JPH01131174A - インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は、インドール誘導体、それらの製造法、それら
を含有する医薬組成物及びそれらの医学的用途、特に片
頭痛治療用の化合物及び組成物に関する。

片頭痛の痛みは頭部血管系の過度の拡張と関係のあるこ
とが示されており、片頭痛の既知治療法としては、エル
ゴタミンのような血管収縮作用を有する化合物の投与法
がある。しかしながら、エルゴタミンは全身の血管を収
縮させる非選択的血管収縮剤であって、望ましくなくか
つ危険をはらんだ副作用を有する。片頭痛は通常、制吐
剤と一緒に鎮痛剤を投与することによっても治療される
が、但しこのような治療法には限定的価値しかない。

更に最近になって、選択的５ＨＴ１様レセプター作用剤
であって、選択的血管収縮活性を示すインドール誘導体
が片頭痛治療に有用であるとして当業界で公表された〔
例えば、ニー・ドウニッケ。

ジエイ・ブランド、ブイ・エル・ペリン、ランセット、
１９８８年、第１３０９−１３１１頁（Ａ。

Ｄｏｅｎｉｃｋｅ、　Ｊ　、Ｂｒａｎｄ　、　Ｖ、Ｌ、
　Ｐｅｒｒｉｎ　、　Ｌａｎｃｅｔ　、　１９８８　、
１３０９−１３１１）参照〕。

〔発明の詳細な説明〕

我々は、５ＨＴ工様レセプタ一作用剤活性及び選択的血
管収縮剤活性を示すインドール誘導体の新規群を発見し
た。

化合物 以上のことから、本発明は、下記式（１）のインドール
並びにその薬学上許容される塩及び溶媒和物（例えば、
水和物）を提供するものである。

Ｒ３ 〔上記式中、 Ｒ１は水素原子又はＣ１−６アルキル基を表わす。

Ｒ２は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−７シクロ
アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基又はフェニルもしく
はフェン（Ｃ１−３）アルキル基を表わすが、ここでフ
ェニル環は場合によりハロゲン原子、Ｃｌ−４アルコキ
シ基、ヒドロキシ基又はＣ１−３アルキル基で置換され
ている。

Ｒ３は水素原子、Ｃ１−３アルキル基又は基ＣＯ２Ｒ５
、−ＣＯＲ５、−ＣＯＣｏ２Ｒ５もしくは−ＣＯＮＨＲ
５を表わすが、ここでＲ５は水素原子、ＣＬ−４アルキ
ル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−４フルケニル
基又はアリールもしくはアル（Ｃ１−４）アルキル基を
表わし、その場合にアリール基は非置換でも又はハロゲ
ン原子、Ｃアルコキシ基、Ｃ１−４アルキル基又はヒト
０キシ基で置換されていてもよい（但し、Ｒ３が−ＣＯ
２Ｒ５を表わす場合、Ｒ５は水素以外である）。

Ｒは水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６７ルケニ
ル基、フェニル基又はフェン（ＣＬ−３）アルキル基を
表わす。

Ａ−Ｂは基ＣＨ−ＣＨ２−又はＣ−ＣＨ−を表わす。

Ｄは基−ｃｏ−又は−８０２−を表わす。

ｎは０又は１〜５の整数を表わす。

但し、Ｄが基−８０２−を表わし、ｎが２、Ｒ３が水素
かつＲ４が水素又はＣ１−３アルキルである場合に、Ｒ
２は水素又はＣ１−６アルキル以外である〕 一般式（１）において、アルキル基自体又はアルコキシ
もしくはフェンアルキル（ｐｈｅｎａｌｋｙｌ）基の一
部としてのアルキル基は、メチル、エチル又はプロビー
２−イル基のような直鎖又は分岐鎖アルキル基である。

Ｃ３−７シクロアルキル基としては、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシ
クロへブチル基がある。

Ｃ３−６フルケニル基としては、例えばプロペニル、２
−プロペニル又はブテニル基がある。Ｒ２及び／又はＲ
４がアルケニル基を表わす場合、二重結合が窒素原子に
隣接していてはならないことは明らかであろう。

Ｒ２が置換又は非置換フェン（Ｃ１−３）アルキル基を
表わす場合、かかる基のアルキル部分はメチル又はエチ
ル部分であることが好ましい。

−最大（１）の化合物におけるハロゲン置換基としては
、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子がある。Ｃ１−４
アルコキシ基としては、例えばメトキシ又はエトキシ基
がある。

アリール基自体又はアル（Ｃ，４）アルキル基６　の一
部としてのアリール基は、フェニルであることが好まし
い。

式（１）で示される化合物の１つの好ましい種類の場合
、Ｄは基−８Ｏ９−を表わす。

式（１）の化合物の他の好ましい種類の場合、Ｄは基−
ＣＯ−を表わす。

式（Ｉ）の化合物のもう１つの好ましい種類は、Ａ−Ｂ
が基−ＣＨ−ＣＨ２−を表わす類である。

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は好ましくはハロゲン
原子又はメチルのようなＣ１−ａアルキル基を表わす。

式（Ｉ）の化合物におけるＲ２は、好ましくはハロゲン
原子又はメチルのようなＣｌ−３アルキル基を表わす。

もう１つの好ましい場合において、Ｒ２はフェネチルの
ようなフェン（Ｃ，３）アルキル基を表わす。

好都合には、−緒にして考えた場合のＲ□及びＲ２は、
炭素原子１〜３を有する。

式（１）の化合物において、Ｒ３は例えばメチル基であ
ってもよいが、但し好ましくはハロゲン原子である。

置換基Ｒ４はメチルのようなＣ１−３アルキル基である
ことが好ましい。

ｎは好ましくは０．１又は２を表わす。

式（Ｉ）の範囲内に属するもう１つの好ましい種類の化
合物は、下記式（Ｉａ）の化合物並びにその薬学上許容
される塩及び溶媒和物である。

＼／＼／ 　３ａ 〔上記式中、 Ｒは水素原子又はＣ（好ましくは、 ｌａ　　　　　　　　　１−８ Ｃ１−３）アルキル基を表わす。

Ｒは水素原子又はＣ（好ましくは、 ２ａ　　　　　　　　　１−８ Ｃ１−３）アルキル基を表わす。

Ｒ３ａは水素原子又はＣ１−３アルキル基を表わす。

Ｒ４ａは水素原子又はＣ１−３アルキル基を表わす〕適
切な薬学上許容される塩は、当業界で従来公知のもので
ある。生理学上許容される塩の例としては、無機酸で形
成される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン
酸塩及び硫酸塩、並びに有機酸で形成される酸付加塩、
例えば酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩及びスルホン酸塩がある。薬学上許容されない他の塩
であっても式（１）の化合物の製造に際して有用であり
、これらは本発明の一部分を更に形成している。

本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体及び
そのラセミ体混合物を含めたそれらの混合物を包含して
いる。本発明はその範囲内に式（１）の化合物のすべて
の幾何異性体も包含している。

化合物の利用／医薬 本発明の化合物の選択的５ＨＴ工様レセプター作用剤活
性及び選択的血管収縮剤活性は１、インビトロで証明さ
れた。更に、本発明のある化合物は、麻酔された犬の頚
動脈床を選択的に収縮するものの、血圧に関しては無視
しつるほどの作用でしかないことが発見された。

本発明の化合物は、頭痛を伴う症状の治療に有用である
。特に、本化合物は片頭痛、群発性頭痛、慢性発作性片
頭痛及び血管障害を伴う頭痛の治療並びにそれらを伴う
症状の緩解に有用である。

したがって、本発明では、少な（とも１種の式（Ｉ）の
化合物又はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物（
例えば、水和物）を含有し、かついずれかの好都合な経
路による投与用に処方された医薬組成物をも提供する。

かかる組成物は、医学、特に人医学用に適合せしめられ
た形であることが好ましく、１種以上の薬学上許容され
る担体又は賦形剤を用いて常法に従い好都合に処方する
ことができる。

他の一面において、治療、特に人医学用の式（Ｉ）の化
合物又はその塩もしくは溶媒和物が提供される。治療上
の使用としては、格別限定されないが、活性治療物質と
しての式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物の
使用があることは明らかであろう。

本発明の他の一面として、頭痛を伴う症状、特に片頭痛
、群発性頭痛、慢性発作性片頭痛及び血管障害を伴う頭
痛、の治療用の医薬製造に際しての式（Ｉ）の化合物の
用途も提供される。

別の又はもう１つの面として、特に頭痛を伴う症状の治
療のために、有効量の式ＣＩ）の化合物又はその塩もし
くは溶媒和物を投与することからなる、ヒトを含めた哺
乳動物の治療方法が提供される。

治療とは、予防及び発生した症状の緩解を含めた意味で
あることは明らかであろう。本発明の化合物は化学原料
物質のままでも投与しうるが、活性成分は医薬処方剤と
して提供されることが好ましい。

活性成分は単位用量体として提供されることが都合よい
。好都合な単位用量処方剤は、０，１〜１１００ＩＩの
量で活性成分化合物を含有している。

本発明の化合物は、例えば経口、経由下口腔、非経口、
経直腸もしくは経鼻投与用に又は吸入もしくは吹送（経
口又は経鼻のいずれか）投与用に適した形で処方される
。

経口投与の場合、医薬組成物は常法に従い結合剤（例え
ば、前ゼラチン化メイズスターチ、ポリビニルピロリド
ン又はヒドロキシプ口ピルメチルセルロース）、フィラ
ー（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸
カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、ポテトス
ターチ又はデンプングリコール酸ナトリウム）又は湿潤
剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上
許容される賦形剤と共に製造される、例えば錠剤又はカ
プセルの形をとることができる。錠剤は当業界で周知の
方法によりコーティングしてもよい。経口投与用液体製
剤は、例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形をとるか、
又はそれらは使用前に水又は他の適切なビヒクルで調製
される乾燥製剤として提供することができる。このよう
な液体製剤は、常法に従い懸濁化剤（例えば、ソルビト
ールシロップ、メチルセルロース又は水素添加食用油）
、乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアゴム）；非水
性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル類又
はエチルアルコール）及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）
のような薬学上許容される添加剤と共に製造される。

経口膣投与の場合、組成物は常法で処方される錠剤又は
ロゼンジの形をとることができる。

本発明の化合物は、注射、好都合には静脈内、筋肉内又
は皮下注射、例えばポーラス注射又は持続的静脈内注入
による非経口投与用に処方することもできる。注射用処
方剤は、保存剤を添加した例えばアンプル又は複数回分
用量容器中の単位用量形として提供される。

本組成物は、油性又は水性ビヒクル中懸濁液、溶液又は
乳濁液のような形をとり、懸濁化剤、安定化剤及び／又
は分散剤のような処方剤を含有していてもよい。一方、
活性成分は使用前に無菌発熱物質不含水のような適切な
ビヒクルで調製される粉末形であってもよい。

本発明の組成物は、例えばカカオ脂又は他のグリセリド
のような慣用的坐薬基剤を含有した、坐剤又は滞留性浣
腸剤のような経直腸組成物として処方することもできる
。

舌下投与用錠剤も同様の方法で処方することができる。

経鼻投与の場合、本発明の化合物は、例えば液体スプレ
ーとして、粉末として又はドロップの形で用いられる。

吸入投与の場合、本発明の化合物は例えばジクロロジフ
ルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテ
トラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスの
ような適切な噴射剤の使用により加圧バック又はネブラ
イザーからエアゾールスプレー剤の形で射出されること
が都合よい。

加圧エアゾールの場合、用量単位は計測量を射出するた
めのバルブを備えることによって定められる。吸入器又
は吹送器中で用いられる、例えばゼラチンのカプセル及
びカートリッジは、本発明の化合物とラクトースもしく
はデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混合物を含
有させて処方される。

適正な投与量は、患者の年令及び症状、使用される具体
的化合物、投与の頻度及び経路に依存することは明らか
である。化合物は１回又は分割して投与され、１日に１
回以上、例えば１〜４回投与される。

片頭痛治療のためにヒト（体重的７０Ｋｇ）の経口、舌
下、非経口、経口腔、経直腸又は経鼻投与用に提案され
る本発明化合物の用量は、活性成分０．１〜１００Ｄ／
単位用量であって、例えば１日１〜４回投与される。

経口投与の場合、単位用量形は活性成分２〜５０Ｂを含
有していることが好ましい。非経口投与用単位用量形は
活性成分０．２〜５ｍｇを含有していることが好ましい
。

エアゾール処方剤は、加圧エアゾールから射出される各
計測用量又は“−吹き量”が０．２〜２ＩＩ１ｇの本発
明化合物を含有し、しかも吹送器又は吸入器から射出さ
れるカプセル及びカートリッジが０．２〜２０ｍｇの本
発明化合物を含有するように調整されることが好ましい
。エアゾール吸入による全１日量は１〜１００ｍｇの範
囲内である。投与は１日数回、例えば２〜８回であって
、各投与時に例えば１．２又は３用量分を与える。

経直腸、舌下又は経鼻投与の場合の本発明化合物の用量
は、経口投与の場合と同様である。

本発明の化合物は、所望であれば、鎮痛剤、抗炎症剤及
び制吐剤のような１種以上の他の治療剤と組合せて投与
され、常法に従いいずれかの好都合な経路による投与用
に処方される。適正な用量は当業者であれば容易に明ら
かとなるであろう。

化合物の製造 本発明のもう一面によれば、一般式（Ｉ）の化合物並び
にその生理学上許容される塩及び溶媒和物（例えば、水
和物）は、下記一般的方法により製造される。下記プロ
セスにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４、基Ａ−Ｂ、
基Ｄ１並びにｎは、他に指示のない限り、一般式（１）
の場合と同義である。

１つの一般的プロセス（Ａ）に上れば、Ａ−Ｂが基Ｃ−
ＣＨである式（１）の化合物は、下記式（ｎ）の化合物
： 又はその保護もしくは活性化された誘導体を、下記式（
ｍ）のピペリドン： △ ７　　ＴＲ４＜□□１） ／／Ｍ Ｏ・ 又はその塩もしくは保護誘導体と縮合させることによっ
て製造される。

縮合反応は、酸又は塩基の存在下適切な反応媒体中にお
いて、都合上２５〜１２０℃の温度で行なわれる。

上記プロセスで用いられる酸類としては、スルホン酸類
（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、カルボン酸類（
例えば、酢酸）のような有機及び無機酸、好ましくはポ
リリン酸、硫酸及び塩酸のような強無機酸がある。反応
に適した溶媒としては、エーテル（例えば、テトラヒド
ロフラン又はジオキサン）、アルコール（例えば、エタ
ノール）及び塩素化炭化水素（例えば、クロロホルム又
は四塩化炭素）のような不活性溶媒がある。一部のケー
スでは、酸は反応溶媒としても機能しつる。

上記プロセスが塩基存在下で行なわれるためには、Ｒ３
が水素原子であるべきことは明らかであろう。

上記プロセスで用いられる塩基としては、アルカリ金属
水酸化物（例えば、水酸化カリウム）、アルカリ金属ア
ルコキシド（例えば、ナトリウムもしくはカリウムメト
キシド、エトキシド又はｔ−ブトキシド）、アルカリ金
属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）及びアルカリ
金属アミド（例えば、ナトリウムアミド）がある。反応
に適した溶媒としては、アルコール（例えば、メタノー
ル又はエタノール）、エーテル（例えば、テトラヒドロ
フラン又はジオキサン）及びジメチルスルホキシドがあ
る。

式（■）の中間体は、例えば下記プロセスＣＢ）で記載
された方法に従い、式ＲＩＲ２ＮＨのアミンを（以下で
記載されているような）式（ＩＶ）の化合物の３−非置
換類似化合物と反応させることによって、常法により製
造される。

もう１つの一般的プロセス（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の
化合物は、式ＲＩＲ２ＮＨのアミンを、一般式（■）の
酸： ＾。

又はそれに対応するアシル化剤、又はその塩（例えば、
塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩又はクレ
アチニン硫酸付加物のような有機又は無機酸付加塩）も
しくは保護誘導体と縮合させることによっても製造され
る。

上記プロセスにおいて好都合に使用可能な一般式（ＩＶ
）の１に対応するアシル化剤としては、酸ハライド（例
えば、カルボン酸クロリド及びスルホニルクロリド）、
アルキルエステル（例えば、メチル又はエチルエステル
）、活性化エステル（例えば、２−（１−メチルピリジ
ニル）エステル）、混合無水物（例えば、ジフェニルカ
ルバミン酸無水物又はビバル酸無水物）又はペプチド合
成で好都合に用いられるような他の活性化カルボン酸誘
導体がある。

アシル化剤を用いる縮合プロセスは、水性又は非水性の
適切な反応媒体中、好都合には一７０〜＋１５０℃の温
度で行なわれる。例えば、酸ハライド、無水物又は活性
化エステルを用いる縮合反応は、アミド（例えば、Ｎ、
Ｎ’　　−ジメチルホルムアミド）、エーテル（例えば
、テトラヒドロフラン）、ニトリル（例えば、アセトニ
トリル）、ハロアルカン（例えば、ジクロロメタン）又
はそれらの混合物のような適切な反応媒体中、場合によ
りピリジンもしくはトリエチルアミンのような塩基又は
炭酸カルシウムもしくは炭酸水素ナトリウムのような無
機塩基の存在下で行なわれる。アルキルエステルを用い
る縮合反応は、アルコール（例えば、メタノール）、ア
ミド（例えば、ジメチルホルムアミド）、エーテル（例
えば、テトラヒドロフランン又はそれらの混合物のよう
な適切な反応媒体中で、好都合には０〜１００℃の温度
で行なわれる。一部のケースでは、アミンＲＩＲ２ＮＨ
自体が反応溶媒として機能する。

アミンＲＩＲ２ＮＨと一般式（ＩＶ）のカルボン酸との
縮合反応は、カルボニルジイミダゾール又はＮ、　Ｎ’
　　−ジシクロへキシルカルボジイミドのようなカップ
リング剤の存在下で行なわれることが望ましい。縮合反
応は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、ハロ
アルカン（例えば、ジクロロメタン）、ニトリル（例え
ば、アセトニトリル）又はアミド（例えば、ジメチルホ
ルムアミド）のような適切な反応媒体中で、好都合には
一５〜＋３０℃の温度で行なわれる。反応はカップリン
グ剤の非存在下、炭化水素（例えば、トルエン又はキシ
レン）のような適切な反応媒体中で、好都合には５０〜
１２０℃の温度で行なうこともできる。

Ｒ及びＲ２が共に水素原子である式（１）の化合物を製
造することが望まれる場合には、アンモニアは水性アン
モニアの形で又はメタノールのような溶媒中で使用され
る。

式（ＩＶ）の化合物及びそれに対応するアルキルエステ
ル等のアシル化剤は新規であって、それ自体が更に本発
明の特徴をなしている。式（ＩＶ）の化合物又はそれに
対応するアシル化剤は、英国特許第２０３５３１０号明
細書及び“ヘテロ環化合物の化学−インドール類第■部
°、第■章、ダブル・ジエイ・ホーリハン（Ｖ、Ｊ、Ｈ
ｏｕｌｉｈａｎ）編集、１９７２年、ウィリー・インタ
ーサイエンス（Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ
）　、ニューヨークに記載されたものに類似した方法に
よって、又は本明細書に記載されたプロセス（Ａ）のよ
うな方法によりて製造される。

もう１つの一般的プロセス（Ｃ）によれば、式（Ｉ）の
化合物は下記式（Ｖ）の化合物の環化によって製造され
る。

本プロセスは、１種以上の有機溶媒、好ましくはクロロ
ホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロジ
フルオロメタン又はそれらの混合物のようなハロゲン化
炭化水素を含む反応媒体中で、ポリリン酸エステルの存
在下で行なわれることが望ましい。ポリリン酸エステル
は、“有機合成のための試薬“　（フィーザー及びフィ
ーザー。

ジョン・ウィリーΦアンドΦサンズ、１９６７年）（’
Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔ
ｈｅｓ１ｓ”　、（Ｆｉｅｓｅｒａｎｄ　Ｐｉｅｓｅｒ
、Ｊｏｈｎ　Ｖｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　１９１３
７））に記載された方法に従い、五酸化リン、ジエチル
エーテル及びクロロホルムから製造されるエステルの混
合物である。

一方、環化は水性又は非水性媒体中酸触媒存在下でも行
なわれる。水性媒体が用いられる場合、この媒体は水性
アルコール（例えば、メタノール、エタノール又はイソ
プロパツール）、水性エーテル（例えば、ジオキサン又
はテトラヒドロフラン）又はかかる溶媒の混合物のよう
な水性有機溶媒であり、酸触媒は、例えば濃塩酸、ポリ
リン酸又は硫酸のような無機酸である（一部のケースで
は、酸触媒は反応溶媒としても機能する）。１種以上の
アルコール、エーテル（例えば、前記のもの）又はエス
テル（例えば、酢酸エチル）を含む無水反応媒体中にお
いて、酸触媒は通常三フッ化ホウ素又は塩化亜鉛もしく
はマグネシウムのようなルイス酸である。環化反応は、
２０〜２００℃、好ましくは５０〜１２５℃、の温度で
行なわれることが都合よい。

本プロセスの具体的態様によれば、一般式（Ｉ）の化合
物は、前記のような適切な条件下において、下記一般式
（Ｖｌ）の化合物： １０＼ ＲＩＲ２ＮＤ（ＣＨ２）、、ｉ　　ｉ　　　　　　　（
ｖ工）又はその塩と、下記式（■）の化合物：又はその
塩もしくは保護誘導体（例えば、適切なオルトギ酸アル
キルと形成されるようなアセタール）との反応によって
直接製造される。この態様において、式（Ｖ）の化合物
は中間体として形成され、しかもその場で反応させられ
て、所望の式（１）の化合物を形成しうろことは明らか
であろう。

一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（１）の化合物の製造
過程中に中間体として単離されるが、その場合において
式（Ｖｌ）の化合物又はその塩は、水性アルコール（例
えば、メタノール）のような適切な溶媒中で、例えば２
０〜１００℃の温度で、式（■）の化合物又はその塩も
しくは保護誘導体と反応させられる。式（■）の化合物
のアセタールが用いられる場合には、酸（例えば、酢酸
又は塩酸）の存在下で反応を行なうことが必要である。

一部のケースにおいて酸は反応溶媒としても機能する。

一般式（Ｖｌ）の化合物は、下記式（■）の化合物から
いくつかの慣用的ステップで製造される。

例えば、式（■）の化合物は、パラジウム炭のような触
媒を用いた接触還元により還元されてアミンを生成し、
しかる後これは例えば亜硝酸でジアゾ化される。次いで
、この反応の生成物は、例えば塩化第一スズで還元され
て、式（ＶＩ）の化合物を生成する。

もう１つの一般的プロセス（Ｄ）によれば、６が２〜う
である式（１）の化合物は、下記式ＣＴＸ）の化合物の
還元によって製造される。

＾３ （上記式中、−Ｑ−ＣＨはＣ２−５アルケニル鎖を表わ
す） 還元は、前記一般的方法（Ａ）に関して記載された条件
と類似した反応条件により行なわれる。

式（ＩＸ）の化合物はそれ自体新規であって、更に本発
明の特徴をなしている。

式（ＩＸ）の化合物は、下記式（Ｘ）の化合物：（上記
式中、Ｘは臭素原子等のハロゲン原子のような脱離原子
又は基を表わす） をアルケンＲＩＲ２ＮＤＱ−ＣＨ２と縮合させることに
よって製造される。

反応はパラジウム触媒及び塩基の存在下で通常行なわれ
る。触媒は、例えばパラジウム炭又はパラジウム塩であ
る。触媒として使用可能なパラジウム塩としては、酢酸
塩のような有機酸塩又は塩化物もしくは臭化物のような
無機酸塩がある。塩基としては、例えばトリエチルアミ
ンもしくはトリーｎ−ブチルアミンのような三級窒素塩
基又は炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩があ
る。反応は、場合により、ホスフィン、例えばトリフェ
ニルホスフィン又はトリーロートリルホスフィンのよう
なトリアリールホスフィンの存在下で行なわれる。ホス
フィンは、Ｘが臭素原子を表わす式（ｘｌ）の化合物に
より反応が行なわれる場合において存在しているべきで
ある。

一般的プロセス（Ｄ）は、溶媒の存在又は非存在下で行
なわれる。１種以上の溶媒を含む無水又は水性反応媒体
が使用可能である。適切な溶媒としては、ニトリル、例
えばアセトニリトル、アルコール、例えばメタノール、
アミド、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロ
リジンもしくはヘキサメチルホスホルアミド、及び水が
ある。

反応は２５〜２００℃、好ましくは７５〜１５０℃、の
温度で行なわれることが都合よい。

式（Ｘ）の化合物は、本明細書で記載された方法と類似
した方法により、公知の化合物から製造される。

他の一般的プロセス（Ｅ）によれば、本発明の式（１）
の化合物は常法に従い本発明の他の化合物に変換される
。

例えば、Ａ−Ｂが基−Ｃｌ−ＣＨ２−である場合の式（
Ｉ）の化合物は、Ａ−Ｂが基 −Ｃ−ＣＨ−である式（１）の対応する化合物の還元に
よって製造される。還元プロセスは、例えば炭上に担持
されていてもよいパラジウム、ラネーニッケル、白金、
酸化白金又はロジウムのような貴金属触媒と水素の存在
下で行なわれることが都合よい。一方、トリス（トリフ
ェニルホスフィン）ロジウムクロリドのような均一触媒
も使用可能である。反応は、メタノールもくしはエタノ
ール等のアルコール、ジオキサン等のエーテル、酢酸エ
チル等のエステル又はジメチルホルムアミド等のアミド
のような溶媒中で、好都合には一１０〜＋５０℃の温度
で行なわれる。

しかしながら、−Ｃ−ＣＨ−を表わす場合の基Ａ−Ｂか
ら基−ＣＭ−ＣＭ２への還元条件は、存在するベンジル
基の開裂又は存在する他のアルケニル基からアルキル基
への還元を伴うものであっでもよいことに留意すべきで
ある。

本プロセスの一態様によれば、Ａ−Ｂが−ＣＨＣＨ−を
表わしかつＲ４が水素原子である場合の一般式（１）の
化合物は、Ｒ４がベンジル基である場合の一般式（１）
の対応化合物を、例えば１０％パラジウム炭等のような
触媒の存在下において、水素で還元することにより製造
される。

別の態様によれば、Ａ−Ｂが−ＣＨＣＨ２−を表わしか
つＲ２が０３−６アルキル基を表わす場合の一般式（１
）の化合物は、Ａ−Ｂが −ＣＨ−ＣＨ−又は−ＣＨＣＨ２−を表わしかつＲ２が
Ｃ３−６アルケニル基を表わす場合の式（１）の対応化
合物の還元によって製造される。還元プロセスは、基Ａ
−Ｂの還元に関して前記したような条件下で行なわれる
。

一般的プロセス（Ｅ）のもう１つの態様によれば、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち１以上が水素原子を表わす
場合の式（Ｉ）の化合物は、常法に従いアルキル化され
る。′アルキルイじという語は、アルキル、シクロアル
キル、アルケニル又はフェニルアルキル基の導入を意味
するものと理解される。反応は、アルキルハライド、ア
ルキルトシレート又はジアルキルスルフェートのような
適切なアルキル化剤を用いて行なわれる。アルキル化反
応は、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）又はエ
ーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような不活性
有機溶媒中で、好ましくは塩基存在下で、行なわれるこ
とが都合よい。適切な塩基としては、例えば水素化ナト
リウムのようなアルカリ金属水素化物、炭酸ナトリウム
のようなアルカリ金属炭酸塩又はナトリウムもしくはカ
リウムメトキシド、エトキシドもしくはｔ′−ブトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシドがある。

アルキル化反応は２５〜１００℃の温度で行なわれる°
ことが都合よい。

更に別の態様によれば、Ｒが基−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ
−ＣＯＣＯＲ５又は−ＣＯＮ）ＩＲ５５ゝ を表わす場合の一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が水素原
子を表わす場合の式（Ｉ）の対応化合物又はその保護誘
導体をアシル化することによって製造される。この一般
的プロセスにおいて使用可能な基Ｒ３に対応するアシル
化剤としては、酸ハライド（例えば、塩化アセチルのよ
うな酸クロリド）ハロギ酸アルキル（例えば、クロロギ
酸メチル又はエチル）、混合もしくは対称無水物（例え
ば、無水酢酸又は無水安息香酸）、炭酸エステル（例え
ば、炭酸ジエチル）、及びイソシアネート（例えば、メ
チルイソシアネート）がある。

反応は、水素化ナトリウムもしくはカリウム等のアルカ
リ金属水素化物、炭酸ナトリウムもしくはカリウム等の
アルカリ金属炭酸塩、カリウムｔ−ブトキシド等のアル
カリ金属アルコキシド、ブチルリチウム、又はトリエチ
ルアミンもしくはピリジン等の有機三級アミンのような
塩基の存在下で行なわれることが都合よい。アシル化プ
ロセスで使用可能な適切な溶媒としては、ジメチルホル
ムアミドもしくはジメチルアセトアミド等のアミド、テ
トラヒドロフランもくしはジオキサン等のエーテル、塩
化メチレン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル等
のニトリル及び酢酸エチル等のエステルがある。反応は
一１０〜＋１５０℃の温度で行なわれることが都合よい
。

一方、アシル化は、２相反応媒体中で、硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウム又はテトラエチルアンモニウムプロ
ミドのような相間移動触媒の存在下で行なわれる。例え
ば、アシル化剤は相間移動触媒を含有した不活性有機溶
媒（例えば、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素
）及び塩基の水溶液（例えば、５０％水酸化ナトリウム
）中で式（１）の化合物と反応せしめられる。

Ｒ４が水素を表わす場合の一般式（Ｉ）の化合物におい
て、アシル化プロセス中に基ＮＲ４を保護することが必
要であることは明らかであろう。

使用可能な適切な保護基としては、以下の一般的プロセ
ス（Ｆ）に関して記載されているような慣用的アミノ保
護基がある。

もう１つの一般的プロセス（Ｆ）によれば、本発明の一
般式（Ｉ）の化合物又はその塩は、保護基をはずすため
の反応を、−最大（１）の保護誘導体又はその塩に適用
することによって製造される。

一般式（１）の化合物又はその塩の製造における初期段
階では、望ましくない副反応を防止するために、分子中
の１以上の反応し易い基を保護しておくことが必要及び
／又は望ましい。

式（Ｉ）の化合物の製造に際して用いられる保護基は常
法に従い使用することができる。例えば、“有機化学に
おける保護基”、ジェイ・エフ・ダブルΦマコーミー編
集（ブレナムプレス。

１９７３年）〔“ＰｒｏｔｅｃｔＩｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　１ｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅａ＋１ｓｔｒ＞”　　、
　　Ｅｄ、Ｊ、Ｐ、Ｖ、ＭｃＯｍｉｅ（Ｐｌｅｎｕｍ　
Ｐｒｅｓｓ１９７３）　］又はテオドーラ争ダブル・グ
リーン著、“有機合成における保護基”　（ジョン・ウ
ィリー・アンド・サンズ、１９８１年）　　（Ｔｈｅｏ
ｄｏｒａ　Ｗ。

Ｇｒｅｅｎ、　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｌｃ　５ｙｎｔｈｅ−ｓｌｓ　’″
（Ｉｏｈｎ　Ｗｌｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　１９８１
））参照。

Ｒ４が水素を表わす場合の一般式（Ｉ）の化合物におい
て、基ＮＲ４は例えばプロトン付加（ｐｒｏｔｏｎａｔ
ｌｏｎ）により又は慣用的アミノ保護基で保護される。

このような基としては、例えばベンジル、ジフェニルメ
チルもしくはトリフェニルメチル基のようなアラルキル
基及び、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシ
カルボニルもしくはフタロイルのようなアシル基がある
。インドール窒素は、例えばベンジルのようなアラルキ
ル基でも保護される。したがって、基Ｒ３及びＲ４のう
ち１以上が水素を表わす場合の一般式（１）の化合物は
、対応する保護化合物の脱保護によって製造される。

存在するアミノ保護基の除去は常法に従い行なわれる。

例えば、ベンジルのようなアラルキル基は触媒（例えば
、パラジウム炭）の存在下水素添加分解により開裂され
、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルのようなアシル基は、
例えば酢酸生臭化水素での加水分解により又は例えば接
触還元のような還元により除去される。フタロイル基は
、ヒドラジン分解により（例えば、ヒドラジン水和物と
の処理により）又はメチルアミンのような血縁アミンと
の処理により除去される。

明らかなように、前記の一般的プロセス（Ａ）〜（Ｅ）
の一部においては、前記のように分子中の反応し易い基
を保護することが必要又は望ましい。したがって、一般
式（１）の保護誘導体又はその塩の脱保護のための反応
工程は、上記プロセス（Ａ）〜（Ｅ）のいずれかの後に
行なわれる。

本発明のもう一面によれば、下記反応が必要及び／又は
所望であればプロセス（Ａ）〜（Ｅ）のいずれかの後に
適切な順序で行なわれる。

（１）　　保護基の除去、及び （１１）　　一般式（りの化合物又はその塩から生理学
士許容される塩又はその溶媒和物（例えば、水和物）へ
の変換。

本発明の化合物を塩として、例えば酸付加塩として単離
することが望まれる場合には、これは−般式ＣＩ）の遊
離塩基を、適切な溶媒（例えば、水性エタノール）中に
おいて、好ましくは同当量の適切な酸又はクレアチニン
硫酸で処理することによって行なわれる。

製造段階の最後の主工程として用いられるのと同様に、
本発明の化合物の製造に関して前記した一般的方法は、
必要化合物製造の中間段階で所望の基の導入のためにも
利用可能である。したがって、このような多段階プロセ
スにおいて、反応順序は、反応条件が最終生成物中で望
まれる分子中に存在する基に影響を与えないように選択
されねばならないことは明らかであろう。

〔実　験　例〕

本発明は、下記の非限定的な例によって更に説明される
。すべての温度が℃である。溶液は他に指示のない限り
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。クロマトグラフィーは、他
に指示のない限り、シリカ（メルク９３８５）フラッシ
ュクロマトグラフィーにより行なわれた。

調　製Ｉ Ｎ−メチル−ＩＨ−インドール−５−カルボキサミ　ド ＩＨ−インドール−５−カルボン酸メチル（２，５ｇ）
及び水中のメチルアミン（３３％、５０１）の混合物を
、室温で６時間攪拌した。溶液を酢酸エチル（３Ｘ５０
ａ＋Ｉ）で抽出し、有機抽出液を合わせ、乾燥した。溶
媒を減圧除去して油状物を得て、これをシリカ〔キーイ
ルゲル６０（Ｋｉｅｓｅ１ｇｅ１８０）、１００　ｇ）
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出させて、
油状物（１，８ｇ）を得た。これを放置して固化させて
、標題化合物を得た。ｍｐ１４０−１４１°。

例　　　１ ３−　　（１，２，３，６−チトラヒドロー１−　（フ
ェニルメチル）ピリジン−４−イル〕　−ＩＨ−インド
ール−５−カルボキサミドマレイン酸塩氷酢酸（２０ｍ
ｌ）の中のＩＨ−インドール−５−カルボキサミド（０
，４ｇ）の懸濁液を、窒素下８０″に加熱し、得られた
溶液をリン酸水（２Ｎ、　７ｓ＋Ｉ）で処理した。氷酢
酸（５１）中の蒸留したばかりの１−ベンジル−４−ピ
ペリドン（１，４ｇ）を７０″で１８時間攪拌し、冷却
し、水浴冷却しである氷及び０．８８アンモニア溶液（
５０ｍｌ）の混合物中に注いだ。酢酸エチル（５０ｍｌ
）を加え、各層を分離した。水層を酢酸エチル（４Ｘ　
６０ｍ１）で抽出し、まとめた有機抽出液を乾燥しくＭ
ｇ５０４）、蒸発乾固させた。

得られた油状物をメルクキーイルゲル６０（１００ｇ）
でのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル中１０％メ
タノールで溶出した。溶媒蒸発により泡状物を得て、こ
れをメタノール／エーテル中マレイン酸で処理し、微結
晶として標題化含惣（０，１９ｇ）を得た。ｍｐ１６４
−１６６’。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｓ　ｉｏ　２　）酢酸エチル／メタノール
（９：１）Ｒｆｏ、１８゜ 下記化合物を、適切な５−置換インドールと適切なピペ
リドンとの縮合によって同様に製造した。

クロマトグラフィーによりメタノールで溶出後置体物（
０，２４ｇ）として。ｍｐ２２８−２３１’。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｓ　ｉＯ２）酢酸エチル／イソプロパツー
ル／水／アンモニア（５０：３０：１６：４）Ｒｆｏ、
６゜ クロマトグラフィーによりジクロロメタン／エタノール
１０．８８アンモニア（１００：８：１）で溶出後、粉
末（０，Ｉｇ）として。ｍｐ１４５−１５０’。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｓ　１０２　）塩化メチレン／エタノール
１０．８８アンモニア（５０：８：１） Ｒｆｏ、２５゜ 例　　　２ 例１の方法に従い、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（０，
６８ｇ）及びＩＨ−インドール−５−カルボン酸メチル
（０，５ｇ）から、酢酸エチルによる再結晶化後、微結
晶として標題化合物（０，１８ｇ）を得た。ｍｐ２０２
−２０４”。

エタノール中メチルアミン（４０％、２０ｍ１）及びメ
タノール（１０＋ａｌ）の混合物中の段階（１）の生成
物（０，５ｇ）の溶液を、１０時間加熱還流した。混合
物を冷却し、水（１００ａ＋Ｉ）及び酢酸エチル（１０
０ｉ１）間で分配した。水相を分離し、酢酸エチル（５
０＋ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、減圧蒸
発させて固体物（０，２５ｇ）を得て、これを酢酸エチ
ルから２回結晶化し、微結晶として標題化合物（０，１
ｇ）を得た。ｍｐ１２５−１３５”。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｓ　１０２　）酢酸エチル／イソプロパツ
ール１０．８８アンモニア／水（２５：１５：８：２）
Ｒｆｏ、４゜ 例　　　３ ド メタノール（１００ｍｌ）中ＩＨ−インドールー５−カ
ルボキサミド（１，８ｇ）　、４−ピペリドン塩酸塩−
水和物（３，４ｇ）及び水酸化カリウム（１１ｇ）の混
合物を、１６時間加熱還流した。

混合物を冷却し、酢酸エチル（２００ａ＋１）及び飽和
炭酸カリウム（２００ａ＋Ｉ）間で分配した。水相を分
離し、酢酸エチル（１００ｎ＋ｌ）で抽出した。

有機抽出液を合わせ、乾燥し、溶媒を減圧蒸発させて半
固体物を得て、これを無水エタノール（１０ｃａｌ）で
摩砕し、エーテル（３Ｘ　２０ｍ１）で洗浄した。得ら
れた固体物を減圧乾燥し、標題化倉皇（１，１ｇ）を得
た。ｍｐ２２５−２３０°。

ＴＬＣ（Ｓ　１０２）０．８８アンモニア／メタノール
（１：２４）ＲｆＯ，１７゜ 下記化合物を、適切な５−置換インドールから、適切な
ピペリドンとの縮合によって同様に製造した。

（０，４ｇ）　、ｍｐ２３３−２３６°。

ＴＬＣ（Ｓ　１０２）０．８８アンモニア／メタノール
（１Ｆ　２４）Ｒｆｏ、１５゜ （ｂ）　　　３−　　（１，２，３，６−テトラヒドロ
−１−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドールー
５−アセトアミドマレイン酸塩 （０，０８３ｇ）　、ｍｐ１２６−１２７’　。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｓ　ｉＯ２）酢酸エチル／イソプロパツー
ル／水１０．８８アンモニア（２５：１５：８：２）Ｒ
ｆｏ、６１゜ （０，１８ｇ）　、ｍｐ１８０−１８１°。

ＴＬＣ（Ｓ　１０２）酢酸エチル／イソプロパツール／
水１０．８８アンモニア（２５：１５：８：２）Ｒｆｏ
、４６゜ クロマトグラフィーにより酢酸上チル／メタノール／ア
ンモニア（１８０：　２０　：　１）で溶離後、固体物
（０，３ｇ）として。ｍｐ１９０−２００”。

分析：実測値：Ｃ，５７，１、Ｈ，６，３、Ｎ、　　１
２．４゜ ＣＨＮＯＳ・０．５Ｃ４Ｈ８０２ としての計算値：Ｃ，５７，３、Ｈ，６，３、Ｎ、１２
．５％。

２水和物 フラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶出
後、固体物（０，２ｇ）として。ｍｐ２３０−２３２’
。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｓ　ｉ　Ｏ２）塩化メチレン／エタノール
１０．８８アンモニア（５０：　１０　：　１）Ｒｆｏ
、３５゜ 酸塩 クロマトグラフィーによりジクロロメタン／エタノール
１０．８８アンモニア（１００：８：１）で溶出後、固
体物（０，７７ｇ）として。ｍｐ１２０’　　（分解）
。

ＴＬＣ（ＳｉＯ２）塩化メチレン／エタノール１０．８
８アンモニア（５０：８：１）ＲｆＯ，４゜例　　　４ ２水和物 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５＠ｌ）中イン
ドールー５−カルボン酸（３，０ｇ）を、室温で１時間
攪拌しながら１．１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤ
Ｉ）（３，３５ｇ）で処理した。ＣＤＩ　（１，０ｇ）
を追加し、更に１時間攪拌後、ベンジルアミン（４，０
ｇ）を加えた。攪拌を２４時間続けた。溶液を水（５０
ｍｌ）で希釈し、塩化ナトリウムで飽和し、ＴＨＦ層を
分離した。有機溶液をＩＮ塩酸（３Ｘ　５０１）　、塩
水（２Ｘ　５０＋ａｌ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４
）、減圧下で蒸発させて油状物（６，０ｇ）を得た。

これをシリカ（メルク７７３４．２００ｇ）クロマトグ
ラフィーに付して塩化メチレン、続いて塩化メチレン／
メタノール（５０：　１）で溶出させ、泡状物（４，０
ｇ）を得た。酢酸エチル／石油エーテル（ｂ、ｐ、６０
−８０°）から結晶化し、固体物として標題化合物（２
，０５ｇ）を得た。ｍｐ１５５−１６０”。

塩酸塩 ２Ｎメタノール性水酸化カリウム（６４ｍｌ）中の段階
（１）の生成物（１，０ｇ）の溶液を、蒸留Ｎ−メチル
−４−ピペリドン（０，４７ｍ１）で処理し、攪拌しな
がら２４時間加熱還流した。混合物を約１０１まで減圧
濃縮し、水（４０ｍｌ）で希釈した。粗生成物を固体物
（１，１ｇ）として分離し、シリカ（メルク７７３４．
１００ｇ）クロマトグラフィーに付して塩化メチレン／
エタノール１０．８８水酸化アンモニウム（５００：　
８　：１）　−（２５：８：１）で溶出させ、固体物（
０，３ｇ）を得た。この物質をメタノール（９２５ｍ１
）に懸濁し、過剰エーテル性塩化水素で処理した。溶液
をン濾過し、蒸発乾固し、残渣を無水エーテルで摩砕し
、粉末として標題化合物（０，３８ｇ）を得た。ｍｐ２
７９−２８２’。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｓ　ｉＯ２）塩化メチレン／エタノール７
０．８８アンモニア（２５：８：　　　）ＲｆＯ，５゜ 下記化合物を、インドール−５−カルボン酸を適切なア
ミンと反応させ、しかる後適切なピペリドンと縮合させ
ることによって同様に製造した。

塩酸塩 泡状物（０，２ｇ）として。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｓ　ｉＯ２）塩化メチレン／エタノール１
０．８８アンモニア（５０：８：１） ＲｆＯ，４５゜ 分析：実測値：Ｃ，６６、９、Ｈ，６，４５、Ｎ、９．
７゜ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３０１１ＨＣ１・０．８２Ｈ２０として
の計算値：Ｃ，６７、３、Ｈ，６，８、Ｎ、　　１０．
　２％。

粉末（０，４３ｇ）として。ｍｐ１７５−１８０＠。

Ｔ　Ｌ、Ｃ（Ｓ　ｉＯ２）塩化メチレン／エタノール１
０．８８アンモニア（５０：８：　１）ＲｆＯ，４゜つ
酸塩 クロマトグラフィーにより塩化メチレン／エタノール／
アンモニア（１００：８：１）で溶離後、粉末（０，０
６ｇ）として。ｍｐ１４１−１４６＠。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｓ　ｉＯ２）エタノール／塩化メチレン１
０．８８アンモニア（１００：８：１）ＲｆＯ，３゜ 例　　　５ エタノール（５０ｍｌ）中１０％酸化パラジウム炭（水
中５０％ペースト０．８５ｇ）の懸濁液を、水素下で０
．５時間攪拌した。１：１エタノール−メタノール（２
００ｍｌ）混合物中の例４ｂの生成物の遊離塩基（０，
８５ｇ）の溶液を、前還元触媒に加え、混合物を水素雰
囲気下で４時間攪拌した。触媒を消去し、溶媒をロータ
リー蒸発により除去して泡状物（０，８ｇ）を得て、こ
れをシリカゲル（メルク７７３４　４０ｇ）カラムクロ
マトグラフィーに付し塩化メチレン／エタノール１０．
８８アンモニア（５０／８／１）で溶出させて、泡状物
として標題化合物の遊離塩基（０，７ｇ）を得た。遊離
塩基（０，７ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、
過剰エーテル性塩化水素で処理した。ロータリー蒸発に
より溶媒を除去し、減圧下６０″で１８時間乾燥し、泡
状物として標題化合物（０，６３ｇ）を得た。ｍｐ１９
０−２００＠。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｓ　Ｌ　０２）塩化メチレン／エタノール
１０．８８アンモニア（５０：８：１）ＲｆＯ，２゜下
記化合物を同様にして製造した。

クロマトグラフィーにより塩化メチレン／エタノール／
アンモニアで溶出後の例４ａの生成物から、泡状物（０
，３９ｇ）として。ｍｐＨ０−１１５＠。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｓ　ｉＯ２）塩化メチレン／エタノール１
０．８８アンモニア（２５：８：１） ＲｆＯ，７５゜ エタノール（３０ｍｌ）／水（４０ｍｌ）中の例１ａの
生成物から、粉末（１，０９ｇ）として。

ｍｐＨｇ−１２０＠。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｓ　ｉｏ　２）酢酸エチル／イソプロパツ
ール／水／アンモニア（２５：１５：８：２）Ｒｆｏ、
５゜ エタノール及びメタノール（１：　１）中の例３ａの生
成物から（０，２ｇ）。ｍｐ２２７−２３５’。

ＴＬＣ（Ｓ　ｉ　０２）０．８８アンモニア／メタノー
ル（１：２４）ＲｆＯ，０９゜ メタノール中の例３ｃの生成物（０，３ｇ）から（０，
１６ｇ）。ｍｐ１４０−１４１’。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｓ　ｉｏ　２）酢酸エチル／イソプロパツ
ール／水／アンモニア（２５：１５：８：２）Ｒｆｏ、
３９゜ メタノール中の例３ｂの生成物（０，３ｇ）から（０，
１６ｇ）。ｍｐ１７４−１７５°。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｓ　１０２　）酢酸エチル／イソプロパツ
ール／水／アンモニア（２５：１５：８：２）ＲｆＯ，
４９゜ クロマトグラフィーにより塩化メチレン／エタノール１
０．８８アンモニア（１００：８：１）で溶出後のエタ
ノール（１００ｍｌ）／ジメチルホルムアミド（１１）
中の例１ｂの生成物から粉末（０，５３ｇ）として。ｍ
ｐ２００−２０５＠。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｓ　Ｌ　Ｏ２）塩化メチレン／エタノール
１０６８８アンモニア（２５：８：１）Ｒｆｏ、５゜ク
ロマトグラフィーにより塩化メチレン／エタノール１０
．８８アンモニア（１００：８：１）で溶出後の例４Ｃ
の生成物の遊離塩基から粉末（０，２４ｇ）として。ｍ
ｐ１２０−１２５”。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｓ　ｉ　Ｏ２）塩化メチレン／エタノール
１０．８８アンモニア（７５：８：１） ＲｆＯ，７５゜ メタノール中側３ｄの生成物から、固体物（０，１ｇ）
としてｏ　ｍｐ１９５−１９８”。

分析：実測値：Ｃ，５１，３、Ｈ，７，ＯｌＮ、　　１
０．　７゜ ＣＨＮ　　ＯＳ＠ＨＣＩ・０，５Ｈ２０・Ｃ３Ｈｓ　Ｏ
としての計算値：Ｃ，５１，２、Ｈ，７，３、Ｎ、　　
１０．　５％。

塩酸塩 クロマトグラフィーにより塩化メチレン／エタノール１
０．８８アンモニア（１００：８：１）で溶離後の例３
ｆの生成物の遊離塩基から、粉末（０，０７ｇ）として
。ｍｐ１４０−１４５゜（分解）。

ＴＬ　Ｃ（Ｓ　ｉＯ２）塩化メチレン／エタノール１０
．８８アンモニア（５０：８：１） ＲｆＯ，２５゜ 例　　　６ ホンアミド メタノール（２５０ａｌ）中の５−ブロモインドール（
３９，２ｇ）　、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（２５，
０ｇ）及び水酸化カリウムペレット（１２，０ｇ）の混
合物を、攪拌し、１７時間加熱還流し、しかる後攪拌し
ながら５″に冷却した。

混合物を濾過した。残渣をメタノール、水、再びメタノ
ール及びエーテルで連続的に洗浄し、減圧乾燥し、粉末
としてｒｒＨ２５６−２６１°のテトラヒドロピリジン
中間体（４３，３ｇ）を得たが、これを更に処理するこ
となく次の段階で用いた。

エタノール性塩化水素の溶液を、塩化アセチル（２０ｎ
ｌ）を水冷攪拌エタノール（１，ｉ）に加えるこにより
調製した。テトラヒドロピリジン中間体（４３，２ｇ）
をこの溶液の一部（０，９５４りに溶解した。中間体の
塩酸塩が析出した。この塩を再溶解させるために、懸濁
液をスチーム浴上で加熱し、２Ｎ塩酸（１０ｎｌ）、水
（１５ｎｌ）及び濃（ＩＩＮ）塩酸（１０ｎｌ）を少し
づつ加えた。得られた溶液を、エタノール性ＨＣＩ（上
記溶液０．３５Ｎ）中５％酸化白金炭素（７，Ｏｇ）の
水素添加済懸濁液に加え、混合物に、水素吸収が止むま
で室温かつ大気圧下で、水素添加した。混合物を濾過し
、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（６００ａｌ）
に懸濁した。

炭酸ナトリウム（２Ｎ、３５０ｍ１）を攪拌しながら加
え、混合物を濾過した。残渣を水及び酢酸エチルで洗浄
し、減圧乾燥し、粉末として標題化合物（３３，４ｇ）
を得た。ｍｐ１６０−１６５”。

段階（１）の生成物（２，０ｇ）を乾燥ジメチルホルム
アミド（６０ｎｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（油中
分散物３３０　ｍｇ）を窒素下５″で加えた。５＠で１
時間攪拌後、ヨウ化メチル（０，５１■ｌ）を５″で加
え、反応混合物を攪拌し、１．５時間かけて室温まで加
温した。反応混合物を２Ｎ　Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０
０１）で処理し、酢酸エチル（６Ｘ　５０ａｔ）で抽出
し、合わせた有機相を塩水（５０ｎｌ）で洗浄し、乾燥
しくＮａ２Ｓ０４）、減圧蒸発し、油状物として擢題化
合物（７２０ｎ＋ｇ）を得た。

ＴＬｃ　（ＳｉＯ）ＣＨ２Ｃ１２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３（
，１００：８：　１）ＲｆＯ，１゜ミ　ド アセトニトリル（９ａｌ）中の段階（１１）の生成物（
１，２３ｇ）　、Ｎ−メチルエテンスルホンアミド（６
６５ｍｇ）　、トリエチルアミン（１，００ｇ）トリー
ロートリルホスフィン（４４７ｍｇ）及び酢酸パラジウ
ム（１２３ｍｇ）の混合物を、シールされた容器中１１
０”で１６時間にわたり攪拌し加熱した。反応混合物を
室温まで冷却し、溶媒を蒸発させて残渣を得た。残渣を
他の純粋でないバッチ（総量３．６ｇ）と合わせ、“フ
ラッシュクロマトグラフィー”　〔メルク・アート（Ｍ
ｅｒｃｋ　Ａｒｔ）９３８５）によりＣＨ２Ｃｌ２：Ｅ
ｔＯＨ：ＮＨ３（１００：８：　１）で溶出させて精製
し、２種の非純粋生成物を得たが、これを同様の溶媒系
で再クロマトグラフィーに付し、泡状物（１２０ｍｇ）
を得た。これを非純粋生成物の最初のバッチと合わせ、
“フラッシュクロマトグラフィー”　（メルク・アート
９３８５）による再クロマトグラフィーに付し、ＣＨ２
Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３（２００：　８：　１）で溶
出させ、泡状物として生成物を得た。５°でジエチルエ
ーテルにより摩砕し、固体物として標題化合物（２７０
ＩＩｇ）を得た。ｍｐ１５５−１５９°。

エタノール性塩化水素（４０＋ｇｌ）中の段階（１１１
）の生成物（２４０ｍｇ）の溶液に、水素消費が止むま
で室温大気圧下１０％パラジウム炭素（水中５０％ｙ／
ｗ　、４８０Ｄ）上で、水素添加した。触媒を濾過し、
炉液を蒸発させて残渣を得て、これをメタノール（５１
）に溶解し、溶液を２ＮＮａ２Ｃ０３（３１）で塩基性
化した。メタノールを蒸発させ、残渣を水（１０ｍｌ）
及び酢酸エチル（１００ｉ１）間で分配した。水相を酢
酸エチル（２Ｘ　１００ｍ１）で更に抽出し、有機抽出
液を合わせ、塩水（８０ｉ１）で洗浄し、乾燥しく　Ｎ
　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、７濾過し、蒸発させて、油状
物を得た。油状物を５°でジエチルエーテル（８０１）
により摩砕し、固体物として標題化合物（１４４ｍｇ）
を得た。ｍｐ９５−１００＠。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｓ　ｉＯ２）ジクロロメタン／エタノール
１０．８８アンモニア（１００：８：１）ＲｆＯ，２７
゜ 例　　　７ メタノール（２５０ｍｌ）中の、５−ブロモインドール
（３９，２ｇ）　、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（２５
，０ｇ）及び水酸化カリウムペレット（１２，０ｇ）の
混合物を、１７時間にわたり攪拌し、加熱還流し、しか
る後攪拌しなから５＠に冷却した。混合物を濾過した。

残渣をメタノール、水、再びメタノール及びエーテルで
連続的に洗浄し、減圧乾燥し、ｍｐ２５６−２６１＠の
粉末としてテトラヒドロピリジン中間体（４３，３ｇ）
を得たが、これを更に処理することなく次の段階で用い
た。エタノール性塩化水素の溶液を、塩化アセチル（２
０ｍｌ）を水冷攪拌エタノール（１，３ＩＩ）に加える
ことにより調整した。テトラヒドロピリジン中間体（４
３，２ｇ）をこの溶液の一部（０，９５Ｎ）に溶解させ
た。中間体の塩酸塩が析出した。この塩を再溶解させる
ために、懸濁液をスチーム浴上で加熱し、２Ｎ塩酸（１
０１）、水（１５ｍｌ）及び濃（ＩＩＮ）塩酸（１０１
）を加えた。得られた溶液をエタノール性ＭＣＩ（上記
溶液０．３５１＞中５％酸化白金炭素（７，０ｇ）の水
素添加済懸濁液に加え、混合物に、水素消費が止むまで
室温大気圧下で、水素添加した。混合物を濾過し、溶媒
を蒸発させた。

残渣を酢酸エチル（６００ｍｌ）に懸濁した。炭酸ナト
リウム（２Ｎ、３５０ｍ１）を攪拌しながら加え、混合
物をン濾過した。残渣を水及び酢酸エチルで洗浄し、減
圧乾燥し、粉末として標題化合物（３３，４ｇ）を得た
。ｍｐ１６０−１６５°。

アセトニトリル（７１）中の段階（１）の生成物（１，
００ｇ）、アクリルアミド（３１７ｍｇ）、酢酸パラジ
ウム（５０ｍｇ）　、）ソーｏ−トリルホスフィン（３
００ａ＋ｇ）及びトリエチルアミン（０，５０ｍ１）の
混合物を、シールされた容器（１０ａｔ）中で１００°
で１８時間にわたり攪拌し加熱した。上澄をデカントし
、減圧下で固体となるまで蒸発させた。シール容器中に
残ったタール状残渣を熱メタノール（１０ｍｌ）で抽出
し、溶液を上記固体と合わせた。混合物をシリカゲルカ
ラムの頂部に置き、ジクロロメタン：エタノール＝０．
８８アンモニア（５０：８：１）の混合物で溶出させた
。適切な画分から減圧下で溶液を蒸発させ、油状物とし
て標題化合物（６６０ｍｇ）を得たが、これは放置後固
化した。ｍｐ８２−８３．５°。

エタノール性塩化水素中の段階（１１）の生成物（６５
０ｍｇ）の溶液に、２５°大気圧下で２４時間にわたり
前還元済１０％パラジウム炭素（水中５０％ｖ／ｖペー
スト０．２０ｇ）上で、水素添加した。触媒をン戸去し
、溶媒を減圧蒸発させて泡状物を得た。残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによりジクロ口メタン：エ
タノール二〇、８８アンモニア（５０：８：１）で溶出
させて精製した。適切な画分から減圧下で溶媒を蒸発さ
せ、泡状物として標題化合物（１８８Ｂ）を得た。

ＴＬＣ，５ｉｎ２（ＣＨ２Ｃ１２：ＥｔＯＨ：０．８８
ＮＨ３，５０：８：１）ＲｆＯ，２０゜ＩＲ，（ＣＨＢ
ｒ３）ＮＨ２（３５２０及び３４００）ＮＭｅ　（２７
８５及び２７　’３５　）Ｃ−０（１６７８）ＮＨ（１
５８８）ｃａ＋−’。

例　　　８ ユウ酸塩 トリエチルアミン（０、５ｍｌ）及びアセトニトリル（
７１）の混合物中の、５−ブロモ−３−（１−メチル−
４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール（１，０ｇ）　
、Ｎ−メチルプロペンアミド（０，３８ｇ）　、酢酸パ
ラジウム（５０ＩＩ１ｇ）、トリーロートリルホスフィ
ン（０，３ｇ）の混合物を、シールされた容器中で１０
０＠で２４時間加熱した。得られた混合物を減圧蒸発さ
せ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロ
ロメタン、エタノール、アンモニア（５０：８：１）で
溶出させて精製し、固体物として標題化合物（１，０ｇ
）を得た。

ＴＬＣ（Ｓｉ０２）ＣＨ２Ｃ１２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３（
５０：８：　１）Ｒｆｏ、３゜エタノール性塩化水素（
１００ＩＩｌｌ）中の段階（ｉ）の生成物（１，０ｇ）
の溶液に、室温大気圧下で１７時間にわりた前還元済１
０％パラジウム炭素（水中５０％ｗ／ｖペースト０．２
ｇ）上で、水素添加した。触媒をン戸去し、ケーキを熱
エタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせたか液を減
圧蒸発し、フラッシュクロマトグラフィーによりＣＨＣ
１／ＥｔＯＨ／ＮＨ３（５０：８：１）の混合物で溶出
させて精製し、油状物として遊離塩基（０，５ｇ）を得
た。

メチルイソブチルケトン（ＭＩ　ＢＫ）（７１１）中の
遊離塩基（０，５ｇ）の攪拌溶液に、室温で、ＭＩ　Ｂ
Ｋ　（３＋＊Ｉ）中のシュウ酸（５３，９ｍｇ）の溶液
を滴下した。得られた懸濁液を５分間攪拌し、固体物を
戸数し、ＭＩＢＫ（５ｍｌ）で洗浄した。

固体物を２５°で６時間及び４０″で２時間減圧乾燥し
、固体物として標題化合物（０，２４３ｇ）を得た。ｍ
ｐ６５−７０°　（分解）。

ＴＬＣ（ＳｉＯ２）ＣＨ２Ｃ１２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３Ｃ
５０：８：　１）’ＲｆＯ，３゜下記例は、活性成分と
して本発明の化合物を含有した本発明の医薬処方剤につ
いて説明するものである。

経口投与用錠剤 ｍｇ／錠剤 活性成分　　　　１０ ステアリン酸マグネシウムＢＰ　　　０．５無水ラトク
ース　　　　　　　　　９９活性成分を篩にかけ、無水
ラクトース及びステアリン酸マグネシウムとブレンドす
る。次いで、ミックスを８．０＋＋ｎ凹型パンチ装具マ
ナステイ（Ｍａｎａｓｔｙ）　Ｆ　３Ｈ錠機で圧縮して
錠剤とする。

静脈内投与用注射液 ｍｇ／ｍｌ 活性成分　　　０．６１１１ｇ 塩化ナトリウムＢＰ　　　　　必要量 注射用水ＢＰ　　　　　　　　１．　０＋ｎｌ溶液の張
度を調整するために塩化ナトリウムを加え、しかも至適
安定なｐＨとするため゛に及び／又は活性成分の溶解を
促進させるために、ｐＨを酸又はアルカリで調整する。

一方、適切な緩衝塩も使用可能である。

溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプル中に
充填し、ガラス融解により密閉する。注射液をオートク
レーブ中１回の許容しうるサイクルで加熱することによ
って滅菌する。

また、溶液は濾過滅菌して無菌条件下で無菌アンプル中
に充填してもよい。溶液は窒素又は他の適切なガスの不
活性雰囲気下で充填することができる。

且旦、。値及び等効力濃度比の測定 ＥＣ５ｏ値（最大効果の５０％を発揮するために必要な
化合物のモル濃度）及び５−ヒドロキシトリプタミン（
５ＨＴ）と比較した等効力濃度比は、アパーリーら、ブ
リティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、
第６８巻、第２１５−２２４頁、１９８０年（Ａｐｐｅ
ｒｌｅｙ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｒ１ｔｉ−ｓｈ　Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ’　Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏ１ｏｇｙ、８８，
２１５−２２４．１９８０）に記載された方法により、
摘出大伏在静脈を５　ＨＴ　：を様レセプター媒介収縮
させた場合において、本発明の化合物に関し測定した。

皿　　見立、。（μＸ）　　等効力濃度比（５ＨＴ−１
）４ａ　　　　１．２　　　　　　　　５．３５ａ　　
　　２．４　　　　　　　１１．６１ｂ　　　　Ｏ，８
１３，９ ５ｇ　　　　Ｏ，８１２，９ ４ｃ　　　　Ｏ，１１１，５ ５ｆ　　　　Ｏ，７３１６，３ ３ｆ　　　　Ｏ，３２，８ ５ｉ　　　　０．２１　　　　　　　３．２５　　　　
３．８　　　　　　　１５．６４ｂ　　　　１．５　　
　　　　　１１．５試験された本発明の化合物は、０．
　３ｍｇ／Ｋｇ１、ｖ、以下の用量の場合、麻酔ピーグ
ル犬の血圧又は心拍数に関して有意的作用を示さなかっ
た。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄 手続苔口正書（方式） １、事件の表示 昭和６３年特許願第２０１８３８号 ２、発明の名称 インドール誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 グラクツ、グループ、リミテッド ４、代　理　人　（郵便番号１００） 昭和６３年１１月２日 （発送日　昭和６３年１１月２９日）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ）の化合物並びにその薬学上許容され
   る塩及び溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、 Ｒ＿１は水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表わ
   す。 Ｒ＿２は水素原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキル基、Ｃ＿３
   ＿−＿７シクロアルキル基、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル
   基又はフェニルもしくはフェン（Ｃ＿１＿−＿３）アル
   キル基を表わすが、ここでフェニル環は場合によりハロ
   ゲン原子、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、ヒドロキシ基
   又はＣ＿１＿−＿３アルキル基で置換されている。 Ｒ＿３は水素原子、Ｃ＿１＿−＿３アルキル基又は基−
   ＣＯ＿２Ｒ＿５、−ＣＯＲ＿５、−ＣＯＣＯ＿２Ｒ＿５
   もしくは−ＣＯＮＨＲ＿５を表わすが、ここでＲ＿５は
   水素原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、Ｃ＿３＿−＿７
   シクロアルキル基、Ｃ＿２＿−＿４アルケニル基又はア
   リールもしくはアル（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル基を表
   わし、その場合にアリール基は非置換でも又はハロゲン
   原子、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、Ｃ＿１＿−＿４ア
   ルキル基又はヒドロキシ基で置換されていてもよく（但
   し、Ｒ＿３が−ＣＯ＿２Ｒ＿５を表わす場合、Ｒ＿５は
   水素以外である）。 Ｒ＿４は水素原子、Ｃ＿１＿−＿３アルキル基、Ｃ＿３
   ＿−＿６アルケニル基、フェニル基又はフェン（Ｃ＿１
   ＿−＿３）アルキル基を表わす。 Ａ−Ｂは基ＣＨ−ＣＨ＿２−又はＣ＝ＣＨ−を表わす。 Ｄは基−ＣＯ−又は−ＳＯ＿２−を表わす。 ｎは０又は１〜５の整数を表わす。 但し、Ｄが基−ＳＯ＿２−を表わし、ｎが２、Ｒ＿３が
   水素かつＲ＿４が水素又はＣ＿１＿−＿３アルキルであ
   る場合に、Ｒ＿２は水素又はＣ＿１＿−＿６アルキル以
   外である〕 ２、式（ I ）において、Ｄが基−ＳＯ＿２−を表わす
   、請求項１に記載の化合物。 ３、式（ I ）において、Ａ−Ｂが基 −ＣＨ−ＣＨ＿２−を表わす、請求項１又は２に記載の
   化合物。 ４、式（ I ）において、Ｒ＿１が水素原子又はＣ＿１
   ＿−＿３アルキル基を表わす、請求項１〜３のいずれか
   １項に記載の化合物。 ５、式（ I ）において、Ｒ＿２が水素原子又はＣ＿１
   ＿−＿３アルキル基を表わす、請求項１〜４のいずれか
   １項に記載の化合物。 ６、式（ I ）において、Ｒ＿３が水素原子を表わす、
   請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。 ７、式（ I ）において、Ｒ＿４がＣ＿１＿−＿３アル
   キル基を表わす、請求項１〜６のいずれか１項に記載の
   化合物。 ８、式（ I ）において、ｎが０、１又は２を表わす、
   請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。 ９、下記式（ I ａ）の化合物並びにその薬学上許容さ
   れる塩及び溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔上記式中、 Ｒ＿１＿ａは水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を
   表わす。 Ｒ＿２＿ａは水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を
   表わす。 Ｒ＿３＿ａは水素原子又はＣ＿１＿−＿３アルキル基を
   表わす。 Ｒ＿４＿ａは水素原子又はＣ＿１＿−＿３アルキル基を
   表わす〕１０、治療上の使用のための請求項１〜９のい
   ずれか１項に記載の化合物。 １１、１種以上の薬学上許容される担体又は賦形剤と一
   緒に、少なくとも１種の請求項１に記載の式（ I ）の
   化合物又はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を
   含有した医薬組成物。