JPH07507065A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医　薬　組　成　物 本発明は、５ＨＴ１様受容体に選択的にアゴニスト作用を示す化合物を有効成分 として含有してなる医薬組成物、特に経口投与用組成物に関する。

また本発明が関連するＳ　ＨＴ　を様受容体アゴニストは、イヌの伏在静脈を収 縮させる。したがってこのような化合物は、例えばＡｐｐｅｒｌｅｙ等にょるＢ ｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｇａｃｏｌ。

６８、２１５−２２４　（１９８０）に記載されているように、単離したイヌの 伏在静脈分離細片に対するそれらの収縮効果により同定できる。選択的５ＨＴ、 様受容体アゴニストである化合物が、麻酔されたイヌの頚動脈床を選択的に収縮 させることも分か７ている。

イヌの静脈分離細片を選択的に収縮させ、また麻酔されたイヌの頚動脈床を収縮 させるさまざまな化合物が、当該技術分野において記述されている。これらには 、インドール誘導体が含まれ、例えば公開された英国特許第２０８２１７５号、 第２０８１７１７号、第２０８３４６３号、第２１２４２１０号、第２１５０９ ３２号、第２１６２５２２号、第２１６８３４７号、第２１６８９７３号、第２ １８５０２０号、第２１８６８７４号、第２１９１４８８号、第２２０８６４６ 号明細書、公開されたヨーロッパ特許第１４７１０７号、第２３７６７８号、第 ２４２９３９号、第２４４０８５号、第２２５７２６号、第２５４４３３号、第 ３０３５０６号、第３１３３９７号、第３５４７７７号、第３８２５７０号、第 ４６４５５８号、第５０６３６３号、第５０６３６９号、第４５０２３８号、第 ４５１０２２号、９４５１００８号、第４７８９５４号、第４３８２３０号、第 ４９４７７４号、第４９７５１２号、第５０１５６８号明細書、および公開され た国際特許出願第ＷＯ９２／１１０１３号、第Ｗ０９２／１１０１４号、第ＷＯ ９２１０６９７３号、第Ｗ０９３１０００８６号、第ＷＯ９２／１３８５６号、 第Ｗ０９３１０００９４号、第ＷＯ９１／１８８９７号および第Ｗ０９３１００ ３３３号に開示されている。これらの明細書中に開示されている化合物（以下「 化合物Ａ」という）は、偏頭痛や群発性頭痛の治療に有用である。

本発明は、有効成分として５ＨＴ１様受容体アゴニストとして作用する化合物ま たは生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および吸収強化キャリアー からなる、経口投与用の液体医薬組成物を提供する。

経口投与は患者にとって特に好都合であり、また受け入れられるため、薬剤の投 与には一般的に好ましい経路である。一方で、例えば、偏頭痛のような急性の症 状の治療においては、医薬組成物が持続作用や良好なバイオアベイラビリティ− を有すると共に、急速かつ一貫した作用を発現することが非常に望ましい。急速 な吸収は非経口注入により達成できるが、これは特に薬剤を直接的な医学的監督 なしに投与しなければならない場合、すなわち自己投与しなければならない場合 、患者にとっては受け入れがたいものである。我々は今般、本発明による組成物 が優れた安定性、剤型、および薬物動力学的性質を有することを見いだした。

本発明の好ましい態様において、我々は、有効成分として一種もしくはそれ以上 の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および吸収強化 キャリアーからなる、経口投与用の液体医薬組成物を提供する。

本発明による組成物は、医薬、特にヒト用医薬に適当な形態であるのが好ましい 。

本発明の組成物に使用するのに特に好ましい化合物は３−　（２−（ジメチルア ミノ）エチル）−Ｎ−メチル−ＩＨ−インドール−５−メタンスルホンアミド、 およびＮ−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール −５−エタンスルホンアミド、特に３−　Ｃ２−（ジメチルアミノ）エチル）− Ｎ−メチル−ＩＨ−インドール−５−メタンスルホンアミドである。

式（１） で表される３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−ＩＨ−インド ール−５−メタンスルホンアミド、並びにその生理学的に許容される塩および溶 媒和物は、ＧＢ２１６２５２２に開示されている。式（１）の化合物は、頭部血 管系の拡張により起きる痛み、特に偏頭痛の治療、および／または予防にａ用で あると記載されている。

多くの臨床的研究により、経口または鼻孔的投与、あるいは非経口注入すること により、式（１）の化合物（一般名：スマトリブタン）が偏頭痛に対して有効で あることが明らかにされている。それにもかかわらず、作用の発現が強化された 、スマトリブタンの他の経口製剤が強く望まれている。

出願人は、スマトリブタンの成る液体製剤が、スマトリブタンの固体での投与形 態（すなわち錠剤）よりも早い吸収をもたらすことを明らかにした。

したがって特に好ましい態様において、本発明は、３−（２−（ジメチルアミノ ）エチル）−Ｎ−メチル−ＩＨ−インドール−５−メタンスルホンアミド、また はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、吸収強化キャリアーとからな る液体製剤を提供する。

本発明による液体製剤は、溶液、乳液、または懸濁液の形態であってよい。

化合物への薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機酸、および有機 酸から誘導された塩が含まれる。適当な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、 硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチ ル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタン スルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、および ベンゼンスルホン酸が含まれる。好ましい塩はコハク酸塩であり、より好ましく は（１：　１）コハク酸塩である。しかしながら出願人は、本発明による製剤は 、有効な化合物がその遊ｌ１１塩基の形であるときに驚くほど有利であることを 見いだした。

吸収強化キャリアーは、植物油、芳香族オイル、脂肪族および芳香族炭化水素、 脂肪酸およびそれらのトリグセリドやエステル、塩素化炭化水素、エーテルおよ びエステルのような水と混和しない液体、固体または半固体、あるいはプロピレ ングリコールやその他のポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００，４０ ０またハロ００）および非イオン性または両性界面活性剤、例えばレシチンのよ うな水と混和でき、不揮発性である液体、固体または半固体を含有することがで きる。吸収強化キャリアーは、一種またはそれ以上のオレイン酸やリノール酸の ような不飽和脂肪酸を単独で、あるいは、一種またはそれ以上のポリエチレング リコールやプロピレングリコールのような別の吸収強化キャリアーと有利に組み 合わせて含有するのが好ましい。オレイン酸は、特に好ましい吸収強化キャリア ーである。

ポリソルベート、胆汁酸塩、およびレシチンのような界面活性剤も製剤中に存在 させるのが好ましい。特に好ましい界面活性剤は、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓ ｏｒｂａｔｃ　）８０である。

活性化合物は液体製剤中に通常、約５〜約３０重量％、特に約１０〜２５重量％ 、好ましくは１４〜１７重量％の量で存在させる。

吸収強化キャリアーは、単一の賦形剤として存在する場合には製剤の残部（すな わち、製剤の９５〜７０重量％）であってよく、また他の賦形剤が存在する場合 には製剤の４０〜８０重量％、例えば５０〜８０％、特に製剤の６０〜７５％で あってよい。

界面活性剤は、約０．０１〜約２０重量％、特に約１〜約２０重量％、例えば約 １０重量％の量で存在してよい。

本発明による好ましい製剤は、５ＨＴ、棟受容体アゴニストとして作用するｉ１ 離塩基の形の化合物および吸収強化キャリアーとしてのオレイン酸を、任意成分 であるポリエチレングリコールと共に含有する。特に好ましい製剤は、界面活性 剤としてポリソルベートをさらに６有する。

本発明の製剤は、液体の形態で直接、経口投与用に使用することができる。

しかしながら、製剤をゼラチンカプセル、硬質のゼラチンカプセルを使用するこ ともできるが、特に軟質のゼラチンカプセルに入れた単位投与形態とするのが便 利である。

したがって別の見地において、本発明は、カプセルの形態であって、５Ｈ”ｒ、 棟受容体アゴニストとして作用する化合物または薬学的に許容されるその塩もし くは溶媒和物の液体内容物と、吸収強化キャリアーとを含有し、ゼラチンの外皮 で囲まれた医薬製剤を提供する。

製剤がカプセルの形態である場合、活性成分化合物は、遊離塩基に換算して、約 １〜約２００ｍｇ、好ましくは約１０〜約２００ｍｇ、例えば約２５〜約１００ ｍｇの量で存在させる。

本発明の医薬製剤は、その他の有効成分、特に他の抗偏頭痛剤、制吐剤、または 鎮痛剤も含有してよい。

製剤は通常の方法、例えば有効成分とキャリアーの均質混合により調製できる。

製剤を、空気に触れるのを最小限にして、例えば窒素中で処理して製造するのが 好ましい。しかしながら、製剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒ ドロキシトルエン、乳酸、およびバルミチン酸アスコルビルのような酸化防止剤 、あるいは酸化や細菌による汚染を赦小眼にするための保存剤を含有してもよい 。酸化防止剤は、約０．００５〜０．１重量％、好ましくは０．０１〜０．　０ ５ｆｆｉ：量％の量で存在してよい。医薬製剤の技術に従来から使用されている その他の賦形剤も存在してよい。

本発明のさらに別の態様によれば、薬学的に許容される吸収強化キャリアーと共 に、Ｓ　ＨＴ　ｉ棟受容体アゴニストとして作用する化合物または薬学的に許容 されるその塩もしくは溶媒和物を有効成分として含有する液体医薬組成物を経口 投与することからなる、群発性頭痛のような頭部の痛み、慢性発作性偏頭痛、血 管障害に伴う頭痛、物質またはそれらの禁断症状（例えば、薬物の禁断症状）に 伴う頭痛、緊張性頭痛、および特に偏頭痛を伴う症状に苦しんでいるかまたはそ れらの症状にかかりやすい、ヒトを含む哺乳動物の治療法が提供される。治療と は、確立された徴候の軽減の外に、予防も含むものであることが判るであろう。

本発明の組成物に使用される５ＨＴ、棟受容体アゴニストとして作用する化合物 の量は、使用される個々の化合物に存在することが判るであろう。さらに、有効 成分の正確な治療上の投与量は、患者の年齢や状態、および治療しようとする症 状の性質に依存し、最終的には担当の医師の判断に委ねられる。

しかしながら、通常、頭部の痛みを伴う症状の治療、例えば偏頭痛の即効的な治 療のための効果的な投与量は、＋１を位投与量につき有効成分が１〜５００ｍｇ １好ましくは２〜２００ｍｇ、もっとも好ましくは５〜１００ｍｇの範囲であり 、例えば１０ｍｇまたは２５ｍｇで、これを−回にまたは分割して、例えば１日 に１回から４回投与することができる。

以下の実施例は本発明を説明するものであるが、限定を意図するものではない。

実施例１−７ ３５〜５０℃で一定に攪拌しながら、有効成分（Ａ）をその他の成分（Ｂ−Ｄ） にゆっくり添加することにより、液体製剤を調製した（量は重量％で示す）。

実施例８および９ ３５〜５０℃で一定に攪拌しながら、有効成分（Ａ）をその他の成分（Ｂ−Ｄ） にゆっくり添加することにより、液体製剤を調製した（量はｆｆｌ量９６で示す ）。

実施例１．３．４および５の液体製剤を硬質のゼラチンカプセルに、それぞれの カプセルがスマトリブタンを２５ｍｇ含有するように充填した。

実施例１４〜２２ 実施例１から９の液体製剤を硬質のゼラチンカプセルに、それぞれのカプセルが スマトリブタンを１００ｍｇ含有するように充填した。

実施例２３〜３１ 有効成分Ａ１をＮ−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イ ンドール−５−エタンスルホンアミドとし、有効成分Ａ２を塩酸Ｎ−メチル−５ −（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホン アミドとして、実施例１から９に記載されているように液体製剤を調製する。

実施例３２〜４０ 実施例２３から３１の液体製剤を硬質のゼラチンカプセルに、それぞれのカプセ ルがＮ−メチル−５−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール− ５−エタンスルホンアミドを１０ｍｇ含有するように充填した。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　６　年　１１月　２８Ｅ Ｉｉ−

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．有効成分として５ＨＴ１様受容体アゴニストとして作用する化合物または生 理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および吸収強化キャリアーからな る、経口投与用液体医薬組成物。
2. ２．有効成分が３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−１Ｈ−イ ンドール−５−メタンスルホンアミド、Ｎ−メチル−３−（１−メチル−４−ピ ペリジニル）−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド、並びに薬学的に 許容されるそれらの塩および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の医薬組 成物。
3. ３．有効成分が３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−１Ｈ−イ ンドール−５−メタンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは 溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
4. ４．有効成分がその遊離塩基の形である、請求項１〜３のいずれか−項に記載の 医薬組成物。
5. ５．吸収強化キャリアーが一種またはそれ以上の不飽和脂肪酸を含有する、請求 項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. ６．吸収強化キャリアーがオレイン酸を含有する、請求項５に記載の医薬組成物 。
7. ７．ポリエチレングリコールをさらに含有する、請求項１〜６のいずれか一項に 記載の医薬組成物。
8. ８．プロピレングリコールをさらに含有する、請求項１〜７のいずれか一項に記 載の医薬組成物。
9. ９．界面活性剤をさらに含存する、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物 。
10. １０．界面活性剤がポリソルベート、胆汁酸塩、およびレシチンから選ばれる、 請求項９に記載の医薬組成物。
11. １１．界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項１０に記載の医薬組成物 。
12. １２．界面活性剤を組成物の約０．０１〜約２０重量％含む、請求項９〜１１の いずれか一項に記載の医薬組成物。
13. １３．有効成分を組成物の約５〜約３０重量％含む、請求項１〜１２のいずれか 一項に記載の医薬組成物。
14. １４．５ＨＴ１様受容体アゴニストとして作用する遊離塩基の形の化合物、およ び吸収強化キャリアーとしてのオレイン酸を、任意の成分であるポリエチレング リコールと共に含有する、経口投与用液体医薬組成物。
15. １５．ポリソルベートをさらに含有する、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. １６．単位投与形態である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物 。
17. １７．ゼラチンカプセルの形態であって、５ＨＴ１様受容体アゴニストとして作 用する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の液体内容物と 、吸収強化キャリアーとを含有し、ゼラチンの外皮で囲まれた、請求項１６に記 載の医薬組成物。
18. １８．有効成分を約１〜約２００ｍｇ含有する、請求項１６または請求項１７に 記載の医薬組成物。
19. １９．有効成分とキャリアーの均質混合からなる、請求項１〜１８のいずれか一 項に記載の医薬組成物の製造法。
20. ２０．有効成分として５ＨＴ１様受容体アゴニストとして作用する化合物または 薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および吸収強化キャリアーからな る液体医薬組成物を経口投与することからなる、群発性頭痛のような頭部の痛み 、慢性発作性偏頭痛、血管障害に伴う頭痛、物質またはそれらの禁断症状（例え ば薬物の禁断症状）に伴う頭痛、緊張性頭痛、および特に偏頭痛を伴う症状に苦 しんでいるかまたはそれらの症状にかかりやすい、ヒトを含む哺乳動物の治療法 。
21. ２１．５ＨＴ１様受容体アゴニストが３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕− Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミドまたは薬学的に許容 されるその塩もしくは溶媒和物である、請求項２０に記載の方法。
22. ２２．有効成分がその遊離塩基の形である、請求項２０または請求項２１に記載 の方法。