NO174052B

NO174052B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater

Info

Publication number: NO174052B
Application number: NO88883587A
Authority: NO
Inventors: Alexander William Oxford; Darko Butina; Martin Richard Owen
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1987-08-13
Filing date: 1988-08-12
Publication date: 1993-11-29
Also published as: SK281495B6; NZ225820A; DK172696B1; PT88255A; KR0131327B1; FI883744A0; SK404291A3; FI92397B; NL970035I2; LV5736A4; HU211576A9; CZ404291A3; FI883744A; IE882477L; DE3882614D1; DK455488D0; IE61488B1; ATE92057T1; DK455488A; GB2208646B

Description

Denne oppfinnelse angår analogifremgangsmåter for fremstilling av indolderivater som har medisinsk anvendelse, spesielt for behandling av migrene.

Det har vært hevdet at smerten ved migrene kan settes i forbindelse med uvanlig store utvidelser av karsystemet i kraniet. Kjente behandlingsmåter for migrene innbefatter derfor administrasjon av forbindelser med vasokonstriktive egenskaper, så som ergotamin. Ergotamin er imidlertid en ikke-selektiv vasokonstriktor som kontraherer blodårene i hele kroppen og har

uønskede og potensielt farlige bivirkninger. Migrene kan også behandles ved å gi et analgetikum, vanligvis i kombinasjon med et antiemetikum, men slike behandlinger er av begrenset betydning.

I senere tid er det på dette området beskrevet indolderivater som er selektive SHT^-lignende reseptor-agonister og som oppviser selektiv vasokonstriktor-aktivitet som er egnet for behandling av migrene (se for eksempel A. Doenicke, J. Brand. V. L. Perrin, Lancet, 1988, 1309-1311).

Vi har nå funnet en ny gruppe av indolderivater som ikke bare oppviser 5HT!-lignende reseptor-agonist-aktivitet og selektiv vasokonstriksjon, men som også har en uventet og øket total biotilgjengelighet, spesielt etter ikke-parenteral administrasj on.

Oppfinnelsen tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av et indol med formel (I)

hvor

Rx utgjør et hydrogenatom eller en C^-alkylgruppe;

R2 utgjør et hydrogenatom eller en C^-alkylgruppe;

R3 utgjør et hydrogenatom,

R4 utgjør et hydrogenatom eller en C^-alkylgruppe

og farmasøytisk akseptable salter og solvater (for eksempel hydrater) derav.

Samtlige optiske isomerer av forbindelser med formel (I) og deres blandinger, innbefattet de racemiske blandinger av disse, omfattes av oppfinnelsen.

I denne sammenheng kan en alkylgruppe være en rettkjedet (så som metyl eller etyl) eller forgrenet alkylgruppe.

Passende farmasøytisk akseptable salter av indolene med den generelle formel (I) er syreaddisjonssalter dannet med

organiske eller uorganiske syrer, for eksempel hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fumarater og maleater. Andre salter kan være nyttige for fremstilling av forbindelser med formel (I), dvs. kreatininsulfat-addukter.

En foretrukket klasse av forbindelser representert ved den generelle formel (I) , er slike hvor Rx utgjør et hydrogenatom eller en C-^-alkylgruppe, f.eks. en metylgruppe.

En annen foretrukket klasse av forbindelser er slike hvor R2 betyr et hydrogenatom eller en C^-alkylgruppe, f.eks. metyl.

Rx og R2 kan sammen omfatte fra 1 til 3 karbonatomer.

Substituenten R4 er hensiktsmessig en C-^-alkylgruppe så som metyl.

Foretrukne forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen inkluderer: N-metyl-3-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid; N,N-dimety1-3-(1-mety1-4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid; N-etyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid; N-metyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid; 3-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid;

og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.

Den selektive SHTj-lignende reseptor-agonist-aktivitet og selektive vasokonstriktor-aktivitet av de nye forbindelsene er blitt fastslått in vitro. Forbindelsene virker dessuten selektivt kontraherende på den arterielle karotiskarseng i anestetiserte hunder mens de har ubetydelig effekt på blodtrykket.

Etter ikke-parenteral, innbefattet intraduodenal, administrasjon, oppviser forbindelsene en forbedret biotilgjengelighet i dyr.

Norsk patent 162.764 beskriver indolderivater hvor 5-substituenten blant annet er -Cr^Cr^SC^NR-j^ slik som her definert. I motsetning til 4-piperidinyl-gruppen i forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er imidlertid 3-substituenten i forbindelsene i nevnte patent -AlkNR3R4 hvor Alk er en C2-C3alkylenkjede, og R3 og R4 er hydrogen, C{. 3 alkyl eller propenyl eller danner sammen en benzylidengruppe. Forbindelsene er angitt å ha en potent og selektiv karfor-snevrende aktivitet og er nyttig ved behandling av smerte forårsaket av utvidelse av blodårene i hodet, særlig migrene og "cluster" hodepine.

Norsk patent nr. 162.763 beskriver indolderivater hvor 5-substituenten er en metylsulfonamid-gruppe med formel -CHR3S02NR1R2 hvor R± er hydrogen, Cx-6alkyl eller C3.6alkenyl, R2 er hydrogen, Ci-^alkyl, C3.6alkenyl, fenyl eller fen (C^J alkyl eller C5.7cykloalkyl, og R3 er hydrogen eller C1.3alkyl, og 3-substituenten er -AlkNR4R5 hvor Alk er en C2-3alkylenkjede som eventuelt er alkylsubstituert, og R4 og R5 er hydrogen, Cx-aalkyl eller propenyl eller danner sammen en benzylidengruppe.

Norsk patent 164.653 beskriver et spesifikt eksempel på en forbindelse som omfattes av 162.763, nemlig 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-metansulfonamid. Igjen er forbindelsene angitt å være kraftige og selektive karfor-snevrende midler som er egnet ved behandling av smerte som skyldes utvidelse av årene i hodet, særlig migrene og "cluster" hodepine.

I Chemical Abstract (109) 121 996g beskrives reseptor-bindingsaffinitetene hos 5-hydroksytryptamin og analoger

derav.

Forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er egnet for behandling av tilstander forbundet med hodesmerter. Spesielt er forbindelsene egnet ved behandling av migrene, cluster headache, kronisk paroksysmal hemikrani og hodepine i forbindelse med vaskulære forstyrrelser, samt for å lette tilhørende symptomer.

Et farmasøytisk preparat kan omfatte minst én forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat (f. eks. hydrat) av denne, formulert for tilførsel ved en hvilken som helst hensiktsmessig administrasjonmåte. Slike preparater har fortrinnsvis form tilpasset medisinsk bruk, spesielt innen humanmedisinen, og kan lett tilberedes på konvensjonell måte ved å benytte ett eller flere farmasøytisk akseptable bæremidler eller hjelpestoffer.

En forbindelse med formel (I) eller et salt eller solvat derav, kan benyttes terapeutisk, spesielt innen humanmedisinen. Den terapeutiske anvendelse omfatter, men er ikke nødvendigvis begrenset til, bruk av en forbindelse med formel (I) eller et salt eller solvat derav, som virkestoff.

En forbindelse med formel (I) benyttes ved fremstilling av et medikament for bruk ved behandling av tilstander forbundet med hodesmerte, spesielt migrene, cluster headache, kronisk paroksysmal hemikrani og hodepine i forbindelse med vaskulære forstyrrelser.

Behandlingen av et pattedyr, innbefattet mennesket, kan bestå i å gi en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et salt eller solvat derav, spesielt i behandling av tilstander som har forbindelse med hodesmerte, samt for å lette tilhørende symptomer.

Når det her er tale om behandling, skal denne innbefatte profylakse så vel som lindring av etablerte symptomer. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan gis som det rå kjemikalium, men virkestoffet gis fortrinnsvis som et farmasøytisk preparat.

Virkestoffet kan hensiktsmessig inngå i en enhetsdoseform. Et hensiktsmessig enhetsdose-preparat inneholder virkestoffet i en mengde på 0,1-100 mg.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan for eksempel tilberedes for oral, sublingval, bukkal, parenteral, rektal eller intranasal administrasjon eller i en form egnet for inhalering eller innblåsning (enten gjennom munnen eller gjennom nesen).

For oral administrasjon, kan de farmasøytiske preparatene for eksempel ha form av tabletter eller kapsler fremstillet på konvensjonell måte med farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, så som bindemidler (f.eks. på forhånd gelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); glattemidler (f.eks. magnesiumstearat, talk eller silika); sprengmidler (f.eks. potetstivelse eller natriumstivelse-glykolat) eller fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Tablettene kan overtrekkes etter velkjente metoder. Flytende preparater for oral administrasjon kan for eksempel ha form av oppløsninger, siruper eller suspensjoner, eller tilberedes som et tørt produkt som kan rekonstitueres med vann eller andre egnede bæremidler før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonell måte med farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer, så som suspenderingsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metylcellulose eller hydrogenert spisefett); emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasie- gummi); ikke-vandige bæremidler (f.eks. mandelolje, oljeaktige estere eller etylalkohol); og konserveringsmidler (f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre).

For bukkal administrasjon kan preparatene ha form av

tabletter eller pastiller formulert på konvensjonell måte.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan tilberedes for parenteral administrasjon ved injeksjon, hensiktsmessig intravenøst, intramuskulært eller subkutant, for eksempel ved bolusinjeksjon eller kontinuerlig intravenøs infusjon. Injeksjonspreparater kan formuleres i enhetsdoseform, f.eks. i ampuller eller i hetteglass, tilsatt konserveringsmiddel.

Preparatene kan også ha form av suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i oljebaserte eller vandige bæremidler og kan inneholde formuleringshjelpemidler, så som suspensjons-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt, kan virkestoffet ha form av et pulver for rekonstituering med et egnet bæremiddel, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før bruk.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan også tilberedes som preparater for rektal tilførsel, så som suppositorier eller retensjonsklyster, f.eks. med et innhold av konvensjonelle suppositorie-grunnlag, så som kakaosmør eller andre glycerider.

Tabletter for sublingval administrasjon kan tilberedes på lignende måte.

For intranasal administrasjon kan de nye forbindelsene for eksempel benyttes som en flytende spray, som et pulver eller i form av dråper.

For inhalasjonsadministrasjon kan forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen hensiktsmessig formuleres som en aerosol-spray beregnet for avlevering fra en trykkbeholder eller nebulisator, under bruk av et egnet drivmiddel, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksyd eller andre passende gasser. Når det er tale om aerosol på trykkbeholdere, kan doseringsenheten bestemmes ved at beholderen forsynes med en ventil som avgir en avmålt mengde. Kapsler og patroner av f.eks. gelatin for bruk i en inhalator eller innblåsnings-innretning kan inneholde en pulverblanding av en av de nye forbindelser og et egnet pulver-grunnlag, så som laktose eller stivelse.

Den nøyaktige dose for administrasjon vil avhenge av pasientens alder og tilstand, av angjeldende forbindelse og av tilførselens hyppighet og måte. Forbindelsen kan gis som enkle eller avdelte doser og kan gis én eller flere ganger, eksempelvis 1 til 4 ganger per dag.

Et forslag til dosering av de nye forbindelsene ved oral, sublingval, parenteral, bukkal, rektal eller intranasal administrasjon til et menneske (med ca. 70 kg legemsvekt) for behandling av migrene er 0,1-100 mg virkestoff per doserings-enhet, gitt 1 til 4 ganger per dag.

Ved oral administrasjon vil en enhetsdose fortrinnsvis inneholde fra 2 til 50 mg virkestoff. En enhetsdose for parenteral administrasjon vil fortrinnsvis inneholde 0,2 til 5 mg virkestoff.

Aerosoler formuleres fortrinnsvis slik at hver avmålt dose eller "puff" fra en aerosolbeholder inneholder 0,2 mg til 2 mg av de nye forbindelser, og kapsler og patroner for en innblåsnings- eller inhaleringsanordning inneholder 0,2 mg til 20 mg. Den totale døgndose ved inhalering av en aerosol vil ligge i området 1 mg til 100 mg. Tilførsel kan skje flere ganger per dag, for eksempel fra 2 til 8 ganger, hvorunder for eksempel 1, 2 eller 3 doser gis hver gang.

Doseringene ved rektal, sublingval eller intranasal administrasjon tilsvarer dem som benyttes ved oral administrasj on.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan om ønskes, gis i kombinasjon med ett eller flere andre terapeutiske midler, så som analgetika, antiinflammatoriske midler og antiemetika, og formuleres med tanke på en en hvilken som helst hensiktsmessig konvensjonell administrasjonsmåte. Passende doser vil lett kunne fastsettes av fagmannen.

Forsøk som ble foretatt på hunder og rotter med måling av arterie-blodtrykk og hjertetakt, viser klart at GR85548, som er forbindelsen ifølge de nedenstående eksemplene 1 - 3 og 9, er omtrent fire ganger mer aktiv in vitro enn sumatriptan, som er den forbindelse som er spesielt angitt i norsk patent 164.653 og omfattes av norsk patent 162.763, og er omtrent to ganger mer aktiv in vivo. En spesiell undersøkelse av plasma-konsentrasjonen viser også at GR85548 har en høy oral biotilgjengelighet hos både rotter og hunder (71 og 95%). Disse biotilgjengeligheter faller gunstig ut i forhold til den orale biotilgjengelighet av sumatriptan hos rotter og hunder (hen-holdsvis 37 og 58%), slik som beskrevet i Eur. Neurol (1991), 31 , 282-290. Resultatene tyder på at GR85548 kan være fordel-aktig ved behandling av migrene, særlig ved oral behandling av migrene.

ECsc, verdier og ekvipotente konsentrasjonsforhold ( EPCR) EC50 verdier (i molare konsentrasjoner av hver forbindelse nødvendig for å frembringe 50% av den maksimale effekt) for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, og konsen-trasjonsf orholdene for forbindelsene overfor 5-hydroksytryptamin ble bestemt in vitro ved måling av sammentrekningen av saphena-vene fra hund under anvendelse av metoden beskrevet av PPA Humphrey et al i Br.J.Pharmacol (1988), 94, 1123-1132. Resultatene er angitt i den følgende tabell.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hadde ingen virkning på blodtrykket eller hjertetakten ved intravenøs administrering til hunder i doser på opptil 0,3 mg/kg.

Forbindelsen ifølge eksempel 1 viste ingen toksiske virkninger ved intravenøs eller oral administrering til rotter i mengder på 10 mg/kg.

Forbindelser med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og solvater (f.eks. hydrater) derav, fremstilles etter fremgangsmåter som er kjent innen feltet for fremstilling av analoge forbindelser. I de etterfølgende prosesser er Rx, R2, R3 og R4 som definert for (I) om intet annet er angitt.

I henhold til en generell prosess (A) kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved reduksjon av de korresponderende forbindelser med formel (II)

Forbindelser med formel (II) er i seg selv nye forbindelser og utgjør en ytterligere del av oppfinnelsen. Forbindelser med formel (II) har også vist seg å være potente og selektive vasokonstriktorer.

Reduksjonen kan hensiktsmessig foretas i nærvær av hydrogen og en edelmetall-katalysator, så som palladium, Raney-nikkel, platina, platinaoksyd eller rhodium, som kan være avsatt, for eksempel på kull. Alternativt, kan en homogen katalysator så som tris(trifenylfosfin)rhodiumklorid benyttes. Reduksjonen kan utføres i oppløsningsmidler som alkohol, f.eks. metanol eller etanol, etere, f.eks. dioksan, estere, f.eks. etylacetat eller amider, f.eks. dimetylformamid, i temperaturområdet fra -10 til +50°C.

Forbindelsene med formel (II) kan fremstilles ved å kondensere en forbindelse med formel (III) eller et beskyttet eller aktivert derivat derav, med et piperidon med formel (IV)

eller et salt eller beskyttet derivat derav.

Kondensasjonsreaksjonen kan utføres i et passende reaksjonsmedium i nærvær av en syre eller base ved en temperatur på 25-120°C.

Syrer som herunder kan benyttes innbefatter organiske og uorganiske syrer, så som sulfonsyrer (f.eks. p-toluensulfonsyre), karboksylsyre.(f.eks. eddiksyre) og fortrinnsvis sterke uorganiske syrer som polyfosforsyre, svovelsyre og saltsyre. Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen inkluderer inerte oppløsningsmidler så som etere (f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan), alkoholer (f.eks. etanol) og klorerte hydrokarboner (f.eks. kloroform eller tetraklormetan). Enkelte ganger kan syren også tjene som oppløsningsmiddel for reaksjonen.

Baser som kan benyttes under prosessen innbefatter alkalimetallhydroksyder (f.eks. kaliumhydroksyd), alkalimetallalkoksyder (f.eks. natrium- eller kaliummetoksyd, -etoksyd eller t-butoksyd), alkalimetallhydrider (f.eks. natriumhydrid), alkalimetallamider (f.eks. natriumamid). Hensiktsmessige oppløsningsmidler for reaksjonen er alkoholer (f.eks, metanol eller etanol), etere (f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan) og dimetylsulfoksyd.

Mellomprodukter med formel (III) kan fremstilles etter konvensjonelle metoder, for eksempel ved å omsette et amin med formel R^NH med forbindelsen med formel (V) .

eller et korresponderende acyleringsmiddel, eller dets salt (for eksempel et organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt så som hydroklorid-, hydrobromid-, maleat-, sulfat-, eller kreatininsulfat-adduktet) eller et beskyttet derivat derav.

Acyleringsmidler tilsvarende syrene med den generelle formel (V) som kan benyttes i prosessen ovenfor, innbefatter syrehalogenider, for eksempel sulfonylklorider.

Kondensasjonsprosessen hvor acyleringsmidlet inngår, kan foretas i et egnet reaksjonsmiddel i temperaturområdet fra -70 til +150°C. Kondensasjonsreaksjonen ved bruk av et syrehalogenid, kan foretas i et egnet reaksjonsmedium, så som et amid (f.eks. N,N'-dimetylformamid), en eter (f.eks. tetrahydrofuran), et nitril (f.eks. acetonitril), et halogenalkan (f.eks. diklormetan) eller blandinger derav, eventuelt i nærvær av en base, så som pyridin eller trietylamin eller en uorganisk base som kalsiumkarbonat eller natriumbikarbonat.

Når det er ønskelig å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor Rx og R2 begge er hydrogenatomer, kan ammoniakk benyttes oppløst i vann eller i et oppløsningsmiddel som

metanol.

I henhold til en annen generell fremgangsmåte (B), kan en forbindelse med formel (I) fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel (VI)

Prosessen utføres fortrinnsvis i nærvær av polyfosfatester i et reaksjonsmedium som kan inneholde ett eller flere organiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner, så som kloroform, diklormetan, dikloretan, diklordifluormetan eller blandinger derav. Polyfosfatester er en blanding av estere som kan fremstilles fra fosforpentoksyd, dietyleter og kloroform etter fremgangsmåten beskrevet i "Reagents for Organic Synthesis", (Fieser & Fieser, John Wiley & Sons 1967).

Alternativt kan cykliseringen utføres i vandig eller i ikke-vandige media, i nærvær av en sur katalysator. Når det benyttes et vandig medium kan dette være et vandig organisk oppløsningsmiddel, så som en vandig alkohol (f.eks. metanol, etanol eller isopropanol) eller en vandig eter (f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran), samt blandinger av slike oppløsnings-midler. Den sure katalysatoren kan for eksempel være en uorganisk syre, så som konsentrert saltsyre, svovelsyre eller polyfosforsyre. (Enkelte ganger kan den sure katalysatoren også tjene som oppløsningsmiddel for reaksjonen). I et vannfritt reaksjonsmedium, som kan omfatte én eller flere alkoholer eller etere (f.eks. som beskrevet ovenfor) eller estere (f.eks. etylacetat), vil den sure katalysator i alminnelighet være en Lewis-syre, så som bortrifluorid, sinkklorid eller magnesiumklorid. Cykliseringsreaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved en temperatur i området 20-2 00°C, fortrinnsvis 50-125°C.

I henhold til en spesiell utførelse av denne prosess, kan forbindelser med formel (I) fremstilles direkte ved omsetning av en forbindelse med formel (VII): eller et salt derav, med en forbindelse med formel (VIII):

eller et salt eller beskyttet derivat derav (så som et acetal, for eksempel dannet med et passende alkylortoformiat) ved å benytte de ovenfor beskrevne egnede betingelser. En forbindelse med formel (VI) dannes herunder som et mellomprodukt, og kan omsettes in situ for å danne den ønskede forbindelse med den generelle formel (I).

Forbindelser med den generelle formel (VI) kan eventuelt isoleres som mellomprodukter under fremstillingen av forbindelser med formel (I), hvor en forbindelse med formel (VII) eller et salt eller beskyttet derivat derav, omsettes med en forbindelse med formel (VIII), eller et salt eller beskyttet derivat derav, i vann eller i et egnet oppløsningsmiddel, så som en vandig alkohol (f.eks. metanol) ved en temperatur på for eksempel 20-100°C. Benyttes et acetal eller ketal med formel (VIII), kan det være nødvendig å foreta reaksjonen i nærvær av en syre (for eksempel eddiksyre eller saltsyre).

Forbindelser med den generelle formel (VII) kan fremstilles etter en rekke konvensjonelle trinn, fra forbindelser med formel (IX):

For eksempel kan en forbindelse med formel (IX) reduseres ved katalytisk hydrogenering ved å benytte en katalysator som palladium på kull, for å oppnå et amin som kan diazotiseres, for eksempel med salpetersyrling, hvorpå reaksjonsproduktet reduseres, for eksempel med tinn(II)klorid, for å oppnå en forbindelse med formel (VII).

Etter en annen generell prosess (C) kan en forbindelse med formel (I) fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (X):

Reduksjonen kan utføres ved å benytte tilsvarende reaksjonsbetingelser som ovenfor beskrevet for prosess (A).

Forbindelser med formel (X) er nye og utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.

Forbindelser med formel (X) kan fremstilles ved å kondensere en forbindelse med formel (XI):

(hvor X utgjør et utgående atom eller gruppe, så som halogen, f .eks. et bromatom) , med et alken R1R2NS02CH=CH2.

Reaksjonen vil i alminnelighet bli foretatt i nærvær av en palladiumkatalysator og en base. Katalysatoren kan for eksempel være palladium på kull eller et palladiumsalt. Palladiumsalter som således kan benyttes innbefatter salter av organiske syrer, f.eks. acetater, eller salter av uorganiske syrer, så som klorider eller bromider.

Basen kan for eksempel være en tertiær nitrogenbase, så som trietylamin eller tri-n-butylamin, eller et alkalimetall-karbonat som natriumkarbonat. Reaksjonen kan eventuelt utføres i nærvær av et fosfin, for eksempel et triarylfosfin, så som trifenylfosfin eller tri-o-tolylfosfin. Et fosfin bør være tilstede når omsetningen foretas med en forbindelse med formel (XI) hvor X utgjør et bromatom.

Den generelle prosess (C) kan foretas med eller uten oppløsningsmiddel. Et vannfritt eller vandig reaksjonsmedium med ett eller flere oppløsningsmidler kan benyttes. Egnede oppløsningsmidler er nitriler, f.eks. acetonitril, alkoholer, f.eks. metanol, amider, f.eks. dimetylformamid, N-metylpyrrolidon eller heksametylfosforamid; og vann. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra 25 til 200°C, fortrinnsvis 75 til 150°C.

Forbindelser med formel (XI) kan fremstilles fra kjente forbindelser etter metoder som er analoge med de her beskrevne.

I henhold til en annen generell prosess (D) kan en forbindelse med formel (I) hvor én eller flere av R]_, R2 og R4 er alkylgrupper, fremstilles ved alkylering av den tilsvarende forbindelse hvor én eller flere av Rlf R2 og R4 er hydrogenatomer.

Om nødvendig eller ønskelig, underkastes den resulterende forbindelse fra et hvilket som helst av trinnene (A) til (D) én eller to ytterligere omsetninger som består i: (i) fjerning av eventuelle beskyttelsegrupper; (ii) omdannelse av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav, til et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

Ved en utførelsesform av den generelle prosess (D) kan en forbindelse med formel (I), hvor én eller flere av Rlf R2 og RA utgjør hydrogenatomer, alkyleres ved bruk av konvensjonelle teknikker. Reaksjonen kan utføres ved bruk av et hensiktsmessig alkyleringsmiddel, så som et alkylhalogenid, alkyltosylat eller dialkylsulfat. Alkyleringsreaksjonen kan utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, så som et amid (f.eks. dimetylformamid) eller en eter (f.eks. tetrahydrofuran), fortrinnsvis i nærvær av en base. Egnede baser innbefatter for eksempel alkalimetallhydrider, så som natriumhydrid, alkalimetallkarbonater, så som natriumkarbonat, eller alkalimetallalkoksyder, så som natrium- eller kaliummetoksyd, -etoksyd eller -t-butoksyd. Alkyleringsreaksjonen foretas hensiktsmessig ved temperaturer fra 25 til 100°C.

I henhold til oppfinnelsen kan en forbindelse med formel (I), eller et salt derav, oppnås ved å befri et beskyttet derivat med formel (I), eller et salt derav, for beskyttelsesgruppe(r).

I et tidligere trinn kan det ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav, ha vært nødvendig og/eller ønskelig å beskytte én eller flere følsomme grupper i molekylet for å hindre uønskede sidereaksjoner.

Beskyttelsesgruppene benyttet ved fremstilling av forbindelser med formel (I) kan benyttes på konvensjonell måte. Se for eksempel "Protective Groups in Organic Chemistry" red. J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) eller "Protective Groups in Organic Synthesis" av Theodora W. Greene (John Wiley & Sons 1981).

I forbindelser med formel (I) hvor R4 utgjør hydrogen, kan gruppen NRA for eksempel beskyttes ved protonering eller med en konvensjonell amino-beskyttede gruppe. Slike grupper kan for eksempel være aralkylgrupper, så som benzyl, difenylmetyl eller trifenylmetylgrupper; og acylgrupper, så som N-benzyloksykarbonyl eller t-butoksykarbonyl. Indolnitrogenet kan også beskyttes, for eksempel med en aralkylgruppe så som benzyl. Forbindelsene (I) hvor én eller flere av gruppene R3 og R,, utgjør hydrogen, kan fremstilles ved å fjerne beskyttelsesgruppen i en korresponderende beskyttet forbindelse.

Fjerning av eventuelt forekommende amino-beskyttelsesgrupper kan oppnås gjennom konvensjonelle metoder. Således kan en aralkylgruppe som benzyl, avspaltes ved hydrogenolyse i nærvær av en katalysatror (f.eks. palladium på kull); en acylgruppe som N-benzyloksykarbonyl fjernes ved hydrolyse med f.eks. hydrogenbromid i eddiksyre eller ved reduksjon, for eksempel ved katalytisk hydrogenering.

Som det vil forstås, kan det i enkelte av de ovenfor beskrevne generelle prosessene (A) til (D) være nødvendig eller ønskelig å beskytte molekylets følsomme grupper som nettopp beskrevet. En reaksjon som innebærer fjerning av beskyttelsesgruppene fra et beskyttet derivat av forbindelser (I) eller et salt derav, kan utføres etter at de ovenfor beskrevne prosesser (A) til (D) er gjennomført.

I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen, kan således følgende reaksjoner om nødvendig og/eller ønskelig, utføres i en hvilken som helst passende rekkefølge i tilknytning til prosessene (A) til (D):

(i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og

(ii) omdannelse av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav, til et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat (f.eks. hydrat) derav.

Når det er ønskelig å isolere en forbindelse som et salt, for eksempel som et syreaddisjonssalt, kan dette oppnås ved å behandle den frie base med den generelle formel (I) med en passende syre, fortrinnsvis med en ekvivalent mengde, eller med kreatininsulfat i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. vandig etanol).

Foruten anvendelse som det siste hovedtrinn i syntesen, kan de ovenfor omtalte generelle metoder for fremstilling av de nye forbindelser også benyttes for innføring av de ønskede grupper på et mellomtrinn av fremstillingen av de ønskede forbindelser. I slike flertrinns-prosesser kan reaksjonsrekke-følgen derfor velges slik at reaksjonsbetingelsene ikke påvirker grupper i molekylet som er ønsket i sluttproduktet.

I de etterfølgende eksempler er samtlige temperaturer angitt i °C.

Mellomprodukt 1

N- metyl- 3-( 1, 2, 3, 6- tetrahydro- l- metyl- 4- pvridinyl)- lH- indol- 5-etan- sulfonamid- oksalat

En oppløsning av N-metyl-lH-indol-5-etansulfonamid

(1,0 g) i metanol (50 ml) inneholdende kaliumhydroksyd (5,6 g) og N-metyl-4-piperidon (1,0 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer, avkjølt og det resulterende faststoff frafiltrert (1,0 g). En prøve av faststoffet (0,2 g) ble oppløst i en varm metanoloppløsning av oksalsyre (0,06 g) og oppløsningen avkjølt, hvorpå saltet ble utfelt ved tilsetning av etylacetat (20 ml) og tørr eter (50 ml). Saltet ble frafiltrert og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et faststoff (0,12 g), smp. 87°-90° (krymper).

Analyse beregnet for C17H23N302S . C2H20A. 0, 6H20

Funnet: C, 52,2; H, 5,6; N, 9,5%

Beregnet: C, 52,5; H, 6,0; N, 9,7%

Mellomprodukt 2

5-brom-3-( l- metyl- 4- piperidinyl)- lH- indol

En blanding av 5-bromindol (39,2 g) , N-metyl-4-piperidon (25,0 g) og kaliumhydroksydpellets (12,0 g) i metanol (250 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 17 timer og deretter avkjølt til 5° under omrøring. Blandingen ble filtrert. Residuet ble vasket sukessivt med metanol, vann, metanol og eter og tørket i vakuum for å gi mellomproduktet tetrahydropyridin (43,3 g) som et pulver, med smp. 256-261°, som ble benyttet i det neste trinn uten videre karakterisering. En oppløsning av etanolisk hydrogenklorid ble fremstillet ved tilsetning av acetylklorid (20 ml) til isavkjølt, omrørt etanol (1,3 liter). Mellomproduktet tetrahydropyridin (43,2 g) ble oppløst i en porsjon (0,95 liter) av denne oppløsningen. Hydrokloridsaltet av mellomproduktet utfeltes. Suspensjonen ble oppvarmet på et dampbad for å løse opp igjen saltet og porsjoner av 2N saltsyre (10 ml), vann (15 ml) og konsentrert (11N) saltsyre (10 ml) ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble tilsatt til en på forhånd hydrogenert suspensjon av 5% platinaoksyd på kull (7,0 g) i etanolisk HC1 (0,35 liter av oppløsningen ovenfor), og blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk inntil hydrogenopptaket hadde opphørt. Blandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble suspendert i etylacetat (600 ml). Natriumkarbonat (2N; 3 50 ml) ble tilsatt under omrøring, og blandingen ble deretter filtrert. Residuet ble vasket med vann og etylacetat og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen (33,4 g) som et pulver, smp. 160-165°.

Mellomprodukt 3

5-brom-3-[ 1, 2, 3. 6- tetrahvdro- l-( fenylmetvl)- 4- pyridinyl1- 1H-indol

Nylig destillert l-benzyl-4-piperidon (11,7 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 5-bromindol (11,0 g) i 2M kaliumhydroksyd i metanol (81 ml). Blandingen ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 8 timer, og ble deretter avkjølt til 25° i løpet av 8 timer. Faststoffet ble frafiltrert, vasket med en blanding av metanol:vann (2:1, 2 x 15 ml) og tørket i vakuum ved 50° i 18 timer for å gi tittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff (18,6 g), smp. 173-175° (dekomp.).

Mellomprodukt 4

5- brom- 3-[ 1-( fenylmetyl)- 4- piperidinyl"! - lH- indol

En oppløsning av Mellomprodukt 3 (4,00 g) i etanolisk hydrogenklorid (330 ml; fremstillet ved tilsetning av acetylklorid [1,65 g] til etanol [250 ml] under omrøring) ble hydrogenert over 5% palladium på kull (3,0 g) ved romtemperatur og atmosfæretrykk inntil hydrogeneringen var fullstendig. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Faststoffet ble vasket med etanol (15 ml) og de samlede filtrater inndampet for å gi et oljeaktig residuum. Residuet ble fordelt mellom 2M vandig natriumkarbonat (75 ml) og etylacetat (175 ml), fasene separert og det vandige lag ekstrahert på nytt med etylacetat (100 ml). De kombinerte organiske lagene ble deretter vasket med vann (50 ml), ekstrahert med mettet saltvann (50 ml), tørket (MgSOJ og oppløsningsmidlet fordampet for å gi tittelforbindelsen som en olje (3,3 g) . TLC, Si02; CH2C12:EtOH:0,88 NH3 (100:8:1) Rf 0,44.

Eksempel 1

N- metyl- 3-( l- metyl- 4- piperidinyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid

Mellomprodukt 1 (som den fri base) (0,36 g, 0,001 mol) i absolutt alkohol (70 ml) og vannfri dimetylformamid (5 ml) ble hydrogenert i nærvær av 5% palladium på aktivkull (0,3 g) ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Etter 2 0 timer opphørte hydrogenabsorbsjonen (25 cm<3>, teoretisk = 2 4 cm3) . Katalysatoren ble frafiltrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum for å gi en ugjennomsiktig gummi som gikk over i fast form som et mykt hvitt faststoff (0,3 g). Rensing ved hurtigkromatografi (Sorbsil C60 silikagel, CH2Cl2/EtOH/0,88 ammoniakk; 50:80:1) ga en farveløs olje (0,21 g) som ble utgnidd med eter for å gi tittelforbindelsen (0,17 g), smp. 156-158°. TLC, Si02; (CH2Cl2/EtOH/0,88 ammoniakk; 50:8:1) Rf 0,4; deteksjon, UV., IPA.

Vanninnhold (funnet): 0,12 vektprosent = 0,02 mol ekv. Analyse beregnet for C17H25N302S . 0 , 02H2O:

Funnet: C, 60,5; H, 7,3; N, 12,1.

Beregnet: C, 60,8; H, 7,5; N, 12,5%

Eksempel 2

N- metyl- 3-( l- metyl- 4- piperidinvl)- lH- indol- 5- etansulfonamid (i) ( E )- N- metvl- 2- r 3- fl- metvl- 4- pjperidinvl)- lH- indol- 5- vl1-etensulfonamid

En blanding av Mellomprodukt 2 (1,00 g), N-metyleten-sulfonamid (530 mg), tri-o-tolylfosfin (300 mg), palladiumacetat (50 mg) og trietylamin (730 mg) i tørr acetonitril (tilsatt for å gi et totalt volum på 10 ml) ble omrørt og oppvarmet i en lukket beholder ved 12 0° i 1,25 timer og deretter ved 8 0° i 16 timer. Reaksjonen ble gjentatt i samme skala 10 ganger. Hver gang ble den lukkede beholderen oppvarmet til 100-110° i 3,5 timer. De lukkede beholderne ble avkjølt, deres innhold slått sammen og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble kromatografert på silika (450 g) ved bruk av en blanding av diklormetan, etanol og ammoniakk (initialt 80:8:1, gradvis økning av polariteten til 65:8:1). Fraksjoner som inneholdt produktet ble kombinert og inndampet for å gi et halvfast stoff. Materialet ble utgnidd en kort stund i en blanding av cykloheksan og etylacetat (1:1; 100 ml) for å gi et faststoff som ble filtrert og tørket for å gi tittelforbindelsen (6,85 g) som et pulver, smp. 190-192°.

(ii) N- metyl- 3-( l- metvl- 4- piperidinyl)- lH- indol- 5-etansulfonamid

En oppløsning av produktet fra trinn (i) (5,78 g) i en blanding av etanolisk hydrogenklorid [fremstillet ved tilsetning av acetylklorid (1,71 g, 21,8 mmol) til IMS etanol (400 ml) under omrøring] og dimetylformamid (300 ml; tilsatt til det ovennevnte for å oppløse utgangsmaterialet), ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk ved bruk av 10% palladium på kull (5,00 g, 50 vektprosent vann) som katalysator inntil hydrogenopptaket opphørte. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet for å gi et faststoff. Faststoffet ble fordelt mellom 2N natriumkarbonat (60 ml) og etylacetat (200 ml), og blandingen ble oppvarmet til faststoffet var oppløst. Fasene ble separert, den vandige fase ekstrahert med etylacetat (200 ml), og de kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet saltvann (100 ml), tørket (Na2SOJ og inndampet for å gi en gummi. Gummien ble krystallisert fra etylacetat (60 ml) for å gi tittelforbindelsen (4,30 g) som krystaller, smp. 170-171°.

Analyse beregnet for C17H25N302S

Funnet: C, 60,9; H, 7,6; N, 12,4

Beregnet: C, 60,9; H, 7,5; N, 12,5%

Eksempel 3

N- metvl- 3-( l- metvl- 4- piperidinyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid

En oppløsning av 4-hydrazino-N-metyl-benzenetansulfonamid (0,5 g) og l-metyl-4-piperidinacetaldehyd (0,35 g) i en blanding av vann (10 ml) og 2N saltsyre (1,0 ml, 2,00 mmol) ble omrørt i 2 dager ved romtemperatur. En ny porsjon av aldehydet (0,35 g) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i ytterligere 3 0 minutter. Oppløsningen ble deretter gjort basisk til pH 8 med 8% natriumbikarbonat og ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum for å gi det rå hydrazon som en olje (1,0 g). En oppløsning av hydrazonet (1,0 g) i kloroform (20 ml) inneholdende polyfosfatester (10 g), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 minutter. Oppløsningen ble helt over på is (200 g), omrørt i 2 timer under behandling med 2M natriumkarbonat (20 ml) og ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml).

De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2SOA) , inndampet i vakuum og residuet renset ved hurtigkromatografi (silika 9385, 100 g) under eluering med CH2Cl2/EtOH/NH3 (75:8:1) for å gi urent materiale som en gul olje. Fortsatt hurtigkromatografi (silika 9385, 100 g) under eluering med CH2Cl2/EtOH/NH3 (100:8:1) ga produktet som en olje (0,05 g) . Oljen ble krystallisert fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et faststoff, smp. 156-157°.

TLC, Si02; C<H>2Cl2/EtOH/NH3 (50:8:1) Rf 0,6.

Eksempel 4

N, N- dimetyl- 3-( l- metyl- 4- piperidinvl)-lH-indol-5-etansulfonamid

Natriumhydrid (60 vektprosent med parafin; 124 mg) ble forsiktig tilsatt til en omrørt oppløsning av produktet fra Eksempel 1 i tørr dimetylformamid (20 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 0,25 timer, hvorpå en oppløsning av metyljodid (440 mg) i tørr dimetylformamid (1 ml) ble tilsatt i en jevn strøm., Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonen ble avbrutt med vann (3 mi), blandingen inndampet i vakuum og residuet kromatografert på silika (150 g) under eluering med diklormetan, etanol og ammoniakk (80:10:1) for å gi en gummi. Gummien ble kort utgnidd i dietyleter, hvorpå tittelforbindelsen krystallisert ut som et pulver (238 mg), smp. 170-172°.

TLC, Si02 (CH2Cl2:EtOH:NH3 50:8:1), Rf 0,57.

Eksempel 5

(i) ( E)- N, N- dimetvl- 2- r3-( l- metyl- 4- piperidinvl)- lH- indol- 5-yl1etensulfonamid

En blanding av 5-brom-3-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol (2,0 g), N,N-dimetyletensulfonamid (1,184 g), tri-o-tolylfosfin (0,6 g), palladium-acetat (0,1 g), trietylamin (1,0 ml) og vannfri acetonitril (12 ml) ble oppvarmet i to 10 ml lukkede beholdere under omrøring ved 107° (oljebad-temp.) i 2,25 timer. Reaksjonsblandingene ble samlet, oppløsningsmidlet fjernet ved rotasjonsfordampning og det gjenværende skum renset ved hurtigkromatografi under eluering med diklormetan/etanol/0,88 ammoniakk (100:8:1). Rotasjonsfordampning av passende fraksjoner ga produktet som et skum (1,92 g).

TLC, Si02; isopropanol/etanol/vann/0,88 ammoniakk (20:20:8:1) Rf 0,5 (stor) + 0,55 (mindre) + 0,4 (spor).

(ii) N, N- diinetvl- 3- ( l- metvl- 4- piperidinyl) - lH- indol- 5-etansulfonamid

En oppløsning av produktet fra trinn (i) (1,5 g) i etanol (200 ml) ble tilsatt til en oppslemming av 5% palladium på aktivkull (1,5 g) i etanol (100 ml). Den resulterende blanding ble hydrogenert ved 4,6 kg/cm<2> ved romtemperatur i 17 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til et faststoff (1,0 g) som ble vasket med isopropanol (3 x 20 ml) for å gi et faststoff (0,8 g), smp. 215-225°.

Krystallisasjon fra varm etanol (60 ml) ga tittelforbindelsen som mikroskopiske nåler (0,29 g) , smp. 228-232°.

TLC, Si02; isopropanol/eter/vann/0,88 ammoniakk (20:20:8:1)

Rf 0,5.

Eksempel 6

3-( l- metyl- 4- piperidinyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid

(i) ( E)- 2- r 3-( l- metvl- 4- piperidinvl)- lH- indol- 5- vll-etensulfonamid

En blanding av Mellomprodukt 2 (2,0 g), vinylsulfonamid (0,88 g), palladiumacetat (100 mg), tri(o-tolyl)fosfin (0,6 g), trietylamin (1,0 ml) og acetonitril (14 ml) ble delt i to like porsjoner og anbragt i to lukkede beholdere (10 ml) og oppvarmet til 100° i 4 timer. Mer vinylsulfonamid (0,22 g) ble tilsatt til hver beholder og blandingen oppvarmet til 100° i ytterligere 16 timer. Den resulterende blanding ble inndampet til tørrhet i vakuum og residuet renset ved hurtigkromatografi (silika 9385, 400 g) under eluering med CH2Cl2/EtOH/NH3 (100:8:1 til 75:8:1) for å gi

tittelforbindelsen som et faststoff (0,8 g), smp. 208-209°.

(ii) 3- fl- metyl- 4- piperidinyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid

En blanding av produktet fra trinn (i) (0,8 g) i etanolisk hydrogenklorid (80 ml) ble hydrogenert over på forhånd redusert 10% palladium på kull (50% pasta med vann, 0,8 g) inntil opptaket opphørte. Katalysatoren ble frafiltrert, vasket med varm etanol (50 ml) og filtratet inndampet i vakuum for å gi et råprodukt (0,15 g). Katalysator-restene ble deretter oppvarmet (70°) med 2N saltsyre (2 00 ml), filtrert og filtratet inndampet til tørrhet i vakuum (azeotropisk med toluen). Residuet ble kombinert med råproduktet oppnådd ovenfor og renset ved hurtigkromatografi (silika 9385, 100 g) under eluering med CH2Cl2/EtOH/NH3 (50:8:1), for å gi tittelforbindelsen som et faststoff (0,2 g) , smp. >95° (skummer).

TLC, Si02; CH2Cl2/EtOH/NH3 (25:8:1) Rf 0,5.

Eksempel 7

N- metyl- 3- f 4- piperidinyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid-hydroklorid

(i) ( E )- N- metvl- 2- r 3- r 1- f fenvlmetvl)- 4- piperidinvl1- lH- indol-5- yl1etensulfonamid

I hver av tre lukkede beholdere ble en blanding av Mellomprodukt 4 (1,10 g) , N-metyl-etensulfonamid (422 mg), trietylamin (843 /ul) , tri-o-tolylf osf in (242 mg) og palladium-acetat (39 mg) i tørr acetonitril (volumet justert til 10 ml) omrørt og oppvarmet til 100° i 4 timer. Etter avkjøling til 25° ble innholdet i beholderne kombinert og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum ved 40° for å gi et oljeaktig residuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Merck 7229, 300 g) under eluering med en blanding av diklormetan:etanol:0,88 ammoniakk (300:8:1 til 200:8:1 til 100:8:1). De passende fraksjoner ble kombinert og oppløsnings-midlet fordampet i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et skum (2,14 g).

TLC, Si02; CH2Cl2:EtOH:0,88NH3 (200:8:1) Rf 0,41.

(ii) N- metyl- 3-( 4- piperidinyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid-hydroklorid

En oppløsning av produktet fra trinn (i) (2,14 g) i etanolisk hydrogenklorid [350 ml, fremstillet ved tilsetning av acetylklorid (860 mg) til etanol (350 ml) under omrøring] ble hydrogenert over på forhånd redusert 10% palladium på kull (6,4 g) ved 25° og 1 atm. i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble spylt med nitrogen i 10 minutter, avkjølt til 25° og katalysatoren frafiltrert. Inndampning av filtratet i vakuum førte til et fast residuum (8,5 g) som ble løst opp igjen i vann (75 ml) og mettet med fast natriumklorid. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med iskaldt vann (1,5 ml) og eter (10 ml) og tørket i vakuum ved 45° i 18 timer for å gi tittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff (640 mg), smp. 253-255°.

TLC, Si02; CH2C12: EtOH: 0,88NH3 (25:8:1) Rf 0,14.

Eksempel 8

N- etyl- 3-( 4- piperidinyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid

(i) ( E )- N- etvl- 2- r 3- r 1-( fenvlmetvl)- 4- pjperidinvl1- lH- indol-5- yl1etensulfonamid

I hver av to lukkede 10 ml beholdere ble det anbragt palladiumacetat (50 mg), tri-o-tolylfosfin (300 mg), trietylamin (650 mg), N-etyletensulfonamid (275 mg) og Mellomprodukt 4 (710 mg). Hver blanding ble justert til 10 ml med tørr acetonitril. Beholderne ble oppvarmet til 100° i 16 timer og deretter hensatt ved romtemperatur i 4 dager. Innholdet i de lukkede beholderne ble kombinert og oppløsningsmiddel og trietylamin fjernet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silika (205 mg; Merck 9385) under eluering med diklormetan, etanol og ammoniakk (100:8:1) som eluent for å gi et skum (759 mg). Skummet ble krystallisert fra en varm blanding av etylacetat og cykloheksan for å gi tittelforbindelsen (582 mg) som mikrokrystaller, smp. 178-180°.

(ii) N- etyl- 3-( 4- piperidinyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid

En oppløsning av produktet fra trinn (i) (370 mg) i etanolisk hydrogenklorid [fremstillet ved tilsetning av acetylklorid (105 mg, 1,34 mmol) til IMS etanol (50 ml), under omrøring] ble hydrogenert over på forhånd redusert 10% palladiumoksyd på kull (50 vektprosent, med H20; 1,13 g) , ved romtemperatur og atmosfæretrykk inntil opptaket av hydrogen opphørte. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet for å gi et skum (280 mg) som ble oppløst i metanol (4 ml). Natriumkarbonat (2N; 2 ml) ble tilsatt og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble fordelt mellom vann (10 ml) og etylacetat (50 ml). Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (50 ml), og de kombinerte organiske lag ble tørket (Na2SOj og inndampet for å gi en gummi (235 mg) som ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og eter (10 ml; hovedsakelig etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (104 mg) som et pulver, smp. 95-100°.

TLC, Si02; CH2Cl2:EtOH:NH3 (25:8:1). Rf 0,3.

Eksempel 9

N- metyl- 3-( l- metvl- 4- piperidinyl)- lH- indol- 5- etansulfonamid-hvdroklorid

En oppløsning av produktet fra Eksempel 1 (50 mg) i varm etanol (0,5 ml) ble tilsatt til etanolisk hydrogenklorid [fremstillet ved tilsetning av acetylklorid (33 mg,

0,420 mmol) til etanol (1 ml) ved romtemperatur] i en jevn strøm under omrøring ved romtemperatur. Et faststoff utkrystalliserte fra den opprinnelige klare oppløsning. Suspensjonen ble omrørt og avkjølt til 5° i løpet av 15 minutter, og ble deretter filtrert under sug. Residuet ble vasket med litt etanol og deretter tørket ved 60° i vakuum i 1 time for å gi tittelforbindelsen (44 mg) som mikrokrystaller, smp. 237-239°.

TLC, Si02; (CH2Cl2:EtOH:NH3 50:8:1) Rf 0,45.

De etterfølgende eksempler illustrerer farmasøytiske sammensetninger som inneholder N-metyl-3-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid som virkestoff. Andre forbindelser fremstillet henhold til oppfinnelsen kan tilberedes på lignende måte.

Tabletter for oral administrasjon

A. Direkte komprimering

Virkestoffet siktes og blandes med vannfri laktose og magnesiumstearat. Den resulterende blanding presses til

tabletter ved bruk av en Manesty F3 tabletteringsmaskin med 8,0 mm konkave stanser.

Virkestoffet siktes og blandes med mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat. Den resulterende blanding presses til tabletter ved bruk av en Manesty F3 tabletteringsmaskin utstyrt med 8,0 mm konkave stanser.

Virkestoffet siktes gjennom en passende sikt og blandes med laktose, stivelse og pre-gelatinisert maisstivelse. Passende volumer renset vann tilsettes og pulverne granuleres. Etter tørking siktes og blandes granulene med magnesiumstearatet, hvorpå de presses til tabletter ved bruk av stanser med passende diameter. Tabletter av annen styrke kan fremstilles ved å endre forholdet mellom virkestoff og laktose eller vekten av presslegemet og anvendelse av passende stanser. Tablettene kan overtrekkes med passende film-dannende materialer, så som hydroksypropylmetylcellulose ved bruk av standardteknikker. Alternativt kan tablettene være sukkerdrasjert eller enterisk overtrukket. Kapsler

Virkestoffet siktes og blandes med hjelpestoffene. Blandingen fylles over i hårdgelatinkapsler (størrelse 2) ved bruk av passende maskineri. Andre doser kan fremstilles ved å endre fyllvekten og om nødvendig forandre kapselstørrelsen.

Sirup

Hydroksypropylmetylcellulosen dispergeres i varmt vann, avkjøles og blandes deretter med en vandig oppløsning inneholdende virkestoffet og de øvrige komponentene. Den resulterende oppløsning justeres til angitt volum og blandes. Sirupen klarnes ved filtrering.

Suspensjon

Aluminium-monostearatet dispergeres i ca. 90% av den fraksjonerte kokosoljen. Den resulterende suspensjon oppvarmes til 115° under omrøring og avkjøles deretter. Søtningsmidlet, smaksstoff og farvestoff tilsettes og virkestoffet dispergeres. Suspensjonen justeres til det angitte volum med den gjenværende fraksjonerte kokosolje og blandes.

Sublingval tablett

Virkestoffet siktes gjennom en passende sikt, blandes med hjelpestoffene og presses ved bruk av passende stanser.

Tabletter av annen styrke kan fremstilles ved å endre enten forholdet mellom virkestoff og hjelpestoffer eller vekten av presslegemet.

Suppositorium for rektal administrasjon

En suspensjon av virkestoffet i smeltet Witepsol fremstilles og fylles ved bruk av passende maskineri over i 1 grams suppositorieformer.

Injeksjon for intravenøs administrasjon

Virkestoffet løses opp i en del av natriumkloridopp-løsningen, hvorpå oppløsningen justeres til det angitte volum og blandes omhyggelig med resten av oppløsningen. Oppløsningen fylles over på klare 10 ml glassampuller (type I) og forsegles under nitrogen ved gjensmeltning av glasset. Ampullene steriliseres ved autoklavering ved 121°C i minst 15 minutter.

For inhalasion

Virkestoffet mikroniseres i en mølle (fluid energy-type) til et finpartiklet størrelsesområde før blanding med laktose av normal tabletteringskvalitet i en hurtigmikser (high energy mixer). Pulverblandingen fylles over på hårdgelatinkapsler (nr. 3) ved hjelp av passende maskineri. Patroninnholdet administreres ved bruk av en pulver-inhalator, så som Glaxo Rotahaler.

Aerosol- trvkkbeholdere

Virkestoffet mikroniseres i en mølle (fluid energy-type) til et finpartiklet størrelsesområde. Oljesyren blandes med triklormetan ved en temperatur på 10-15°C og det mikroniserte medikament blandes inn i oppløsningen ved hjelp av en mikser (high shear-type). Avmålte mengder av suspensjonen overføres til aerosolbeholdere av aluminium og forsynes med passende doseringsventiler som gir 85 mg suspensjon, hvorpå diklordifluormetan presses inn i beholderne gjennom ventilene.

Nasal- spray

Virkestoff, konserveringsmiddel og natriumklorid løses opp i en del av vannet, hvorpå oppløsningen justeres til det angitte volum med vann og blandes grundig.

pH kan justeres ved bruk av syre eller alkali, for å oppnå optimal stabilitet og/eller for å lette oppløsningen av virkestoffet. Alternativt, kan passende buffer-salter benyttes.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I) hvor Rx utgjør et hydrogenatom eller en C^-alkylgruppe; R2 utgjør et hydrogenatom eller en C^-alkylgruppe; R3 utgjør et hydrogenatom, RA utgjør et hydrogenatom eller en C1.3-alkylgruppe og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, karakterisert ved at (A) en forbindelse med formel (II), (hvor Rx, R2, R3 og RA er som ovenfor definert) , reduseres; eller (B) en forbindelse med formel (VI) (hvor Rlt R2, R3 og R<, er som ovenfor definert) , cykliseres; eller (C) en forbindelse med formel (X): (hvor Rlr R2, R3 og R4 er som ovenfor definert), reduseres; eller (D) for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor én eller flere av Rlr R2 og R4 er alkylgrupper, alkyleres den korresponderende forbindelse hvor én eller flere av Rlf R2 og R4 er hydrogenatomer; og om nødvendig eller ønskelig, underkastes den resulterende forbindelse fra et hvilket som helst av trinnene (A) til (D) én eller to ytterligere omsetninger som består i: (i) fjerning av eventuelle beskyttelsegrupper; (ii) omdannelse av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav, til et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-metyl-3-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N,N-dimetyl-3-(1-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, karakterisert ved at den anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-etyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-metyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-etansulfonamid og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.