NO174052B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO174052B NO174052B NO88883587A NO883587A NO174052B NO 174052 B NO174052 B NO 174052B NO 88883587 A NO88883587 A NO 88883587A NO 883587 A NO883587 A NO 883587A NO 174052 B NO174052 B NO 174052B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- indole
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 118
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- GIOZJDZVQIXLKZ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-(3-piperidin-4-yl-1h-indol-5-yl)ethanesulfonamide Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NCC)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 GIOZJDZVQIXLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CJTDQTJKWVZIAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]ethanesulfonamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(CCS(N)(=O)=O)C=C12 CJTDQTJKWVZIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AZWSUNYFIOQIAH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indol-5-yl]ethanesulfonamide Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AZWSUNYFIOQIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CBOLOLDRCUTBGY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(3-piperidin-4-yl-1h-indol-5-yl)ethanesulfonamide Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 CBOLOLDRCUTBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 15
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 12
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 abstract description 7
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 abstract description 7
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 3
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 C3.6alkenyl Chemical group 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 6
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MEVXSUZBFYZPHZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-4h-imidazol-5-one;sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O.CN1CC(=O)N=C1N MEVXSUZBFYZPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWTKCABHRSIAJY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(Br)C=C12 OWTKCABHRSIAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=C JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- SZXQDMYFSIGZHY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(3-piperidin-4-yl-1h-indol-5-yl)ethanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 SZXQDMYFSIGZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RLBGFQHGJXQUKY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetaldehyde Chemical compound CN1CCC(CC=O)CC1 RLBGFQHGJXQUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPXMUBLAPJLGNE-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-5-yl)-n-methylethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CCC1=CC=C2NC=CC2=C1 PPXMUBLAPJLGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZBHURGHJQGCB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydrazinylphenyl)-n-methylethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CCC1=CC=C(NN)C=C1 CCZBHURGHJQGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWEZYKMQFAUBTD-UHFFFAOYSA-N Naratriptan hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AWEZYKMQFAUBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical group C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical group CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- AYRRJFSXEOEOOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C=C AYRRJFSXEOEOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHZGSWYRSQTJHC-UHFFFAOYSA-N n-ethylethenesulfonamide Chemical compound CCNS(=O)(=O)C=C HHZGSWYRSQTJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXUWIYZZMASGGC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indol-5-yl]ethanesulfonamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1=CCN(C)CC1 PXUWIYZZMASGGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår analogifremgangsmåter for fremstilling av indolderivater som har medisinsk anvendelse, spesielt for behandling av migrene.
Det har vært hevdet at smerten ved migrene kan settes i forbindelse med uvanlig store utvidelser av karsystemet i kraniet. Kjente behandlingsmåter for migrene innbefatter derfor administrasjon av forbindelser med vasokonstriktive egenskaper, så som ergotamin. Ergotamin er imidlertid en ikke-selektiv vasokonstriktor som kontraherer blodårene i hele kroppen og har
uønskede og potensielt farlige bivirkninger. Migrene kan også behandles ved å gi et analgetikum, vanligvis i kombinasjon med et antiemetikum, men slike behandlinger er av begrenset betydning.
I senere tid er det på dette området beskrevet indolderivater som er selektive SHT^-lignende reseptor-agonister og som oppviser selektiv vasokonstriktor-aktivitet som er egnet for behandling av migrene (se for eksempel A. Doenicke, J. Brand. V. L. Perrin, Lancet, 1988, 1309-1311).
Vi har nå funnet en ny gruppe av indolderivater som ikke bare oppviser 5HT!-lignende reseptor-agonist-aktivitet og selektiv vasokonstriksjon, men som også har en uventet og øket total biotilgjengelighet, spesielt etter ikke-parenteral administrasj on.
Oppfinnelsen tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av et indol med formel (I)
hvor
Rx utgjør et hydrogenatom eller en C^-alkylgruppe;
R2 utgjør et hydrogenatom eller en C^-alkylgruppe;
R3 utgjør et hydrogenatom,
R4 utgjør et hydrogenatom eller en C^-alkylgruppe
og farmasøytisk akseptable salter og solvater (for eksempel hydrater) derav.
Samtlige optiske isomerer av forbindelser med formel (I) og deres blandinger, innbefattet de racemiske blandinger av disse, omfattes av oppfinnelsen.
I denne sammenheng kan en alkylgruppe være en rettkjedet (så som metyl eller etyl) eller forgrenet alkylgruppe.
Passende farmasøytisk akseptable salter av indolene med den generelle formel (I) er syreaddisjonssalter dannet med
organiske eller uorganiske syrer, for eksempel hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fumarater og maleater. Andre salter kan være nyttige for fremstilling av forbindelser med formel (I), dvs. kreatininsulfat-addukter.
En foretrukket klasse av forbindelser representert ved den generelle formel (I) , er slike hvor Rx utgjør et hydrogenatom eller en C-^-alkylgruppe, f.eks. en metylgruppe.
En annen foretrukket klasse av forbindelser er slike hvor R2 betyr et hydrogenatom eller en C^-alkylgruppe, f.eks. metyl.
Rx og R2 kan sammen omfatte fra 1 til 3 karbonatomer.
Substituenten R4 er hensiktsmessig en C-^-alkylgruppe så som metyl.
Foretrukne forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen inkluderer: N-metyl-3-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid; N,N-dimety1-3-(1-mety1-4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid; N-etyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid; N-metyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid; 3-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid;
og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
Den selektive SHTj-lignende reseptor-agonist-aktivitet og selektive vasokonstriktor-aktivitet av de nye forbindelsene er blitt fastslått in vitro. Forbindelsene virker dessuten selektivt kontraherende på den arterielle karotiskarseng i anestetiserte hunder mens de har ubetydelig effekt på blodtrykket.
Etter ikke-parenteral, innbefattet intraduodenal, administrasjon, oppviser forbindelsene en forbedret biotilgjengelighet i dyr.
Norsk patent 162.764 beskriver indolderivater hvor 5-substituenten blant annet er -Cr^Cr^SC^NR-j^ slik som her definert. I motsetning til 4-piperidinyl-gruppen i forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er imidlertid 3-substituenten i forbindelsene i nevnte patent -AlkNR3R4 hvor Alk er en C2-C3alkylenkjede, og R3 og R4 er hydrogen, C{. 3 alkyl eller propenyl eller danner sammen en benzylidengruppe. Forbindelsene er angitt å ha en potent og selektiv karfor-snevrende aktivitet og er nyttig ved behandling av smerte forårsaket av utvidelse av blodårene i hodet, særlig migrene og "cluster" hodepine.
Norsk patent nr. 162.763 beskriver indolderivater hvor 5-substituenten er en metylsulfonamid-gruppe med formel -CHR3S02NR1R2 hvor R± er hydrogen, Cx-6alkyl eller C3.6alkenyl, R2 er hydrogen, Ci-^alkyl, C3.6alkenyl, fenyl eller fen (C^J alkyl eller C5.7cykloalkyl, og R3 er hydrogen eller C1.3alkyl, og 3-substituenten er -AlkNR4R5 hvor Alk er en C2-3alkylenkjede som eventuelt er alkylsubstituert, og R4 og R5 er hydrogen, Cx-aalkyl eller propenyl eller danner sammen en benzylidengruppe.
Norsk patent 164.653 beskriver et spesifikt eksempel på en forbindelse som omfattes av 162.763, nemlig 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid. Igjen er forbindelsene angitt å være kraftige og selektive karfor-snevrende midler som er egnet ved behandling av smerte som skyldes utvidelse av årene i hodet, særlig migrene og "cluster" hodepine.
I Chemical Abstract (109) 121 996g beskrives reseptor-bindingsaffinitetene hos 5-hydroksytryptamin og analoger
derav.
Forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er egnet for behandling av tilstander forbundet med hodesmerter. Spesielt er forbindelsene egnet ved behandling av migrene, cluster headache, kronisk paroksysmal hemikrani og hodepine i forbindelse med vaskulære forstyrrelser, samt for å lette tilhørende symptomer.
Et farmasøytisk preparat kan omfatte minst én forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat (f. eks. hydrat) av denne, formulert for tilførsel ved en hvilken som helst hensiktsmessig administrasjonmåte. Slike preparater har fortrinnsvis form tilpasset medisinsk bruk, spesielt innen humanmedisinen, og kan lett tilberedes på konvensjonell måte ved å benytte ett eller flere farmasøytisk akseptable bæremidler eller hjelpestoffer.
En forbindelse med formel (I) eller et salt eller solvat derav, kan benyttes terapeutisk, spesielt innen humanmedisinen. Den terapeutiske anvendelse omfatter, men er ikke nødvendigvis begrenset til, bruk av en forbindelse med formel (I) eller et salt eller solvat derav, som virkestoff.
En forbindelse med formel (I) benyttes ved fremstilling av et medikament for bruk ved behandling av tilstander forbundet med hodesmerte, spesielt migrene, cluster headache, kronisk paroksysmal hemikrani og hodepine i forbindelse med vaskulære forstyrrelser.
Behandlingen av et pattedyr, innbefattet mennesket, kan bestå i å gi en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et salt eller solvat derav, spesielt i behandling av tilstander som har forbindelse med hodesmerte, samt for å lette tilhørende symptomer.
Når det her er tale om behandling, skal denne innbefatte profylakse så vel som lindring av etablerte symptomer. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan gis som det rå kjemikalium, men virkestoffet gis fortrinnsvis som et farmasøytisk preparat.
Virkestoffet kan hensiktsmessig inngå i en enhetsdoseform. Et hensiktsmessig enhetsdose-preparat inneholder virkestoffet i en mengde på 0,1-100 mg.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan for eksempel tilberedes for oral, sublingval, bukkal, parenteral, rektal eller intranasal administrasjon eller i en form egnet for inhalering eller innblåsning (enten gjennom munnen eller gjennom nesen).
For oral administrasjon, kan de farmasøytiske preparatene for eksempel ha form av tabletter eller kapsler fremstillet på konvensjonell måte med farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, så som bindemidler (f.eks. på forhånd gelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); glattemidler (f.eks. magnesiumstearat, talk eller silika); sprengmidler (f.eks. potetstivelse eller natriumstivelse-glykolat) eller fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Tablettene kan overtrekkes etter velkjente metoder. Flytende preparater for oral administrasjon kan for eksempel ha form av oppløsninger, siruper eller suspensjoner, eller tilberedes som et tørt produkt som kan rekonstitueres med vann eller andre egnede bæremidler før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonell måte med farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer, så som suspenderingsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metylcellulose eller hydrogenert spisefett); emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasie- gummi); ikke-vandige bæremidler (f.eks. mandelolje, oljeaktige estere eller etylalkohol); og konserveringsmidler (f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre).
For bukkal administrasjon kan preparatene ha form av
tabletter eller pastiller formulert på konvensjonell måte.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan tilberedes for parenteral administrasjon ved injeksjon, hensiktsmessig intravenøst, intramuskulært eller subkutant, for eksempel ved bolusinjeksjon eller kontinuerlig intravenøs infusjon. Injeksjonspreparater kan formuleres i enhetsdoseform, f.eks. i ampuller eller i hetteglass, tilsatt konserveringsmiddel.
Preparatene kan også ha form av suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i oljebaserte eller vandige bæremidler og kan inneholde formuleringshjelpemidler, så som suspensjons-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt, kan virkestoffet ha form av et pulver for rekonstituering med et egnet bæremiddel, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før bruk.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan også tilberedes som preparater for rektal tilførsel, så som suppositorier eller retensjonsklyster, f.eks. med et innhold av konvensjonelle suppositorie-grunnlag, så som kakaosmør eller andre glycerider.
Tabletter for sublingval administrasjon kan tilberedes på lignende måte.
For intranasal administrasjon kan de nye forbindelsene for eksempel benyttes som en flytende spray, som et pulver eller i form av dråper.
For inhalasjonsadministrasjon kan forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen hensiktsmessig formuleres som en aerosol-spray beregnet for avlevering fra en trykkbeholder eller nebulisator, under bruk av et egnet drivmiddel, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksyd eller andre passende gasser. Når det er tale om aerosol på trykkbeholdere, kan doseringsenheten bestemmes ved at beholderen forsynes med en ventil som avgir en avmålt mengde. Kapsler og patroner av f.eks. gelatin for bruk i en inhalator eller innblåsnings-innretning kan inneholde en pulverblanding av en av de nye forbindelser og et egnet pulver-grunnlag, så som laktose eller stivelse.
Den nøyaktige dose for administrasjon vil avhenge av pasientens alder og tilstand, av angjeldende forbindelse og av tilførselens hyppighet og måte. Forbindelsen kan gis som enkle eller avdelte doser og kan gis én eller flere ganger, eksempelvis 1 til 4 ganger per dag.
Et forslag til dosering av de nye forbindelsene ved oral, sublingval, parenteral, bukkal, rektal eller intranasal administrasjon til et menneske (med ca. 70 kg legemsvekt) for behandling av migrene er 0,1-100 mg virkestoff per doserings-enhet, gitt 1 til 4 ganger per dag.
Ved oral administrasjon vil en enhetsdose fortrinnsvis inneholde fra 2 til 50 mg virkestoff. En enhetsdose for parenteral administrasjon vil fortrinnsvis inneholde 0,2 til 5 mg virkestoff.
Aerosoler formuleres fortrinnsvis slik at hver avmålt dose eller "puff" fra en aerosolbeholder inneholder 0,2 mg til 2 mg av de nye forbindelser, og kapsler og patroner for en innblåsnings- eller inhaleringsanordning inneholder 0,2 mg til 20 mg. Den totale døgndose ved inhalering av en aerosol vil ligge i området 1 mg til 100 mg. Tilførsel kan skje flere ganger per dag, for eksempel fra 2 til 8 ganger, hvorunder for eksempel 1, 2 eller 3 doser gis hver gang.
Doseringene ved rektal, sublingval eller intranasal administrasjon tilsvarer dem som benyttes ved oral administrasj on.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan om ønskes, gis i kombinasjon med ett eller flere andre terapeutiske midler, så som analgetika, antiinflammatoriske midler og antiemetika, og formuleres med tanke på en en hvilken som helst hensiktsmessig konvensjonell administrasjonsmåte. Passende doser vil lett kunne fastsettes av fagmannen.
Forsøk som ble foretatt på hunder og rotter med måling av arterie-blodtrykk og hjertetakt, viser klart at GR85548, som er forbindelsen ifølge de nedenstående eksemplene 1 - 3 og 9, er omtrent fire ganger mer aktiv in vitro enn sumatriptan, som er den forbindelse som er spesielt angitt i norsk patent 164.653 og omfattes av norsk patent 162.763, og er omtrent to ganger mer aktiv in vivo. En spesiell undersøkelse av plasma-konsentrasjonen viser også at GR85548 har en høy oral biotilgjengelighet hos både rotter og hunder (71 og 95%). Disse biotilgjengeligheter faller gunstig ut i forhold til den orale biotilgjengelighet av sumatriptan hos rotter og hunder (hen-holdsvis 37 og 58%), slik som beskrevet i Eur. Neurol (1991), 31 , 282-290. Resultatene tyder på at GR85548 kan være fordel-aktig ved behandling av migrene, særlig ved oral behandling av migrene.
ECsc, verdier og ekvipotente konsentrasjonsforhold ( EPCR) EC50 verdier (i molare konsentrasjoner av hver forbindelse nødvendig for å frembringe 50% av den maksimale effekt) for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, og konsen-trasjonsf orholdene for forbindelsene overfor 5-hydroksytryptamin ble bestemt in vitro ved måling av sammentrekningen av saphena-vene fra hund under anvendelse av metoden beskrevet av PPA Humphrey et al i Br.J.Pharmacol (1988), 94, 1123-1132. Resultatene er angitt i den følgende tabell.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hadde ingen virkning på blodtrykket eller hjertetakten ved intravenøs administrering til hunder i doser på opptil 0,3 mg/kg.
Forbindelsen ifølge eksempel 1 viste ingen toksiske virkninger ved intravenøs eller oral administrering til rotter i mengder på 10 mg/kg.
Forbindelser med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og solvater (f.eks. hydrater) derav, fremstilles etter fremgangsmåter som er kjent innen feltet for fremstilling av analoge forbindelser. I de etterfølgende prosesser er Rx, R2, R3 og R4 som definert for (I) om intet annet er angitt.
I henhold til en generell prosess (A) kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved reduksjon av de korresponderende forbindelser med formel (II)
Forbindelser med formel (II) er i seg selv nye forbindelser og utgjør en ytterligere del av oppfinnelsen. Forbindelser med formel (II) har også vist seg å være potente og selektive vasokonstriktorer.
Reduksjonen kan hensiktsmessig foretas i nærvær av hydrogen og en edelmetall-katalysator, så som palladium, Raney-nikkel, platina, platinaoksyd eller rhodium, som kan være avsatt, for eksempel på kull. Alternativt, kan en homogen katalysator så som tris(trifenylfosfin)rhodiumklorid benyttes. Reduksjonen kan utføres i oppløsningsmidler som alkohol, f.eks. metanol eller etanol, etere, f.eks. dioksan, estere, f.eks. etylacetat eller amider, f.eks. dimetylformamid, i temperaturområdet fra -10 til +50°C.
Forbindelsene med formel (II) kan fremstilles ved å kondensere en forbindelse med formel (III) eller et beskyttet eller aktivert derivat derav, med et piperidon med formel (IV)
eller et salt eller beskyttet derivat derav.
Kondensasjonsreaksjonen kan utføres i et passende reaksjonsmedium i nærvær av en syre eller base ved en temperatur på 25-120°C.
Syrer som herunder kan benyttes innbefatter organiske og uorganiske syrer, så som sulfonsyrer (f.eks. p-toluensulfonsyre), karboksylsyre.(f.eks. eddiksyre) og fortrinnsvis sterke uorganiske syrer som polyfosforsyre, svovelsyre og saltsyre. Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen inkluderer inerte oppløsningsmidler så som etere (f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan), alkoholer (f.eks. etanol) og klorerte hydrokarboner (f.eks. kloroform eller tetraklormetan). Enkelte ganger kan syren også tjene som oppløsningsmiddel for reaksjonen.
Baser som kan benyttes under prosessen innbefatter alkalimetallhydroksyder (f.eks. kaliumhydroksyd), alkalimetallalkoksyder (f.eks. natrium- eller kaliummetoksyd, -etoksyd eller t-butoksyd), alkalimetallhydrider (f.eks. natriumhydrid), alkalimetallamider (f.eks. natriumamid). Hensiktsmessige oppløsningsmidler for reaksjonen er alkoholer (f.eks, metanol eller etanol), etere (f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan) og dimetylsulfoksyd.
Mellomprodukter med formel (III) kan fremstilles etter konvensjonelle metoder, for eksempel ved å omsette et amin med formel R^NH med forbindelsen med formel (V) .
eller et korresponderende acyleringsmiddel, eller dets salt (for eksempel et organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt så som hydroklorid-, hydrobromid-, maleat-, sulfat-, eller kreatininsulfat-adduktet) eller et beskyttet derivat derav.
Acyleringsmidler tilsvarende syrene med den generelle formel (V) som kan benyttes i prosessen ovenfor, innbefatter syrehalogenider, for eksempel sulfonylklorider.
Kondensasjonsprosessen hvor acyleringsmidlet inngår, kan foretas i et egnet reaksjonsmiddel i temperaturområdet fra -70 til +150°C. Kondensasjonsreaksjonen ved bruk av et syrehalogenid, kan foretas i et egnet reaksjonsmedium, så som et amid (f.eks. N,N'-dimetylformamid), en eter (f.eks. tetrahydrofuran), et nitril (f.eks. acetonitril), et halogenalkan (f.eks. diklormetan) eller blandinger derav, eventuelt i nærvær av en base, så som pyridin eller trietylamin eller en uorganisk base som kalsiumkarbonat eller natriumbikarbonat.
Når det er ønskelig å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor Rx og R2 begge er hydrogenatomer, kan ammoniakk benyttes oppløst i vann eller i et oppløsningsmiddel som
metanol.
I henhold til en annen generell fremgangsmåte (B), kan en forbindelse med formel (I) fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel (VI)
Prosessen utføres fortrinnsvis i nærvær av polyfosfatester i et reaksjonsmedium som kan inneholde ett eller flere organiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner, så som kloroform, diklormetan, dikloretan, diklordifluormetan eller blandinger derav. Polyfosfatester er en blanding av estere som kan fremstilles fra fosforpentoksyd, dietyleter og kloroform etter fremgangsmåten beskrevet i "Reagents for Organic Synthesis", (Fieser & Fieser, John Wiley & Sons 1967).
Alternativt kan cykliseringen utføres i vandig eller i ikke-vandige media, i nærvær av en sur katalysator. Når det benyttes et vandig medium kan dette være et vandig organisk oppløsningsmiddel, så som en vandig alkohol (f.eks. metanol, etanol eller isopropanol) eller en vandig eter (f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran), samt blandinger av slike oppløsnings-midler. Den sure katalysatoren kan for eksempel være en uorganisk syre, så som konsentrert saltsyre, svovelsyre eller polyfosforsyre. (Enkelte ganger kan den sure katalysatoren også tjene som oppløsningsmiddel for reaksjonen). I et vannfritt reaksjonsmedium, som kan omfatte én eller flere alkoholer eller etere (f.eks. som beskrevet ovenfor) eller estere (f.eks. etylacetat), vil den sure katalysator i alminnelighet være en Lewis-syre, så som bortrifluorid, sinkklorid eller magnesiumklorid. Cykliseringsreaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved en temperatur i området 20-2 00°C, fortrinnsvis 50-125°C.
I henhold til en spesiell utførelse av denne prosess, kan forbindelser med formel (I) fremstilles direkte ved omsetning av en forbindelse med formel (VII): eller et salt derav, med en forbindelse med formel (VIII):
eller et salt eller beskyttet derivat derav (så som et acetal, for eksempel dannet med et passende alkylortoformiat) ved å benytte de ovenfor beskrevne egnede betingelser. En forbindelse med formel (VI) dannes herunder som et mellomprodukt, og kan omsettes in situ for å danne den ønskede forbindelse med den generelle formel (I).
Forbindelser med den generelle formel (VI) kan eventuelt isoleres som mellomprodukter under fremstillingen av forbindelser med formel (I), hvor en forbindelse med formel (VII) eller et salt eller beskyttet derivat derav, omsettes med en forbindelse med formel (VIII), eller et salt eller beskyttet derivat derav, i vann eller i et egnet oppløsningsmiddel, så som en vandig alkohol (f.eks. metanol) ved en temperatur på for eksempel 20-100°C. Benyttes et acetal eller ketal med formel (VIII), kan det være nødvendig å foreta reaksjonen i nærvær av en syre (for eksempel eddiksyre eller saltsyre).
Forbindelser med den generelle formel (VII) kan fremstilles etter en rekke konvensjonelle trinn, fra forbindelser med formel (IX):
For eksempel kan en forbindelse med formel (IX) reduseres ved katalytisk hydrogenering ved å benytte en katalysator som palladium på kull, for å oppnå et amin som kan diazotiseres, for eksempel med salpetersyrling, hvorpå reaksjonsproduktet reduseres, for eksempel med tinn(II)klorid, for å oppnå en forbindelse med formel (VII).
Etter en annen generell prosess (C) kan en forbindelse med formel (I) fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (X):
Reduksjonen kan utføres ved å benytte tilsvarende reaksjonsbetingelser som ovenfor beskrevet for prosess (A).
Forbindelser med formel (X) er nye og utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
Forbindelser med formel (X) kan fremstilles ved å kondensere en forbindelse med formel (XI):
(hvor X utgjør et utgående atom eller gruppe, så som halogen, f .eks. et bromatom) , med et alken R1R2NS02CH=CH2.
Reaksjonen vil i alminnelighet bli foretatt i nærvær av en palladiumkatalysator og en base. Katalysatoren kan for eksempel være palladium på kull eller et palladiumsalt. Palladiumsalter som således kan benyttes innbefatter salter av organiske syrer, f.eks. acetater, eller salter av uorganiske syrer, så som klorider eller bromider.
Basen kan for eksempel være en tertiær nitrogenbase, så som trietylamin eller tri-n-butylamin, eller et alkalimetall-karbonat som natriumkarbonat. Reaksjonen kan eventuelt utføres i nærvær av et fosfin, for eksempel et triarylfosfin, så som trifenylfosfin eller tri-o-tolylfosfin. Et fosfin bør være tilstede når omsetningen foretas med en forbindelse med formel (XI) hvor X utgjør et bromatom.
Den generelle prosess (C) kan foretas med eller uten oppløsningsmiddel. Et vannfritt eller vandig reaksjonsmedium med ett eller flere oppløsningsmidler kan benyttes. Egnede oppløsningsmidler er nitriler, f.eks. acetonitril, alkoholer, f.eks. metanol, amider, f.eks. dimetylformamid, N-metylpyrrolidon eller heksametylfosforamid; og vann. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra 25 til 200°C, fortrinnsvis 75 til 150°C.
Forbindelser med formel (XI) kan fremstilles fra kjente forbindelser etter metoder som er analoge med de her beskrevne.
I henhold til en annen generell prosess (D) kan en forbindelse med formel (I) hvor én eller flere av R]_, R2 og R4 er alkylgrupper, fremstilles ved alkylering av den tilsvarende forbindelse hvor én eller flere av Rlf R2 og R4 er hydrogenatomer.
Om nødvendig eller ønskelig, underkastes den resulterende forbindelse fra et hvilket som helst av trinnene (A) til (D) én eller to ytterligere omsetninger som består i: (i) fjerning av eventuelle beskyttelsegrupper; (ii) omdannelse av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav, til et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Ved en utførelsesform av den generelle prosess (D) kan en forbindelse med formel (I), hvor én eller flere av Rlf R2 og RA utgjør hydrogenatomer, alkyleres ved bruk av konvensjonelle teknikker. Reaksjonen kan utføres ved bruk av et hensiktsmessig alkyleringsmiddel, så som et alkylhalogenid, alkyltosylat eller dialkylsulfat. Alkyleringsreaksjonen kan utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, så som et amid (f.eks. dimetylformamid) eller en eter (f.eks. tetrahydrofuran), fortrinnsvis i nærvær av en base. Egnede baser innbefatter for eksempel alkalimetallhydrider, så som natriumhydrid, alkalimetallkarbonater, så som natriumkarbonat, eller alkalimetallalkoksyder, så som natrium- eller kaliummetoksyd, -etoksyd eller -t-butoksyd. Alkyleringsreaksjonen foretas hensiktsmessig ved temperaturer fra 25 til 100°C.
I henhold til oppfinnelsen kan en forbindelse med formel (I), eller et salt derav, oppnås ved å befri et beskyttet derivat med formel (I), eller et salt derav, for beskyttelsesgruppe(r).
I et tidligere trinn kan det ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav, ha vært nødvendig og/eller ønskelig å beskytte én eller flere følsomme grupper i molekylet for å hindre uønskede sidereaksjoner.
Beskyttelsesgruppene benyttet ved fremstilling av forbindelser med formel (I) kan benyttes på konvensjonell måte. Se for eksempel "Protective Groups in Organic Chemistry" red. J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) eller "Protective Groups in Organic Synthesis" av Theodora W. Greene (John Wiley & Sons 1981).
I forbindelser med formel (I) hvor R4 utgjør hydrogen, kan gruppen NRA for eksempel beskyttes ved protonering eller med en konvensjonell amino-beskyttede gruppe. Slike grupper kan for eksempel være aralkylgrupper, så som benzyl, difenylmetyl eller trifenylmetylgrupper; og acylgrupper, så som N-benzyloksykarbonyl eller t-butoksykarbonyl. Indolnitrogenet kan også beskyttes, for eksempel med en aralkylgruppe så som benzyl. Forbindelsene (I) hvor én eller flere av gruppene R3 og R,, utgjør hydrogen, kan fremstilles ved å fjerne beskyttelsesgruppen i en korresponderende beskyttet forbindelse.
Fjerning av eventuelt forekommende amino-beskyttelsesgrupper kan oppnås gjennom konvensjonelle metoder. Således kan en aralkylgruppe som benzyl, avspaltes ved hydrogenolyse i nærvær av en katalysatror (f.eks. palladium på kull); en acylgruppe som N-benzyloksykarbonyl fjernes ved hydrolyse med f.eks. hydrogenbromid i eddiksyre eller ved reduksjon, for eksempel ved katalytisk hydrogenering.
Som det vil forstås, kan det i enkelte av de ovenfor beskrevne generelle prosessene (A) til (D) være nødvendig eller ønskelig å beskytte molekylets følsomme grupper som nettopp beskrevet. En reaksjon som innebærer fjerning av beskyttelsesgruppene fra et beskyttet derivat av forbindelser (I) eller et salt derav, kan utføres etter at de ovenfor beskrevne prosesser (A) til (D) er gjennomført.
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen, kan således følgende reaksjoner om nødvendig og/eller ønskelig, utføres i en hvilken som helst passende rekkefølge i tilknytning til prosessene (A) til (D):
(i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og
(ii) omdannelse av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav, til et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat (f.eks. hydrat) derav.
Når det er ønskelig å isolere en forbindelse som et salt, for eksempel som et syreaddisjonssalt, kan dette oppnås ved å behandle den frie base med den generelle formel (I) med en passende syre, fortrinnsvis med en ekvivalent mengde, eller med kreatininsulfat i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. vandig etanol).
Foruten anvendelse som det siste hovedtrinn i syntesen, kan de ovenfor omtalte generelle metoder for fremstilling av de nye forbindelser også benyttes for innføring av de ønskede grupper på et mellomtrinn av fremstillingen av de ønskede forbindelser. I slike flertrinns-prosesser kan reaksjonsrekke-følgen derfor velges slik at reaksjonsbetingelsene ikke påvirker grupper i molekylet som er ønsket i sluttproduktet.
I de etterfølgende eksempler er samtlige temperaturer angitt i °C.
Mellomprodukt 1
N- metyl- 3-( 1, 2, 3, 6- tetrahydro- l- metyl- 4- pvridinyl)- lH- indol- 5-etan- sulfonamid- oksalat
En oppløsning av N-metyl-lH-indol-5-etansulfonamid
(1,0 g) i metanol (50 ml) inneholdende kaliumhydroksyd (5,6 g) og N-metyl-4-piperidon (1,0 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer, avkjølt og det resulterende faststoff frafiltrert (1,0 g). En prøve av faststoffet (0,2 g) ble oppløst i en varm metanoloppløsning av oksalsyre (0,06 g) og oppløsningen avkjølt, hvorpå saltet ble utfelt ved tilsetning av etylacetat (20 ml) og tørr eter (50 ml). Saltet ble frafiltrert og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et faststoff (0,12 g), smp. 87°-90° (krymper).
Analyse beregnet for C17H23N302S . C2H20A. 0, 6H20
Funnet: C, 52,2; H, 5,6; N, 9,5%
Beregnet: C, 52,5; H, 6,0; N, 9,7%
Mellomprodukt 2
5-brom-3-( l- metyl- 4- piperidinyl)- lH- indol
En blanding av 5-bromindol (39,2 g) , N-metyl-4-piperidon (25,0 g) og kaliumhydroksydpellets (12,0 g) i metanol (250 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 17 timer og deretter avkjølt til 5° under omrøring. Blandingen ble filtrert. Residuet ble vasket sukessivt med metanol, vann, metanol og eter og tørket i vakuum for å gi mellomproduktet tetrahydropyridin (43,3 g) som et pulver, med smp. 256-261°, som ble benyttet i det neste trinn uten videre karakterisering. En oppløsning av etanolisk hydrogenklorid ble fremstillet ved tilsetning av acetylklorid (20 ml) til isavkjølt, omrørt etanol (1,3 liter). Mellomproduktet tetrahydropyridin (43,2 g) ble oppløst i en porsjon (0,95 liter) av denne oppløsningen. Hydrokloridsaltet av mellomproduktet utfeltes. Suspensjonen ble oppvarmet på et dampbad for å løse opp igjen saltet og porsjoner av 2N saltsyre (10 ml), vann (15 ml) og konsentrert (11N) saltsyre (10 ml) ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble tilsatt til en på forhånd hydrogenert suspensjon av 5% platinaoksyd på kull (7,0 g) i etanolisk HC1 (0,35 liter av oppløsningen ovenfor), og blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk inntil hydrogenopptaket hadde opphørt. Blandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble suspendert i etylacetat (600 ml). Natriumkarbonat (2N; 3 50 ml) ble tilsatt under omrøring, og blandingen ble deretter filtrert. Residuet ble vasket med vann og etylacetat og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen (33,4 g) som et pulver, smp. 160-165°.
Mellomprodukt 3
5-brom-3-[ 1, 2, 3. 6- tetrahvdro- l-( fenylmetvl)- 4- pyridinyl1- 1H-indol
Nylig destillert l-benzyl-4-piperidon (11,7 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 5-bromindol (11,0 g) i 2M kaliumhydroksyd i metanol (81 ml). Blandingen ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 8 timer, og ble deretter avkjølt til 25° i løpet av 8 timer. Faststoffet ble frafiltrert, vasket med en blanding av metanol:vann (2:1, 2 x 15 ml) og tørket i vakuum ved 50° i 18 timer for å gi tittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff (18,6 g), smp. 173-175° (dekomp.).
Mellomprodukt 4
5- brom- 3-[ 1-( fenylmetyl)- 4- piperidinyl"! - lH- indol
En oppløsning av Mellomprodukt 3 (4,00 g) i etanolisk hydrogenklorid (330 ml; fremstillet ved tilsetning av acetylklorid [1,65 g] til etanol [250 ml] under omrøring) ble hydrogenert over 5% palladium på kull (3,0 g) ved romtemperatur og atmosfæretrykk inntil hydrogeneringen var fullstendig. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Faststoffet ble vasket med etanol (15 ml) og de samlede filtrater inndampet for å gi et oljeaktig residuum. Residuet ble fordelt mellom 2M vandig natriumkarbonat (75 ml) og etylacetat (175 ml), fasene separert og det vandige lag ekstrahert på nytt med etylacetat (100 ml). De kombinerte organiske lagene ble deretter vasket med vann (50 ml), ekstrahert med mettet saltvann (50 ml), tørket (MgSOJ og oppløsningsmidlet fordampet for å gi tittelforbindelsen som en olje (3,3 g) . TLC, Si02; CH2C12:EtOH:0,88 NH3 (100:8:1) Rf 0,44.
Eksempel 1
N- metyl- 3-( l- metyl- 4- piperidinyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid
Mellomprodukt 1 (som den fri base) (0,36 g, 0,001 mol) i absolutt alkohol (70 ml) og vannfri dimetylformamid (5 ml) ble hydrogenert i nærvær av 5% palladium på aktivkull (0,3 g) ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Etter 2 0 timer opphørte hydrogenabsorbsjonen (25 cm<3>, teoretisk = 2 4 cm3) . Katalysatoren ble frafiltrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum for å gi en ugjennomsiktig gummi som gikk over i fast form som et mykt hvitt faststoff (0,3 g). Rensing ved hurtigkromatografi (Sorbsil C60 silikagel, CH2Cl2/EtOH/0,88 ammoniakk; 50:80:1) ga en farveløs olje (0,21 g) som ble utgnidd med eter for å gi tittelforbindelsen (0,17 g), smp. 156-158°. TLC, Si02; (CH2Cl2/EtOH/0,88 ammoniakk; 50:8:1) Rf 0,4; deteksjon, UV., IPA.
Vanninnhold (funnet): 0,12 vektprosent = 0,02 mol ekv. Analyse beregnet for C17H25N302S . 0 , 02H2O:
Funnet: C, 60,5; H, 7,3; N, 12,1.
Beregnet: C, 60,8; H, 7,5; N, 12,5%
Eksempel 2
N- metyl- 3-( l- metyl- 4- piperidinvl)- lH- indol- 5- etansulfonamid (i) ( E )- N- metvl- 2- r 3- fl- metvl- 4- pjperidinvl)- lH- indol- 5- vl1-etensulfonamid
En blanding av Mellomprodukt 2 (1,00 g), N-metyleten-sulfonamid (530 mg), tri-o-tolylfosfin (300 mg), palladiumacetat (50 mg) og trietylamin (730 mg) i tørr acetonitril (tilsatt for å gi et totalt volum på 10 ml) ble omrørt og oppvarmet i en lukket beholder ved 12 0° i 1,25 timer og deretter ved 8 0° i 16 timer. Reaksjonen ble gjentatt i samme skala 10 ganger. Hver gang ble den lukkede beholderen oppvarmet til 100-110° i 3,5 timer. De lukkede beholderne ble avkjølt, deres innhold slått sammen og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble kromatografert på silika (450 g) ved bruk av en blanding av diklormetan, etanol og ammoniakk (initialt 80:8:1, gradvis økning av polariteten til 65:8:1). Fraksjoner som inneholdt produktet ble kombinert og inndampet for å gi et halvfast stoff. Materialet ble utgnidd en kort stund i en blanding av cykloheksan og etylacetat (1:1; 100 ml) for å gi et faststoff som ble filtrert og tørket for å gi tittelforbindelsen (6,85 g) som et pulver, smp. 190-192°.
(ii) N- metyl- 3-( l- metvl- 4- piperidinyl)- lH- indol- 5-etansulfonamid
En oppløsning av produktet fra trinn (i) (5,78 g) i en blanding av etanolisk hydrogenklorid [fremstillet ved tilsetning av acetylklorid (1,71 g, 21,8 mmol) til IMS etanol (400 ml) under omrøring] og dimetylformamid (300 ml; tilsatt til det ovennevnte for å oppløse utgangsmaterialet), ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk ved bruk av 10% palladium på kull (5,00 g, 50 vektprosent vann) som katalysator inntil hydrogenopptaket opphørte. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet for å gi et faststoff. Faststoffet ble fordelt mellom 2N natriumkarbonat (60 ml) og etylacetat (200 ml), og blandingen ble oppvarmet til faststoffet var oppløst. Fasene ble separert, den vandige fase ekstrahert med etylacetat (200 ml), og de kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet saltvann (100 ml), tørket (Na2SOJ og inndampet for å gi en gummi. Gummien ble krystallisert fra etylacetat (60 ml) for å gi tittelforbindelsen (4,30 g) som krystaller, smp. 170-171°.
Analyse beregnet for C17H25N302S
Funnet: C, 60,9; H, 7,6; N, 12,4
Beregnet: C, 60,9; H, 7,5; N, 12,5%
Eksempel 3
N- metvl- 3-( l- metvl- 4- piperidinyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid
En oppløsning av 4-hydrazino-N-metyl-benzenetansulfonamid (0,5 g) og l-metyl-4-piperidinacetaldehyd (0,35 g) i en blanding av vann (10 ml) og 2N saltsyre (1,0 ml, 2,00 mmol) ble omrørt i 2 dager ved romtemperatur. En ny porsjon av aldehydet (0,35 g) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i ytterligere 3 0 minutter. Oppløsningen ble deretter gjort basisk til pH 8 med 8% natriumbikarbonat og ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum for å gi det rå hydrazon som en olje (1,0 g). En oppløsning av hydrazonet (1,0 g) i kloroform (20 ml) inneholdende polyfosfatester (10 g), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 minutter. Oppløsningen ble helt over på is (200 g), omrørt i 2 timer under behandling med 2M natriumkarbonat (20 ml) og ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml).
De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2SOA) , inndampet i vakuum og residuet renset ved hurtigkromatografi (silika 9385, 100 g) under eluering med CH2Cl2/EtOH/NH3 (75:8:1) for å gi urent materiale som en gul olje. Fortsatt hurtigkromatografi (silika 9385, 100 g) under eluering med CH2Cl2/EtOH/NH3 (100:8:1) ga produktet som en olje (0,05 g) . Oljen ble krystallisert fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et faststoff, smp. 156-157°.
TLC, Si02; C<H>2Cl2/EtOH/NH3 (50:8:1) Rf 0,6.
Eksempel 4
N, N- dimetyl- 3-( l- metyl- 4- piperidinvl)-lH-indol-5-etansulfonamid
Natriumhydrid (60 vektprosent med parafin; 124 mg) ble forsiktig tilsatt til en omrørt oppløsning av produktet fra Eksempel 1 i tørr dimetylformamid (20 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 0,25 timer, hvorpå en oppløsning av metyljodid (440 mg) i tørr dimetylformamid (1 ml) ble tilsatt i en jevn strøm., Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonen ble avbrutt med vann (3 mi), blandingen inndampet i vakuum og residuet kromatografert på silika (150 g) under eluering med diklormetan, etanol og ammoniakk (80:10:1) for å gi en gummi. Gummien ble kort utgnidd i dietyleter, hvorpå tittelforbindelsen krystallisert ut som et pulver (238 mg), smp. 170-172°.
TLC, Si02 (CH2Cl2:EtOH:NH3 50:8:1), Rf 0,57.
Eksempel 5
(i) ( E)- N, N- dimetvl- 2- r3-( l- metyl- 4- piperidinvl)- lH- indol- 5-yl1etensulfonamid
En blanding av 5-brom-3-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol (2,0 g), N,N-dimetyletensulfonamid (1,184 g), tri-o-tolylfosfin (0,6 g), palladium-acetat (0,1 g), trietylamin (1,0 ml) og vannfri acetonitril (12 ml) ble oppvarmet i to 10 ml lukkede beholdere under omrøring ved 107° (oljebad-temp.) i 2,25 timer. Reaksjonsblandingene ble samlet, oppløsningsmidlet fjernet ved rotasjonsfordampning og det gjenværende skum renset ved hurtigkromatografi under eluering med diklormetan/etanol/0,88 ammoniakk (100:8:1). Rotasjonsfordampning av passende fraksjoner ga produktet som et skum (1,92 g).
TLC, Si02; isopropanol/etanol/vann/0,88 ammoniakk (20:20:8:1) Rf 0,5 (stor) + 0,55 (mindre) + 0,4 (spor).
(ii) N, N- diinetvl- 3- ( l- metvl- 4- piperidinyl) - lH- indol- 5-etansulfonamid
En oppløsning av produktet fra trinn (i) (1,5 g) i etanol (200 ml) ble tilsatt til en oppslemming av 5% palladium på aktivkull (1,5 g) i etanol (100 ml). Den resulterende blanding ble hydrogenert ved 4,6 kg/cm<2> ved romtemperatur i 17 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til et faststoff (1,0 g) som ble vasket med isopropanol (3 x 20 ml) for å gi et faststoff (0,8 g), smp. 215-225°.
Krystallisasjon fra varm etanol (60 ml) ga tittelforbindelsen som mikroskopiske nåler (0,29 g) , smp. 228-232°.
TLC, Si02; isopropanol/eter/vann/0,88 ammoniakk (20:20:8:1)
Rf 0,5.
Eksempel 6
3-( l- metyl- 4- piperidinyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid
(i) ( E)- 2- r 3-( l- metvl- 4- piperidinvl)- lH- indol- 5- vll-etensulfonamid
En blanding av Mellomprodukt 2 (2,0 g), vinylsulfonamid (0,88 g), palladiumacetat (100 mg), tri(o-tolyl)fosfin (0,6 g), trietylamin (1,0 ml) og acetonitril (14 ml) ble delt i to like porsjoner og anbragt i to lukkede beholdere (10 ml) og oppvarmet til 100° i 4 timer. Mer vinylsulfonamid (0,22 g) ble tilsatt til hver beholder og blandingen oppvarmet til 100° i ytterligere 16 timer. Den resulterende blanding ble inndampet til tørrhet i vakuum og residuet renset ved hurtigkromatografi (silika 9385, 400 g) under eluering med CH2Cl2/EtOH/NH3 (100:8:1 til 75:8:1) for å gi
tittelforbindelsen som et faststoff (0,8 g), smp. 208-209°.
(ii) 3- fl- metyl- 4- piperidinyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid
En blanding av produktet fra trinn (i) (0,8 g) i etanolisk hydrogenklorid (80 ml) ble hydrogenert over på forhånd redusert 10% palladium på kull (50% pasta med vann, 0,8 g) inntil opptaket opphørte. Katalysatoren ble frafiltrert, vasket med varm etanol (50 ml) og filtratet inndampet i vakuum for å gi et råprodukt (0,15 g). Katalysator-restene ble deretter oppvarmet (70°) med 2N saltsyre (2 00 ml), filtrert og filtratet inndampet til tørrhet i vakuum (azeotropisk med toluen). Residuet ble kombinert med råproduktet oppnådd ovenfor og renset ved hurtigkromatografi (silika 9385, 100 g) under eluering med CH2Cl2/EtOH/NH3 (50:8:1), for å gi tittelforbindelsen som et faststoff (0,2 g) , smp. >95° (skummer).
TLC, Si02; CH2Cl2/EtOH/NH3 (25:8:1) Rf 0,5.
Eksempel 7
N- metyl- 3- f 4- piperidinyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid-hydroklorid
(i) ( E )- N- metvl- 2- r 3- r 1- f fenvlmetvl)- 4- piperidinvl1- lH- indol-5- yl1etensulfonamid
I hver av tre lukkede beholdere ble en blanding av Mellomprodukt 4 (1,10 g) , N-metyl-etensulfonamid (422 mg), trietylamin (843 /ul) , tri-o-tolylf osf in (242 mg) og palladium-acetat (39 mg) i tørr acetonitril (volumet justert til 10 ml) omrørt og oppvarmet til 100° i 4 timer. Etter avkjøling til 25° ble innholdet i beholderne kombinert og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum ved 40° for å gi et oljeaktig residuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Merck 7229, 300 g) under eluering med en blanding av diklormetan:etanol:0,88 ammoniakk (300:8:1 til 200:8:1 til 100:8:1). De passende fraksjoner ble kombinert og oppløsnings-midlet fordampet i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et skum (2,14 g).
TLC, Si02; CH2Cl2:EtOH:0,88NH3 (200:8:1) Rf 0,41.
(ii) N- metyl- 3-( 4- piperidinyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid-hydroklorid
En oppløsning av produktet fra trinn (i) (2,14 g) i etanolisk hydrogenklorid [350 ml, fremstillet ved tilsetning av acetylklorid (860 mg) til etanol (350 ml) under omrøring] ble hydrogenert over på forhånd redusert 10% palladium på kull (6,4 g) ved 25° og 1 atm. i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble spylt med nitrogen i 10 minutter, avkjølt til 25° og katalysatoren frafiltrert. Inndampning av filtratet i vakuum førte til et fast residuum (8,5 g) som ble løst opp igjen i vann (75 ml) og mettet med fast natriumklorid. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med iskaldt vann (1,5 ml) og eter (10 ml) og tørket i vakuum ved 45° i 18 timer for å gi tittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff (640 mg), smp. 253-255°.
TLC, Si02; CH2C12: EtOH: 0,88NH3 (25:8:1) Rf 0,14.
Eksempel 8
N- etyl- 3-( 4- piperidinyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid
(i) ( E )- N- etvl- 2- r 3- r 1-( fenvlmetvl)- 4- pjperidinvl1- lH- indol-5- yl1etensulfonamid
I hver av to lukkede 10 ml beholdere ble det anbragt palladiumacetat (50 mg), tri-o-tolylfosfin (300 mg), trietylamin (650 mg), N-etyletensulfonamid (275 mg) og Mellomprodukt 4 (710 mg). Hver blanding ble justert til 10 ml med tørr acetonitril. Beholderne ble oppvarmet til 100° i 16 timer og deretter hensatt ved romtemperatur i 4 dager. Innholdet i de lukkede beholderne ble kombinert og oppløsningsmiddel og trietylamin fjernet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silika (205 mg; Merck 9385) under eluering med diklormetan, etanol og ammoniakk (100:8:1) som eluent for å gi et skum (759 mg). Skummet ble krystallisert fra en varm blanding av etylacetat og cykloheksan for å gi tittelforbindelsen (582 mg) som mikrokrystaller, smp. 178-180°.
(ii) N- etyl- 3-( 4- piperidinyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid
En oppløsning av produktet fra trinn (i) (370 mg) i etanolisk hydrogenklorid [fremstillet ved tilsetning av acetylklorid (105 mg, 1,34 mmol) til IMS etanol (50 ml), under omrøring] ble hydrogenert over på forhånd redusert 10% palladiumoksyd på kull (50 vektprosent, med H20; 1,13 g) , ved romtemperatur og atmosfæretrykk inntil opptaket av hydrogen opphørte. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet for å gi et skum (280 mg) som ble oppløst i metanol (4 ml). Natriumkarbonat (2N; 2 ml) ble tilsatt og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble fordelt mellom vann (10 ml) og etylacetat (50 ml). Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (50 ml), og de kombinerte organiske lag ble tørket (Na2SOj og inndampet for å gi en gummi (235 mg) som ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og eter (10 ml; hovedsakelig etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (104 mg) som et pulver, smp. 95-100°.
TLC, Si02; CH2Cl2:EtOH:NH3 (25:8:1). Rf 0,3.
Eksempel 9
N- metyl- 3-( l- metvl- 4- piperidinyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid-hvdroklorid
En oppløsning av produktet fra Eksempel 1 (50 mg) i varm etanol (0,5 ml) ble tilsatt til etanolisk hydrogenklorid [fremstillet ved tilsetning av acetylklorid (33 mg,
0,420 mmol) til etanol (1 ml) ved romtemperatur] i en jevn strøm under omrøring ved romtemperatur. Et faststoff utkrystalliserte fra den opprinnelige klare oppløsning. Suspensjonen ble omrørt og avkjølt til 5° i løpet av 15 minutter, og ble deretter filtrert under sug. Residuet ble vasket med litt etanol og deretter tørket ved 60° i vakuum i 1 time for å gi tittelforbindelsen (44 mg) som mikrokrystaller, smp. 237-239°.
TLC, Si02; (CH2Cl2:EtOH:NH3 50:8:1) Rf 0,45.
De etterfølgende eksempler illustrerer farmasøytiske sammensetninger som inneholder N-metyl-3-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid som virkestoff. Andre forbindelser fremstillet henhold til oppfinnelsen kan tilberedes på lignende måte.
Tabletter for oral administrasjon
A. Direkte komprimering
Virkestoffet siktes og blandes med vannfri laktose og magnesiumstearat. Den resulterende blanding presses til
tabletter ved bruk av en Manesty F3 tabletteringsmaskin med 8,0 mm konkave stanser.
Virkestoffet siktes og blandes med mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat. Den resulterende blanding presses til tabletter ved bruk av en Manesty F3 tabletteringsmaskin utstyrt med 8,0 mm konkave stanser.
Virkestoffet siktes gjennom en passende sikt og blandes med laktose, stivelse og pre-gelatinisert maisstivelse. Passende volumer renset vann tilsettes og pulverne granuleres. Etter tørking siktes og blandes granulene med magnesiumstearatet, hvorpå de presses til tabletter ved bruk av stanser med passende diameter. Tabletter av annen styrke kan fremstilles ved å endre forholdet mellom virkestoff og laktose eller vekten av presslegemet og anvendelse av passende stanser. Tablettene kan overtrekkes med passende film-dannende materialer, så som hydroksypropylmetylcellulose ved bruk av standardteknikker. Alternativt kan tablettene være sukkerdrasjert eller enterisk overtrukket. Kapsler
Virkestoffet siktes og blandes med hjelpestoffene. Blandingen fylles over i hårdgelatinkapsler (størrelse 2) ved bruk av passende maskineri. Andre doser kan fremstilles ved å endre fyllvekten og om nødvendig forandre kapselstørrelsen.
Sirup
Hydroksypropylmetylcellulosen dispergeres i varmt vann, avkjøles og blandes deretter med en vandig oppløsning inneholdende virkestoffet og de øvrige komponentene. Den resulterende oppløsning justeres til angitt volum og blandes. Sirupen klarnes ved filtrering.
Suspensjon
Aluminium-monostearatet dispergeres i ca. 90% av den fraksjonerte kokosoljen. Den resulterende suspensjon oppvarmes til 115° under omrøring og avkjøles deretter. Søtningsmidlet, smaksstoff og farvestoff tilsettes og virkestoffet dispergeres. Suspensjonen justeres til det angitte volum med den gjenværende fraksjonerte kokosolje og blandes.
Sublingval tablett
Virkestoffet siktes gjennom en passende sikt, blandes med hjelpestoffene og presses ved bruk av passende stanser.
Tabletter av annen styrke kan fremstilles ved å endre enten forholdet mellom virkestoff og hjelpestoffer eller vekten av presslegemet.
Suppositorium for rektal administrasjon
En suspensjon av virkestoffet i smeltet Witepsol fremstilles og fylles ved bruk av passende maskineri over i 1 grams suppositorieformer.
Injeksjon for intravenøs administrasjon
Virkestoffet løses opp i en del av natriumkloridopp-løsningen, hvorpå oppløsningen justeres til det angitte volum og blandes omhyggelig med resten av oppløsningen. Oppløsningen fylles over på klare 10 ml glassampuller (type I) og forsegles under nitrogen ved gjensmeltning av glasset. Ampullene steriliseres ved autoklavering ved 121°C i minst 15 minutter.
For inhalasion
Virkestoffet mikroniseres i en mølle (fluid energy-type) til et finpartiklet størrelsesområde før blanding med laktose av normal tabletteringskvalitet i en hurtigmikser (high energy mixer). Pulverblandingen fylles over på hårdgelatinkapsler (nr. 3) ved hjelp av passende maskineri. Patroninnholdet administreres ved bruk av en pulver-inhalator, så som Glaxo Rotahaler.
Aerosol- trvkkbeholdere
Virkestoffet mikroniseres i en mølle (fluid energy-type) til et finpartiklet størrelsesområde. Oljesyren blandes med triklormetan ved en temperatur på 10-15°C og det mikroniserte medikament blandes inn i oppløsningen ved hjelp av en mikser (high shear-type). Avmålte mengder av suspensjonen overføres til aerosolbeholdere av aluminium og forsynes med passende doseringsventiler som gir 85 mg suspensjon, hvorpå diklordifluormetan presses inn i beholderne gjennom ventilene.
Nasal- spray
Virkestoff, konserveringsmiddel og natriumklorid løses opp i en del av vannet, hvorpå oppløsningen justeres til det angitte volum med vann og blandes grundig.
pH kan justeres ved bruk av syre eller alkali, for å oppnå optimal stabilitet og/eller for å lette oppløsningen av virkestoffet. Alternativt, kan passende buffer-salter benyttes.
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I)
hvor
Rx utgjør et hydrogenatom eller en C^-alkylgruppe; R2 utgjør et hydrogenatom eller en C^-alkylgruppe; R3 utgjør et hydrogenatom,
RA utgjør et hydrogenatom eller en C1.3-alkylgruppe og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, karakterisert ved at (A) en forbindelse med formel (II),
(hvor Rx, R2, R3 og RA er som ovenfor definert) , reduseres; eller (B) en forbindelse med formel (VI)
(hvor Rlt R2, R3 og R<, er som ovenfor definert) , cykliseres; eller (C) en forbindelse med formel (X):
(hvor Rlr R2, R3 og R4 er som ovenfor definert), reduseres; eller (D) for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor én eller flere av Rlr R2 og R4 er alkylgrupper, alkyleres den korresponderende forbindelse hvor én eller flere av Rlf R2 og R4 er hydrogenatomer; og om nødvendig eller ønskelig, underkastes den resulterende forbindelse fra et hvilket som helst av trinnene (A) til (D) én eller to ytterligere omsetninger som består i: (i) fjerning av eventuelle beskyttelsegrupper; (ii) omdannelse av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav, til et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-metyl-3-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av
N,N-dimetyl-3-(1-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav,
karakterisert ved at den anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-etyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-metyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878719167A GB8719167D0 (en) | 1987-08-13 | 1987-08-13 | Chemical compounds |
GB888814002A GB8814002D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-06-14 | Chemical compounds |
GB888814481A GB8814481D0 (en) | 1988-06-17 | 1988-06-17 | Chemical compounds |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO883587D0 NO883587D0 (no) | 1988-08-12 |
NO883587L NO883587L (no) | 1989-02-14 |
NO174052B true NO174052B (no) | 1993-11-29 |
NO174052C NO174052C (no) | 1994-03-09 |
Family
ID=27263551
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO883587A NO174052C (no) | 1987-08-13 | 1988-08-12 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater |
NO1998008C NO1998008I1 (no) | 1987-08-13 | 1998-02-05 | Naratriptan |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO1998008C NO1998008I1 (no) | 1987-08-13 | 1998-02-05 | Naratriptan |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4997841A (no) |
EP (1) | EP0303507B1 (no) |
JP (1) | JPH0633252B2 (no) |
KR (1) | KR0131327B1 (no) |
AT (1) | ATE92057T1 (no) |
AU (1) | AU611469B2 (no) |
CA (1) | CA1310968C (no) |
CY (1) | CY1728A (no) |
CZ (1) | CZ404291A3 (no) |
DE (2) | DE3882614T2 (no) |
DK (1) | DK172696B1 (no) |
ES (1) | ES2058292T3 (no) |
FI (1) | FI92397C (no) |
GB (1) | GB2208646B (no) |
HK (1) | HK86793A (no) |
HU (1) | HU211576A9 (no) |
IE (1) | IE61488B1 (no) |
IL (1) | IL87437A0 (no) |
LU (1) | LU90160I2 (no) |
LV (1) | LV5736B4 (no) |
NL (1) | NL970035I2 (no) |
NO (2) | NO174052C (no) |
NZ (1) | NZ225820A (no) |
PH (1) | PH24976A (no) |
PT (1) | PT88255B (no) |
SG (1) | SG65393G (no) |
SK (1) | SK281495B6 (no) |
UY (1) | UY23657A1 (no) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8903036D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
MC2210A1 (fr) * | 1990-06-07 | 1992-11-26 | Wellcome Found | Composes heterocycliques therapeutiques,leur utilisation et procede pour les preparer |
DK152090D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Lundbaek A S H | Piperidylsubstituerede indolderivater |
US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
TW222631B (no) * | 1991-07-15 | 1994-04-21 | Duphar Int Res | |
GB9209882D0 (en) * | 1992-05-07 | 1992-06-24 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
CA2141810A1 (en) * | 1992-08-05 | 1994-02-17 | Ian A. Cliffe | Amide derivatives |
GB9320115D0 (en) * | 1993-09-29 | 1993-11-17 | Glaxo Group Ltd | Process |
US5521196A (en) * | 1994-10-05 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine |
US5521197A (en) * | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
FR2731224B1 (fr) * | 1995-03-02 | 1997-05-30 | Pf Medicament | Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
FR2731222A1 (fr) * | 1995-03-02 | 1996-09-06 | Pf Medicament | Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
JPH11502816A (ja) * | 1995-03-20 | 1999-03-09 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 5−置換−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−および3−(ピペリジン−4−イル)−1h−インドール類:新規5−ht▲下1f▼アゴニスト |
WO1997033579A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Glaxo Group Limited | Medicaments comprising 5ht1-like receptor agonists with an increased absorption |
AR013669A1 (es) * | 1997-10-07 | 2001-01-10 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos y metodos |
US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
SK286701B6 (sk) * | 2000-07-21 | 2009-03-05 | H. Lundbeck A/S | Indolové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
JP2004517081A (ja) * | 2000-11-29 | 2004-06-10 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 1−(2−m−メタンスルホンアミドフェニルエチル)−4−(m−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジンならびにその医薬的に許容しうる塩および溶媒和物 |
US8329734B2 (en) | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
CA2529528A1 (en) | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Ronald Aung-Din | Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions |
MX2007005845A (es) * | 2004-11-24 | 2007-07-04 | Alcon Inc | Metodo para entregar rocio nasal. |
AU2007310949A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
WO2008056378A2 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Natco Pharma Limited | Novel process for the preparation of naratriptan hydrochloride |
WO2008072257A2 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of indole derivatives |
WO2009016466A2 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of naratriptan hydrochloride |
WO2009118753A2 (en) * | 2008-03-07 | 2009-10-01 | Usv Limited | Process for preparation of naratriptan hydrochloride |
CA2729346A1 (en) | 2008-06-30 | 2010-01-14 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy |
WO2010004580A2 (en) * | 2008-07-11 | 2010-01-14 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for preparing indole derivatives |
WO2010084507A2 (en) * | 2008-07-15 | 2010-07-29 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of n-methyl-2-[3-(1-methyl-4-piperidyl)-1h-indol-5-yl]-ethanesulfonamide and its acid addition salts |
JP2013502401A (ja) | 2009-08-20 | 2013-01-24 | シプラ・リミテッド | ナラトリプタンの合成方法 |
CN102276581B (zh) * | 2011-08-05 | 2013-06-12 | 上海师范大学 | N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物及其制备方法及应用 |
US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
AU2016226267A1 (en) | 2015-03-02 | 2017-09-28 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids |
US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2362628A1 (fr) * | 1976-08-26 | 1978-03-24 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
FR2421899A1 (fr) * | 1978-01-16 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits |
IT1170387B (it) * | 1982-06-07 | 1987-06-03 | Glaxo Group Ltd | Composti eterociclici, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
FR2533924A1 (fr) * | 1982-10-05 | 1984-04-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
GB8332437D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8332435D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE3419935A1 (de) * | 1984-05-28 | 1985-11-28 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Verwendung von hydroxyindolderivaten bei der senkung des blutdrucks |
GB2162522B (en) * | 1984-08-01 | 1988-02-24 | Glaxo Group Ltd | An indole derivative |
US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
IT1181741B (it) * | 1984-12-04 | 1987-09-30 | Glaxo Group Ltd | Derivati di indolo,procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8903036D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1988
- 1988-08-12 DK DK198804554A patent/DK172696B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 AT AT88307499T patent/ATE92057T1/de active
- 1988-08-12 EP EP88307499A patent/EP0303507B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 ES ES88307499T patent/ES2058292T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 CA CA000574643A patent/CA1310968C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 IE IE247788A patent/IE61488B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 DE DE88307499T patent/DE3882614T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 NZ NZ225820A patent/NZ225820A/xx unknown
- 1988-08-12 AU AU20692/88A patent/AU611469B2/en not_active Expired
- 1988-08-12 JP JP63201839A patent/JPH0633252B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 KR KR88010367A patent/KR0131327B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 PT PT88255A patent/PT88255B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 US US07/231,274 patent/US4997841A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 IL IL87437A patent/IL87437A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 PH PH37409A patent/PH24976A/en unknown
- 1988-08-12 NO NO883587A patent/NO174052C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 GB GB8819200A patent/GB2208646B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 FI FI883744A patent/FI92397C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-13 SK SK4042-91A patent/SK281495B6/sk unknown
-
1991
- 1991-12-23 CZ CS914042A patent/CZ404291A3/cs unknown
-
1993
- 1993-05-19 SG SG653/93A patent/SG65393G/en unknown
- 1993-08-19 HK HK867/93A patent/HK86793A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 UY UY23657A patent/UY23657A1/es not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-06 CY CY172894A patent/CY1728A/xx unknown
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00631P patent/HU211576A9/hu unknown
- 1995-12-14 LV LV950371A patent/LV5736B4/xx unknown
-
1997
- 1997-09-10 NL NL970035C patent/NL970035I2/nl unknown
- 1997-10-31 LU LU90160C patent/LU90160I2/fr unknown
-
1998
- 1998-02-05 NO NO1998008C patent/NO1998008I1/no unknown
- 1998-08-12 DE DE19983883614 patent/DE19775082I2/de active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO174052B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater | |
JP2941309B2 (ja) | 化合物 | |
EP0593513B1 (en) | Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-ht1-like receptors or 5-ht2 receptor agonistes | |
JPH01131174A (ja) | インドール誘導体 | |
AU699281B2 (en) | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5HT1 receptor agonists | |
JPH07291969A (ja) | 3−インドリルピペリジン | |
PT94070A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piperazina | |
AU6721300A (en) | Polymorphic salt of an anti-migraine drug | |
US5001135A (en) | Indole derivatives | |
WO1998027089A1 (en) | 5-alkyl indole compounds as 5-ht1d-like ligands | |
NO823557L (no) | 6-fluor-3-(3-(1-heterocyklo)propyl)-1,2-benzisoksazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske blandinger inneholdende disse og deres bruk som legemidler | |
JPS63270679A (ja) | インドール誘導体 | |
US5770611A (en) | Indole derivatives as 5HT1 -like agonists | |
JP2941702B2 (ja) | 5‐ht3レセプターにおいて5‐htの作用に拮抗するラクタム誘導体を含む医薬組成物 | |
SI8910306A (sl) | Indolni derivati | |
JPH08231504A (ja) | 2−(2−インドリルエチルアミノ)−1−(3−置換フェニル)エタノール誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired | ||
MK1K | Patent expired |