PT88255B

PT88255B - Processo para a preparacao de derivados do indole

Info

Publication number: PT88255B
Application number: PT88255A
Authority: PT
Inventors: Alexander William Oxford; Darko Butina; Martin Richard Owen
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1987-08-13
Filing date: 1988-08-12
Publication date: 1995-03-01
Also published as: NO174052B; NO1998008I1; KR0131327B1; GB8819200D0; DE3882614D1; DE3882614T2; NO174052C; AU2069288A; EP0303507A2; KR890003731A; EP0303507A3; DK455488D0; LV5736A4; NO883587L; FI92397C; DE19775082I2; AU611469B2; NL970035I1; HK86793A; SG65393G

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.°

255

REQUERENTE:

GLAXO GROUP LIMITED,inglesa,industrial,com sede em Clarges House,6-12 Clarges Street, London W1Y 8DH, Inglaterra.

EPÍGRAFE:

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DO ÍNDOLE

INVENTORES:

Alexander William Oxford,Darko Butina e Martin Richard Owen.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Reino Unido em 13 de Agosto de 1987, sob o n-. 8719167,14 de Junho de 1988 sob o n² . 8814002 e em 17 de Junho de 1988 sob o n² . 8814481.

INPI. MOD. 113 R F 15732

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos com a fórmula (I) «_AR₂NSa₂(CH₂)

\ /NR, (I) \\ / \ / • N

I

R,

GLAXO GROUP LIMITED

PROCESSO PARA A PREPARARÃO DE DERIVADOS DO ÍNDOLE

em que

R-^ representa H ou C^_g alquilo;

R₂ representa H ou C^_g alquilo;

R^ representa H;

R^ representa H ou alquilo;

e seus sais e solvatos farmacêuticamente aceitáveis (por exemplo hidratos).

Os compostos são indicados como sendo úteis para o tratamento da enxaqueca , dor de cabeça de feixe , hemicrania, paroxismica crónica e dor de cabeça associa da a pertubações vasculares.

Os compostos são preparados por exemplo por redução de um composto // \ / \ / —« ·

J I (II) \\ / \ / • N

I «3 em que R^ , R R3 e R^ são como definidos anteriormente.

DERIVADOS DO INDOLE

Este invento relaciona-se com os derivados do indole, com os processos para a sua preparação, com as composições farmacêuticas que os contêm e com a sua utili^ zação médica, em particular com compostos e composições utilizadas no tratamento da enxaqueca.

Foi sugerido que a dôr da enxaqueca po de estar associada a uma excessiva dilatação da vasculatura craniana e tratamentos conhecidos para a enxaqueca incluem a administração de compostos possuindo propriedades vasocons tritoras tais como a ergotamina.

Contudo, ergotamina é um vasoconstritor não selectivo que leva à constrição dos vasos sanguineos de todo o organismo tendo por esse motivo efeito secundários irj desejáveis e potencialmente perigosos. A enxaqueca também pode ser tratada administrando um analgésico em combinação com um antiemético mas esses tratamentos são de valor limitado .

Mais recentemente, os derivados do indole que são agonistas selectivos dos recentores do tipo 5ΗΊ/ e que apresentam uma actividade vasoconstritora selectiva foram descritos na técnica como sendo úteis no tratamento da enxaqueca (ver por exemplo A. DOENICKE, J. Brand, V.L. Perrin, Lancet, 1988, 1309-1311).

Encontramos actualmente um novo grupo de derivados do indole que não apenas apresentam actividade agonista do recptor do tipo 5ΗΊ/ e vasoconstrição selectiva mas também inesperadamente apresentam após a administração um indice de biodisponibilidade total aumentado em particular a seguir à administração não-parentérica.

-4Assim o invento proporciona ro aspecto um indole com a fórmula (I).

num primei

» - ♦ /Λ Λ • · - « | II II • · · \\ / \ / • N em que

^R1	representa	um	átomo	de	hidrogénio	ou	um	grupo	θalquilo;
^R2	representa	um	átomo	de	hidrogénio	ou	um	grupo	C_{1 6}alquilo;
^R3	representa	um	átomo	de	hidrogénio	1
^R4	representa	um	átomo	de	hidrogénio	ou	um	grupo	^alquilo

e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exem pio hidratos).

Todos os isómeros ópticos de compostos com a fórmula geral (I) e as suas misturas incluindo as suas misturas racémicas são abrangidas pelo exemplo.

Tal como é aqui usado, um grupo alquilo pode ser um grupo alquilo de cadeia linear (tal como um metilo ou etilo) ou de cadeia ramificada.

Sais farmaceuticamente aceitáveis apr£ priados dos Índoles com a fórmula geral (I) incluem sais de adição de ácido formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos por exemplo, clorohidretos, bromohidretos, sulfatos, fumara tos e maleatos. Outros sais podem ser úteis na preparação de compostos com a fórmula (I), por exemplo aductos sulfato de creatinina.

Uma classe preferida de compostos repre sentada pela fórmula geral (I) é aquela em que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ^alquilo tal como um grupo metilo.

Uma outra classe preferida de compostos é aquela em que R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C₄_₃alquilo tal como metilo.

Convenientemente, R^ e R₂ em conjunto compreendem de 1 a 3 átomos de carbono.

O substituinte R^ é convenientemente um grupo alquilo tal como metilo.

Os compostos preferidos de acordo com o invento incluem:

N-Metil-3-(1-metil-4-piperidinil)-IH-indole-5-etanossulfonamida ;

N,N-Dimetil-3-(1-metil-4-piperidinil)-IH-indole-5-etanossulfonamida ;

N-Etil-3-(4-piperidinil)-IH-indole-5-etanossulfonamida;

N-Meti 1-3- (4-piperidinil ) -113-índole-5-etanossulf onamida ;

3-(1-Metil-4-piperidinil)-lH-indole-5-etanossulfonamida;

e os seus sais e solvatos farmacêuticamente aceitáveis.

A actividade selectiva em relação ao receptor do tipo 5HT^ e a actividade vasoconstritora select/ va dos compostos do invento foram demonstradas in vitro.

Além disso, os compostos do invento contraem selectivamente a parede da artéria carótida do cão anestesiado tendo entretanto um efeito indignificante sobre a pressão sanguínea.

A seguir à administração não-parentérica, incluindo intra-duodenal os compostos do invento reve lam um indice de biodisponibilidade aumentado nos animais.

Os compostos do invento são úteis no tratamento de situações associadas a dor cefálica (cefaleia). Em particular os compostos são úteis no tratamento da enxaque ca, cefaleia caracterizada por dôr unilateral intensa no olho ou na região temporal, cluster headache ou Síndroma de Hortou , hemicrania (cefaleia lateral) paroxistica crónica e cefaleia associada a perturbações vasculares (cefaleias vasomotoras) e no alivio dos sintomas a eles associados.

Consequentemente, o invento também pr£ porciona uma composição farmacêutica que compreende pelo me nos um composto com a fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmacêuticamente aceitável (por exemplo hidrato) e fcrmula do para administração por qualquer via conveniente.

Essas composições apresentam-se de preferência sob a forma adaptada para utilização, em particular em medicina humana, e podem convenientemente ser formuladas de um modo convencional usando um ou mais veiculos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Num outro aspecto proporciona-se um corn posto com a fórmula (I) ou um seu sal ou solvato para utilização em terapêutica, em particular em medicina humana. Deve ter-se em consideração que a utilização em terapêutica abrange, mas não é necessariamente limitada à utilização de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal ou solvato C£ mo uma substância terapêutica activa.

Proporciona-se também num outro aspecto do invento a utilização de um composto com a fórmula (I) na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de situações associadas a cefaleias em particular enxaqueca, cefaleia caracterizada por dôr unilateral intensa no olho ou na região temporal,(Cluster Headache ou Síndroma de Hortou hemicrania (cefaleia lateral) paroxistica crónica e cefaleia associada a perturbações vasculares (cefaleias vasomotoras).

Num aspecto alternativo ou num outro a£ pecto proporciona-se um método para o tratamento de um mamífero, incluindo o homem, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto ccm a fórmula (I) ou de um seu sal ou solvato em particular no tratamento situações associadas a dôr cefálica (cefaleia) e no alivio dos sintomas com eles associados.

Deve ser tomado em consideração que a referência ao tratamento pretende incluir a profilaxia como o alivio dos sintomas já estabelecidos. Os compostos de acor do com o invento podem ser administrados sob a forma do produto químico natural mas o ingrediente activo é de preferên cia apresentado sob a forma de uma formulação farmacêutica.

ingrediente activo pode ser convenien temente apresentado sob uma forma de unidade de dosagem. A formulação da unidade de dosagem conveniente contem o compos to do ingrediente activo numa quantidade variando entre 0,1 mg e 100 mg.

Os compostos de acordo com o invento p£ dem por exemplo ser formulados para administração oral, bucal sub-lingual, parentérica, rectal ou intranasal ou sob uma forma apropriada para administração por inalação ou por insuflação (quer através da boca quer através do nariz).

Para a administração oral , as composiçõe farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, comprimi^ dos ou cápsulas preparadas por meios convencionais com exci pientes farmacêuticamente aceitáveis tais como agentes de ligação (por exemplo amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou metilcelulose hidroxipropilica); agentes de enchimento (por exemplo lactose, celulose, microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo esteara to de magnésio, talco ou silica); agentes de desintegração (por exemplo amido de batata ou glicolato de amido de sódio) ; ou agentes de humidificação (por exemplo sulfato de laurilo de sódio) .

Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos nesta técnica. As preparações liqu/ das para administração oral podem tomar a forma de, por exem pio, soluções xaropes ou suspensões, ou podem ser apresenta, das sob a forma de um produto seco para constituição com égua ou outro veiculo apropriado antes da utilização.

Essas preparações liquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmacêuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exem pio xarope de sorbitol, celulose metilica ou gorduras comes tiveis hidrogenadas); agentes de emulsificação (por exemplo lecitina ou acácia); veículos não-aquosos (por exemplo óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool etilico); e preservativos (por exemplo metil ou propil-p-hidroxibenzoatos ou ác/ do sórbico).

Para administração bucal as composições podem tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formulados de um modo convencional.

Os compostos do invento podem ser formulados para administração parentêrica por injecção, conveni entemente injecção intravenosa, intramuscular ou subcutânea, por exemplo por injecção em bolus ou por infusão intravenosa continua.

As formulações para injecção podem ser apresentadas sob a forma de unidade de dosagem, por exemplo em ampolas ou em recipientes com doses múltiplas, com um pre servativo adicionado.

As composições podem tomar formas tais como de suspensões, soluções ou emulsões em veiculos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou de dispersão. Alternativamente , o ingrediente activo podem apresentar-se sob a forma de um pó para constituição com um veiculo apropriado por exemplo água estéril sem agentes pirogénicos, antes da utilização.

Os compostos do invento podem também ser formulados em composições rectais tais como supositórios ou enemas (clisteres) de retenção, por exemplo contendo ba_ ses convencionais para supositórios tais como manteiga de cacau ou outro glicerido..

Os comprimidos para administração sub-lingual podem ser formulados de um modo semelhante.

Para administração intranasal os compos tos do invento podem ser utilizados, por exemplo, sob a for ma de uma pulverização liquida, sob a forma de um pó ou sob a forma de gotas.

Para administração por inalação os com postos de acordo com o invento são convenientemente adminijs trados sob a forma de uma apresentação para pulverização de aerosol a partir de embalagens pressurizadas ou de um nebulizador com a utilização de um propolsor apropriado, por exemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetraf luoroetano, dióxido de carbono ou outro gás apropria, do. No caso de um aerosol pressurizado a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para adtrd nistrar uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos de por exemplo gelatina para utilização num inalador ou num insufl^ dor podem ser formuladas contendo uma mistura em pó de um com

posto do invento e de uma base em pó apropriada tal como lactose ou amido.

Deve ser tomado em consideração que a dose exacta administrada vai depender da idade e da situação do doente, do composto particular utilizado e da frequência e da via de administração.

O composto pode ser administrado em doses simples (únicas) ou divididas e pode ser administrado uma ou mais vezes, por exemplo 1 a 4 vezes por dia.

Uma dose proposta dos compostos do invento para administração oral, sublingual, parentérica, bucal rectal ou intranasal ao homem (com aproximadamente 70 kg de peso corporal) para o tratamento da enxaqueca é de 0,1 a 100 mg do ingrediente activo por unidade de dosagem a qual pode ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia.

Para administração oral uma unidade de dosagem conterá de preferência de 2 a 50 mg do ingrediente activo. Uma unidade de dosagem para administração parentérica conterá de preferência 0,2 a 5 mg do ingrediente activo .

As formulações aerosol são de preferên cia preparadas de modo a que cada dose medida de 'puf' admi. nistrado a partir de um aerosol pressurizado contenha 0,2 mg a 2 mg de um composto do invento, e as cápsulas e os car tuchos administrados a partir de uma insuflador ou de um ina lador, contenham 0,2 mg a 20 mg de um composto do invento.

A dose diária total por inalação com um aerosol variará entre 1 mg e 100 mg. A administração pode ser feita várias vezes por dia, por exemplo de 2 a 8 vezes dando por exemplo,1, 2 ou 3 doses de cada vez.

As dosagens (posologias) dos compostos do invento para administração rectal , sub-lingual ou intranasal são semelhantes às utilizadas para a administração oral.

Os compostos do invento podem, se desejado, ser administrados em combinação com utr ou mais outros agentes terapêuticos, tais como analgésicos, agentes anti-inflamatórios e agentes anti-náusea, e formulados para admj_ nistração por qualquer via conveniente de um modo convencio nal. As doses apropriadas serão rápidamente apreciadas pelos especialistas nesta técnica.

Os compostos com a fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmacêuticamente aceitáveis (por exemplo hidratos ) , podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica para a preparação de compostos análogos.

la (I) podem constituem um se seguem, R^ ra a fórmula diferente.

Em particular os compostos com a fórmu ser preparados pelos métodos indicados e que outro aspecto do invento. Nos processos que são tal como foram definidos paR,

R₃ e

R.

(I) a não ser que seja especificado de um modo compostos com dos compostos

De acordo com a fórmula (I) podem correspondentes com um processo geral ser preparados por a fórmula (II).

(A) redução·

NR, // \ / \ / R. R-N-SO„ (CH _)_—· ·^{1 2 2 2 2} | I « (II) \\ / \ / • N

Os compostos com a fórmula (II) são eles próprios novos compostos e constituem uma outra parte do invento. Os compostos com a fórmula (II) também se revelaram como sendo vasoconstritores potentes e selectivos.

processo de redução pode ser realiza_ do convenientemente na presença de hidrogénio e de uma catalisador de metal nobre, tal como paládio, niquel de Raney, platina, óxido de platina cu ródio os quais podem estar apoia dos, por exemplo, sobre carvão.

Alternativamente pode ser usado um catalisador homogéneo tal como cloreto de tris(trifenilfosfina) ródio. A redução pode ser realizada num solvente tal como um álcool por exemplo metanol ou etanol, um éter por exemplo dioxano, um éster por exemplo acetato de etilo ou uma amida por exemplo dimetilformamida e convenientemente a uma temperatura variando entre -10 e +50°C.

Os compostos com a fórmula (II) podem ser preparados condensando um composto com a fórmula (III):

r₁r₂n-so₂-(ch₂)₂· /Λ · » ·

I ii n • · · \\ / \ / • N (III)

ou um seu derivado protegido ou activado, com uma piperidona com a fórmula (IV):

(IV) ou um seu sal ou derivado protegido.

A reacção de condensação pode ser realizada num meio de reacção apropriado na presença de um ác/ do ou de uma base, convenientemente a uma temperatura de 25 a 120°C.

Os ácidos que podem ser utilizados no processo atrás referido incluem ácidos orgânicos e inorgânicos tais como ácidos sulfónicos (por exemplo ácido p-tolu£ nossulfónico) , ácidos carboxílicos (por exemplo ácido acét/ co) e de preferência ácidos inorgânicos fortes tais como ácido polifosfórico, ácido sulfúrico e ácido cloridrico.

Solventes apropriados para a reacção in. cluem solventes inertes tais como éteres (por exemplo tetr£ hidrofurano ou dioxano), álcoois (por exemplo etanol) e hidrocarbonetos (por exemplo clorofórmio ou tetracloreto de carbono). Nalguns o ácido pode também actuar como o solveri te da reacção.

As bases que podem ser utilizadas no pro. cesso atrás referido incluem hidróxidos de metal alcalino (por exemplo hidróxido de potássio),alcóxidos de metal alc£ lino (por exemplo metoxido etóxido ou /-butóxido de sódio ou de potássio), hidretos de metal alcalino (por exemplo h/ dreto de sódio) e amidas de metal alcalino (por exemplo sodamida). Os solventes apropriados para a reacção incluem álcoois (por exemplo metanol ou etanol), éteres (por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano) e dimetilsulfóxido.

Os intermediários com a fórmula (III) podem ser preparados por métodos convencionais por exemplo fazendo reagir uma amina com a fórmula R^F^NH com os análogos não substituídos em 3 dos compostos com a fórmula (V) (tal como é descrito aqui a seguir) usando os métodos descri tos para o processo (B) aqui a seguir.

-16De acordo com um outro processo geral (B), um composto com a fórmula (I) pode também ser preparado condensando uma amina com a fórmula R^F^NH com um ácido com a fórmuia (V)

/

H0-50₂-(CH₂)₂ \ // \ / \ • ·I t II (V) • · · \\ / \ / • N

R.

ou um agente de acilação que lhe corresponda, ou um sal (por exemplo um sal de adição de ácido orgânico ou inorgânico tal como o aducto clorohidreto, bromohidreto, maleato, sulfato ou sulfato de creatinina) ou um seu derivado protegido.

Os agentes de acilação correspondendo ao ácido com a fórmula geral (V) que podem ser convenientemente usados no processo atrás referido incluem haletos áci_ dos, por exemplo cloretos de sulfonilo.

O processo de condensação que envolve os agentes de acilação pode ser realizado num meio de reacção apropriado e convenientemente a uma temperatura variando en tre -70 e +150°C.

|h· |o

Assim a reacção de condensação usando um haleto ácido pode ser realizada num meio de reacção apr priado tal como uma amida (por exemplo, N, N'-dimetilformam da), um éter (por exemplo tetrahidrofurano), um nitrilo (por exemplo acetonitrilo), um haloalcano (por exemplo diclorome_ tano) ou suas misturas, facultativamente na presença de uma base tal como piridina ou trietilamina ou uma base inorgânica tal como carbonato de cálcio ou bicarbonato de sódio.

Quando se deseja preparar um composto com a fórmula (I) em que e R₂ são ambos átomos de hidrogénio, pode-se usar amónia sob a forma de amónia aquosa ou num solvente tal como metanol.

Compostos com a fórmula (V) e agentes de acilação que lhes correspondem são novos e como tal cons tituem um outro aspecto do invento.

Os compostos com a fórmula (V) ou agen tes de acilação que lhes correspondem podem ser preparados por métodos análogos aos descritos na Especificação (descri ção detalhada) da Patente do Reino Unido 2.150.932 e 'A Chemistry of Heterocyclic compounds-Indoles Part II', Chapter VI, edited by W.J. Houlihan (1972 ) Wiley Interscience, New York ou por processos, tais como o processo (A), tal como é aqui descrito.

De acordo com um outro processo geral (C), um composto com a fórmula (I) pode ser preparado por ciclização de um composto com a fórmula (VI)

, χ r₁r₂nso₂(ch₂)₂—.

I , (VI) • · \\ / \ , • nr₃n=chch

Ο processo é desejavelmente realizado na presença de éster polifosfato num meio de reacção que po de compreender um ou mais solventes orgânicos, de pref erêri cia hidrocarbonetos tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, diclorodifluorometano , ou suas misturas.

éster polifosfato é uma mistura de é£ teres que podem ser preparados a partir de pentóxido fosforoso, éter dietilico e cloroformio de acordo com o método descrito em 'Reagentes for Organic Synthesis ¹ , (Fieser end Fieser, John Wiley and Sons 1967).

Alternativamente a ciclização pode ser realizada num meio aquoso ou não-aquoso, na presença de um catalisador ácido. Quando se utiliza um meio aquoso este pode ser um solvente orgânico aquoso tal como um álcool aquo so (por exemplo metanol, etanol ou isopropanol) ou um éter aquoso (por exemplo dioxano ou tetrahidrofurano) assim como misturas desses solventes e o catalisador ácido pode ser por exemplo um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico concentrado, ácido sulfurico ou ácido fosfórico.

(Nalguns casos o catalisador ácido podem também actuar como o solvente da reacção). Num meio de reacção anidro, que pode compreender um ou mais álcoois ou éteres (por exemplo tal como foi atrás descrito) ou ésteres (por exemplo acetato de etilo), o catalisador ácido será ge ralmente um ácido de Lewis tal como trifluoreto de boro, cio reto de zinco ou cloreto de magnésio. A reacção de cicliza_ ção pode ser realizada convenientemente a temperaturas entre 20 e 200°C de preferência entre 50 e 125°C.

De acordo com uma apresentação particu lar deste processo, compostos com a fórmula (I) podem ser preparados directamente pela reacção de um composto com a fórmula (VII):

r₁r₂nso₂(ch₂)₂ —· (VII) • · \\ / \ nr₃nh₂ ou de um seu sal, com um composto com a fórmula (VIII) ·

/ \

HC0CH₂-· NR^ •(VIII)

ou um seu sal ou derivado protegido tal como um acetal formado, (por exemplo, com um alguilortoformato apropriado) usando as condições apropriadas tal como foi atrás descrito.

Deverá ser tomado em consideração gue nesta apresentação, um composto com a fórmula (VI) é formado como um intermediário, e pode ser reagido in situ para formar o composto desejado com a fórmula geral (I).

Compostos com a fórmula geral (VI) podem, se desejado, ser isolados como intermediários durante o processo para a preparação de compostos com a fórmula (I) em que um composto com a fórmula (VII), ou um seu sal ou de. rivado protegido, é reagido com um composto com a fórmula (VIII), ou um seu sal ou derivado protegido, em água ou-num solvente apropriado, tal como um álcool aquoso (por exemplo metanol) a uma temperatura de, por exemplo, 20 a 100°C.

Se se usar um acetal ou cetal de um com posto com a fórmula (VIII), pode ser necessário realizar a reacção na presença de um ácido (por exemplo, ácido acético ou cloridrico).

Compostos com a fórmula geral (VII) po dem ser preparados numa série de passos convencionais, a par tir de compostos com a fórmula (IX)

R,R₉NS0₉(CH_o)_o ._.

^{1 2} 2 2 2\ // _χχ (IX)

Por exemplo, um composto com a fórmula (IX) pode ser reduzido por hidrogenação catalitica usando um catalisador tal como paládio sobre carvão para dar origem a uma amina a qual pode ser diazotizada usando, por exemplo ácido nitroso e o produto desta reacção pode então ser redu zido utilizando, por exemplo, cloreto estanhoso para dar ori gem a um composto com a fórmula (VII).

De acordo com um outro processo geral (D), um composto com a fórmula (I) pode ser preparado por redução de um composto com a fórmula (X) r₁r₂nso₂-ch=ch_.

// \ (X) • · · \\ / \ / • N

I

A redução pode ser realizada usando con dições de reacção semelhantes às descritas para o processo geral (A) atrás referido.

Compostos com a fórmula (X) são novos e formam um outro aspecto do invento.

Compostos com a fórmula (X) podem ser preparados condensando um composto com a fórmula (XI) \//\ \

(XI) \\ / \ / (em que X representa um átomo ou um grupo separável tal como um átomo de halogénio por exemplo um átomo de bromo) com um alqueno, RiF^NSC^CH^t^ .

A reacção será geralmente efectuada na presença de um catalisador paládio e de uma base. 0 catali, sador pode ser, por exemplo, paládio sobre carvão ou um sal de paládio. Os sais de paládio que podem ser utilizados co mo catalisadores incluem sais de 'ácidos orgânicos tais como acetatos ou sais de ácidos inorgânicos tais como cloretos ou brometos.

A base pode ser, por exemplo, uma base de azoto terciário tal como trietilamina ou tri-n-butilamina ou um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sódio .

ser realizada facultat_i por exemplo uma triaril_ tri-o-tolilfosfina. Uma o processo é realizado em que X representa um

A reacção pode vamente na presença de uma fosfina, fosfina tal como trifenilfosfina ou fosfina deve estar presente quando com um composto com a fórmula (XI) átomo de bromo.

(D) pode ser realizado Um meio de reacção an_i solventes pode ser processo geral na presença ou ausência de solvente, dro ou aquoso compreendendo um ou mais utilizado.

Os solventes apropriados incluem nitrilos, por exemplo acetonitrilo, álcoois, por exemplo metanol, amidas por exemplo dimetilformamida, N-metilpirrolidina ou hexametilfosforamida e'água. A reacção pode ser realizada convenientemente a uma temperatura entre 25 e 200°C, de pre ferência entre 75 e 150°C.

Compostos com a fórmula (XI) podem ser preparados a partir de compostos conhecidos por métodos aná_lo gos aos aqui descritos.

De acordo com um outro processo geral (E) um composto com a fórmula (I) de acordo com o invento pc> de ser convertido num outro composto do invento utilizando processos convencionais.

De acordo com uma apresentação do processo geral (E), um composto com a fórmula geral (I) em que um ou mais de entre R^ , R₂ e R₄ representam átomos de hidro génio pode ser alquilado usando técnicas convencionais.

A reacção pode ser efectuada usando um agente de alquilação apropriado tal como um haleto de alqu^ lo, tosilato de alquilo ou dialquilsulfato.

A reacção de alquilação pode ser reali_ zada convenientemente num solvente orgânico inerte tal como uma amida (por exemplo dimetilformamida) ou um éter (por exern pio tetrahidrofurano) de preferência na presença de uma base .

Bases apropriadas incluem, por exemplo hidretos de metal alcalino, tais como hidreto de sódio, car bonatos de metal alcalino, tais como carbonato de sódio ou alcóxidos de metal alcalino tais como metóxido, etóxido ou t-butoxido de sódio ou potássio. A reacção de alquilação é realizada convenientemente a uma temperatura variando entre 25 e 100°C.

De acordo com um outro processo geral (F), um composto com a fórmula (I) em que R₂ representa um grupo θ alquilo pode ser preparado por redução do corre pondente composto (I) em que R₂ representa um grupo a quenilo.

O processo de redução pode ser efectua do usando as condições tal como foram atrás descritas para a redução do grupo CH=CH₂ em compostos com a fórmula (II).

Compostos análogos a compostos com a fórmula (I) mas em que R₂ representa um grupo C₃_₆ alquenilo podem ser preparados por métodos análogos aos aqui descritos para a preparação de compostos com a fórmula (I).

|ln

De acordo com um outro processo geral (G), um composto com a fórmula (I) de acordo com o invento, ou um seu sal pode ser preparado submetendo um seu derivado protegido com a fórmula (I) ou um seu sal a reacção para re mover o grupo ou grupos protectores.

Assim num estado mais precoce na prepa_ ração de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal pode ter sido necessário e/ou desejável proteger um ou mais grupos sensíveis na molécula para evitar reacções secundárias indesejáveis.

Os grupos protectores utilizados na pre_ paração de compostos com a fórmula (I) podem ser usados de um modo convencional. Ver por exemplo 'Protective Groups in Organic Chemistry' Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) ou 'Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora W Greene (John Wiley and Sons 1981).

Em compostos com a fórmula (I) em que representa hidrogénio o grupo NR^ pode ser protegido por exemplo por protonação ou com um grupo protector amino convencional .

Esses grupos podem incluir por exemplo grupos aralquilo, tais como grupos benzilo, difenilmetilo ou trifenilmetilo, e grupos acilo tais como N-benziloxicarbon/ lo ou t-butoxicarbonilo.

azoto do indole pode também ser protegido, por exemplo por um grupo aralquilo tal como benzilo. Assim compostos com a fórmula geral (I) em que um ou mais dos grupos Rg e R^ representam hidrogénio podem ser preparados por desprotecção de um composto protegido correspondente.

A remoção de quaisquer grupos protecto res amino presentes pode ser realizada (conseguida) por meio de processos convencionais. Assim um grupo aralquilo tal como benzilo, pode ser clivado (separado) por hidrogenolise na presença de um catalisador (por exemplo paládio sobre carvão), um grupo acilo tal como N-benziloxicarbonilo pode ser removido por hidrólise com, por exemplo, brometo de hidrogénio em ácido acético ou por redução, por exemplo por hidrogenação catalítica.

avaliado (em conclusão) nala (F) atrás descritos pode ser r quaisquer grupos sensíveis amente descrito.

Como será guns dos processos gerais (A) necessário ou desejado protege na molécula tal como foi just

Assim, um passo de reacção envolvendo desprotecção de um derivado protegido com a fórmula (I) ou um seu sal pode ser realizado subsequentemente a qualquer um dos processos (A) a (F) atrás descritos.

Assim , de acordo com um outro aspecto do invento, as reacções que se seguem podem, se necessário e/ou desejado ser realizadas em qualquer sequência apropria_ da subsequente a qualquer um dos processos (A) a (F).

i) remoção de quaisquer grupos protectores; e ii) conversão de um composto com a fórmula (I) ou um seu sal num seu sal ou solvato (por exemplo hidrato) farmacêuti^ camente aceitável.

-27Quando se deseja isolar um composto do invento sob a forma de sal, por exemplo como um sal de adição de ácido, isso pode ser conseguido tratando a base livre com a fórmula geral (I) com um ácido apropriado, de preferência com uma quantidade equivalente, ou com sulfato de cretinina num solvente apropriado (por exemplo etanol aquoso).

Assim como são utilizados no último passo principal na sequência preparativa, os métodos gerais atras indicados para a preparação dos compostos do invento podem também ser'utilizados para a introdução dos desejados grupos num estádio intermediário na preparação do composto requerido. Deve ser assim tomado em consideração que nesses processos de multi-estadios, a sequência de reacções deve ser escolhida a fim de que as condições de reacção não afectem grupos presentes na molécula que sejam desejados no produto final.

invento é ainda ilustrado pelos Exem pios que se seguem que não devem ser elaborados de modo a se rem limitativos. Todas as temperaturas são indicadas em ?C.

Intermediário 1

Oxalato de N-metil-3-(1,2,3,6-tetrahidro-l-metil-4-piridinil)

-lH-indole-5-etano sulfonamido

Uma solução de N-metil-l/-indole-5-et£ nossulfonamido (1,0 g) em metanol (50 ml) contendo hidróxido de potássio (5,6 g) e N-metil-4-piperidina (1,0 ml) foi aqu£ cida sob refluxo durante 24 horas, arrefecida e o sólido resultante foi separado por filtração (1,0 g).

Uma amostra do sólido (0,2 g) foi dissolvida numa solução metanólica de ácido oxálico (0,06 g), a solução foi arrefecida, e o sal precipitou pela adição de ace tato de etilo (20 ml) e éter seco (50 ml). 0 sal foi separa, do por filtração, e seco in vácuo para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido (0,12 g) p.f. 87°-90° (retraimento).

Análise Encontrados : C,52,2; H, 5,6; N, 9,5.

^C17^H23^N3°2^S·°2^Η2°4'°'^6H2° ^re9^{uere: c}- 52,2; ^H. 6,0; ^N. 9,7%.

Intermediário 2

5-BromoL3-(1-metil-4-piperidinil)-IH-indole

Uma mistura de 5-bromoindole (39,2 g), N-metil-4-piperidona (25,0 g) e pílulas de hidróxido de pot£ ssio (12,0 g) em metanol (250 ml) foi agitada e aquecida sob refluxo durante 17 horas sendo então arrefecida até 5°, com agitação. A mistura foi filtrada. O resíduo foi lavado cori secutivamente com metanol, água, de novo metanol e éter sendo seco in vacuo para dar origem ao intermediário tetrahidropiridina (43,3 g) sob a forma de um pó, com p.f. 256-261° o qual foi usado sem posterior caracterização no estádio seguin te .

Uma solução de cloreto de hidrogénio etanólico foi preparada adicionando cloreto de acetilo (20 ml) a etanol (1,31) agitado, arrefecido pelo gelo. A tetrahidropiridina intermediária (43,2 g) foi dissolvida numa porção (0,951) desta solução. O sal clorohidreto do intermediário separou-se por precipitação.

A fim de re-dissolver este sal a suspensão foi aquecida num banho de vapor e adicionaram-se por. ções de ácido clorídrico 2N (10 ml), água (15 ml) e ácido clorídrico (11 N) (10 ml). A solução resultante foi adicionada a uma suspensão pré-hidrogenada de 5% de óxido de plati_ na sobre carbono (7,0 g) em HC1 etanólico (0,351 da solução indicada atrás) e a mistura foi hidrogenada à temperatura am biente e sob pressão atmosférica até cessar a libertação de hidrogénio.

A mistura foi filtrada e o solvente eva porado. 0 resíduo foi suspenso em acetato de etilo (600 ml). Adicionou-se carbonato de sódio (2N, 350 ml), com agitação e a mistura foi filtrada. O resíduo foi lavado com água e ace tato de etilo e seco in vacuo para dar origem ao composto do título (33,4 g) sob a forma de um pó, p.f. 160-165°.

Intermediário 3

5-Bromo-3-/ l,2,3,6-tetrahidro-l-(fenilmetil)-4-piridinil7-lH-indole l-Benzil-4-piperidona destilada recentemente foi adicionada a uma solução agitada de 5-bromoindole (11,0 g) em hidróxido de potássio 2M em metanol (81 ml). A mistura foi agitada sob refluxo durante 8 horas sendo então deixada arrefecer até 25° durante 8 horas. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com uma mistura de metanol: água (2:1, 2 x 15 ml) e seco in vacuo a 50° durante 18 horas para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido cristalino (18,6 g) p.f. 173-175° (decomp.).

Intermediário 4

5-Bromo-3-/1-( fenil me til) -4-piperidinil7-lH-indole

Uma solução de Intermediário 3 (4,00 g) em cloreto de hidrogénio etanólico (330 ml) preparado pela adição de cloreto de acetileno / 1,65 g _7a etanol /250 ml_7 com agitação) foi hidrogenada sobre 5% de platina sobre car bono (3,0 g) à temperatura ambiente e sob pressão atmosfér/ ca até a hidrogenação ficar completa. O catalisador foi re movido por filtração. O sólido foi lavado com etanol (15 ml) e o filtrado combinado foi evaporado para dar origem a um resíduo oleoso. 0 residuo foi dividido entre carbonato de sódio aquoso 2M (75 ml) e acetato de etilo (175 ml), as fa ses foram separadas e a camada aquosa foi re-extraida com acetato de etilo (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com água (50 ml) extraídas com solução salina saturada (50 ml), secas (MgSO^) e o solvente foi eva porado para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo (3,3 g).

Cromatografia de placa delgada SiOgCHgC^:EtOH:0,88 NHg (100:8:1) Rf 0,44.

Exemplo 1

N-Metil-3-(1-metil—4-piperidinil)-lH-indole-5-etanossulfonamida

O Intermediário 1 (sob a forma de uma base livre) (0,36 g, 0,001 mool) em álcool absoluto (70 ml) e dimetilf ormamida anidra (5 ml) foi hidrogenado, na preseri ça de 5% de paládio sobre carbono activado (0,36 g) à tempe ratura ambiente e sob pressão atmosférica. Após 20 horas, a absorção de hidrogénio (25 cm³ , teórico = 24 cm³ ) cessou.

catalisador foi eliminado por filtração e o solvente foi removido in vácuo para dar origem a uma goma opaca que soli^ dificou sob a forma de um sólido branco mole (0,3 g). A purificação por cromatografia luminosa (gel de silica Sorbsil C60, Cf^C^/EtOH/0,88 amónia; 50:80:1) deu origem a um óleo incolor (0,21 g) o qual foi triturado com éter para dar ori. gem ao composto do titulo (0,17 g) p.f. 156-158°.

Cromatograf ia de placa delgada SiC>2 (CF^C^/EtOH/O , 88 amónia 50:80:1) Rf 0,4; detecção, u.v., IPA.

Ensaio com água Encontrados:0,12%p/p=0,02 mol equiv.

Análise Encontrados:C,60,5 ; H,7,3; N,12,l ^C17^H25^N3°2^S ·°·^Ο2Η2° ^Re<T^uere C,60,8; H,7,5, N,12,5%

Exemplo 2

N-Metil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indole-5-etanossulfonamida ( i ) (E)-N-Metil-2-/~ 3 -(1-me til-4-piperidinil) -1H-indol-5-il7 etanossulfonamida

Uma mistura da Intermediário 2 (l,00g) N-metiletenossulfonamida (530 mg), tri-o-tolilfosfina (300 mg), acetato de paládio (50 mg) e trietilamina (730 mg) em acetonitrilo seco (adicionado para proporcionar um volume total de 10 ml) foi agitada e aquecida num recipiente selado a 120° durante 1,25 horas e depois a 80° durante 16 horas.

A reacção foi repetida na mesma escala 10 vezes. Em cada caso o recipiente selado foi aquecido a 100-110° durante 3,5 horas. Os recipientes foram arrefecidos os conteúdos foram combinados e o solvente foi evaporado. O residuo foi cromatografado sobre silica (450 g) , usando uma mistura de diclorometano, etanol e amónia (inicialmente 80: 8:1, gradualmente aumentando a polariedade para 65:8:1).

As fracçoes contendo o produto foram combinadas e evaporadas para dar origem a um semi-sólido. O material foi triturado com brevidade numa mistura de ciclohexano e acetato de etilo (1:1; 100 ml) para dar origem a um sólido que foi filtrado e seco para dar origem ao composto do titulo (6,85 g) sob a forma de um pó p.f. 190-192°.

(ii) N-Metil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indole-5-etanossulfonamida

Uma solução do produto do estádio (i) (5,78 g) numa mistura de cloreto de hidrogénio etanólico Γ preparado adicionando cloreto de acetilo (1,71 g, 21,8 mmol) a etanol IMS (400 ml) com agitação_7 e dimetilformamida (300 ml ; adicionada ao atrás referido para dissolver o material de partida) foi hidrogenada à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica, usando 10% de paládio sobre carbono (5,00 g, 50% p/p com água) como o catalisador até cessar a libertação de hidrogénio.

A mistura foi filtrada o filtrado foi evaporado para dar origem a um sólido. O sólido foi dividido entre carbonato de sódio 2N (60 ml) e acetato de etilo (200 ml ) e a mistura foi aquecida até o sólido se ter dissol_ vido. As fases separadas, a fase aquosa foi extraida com acetato de etilo (200 ml) e as fases orgânicas combinadas fo ram lavadas com solução salina saturada (100 ml), secas (Na2SO^) e evaporadas para dar origem a uma goma. A goma foi cristalizada a partir de acetato de etilo (60 ml) para dar origem ao composto do titulo (4,30 g) sob a forma de cristais, com p.f. 170-171°.

Análise Encontrados: C, 60,9; H, 7,6; N, 12,4 ^17^25^3^2^ Requere C, 60,9; H, 7,5; N, 12,5%.

Exemplo 3

N-Metil-3-(1-metil-4-piperidinil)-lH-indole-5-etanossulfonamida

Uma solução de 4-hidrazino-N-metil-benzenoetanossulfonamida (0,5 g) e l-metil-4-piperidinoacetaldeido (0,35 g) numa mistura de água (10 ml) de ácido clorídrico (1,0 ml, 2,00 mmol) foi agitada durante 2 dias, à tem peratura ambiente. Uma quantidade posterior de aldeido (0,35 g) foi adicionada e a agitação foi mantida durante mais 30 minutos. A solução foi então basificada com 8% de bicarbonato de sódio até um pH 8 e extraida com clorofórmio (3x50ml) Os extractos orgânicos combinados foram secos (^280^) e eva porados in vácuo para dar origem à hidrazona crua sob a fo£ ma de um óleo (1,0 g).

Uma solução de hidrazona (1,0 g) em cl£ rofórmio (20 ml) contendo éster polifosfato (10 g) foi aque. cida sob refluxo durante 8 minutos. A solução foi mergulha, da em gelo (200 g), agitada durante 2 horas tratada com car bonato de sódio 2M (20 ml) e extraida com cloroformio (3 x 50 ml).

Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na₂SO₄), evaporados in vácuo e o residuo purificado por cromatografia luminosa (silica 9385, 100 g) fazendo-se a eluição com CF^C^/EtOH/NHg ( 75 : 8 :1 ) para dar origem a material impuro sob a forma de um óleo amarelo. Uma posterior cromatograf ia luminosa (silica 9385, 100 g) fazendo-se a elui^ ção com CF^C^/EtOH/NHg (100 : 8 :1) deu origem ao produto sob a forma de um óleo (0,05 g). Este foi cristalizado a partir de acetato de etilo para dar origem ao composto do titulo sólido p.f. 156-157°.

Cromatografia de placa delgada SiO₂ , CH₂C1₂/EtOH/NHg(50:8:1) Rf 0,6

Exemplo 4

N,N-Dimetil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indole-5-etanossulfonamida

Hidreto de sódio (60% p/p com parafina 124 mg) foi adicionado cuidadosamente a uma solução agitada do produto do Exemplo 1 em dimetilformamida seca (20 ml).

A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 0,25 hora adicionando-se então num fluxo (nu ma corrente) uma solução de iodeto de metilo (440 mg) em di^ metilformamida seca (1 ml).

A mistura foi agitada à temperatura am biente durante 2,5 horas. A mistura da reacção foi arrefecida bruscamente com água (3 ml), evaporada in vácuo e o re siduo foi cromatografado sobre silica (150 g), fazendo-se a eluição com diclorometano, etanol e amónia (80:10:1) para dar origem a uma goma. A goma foi triturada com brevidade em éter dietílico e o composto do titulo foi cristalizado sob a forma de um pó (238 mg), p.f. 170-172°.

Cromatografia de placa delgada SiO₂ (CH₂C1₂:EtOH:NH^õO:8:1) Rf 0,57.

Exemplo 5 (i) (E)-N,N-Dimetil-2-/~ 3 -(1-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-il-etanossulfonamida

Uma mistura de 5-bromo-3-(1-metil-4-p.i peridinil )-lH-indole (2,0 g) N,N-dimetiletanossulfonamida (1,184 g) , tri-o-tolilfosfina (0,6 g) acetato de paládio (0,1 g), trietilamina (1,0 ml) e acetonitrilo anidro (12 ml) foi aquecida em dois recipientes selados de 10 ml, com agitação a 107°C (temp. do óleo do banho) durante 2,25 horas.

As misturas da reacção foram combinadas o solvente foi removido por evaporação rotatória e a espuma residual foi purificada por cromatografia luminosa fazendo-se a eluição com diclorometano/etanol/0,88 amónia (100:8:1) A evaporação rotatória das fracções apropriadas deu origem ao produto sob a forma de uma espuma (1,92 g).

Cromatografia de placa delgada SiC^isopropanol/etanol/água/ /0,88 amónia (20:20:8:1) Rf 0,5 (principal) + 0,55 (secundária) + 0,4 (vestígio).

(ii) Ν,N-Dimetil-3-(1-metil-4-piperidinil)-1H-indole-5-etanossulfonamida

Uma solução do produto do estádio (1) (1,5 g) em etanol (200 ml) foi adicioanda a uma pasta de 5% de paládio sobre carbono activado (1,5 g) em etanol (100 ml). A mistura resultante foi hidrogenada 65 psi (libras por pole, gada quadrada) à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para dar ori^ gem a um sólido (1,0 g) o qual foi lavado com isopropanol (3 χ 20 ml) para dar origem a um sólido (0,8 g) p.f. 215-225?

A cristalização a partir de etanol quen te (60 ml) deu origem ao composto do titulo sob a forma de microagulhas (0,29 g) p.f. 228-232°.

Cromatografia de placa delgada SiO₂ isopropanol/éter/água/ /0,88 amónia (20:20:8:1) Rf 0,5

Exemplo 6

3-(l-Metil-4-piperidinil)-lH-indole-5-etanossulfonamida (i ) (Ε ) - 2-/~3-(1-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-il7etenossulfonamida

Uma mistura do Intermediário (2) (2,0

g), sulfonamida de vinilo (0,88 g), acetato de paládio (100 mg) tri(o-tolil )fosfina (0,6 g) trietilamina 51,0 ml), e ace tonitrilo (14 ml) foi separada em duas porções iguais e colo cada em dois recipientes selados (10 ml) e aquecida a 100° durante 4 horas. Uma outra quantidade de sulfonamida de vi_ · nilo (0,22 g) foi adicionada a cada recipiente selado e a mistura foi aquecida a 100° durante mais de 16 horas.

A mistura resultante foi evaporada até à secura in vácuo e o residuo foi purificado por cromatogra fia luminosa (silica 9385, 400 g) fazendo-se a eluição com CHCl₂/EtOH/NH₃ (100:8:1 a 75:8:1) para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido (0,8 g) p.f. 208-209°.

(ii ) 3-(1-metil-4-piperidini1)-1H-indole-5-etanossulfonamida

Uma mistura do produto do estádio (i) (0,8 g) em cloreto de hidrogénio etanólico (80 ml) foi hidrogenada sobre 10% de paladio sobre carbono pré-reduzido (pasta a 50% com água, 0,8 g) até cessar a libertação. O catalisador foi eliminado por filtração, lavado com etanol quente (50 ml) e o filtrado foi evaporado in vácuo para dar origem ao material crú (0,15 g).

Os residuos catalisados foram então aquecidos (70°) com ácido cloridrico 2N (200 ml), filtrados e o filtrado foi evaporado até â secura in vácuo (azeotropado com tolueno) (tornado azeotrópico com tolueno). O resí duo foi combinado com o produto crú atrás obtido e purifica^ do por cromatografia luminosa (silica 9385, 100 g) fazendo-se a eluição com Cl^Cl^EtOH/NH^ (50:8.1) para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido (0,2 g) p.f.

95° (espumas).

Cromatografia de placa delgada SiC>₂ , CH₂Cl₂/EtOH/NH₂ (25:8:1) Rf 0,5

Exemplo 7

Clorohidreto de N-metil-3-(4-piperidinil)-lH-indole-5-etanossulfonamida ( i ) (E)-N-Metil-2-/~3-/~ 1-(f enilmetil )-4-piperidinil7-lH-indol-5-il7-etenossulfonamida

Em cada um dos três recipientes selados uma mistura de Intermediário (4) (1,10 g), N-metil etanossul fonamida (422 mg), trietilmaina (843 ml), tri-o-tolilfosfina (242 mg) e acetato de paládio (39 mg) em acetonitrilo seco (volume formado até 10 ml) foi agitada e aquecida a 100° durante 4 horas. Após arrefecimento a 25° os conteúdos dos recipientes foram combinados e o solvente foi evaporado in vácuo a 40° para dar origem a um residuo oleoso.

Este residuo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de silica (Merck 7229, 300 g) fazendo-se a eluição com uma mistura de diclorometano:etanol:0,88 amónia (300:8:1 a 200:8:1 a 100:8:1). As fraeções apropriadas foram combinadas, e o solvente foi evaporado in vácuo para dar origem ao composto do titulo sob a forma de uma espuma (2,14 g).

Cromatografia de placa delgada SiC^CI^C^ : EtOH : 0 , δδΝΗ^ (200:8:1) Rf 0,41.

(ii) Clorohidreto de N-metil-3-(4-piperidinil)-lH-indole-5-etanossulfonamida

Uma solução do produto do passo (i) (2,14 g) em cloreto de hidrogénio etanólico /350 ml, preparado pela adição de cloreto de acetilo (860 mg) a etanol (350 ml) com agitação 7 foi hidrogenada sobre 10% de paládio sobre carvão pré-reduzido (6,4 g) a 25° e sob uma pressão de 1 atmosfera durante 18 horas. A mistura da reacção foi purificada com azoto e adicionou-se uma solução de formato de amónio (8,2 g) em metanol (100 ml).

A mistura foi agitada e levada a reflu xo sob azoto durante 10 minutos, arrefecida até 25° e o cata lisador foi removido por filtração. A evaporação do filtra_ do in vácuo deu origem a um residuo sólido (8,5 g) o qual foi redissolvido em água (75 ml) e saturado com cloreto de sódio sólido. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água arrefecida pelo gelo (1,5 ml) e éter (10 ml) e seco in vácuo a 45° durante 18 horas para dar ori gem ao composto do titulo sob a forma de um sólido cnstali no (640 mg) p.f. 253-255°.

Cromatografia de placa delgada SiC^Ct^C^ : EtOH : 0,88 NH^ (25:8:1), Rf 0,14.

Exemplo 8

N-Etil-3-(4-piperidinil)-lH-indole-5-etanossulfonamida (i) (E)-N-Etil-2-7 3-7 l-(fenilmetil)-4-piperidinil7-lH-indol-5-il7-etenossulfonamida

Em cada um dos dois recipientes selados de 10 ml foram colocados acetato de paládio (50 mg), tri-o-tolilfosfina (300 mg), trietilamina (650 mg), N-etiletenossulfonamida (275 mg) e Intermediário (4) (710 mg). Cada mistura foi completada até 10 ml com acetonitrilo seco. Os recipientes foram aquecidos a 100° durante 16 horas sendo então deixados à temperatura ambiente durante 4 dias.

Os conteúdos dos recipientes selados foram combinados e o solvente e trietilmina foram removidos in vácuo. O residuo foi cromatografado sobre silica (205 mg Merck 9385), fazendo-se a eluição com diclorometano, etanol e amónia (100:8:1) como o eluente, para dar origem e uma es puma (759 mg). A espuma foi cristalizada a partir de uma mistura quente de acetato de etilo e ciclohexano para dar origem ao composto do titulo (582 mg) sob a forma de microcristais p.f. 178-180°.

(ii) N-Etil-3-(4-piperidinil)-lh-índole-5-etanossulfonamida

Uma solução do produto do passo (i) (370 mg) em cloreto de hidrogénio etanólico 7preparado adicionando cloreto de acetilo (105 mg, 1,34 mmol) a etanol IMS (50 ml), com agitação_7 foi hidrogenada sobre 10% de óxido de paládio sobre carbono pré-reduzido (50% p/p com H^O; 1,13 g) à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica até cessar a libertação de hidrogénio.

A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para dar origem a uma espuma (280 mg) a qual foi dissolvida em metanol (4 ml). Adicionou-se carbonato de só dio (2N; 2 ml) e o solvente foi evaporado . O residuo foi dividido entre água (10 ml) e acetato de etilo (50 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas (NagSO^) e evaporadas para dar origem a uma goma (235 mg) a qual foi cristalizada a partir de uma mistura de acetato de etilo e de éter (10 ml principalmente acetato de etilo) para dar origem ao composto do titulo (104 mg) sob a forma de um pó p.f. 95-100°. Cromatografia de placa delgada SiOgCHgClg:EtOH:NHg (25:8:1) Rf 0,3.

Exemplo 9

Clorohidreto de N-metil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indole-5-etanossulfonamida

Uma solução do produto do Exemplo 1 (50 mg) em etanol quente (0,5 ml) foi adicionada a cloreto de hidrogénio etanólico Γ preparado adicionando cloreto de acetilo (33 mg, 0,420 mmol) a etanol (1 ml) à temperatura ambiente_7 numa corrente com agitação à temperatura ambiente. Cristalizou-se um sólido a partir da solução inicialmente transparente. A suspensão foi agitada e arrefecida a 5° du rante 15 minutos sendo então filtrada sob sucção. O residuo foi lavado com uma pequena porção de etanol sendo então seco a 60° in vácuo durante 1 hora para dar origem ao composto do titulo (44 mg) sob a forma de microcristais, p.f. 237-239? Cromatografia de placa delgada SiOg(CHgClg:EtOH:NHg50:8:1)

Rf o,45.

Os exemplos que se seguem ilustram for mulações farmacêuticas de acordo com o invento contendo N-metil-3-(1-metil-4-piperidinil)-1H-indole-5-etanossulfonamida como o ingrediente activo. Podem ser formulados de um modo idêntico outros compostos do invento.

COMPRIMIDOS PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL

A. Compressão Directa

1.

Ingrediente activo

Estearato de Magnésio BP

Lactose Anidra mg/comprimido

0,65 activo é feito passar por anidra e com o estearato é prensada em comprimidos Manesty F3 equipada com

O ingrediente um crivo e misturado com a lactose de magnésio. A mistura resultante usando uma máquina para comprimidos punções côncavas de 8,0 mm.

-432. mg/comprimido

Ingrediente activo 49

Estearato de Magnésio BP 0,7

Celulose Microcristalina NF 91

O ingrediente activo é feito passar por um crivo e é misturado com a celulose microcristalina e com o estearato de magnésio. A mistura resultante é prensada em comprimidos usando uma máquina para comprimidos Manesty F3 equipada com punções côncavas de 8,0 mm.

B. GRANULAÇÃO HÚMIDA

Ingrediente activo

Lactose BP

Amido BP

Amido de milho Pré-gelatinizado BP Estearato de Magnésio BP Peso de Compressão mg/comprimido

7,0 146,5

30,0 15,0

1,5

200,0

ingrediente activo é feito passar por um crivo através de um crivo apropriado e é misturado com lactose, amido e amido de milho pré-gelatinizado. São adicionados volumes apropriados de água purificada e os pós são granulados. Após secagem, os grânulos são passados por um crivo e misturados com o estearato de magnésio. Os grânulos são então prensados em comprimidos usando punções com diâmetros apropriados.

Podem ser preparados comprimidos subme tidos a outras pressões alterando a relação entre o ingrediente activo e a lactose ou o peso de compressão e usando punções apropriadas.

Os comprimidos podem ser revestidos por uma pelicula com materiais formadores de pelicula apropriados tais como metilcelulose hidroxipropilica, usando técnicas padrão. Alternativamente os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou com revestimentos entérico.

CÁPSULAS

Ingrediente activo * Amido 1500

Estearato de magnésio BP

Pressão de Enchimento mg/comprimidos

49,00

150,00

1,00

200,00 * Uma forma de amido compressivel directamente.

ingrediente activo á passado por um crivo e misturado com os excipientes. A mistura é introduzida em cápsulas de gelatina dura de tamanho nS 2 usando ma quinaria apropriada. Podem ser preparadas outras doses alterando a pressão de enchimento e se necessário alterando apropriadamente o tamanho da cápsula.

XAROPE

Apresentação sem Sucrose mg/dose de 5 ml

Ingrediente activo

49,00

Celulose hidroxipropilmetilica USP 22,5 (viscosidade tipo 4.000)

Tampão ) Condimento ) Côr ) Preservativo ) Edulcorante ) como requerido

Agua Purificada BP até 5,0 ml

A celulose hidroxipropilmetilica é dis_ persa em água quente , arrefecida sendo então misturada com uma solução aquosa contendo o ingrediente activo e os outros componentes da formulação. A solução resultante é ajustada até ao volume pretendido e misturada. O xarope é clarificado por filtração.

SDSPENSÃO mg/dose de 5 ml

Ingrediente Activo 49,00

Monoestearato de aluminio 75,00

Agente edulcorante ) Condimento ) Côr ) como requerido óleo de coco fraccionado até

5.00 ml

O monoestearato de aluminio é disperso em cerca de 90% do óleo de coco fraccionado. A suspensão resultante é aquecida até 115°C enquanto se agita sendo então arrefecida. O agente edulcorante, o condimento e a côr são adicionados e o ingrediente é apropriadamente disperso. A suspensão é ajustada até ao volume requerido com o restante óleo de côco fraccionado e misturada.

COMPRIMIDO SUB-LINGUAL

Ingrediente Activo

Açúcar Compressivel NF

Estearato de Magnésio BF

Pressão de Compressão mg/comprimido

49,00

50,5

0,5

100,0 ingrediente activo á passado por um crivo apropriado, misturado com os excipientes e prensado usando punções apropriadas. Os comprimidos obtidos com outras pressões podem ser preparados alterando quer a relação entre o ingrediente activo e os excipientes quer a força de compressão e usando punções apropriadas.

SUPOSITÓRIO PARA ADMINISTRAÇÃO RECTAL

Ingrediente Activo 49,0 mg * Witepsol H15 até 1,0 g * Classe de propriedade de Adeps Solidus ph. Eur.

Uma suspensão do ingrediente activo em

Witepsol mole é preparada e introduzida, usando maquinaria apropriada, em moldes para supositórios com o tamanho de lg

INJECÇÃO PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA mg/ml

Ingrediente Activo

Cloreto de Sódio Intravenoso

Infusão, BP, 0,9% p/v

0,896 to 1 ml

Tamanho do Lote

2.500 ml

ingrediente activo é dissolvido numa porção da Infusão Intravenosa de Cloreto de Sódio, sendo o volume da solução ajustado com a Infusão Intravenosa de Cio reto de Sódio, e a solução é misturada completamente. A solução é introduzida em ampolas de 10 ml de vidro Tipo I, transparente ampolas que são seladas sob um espaço de topo de azoto por fusão do vidro. As ampolas são esterilizadas por autoclave a 121° durante não menos do que 15 minutos.

PARA INALAÇÃO

Embalagens para Inalação mg/embalagem

Ingrediente Activo 0,56

Lactose BP 25,00

O ingrediente activo é micronizado num moinho de energia fluida até uma taxa de tamanho de particu las finas antes da mistura com um grau de lactose normal pa_ ra a formação de comprimidos num misturador de elevada ener gia. A mistura em pó é introduzida em cápsulas de gelatina dura NS 3 numa máquina para encapsulação apropriada. Os con teudos das embalagens são administrados usando um inalador de pó tal como o Glaxo Rotahaler.

Aerosol Pressurizado com Dose Medida

Aerosol em Suspensão	mg/dose medida	Por	lata
Ingrediente Activo (micronizado)	0,280	73	,92 mg
Ácido Oleico BP	0,020	5	,28 mg
Triclorofluorometano BP	23,64	5	,67 g
Diclorodifluorometano	61,25	14	,70 g

O ingrediente activo é micronizado num moinho de energia fluida até uma taxa de tamanho de particu las finas. 0 ácido oleico é misturado com o triclorometano a uma temperatura de 10-15° e a droga micronizada é mistura, da na solução com um misturador de elevado cisalhamento.

A suspensão é medida em latas de aluminio para aerosol e C£ locadas escalonadamente no interior das latas e o diclorodifluorometano é introduzido sob pressão nas latas através das valvulas.

Spray Nasal %p/v

Ingrediente activo 7,0

Preservativo como requerido

Cloreto de sódio Bp

Água purificada BP até 100

Peso da Descarga 100 mg (equivalente a 70 mg do in grediente activo)

ingrediente activo, preservativo e cloreto de sódio são dissolvidos numa porção de água, sendo o volume da solução ajustado com a água e misturando compl£ tamente a solução.

O pH pode ser ajustado, usando ácido ou substância alcalina, para um pH e estabilidade óptima e/ou para facilitar a solução do ingrediente activo. Alternativamente, podem ser usados sais de tampão apropriados.

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula (I) /Λ Λ

R .R₉NSO.,(CH.·¹² 2 2 2 | _(| „ \

/NR, (I) \\ / \ / • N em que

R-^ representa

R₂ representa

R^ representa

R^ representa e os seus sais cterizado por

um átomo de hidrogénio ou um grupo ^Cl-6 alquilo um átomo de hidrogénio ou um grupo ^Cl-6 alquilo; um átomo de hidrogénio; 1 um átomo de hidrogénio ou um grupo ^Cl-3 alquilo;

e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, caracompreender:

-52(A) a redução de um composto com a fórmula (II)

NR¹* * · ·

R^^SO^ÍCHJ,—/ \_/ V

I ji ii • · · \\ / \ / • N (II)

R(em que , R^, R^ e R^ são tal como anteriormente definidos;

ou (B) a condensação de uma amina com a fórmula R^R₂NH (em que R^ e R₂ são tal como anteriormente definidos com um composto com a fórmula (V) / \

I

HOSO \_/ \ /* ^z 2'2 ι *-I I) λ\ Λ / • N (V)

-53(em que R₃ e R₄ são tal como anteriormente definidos, ou um agente de acilação que lhe corresponda ou um seu sal ou derivado protegido; ou (C) a ciclização de um composto com a fórmula (VI) // \ r₁r₂nso₂(ch₂)₂—· · \r,n=chch •/ \ _· NR,
2 \ /4 • —· (VI) (em que R^ , e R^ são tal como anteriormente definidos ou (D) a redução de um composto com a fórmula (X / \ • NR,

•. · ·

R/jNSOjCH^CH-· ._J

I 8 II • · ·

W / \ / • N (X)

R.

(em que R^ , Rg , Rg e R^ são tal como anteriormente definidos ou (E) a sujeição de um outro composto com a fórmula (I) a uma reacção de interconversão; ou (F) a fim de preparar um composto com a fórmula (I) em que Rg representa um grupo Cg_^ alquilo, a redução do composto corresponde em que Rg representa um grupo Cg θ alquenilo; ou (G) a sujeição de um derivado protegido de um composto com a fórmula (I) ou um seu sal a uma reacção para remover o grupo ou grupos protector(es); e se necessário ou desejado sujeição do composto resultante de qualquer um dos passos (A) a (F) ou duas outras reacçoes compreendendo:

i) remoção de quaisquer grupos protectores ii) conversão de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal num seu sal ou solvato farmacêuticamente aceitável.

25. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por Rg representar um átomo de hidrogénio ou um grupo Cg_g alquilo.

35. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado por R₂ representar um átomo de hidrogénio ou um grupo Cg g alquilo.
4ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 caracterizado por representar um grupo alquilo.
5θ. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado por R^ representar um grupo C^_₃ alquilo.
6^. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar N-Metil-3-(l-metil-4-piperidinil )-lH_-indol-5-etanossulf onamida e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

74. - Processo de acordo com a reivindicação 1 por se preparar N,N-Dimetil-3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etanossulfonamida e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
8â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar N-Etil-3-(4-piperidinil)-lH_-indol-5-e tanossulf onamida e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
9â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar N-Metil-3-(4-piperidinil )-lH-indol-5-etanossulfonamida e os seus sais e solvatos, farmaceuticamente aceitáveis.
10â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 3-(l-Metil-4-piperidinil)-lH-indol-5-etanossulfonamida e os seus sais e solvatos farmacêuticamente aceitáveis.

llâ. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 caracterizado por no passo A ou D a reacção ser realizada na presença de hidrogénio e de um catalisador a uma temperatura entre -10° e +50°C.
12â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 caracterizado por no passo (B) a reacção ser realizada usando um agente de acilação correspondendo à fórmula (V) a uma temperatura variando entre -70θ e +150°C, facultativamente na presença de uma base.
13â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 caracterizado por no passo (C) a reacção ser realizada a uma temperatura variando entre 20° e 200°C.
14ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 caracterizado por no passo (E) um composto com a fórmula (I) em que um ou mais de entre R R2 e R^ são grupos alquilo ser preparado por alquilação de um composto correspondente com a fórmula (I) em que um ou mais de entre R^, ^R2 ^{e R}4 ^reP^resentam átomos de hidrogénio.

-5715ê. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a mistura de um composto com a fórmula (I) tal como foi definido e preparado de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal ou solvato farma cêuticamente aceitável juntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Lisboa, 12 de Agosto de 1988