JP2644088B2 - ５−ｈｔ１作動薬としてのインドール誘導体 - Google Patents
５−ｈｔ１作動薬としてのインドール誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、インドール誘導体、その調製法および調製
のための中間物質、それを含有する医薬組成物ならびに
その医学的使用法に関する。本発明の活性化合物は、片
頭痛および他の疾患の治療に有用である。
のための中間物質、それを含有する医薬組成物ならびに
その医学的使用法に関する。本発明の活性化合物は、片
頭痛および他の疾患の治療に有用である。
米国特許第4,839,377および4,855,314ならびにヨーロ
ッパ特許出願313397は、５−置換３−アミノアルキルイ
ンドール類について述べている。これらの化合物は、片
頭痛の治療に有効であると言われている。
ッパ特許出願313397は、５−置換３−アミノアルキルイ
ンドール類について述べている。これらの化合物は、片
頭痛の治療に有効であると言われている。
英国特許出願040279は、３−アミノアルキル−1H−イ
ンドール−５−チオアミド類およびカルボキサミド類に
ついて述べている。これらの化合物は、高血圧、レイモ
ンド病および片頭痛の治療に有用であると言われてい
る。
ンドール−５−チオアミド類およびカルボキサミド類に
ついて述べている。これらの化合物は、高血圧、レイモ
ンド病および片頭痛の治療に有用であると言われてい
る。
ヨーロッパ特許出願303506は、３−ポリ：ヒドロピリ
ジル−５−置換−1H−インドール類について述べてい
る。これらの化合物は、５−HT1受容体作動および血管
収縮活性を有し片頭痛の治療に有用であると言われてい
る。
ジル−５−置換−1H−インドール類について述べてい
る。これらの化合物は、５−HT1受容体作動および血管
収縮活性を有し片頭痛の治療に有用であると言われてい
る。
ヨーロッパ特許出願354777は、Ｎ−ピペリジニル：イ
ンドリル：エチル−アルカンスルホンアミド誘導体につ
いて述べている。この化合物は、５−HT1受容体作動お
よび血管収縮活性を有し頭痛の治療に有用であると言わ
れている。
ンドリル：エチル−アルカンスルホンアミド誘導体につ
いて述べている。この化合物は、５−HT1受容体作動お
よび血管収縮活性を有し頭痛の治療に有用であると言わ
れている。
ヨーロッパ特許出願438230、494774および497512は、
インドール置換５員へヘテロ芳香族化合物について述べ
ている。この化合物は、５−HT1−様受容体作動活性を
有し、この受容体の選択的作動が示される。片頭痛およ
び他の疾患の治療に有用であると言われている。
インドール置換５員へヘテロ芳香族化合物について述べ
ている。この化合物は、５−HT1−様受容体作動活性を
有し、この受容体の選択的作動が示される。片頭痛およ
び他の疾患の治療に有用であると言われている。
国際特許出願PCT/GB91/00908およびヨーロッパ特許出
願313397Aは、５−複素環式インドール誘導体について
述べている。この化合物は、片頭痛、クラスター頭痛お
よび、脈管疾患に関連した頭痛の治療および予防に有用
な特性を示すと言われている。この化合物も、“５−HT
1−様”受容体作動を有すると言われている。
願313397Aは、５−複素環式インドール誘導体について
述べている。この化合物は、片頭痛、クラスター頭痛お
よび、脈管疾患に関連した頭痛の治療および予防に有用
な特性を示すと言われている。この化合物も、“５−HT
1−様”受容体作動を有すると言われている。
発明の概要 本発明は、一般式Ｉで表される化合物および薬学上許
容し得るその塩に関し、 式中、Ｗは、 であり； ｎは、０、１または２であり;mは、０、１、２または３
であり;YおよびＧは、各々独立に酸素または硫黄であ
り;Zは、−Ｏ−、−Ｓ−、−NHまたは−CH2であり;R
1は、水素、C1からC8のアルキル、水酸基１個で置換さ
れたC1からC8のアルキル、C3からC8のアルケニル、C3か
らC8のアルキニル、アリール、C1からC3のアルキルアリ
ール、C1からC3のアルキルヘテロアリール、または−Ｑ
−R4であり;R2およびR3は、各々独立に水素、C1からC6
のアルキル、アリール、C1からC3のアルキルアリールま
たはC1からC3のアルキルヘテロアリールであり;R4は、
シアノ、トリフルオロメチル、−COR9、CO2R9、−CONR9
R10、−OR9、−SO2NR9R10、または−Ｓ（Ｏ）qR9であ
り;R9およびR10は、各々独立に水素、C1からC8のアルキ
ル、C1からC3のアルキルアリール、アリールであるかま
たは、R9およびR10は、一緒になって３−員から７−員
のアルキル環またはＯの１ヘテロ原子を有する３−員か
ら７−員のヘテロアルキル環を形成してもよく;R11は、
水素、−OR12、または−NHCOR12であり;R12は、水素、C
1からC6のアルキル、アリール、またはC1からC3のアル
キル−アリールであり;qは、０、１、または２であり;Q
は、C1からC2のアルキルであり；第一キラル炭素は、星
印により示し；第二キラル炭素は、＃により示し；上記
アリール基および上記アルキル−アリール基のアリール
部は、独立にフェニルおよび置換フェニルから選ばれる
｛ここで、この置換フェニルは、C1からC4のアルキル、
ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素または沃素）、ヒ
ドロキシ、シアノ、カルボキアミド、ニトロおよびC1か
らC4のアルコキシから選ばれる１つから３つの基で置換
することができる｝。これらの化合物は、片頭痛および
他の疾患の治療に有用である。
容し得るその塩に関し、 式中、Ｗは、 であり； ｎは、０、１または２であり;mは、０、１、２または３
であり;YおよびＧは、各々独立に酸素または硫黄であ
り;Zは、−Ｏ−、−Ｓ−、−NHまたは−CH2であり;R
1は、水素、C1からC8のアルキル、水酸基１個で置換さ
れたC1からC8のアルキル、C3からC8のアルケニル、C3か
らC8のアルキニル、アリール、C1からC3のアルキルアリ
ール、C1からC3のアルキルヘテロアリール、または−Ｑ
−R4であり;R2およびR3は、各々独立に水素、C1からC6
のアルキル、アリール、C1からC3のアルキルアリールま
たはC1からC3のアルキルヘテロアリールであり;R4は、
シアノ、トリフルオロメチル、−COR9、CO2R9、−CONR9
R10、−OR9、−SO2NR9R10、または−Ｓ（Ｏ）qR9であ
り;R9およびR10は、各々独立に水素、C1からC8のアルキ
ル、C1からC3のアルキルアリール、アリールであるかま
たは、R9およびR10は、一緒になって３−員から７−員
のアルキル環またはＯの１ヘテロ原子を有する３−員か
ら７−員のヘテロアルキル環を形成してもよく;R11は、
水素、−OR12、または−NHCOR12であり;R12は、水素、C
1からC6のアルキル、アリール、またはC1からC3のアル
キル−アリールであり;qは、０、１、または２であり;Q
は、C1からC2のアルキルであり；第一キラル炭素は、星
印により示し；第二キラル炭素は、＃により示し；上記
アリール基および上記アルキル−アリール基のアリール
部は、独立にフェニルおよび置換フェニルから選ばれる
｛ここで、この置換フェニルは、C1からC4のアルキル、
ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素または沃素）、ヒ
ドロキシ、シアノ、カルボキアミド、ニトロおよびC1か
らC4のアルコキシから選ばれる１つから３つの基で置換
することができる｝。これらの化合物は、片頭痛および
他の疾患の治療に有用である。
本発明の化合物には、一般式Ｉのすべての光学異性体
（例えば、いずれかのキラル部位でのＲおよびＳ立体異
性）ならびにそのラセミ、ジアステレオマーまたはエピ
マー混合物が含まれる。一般式Ｉにおいて＃により示し
たキラル炭素部位でＳ絶体配置を有するエピマーが好ま
しい。R11が水素である場合、一般式Ｉにおいて星印に
より示したキラル炭素部位でＲ絶体配置を有するエピマ
ーが好ましい。R11が−OR12または−NHCOR12でｎが０ま
たは１である場合、一般式Ｉにおいて星印により示した
キラル炭素部位でＳ絶体配置を有するエピマーが好まし
い。R11が−OR12または−NHCOR12でｎが２である場合、
一般式Ｉにおいて星印により示したキラル炭素部位でＲ
絶体配置を有するエピマーが好ましい。R11が−OR12ま
たは−NHCOR12でｎが０である場合、シスエピマー［ア
ゼチジン環において（2S,3S）絶体配置］が特に好まし
い。R11が−OR12または−NHCOR12でｎが１である場合、
シスエピマー［ピロリジン環において（2S,4R）絶体配
置］が特に好ましい。R11が−OR12または−NHCOR12でｎ
が２である場合、シスエピマー［ピペリジン環において
（2R,5R）絶体配置］が特に好ましい。
（例えば、いずれかのキラル部位でのＲおよびＳ立体異
性）ならびにそのラセミ、ジアステレオマーまたはエピ
マー混合物が含まれる。一般式Ｉにおいて＃により示し
たキラル炭素部位でＳ絶体配置を有するエピマーが好ま
しい。R11が水素である場合、一般式Ｉにおいて星印に
より示したキラル炭素部位でＲ絶体配置を有するエピマ
ーが好ましい。R11が−OR12または−NHCOR12でｎが０ま
たは１である場合、一般式Ｉにおいて星印により示した
キラル炭素部位でＳ絶体配置を有するエピマーが好まし
い。R11が−OR12または−NHCOR12でｎが２である場合、
一般式Ｉにおいて星印により示したキラル炭素部位でＲ
絶体配置を有するエピマーが好ましい。R11が−OR12ま
たは−NHCOR12でｎが０である場合、シスエピマー［ア
ゼチジン環において（2S,3S）絶体配置］が特に好まし
い。R11が−OR12または−NHCOR12でｎが１である場合、
シスエピマー［ピロリジン環において（2S,4R）絶体配
置］が特に好ましい。R11が−OR12または−NHCOR12でｎ
が２である場合、シスエピマー［ピペリジン環において
（2R,5R）絶体配置］が特に好ましい。
特に示さない限り、ここで述べたアルキル、アルケニ
ルおよびアルキニル基ならびに、ここで述べた他の基
（例えばアルコキシ）のアルキルおよびアルキレン部
は、直鎖または分岐鎖であっても良く、環式（例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシ
クロヘキシル）であってもまたは直鎖もしくは分岐鎖で
環式部分を含有しても良い。
ルおよびアルキニル基ならびに、ここで述べた他の基
（例えばアルコキシ）のアルキルおよびアルキレン部
は、直鎖または分岐鎖であっても良く、環式（例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシ
クロヘキシル）であってもまたは直鎖もしくは分岐鎖で
環式部分を含有しても良い。
本発明の好ましい化合物は、Ｗが（ｉ）、（ii）また
は（iii）であり;nが１であり;mが１であり;R1が水素、
C1からC3のアルキル、または−CH2CH2OCH3であり;R2が
水素であり;R3が水素または−CH2Ph（Ph＝フェニル）で
ある一般式Ｉの化合物である。前述の好ましい化合物の
中で、一般式Ｉにおいて＃により示したキラル炭素でＳ
光学配置を有するエピマーは、更に好ましい。前述の好
ましい化合物の中で、一般式Ｉ中、R11が水素である場
合、星印により示したキラル炭素部位でＲ絶体配置を有
するエピマーは、更に好ましい。前述の好ましい化合物
の中で、R11が−OR12または−NHCOR12である場合、一般
式Ｉにおいて星印により示したキラル炭素部位でＳ絶体
配置を有するエピマーは、更に好ましい。前述の化合物
の中で、R11が−OR12または−NHCOR12である場合、シス
エピマー［ピロリジン環において（2S,4R）絶体配置］
は、特に好ましい。
は（iii）であり;nが１であり;mが１であり;R1が水素、
C1からC3のアルキル、または−CH2CH2OCH3であり;R2が
水素であり;R3が水素または−CH2Ph（Ph＝フェニル）で
ある一般式Ｉの化合物である。前述の好ましい化合物の
中で、一般式Ｉにおいて＃により示したキラル炭素でＳ
光学配置を有するエピマーは、更に好ましい。前述の好
ましい化合物の中で、一般式Ｉ中、R11が水素である場
合、星印により示したキラル炭素部位でＲ絶体配置を有
するエピマーは、更に好ましい。前述の好ましい化合物
の中で、R11が−OR12または−NHCOR12である場合、一般
式Ｉにおいて星印により示したキラル炭素部位でＳ絶体
配置を有するエピマーは、更に好ましい。前述の化合物
の中で、R11が−OR12または−NHCOR12である場合、シス
エピマー［ピロリジン環において（2S,4R）絶体配置］
は、特に好ましい。
以下の化合物： ３−［（Ｎ−２−メトキシエチル）ピロリジン−2R−イ
ルメチル］−５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン
−4S−イルメチル）−1H−インドール； ５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリン−4S−イルメチ
ル）−３−（ピロリジン−2R−イルメチル）−1H−イン
ドール；および３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イル
メチル）−５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4
R,S−イルメチル）−1H−インドールは、特に好まし
い。
ルメチル］−５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン
−4S−イルメチル）−1H−インドール； ５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリン−4S−イルメチ
ル）−３−（ピロリジン−2R−イルメチル）−1H−イン
ドール；および３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イル
メチル）−５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4
R,S−イルメチル）−1H−インドールは、特に好まし
い。
本発明は、高血圧、うつ病、不安、摂食疾患、肥満、
薬物乱用、クラスター頭痛、片頭痛、疼痛および慢性発
作性片頭痛および、脈管疾患に関連した頭痛から選ばれ
る症状の治療用医薬品組成物であって、このような症状
の治療に有効な量の一般式Ｉで表される化合物または薬
学上許容し得るその塩および、薬学上許容し得る担体か
ら成ることを特徴とする医薬組成物に関する。
薬物乱用、クラスター頭痛、片頭痛、疼痛および慢性発
作性片頭痛および、脈管疾患に関連した頭痛から選ばれ
る症状の治療用医薬品組成物であって、このような症状
の治療に有効な量の一般式Ｉで表される化合物または薬
学上許容し得るその塩および、薬学上許容し得る担体か
ら成ることを特徴とする医薬組成物に関する。
また、本発明は、高血圧、うつ病、不安、摂食疾患、
肥満、薬物乱用、クラスター頭痛、片頭痛、疼痛および
慢性発作性片頭痛および、脈管疾患に関連した頭痛から
選ばれる症状の治療方法であって、このような症状の治
療に有効な量の一般式Ｉで表される化合物または薬学上
許容し得るその塩を、このような治療を必要とする哺乳
類（例えばヒト）に投与することを特徴とする方法に関
連する。
肥満、薬物乱用、クラスター頭痛、片頭痛、疼痛および
慢性発作性片頭痛および、脈管疾患に関連した頭痛から
選ばれる症状の治療方法であって、このような症状の治
療に有効な量の一般式Ｉで表される化合物または薬学上
許容し得るその塩を、このような治療を必要とする哺乳
類（例えばヒト）に投与することを特徴とする方法に関
連する。
また、本発明は、不十分なセロトニン様神経伝達に起
因する患者（例えば、うつ病、不安、摂食疾患、肥満、
薬物乱用、クラスター頭痛、片頭痛、疼痛および慢性発
作性片頭痛および、脈管疾患に関連した頭痛）の治療用
医薬組成物であって、このような症状の治療に有効な量
の一般式Ｉで表される化合物または薬学上許容し得るそ
の塩を、このような治療を必要とする哺乳類（例えばヒ
ト）に投与することを含む医薬組成物に関する。
因する患者（例えば、うつ病、不安、摂食疾患、肥満、
薬物乱用、クラスター頭痛、片頭痛、疼痛および慢性発
作性片頭痛および、脈管疾患に関連した頭痛）の治療用
医薬組成物であって、このような症状の治療に有効な量
の一般式Ｉで表される化合物または薬学上許容し得るそ
の塩を、このような治療を必要とする哺乳類（例えばヒ
ト）に投与することを含む医薬組成物に関する。
また、本発明は、不十分なセロトニン様神経伝達に起
因する疾患（例えば、うつ病、不安、摂食疾患、肥満、
薬物乱用、クラスター頭痛、片頭痛、疼痛および慢性発
作性片頭痛および、脈管疾患に関連した頭痛）の治療方
法であって、このような症状の治療に有効な量の一般式
Ｉで表される化合物または薬学上許容し得るその塩を、
このような治療を必要とする哺乳類（例えばヒト）に投
与することから成る治療方法に関連する。
因する疾患（例えば、うつ病、不安、摂食疾患、肥満、
薬物乱用、クラスター頭痛、片頭痛、疼痛および慢性発
作性片頭痛および、脈管疾患に関連した頭痛）の治療方
法であって、このような症状の治療に有効な量の一般式
Ｉで表される化合物または薬学上許容し得るその塩を、
このような治療を必要とする哺乳類（例えばヒト）に投
与することから成る治療方法に関連する。
また、本発明は、一般式IIで表される化合物に関し、 式中、Ｗは、 であり； ｎは、０、１または２であり;mは、０、１、２または３
であり;YおよびＧは、各々独立に酸素または硫黄であ
り;Zは、−Ｏ−、−Ｓ−、−NHまたは−CH2であり;R2お
よびR3は、各々独立に水素、C1からC6のアルキル、アリ
ール、C1からC3のアルキルアリールおよびC1からC3のア
ルキルヘテロアリールであり;R5は、C1からC6のアルキ
ル、アリールまたはC1からC3のアルキルアリール（好ま
しくはベンジル）であり;R11は、水素、−OR12、または
−NHCOR12であり;R12は、水素、C1からC6のアルキル、
アリール、またはC1からC3のアルキル−アリールであ
り；第一キラル炭素は、星印により示し；第二キラル炭
素は、＃により示し；上記アリール基および上記アルキ
ル−アリール基のアリール部は、独立にフェニルおよび
置換フェニルから選ばれる｛ここで、この置換フェニル
は、C1からC4のアルキル、ハロゲン（例えばフッ素、塩
素、臭素または沃素）、ヒドロキシ、シアノ、カルボキ
サミド、ニトロおよびC1からC4のアルコキシから選ばれ
る１つから３つの基で置換することができる｝。一般式
IIにおいて＃により示したキラル炭素部位でＳ絶体配置
を有するエピマーが好ましい。R11が水素である場合、
一般式IIにおいて星印により示したキラル炭素部位でＲ
絶体配置を有するエピマーが好ましい。R11が−OR12ま
たは−NHCOR12でｎが０または１である場合、一般式II
において星印により示したキラル炭素部位でＳ絶体配置
を有するエピマーが好ましい。R11が−OR12または−NHC
OR12でｎが２である場合、一般式IIにおいて星印により
示したキラル炭素部位でＲ絶体配置を有するエピマーが
好ましい。R11が−OR12または−NHCOR12でｎが０である
場合、シスエピマー［アゼチジン環において（2S,3S）
絶体配置］が特に好ましい。R11が−OR12または−NHCOR
12でｎが１である場合、シスエピマー［ピロリジン環に
おいて（2S,4R）絶体配置］が特に好ましい。R11が−OR
12または−NHCOR12でｎが２である場合、シスエピマー
［ピペリジン環において（2R,5R）絶体配置］が特に好
ましい。一般式IIで表される化合物は、一般式Ｉで表さ
れる化合物調製における中間物質として有用である。
であり;YおよびＧは、各々独立に酸素または硫黄であ
り;Zは、−Ｏ−、−Ｓ−、−NHまたは−CH2であり;R2お
よびR3は、各々独立に水素、C1からC6のアルキル、アリ
ール、C1からC3のアルキルアリールおよびC1からC3のア
ルキルヘテロアリールであり;R5は、C1からC6のアルキ
ル、アリールまたはC1からC3のアルキルアリール（好ま
しくはベンジル）であり;R11は、水素、−OR12、または
−NHCOR12であり;R12は、水素、C1からC6のアルキル、
アリール、またはC1からC3のアルキル−アリールであ
り；第一キラル炭素は、星印により示し；第二キラル炭
素は、＃により示し；上記アリール基および上記アルキ
ル−アリール基のアリール部は、独立にフェニルおよび
置換フェニルから選ばれる｛ここで、この置換フェニル
は、C1からC4のアルキル、ハロゲン（例えばフッ素、塩
素、臭素または沃素）、ヒドロキシ、シアノ、カルボキ
サミド、ニトロおよびC1からC4のアルコキシから選ばれ
る１つから３つの基で置換することができる｝。一般式
IIにおいて＃により示したキラル炭素部位でＳ絶体配置
を有するエピマーが好ましい。R11が水素である場合、
一般式IIにおいて星印により示したキラル炭素部位でＲ
絶体配置を有するエピマーが好ましい。R11が−OR12ま
たは−NHCOR12でｎが０または１である場合、一般式II
において星印により示したキラル炭素部位でＳ絶体配置
を有するエピマーが好ましい。R11が−OR12または−NHC
OR12でｎが２である場合、一般式IIにおいて星印により
示したキラル炭素部位でＲ絶体配置を有するエピマーが
好ましい。R11が−OR12または−NHCOR12でｎが０である
場合、シスエピマー［アゼチジン環において（2S,3S）
絶体配置］が特に好ましい。R11が−OR12または−NHCOR
12でｎが１である場合、シスエピマー［ピロリジン環に
おいて（2S,4R）絶体配置］が特に好ましい。R11が−OR
12または−NHCOR12でｎが２である場合、シスエピマー
［ピペリジン環において（2R,5R）絶体配置］が特に好
ましい。一般式IIで表される化合物は、一般式Ｉで表さ
れる化合物調製における中間物質として有用である。
また、本発明は、一般式IIIで表される化合物に関
し、 式中、Ｗは、 であり； ｎは、０、１または２であり;mは、０、１、２または３
であり;YおよびＧは、各々独立に酸素または硫黄であ
り;Zは、−Ｏ−、−Ｓ−、−NHまたは−CH2であり;R2お
よびR3は、各々独立に水素、C1からC6のアルキル、アリ
ール、C1からC3のアルキルアリールまたはC1からC3のア
ルキルヘテロアリールであり;R5は、C1からC6のアルキ
ル、アリールまたはC1からC3のアルキルアリール（好ま
しくはベンジル）であり;R6は、ハロゲン（好ましくは
臭化物）であり;R7は、−COCF3、−SO2CH3、−SO2Ph、
または−CO2C（CH3）３であり;R11は、水素、−OR12、
または−NHCOR12であり;R12は、水素、C1からC6のアル
キル、アリール、またはC1からC3のアルキル−アリール
であり；第一キラル炭素は、星印により示し；第二キラ
ル炭素は、＃により示し；上記アリール基および上記ア
ルキル−アリール基のアリール部は、独立にフェニルお
よび置換フェニルから選ばれる｛ここで、この置換フェ
ニルは、C1からC4のアルキル、ハロゲン（例えばフッ
素、塩素、臭素または沃素）、ヒドロキシ、シアノ、カ
ルボキサミド、ニトロおよびC1からC4のアルコキシから
選ばれる１つから３つの基で置換することができる｝。
一般式IIIにおいて＃により示したキラル炭素部位でＳ
絶体配置を有するエピマーが好ましい。R11が水素であ
る場合、一般式IIIにおいて星印により示したキラル炭
素部位でＲ絶体配置を有するエピマーが好ましい。R11
が−OR12または−NHCOR12でｎが０または１である場
合、一般式IIIにおいて星印により示したキラル炭素部
位でＳ絶体配置を有するエピマーが好ましい。R11が−O
R12または−NHCOR12でｎが２である場合、一般式IIIに
おいて星印により示したキラル炭素部位でＲ絶体配置を
有するエピマーが好ましい。R11が−OR12または−NHCOR
12でｎが０である場合、シスエピマー［アゼチジン環に
おいて（2S,3S）絶体配置］が特に好ましい。R11が−OR
12または−NHCOR12でｎが１である場合、シスエピマー
［ピロリジン環において（2S,4R）絶体配置］が特に好
ましい。R11が−OR12または−NHCOR12でｎが２である場
合、シスエピマー［ピペリジン環において（2R,5R）絶
体配置］が特に好ましい。一般式IIIで表される化合物
は、一般式IIで示される化合物調製における中間物質と
して有用である。
し、 式中、Ｗは、 であり； ｎは、０、１または２であり;mは、０、１、２または３
であり;YおよびＧは、各々独立に酸素または硫黄であ
り;Zは、−Ｏ−、−Ｓ−、−NHまたは−CH2であり;R2お
よびR3は、各々独立に水素、C1からC6のアルキル、アリ
ール、C1からC3のアルキルアリールまたはC1からC3のア
ルキルヘテロアリールであり;R5は、C1からC6のアルキ
ル、アリールまたはC1からC3のアルキルアリール（好ま
しくはベンジル）であり;R6は、ハロゲン（好ましくは
臭化物）であり;R7は、−COCF3、−SO2CH3、−SO2Ph、
または−CO2C（CH3）３であり;R11は、水素、−OR12、
または−NHCOR12であり;R12は、水素、C1からC6のアル
キル、アリール、またはC1からC3のアルキル−アリール
であり；第一キラル炭素は、星印により示し；第二キラ
ル炭素は、＃により示し；上記アリール基および上記ア
ルキル−アリール基のアリール部は、独立にフェニルお
よび置換フェニルから選ばれる｛ここで、この置換フェ
ニルは、C1からC4のアルキル、ハロゲン（例えばフッ
素、塩素、臭素または沃素）、ヒドロキシ、シアノ、カ
ルボキサミド、ニトロおよびC1からC4のアルコキシから
選ばれる１つから３つの基で置換することができる｝。
一般式IIIにおいて＃により示したキラル炭素部位でＳ
絶体配置を有するエピマーが好ましい。R11が水素であ
る場合、一般式IIIにおいて星印により示したキラル炭
素部位でＲ絶体配置を有するエピマーが好ましい。R11
が−OR12または−NHCOR12でｎが０または１である場
合、一般式IIIにおいて星印により示したキラル炭素部
位でＳ絶体配置を有するエピマーが好ましい。R11が−O
R12または−NHCOR12でｎが２である場合、一般式IIIに
おいて星印により示したキラル炭素部位でＲ絶体配置を
有するエピマーが好ましい。R11が−OR12または−NHCOR
12でｎが０である場合、シスエピマー［アゼチジン環に
おいて（2S,3S）絶体配置］が特に好ましい。R11が−OR
12または−NHCOR12でｎが１である場合、シスエピマー
［ピロリジン環において（2S,4R）絶体配置］が特に好
ましい。R11が−OR12または−NHCOR12でｎが２である場
合、シスエピマー［ピペリジン環において（2R,5R）絶
体配置］が特に好ましい。一般式IIIで表される化合物
は、一般式IIで示される化合物調製における中間物質と
して有用である。
また、本発明は、一般式X VIIで表される化合物に関
し、 式中、ｎは、０、１または２であり;Jは、−OHまたは−
CO2R13であり;R1は、水素、C1からC8のアルキル、水酸
基１個で置換したC1からC8のアルキル、C3からC8のアル
ケニル、C3からC8のアルキニル、アリール、C1からC3の
アルキルアリール、C1からC2のアルキルヘテロアリー
ル、または−Ｑ−R4であり;R4は、シアノ、トリフルオ
ロメチル、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−OR9、−SO
2NR9R10、または−Ｓ（Ｏ）qR9であり;R9およびR10は、
各々独立に水素、C1からC8のアルキル、C1からC3のアル
キルアリール、アリールであるかまたは、R9およびR10
は、一緒になって３−員から７−員のアルキル環または
Ｏの１ヘテロ原子を有する３−員から７−員のヘテロア
ルキル環を形成してもよく;R11は、水素、−OR12、また
は−NHCOR12であり;R12は、水素、C1からC6のアルキ
ル、アリール、またはC1からC3のアルキル−アリールで
あり;R13は、C1からC6のアルキル、アリール、またはC1
からC3のアルキル、アリールであり;qは、０、１、また
は２であり;Qは、C1からC3のアルキルであり；第一キラ
ル炭素は、星印により示し；第二キラル炭素は、＃によ
り示し；上記アリール基および上記アルキル−アリール
基のアリール部は、独立にフェルおよび置換フェニルか
ら選ばれる（ここで、この置換フェニルは、C1からC4の
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサ
ミド、ニトロおよびC1からC4のアルコキシから選ばれる
１つから３つの基で置換することができる）。一般式XV
IIにおいて＃により示したキラル炭素部位でＳ絶体配置
を有するエピマーが好ましい。R11が水素である場合、
一般式XVIIにおいて星印により示したキラル炭素部位で
Ｒ絶体配置を有するエピマーが好ましい。R11が−OR12
または−NHCOR12でｎが０または１である場合、一般式X
VIIにおいて星印により示したキラル炭素部位でＳ絶体
配置を有するエピマーが好ましい。R11が−OR12または
−NHCOR12でｎが２である場合、一般式XVIIにおいて星
印により示したキラル炭素部位でＲ絶体配置を有するエ
ピマーが好ましい。R11が−OR12または−NHCOR12でｎが
０である場合、シスエピマー［アゼチジン環において
（2S,3S）絶体配置］が特に好ましい。R11が−OR12また
は−NHCOR12でｎが１である場合、シスエピマー［ピロ
リジン環において（2S,4R）絶体配置］が特に好まし
い。R11が−OR12または−NHCOR12でｎが２である場合、
シスエピマー［ピペリジン環において（2R,5R）絶体配
置］が特に好ましい。一般式XVIIで表される化合物は、
一般式Ｉで表される化合物調製における中間物質として
有用である。
し、 式中、ｎは、０、１または２であり;Jは、−OHまたは−
CO2R13であり;R1は、水素、C1からC8のアルキル、水酸
基１個で置換したC1からC8のアルキル、C3からC8のアル
ケニル、C3からC8のアルキニル、アリール、C1からC3の
アルキルアリール、C1からC2のアルキルヘテロアリー
ル、または−Ｑ−R4であり;R4は、シアノ、トリフルオ
ロメチル、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−OR9、−SO
2NR9R10、または−Ｓ（Ｏ）qR9であり;R9およびR10は、
各々独立に水素、C1からC8のアルキル、C1からC3のアル
キルアリール、アリールであるかまたは、R9およびR10
は、一緒になって３−員から７−員のアルキル環または
Ｏの１ヘテロ原子を有する３−員から７−員のヘテロア
ルキル環を形成してもよく;R11は、水素、−OR12、また
は−NHCOR12であり;R12は、水素、C1からC6のアルキ
ル、アリール、またはC1からC3のアルキル−アリールで
あり;R13は、C1からC6のアルキル、アリール、またはC1
からC3のアルキル、アリールであり;qは、０、１、また
は２であり;Qは、C1からC3のアルキルであり；第一キラ
ル炭素は、星印により示し；第二キラル炭素は、＃によ
り示し；上記アリール基および上記アルキル−アリール
基のアリール部は、独立にフェルおよび置換フェニルか
ら選ばれる（ここで、この置換フェニルは、C1からC4の
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサ
ミド、ニトロおよびC1からC4のアルコキシから選ばれる
１つから３つの基で置換することができる）。一般式XV
IIにおいて＃により示したキラル炭素部位でＳ絶体配置
を有するエピマーが好ましい。R11が水素である場合、
一般式XVIIにおいて星印により示したキラル炭素部位で
Ｒ絶体配置を有するエピマーが好ましい。R11が−OR12
または−NHCOR12でｎが０または１である場合、一般式X
VIIにおいて星印により示したキラル炭素部位でＳ絶体
配置を有するエピマーが好ましい。R11が−OR12または
−NHCOR12でｎが２である場合、一般式XVIIにおいて星
印により示したキラル炭素部位でＲ絶体配置を有するエ
ピマーが好ましい。R11が−OR12または−NHCOR12でｎが
０である場合、シスエピマー［アゼチジン環において
（2S,3S）絶体配置］が特に好ましい。R11が−OR12また
は−NHCOR12でｎが１である場合、シスエピマー［ピロ
リジン環において（2S,4R）絶体配置］が特に好まし
い。R11が−OR12または−NHCOR12でｎが２である場合、
シスエピマー［ピペリジン環において（2R,5R）絶体配
置］が特に好ましい。一般式XVIIで表される化合物は、
一般式Ｉで表される化合物調製における中間物質として
有用である。
また、本発明は、一般式XIVで表される化合物に関
し、 式中、ｎは、０、１または２であり;R1は、水素、C1か
らC8のアルキル、水酸基１個で置換したC1からC8のアル
キル、C3からC8のアルケニル、C3からC8のアルキニル、
アリール、C1からC3のアルキルアリール、C1からC3のア
ルキルヘテロアリール、または−Ｑ−R4であり;R5は、C
1からC6のアルキル、アリール、またはC1からC3のアル
キルアリールであり;R4は、シアノ、オリフルオロメチ
ル、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−OR9、−SO2NR9R
10、または−Ｓ（Ｏ）qR9であり;R9およびR10は、各々
独立に水素、C1からC8のアルキル、C1からC3のアルキル
アリール、アリールであるかまたは、R9およびR10は、
一緒になって３−員から７−員のアルキル環またはＯの
１ヘテロ原子を有する３−員から７−員のヘテロアルキ
ル環を形成してもよく;R11は、水素、−OR12、または−
NHCOR12であり;R12は、水素、C1からC6のアルキル、ア
リール、またはC1からC3のアルキル−アリールであり;R
13は、C1からC6のアルキル、アリール、またはC1からC3
のアルキル−アリールであり;qは、０、１、または２で
あり;Qは、C1からC3のアルキルであり；第一キラル炭素
は、星印により示し；上記アリール基および上記アルキ
ル−アリール基のアリール部は、独立にフェニルおよび
置換フェニルから選ばれる（ここで、この置換フェニル
は、C1からC4のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シア
ノ、カルボキサミド、ニトロおよびC1からC4のアルコキ
シから選ばれる１つから３つの基で置換することができ
る）。一般式XIVにおいて＃により示したキラル炭素部
位でＳ絶体配置を有するエピマーが好ましい。R11が水
素である場合、一般式XIVにおいて星印により示したキ
ラル炭素部位でＲ絶体配置を有するエピマーが好まし
い。R11が−OR12または−NHCOR12でｎが０または１であ
る場合、一般式XIVにおいて星印により示したキラル炭
素部位でＳ絶体配置を有するエピマーが好ましい。R11
が−OR12または−NHCOR12でｎが２である場合、一般式X
IVにおいて星印により示したキラル炭素部位でＲ絶体配
置を有するエピマーが好ましい。R11が−OR12または−N
HCOR12でｎが０である場合、シスエピマー［アゼチジン
環において（2S,3S）絶体配置］が特に好ましい。R11が
−OR12または−NHCOR12でｎが１である場合、シスエピ
マー［ピロリジン環において（2S,4R）絶体配置］が特
に好ましい。R11が−OR12または−NHCOR12でｎが２であ
る場合、シスエピマー［ピペリジン環において（2R,5
R）絶体配置］が特に好ましい。一般式XIVで表される化
合物は、一般式XVIIで表される化合物調製における中間
物質として有用である。
し、 式中、ｎは、０、１または２であり;R1は、水素、C1か
らC8のアルキル、水酸基１個で置換したC1からC8のアル
キル、C3からC8のアルケニル、C3からC8のアルキニル、
アリール、C1からC3のアルキルアリール、C1からC3のア
ルキルヘテロアリール、または−Ｑ−R4であり;R5は、C
1からC6のアルキル、アリール、またはC1からC3のアル
キルアリールであり;R4は、シアノ、オリフルオロメチ
ル、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−OR9、−SO2NR9R
10、または−Ｓ（Ｏ）qR9であり;R9およびR10は、各々
独立に水素、C1からC8のアルキル、C1からC3のアルキル
アリール、アリールであるかまたは、R9およびR10は、
一緒になって３−員から７−員のアルキル環またはＯの
１ヘテロ原子を有する３−員から７−員のヘテロアルキ
ル環を形成してもよく;R11は、水素、−OR12、または−
NHCOR12であり;R12は、水素、C1からC6のアルキル、ア
リール、またはC1からC3のアルキル−アリールであり;R
13は、C1からC6のアルキル、アリール、またはC1からC3
のアルキル−アリールであり;qは、０、１、または２で
あり;Qは、C1からC3のアルキルであり；第一キラル炭素
は、星印により示し；上記アリール基および上記アルキ
ル−アリール基のアリール部は、独立にフェニルおよび
置換フェニルから選ばれる（ここで、この置換フェニル
は、C1からC4のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シア
ノ、カルボキサミド、ニトロおよびC1からC4のアルコキ
シから選ばれる１つから３つの基で置換することができ
る）。一般式XIVにおいて＃により示したキラル炭素部
位でＳ絶体配置を有するエピマーが好ましい。R11が水
素である場合、一般式XIVにおいて星印により示したキ
ラル炭素部位でＲ絶体配置を有するエピマーが好まし
い。R11が−OR12または−NHCOR12でｎが０または１であ
る場合、一般式XIVにおいて星印により示したキラル炭
素部位でＳ絶体配置を有するエピマーが好ましい。R11
が−OR12または−NHCOR12でｎが２である場合、一般式X
IVにおいて星印により示したキラル炭素部位でＲ絶体配
置を有するエピマーが好ましい。R11が−OR12または−N
HCOR12でｎが０である場合、シスエピマー［アゼチジン
環において（2S,3S）絶体配置］が特に好ましい。R11が
−OR12または−NHCOR12でｎが１である場合、シスエピ
マー［ピロリジン環において（2S,4R）絶体配置］が特
に好ましい。R11が−OR12または−NHCOR12でｎが２であ
る場合、シスエピマー［ピペリジン環において（2R,5
R）絶体配置］が特に好ましい。一般式XIVで表される化
合物は、一般式XVIIで表される化合物調製における中間
物質として有用である。
発明の詳細な説明 本発明の化合物は、以下の反応手順により調製する。
一般式IIIで表される化合物は、不活性溶媒中でホス
フィンおよびアゾジカルボキシレートを用いた、一般式
IVで表される化合物と一般式Ｖで表される化合物｛ここ
で、Ｗ、ｎ、ｍ、R5、R6（好ましくは臭化物または沃化
物）、およびR7（好ましくはトリフルオロアセチル［−
COCF3］）およびR11は、上記で定義した通りである｝と
のミツノブカップリング反応により調製することができ
る。好適なホスフィン類としては、トリアルキルホスフ
ィン類およびトリアリールホスフィン類が挙げられ、好
ましくはトリフェニルホスフィンである。好適なアゾジ
カルボキシレート類としては、ジアルキルアゾジカルボ
キシレート類が挙げられ、好ましくはジエチルジアゾジ
カルボキシレートである。好適な溶媒としては、塩化メ
チレン、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、および1,4−ジオキサン）、N,N−ジメチルホル
ムアミドおよびアセトニトリルが挙げられる。好ましい
溶媒は、テトラヒドロフランである。反応は、約０℃か
ら約65℃の温度、最も好ましくは約25℃で行う。
フィンおよびアゾジカルボキシレートを用いた、一般式
IVで表される化合物と一般式Ｖで表される化合物｛ここ
で、Ｗ、ｎ、ｍ、R5、R6（好ましくは臭化物または沃化
物）、およびR7（好ましくはトリフルオロアセチル［−
COCF3］）およびR11は、上記で定義した通りである｝と
のミツノブカップリング反応により調製することができ
る。好適なホスフィン類としては、トリアルキルホスフ
ィン類およびトリアリールホスフィン類が挙げられ、好
ましくはトリフェニルホスフィンである。好適なアゾジ
カルボキシレート類としては、ジアルキルアゾジカルボ
キシレート類が挙げられ、好ましくはジエチルジアゾジ
カルボキシレートである。好適な溶媒としては、塩化メ
チレン、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、および1,4−ジオキサン）、N,N−ジメチルホル
ムアミドおよびアセトニトリルが挙げられる。好ましい
溶媒は、テトラヒドロフランである。反応は、約０℃か
ら約65℃の温度、最も好ましくは約25℃で行う。
一般式IIで表される化合物は、好適な不活性溶媒中で
相遷移触媒および塩基を用い、一般式IIIで表される化
合物｛ここで、Ｗ、ｎ、ｍ、R5、R6（好ましくは臭化物
または沃化物）、およびR7（好ましくはトリフルオロア
セチル［−COCF3］）およびR11は、上記で定義した通り
である｝の遷移金属が触媒する環化により調製すること
ができる。好適な遷移金属触媒としては、酢酸パラジウ
ム（II）または塩化パラジウム（II）のようなパラジウ
ム塩および、トリス（トリフェニル）ロジウム（Ｉ）ク
ロライドのようなロジウム塩が挙げられる。好ましい触
媒は、酢酸パラジウム（II）である。好適な溶媒として
は、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよ
びＮ−メチルピロリジノンが挙げられる。好ましい溶媒
は、N,N−ジメチルホルムアミドである。好適な相遷移
触媒としては、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化
合物が挙げられ、好ましくはテトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムクロライドである。好適な塩基としては、三級ア
ミン類、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙
げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
反応は、約60℃から約180℃の温度、好ましくは約80℃
から約100℃で行う。
相遷移触媒および塩基を用い、一般式IIIで表される化
合物｛ここで、Ｗ、ｎ、ｍ、R5、R6（好ましくは臭化物
または沃化物）、およびR7（好ましくはトリフルオロア
セチル［−COCF3］）およびR11は、上記で定義した通り
である｝の遷移金属が触媒する環化により調製すること
ができる。好適な遷移金属触媒としては、酢酸パラジウ
ム（II）または塩化パラジウム（II）のようなパラジウ
ム塩および、トリス（トリフェニル）ロジウム（Ｉ）ク
ロライドのようなロジウム塩が挙げられる。好ましい触
媒は、酢酸パラジウム（II）である。好適な溶媒として
は、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよ
びＮ−メチルピロリジノンが挙げられる。好ましい溶媒
は、N,N−ジメチルホルムアミドである。好適な相遷移
触媒としては、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化
合物が挙げられ、好ましくはテトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムクロライドである。好適な塩基としては、三級ア
ミン類、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙
げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
反応は、約60℃から約180℃の温度、好ましくは約80℃
から約100℃で行う。
一般式I Aで表される化合物（ここで、R1は水素であ
る）は、水素雰囲気下、好ましくは約１から約３気圧の
圧力で、または不活性溶媒中でアンモニウムホルメート
または蟻酸のような水素源を用い、一般式IIで表される
化合物（ここで、Ｗ、ｎ、ｍおよびR5は、上記で定義し
た通りであり、R5は好ましくはベンジルである）の接触
還元により調製する。好適な触媒としては、炭素担持パ
ラジウム、ラネーニッケルおよび酸化白金が挙げられ
る。好ましい触媒は、炭素担持パラジウムである。好適
な溶媒としては、C1からC6のアルコール類、N,N−ジメ
チルホルムアミド、酢酸エチルおよびアセトニトリルが
挙げられる。好ましい溶媒は、エタノールである。反応
は、約０℃から約60℃の温度、好ましくは約25℃で行
う。
る）は、水素雰囲気下、好ましくは約１から約３気圧の
圧力で、または不活性溶媒中でアンモニウムホルメート
または蟻酸のような水素源を用い、一般式IIで表される
化合物（ここで、Ｗ、ｎ、ｍおよびR5は、上記で定義し
た通りであり、R5は好ましくはベンジルである）の接触
還元により調製する。好適な触媒としては、炭素担持パ
ラジウム、ラネーニッケルおよび酸化白金が挙げられ
る。好ましい触媒は、炭素担持パラジウムである。好適
な溶媒としては、C1からC6のアルコール類、N,N−ジメ
チルホルムアミド、酢酸エチルおよびアセトニトリルが
挙げられる。好ましい溶媒は、エタノールである。反応
は、約０℃から約60℃の温度、好ましくは約25℃で行
う。
一般式I Bで表される化合物（ここで、R1は水素では
ない）は、不活性溶媒中で一般式R1−LGで表されるアル
キル化剤（ここで、LGは適当な脱離基であり、R1は、上
記で定義した通りであるが、水素ではない）および塩基
を用い、一般式I Aで表される化合物（ここで、R1は、
水素であり、Ｗ、ｎおよびｍは、上記で定義した通りで
ある）のアルキル化により調製することができる。適当
な脱離基の例としては、−Ｉ、−Br、−Cl、−OSO2Ph、
−OSO2CH3および−OSO2CF3が挙げられる。適切なアルキ
ル化剤の例としては、アルキルハロゲン化物（塩化物、
臭化物または沃化物）、アルキルトシレート類、アルキ
ルメシレート類、アルキルトリフレート類、α，β−不
飽和ケトン類、α，β−不飽和エステル類、α，β−不
飽和アルデヒド類、α，β−不飽和アミド類、α，β−
不飽和ニトリル類、α，β−不飽和スルホン類、および
α，β−不飽和スルホンアミド類が挙げられる。アルキ
ルハロゲン化物（例えば、沃化物）が好ましい。適切な
塩基としては、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられ
る。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。適切な
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミド、エタノール、プロパノール、
メタノールが挙げられる。好ましい溶媒は、アセトニト
リルである。反応は、約０℃から約150℃の温度、好ま
しくは約25℃から約65℃で行う。
ない）は、不活性溶媒中で一般式R1−LGで表されるアル
キル化剤（ここで、LGは適当な脱離基であり、R1は、上
記で定義した通りであるが、水素ではない）および塩基
を用い、一般式I Aで表される化合物（ここで、R1は、
水素であり、Ｗ、ｎおよびｍは、上記で定義した通りで
ある）のアルキル化により調製することができる。適当
な脱離基の例としては、−Ｉ、−Br、−Cl、−OSO2Ph、
−OSO2CH3および−OSO2CF3が挙げられる。適切なアルキ
ル化剤の例としては、アルキルハロゲン化物（塩化物、
臭化物または沃化物）、アルキルトシレート類、アルキ
ルメシレート類、アルキルトリフレート類、α，β−不
飽和ケトン類、α，β−不飽和エステル類、α，β−不
飽和アルデヒド類、α，β−不飽和アミド類、α，β−
不飽和ニトリル類、α，β−不飽和スルホン類、および
α，β−不飽和スルホンアミド類が挙げられる。アルキ
ルハロゲン化物（例えば、沃化物）が好ましい。適切な
塩基としては、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられ
る。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。適切な
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミド、エタノール、プロパノール、
メタノールが挙げられる。好ましい溶媒は、アセトニト
リルである。反応は、約０℃から約150℃の温度、好ま
しくは約25℃から約65℃で行う。
一般式IVで表される化合物は、以下の反応手順により
調製することができる。
調製することができる。
一般式IXで表される化合物は、不活性溶媒中で塩基を
用い、一般式XIで表される化合物（ここで、Ｗおよびｍ
は、上記で定義した通りである）と塩素、臭素または沃
素のいずれかとを反応させることにより調製することが
できる。臭素との反応が好ましい。適切な溶媒として
は、C1からC6アルコール類、塩化メチレン、クロロホル
ムまたは四塩化炭素が挙げられる。好ましい溶媒は、メ
タノールである。適切な塩基としては、トリエチルアミ
ン、ピリジン、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリ
ウムが挙げられる。好ましい塩基は、炭酸水素ナトリウ
ムである。反応は、約０℃から約65℃の温度で、好まし
くは約25℃で行う。
用い、一般式XIで表される化合物（ここで、Ｗおよびｍ
は、上記で定義した通りである）と塩素、臭素または沃
素のいずれかとを反応させることにより調製することが
できる。臭素との反応が好ましい。適切な溶媒として
は、C1からC6アルコール類、塩化メチレン、クロロホル
ムまたは四塩化炭素が挙げられる。好ましい溶媒は、メ
タノールである。適切な塩基としては、トリエチルアミ
ン、ピリジン、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリ
ウムが挙げられる。好ましい塩基は、炭酸水素ナトリウ
ムである。反応は、約０℃から約65℃の温度で、好まし
くは約25℃で行う。
一般式IVで表される化合物は、不活性溶媒中で塩基を
用い、一般式IXで表される化合物（ここで、Ｗ、ｍおよ
びR6は、上記で定義した通りである）と酸塩化物または
一般式R7OHの対称無水物とを反応させることにより調製
することができる。好ましい酸塩化物または無水物は、
トリフルオロ酢酸無水物である。適切な溶媒としては、
塩化メチレン、クロロホルムならびに、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルおよび1,4−ジオキサンを含む
エーテル類が挙げられる。好ましい溶媒は、塩化メチレ
ンである。適切な塩基としては、トリエチルアミン、ピ
リジン、および炭酸水素ナトリウムが挙げられる。好ま
しい塩基は、ピリジンである。反応は、約０℃から約65
℃の温度で、好ましくは約25℃で行う。
用い、一般式IXで表される化合物（ここで、Ｗ、ｍおよ
びR6は、上記で定義した通りである）と酸塩化物または
一般式R7OHの対称無水物とを反応させることにより調製
することができる。好ましい酸塩化物または無水物は、
トリフルオロ酢酸無水物である。適切な溶媒としては、
塩化メチレン、クロロホルムならびに、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルおよび1,4−ジオキサンを含む
エーテル類が挙げられる。好ましい溶媒は、塩化メチレ
ンである。適切な塩基としては、トリエチルアミン、ピ
リジン、および炭酸水素ナトリウムが挙げられる。好ま
しい塩基は、ピリジンである。反応は、約０℃から約65
℃の温度で、好ましくは約25℃で行う。
一般式XIで表される化合物は、例えば国際特許出願PC
T/GB91/00908およびヨーロッパ特許出願313397Aに概説
してあるような当業者に公知の方法を用いて調製するこ
とができる。
T/GB91/00908およびヨーロッパ特許出願313397Aに概説
してあるような当業者に公知の方法を用いて調製するこ
とができる。
一般式Ｖで表される化合物は、以下の反応手順を用い
て調製することができる。
て調製することができる。
一般式VIで表される化合物は、一般式VIIで表される
化合物および一般式VIIIで表される化合物（ここで、
ｎ、R5およびR11は、上記のように定義され、R8は、C1
からC6アルキル、アリール、またはC1からC3のアルキル
アリールである）を含有する不活性溶媒中でウィッチヒ
反応を用いて調製することができる。適切な溶媒として
は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび1,4
−ジオキサンのようなエーテル類が挙げられる。テトラ
ヒドロフランが好ましい溶媒である。反応は、約−78℃
から約80℃の温度で、好ましくは約25℃で行う。
化合物および一般式VIIIで表される化合物（ここで、
ｎ、R5およびR11は、上記のように定義され、R8は、C1
からC6アルキル、アリール、またはC1からC3のアルキル
アリールである）を含有する不活性溶媒中でウィッチヒ
反応を用いて調製することができる。適切な溶媒として
は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび1,4
−ジオキサンのようなエーテル類が挙げられる。テトラ
ヒドロフランが好ましい溶媒である。反応は、約−78℃
から約80℃の温度で、好ましくは約25℃で行う。
一般式Ｖで表される化合物は、不活性溶媒中で水素化
物還元剤を用い、一般式VIで表される化合物（ここで、
ｎ、R5、R6およびR11は、上記で定義した通りである）
の水素化物還元により調製することができる。適切な水
素化物還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、
水素化硼素リチウム、水素化硼素ナトリウムおよび水素
化ジイソブチルアルミニウムが挙げられる。好ましい試
薬は、水素化ジイソブチルアルミニウムである。適切な
溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、1,4−ジオキサンおよび1,2−ジメトキシエタンのよ
うなエーテル類が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラ
ヒドロフランである。還元は、約−100℃から約０℃の
温度で、好ましくは約−80℃から約−70℃で行う。
物還元剤を用い、一般式VIで表される化合物（ここで、
ｎ、R5、R6およびR11は、上記で定義した通りである）
の水素化物還元により調製することができる。適切な水
素化物還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、
水素化硼素リチウム、水素化硼素ナトリウムおよび水素
化ジイソブチルアルミニウムが挙げられる。好ましい試
薬は、水素化ジイソブチルアルミニウムである。適切な
溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、1,4−ジオキサンおよび1,2−ジメトキシエタンのよ
うなエーテル類が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラ
ヒドロフランである。還元は、約−100℃から約０℃の
温度で、好ましくは約−80℃から約−70℃で行う。
一般式VIIで表される化合物は、例えばS.Kiyooka等，
J.Org.Chem.,5409（1989年）およびY.Hamada等，Chem.P
harm.Bull.,1921（1982年）に概説してあるような当業
者に公知の方法を用いて調製することができる。
J.Org.Chem.,5409（1989年）およびY.Hamada等，Chem.P
harm.Bull.,1921（1982年）に概説してあるような当業
者に公知の方法を用いて調製することができる。
一般式VIIIで表される化合物は、商業的に入手可能で
あるかまたは、例えばL.Fieser and M.Fieser,Reagents
for Organic Synthesis,John Wiley and Sons,ニュー
ヨーク、１巻、112ページ（1967年）に概説してあるよ
うな当業者に公知の方法を用いて調製することができ
る。
あるかまたは、例えばL.Fieser and M.Fieser,Reagents
for Organic Synthesis,John Wiley and Sons,ニュー
ヨーク、１巻、112ページ（1967年）に概説してあるよ
うな当業者に公知の方法を用いて調製することができ
る。
一般式Ｉで表される化合物（ここで、Ｗは、（ｉ）で
あり、Ｚは、Ｏであり、ｍ＝１であり、R3およびR2は各
々水素である）は、以下の手順により調製することがで
きる。
あり、Ｚは、Ｏであり、ｍ＝１であり、R3およびR2は各
々水素である）は、以下の手順により調製することがで
きる。
（ここで、Ｗは、（ｉ）であり、Ｚは、Ｏであり、ｍ＝
１であり、R3＝Ｈであり、R2＝Ｈである） 一般式XIIで表される化合物（ここで、ｎ、R1およびR
11は、上記で定義した通りであり、Ｋは、クロロ、ブロ
モまたはヨード（好ましくはブロモ）である）は、例え
ばWO9206973に記載されているような当業者に公知の方
法を用いて調製することができる。
１であり、R3＝Ｈであり、R2＝Ｈである） 一般式XIIで表される化合物（ここで、ｎ、R1およびR
11は、上記で定義した通りであり、Ｋは、クロロ、ブロ
モまたはヨード（好ましくはブロモ）である）は、例え
ばWO9206973に記載されているような当業者に公知の方
法を用いて調製することができる。
一般式XIVで表される化合物（ここで、ｎ、R1、R11お
よびR5は、上記で定義した通りであり、R13は、C1からC
6のアルキル、アリールまたはC1からC3のアルキルアリ
ールである）は、当業者に公知のヘック反応を用い、一
般式XIIで表される化合物と一般式XIIIのデヒドロアラ
ニン誘導体｛ここで、R5は、上記で定義した通りであり
（好ましくはベンジル）、R13は、上記で定義した通り
である（好ましくはメチル）｝とのカップリングにより
調製することができる。ヘック反応に適したパラジウム
触媒としては、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｏ
−トリイルホスフィンのようなホスフィン、好ましくは
トリ−ｏ−トルイルホスフィンの存在下、酢酸パラジウ
ム（II）アセテートのようなパラジウム塩が挙げられ
る。ヘック反応に適した塩基としては、トリアルキルミ
ン類、好ましくはトリエチルアミンが挙げられ、好適な
不活性溶媒としては、アセトニトリルおよびN,N−ジメ
チルホルムアミドが挙げられ、好ましくはアセトニトリ
ルである。反応は、約60℃から約150℃の温度で好まし
くは溶媒の還流温度で行う。
よびR5は、上記で定義した通りであり、R13は、C1からC
6のアルキル、アリールまたはC1からC3のアルキルアリ
ールである）は、当業者に公知のヘック反応を用い、一
般式XIIで表される化合物と一般式XIIIのデヒドロアラ
ニン誘導体｛ここで、R5は、上記で定義した通りであり
（好ましくはベンジル）、R13は、上記で定義した通り
である（好ましくはメチル）｝とのカップリングにより
調製することができる。ヘック反応に適したパラジウム
触媒としては、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｏ
−トリイルホスフィンのようなホスフィン、好ましくは
トリ−ｏ−トルイルホスフィンの存在下、酢酸パラジウ
ム（II）アセテートのようなパラジウム塩が挙げられ
る。ヘック反応に適した塩基としては、トリアルキルミ
ン類、好ましくはトリエチルアミンが挙げられ、好適な
不活性溶媒としては、アセトニトリルおよびN,N−ジメ
チルホルムアミドが挙げられ、好ましくはアセトニトリ
ルである。反応は、約60℃から約150℃の温度で好まし
くは溶媒の還流温度で行う。
一般式XVで表される化合物（ここで、R13、R1、R11お
よびｎは上記で定義した通りである）は、水素雰囲気
下、好ましくは約１から約３気圧の圧力で、または不活
性溶媒中でアンモニウムホルメートまたは蟻酸のような
水素源を用い接触還元により、一般式XIVで表される化
合物（ここで、R5は、好ましくはベンジルである）から
調製することができる。上記のいずれかの反応に好適な
触媒としては、炭素担持パラジウム、ラネーニッケルお
よび酸化白金が挙げられ、好ましくは炭素担持パラジウ
ムである。上記のいずれかの反応に好適な溶媒として
は、C1からC6のアルコール類、N,N−ジメチルホルムア
ミド、酢酸エチルおよびアセトニトリルが挙げられる。
好ましい溶媒は、エタノールである。反応は、酸の存在
下で行うこともできる。適切な酸としては、塩酸が挙げ
られる。酸存在下の使用に適した溶媒としては、このパ
ラグラフで既に述べたものすべてが挙げられ、好ましく
はエタノールである。これらすべての反応は、約０℃か
ら約60℃の温度、好ましくは約25℃で行う。
よびｎは上記で定義した通りである）は、水素雰囲気
下、好ましくは約１から約３気圧の圧力で、または不活
性溶媒中でアンモニウムホルメートまたは蟻酸のような
水素源を用い接触還元により、一般式XIVで表される化
合物（ここで、R5は、好ましくはベンジルである）から
調製することができる。上記のいずれかの反応に好適な
触媒としては、炭素担持パラジウム、ラネーニッケルお
よび酸化白金が挙げられ、好ましくは炭素担持パラジウ
ムである。上記のいずれかの反応に好適な溶媒として
は、C1からC6のアルコール類、N,N−ジメチルホルムア
ミド、酢酸エチルおよびアセトニトリルが挙げられる。
好ましい溶媒は、エタノールである。反応は、酸の存在
下で行うこともできる。適切な酸としては、塩酸が挙げ
られる。酸存在下の使用に適した溶媒としては、このパ
ラグラフで既に述べたものすべてが挙げられ、好ましく
はエタノールである。これらすべての反応は、約０℃か
ら約60℃の温度、好ましくは約25℃で行う。
一般式XVIで表される化合物（ここで、ｎ、R1、R
11は、上記で定義した通りである）は、不活性溶媒中で
還元により、一般式XVで表される化合物から調製するこ
とができる。適切な還元剤としては、水素化硼素ナトリ
ウムもしくは水素化硼素リチウムのような水素化硼素ア
ルカリ金属、または水素化アルミニウムリチウムのよう
な水素化リチウムアルミニウム類が挙げられる。好まし
い還元剤は、水素化硼素ナトリウムである。水素化硼素
還元剤に適した溶媒としては、C1からC6のアルコール類
が挙げられ、好ましくはエタノールである。水素化アル
ミニウム還元に適した溶媒としては、テトラヒドロフラ
ンおよびジエチルエーテルのようなエーテル類が挙げら
れ、好ましくはテトラヒドロフランである。反応は、約
25℃から約80℃の温度で、好ましくは溶媒の還流温度で
行う。
11は、上記で定義した通りである）は、不活性溶媒中で
還元により、一般式XVで表される化合物から調製するこ
とができる。適切な還元剤としては、水素化硼素ナトリ
ウムもしくは水素化硼素リチウムのような水素化硼素ア
ルカリ金属、または水素化アルミニウムリチウムのよう
な水素化リチウムアルミニウム類が挙げられる。好まし
い還元剤は、水素化硼素ナトリウムである。水素化硼素
還元剤に適した溶媒としては、C1からC6のアルコール類
が挙げられ、好ましくはエタノールである。水素化アル
ミニウム還元に適した溶媒としては、テトラヒドロフラ
ンおよびジエチルエーテルのようなエーテル類が挙げら
れ、好ましくはテトラヒドロフランである。反応は、約
25℃から約80℃の温度で、好ましくは溶媒の還流温度で
行う。
一般式Ｉで表される化合物（ここで、Ｗは（ｉ）であ
り、ＺはＯであり、ｍ＝１であり、R3およびR2は各々Ｈ
であり、Ｙは上記で定義した通りである）は、塩基の存
在下、不活性溶媒中で一般式XVIで表される化合物とホ
スゲンまたはホスゲン同等物との縮合により調製するこ
とができる。好適なホスゲン同等物（ここで、ＹはＯで
ある）としては、N,N−カルボニルジイミダゾール、ジ
エチルカーボネートおよびトリクロロメチルクロロホル
メートが挙げられる。好ましい試薬は、ホスゲンそのも
のである。好適な溶媒としては、炭化水素類またはエー
テル類が挙げられ、好ましくはトルエンである。好適な
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよ
び炭酸ナトリウムのような無機塩基が挙げられる。ま
た、反応は、N,N−チオカルボニルジイミダゾールのよ
うな好適なチオ−ホスゲン同等物（ここで、ＹはＳであ
る）とも行うことができる。ホスゲンで用いたのと同じ
反応条件を、同様にチオ−ホスゲンでも用いる。
り、ＺはＯであり、ｍ＝１であり、R3およびR2は各々Ｈ
であり、Ｙは上記で定義した通りである）は、塩基の存
在下、不活性溶媒中で一般式XVIで表される化合物とホ
スゲンまたはホスゲン同等物との縮合により調製するこ
とができる。好適なホスゲン同等物（ここで、ＹはＯで
ある）としては、N,N−カルボニルジイミダゾール、ジ
エチルカーボネートおよびトリクロロメチルクロロホル
メートが挙げられる。好ましい試薬は、ホスゲンそのも
のである。好適な溶媒としては、炭化水素類またはエー
テル類が挙げられ、好ましくはトルエンである。好適な
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよ
び炭酸ナトリウムのような無機塩基が挙げられる。ま
た、反応は、N,N−チオカルボニルジイミダゾールのよ
うな好適なチオ−ホスゲン同等物（ここで、ＹはＳであ
る）とも行うことができる。ホスゲンで用いたのと同じ
反応条件を、同様にチオ−ホスゲンでも用いる。
本来塩基性である一般式Ｉで表される化合物は、種々
の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成することが
できる。このような塩は、動物への投与が薬学的に許さ
れる必要があるが、実際問題として、初めに、反応混合
物から薬学的に許されざる塩として一般式Ｉで表される
化合物を単離し、次いで、後者をアルカリ性試薬で処理
することにより遊離の塩基化合物に単純に変換した後、
遊離の塩基を薬学的に許される酸付加塩に変換すること
が、しばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加
塩は、水性溶媒媒体中でまたはメタノールもしくはエタ
ノールのような適切な有機溶媒中で、実質的に当量の選
択された鉱酸または有機酸で塩基化合物を処理すること
により容易に調製する。溶媒を慎重に蒸発させることに
より、所望の固形塩を得る。
の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成することが
できる。このような塩は、動物への投与が薬学的に許さ
れる必要があるが、実際問題として、初めに、反応混合
物から薬学的に許されざる塩として一般式Ｉで表される
化合物を単離し、次いで、後者をアルカリ性試薬で処理
することにより遊離の塩基化合物に単純に変換した後、
遊離の塩基を薬学的に許される酸付加塩に変換すること
が、しばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加
塩は、水性溶媒媒体中でまたはメタノールもしくはエタ
ノールのような適切な有機溶媒中で、実質的に当量の選
択された鉱酸または有機酸で塩基化合物を処理すること
により容易に調製する。溶媒を慎重に蒸発させることに
より、所望の固形塩を得る。
本発明の塩基性化合物の薬学的に許される酸付加塩を
調製するのに用いる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、塩酸
鉛、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もし
くは重硫酸塩、燐酸塩もしくは酸性燐酸塩、酢酸塩、ク
エン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重
酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グ
ルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩およびパモエート［即ち、1,1′−メチレン−ビ
ス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のよう
な薬学的に許される陰イオンを含有する塩を形成するも
のである。
調製するのに用いる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、塩酸
鉛、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もし
くは重硫酸塩、燐酸塩もしくは酸性燐酸塩、酢酸塩、ク
エン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重
酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グ
ルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩およびパモエート［即ち、1,1′−メチレン−ビ
ス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のよう
な薬学的に許される陰イオンを含有する塩を形成するも
のである。
本来酸性でもあるこれらの一般式Ｉの化合物（ここ
で、R1は、カルボキシレートを含有する）は、種々の薬
学的に許される陽イオンと塩基塩を形成することができ
る。このような塩の例としては、アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が
挙げられる。これらの塩は、すべて従来の技法により調
製する。本発明の薬学的に許される塩基性を調製するた
めの試薬として用いる化学塩基は、本明細書に記載した
一般式Ｉの酸性化合物との非毒性塩基塩を形成するもの
である。これらの非毒性塩基塩としては、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウム等のような薬学的
に許される陽イオンから誘導されたものが挙げられる。
これらの塩は、相当する酸性化合物を所望の薬学的に許
される陽イオンを含有する水溶液で処理し、次いでその
結果できた溶液を、好ましくは減圧下で、蒸発乾涸する
ことにより容易に調製することができる。あるいは、酸
性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属
アルコキサイドを共に混合し、次いで、その結果できた
溶液を前記と同じ方法で蒸発乾涸することにより調製す
ることもできる。いずれの場合も、所望の最終生成物の
最大収量である反応の完全性を保証するために、好まし
くは化学量論量の試薬を用いる。
で、R1は、カルボキシレートを含有する）は、種々の薬
学的に許される陽イオンと塩基塩を形成することができ
る。このような塩の例としては、アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が
挙げられる。これらの塩は、すべて従来の技法により調
製する。本発明の薬学的に許される塩基性を調製するた
めの試薬として用いる化学塩基は、本明細書に記載した
一般式Ｉの酸性化合物との非毒性塩基塩を形成するもの
である。これらの非毒性塩基塩としては、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウム等のような薬学的
に許される陽イオンから誘導されたものが挙げられる。
これらの塩は、相当する酸性化合物を所望の薬学的に許
される陽イオンを含有する水溶液で処理し、次いでその
結果できた溶液を、好ましくは減圧下で、蒸発乾涸する
ことにより容易に調製することができる。あるいは、酸
性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属
アルコキサイドを共に混合し、次いで、その結果できた
溶液を前記と同じ方法で蒸発乾涸することにより調製す
ることもできる。いずれの場合も、所望の最終生成物の
最大収量である反応の完全性を保証するために、好まし
くは化学量論量の試薬を用いる。
一般式Ｉで表される化合物および薬学的に許されるそ
の塩（以後、本発明の活性化合物とも称する）は、有用
な精神治療薬であり、効力あるセロトニン（５−HT1）
作動薬であり、うつ病、不安、摂食疾患、肥満、薬物乱
用、クラスター頭痛、片頭痛、慢性発作性片頭痛およ
び、脈管疾患に関連した頭痛、疼痛および不十分なセロ
トニン様神経伝達に起因する他の疾患の治療に用いるこ
とができる。本化合物は、中枢に作用する抗高血圧症薬
および血管拡張薬として用いることもできる。
の塩（以後、本発明の活性化合物とも称する）は、有用
な精神治療薬であり、効力あるセロトニン（５−HT1）
作動薬であり、うつ病、不安、摂食疾患、肥満、薬物乱
用、クラスター頭痛、片頭痛、慢性発作性片頭痛およ
び、脈管疾患に関連した頭痛、疼痛および不十分なセロ
トニン様神経伝達に起因する他の疾患の治療に用いるこ
とができる。本化合物は、中枢に作用する抗高血圧症薬
および血管拡張薬として用いることもできる。
本発明の活性化合物は、犬から単離した伏在静脈スト
リップ収縮においてスマトリプタンを模倣する程度を検
査する［P.P.A.Humphrey等，Br,J.Pharmacol.,94,1128
（1988年）］ことにより、抗片頭痛薬として評価するこ
とができる。この作用は、公知のセロトニン拮抗薬であ
るメチオセピンにより遮断することができる。スマトリ
プタンは、片頭痛の治療に有用であることが知られてお
り、麻酔をかけた犬の頚動脈抵抗に選択的増加をもたら
す。これがその効用の原理であることを示唆している
［W.Fenwick等，Br.J.Phamacol.96,83（1989年）］。
リップ収縮においてスマトリプタンを模倣する程度を検
査する［P.P.A.Humphrey等，Br,J.Pharmacol.,94,1128
（1988年）］ことにより、抗片頭痛薬として評価するこ
とができる。この作用は、公知のセロトニン拮抗薬であ
るメチオセピンにより遮断することができる。スマトリ
プタンは、片頭痛の治療に有用であることが知られてお
り、麻酔をかけた犬の頚動脈抵抗に選択的増加をもたら
す。これがその効用の原理であることを示唆している
［W.Fenwick等，Br.J.Phamacol.96,83（1989年）］。
本発明の化合物のセロトニン５−HT1作動活性は、受
容体源としてラット皮質および放射性リガンドとして［
3H］−８−OH−DPATを用い５−HT1A受容体のために述べ
たような［D.Hoyer等，Eur.J.Pharm.,118巻,13（1985
年）］、また受容体源としてウシの尾および放射性リガ
ンドとして［3H］セロトニンを用い５−HT1D受容体のた
めに述べたような［R.E.Heuring and S.J.Peroutka,J.N
euroscience,7巻,884（1987年）］インビトロ受容体結
合アッセイにより測定することができる。５−HT1作動
は、いずれの結合アッセイにおいても250nM以下の親和
性（IC50）を有する薬剤について活性を有するものと定
義される。
容体源としてラット皮質および放射性リガンドとして［
3H］−８−OH−DPATを用い５−HT1A受容体のために述べ
たような［D.Hoyer等，Eur.J.Pharm.,118巻,13（1985
年）］、また受容体源としてウシの尾および放射性リガ
ンドとして［3H］セロトニンを用い５−HT1D受容体のた
めに述べたような［R.E.Heuring and S.J.Peroutka,J.N
euroscience,7巻,884（1987年）］インビトロ受容体結
合アッセイにより測定することができる。５−HT1作動
は、いずれの結合アッセイにおいても250nM以下の親和
性（IC50）を有する薬剤について活性を有するものと定
義される。
本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許される担体
を用い従来の方式で製剤することができる。従って、本
発明の活性化合物は、経口、口腔、舌下、鼻内、非経口
（例えば静脈、筋肉内もしくは皮下注射）または経肛門
内投与用に、または吸入もしくは吹入による投与に適し
た形態で処方することができる。
を用い従来の方式で製剤することができる。従って、本
発明の活性化合物は、経口、口腔、舌下、鼻内、非経口
（例えば静脈、筋肉内もしくは皮下注射）または経肛門
内投与用に、または吸入もしくは吹入による投与に適し
た形態で処方することができる。
経口投与には、医薬組成物は、結合剤（例えば、プレ
ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリド
ンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；賦形
剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースもしくは燐酸カル
シウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガ
イモデンプンもしくはデンプングリコール酸エステルナ
トリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナト
リウム）のような薬学的に許される医薬品添加物と共に
従来の方法により調製した、例えば、錠剤またはカプセ
ル剤の形態をとることができる。錠剤は、当業者に周知
の方法によりコーティングすることができる。経口投与
用液状製剤は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁剤
の形態をとってもよいし、または使用前に水もしくは適
当な担体と再構成すべき乾燥製品として存在してもよ
い。このような液状製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビ
トールシロップ、メチルセルロースもしくは水素添加食
用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴ
ム）；非水性担体（例えば、アーモンド油、油性エステ
ル類またはエチルアルコール）；および保存剤（例え
ば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエー
トまたはソルビン酸）のような薬学的に許される添加物
と共に従来の方法により調製することができる。
ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリド
ンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；賦形
剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースもしくは燐酸カル
シウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガ
イモデンプンもしくはデンプングリコール酸エステルナ
トリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナト
リウム）のような薬学的に許される医薬品添加物と共に
従来の方法により調製した、例えば、錠剤またはカプセ
ル剤の形態をとることができる。錠剤は、当業者に周知
の方法によりコーティングすることができる。経口投与
用液状製剤は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁剤
の形態をとってもよいし、または使用前に水もしくは適
当な担体と再構成すべき乾燥製品として存在してもよ
い。このような液状製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビ
トールシロップ、メチルセルロースもしくは水素添加食
用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴ
ム）；非水性担体（例えば、アーモンド油、油性エステ
ル類またはエチルアルコール）；および保存剤（例え
ば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエー
トまたはソルビン酸）のような薬学的に許される添加物
と共に従来の方法により調製することができる。
口腔および舌下投与には、組成物は、従来の方法で処
方した錠剤またはトローチ剤の形態をとることができ
る。
方した錠剤またはトローチ剤の形態をとることができ
る。
本発明の活性化合物は、従来のカテーテル技法または
注入の使用を含む注射による非経口投与用に製剤するこ
とができる。注射用製剤は、保存剤を添加した、単位投
与量形態、例えば、アンプル剤または複数回量容器入り
で存在することができる。組成物は、油性または水性担
体の懸濁剤、溶液または乳剤のような形態をとることが
でき、懸乳化剤、安定剤および／または分散剤のような
助剤を含有することができる。あるいは、有効成分は、
使用前に適当な担体、例えば発熱物質を含有しない滅菌
水と再構成すべき粉末形態であってもよい。
注入の使用を含む注射による非経口投与用に製剤するこ
とができる。注射用製剤は、保存剤を添加した、単位投
与量形態、例えば、アンプル剤または複数回量容器入り
で存在することができる。組成物は、油性または水性担
体の懸濁剤、溶液または乳剤のような形態をとることが
でき、懸乳化剤、安定剤および／または分散剤のような
助剤を含有することができる。あるいは、有効成分は、
使用前に適当な担体、例えば発熱物質を含有しない滅菌
水と再構成すべき粉末形態であってもよい。
また、本発明の活性化合物は、例えば、ココアバター
または他のグリセライドのような従来の坐剤基剤を含有
する、坐剤または保持浣腸剤のような経肛門組成物に製
剤することもできる。
または他のグリセライドのような従来の坐剤基剤を含有
する、坐剤または保持浣腸剤のような経肛門組成物に製
剤することもできる。
鼻内投与または投入による投与には、本発明の活性化
合物は、患者により絞り出される又はポンプで送られる
ポンプ式スプレー容器から溶液または懸濁液の形態で、
または適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタ
ン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオ
ロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを用い、加
圧容器もしくは噴霧器からエアゾルスプレー状として便
利に供給する。加圧エアゾールの場合、投与量単位は、
計量された量を供給するためのバルブを備えることによ
り決定することができる。加圧容器または噴霧器は、活
性成分の溶液または懸濁液を含有することができる。吸
入または吸入に用いるカプセル剤およびカートリッジ剤
（例えばゼラチン製）は、本発明の化合物と乳糖または
デンプンのような適当な粉末基剤との粉末混合物を含有
するように製剤することができる。
合物は、患者により絞り出される又はポンプで送られる
ポンプ式スプレー容器から溶液または懸濁液の形態で、
または適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタ
ン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオ
ロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを用い、加
圧容器もしくは噴霧器からエアゾルスプレー状として便
利に供給する。加圧エアゾールの場合、投与量単位は、
計量された量を供給するためのバルブを備えることによ
り決定することができる。加圧容器または噴霧器は、活
性成分の溶液または懸濁液を含有することができる。吸
入または吸入に用いるカプセル剤およびカートリッジ剤
（例えばゼラチン製）は、本発明の化合物と乳糖または
デンプンのような適当な粉末基剤との粉末混合物を含有
するように製剤することができる。
上記の症状（例えば片頭痛）の治療のため経口、非経
口または口腔投与する本発明の活性化合物の平均的成人
への掲示投与量は、例えば１日当り１回から４回投与に
つき、単位投与量当り活性成分0.1から200mgである。
口または口腔投与する本発明の活性化合物の平均的成人
への掲示投与量は、例えば１日当り１回から４回投与に
つき、単位投与量当り活性成分0.1から200mgである。
平均的成人において、上記の症状（例えば片頭痛）の
治療用エアゾール調剤は、好ましくは、エアゾールの計
量した量、即ち“一吹き”の各々が、本発明の化合物20
μｇから1000μｇを含有するように準備する。エアゾー
ルを用いる１日全体の投与量は、100μｇから10mgの範
囲内である。投与は、１日数回、例えば、２、３、４又
は８回、例えば各回１、２または３用量であってもよ
い。
治療用エアゾール調剤は、好ましくは、エアゾールの計
量した量、即ち“一吹き”の各々が、本発明の化合物20
μｇから1000μｇを含有するように準備する。エアゾー
ルを用いる１日全体の投与量は、100μｇから10mgの範
囲内である。投与は、１日数回、例えば、２、３、４又
は８回、例えば各回１、２または３用量であってもよ
い。
以下の実施例により、本発明の化合物を調製する方法
を具体的に説明する。市販の試薬は、更なる精製をする
ことなく使用することができる。室温とは、20〜25℃を
言う。
を具体的に説明する。市販の試薬は、更なる精製をする
ことなく使用することができる。室温とは、20〜25℃を
言う。
実施例１ （Ｒ）−３−ピロリジン−２−イルメチル−1H−インド
ール類のアルキル化の一般的手法 無水塩化メチレン、無水アセトニトリル、無水エタノ
ールまたは１−プロパノールのいずれか（10ml）に溶解
した（Ｒ）−３−ピロリジン−２−イルメチル）−1H−
インドール（1.00ミリモル）およびトリエチルアミン
（0.126g、1.25ミリモル、1.25当量）の撹拌溶液に、窒
素下室温でアルキル化剤（1.25ミリモル）を滴下する。
その結果できた反応溶液を、次いで、基質により窒素下
室温で撹拌するかまたは還流で１から20時間加熱する。
その結果できた反応混合物を、シリカゲル（約25g）を
用いたカラムクロマトグラフィーに直接かけ、塩化メチ
レン：メタノール：水酸化アンモニウム［9:1:0.1］で
溶出して標記化合物を得る。
ール類のアルキル化の一般的手法 無水塩化メチレン、無水アセトニトリル、無水エタノ
ールまたは１−プロパノールのいずれか（10ml）に溶解
した（Ｒ）−３−ピロリジン−２−イルメチル）−1H−
インドール（1.00ミリモル）およびトリエチルアミン
（0.126g、1.25ミリモル、1.25当量）の撹拌溶液に、窒
素下室温でアルキル化剤（1.25ミリモル）を滴下する。
その結果できた反応溶液を、次いで、基質により窒素下
室温で撹拌するかまたは還流で１から20時間加熱する。
その結果できた反応混合物を、シリカゲル（約25g）を
用いたカラムクロマトグラフィーに直接かけ、塩化メチ
レン：メタノール：水酸化アンモニウム［9:1:0.1］で
溶出して標記化合物を得る。
この手法を用い、以下の化合物を調製した： ３［（Ｎ−２−メトキシエチル）ピロリジン−2R−イル
メチル］−５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4
S−イルメチル）−1H−インドール ５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4S−イル
メチル）−３−（ピロリジン−2R−イルメチル）−1H−
インドールおよび２−ブロモエチルエーテルを用いた。
アセトニトリル／エタノール（1:1）が反応溶媒であ
り、反応は、還流で３時間加熱した。カラムクロマトグ
ラフィーにより標記化合物（36％）を淡褐色泡状物質と
して得た。13 C NMR（CD3OD）δ160.9,135.9,127.2,126.3,123.8,12
3.1,118.5,111.3,109.2,69.1,68.1,67.6,60.9,57.8,54.
6,53.8,40.4,29.5,27.2,21.3;［α］25＝＋12゜［ｃ＝
1,MeOH］;FAB LRMS（m/z,相対強度）359（23）,358（MH
+,100）， 188（26）;EI LRMS（m/z,相対強度）357（0.1）,355
（２）,143（25）,128（100）;C20H27N3O3により算定し
たHRMS,357.2054測定値357.2062。
メチル］−５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4
S−イルメチル）−1H−インドール ５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4S−イル
メチル）−３−（ピロリジン−2R−イルメチル）−1H−
インドールおよび２−ブロモエチルエーテルを用いた。
アセトニトリル／エタノール（1:1）が反応溶媒であ
り、反応は、還流で３時間加熱した。カラムクロマトグ
ラフィーにより標記化合物（36％）を淡褐色泡状物質と
して得た。13 C NMR（CD3OD）δ160.9,135.9,127.2,126.3,123.8,12
3.1,118.5,111.3,109.2,69.1,68.1,67.6,60.9,57.8,54.
6,53.8,40.4,29.5,27.2,21.3;［α］25＝＋12゜［ｃ＝
1,MeOH］;FAB LRMS（m/z,相対強度）359（23）,358（MH
+,100）， 188（26）;EI LRMS（m/z,相対強度）357（0.1）,355
（２）,143（25）,128（100）;C20H27N3O3により算定し
たHRMS,357.2054測定値357.2062。
実施例２ ３−（ピロリジン−２−イルメチル）−１−インドール
類を形成する３−（Ｎ−ベンジロキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルメチル）−1H−インドール類の接触還元
の一般的手法 無水エタノール（15ml）に加えた３−（Ｎ−ベンジロ
キシカルボニルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イ
ンドール（2.00ミリモル）および炭素に担持した10％パ
ラジウム（0.20g）の混合物を、基質に依存して水素雰
囲気下（３気圧）４から24時間振蕩する。その結果でき
た反応混合物を、ケイソウ土を介して濾過し、濾液を減
圧下で蒸発させる。残渣を、シリカゲル（約50g）を用
いたカラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン：
メタノール：水酸化アンモニウム［8:2:0.2］溶液また
は他の適切な溶媒系で溶出して相当する３−（ピロリジ
ン−２−イルメチル）−1H−インドールを得る。
類を形成する３−（Ｎ−ベンジロキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルメチル）−1H−インドール類の接触還元
の一般的手法 無水エタノール（15ml）に加えた３−（Ｎ−ベンジロ
キシカルボニルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イ
ンドール（2.00ミリモル）および炭素に担持した10％パ
ラジウム（0.20g）の混合物を、基質に依存して水素雰
囲気下（３気圧）４から24時間振蕩する。その結果でき
た反応混合物を、ケイソウ土を介して濾過し、濾液を減
圧下で蒸発させる。残渣を、シリカゲル（約50g）を用
いたカラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン：
メタノール：水酸化アンモニウム［8:2:0.2］溶液また
は他の適切な溶媒系で溶出して相当する３−（ピロリジ
ン−２−イルメチル）−1H−インドールを得る。
この手法を用いて、以下の化合物を調製した： ５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4S−イルメ
チル）−３−（ピロリジン−2R−イルメチル）−1H−イ
ンドール ３−（Ｎ−ベンジロキシカルボニルピロリジン−2R−
イルメチル）−５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジ
ン−4S−イルメチル）−1H−インドールを用いた。カラ
ムクロマトグラフィーにより標記化合物（89％）を無定
形白色固形物として得た；塩化メチレン／メタノール／
水酸化アンモニウム［6:2:2:0.2］におけるRf＝0.30;1H
NMR（CD3OD）δ7.43（brs,1H）,7.30（d,J＝8.3Hz,1
H）,7.10（s,1H）,6.98（dd,Ｊ＝1.4and8.3Hz,1H）,4.9
0（約3H,交換可能）,4.38−4.31（m,1H）,4.20−4.11
（m,2H）,3.52−3.42（m,1H）,3.10−2.82（m,6H）,2.0
1−1.74（m,3H）,1.58−1.46（m,1H）;13C NMR（CD3O
D）δ162.3,137.3,129.2,127.5,124.5,124.0,119.9,11
2.8,112.6,70.7,61.2,47.0,46.7,42.2,32.1,31.1,25.5;
LRMS（m/z,相対強度）299（3,M+）,230（31）,144（1
8）,70（100）;C17H21N3O2により算定したHRMS,299.163
5測定値299.1628。
チル）−３−（ピロリジン−2R−イルメチル）−1H−イ
ンドール ３−（Ｎ−ベンジロキシカルボニルピロリジン−2R−
イルメチル）−５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジ
ン−4S−イルメチル）−1H−インドールを用いた。カラ
ムクロマトグラフィーにより標記化合物（89％）を無定
形白色固形物として得た；塩化メチレン／メタノール／
水酸化アンモニウム［6:2:2:0.2］におけるRf＝0.30;1H
NMR（CD3OD）δ7.43（brs,1H）,7.30（d,J＝8.3Hz,1
H）,7.10（s,1H）,6.98（dd,Ｊ＝1.4and8.3Hz,1H）,4.9
0（約3H,交換可能）,4.38−4.31（m,1H）,4.20−4.11
（m,2H）,3.52−3.42（m,1H）,3.10−2.82（m,6H）,2.0
1−1.74（m,3H）,1.58−1.46（m,1H）;13C NMR（CD3O
D）δ162.3,137.3,129.2,127.5,124.5,124.0,119.9,11
2.8,112.6,70.7,61.2,47.0,46.7,42.2,32.1,31.1,25.5;
LRMS（m/z,相対強度）299（3,M+）,230（31）,144（1
8）,70（100）;C17H21N3O2により算定したHRMS,299.163
5測定値299.1628。
実施例３ １−（Ｎ−ピロリジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−
ハロフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プ
ロペン類のパラジウムが触媒する環化による３−（ピロ
リジン−２−イルメチル）−1H−インドール類形成のた
めの一般的手法 トリエチルアミン（8ml）および無水N,N−ジメチルホ
ルムアミド（4ml）溶液に加えた１−（ピロリジン−２
−イル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリ
フルオロアセチルアミノ）プロペン（2.00ミリモル）、
テトラブチルアンモニウムクロライド（2.00ミリモ
ル）、および酢酸パラジウム（II）（0.089g、0.40ミリ
モル、0.2当量）の混合物を、窒素下還流で２時間加熱
する。その結果できた反応混合物を減圧下で蒸発させ、
残渣を酢酸エチル（25ml）および水（25ml）に分配す
る。酢酸エチル層を取りだし、水層を酢酸エチル（25m
l）で抽出する。有機抽出物を合わせ、脱水し（MgS
O4）、減圧下で蒸発させる。残渣を、シリカゲル（約50
g）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、適切な
溶媒系で溶出して相当する３−（ピロリジン−２−イル
メチル）−1H−インドールを得る。
ハロフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プ
ロペン類のパラジウムが触媒する環化による３−（ピロ
リジン−２−イルメチル）−1H−インドール類形成のた
めの一般的手法 トリエチルアミン（8ml）および無水N,N−ジメチルホ
ルムアミド（4ml）溶液に加えた１−（ピロリジン−２
−イル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリ
フルオロアセチルアミノ）プロペン（2.00ミリモル）、
テトラブチルアンモニウムクロライド（2.00ミリモ
ル）、および酢酸パラジウム（II）（0.089g、0.40ミリ
モル、0.2当量）の混合物を、窒素下還流で２時間加熱
する。その結果できた反応混合物を減圧下で蒸発させ、
残渣を酢酸エチル（25ml）および水（25ml）に分配す
る。酢酸エチル層を取りだし、水層を酢酸エチル（25m
l）で抽出する。有機抽出物を合わせ、脱水し（MgS
O4）、減圧下で蒸発させる。残渣を、シリカゲル（約50
g）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、適切な
溶媒系で溶出して相当する３−（ピロリジン−２−イル
メチル）−1H−インドールを得る。
この手法を用いて、以下の化合物を調製した： ３−（Ｎ−ベンジロキシカルボニルピロリジン−2R−イ
ルメチル）−５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン
−4S−イルメチル）−1H−インドール １−（Ｎ−ベンジロキシカルボニルピロリジン−2R−
イル）−３−［Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−オキソ−
1,3−オキサゾリジン−4S−イルメチル）フェニル）−
Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ］プロペンを用いた。
1:1の酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグ
ラフィーにより標記化合物（40％）を清澄無色油状物質
として得た：酢酸エチルにおけるRf＝0.50;LRMS（m/z,
相対強度）433（10,M+）,298（４）,229（18）,204（3
1）,160（67）,143（20）,91（100）;C25H27N3O4により
算定したHRMS,433.2003測定値433.2018。
ルメチル）−５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン
−4S−イルメチル）−1H−インドール １−（Ｎ−ベンジロキシカルボニルピロリジン−2R−
イル）−３−［Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−オキソ−
1,3−オキサゾリジン−4S−イルメチル）フェニル）−
Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ］プロペンを用いた。
1:1の酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグ
ラフィーにより標記化合物（40％）を清澄無色油状物質
として得た：酢酸エチルにおけるRf＝0.50;LRMS（m/z,
相対強度）433（10,M+）,298（４）,229（18）,204（3
1）,160（67）,143（20）,91（100）;C25H27N3O4により
算定したHRMS,433.2003測定値433.2018。
実施例４ ２−ハロ−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリン類と１−
（ピロリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン類
とのミツノブカップリングによる１−（ピロリジン−２
−イル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリ
フルオロアセチルアミノ）プロペン類形成のための一般
的手法 無水テトラヒドロフラン（15ml）に溶解したトリフェ
ニルホスフィン（0.655g、2.50ミリモル、1.25当量）お
よびジエチルアゾジカルボキシレート（0.39ml、2.48ミ
リモル、1.25当量）の撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下
で、無水テトラヒドロフラン（5ml）に溶解した２−ハ
ロ−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリン（2.5ミリモ
ル、1.25当量）を滴下する。この後続いて無水テトラヒ
ドロフラン（5ml）に溶解した１−（ピロリジン−２−
イル）−３−ヒドロキシプロペン（ＲもしくはＳまたは
ラセミ体、2.00ミリモル）溶液を滴下する。反応溶液を
２時間にわたって徐々に25℃まで温め、次いで、窒素雰
囲気下25℃で更に12時間撹拌する。その結果できた反応
溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を、シリカゲル（約150
g）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、適切な
溶媒系で溶出して相当する１−（ピロリジン−２−イ
ル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリフル
オロアセチル−アミノ）プロペンを得る。
（ピロリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン類
とのミツノブカップリングによる１−（ピロリジン−２
−イル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリ
フルオロアセチルアミノ）プロペン類形成のための一般
的手法 無水テトラヒドロフラン（15ml）に溶解したトリフェ
ニルホスフィン（0.655g、2.50ミリモル、1.25当量）お
よびジエチルアゾジカルボキシレート（0.39ml、2.48ミ
リモル、1.25当量）の撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下
で、無水テトラヒドロフラン（5ml）に溶解した２−ハ
ロ−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリン（2.5ミリモ
ル、1.25当量）を滴下する。この後続いて無水テトラヒ
ドロフラン（5ml）に溶解した１−（ピロリジン−２−
イル）−３−ヒドロキシプロペン（ＲもしくはＳまたは
ラセミ体、2.00ミリモル）溶液を滴下する。反応溶液を
２時間にわたって徐々に25℃まで温め、次いで、窒素雰
囲気下25℃で更に12時間撹拌する。その結果できた反応
溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を、シリカゲル（約150
g）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、適切な
溶媒系で溶出して相当する１−（ピロリジン−２−イ
ル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリフル
オロアセチル−アミノ）プロペンを得る。
この手法を用いて、以下の化合物を調製した： １−（Ｎ−ベンジロキシカルボニルピロリジン−2R−イ
ル）−３−［Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−オキソ−1,
3−オキサゾリジン−4S−イルメチル）フェニル）−Ｎ
−トリフルオロアセチルアミノ］プロペン （Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジロキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペンおよび２−ブ
ロモ−４−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4S−
イルメチル）−１−トリフルオロアセチルアミノベンゼ
ンを用いた。カラムクロマトグラフィーにより標記化合
物（100％）を清澄無色油状物質として得た：酢酸エチ
ルにおけるRf＝0.45;FAB LRMS（m/z,相対強度）612（5,
［81Brを有するMH+］）,610（8,［79Brを有するM
H+］）,568（５）,566（８）,502（３）,476（４）,279
（100）,C27H27BrF3N3O5により算定したHRMS,609.1087,
測定値609.0952。
ル）−３−［Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−オキソ−1,
3−オキサゾリジン−4S−イルメチル）フェニル）−Ｎ
−トリフルオロアセチルアミノ］プロペン （Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジロキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペンおよび２−ブ
ロモ−４−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4S−
イルメチル）−１−トリフルオロアセチルアミノベンゼ
ンを用いた。カラムクロマトグラフィーにより標記化合
物（100％）を清澄無色油状物質として得た：酢酸エチ
ルにおけるRf＝0.45;FAB LRMS（m/z,相対強度）612（5,
［81Brを有するMH+］）,610（8,［79Brを有するM
H+］）,568（５）,566（８）,502（３）,476（４）,279
（100）,C27H27BrF3N3O5により算定したHRMS,609.1087,
測定値609.0952。
実施例５ （Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−メチルピロリジン
−２−イル）プロペン 無水テトラヒドロフラン（20ml）に溶解した水素化リ
チウムアルミニウム（0.73g、19.24ミリモル、2.2当
量）の撹拌溶液に０℃で、無水テトラヒドロフラン（20
ml）に溶解した（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジロキシカルボ
ニルピロリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン
（2.30g、8.80ミリモル）の溶液を滴下した。その結果
できた反応混合物を窒素下で3.5時間還流加熱した。そ
の結果できた混合物を、次いで、冷却し、硫酸ナトリウ
ム10水塩（10g）を徐々に慎重に加えた。この混合物を
窒素下室温で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（100m
l）および水（1ml）を加えた。その結果できた混合物を
窒素下室温で一晩撹拌した。混合物を、次に、セライト
Ｒを介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残存す
る油状物質を、シリカゲル（約200g）を用いたカラムク
ロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／メタノール／
水酸化アンモニウム（9:1:0.1）で溶出して標記化合物
（1.13g、8.00ミリモル、91％）を清澄無色液体として
得た:13C NMR（CDCl3）δ132.6,132.5,69.0,62.7,56.6,
40.2,31.8,22.1;C8H15NO・0.175H5NO［水酸化アンモニ
ウム］から算定した理論値:C,65.21;H,10.88;N,11.34.
測定値:C,65.01;H,10.71;N,10.81。
−２−イル）プロペン 無水テトラヒドロフラン（20ml）に溶解した水素化リ
チウムアルミニウム（0.73g、19.24ミリモル、2.2当
量）の撹拌溶液に０℃で、無水テトラヒドロフラン（20
ml）に溶解した（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジロキシカルボ
ニルピロリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン
（2.30g、8.80ミリモル）の溶液を滴下した。その結果
できた反応混合物を窒素下で3.5時間還流加熱した。そ
の結果できた混合物を、次いで、冷却し、硫酸ナトリウ
ム10水塩（10g）を徐々に慎重に加えた。この混合物を
窒素下室温で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（100m
l）および水（1ml）を加えた。その結果できた混合物を
窒素下室温で一晩撹拌した。混合物を、次に、セライト
Ｒを介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残存す
る油状物質を、シリカゲル（約200g）を用いたカラムク
ロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／メタノール／
水酸化アンモニウム（9:1:0.1）で溶出して標記化合物
（1.13g、8.00ミリモル、91％）を清澄無色液体として
得た:13C NMR（CDCl3）δ132.6,132.5,69.0,62.7,56.6,
40.2,31.8,22.1;C8H15NO・0.175H5NO［水酸化アンモニ
ウム］から算定した理論値:C,65.21;H,10.88;N,11.34.
測定値:C,65.01;H,10.71;N,10.81。
実施例６ （Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジロキシカルボニルピロリジン
−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン 無水テトラヒドロフラン（75ml）に溶解した（Ｒ）−
３−（Ｎ−ベンジロキシカルボニルピロリジン−２−イ
ル）−２−プロペン酸エチル（3.03g、10.00ミリモル）
の撹拌溶液に、窒素下−78℃で、水素化ジイソブチルア
ルミニウム（ヘキサンに1.0Mで溶解、22.0ml、22.0ミリ
モル、2.2当量）の溶液を滴下した。その結果できた溶
液を窒素下−78℃で30分間撹拌した。反応溶液を、次い
で、２時間にわたって室温に温めた。炭酸水素ナトリウ
ムの飽和溶液（50ml）を加え、水性混合物を酢酸エチル
で抽出した（３×50ml）。抽出液を合わせ、脱水し（Mg
SO4）、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、ジエチルエーテル／ヘキサン［1:1］
で溶出して標記化合物を清澄な無色油状物質（1.41g、
5.40ミリモル、54％）として得た:1H NMR（CDCl3）δ7.
40−7.25（m,5H）,5.75−5.53（m,2H）,5.20−5.00（m,
2H）,4.38（br m,1H）,4.06（br d,Ｊ＝13.7Hz,2H）,3.
45（br t,J＝7.0Hz,1H）,2.03−1.68（m,4H）；［α］
25＝＋34゜（MeOH,c＝1.0）;C15H19NO3から算定したHRM
S 261.1365,測定値261.1356。
−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン 無水テトラヒドロフラン（75ml）に溶解した（Ｒ）−
３−（Ｎ−ベンジロキシカルボニルピロリジン−２−イ
ル）−２−プロペン酸エチル（3.03g、10.00ミリモル）
の撹拌溶液に、窒素下−78℃で、水素化ジイソブチルア
ルミニウム（ヘキサンに1.0Mで溶解、22.0ml、22.0ミリ
モル、2.2当量）の溶液を滴下した。その結果できた溶
液を窒素下−78℃で30分間撹拌した。反応溶液を、次い
で、２時間にわたって室温に温めた。炭酸水素ナトリウ
ムの飽和溶液（50ml）を加え、水性混合物を酢酸エチル
で抽出した（３×50ml）。抽出液を合わせ、脱水し（Mg
SO4）、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、ジエチルエーテル／ヘキサン［1:1］
で溶出して標記化合物を清澄な無色油状物質（1.41g、
5.40ミリモル、54％）として得た:1H NMR（CDCl3）δ7.
40−7.25（m,5H）,5.75−5.53（m,2H）,5.20−5.00（m,
2H）,4.38（br m,1H）,4.06（br d,Ｊ＝13.7Hz,2H）,3.
45（br t,J＝7.0Hz,1H）,2.03−1.68（m,4H）；［α］
25＝＋34゜（MeOH,c＝1.0）;C15H19NO3から算定したHRM
S 261.1365,測定値261.1356。
実施例７ エチル（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジロキシカルボニルピロ
リジン−２−イル）−２−プロペン酸エチル 無水テトラヒドロフランに溶解したＮ−カルボベンジ
ロキシピロリジン−２−カルボキサルデヒド（1.17g、
5.00ミリモル）の撹拌溶液に、−78℃で（カルボエトキ
シメチレン）−トリフェニルホスホラン（2.09g、6.00
ミリモル、1.2当量）を固形物として少しずつ加えた。
その結果できた反応混合液を窒素下室温で２時間撹拌
し、次いで、窒素下で１時間加熱還流した。反応混合物
を減圧下で蒸発させ、残渣を、シリカゲル（約100g）を
用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンに加
えた20％ジエチルエーテルで溶出して標記化合物を清澄
な無色油状物質（1.11g、3.65ミリモル、73％）として
得た:1H NMR（CDCl3−d6）δ7.34−7.25（m,5H）,6.89
−6.76（m,1H）,5.88−5.74（m,1H）,5.18−5.05（m,2
H）,4.60−4.43（m,1H）,4.17（q,J＝7.1Hz,2H）,3.55
−3.40（m,2H）,2.11−2.00（m,1H）,1.90−1.75（m,3
H）,1.28（t,J＝7.1Hz,3H）;13C NMR（CDCl3）［注：緩
慢な窒素反転による生成物の２つの配座異性体がNMRス
ペクトルに観察される］δ166.3,154.7,147.9,147.4,13
6.6,128.4,127.9,120.9,66.9,65.8,60.4,58.1,57.7,46.
8,46.4,31.6,30.8,23.6,22.8,22.6,15.3,14.2。
リジン−２−イル）−２−プロペン酸エチル 無水テトラヒドロフランに溶解したＮ−カルボベンジ
ロキシピロリジン−２−カルボキサルデヒド（1.17g、
5.00ミリモル）の撹拌溶液に、−78℃で（カルボエトキ
シメチレン）−トリフェニルホスホラン（2.09g、6.00
ミリモル、1.2当量）を固形物として少しずつ加えた。
その結果できた反応混合液を窒素下室温で２時間撹拌
し、次いで、窒素下で１時間加熱還流した。反応混合物
を減圧下で蒸発させ、残渣を、シリカゲル（約100g）を
用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンに加
えた20％ジエチルエーテルで溶出して標記化合物を清澄
な無色油状物質（1.11g、3.65ミリモル、73％）として
得た:1H NMR（CDCl3−d6）δ7.34−7.25（m,5H）,6.89
−6.76（m,1H）,5.88−5.74（m,1H）,5.18−5.05（m,2
H）,4.60−4.43（m,1H）,4.17（q,J＝7.1Hz,2H）,3.55
−3.40（m,2H）,2.11−2.00（m,1H）,1.90−1.75（m,3
H）,1.28（t,J＝7.1Hz,3H）;13C NMR（CDCl3）［注：緩
慢な窒素反転による生成物の２つの配座異性体がNMRス
ペクトルに観察される］δ166.3,154.7,147.9,147.4,13
6.6,128.4,127.9,120.9,66.9,65.8,60.4,58.1,57.7,46.
8,46.4,31.6,30.8,23.6,22.8,22.6,15.3,14.2。
実施例８ ２−ハロ−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリン類の一般
的合成法 メタノール（10ml）に加えたＮ−トリフルオロアセチ
ルアニリン（2.00ミリモル）および炭酸水素ナトリウム
（0.21g、2.50ミリモル、1.25当量）の撹拌混合物に、
０℃で、臭素（0.113ml、2.19ミリモル、1.1当量）を滴
下する。その結果できた反応混合物を、次いで、25℃で
30分間撹拌する。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発さ
せ、残渣を、HCl（10ml）でpH3に酸性にした水に加え
る。この水性混合物を酢酸エチルで抽出する（３×15m
l）。抽出物を合わせ、脱水し（MgSO4）、減圧下で蒸発
させる。残渣を、シリカゲル（約50g）を用いたカラム
クロマトグラフィーにかけ、適切な溶媒系で溶出して相
当する２−ブロモ−Ｎ−トルフルオロアセチルアニリン
を得る。
的合成法 メタノール（10ml）に加えたＮ−トリフルオロアセチ
ルアニリン（2.00ミリモル）および炭酸水素ナトリウム
（0.21g、2.50ミリモル、1.25当量）の撹拌混合物に、
０℃で、臭素（0.113ml、2.19ミリモル、1.1当量）を滴
下する。その結果できた反応混合物を、次いで、25℃で
30分間撹拌する。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発さ
せ、残渣を、HCl（10ml）でpH3に酸性にした水に加え
る。この水性混合物を酢酸エチルで抽出する（３×15m
l）。抽出物を合わせ、脱水し（MgSO4）、減圧下で蒸発
させる。残渣を、シリカゲル（約50g）を用いたカラム
クロマトグラフィーにかけ、適切な溶媒系で溶出して相
当する２−ブロモ−Ｎ−トルフルオロアセチルアニリン
を得る。
この手法を用いて、以下の化合物を調整した： ２−ブロモ−４−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン
−4S−イルメチル）−１−トリフルオロアセチルアミノ
ベンゼン ４−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4S−イル
メチル）−１−トリフルオロアセチルアミノベンゼンを
用いた。カラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレ
ンに加えた７％アセトンを用いた溶出により標記化合物
（45％）を白色固形物として得た：融点157.0−160.0
℃,13C NMR（アセトン−d6）δ159.3,139.5,134.6,132.
9,130.3,128.1,119.9,118.8,115.0,69.4,53.7,40.7;
［α］25＝−28゜（MeOH,c＝１）;C12H10BrF3N2O3から
算定したHRMS 356.9827,測定値365.9824。
−4S−イルメチル）−１−トリフルオロアセチルアミノ
ベンゼン ４−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4S−イル
メチル）−１−トリフルオロアセチルアミノベンゼンを
用いた。カラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレ
ンに加えた７％アセトンを用いた溶出により標記化合物
（45％）を白色固形物として得た：融点157.0−160.0
℃,13C NMR（アセトン−d6）δ159.3,139.5,134.6,132.
9,130.3,128.1,119.9,118.8,115.0,69.4,53.7,40.7;
［α］25＝−28゜（MeOH,c＝１）;C12H10BrF3N2O3から
算定したHRMS 356.9827,測定値365.9824。
実施例９ Ｎ−トリフルオロアセチルアミノベンゼン類の一般的合
成法 無水塩化メチレン（10ml）に溶解したアニリン（2.00
ミリモル）およびピリジン（0.18ml、2.22ミリモル、1.
1当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下０℃で、無水トリ
フルオロ酢酸（0.31ml、2.19ミリモル、1.1当量）を滴
下する。その結果できた反応混合物を、窒素雰囲気下０
℃で３時間撹拌する。水を加え（15ml）、この水性混合
物を酢酸エチルで抽出する（３×15ml）。抽出物を合わ
せ、脱水し（MgSO4）、減圧下で蒸発させる。必要であ
れば、残渣を、シリカゲル（約50g）を用いたカラムク
ロマトグラフィーにかけ、ヘキサン類に溶解した酢酸エ
チル勾配で溶出して相当するＮ−トリフルオロアセチル
アミノベンゼンを得る。
成法 無水塩化メチレン（10ml）に溶解したアニリン（2.00
ミリモル）およびピリジン（0.18ml、2.22ミリモル、1.
1当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下０℃で、無水トリ
フルオロ酢酸（0.31ml、2.19ミリモル、1.1当量）を滴
下する。その結果できた反応混合物を、窒素雰囲気下０
℃で３時間撹拌する。水を加え（15ml）、この水性混合
物を酢酸エチルで抽出する（３×15ml）。抽出物を合わ
せ、脱水し（MgSO4）、減圧下で蒸発させる。必要であ
れば、残渣を、シリカゲル（約50g）を用いたカラムク
ロマトグラフィーにかけ、ヘキサン類に溶解した酢酸エ
チル勾配で溶出して相当するＮ−トリフルオロアセチル
アミノベンゼンを得る。
この手法を用いて、以下の化合物を調製した： ４−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4S−イルメ
チル）−１−トリフルオロアセチルアミノベンゼン ４−（２−オキソ−1,3−オキサゾリン−4S−イルメ
チル）−１−アミノベンゼン（WO91/18897）を用いた。
カラムクロマトグラフィーにかけ、1:1酢酸エチル／ヘ
キサン、続いて酢酸エチルを用いた溶出により標記化合
物（70％）を白色結晶固形物として得た：融点132.0−1
36.0℃；酢酸エチルにおけるRf＝0.35,［α］25＝−14
゜（MeOH,c＝１）;C12H11N2F3O3から算定した理論値C,5
0.01;H,3.85;N,9.72測定値C,50.29;H,3.81;N,9.67。
チル）−１−トリフルオロアセチルアミノベンゼン ４−（２−オキソ−1,3−オキサゾリン−4S−イルメ
チル）−１−アミノベンゼン（WO91/18897）を用いた。
カラムクロマトグラフィーにかけ、1:1酢酸エチル／ヘ
キサン、続いて酢酸エチルを用いた溶出により標記化合
物（70％）を白色結晶固形物として得た：融点132.0−1
36.0℃；酢酸エチルにおけるRf＝0.35,［α］25＝−14
゜（MeOH,c＝１）;C12H11N2F3O3から算定した理論値C,5
0.01;H,3.85;N,9.72測定値C,50.29;H,3.81;N,9.67。
実施例10 ５−（２−ベンジロキシカルボニルアミノ−２−メトキ
シカルボニルエテン−１−イル）−３−（Ｎ−メチルロ
ピロリジン−2R−イルメチル）−1H−インドール ５ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメ
チル）−1H−インドール（4.65g、15.9ミリモル）、Ｎ
−ベンジロキシカボニル−デヒドロアラニンメチルエス
テル（5.0g、21.3ミリモル）、トリ−ｏ−トルイルホス
フィン（1.4g、4.6ミリモル）、酢酸パラジウム（II）
（350mg、1.6ミリモル）およびトリエチルアミン（4.7m
l、33.8ミリモル）を、アセトニトリル（50ml）に溶解
し、窒素下で一晩加熱還流した。室温に冷却後、反応混
合液を酢酸エチルおよび2Mの炭酸ナトリウム水に分配し
た。有機相を食塩水で洗浄し、脱水し（Na2SO4）、減圧
下で蒸発させた。その結果できた残渣を、シリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメ
タン：エタノール（100:0から80:15）勾配で溶出し、1.
4gの標記化合物を泡状物質として得た：ジクロロメタ
ン：メタノール:0.880アンモニア水（90:10:1）におけ
るRf＝0.3;1H NMR（CDCl3）δ8.35（br s,1H）,7.80
（s,1H）,7.56（s,1H）,7.50（d,1H）,7.40−7.28（m,6
H）,7.04（d,1H）,6.40（br s,1H）,5.30（s,0.2H,塩化
メチレン）,5.20−5.06（m,2H）,3.90−3.75（br s,3
H）,3.28−3.14（m,2H）,2.75−2.45（m,5H）,2.32−2.
20（m,1H）,1.90−1.54（m,4H）,C26H29N3O4・0.1CH2Cl
2・0.25・H2Oにより算定した理論値:C,68.07;H,6.50;N;
9.12.測定値:C,67.94;H,6.51;N;9.29。
シカルボニルエテン−１−イル）−３−（Ｎ−メチルロ
ピロリジン−2R−イルメチル）−1H−インドール ５ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメ
チル）−1H−インドール（4.65g、15.9ミリモル）、Ｎ
−ベンジロキシカボニル−デヒドロアラニンメチルエス
テル（5.0g、21.3ミリモル）、トリ−ｏ−トルイルホス
フィン（1.4g、4.6ミリモル）、酢酸パラジウム（II）
（350mg、1.6ミリモル）およびトリエチルアミン（4.7m
l、33.8ミリモル）を、アセトニトリル（50ml）に溶解
し、窒素下で一晩加熱還流した。室温に冷却後、反応混
合液を酢酸エチルおよび2Mの炭酸ナトリウム水に分配し
た。有機相を食塩水で洗浄し、脱水し（Na2SO4）、減圧
下で蒸発させた。その結果できた残渣を、シリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメ
タン：エタノール（100:0から80:15）勾配で溶出し、1.
4gの標記化合物を泡状物質として得た：ジクロロメタ
ン：メタノール:0.880アンモニア水（90:10:1）におけ
るRf＝0.3;1H NMR（CDCl3）δ8.35（br s,1H）,7.80
（s,1H）,7.56（s,1H）,7.50（d,1H）,7.40−7.28（m,6
H）,7.04（d,1H）,6.40（br s,1H）,5.30（s,0.2H,塩化
メチレン）,5.20−5.06（m,2H）,3.90−3.75（br s,3
H）,3.28−3.14（m,2H）,2.75−2.45（m,5H）,2.32−2.
20（m,1H）,1.90−1.54（m,4H）,C26H29N3O4・0.1CH2Cl
2・0.25・H2Oにより算定した理論値:C,68.07;H,6.50;N;
9.12.測定値:C,67.94;H,6.51;N;9.29。
実施例11 ５−（2R,S−アミノ−２−メトキシカルボニルエチル）
−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチ
ル）−1H−インドール ５−（２−ベンジロキシカルボニルアミノ−２−メト
キシカルボニルエテン−１−イル）−３−（Ｎ−メチル
ピロリジン−2R−イルメチル）−1H−インドール（150m
g、0.34ミリモル）を、エタノール性塩化水素｛エタノ
ール（4ml）および塩化アセチル（0.048ml、0.68ミリモ
ル）から調製した｝に溶解し、その結果できた溶液を、
炭素担持10％パラジウム（100mg）上で室温で15psiの水
素圧で一晩水素化した。反応混合物をアルバセルのパッ
ドを介して濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸
エチルおよび2Mの炭酸ナトリウム水に分配し、水相を酢
酸エチルで再抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄
し、脱水し（Na2SO4）、減圧下で蒸発させた。その結果
できた残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー
により精製し、ジクロロメタン：エタノール勾配（90:1
0から80:20）、続いてジクロロメタン：メタノール:0.8
80アンモニア水（80:20:0から80:20:1）で溶出し、標記
化合物60mgをゴム状物質として得た：ジクロロメタン：
メタノール:0.880アンモニア水（90:10:1）におけるRf
＝0.2;［α］D 25＋73゜（ｃ＝0.1,CH3OH）;1H NMR（CDC
l3）δ8.78（br s,1H）,7.37（s,1H）,7.24（d,1H）,7.
00−6.95（m,2H）,5.28（s,0.2H,塩化メチレン）,3.82
−3.78（m,1H）,3.72（s,3H）,3.25−3.18（m,3H）,3.0
0−2.92（m,1H）,2,62−2.56（m,1H）,2.5−2.4（m,4
H）,2.28−2.18（m,1H）,1.9−1.5（m,6H）,C18H25N3O2
・0.1CH2Cl2から算定した理論値:C,67.11;H,7.84;N,12.
97.測定値:C,67.57;H,7.90;N,12.77。
−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イルメチ
ル）−1H−インドール ５−（２−ベンジロキシカルボニルアミノ−２−メト
キシカルボニルエテン−１−イル）−３−（Ｎ−メチル
ピロリジン−2R−イルメチル）−1H−インドール（150m
g、0.34ミリモル）を、エタノール性塩化水素｛エタノ
ール（4ml）および塩化アセチル（0.048ml、0.68ミリモ
ル）から調製した｝に溶解し、その結果できた溶液を、
炭素担持10％パラジウム（100mg）上で室温で15psiの水
素圧で一晩水素化した。反応混合物をアルバセルのパッ
ドを介して濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸
エチルおよび2Mの炭酸ナトリウム水に分配し、水相を酢
酸エチルで再抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄
し、脱水し（Na2SO4）、減圧下で蒸発させた。その結果
できた残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー
により精製し、ジクロロメタン：エタノール勾配（90:1
0から80:20）、続いてジクロロメタン：メタノール:0.8
80アンモニア水（80:20:0から80:20:1）で溶出し、標記
化合物60mgをゴム状物質として得た：ジクロロメタン：
メタノール:0.880アンモニア水（90:10:1）におけるRf
＝0.2;［α］D 25＋73゜（ｃ＝0.1,CH3OH）;1H NMR（CDC
l3）δ8.78（br s,1H）,7.37（s,1H）,7.24（d,1H）,7.
00−6.95（m,2H）,5.28（s,0.2H,塩化メチレン）,3.82
−3.78（m,1H）,3.72（s,3H）,3.25−3.18（m,3H）,3.0
0−2.92（m,1H）,2,62−2.56（m,1H）,2.5−2.4（m,4
H）,2.28−2.18（m,1H）,1.9−1.5（m,6H）,C18H25N3O2
・0.1CH2Cl2から算定した理論値:C,67.11;H,7.84;N,12.
97.測定値:C,67.57;H,7.90;N,12.77。
実施例12 ５−（2R,S−アミノ−３−ヒドロキシプロプ−１−イ
ル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）
−1H−インドール ５−（2R,S−アミノ−２−メトキシカルボニルエチ
ル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）
−1H−インドール（0.57g、1.8ミリモル）を、エタノー
ル（2.5ml）および水（2.5ml）に溶解し、その結果でき
た溶液を、水（2.5ml）およびエタノール（2.5ml）に懸
濁した硼素化水素ナトリウム（72mg、1.9ミリモル）の
撹拌懸濁液に０℃で徐々に加えた。溶液を３時間還流加
熱し、室温に冷ました。減圧下で蒸発させた後、その結
果できた残渣をジクロロメタンで抽出し（８×30ml）、
抽出液を濾過して固形物質を除去し、濾液を減圧下で蒸
発させた。その結果できた残渣をジクロロメタンと共に
共沸して（２×）標記化合物130mgを白色泡状物質とし
て得た：ジクロロメタン：エタノール:0.880アンモニア
水（25:8:1）におけるRf＝0.1;1H NMR（CDCl3）δ8.02
（br s,1H）,7.38（s,1H）,7.30（d,1H）,7.03−7.00
（m,2H）,5.30（s,0.66H,塩化メチレン）,3.70−3.65
（m,1H）,3.44−3.38（m,1H）,3.20−3.10（m,3H）,2.9
5−2.88（m,1H）,2.70−2.55（m,2H）,2.50−2.38（m,4
H）,2.26−2.18（m,1H）,1.90−1.00（m,7H）,C17H25N3
O・0.33CH2Cl2から算定した理論値:C,65.94;H,8.19;N,1
3.31.測定値;C,65.75;H,8.28;N,12,93。
ル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）
−1H−インドール ５−（2R,S−アミノ−２−メトキシカルボニルエチ
ル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）
−1H−インドール（0.57g、1.8ミリモル）を、エタノー
ル（2.5ml）および水（2.5ml）に溶解し、その結果でき
た溶液を、水（2.5ml）およびエタノール（2.5ml）に懸
濁した硼素化水素ナトリウム（72mg、1.9ミリモル）の
撹拌懸濁液に０℃で徐々に加えた。溶液を３時間還流加
熱し、室温に冷ました。減圧下で蒸発させた後、その結
果できた残渣をジクロロメタンで抽出し（８×30ml）、
抽出液を濾過して固形物質を除去し、濾液を減圧下で蒸
発させた。その結果できた残渣をジクロロメタンと共に
共沸して（２×）標記化合物130mgを白色泡状物質とし
て得た：ジクロロメタン：エタノール:0.880アンモニア
水（25:8:1）におけるRf＝0.1;1H NMR（CDCl3）δ8.02
（br s,1H）,7.38（s,1H）,7.30（d,1H）,7.03−7.00
（m,2H）,5.30（s,0.66H,塩化メチレン）,3.70−3.65
（m,1H）,3.44−3.38（m,1H）,3.20−3.10（m,3H）,2.9
5−2.88（m,1H）,2.70−2.55（m,2H）,2.50−2.38（m,4
H）,2.26−2.18（m,1H）,1.90−1.00（m,7H）,C17H25N3
O・0.33CH2Cl2から算定した理論値:C,65.94;H,8.19;N,1
3.31.測定値;C,65.75;H,8.28;N,12,93。
実施例13 ５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4R,S−イル
メチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチ
ル）−1H−インドール ５−（2R,S−アミノ−３−ヒドロキシプロプ−１−イ
ル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）
−1H−インドール（50mg、0.17ミリモル）を、トルエン
（2.5ml）に溶解した。水酸化カリウム（50mg）を水
（0.8ml）に溶解し、これを上記トルエン溶液に加え
た。その結果できた混合物を冷却（氷浴）し、トルエン
に溶解したホスゲン溶液（12.5％、0.56ml）を撹拌しな
がら加えた。氷浴で15分間冷却した後、反応物を室温で
一晩撹拌した。有機相を分離し、水層を酢酸エチル、次
いでジクロロメタンで抽出し、全有機相を減圧下で蒸発
させて白色泡状物質を得た。ジクロロメタン、続いてジ
クロロメタン：メタノール:0.880アンモニア水（90:10:
1から70:30:2）勾配で溶出するシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによる精製により標記化合物15mgを得
た：ジクロロメタン：メタノール:0.880アンモニア水
（70:30:2）におけるRf＝0.7;1H NMR（CDCl3）δ8.35
（br s,1H）,7.40−7.28（m,2H）,7.05（s,1H）,6.96
（d,1H）,5.42（br d,1H）,5.30（s,1H,塩化メチレ
ン）,4.50−4.42（m,1H）,4.22−4.14（m,2H）,3.22−
3.15（m,2H）,3.02−2.88（m,2H）,2.75−2.40（m,5
H）,2.35−2.20（m,1H）,1.90−1.50（m,4H）,C18H23N3
O2・0.5CH2Cl2から算定した理論値;C,62.43;H,6.80;N,1
1.81.測定値:C,62.66;H,6.26;N,11.71。
メチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチ
ル）−1H−インドール ５−（2R,S−アミノ−３−ヒドロキシプロプ−１−イ
ル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）
−1H−インドール（50mg、0.17ミリモル）を、トルエン
（2.5ml）に溶解した。水酸化カリウム（50mg）を水
（0.8ml）に溶解し、これを上記トルエン溶液に加え
た。その結果できた混合物を冷却（氷浴）し、トルエン
に溶解したホスゲン溶液（12.5％、0.56ml）を撹拌しな
がら加えた。氷浴で15分間冷却した後、反応物を室温で
一晩撹拌した。有機相を分離し、水層を酢酸エチル、次
いでジクロロメタンで抽出し、全有機相を減圧下で蒸発
させて白色泡状物質を得た。ジクロロメタン、続いてジ
クロロメタン：メタノール:0.880アンモニア水（90:10:
1から70:30:2）勾配で溶出するシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによる精製により標記化合物15mgを得
た：ジクロロメタン：メタノール:0.880アンモニア水
（70:30:2）におけるRf＝0.7;1H NMR（CDCl3）δ8.35
（br s,1H）,7.40−7.28（m,2H）,7.05（s,1H）,6.96
（d,1H）,5.42（br d,1H）,5.30（s,1H,塩化メチレ
ン）,4.50−4.42（m,1H）,4.22−4.14（m,2H）,3.22−
3.15（m,2H）,3.02−2.88（m,2H）,2.75−2.40（m,5
H）,2.35−2.20（m,1H）,1.90−1.50（m,4H）,C18H23N3
O2・0.5CH2Cl2から算定した理論値;C,62.43;H,6.80;N,1
1.81.測定値:C,62.66;H,6.26;N,11.71。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＡＨ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＡＨ ＡＢＲ ＡＢＲ ＡＥＮ ＡＥＮ Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 263/08 263/08 403/06 ２０９ 403/06 ２０９ (56)参考文献 特開 平４−253976（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−368367（ＪＰ，Ａ) 特公 平７−121943（ＪＰ，Ｂ２) 特公 平７−121942（ＪＰ，Ｂ２) 特許2501631（ＪＰ，Ｃ１) 国際公開93／11106（ＷＯ，Ａ１) Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．1988 ［94］ｐ．1123−1132
Claims (33)
- 【請求項１】一般式Ｉで表される化合物および薬学上許
容し得るその塩、 式中、Ｗは、 であり； ｎは、０、１または２であり;mは、０、１、２または３
であり;YおよびＧは、各々独立に酸素または硫黄であ
り;Zは、−Ｏ−、−Ｓ−、−NHまたは−CH2であり;R
1は、水素、C1からC8のアルキル、水酸基１個で置換さ
れたC1からC8のアルキル、C3からC8のアルケニル、C3か
らC8のアルキニル、アリール、C1からC3のアルキルアリ
ール、C1からC3のアルキルヘテロアリール、または−Ｑ
−R4であり;R2およびR3は、各々独立に水素、C1からC6
のアルキル、アリール、C1からC3のアルキルアリールま
たはC1からC3のアルキルヘテロアリールであり;R4は、
シアノ、トリフルオロメチル、−COR9、−CO2R9、−CON
R9R10、−OR9、−SO2NR9R10、または−Ｓ（Ｏ）qR9であ
り;R9およびR10は、各々独立に水素、C1からC8のアルキ
ル、C1からC3のアルキルアリール、アリールであるかま
たは、R9およびR10は、一緒になって３−員から７−員
のアルキル環またはＯの１ヘテロ原子を有する３−員か
ら７−員のヘテロアルキル環を形成してもよく;Qは、C1
からC3のアルキルであり;R11は、水素、−OR12、または
−NHCOR12であり;R12は、水素、C1からC6のアルキル、
アリール、またはC1からC3のアルキル−アリールであ
り;qは、０、１、または２であり；第一キラル炭素は、
星印により示し；第二キラル炭素は、＃により示し；上
記アリール基および上記アルキル−アリール基のアリー
ル部は、独立にフェニルおよび置換フェニルから選ばれ
る（ここで、当該置換フェニルは、C1からC4のアルキ
ル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、
ニトロおよびC1からC4のアルコキシから選ばれる１つか
ら３つの基で置換することができる）。 - 【請求項２】一般式Ｉの化合物が であるところの請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】化合物がシスエピマーであるところの請求
項２に記載の化合物。 - 【請求項４】一般式Ｉの化合物が＃により示されるキラ
ル炭素におけるＳエピマーであるところの請求項１に記
載の化合物。 - 【請求項５】Ｇが酸素であるところの請求項１に記載の
化合物。 - 【請求項６】Ｗは（ｉ）、（ii）、（iii）または（i
v）であり;R1は水素、C1からC6のアルキル、アリール、
C1からC3のアルキルアリール、C1からC3のアルキルヘテ
ロアリール、または−Ｑ−R4であり;R4は、シアノ、ト
リフルオロメチル、−CO2CH3、−CONH2、−OH、−OC
H3、または−Ｏ−フェニルであるところの請求項１に記
載の化合物。 - 【請求項７】一般式Ｉの化合物が であるところの請求項６に記載の化合物。
- 【請求項８】化合物がシスエピマーであるところの請求
項７に記載の化合物。 - 【請求項９】一般式Ｉの化合物が＃により示されるキラ
ル炭素においてＳエピマーであるところの請求項６に記
載の化合物。 - 【請求項１０】Ｗは（ｉ）、（ii）、または（iii）で
あり;nは１であり;mは１であり;R1は水素、C1からC3の
アルキル、または−CH2CH2OCH3であり;R2は水素であり;
R3は水素または−CH2Phであるところの請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項１１】一般式Ｉの化合物が であるところの請求項10に記載の化合物。
- 【請求項１２】化合物がシスエピマーであるところの請
求項11に記載の化合物。 - 【請求項１３】一般式Ｉの化合物が＃により示されるキ
ラル炭素においてＳエピマーであるところの請求項10に
記載の化合物。 - 【請求項１４】当該化合物が、 ３−［（Ｎ−２−メトキシエチル）ピロリジン−2R−イ
ルメチル］−５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン
−4S−イルメチル）−1H−インドール； ５−（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4S−イルメ
チル）−３−（ピロリジン−2R−イルメチル）−1H−イ
ンドール；および ３−（Ｎ−メチルピロリジン−2R−イルメチル）−５−
（２−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4R,S−イルメチ
ル）−1H−インドールから選ばれるところの請求項１に
記載の化合物。 - 【請求項１５】高血圧、うつ病、不安、摂食疾患、肥
満、薬物乱用、クラスター頭痛、片頭痛、疼痛および慢
性発作性片頭痛および、脈管疾患に関連した頭痛から選
ばれる症状の治療用医薬組成物であって、このような症
状の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物および、
薬学上許容し得る担体から成ることを特徴とする医薬組
成物。 - 【請求項１６】不十分なセロトニン様神経伝達に起因す
る疾患の治療用医薬組成物であって、このような疾患の
治療に有効な量の請求項１に記載の化合物および薬学上
許容し得る担体から成る医薬組成物。 - 【請求項１７】一般式IIで示される化合物、 式中、Ｗは、 であり； ｎは、０、１または２であり;mは、０、１、２または３
であり;YおよびＧは、各々独立に酸素または硫黄であ
り;Zは、−Ｏ−、−Ｓ−、−NHまたは−CH2であり;R2お
よびR3は、各々独立に水素、C1からC6のアルキル、アリ
ール、C1からC3のアルキルアリールまたはC1からC3のア
ルキルヘテロアリールであり;R5は、C1からC6のアルキ
ル、アリールまたはC1からC3のアルキルアリールであ
り;R11は、水素、−OR12、または−NHCOR12であり;R12
は、水素、C1からC6のアルキル、アリール、またはC1か
らC3のアルキル−アリールであり；第一キラル炭素は、
星印により示し；第二キラル炭素は、＃により示し；上
記アリール基および上記アルキル−アリール基のアリー
ル部は、独立にフェニルおよび置換フェニルから選ばれ
る（ここで、当該置換フェニルは、C1からC4のアルキ
ル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、
ニトロおよびC1からC4のアルコキシから選ばれる１つか
ら３つの基で置換することができる）。 - 【請求項１８】一般式IIの化合物が であるところの請求項17に記載の化合物。
- 【請求項１９】化合物がシスエピマーであるところの請
求項18に記載の化合物。 - 【請求項２０】一般式IIの化合物が＃により示されるキ
ラル炭素を有するＳエピマーであるところの請求項17に
記載の化合物。 - 【請求項２１】Ｇが酸素であるところの請求項17に記載
の化合物。 - 【請求項２２】一般式IIIで表される化合物、 式中、Ｗは、 であり； ｎは、０、１または２であり;mは、０、１、２または３
であり;YおよびＧは、各々独立に酸素または硫黄であ
り;Zは、−Ｏ−、−Ｓ−、−NHまたは−CH2であり;R2お
よびR3は、各々独立に水素、C1からC6のアルキル、アリ
ール、C1からC3のアルキルアリールまたはC1からC3のア
ルキルヘテロアリールであり;R5は、C1からC6のアルキ
ル、アリールまたはC1からC3のアルキルアリールであ
り;R6は、ハロゲンであり;R7は、−COCF3、−SO2CH3、
−SO2Ph、または−CO2C（CH3）３であり;R11は、水素、
−OR12、または−NHCOR12であり;R12は、水素、C1からC
6のアルキル、アリール、またはC1からC3のアルキル−
アリールであり；第一キラル炭素は、星印により示し；
第二キラル炭素は、＃により示し；上記アリール基およ
び上記アルキル−アリール基のアリール部は、独立にフ
ェニルおよび置換フェニルから選ばれる（ここで、当該
置換フェニルは、C1からC4のアルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロおよびC1から
C4のアルコキシから選ばれる１つから３つの基で置換す
ることができる）。 - 【請求項２３】一般式IIIの化合物が であるところの請求項22に記載の化合物。
- 【請求項２４】化合物がシスエピマーであるところの請
求項23に記載の化合物。 - 【請求項２５】一般式IIIの化合物が＃により示される
キラル炭素を有するＳエピマーであるところの請求項22
に記載の化合物。 - 【請求項２６】Ｇが酸素であるところの請求項22に記載
の化合物。 - 【請求項２７】一般式XIVで表される化合物、 式中、ｎは、０、１または２であり;R1は、水素、C1か
らC8のアルキル、水酸基１個で置換されたC1からC8のア
ルキル、C3からC8のアルケニル、C3からC8のアルキニ
ル、アリール、C1からC3のアルキルアリール、C1からC3
のアルキルヘテロアリール、または−Ｑ−R4であり;R5
は、C1からC6のアルキル、アリール、またはC1からC3の
アルキルアリールであり;R4は、シアノ、トリフルオロ
メチル、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−OR9、−SO2N
R9R10、または−Ｓ（Ｏ）qR9であり;R9およびR10は、各
々独立に水素、C1からC8のアルキル、C1からC3のアルキ
ルアリール、アリールであるかまたは、R9およびR
10は、一緒になって３−員から７−員のアルキル環また
はＯの１ヘテロ原子を有する３−員から７−員のヘテロ
アルキル環を形成してもよく;R11は、水素、−OR12、ま
たは−NHCOR12であり;R12は、水素、C1からC6のアルキ
ル、アリール、またはC1からC3のアルキル−アリールで
あり;R13は、C1からC6のアルキル、アリール、またはC1
からC3のアルキル−アリールであり;qは、０、１、また
は２であり;Qは、C1からC3のアルキルであり；第一キラ
ル炭素は、星印により示し；上記アリール基および上記
アルキル−アリール基のアリール部は、独立にフェニル
および置換フェニルから選ばれる（ここで、当該置換フ
ェニルは、C1からC4のアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シ、シアノ、カルボキサミド、ニトロおよびC1からC4の
アルコキシから選ばれる１つから３つの基で置換するこ
とができる）。 - 【請求項２８】一般式XIVの化合物が であるところの請求項27に記載の化合物。
- 【請求項２９】化合物がシスエピマーであるところの請
求項28に記載の化合物。 - 【請求項３０】一般式XVIIで表される化合物、 式中、ｎは、０、１または２であり;Jは、−OHまたは−
CO2R13であり;R1は、水素、C1からC8のアルキル、水酸
基１個で置換されたC1からC8のアルキル、C3からC8のア
ルケニル、C3からC8のアルキニル、アリール、C1からC3
のアルキルアリール、C1からC3のアルキルヘテロアリー
ル、または−Ｑ−R4であり;R4は、シアノ、トリフルオ
ロメチル、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−OR9、−SO
2NR9R10、または−Ｓ（Ｏ）qR9であり;R9およびR10は、
各々独立に水素、C1からC8のアルキル、C1からC3のアル
キルアリール、アリールであるかまたは、R9およびR10
は、一緒になって３−員から７−員のアルキル環または
Ｏの１ヘテロ原子を有する３−員から７−員のヘテロア
ルキル環を形成してもよく;R11は、水素、−OR12、また
は−NHCOR12であり;R12は、水素、C1からC6のアルキ
ル、アリール、またはC1からC3のアルキル−アリールで
あり;R13は、C1からC6のアルキル、アリール、またはC1
からC3のアルキル−アリールであり;qは、０、１、また
は２であり;Qは、C1からC3のアルキルであり；第一キラ
ル炭素は、星印により示し；第二キラル炭素は、＃によ
り示し；上記アリール基および上記アルキル−アリール
基のアリール部は、独立にフェニルおよび置換フェニル
から選ばれる（ここで、当該置換フェニルは、C1からC4
のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキ
サミド、ニトロおよびC1からC4のアルコキシから選ばれ
る１つから３つの基で置換することができる）。 - 【請求項３１】一般式XVIIの化合物が であるところの請求項30に記載の化合物。
- 【請求項３２】化合物がシスエピマーであるところの請
求項31に記載の化合物。 - 【請求項３３】一般式XVIIの化合物が＃により示される
キラル炭素においてＳエピマーであるところの請求項30
に記載の化合物。
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| GB9519558D0 (en) * | 1995-09-26 | 1995-11-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
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| EP1100501A4 (en) * | 1998-06-30 | 2002-12-04 | Lilly Co Eli | PYRROLIDINE AND PYRROLIDINE DERIVATIVES INFLUENTING THE SYSTEMS ASSOCIATED WITH SEROTONIN |
| EP1103552A4 (en) * | 1998-08-07 | 2003-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | BENZOTHIEPINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE |
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| US6326388B1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-12-04 | Celgene Corporation | Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level |
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| US5208248A (en) * | 1991-01-11 | 1993-05-04 | Merck Sharpe & Dohme, Ltd. | Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds |
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