JPH07504919A - ５−ｈｔ１作動薬としてのインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴＩ作動薬としてのインドール誘導体発明の背景 本発明は、インドール誘導体、その調製法および調製のための中間物質、それを 含有する医薬組成物ならびにその医学的使用法に関する。本発明の活性化合物は 、片頭痛および他の疾患の治療に有用である。

米国特許４，８３９．３７７および４，８５５，３１４ならびにヨーロッパ特許 出願３１３３９７は、５−１１換３−アミノアルキルインドール類について述べ ている。これらの化合物は、片頭痛の治療に有用であると言われている。

英国特許出願０４０２７９は、３−アミノアルキル−ＩＨ−インドール−５−チ オアミド類およびカルボキサミド類について述べている。これらの化合物は、高 血圧、レイセンド病および片頭痛の治療に有用であると言われている。

ヨーロッパ特許出願３０３５０６は、３−ポリ：ヒドロビリジルー５−置換−Ｉ Ｈ−インドール類について述べている。これらの化合物は、５−　ＨＴ、受容体 作動および血管収縮活性を有し片頭痛の治療に有用であると言われている。

ヨーロッパ特許出願３５４７７７は、Ｎ−ピベリジニル：インドリルコニチルー アルカンスルホンアミド誘導体について述べている。この化合物は、５−　ＨＴ Ｉ受容体作動および血管収縮活性を有し頭痛の治療に有用であると言われている 。

ヨーロッパ特許出願４３８２３０．４９４７７４および４９７５１２は、インド ール置換５員へテロ芳香族化合物について述べている。この化合物は、５−　Ｈ Ｔ、一様受容体作動活性を有し、この受容体の選択的作動が示される、片頭痛お よび他の疾患の治療に有用であると言われている。

国際特許出願ＰＣＴ／Ｇ１３９１１００９０８およびヨーロッパ特許出願３１３ ３９７Ａは、５−複素環式インドール誘導体について述べている。この化合物は 、片頭痛、クラスター頭痛および、脈管疾患に関連した頭痛の治療および予防に 有用な特性を示すと言われている。この化合物も、’　５−　ＨＴ、一様′受容 体作動を有すると言われている。

発明の概要 本発明は、一般式ｉで表される化合物および薬学上許容し得るその塩に関し、 式中、Ｗは、 （ｉ）　（ｉｉ）　（…）　（ｉ’ｖ）ｎは、０．１または２であり；ｍは、０ ，１．２または３であり：ＹおよびＧは、各々独立に酸素または硫黄であり；Ｚ は、−０−１−３−１−ＮＨまたｌ！−ＣＨ２であり；Ｒ，は、水素、Ｃ１から ０８のアルキル、水酸基１個で置換されたｃｌからＣ８のアルキル、Ｃ３からＣ ８のアルケニル、ＣからＣ８のアルキニル、アリール、ｃｌがらＣ３のアルキル アリール、Ｃから０３のアルキルへテロアリール、または−Ｑ−Ｒ４であり；Ｒ ２およびＲ３は、各々独立に水素、ｃｌからＣ６のアルキル、アリール、Ｃ１か らＣ３のアルキルアリールまたはＣ１からＣ３のアルキルへテロアリールであり ；Ｒ４は、シアハ　トリフルオロメチル、−ＣＯＲ、−Ｃｏ２Ｒ，、タ ーＣ０ＮＲＲ、−ＯＲ、−３ｏ　ＮＲＲ、または−　Ｓ　（０）、Ｒ９であり； Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素、Ｃから０８のアルキル、ＣＩから０３の アルキルアリール、アリールであるかまたは、Ｒ９およびＲ１０は、−緒になっ て３−員から７−員のアルキル環またはＯの１へテロ原子を有する３−員から７ −員のヘテロアルキル環を形成してもよく；Ｒ１１は、水素、−ＯＲ，、または −ＮＨＣＯＲ，２であり；Ｒ１２は、水素、Ｃから０６のアルキル、アリール、 またはＣからＣ３のアルキル−アリールであり；ｑは、ｏｌｌ、または２であり ；Ｑは、Ｃ１からＣ３のアルキルであり；第一キラル炭素は、星印により示し： 第二キラル炭素は、＃により示し；上記アリール基および上記アルキル−アリー ル基のアリール部は、独立にフェニルおよび置換フェニルから選ばれる（ここで 、この置換フェニルは、Ｃ１から０４のアルキル、ハロゲン（例えばフッ素、塩 素、臭素または沃素）、ヒドロキシ、シアノ、カルホキアミド、ニトロおよびＣ １からＣ４のアルコキシから選ばれる１つから３つの基で置換することができる ）。これらの化合物は、片頭痛および他の疾患の治療に有用である。

本発明の化合物には、一般式Ｉのすべての光学異性体（例えば、いずれかのキラ ル部位でのＲおよびＳ立体異性）ならびにそのラセミ、ノアステレオマ−または エピマー混合物が含まれる。一般式Ｉにおいて＃により示したキラル炭素部位で Ｓ給体配置を有するエピマーが好ましい。Ｒ１１が水素である場合、一般式■に おいて星印により示したキラル炭素部位でＲ給体配置を有するエピマーが好まし い。Ｒ１１が−ＯＲｌ　２または−Ｎ　ＨＣＯＲ１２でｎが０または１である場 合、一般式■において星印により示したキラル炭素部位でＳ給体配置を有するエ ピマーが好ましい。Ｒが−０Ｒ１２または−ＮＨＣＯＲ，２でｎが２である場合 、一般式■において星印により示したキラル炭素部位でＲ給体配置を有するエピ マーが好ましい。Ｒ１１が一０Ｒ１２または−ＮＨＣＯＲ，２でｎが０である場 合、ＥｚＸエヒマ−［７ゼチジン環において（２３，３３）糖体配置］が特に好 ましい。

Ｒ１１が−ＯＲ，２または−ＮＨＣＯＲ１２でｎが１である場合、２各エピマー ［ピロリジン環において（２３，４Ｒ）糖体配置］が特＋、、好ｔＬい。Ｒ＋　 ＋　カー　ＯＲｌ　２または−ＮＴＩｃｏＲ１２でｎが２である場合、ｚヱエビ マ−［ピペリジン環において（２Ｒ１５Ｒ）絶体配１ｉｌｌ］が特に好ましい。

特に示さない限り、ここで述べたアルキル、アルケニルおよびアルキニル基なら びに、ここで述べた他の基（例えばアルコキシ）のアルキルおよびアルキレン部 は、直鎖または分枝鎖であっても良く、環式（例えばシクロプロピル、シクロブ チル、フクロベンチルまたはシクロヘキシル）であってもまたは直鎖もしくは分 枝鎖で環式部分を含有しても良い。

本発明の好ましい化合物は、Ｗが（ｉ）、（１１）または（ｉ　ｉ　ｉ）であり ；ｎが１であり；ｍが１であり；Ｒ１が水素、ＣＩからＣ３ノフルキル、または −ｃＨ２ｃＨ２ｏｃＨ３であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素またｌｉ−ＣＨ ２Ｐｈ　（Ｐｈ＝フェニル）である一般式ｉの化合物である。前述の好ましい化 合物の中で、一般式■において＃により示したキラル炭素でＳ光学配置を有する エピマーは、更に好ましい。前述の好ましい化合物の中で、一般式ｉ中、ＲＩＩ が水素である場合、星印により示したキラル炭素部位でＲ給体配置を有するエピ マーは、更に好ましい。前述の好ましい化合物の中で、Ｒ１１が＝ＯＲ，２また は−ＮＨＣＯＲ１２である場合、一般式Ｉにおいて星印により示したキラル炭素 部位でＳ給体配置を有するエピマーは、更に好ましい。前述の化合物の中で、Ｒ が−０Ｒ１２または−ＮＨＣＯＲ，２である場合、＞７．エピマー［ピロリジン 環において（２Ｓ、４Ｒ）糖体配置］は、特に好ましい。

以下の化合物： ３−［（Ｎ−２−メトキシエチル）ピロリジン−２Ｒ−イルメチル］−５−（２ −オキソ−１，３−オキサゾリジン−４８−イルメチル）−１Ｈ−インドール； ５−　（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４８−イルメチル）−３−（ピ ロリジン−２Ｒ−イルメチル）−１Ｈ−インドール；および　３−　（Ｎ−メチ ルピロリジン−２Ｒ−イルメチル）−５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジ ン−４Ｒ。

Ｓ−イルメチル）−１Ｈ−インドールは、特に好ましい。

本発明は、高血圧、うつ病、不安、摂食疾患、肥満、薬物乱用、クラスター頭痛 、片頭痛、疼痛および慢性発作性片頭痛および、脈管疾患に関連した頭痛から選 ばれる症状の治療用医薬組成物であって、このような症状の治療に有効な量の一 般式Ｉで表される化合物または薬学上許容し得るその塩および、薬学上許容し得 る担体から成ることを特徴とする医薬組成物に関する。

また、本発明は、高血圧、うつ病、不安、摂食疾患、肥満、薬物乱用、クラスタ ー頭痛、片頭痛、疼痛および慢性発作性片頭痛および、脈管疾患に関連した頭痛 から選ばれる症状の治療方法であって、このような症状の治療に有効な量の一般 式■で表される化合物または薬学上許容し得るその塩を、このような治療を必要 とする哺乳類（例えばヒト）に投与することを特徴とする方法に関連する。

また、本発明は、不十分なセロトニン様神経伝達に起因する疾患（例えば、うつ 病、不安、摂食疾患、肥満、薬物乱用、クラスター頭痛、片頭痛、疼痛および慢 性発作性片頭痛および、脈管疾患に関連した頭痛）の治療用医薬組成物であって 、このような症状の治療に有効な量の一般式！で表される化合物または薬学上許 容し得るその塩を、このような治療を必要とする哺乳！！Ｉ（例えばヒト）に投 与することを含む医薬組成物に関する。

また、本発明は、不十分なセロトニン様神経伝達に起因する疾患（例えば、うつ 病、不安、摂食疾患、肥満、薬物乱用、りラスター頭痛、片頭痛、疼痛および慢 性発作性片頭痛および、脈管疾患に関連した頭痛）の治療方法であって、このよ うな症状の治療に有効な量の一般式■で表される化合物または薬学上許容し得る その塩を、このような治療を必要とする哺乳類（例えばヒト）に投与することか ら成る治療方法に関連する。

また、本発明は、一般式■で表される化合物に関し、式中、Ｗは、 であり； ｎは、０．１または２であり；ｍは、０，１．２または３であり、ＹおよびＧは 、各々独立に酸素または硫黄であり；Ｚは、−〇−１−５−１−ＮＨまたは−ｃ Ｈ２であり；Ｒ２およびＲ３は、各々独立に水素、ＣＩから０６のアルキル、ア リール、Ｃ１から０３のアルキルアリールおよびｃｌがらＣ３のアルキルへテロ アリールであり；Ｒ５は、ｃｌがらＣ６のアルキル、アリールまたはＣ１から０ ３のアルキルアリール（好ましくはベンジル）であり”ＩＩは、水素、−０Ｒｌ 　２、または−ＮＨＣＯＲＩ　２であり：Ｒ１２は、水素、Ｃ１から０６のアル キル、アリール、またはＣ１から０３のアルキル−アリールであり；第一キラル 炭素は、星印により示し；第二キラル炭素は、＃により示し；上記アリール基お よび上記アルキル−アリール基のアリール部は、独立にフェニルおよび置換フェ ニルから選ばれる【ここで、この置換フェニルは、Ｃ１からＣ４のアルキル、ハ ロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素または沃素）、ヒドロキシ、シアハカルボキ サミド、ニトロおよびＣｒからＣ４のアルコキシから選ばれる１つから３つの基 で置換することができる）。

一般式■において＃により示したキラル炭素部位でＳ給体配置を有するエピマー が好ましい。Ｒ１１が水素である場合、一般式■において星印により示したキラ ル炭素部位でＲ糖体配置を有するエピマーが好ましい。Ｒが−０Ｒ１２または− Ｎ　ＨＣＯｌ Ｒ１２でｎがＯまたは１である場合、一般式■において星印により示したキラル 炭素部位でＳ給体配置を有するエピマーが好ましい。Ｒが＝ＯＲ，２または−Ｎ ＨＣＯＲ，でｎが２である場合、一般式■において星印により示したキラル炭素 部位でＲ糖体配置を有するエピマーが好ましい。Ｒ１１が−ＯＲｌ　２または− Ｎ）ＩＣＯＲ１２でｎが０である場合、シスエピマー［アゼチジン環において（ ２Ｓ、３　Ｓ）絶体配ｒＩ！１］が特に好ましい。Ｒ１１が−ＯＲまたは−ＮＨ ＣＯＲ１２でｎが１である場合、シスエピマー［ピロリジン環において（２Ｓ、 ４Ｒ）絶体配ｆｆ１ｌ］が特に好ましい。Ｒが−０Ｒ１２または−ＮＨＣＯＲ１ ２でｎが２である場合、シスエピマー［ピペリジン環において（２Ｒ，５Ｒ）糖 体配置］が特に好ましい。一般式■で表される化合物は、一般式Ｉで表される化 合物調製における中間物質として有用である。

また、本発明は、一般式■で表される化合物に関し、式中、Ｗは、 （ｉ）　、（ｉｆ）　（ｉｉｉ）　（ｉｖ）（ｖ）　（ｖｉ）　（ｖｉｉ） であり； ｎは、０．１または２であり；ｍは、０，１．２または３であり；ＹおよびＧは 、各々独立に酸素または硫黄であり；Ｚは、−０−１−５−１−ＮＨまたは−ｃ Ｈ２であり；Ｒ２おＪ−びＲ３は、各々独立に水素、Ｃ１から０６のアルキル、 アリール、Ｃから０３のアルキルアリールまたはＣ１からＣ３のアルキルへテロ アリールであり；Ｒは、ＣからＣ６のアルキル、５Ｉ アリールまたはｃｌがらＣ３のアルキルアリール（好ましくはベンジル）であり ；Ｒは、ハロゲン（好ましくは臭化物）であり、Ｒは、−Ｃ０ＣＦ　、−Ｓｏ　 ＣＨ、−５ｏ２Ｐｈ。

マタｌｉ−Ｃｏ　Ｃ（ＣＩ−１）　テあり；Ｊ＋Ｉｉ、水素、−０Ｒ１２、また は−旧（ＣＯＲ１２であり；Ｒ１２は、水素、ｃｌが　ら０６のアルキル、アリ ール、またはｃｌがら０３のアルキル−アリールであり：第−キラル炭素は、星 印により示し：第二キラル炭素は、＃により示し；上記アリール基および上記ア ルキル−アリール基のアリール部は、独立にフェニルおよび置換）工二ルから選 ばれる（ここで、この置換フェニルは、ｃｌからＣ４のアルキル、ハロゲン（例 えばフッ素、塩素、臭素または沃素）、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、 ニトロおよびＣ１からＣ４のアルコキシから選ばれる１つから３つの基で置換す ることができる）。一般式■において＃により示したキラル炭素部位でＳ給体配 置を有するエピマーが好ましい。ＲＩＩが水素である場合、一般式■において星 印により示したキラル炭素部位でＲ給体配置を有するエピマーが好ましい。Ｒが −　ＯＲＩ　２またｌｔ−ＮＨＣＯＲ，２’ｔ’ｎが。または１である場合、一 般式正において星印により示したキラル炭素部位でＳ給体配置を有するエピマー が好ましい。Ｒ１１が−ＯＲ＋　２または−ＮＨＣＯＲでｎが２である場合、一 般式■において星印により示したキラル炭素部位でＲ給体配置を有するエピマー が好ましい。

Ｒ＋　１カー　ＯＲ１２まタハ−Ｎ　ＨＣＯＲ，２テｎがｏである場合、＞Ｘエ ピマー［アゼチジン環において（２Ｓ、３Ｓ）糖体配置］が特に好ましい。Ｒ１ １が一〇　Ｒｌ　２または−Ｎ　ＨＣＯＲ，２’ｒ　ｎが１である場合、＞Ｘエ ピマー［ピロリジン環において（２ｓ。

４Ｒ）糖体配（ｌ！］が特に好ましい。ＲＩＩが−ＯＲ＋　２または−ＮＨＣＯ Ｒ，でｎが２である場合、＞ｙ、エピマー［ピペリジン環において（２Ｒ，５Ｒ ）糖体配置］が特に好ましい。一般式■で表される化合物は、一般式■で表され る化合物調製における中間物質として有用である。

また、本発明は、一般式Ｘ■で表される化合物に関し、式中、ｎは、０，１また は２であり、Ｊは、−ｏｔｉまたは−ＣＯＲであり：Ｒは、水素、Ｃ１からＣ８ のアルキル、２　１３　ｌ 水酸基１個で置換したＣ　から０８のアルキル、Ｃ３から０８のアルケニル、Ｃ からＣ８のアルキニル、アリール、Ｃ１からＣのアルキルアリール、Ｃ１からＣ ３のアルキルへテロアリール、または−Ｑ−Ｒであり：Ｒ４は、シアノ、トリフ ルオロメチル、−ＣＯＲ、−Ｃｏ　Ｒ、−ＣＯＮＲ，Ｒ，ｏ。

−ＯＲ、−３ｏ　ＮＲＲまたは−３（０）、Ｒ９であり　２９１０ゝ す；ＲおよびＲＩＯは、各々独立に水素、Ｃから０８のアルキル、Ｃから０３の アルキルアリール、アリールであるかまま たは、ＲおよびＲｌＧは、−緒になって３−員から７−員のアルキル環または０ の１へテロ原子を有する３−員から７−員のヘテロアルキル環を形成してもよく ；Ｒは、水素、−０Ｒ１２、または−ＮＨＣＯＲであり；Ｒは、水素、ＣからＣ ６の１２　＋２　１ アルキル、アリール、またはＣから０３のアルキル−アリ−ルであり：Ｒは、Ｃ からＣ６のアルキル、アリール、またＨ　ｌ はＣから０３のアルキル−アリールであり；ｑは、０．１、！ または２であり；Ｑは、ＣからＣ３のアルキルであり；第一キラル炭素は、星印 により示し；第二キラル炭素は、＃により示し；上記アリール基および上記アル キル−アリール基のアリール部は、独立にフェニルおよび置換フェニルから選ば れる（ここで、この置換フェニルは、Ｃから０４のアルキル、ハ０ゲン、ヒドロ キシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロおよびＣからＣ４のアルコキシから選ば れる１つから３つの基で置換することができる）。一般式Ｘ■において＃により 示したキラル炭素部位でＳ給体配置を有するエピマーが好ましい。Ｒ１１が水素 である場合、一般式Ｘ■において星印により示したキラル炭素部位でＲ給体配置 を有するエピマーが好ましい。ＲＩＩが−ＯＲまたは−Ｎ　ＨＣＯＲ１２でｎが ０または１である場合、一般式Ｘ■において星印により示したキラル炭素部位で Ｓ給体配置を有するエピマーが好ましい。Ｒが−０Ｒ１２または−ＮＨＣＯＲ１ ２でｎが２である場合、一般式Ｘ■において星印により示したキラル炭素部位で Ｒ給体配置を有するエピマーが好ましい。Ｒが−ＯＲまたは−ＮＨＣＯＲ，でｎ が０である場合、シスエピマー［アゼチジン環において（２３，３Ｓ）糖体配置 ］が特に好ましい。ＲＩＩが一０Ｒ１２または−ＮＨＣＯＲ１２でｎが１である 場合、Ｅ／Ｘエピマー［ピロリジン環において（２３，４Ｒ）糖体配置］が特に 好ましい。Ｒ１１が−ＯＲｌ　！または−Ｎ　ＨＣＯＲｌ　２でｎが２である場 合、＞Ｘエピマー［ピペリジン環において（２Ｒ，５Ｒ）糖体配ｌＩ］が特に好 ましい。

一般式Ｘ■で表される化合物は、一般式ｉで表される化合物調製における中間物 質として有用である。

また、本発明は、一般式ＸｒＶで表される化合物に関し、式中、ｎは、０．１ま たは２であり：Ｒ１は、水素、Ｃ１から０８のアルキル、水酸基１個で置換した Ｃ１から０８のアルキル、ＣからＣ８のアルケニル、ＣからＣのアルキニル、ア リール、ＣからＣ３のアルキルアリール、ＣからＣのアルキルへテロアリール、 または−Ｑ−Ｒ４であり；Ｒ５は、ＣからＣ６のアルキル、アリール、またはＣ １からＣ３のアルキルアリールであり、Ｒ４は、シアノ、トリフルオロメチル、 −ＣＯＲ、−Ｃｏ　Ｒ、−ＣＯＮＲＲ−０Ｒ９，９２９９１ｏゝ −Ｓ　ＯＮ　Ｒ９Ｒｌ　０１または−３（０）Ｒであり：Ｒお２　ｑ　９　９ よびＲｌｏは、各々独立に水素、ｃｌから０８のアルキル、ｃｌから０３のアル キルアリール、アリールであるかまたは、Ｒ１およびＲ１０は、−緒になって３ −員から７−員のアルキル環またはＯの１へテロ原子を有する３−員から７−員 のヘテロアルキル環を形成してもよ＜　：　Ｒ＋＋は、水素、−ＯＲ＋２、また は−ＮＨＣＯＲ，２であり：Ｒ１２は、水素、Ｃｉから０６のアルキル、アリー ル、またはＣｉから０３のアルキル−アリールであり；Ｒ１３は、ＣＩから０６ のアルキル、アリール、またはｃｌから０３のアルキル−アリールであり；ｑは 、ｏｌｌ、または２であり：Ｑは、Ｃ１からＣ３のアルキルであり；第一キラル 炭素は、星印により示し；上記アリール基および上記アルキル−アリール基のア リール部は、独立にフェニルおよび置換フェニルから選ばれる（ここで、この置 換フェニルは、ｃｌから０４のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カル ボキサミド、ニトロおよびＣ１からＣ４のアルコキシから選ばれる１つから３つ の基で置換することができる）。一般式ＸＩＶにおいて＃により示したキラル炭 素部位でＳ給体配置を有するエピマーが好ましい。ＲＩＩが水素である場合、一 般式ＸＩＶにおいて星印により示したキラル炭素部位でＲ給体配置を有するエピ マーが好ましい。ＲＩＩが−ｏＲ１２または一旧■ｃｏＲ１２でｎが０または１ である場合、一般式ＸＩＶにおいて星印により示したキラル炭素部位でＳ給体配 置を有するエピマーが好ましい。Ｒが−　ＯＲＩ　２またｌｉ−ＮＨＣＯＲ１２ でｎが２である場合、一般式ＸｒＶにおいて星印により示したキラル炭素部位で Ｒ給体配置を有するエピマーが好ましい。ＲＩＩが−ＯＲ＋　２または−Ｎ　Ｈ ＣＯＲでｎが０である場合、シスエピマー［アゼチジン環において（２Ｓ、３Ｓ ）給体配置ｔ！］、６＜特に好ましい。ＲＩＩが−ＯＲ＋　２または−Ｎ　ＨＣ ＯＲ１２てｎが１である場合、シスエピマー［ピロリジン環において（２Ｓ、４ 　Ｒ）糖体配ＩＦ！］が特に好ましい。

Ｒ１１が−ＯＲ＋　２または−ＮＨＣＯＲでｎが２である場合、シスエビマ−［ ピペリジン環において（２Ｒ，５Ｒ）給体配置］が特に好ましい。一般式ＸＩＶ で表される化合物は、一般式Ｘ■で表される化合物調製における中間物質として 有用である。

発明の詳細な説明 本発明の化合物は、以下の反応手順により調製する。

一般式■で表される化合物は、不活性溶媒中でホスフィンおよびアゾジカルボキ シレートを用いた、一般式■で表される化合物と一般式■で表される化合物（こ こで、Ｗ、ｎ、ｍ、Ｒ５、Ｒ，（好ましくは臭化物または沃化物）、およびＲ７ （好ましくはトリフルオロアセチル［−Ｃ０ＣＦ３］　）およびＲ１１は、上記 で定義した通りである）とのミツノブカップリング反応により調製することがで きる。好適なホスフィン類としては、トリアルキルホスフィン類およびトリアリ ールホスフィン類が挙げられ、好ましくはトリフェニルホスフィンである。好適 なアゾジカルボキシレート類としては、ジアルキルアゾジカルボキシレート類が 挙げられ、好ましくはジエチルジアゾジカルボキシレートである。好適な溶媒と しては、塩化メチレン、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、 および１．４−ジオキサン）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニト リルが挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。反応は、約Ｏ ℃から約６５℃の温度、最も好ましくは約２５℃で行う。

一般式■で表される化合物は、好適な不活性溶媒中で相遷移触媒および塩基を用 い、一般式■で表される化合物（ここで、Ｗ　％　ｎ　ｓ　ｍ　ｓ　ＲＳＲ（好 ましくは臭化物または沃化物）、およびＲ（好ましくはトリフルオロアセチル［ −Ｃ０ＣＦ３］）およびＲ１１は、上記で定義した通りである）の遷移金属が触 媒する環化により調製することができる。好適な遷移金属触媒としては、酢酸パ ラジウム（■）または塩化パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム塩および、ト リス（トリフェニル）ロジウム（１）クロライドのようなロジウム塩が挙げられ る。好ましい触媒は、酢酸パラジウム（ｎ）である。好適な溶媒としては、Ｎ、 Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびＮ−メチルピロリジノンが挙 げられる。好ましい溶媒は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドである。好適な相遷 移触媒としては、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物が挙げられ、好まし くはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライドである。好適な塩基としては、 三級アミン類、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。好まし い塩基は、トリエチルアミンである。反応は、約６０”Ｃから約１８０”Ｃの温 度、好ましくは約８０℃から約１００”Ｃで行う。

一般式ＩＡで表される化合物（ここで、Ｒは水素である）！ は、水素雰囲気下、好ましくは約１から約３気圧の圧力で、または不活性溶媒中 でアンモニウムホルメートまたは蟻酸のような水素源を用い、一般式■で表され る化合物（ここで、Ｗ、ｎ。

ｍおよびＲは、上記で定義した通りであり、Ｒ５は好ましくはベンジルである） の接触還元により調製する。好適な触媒としては、炭素担持パラジウム、ラネー ニッケルおよび酸化白金が挙げられる。好ましい触媒は、炭素担持パラジウムで ある。

好適な溶媒としては、ＣからＣ６のアルコール類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ ド、酢酸エチルおよびアセトニトリルが挙げられる。好ましい溶媒は、エタノー ルである。反応は、約Ｏ℃から約６０℃の温度、好ましくは約２５℃で行う。

一般式ＩＢで表される化合物（ここで、Ｒ１は水素ではない）は、不活性溶媒中 で一般式Ｒ，−ＬＧで表されるアルキル化剤（ここで、ＬＧは適当な脱離基であ り、Ｒ１は、上記で定義した通りであるが、水素ではない）および塩基を用い、 一般式ＩＡで表される化合物（ここで、Ｒ１は、水素であり、Ｗ、ｎおよびｍは 、上記で定義した通りである）のアルキル化により調製することができる。適当 な脱離基の例としては、−■、−Ｂ　ｒ　１−　ＣＩ　−ＯＳ　ＯＰ　ｈ　１− 　ＯＳ　ＯＣＨ３および−０３０２ＣＦ３が挙げられる。適切なアルキル化剤の 例としては、アルキルハロゲン化物（塩化物、臭化物または沃化物）、アルキル トシレート類、アルキルメシレート類、アルキルトリフレート類、α、β−不飽 和ケトン類、ａ、β−不飽和エステル類、α、β−不飽和アルデヒド類、α、β −不飽和アミド類、α、β−不飽和二トリル類、α、β−不飽和スルホン類、お よびα、β−不飽和スルホンアミド類が挙げられる。アルキルハロゲン化物（例 えば、沃化物）が好ましい。適切な塩基としては、トリエチルアミン、炭酸ナト リウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。好ましい塩 基は、トリエチルアミンである。適切な溶媒としては、塩化メチレン、クロロホ ルム、四塩化炭素、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、 ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、 エタノール、プロパツール、メタノールが挙げられる。好ましい溶媒は、アセト ニトリルである。反応は、約０℃から約１５０℃の温度、好ましくは約２５℃か ら約６５℃で行う。

一般式■で表される化合物は、以下の反応手順により調製することができる。

■ ｌ 一般式■で表される化合物は、不活性溶媒中で塩基を用い、一般式ＸＩで表され る化合物（ここで、Ｗおよびｍは、上記で定義した通りである）と塩素、臭素ま たは沃素のいずれかとを反応させることにより調製することができる。臭素との 反応が好ましい。適切な溶媒としては、Ｃ＋から０６アルコール類、塩化メチレ ン、クロロホルムまたは四塩化炭素が挙げられる。

好ましい溶媒は、メタノールである。適切な塩基としては、トリエチルアミン、 ピリジン、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウムが挙げられる。好ましい 塩基は、炭酸水素ナトリウムである。反応は、約０℃から約６５℃の温度で、好 ましくは約２５℃で行う。

一般式■で表される化合物は、不活性溶媒中で塩基を用い、一般式■で表される 化合物（ここで、Ｗ、ｍおよびＲ６は、上記で定義した通りである）と酸塩化物 または一般式Ｒ７０Ｈの対称無水物とを反応させることにより調製することがで きる。

好ましい酸塩化物または無水物は、トリフルオロ酢酸無水物である。適切な溶媒 としては、塩化メチレン、クロロポルムならびに、テトラヒドロフラン、ジエチ ルエーテルおよび１．４−ジオキサンを含むエーテル類が挙げられる。好ましい 溶媒は、塩化メチレンである。適切な塩基としては、トリエチルアミンピリジン 、および炭酸水素ナトリウムが挙げられる。好ましい塩基は、ピリジンである。

反応は、約０℃から約６５℃の温度で、好ましくは約２５℃で行う。

一般式ＸＩで表される化合物は、例えば国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９１１００９ ０８およびヨーロツノ々特許出願３１３’３９７Ａに概説しであるような当業者 に公知の方法を用いて調製することができる。

一般式Ｖで表される化合物は、以下の反応手顛を用いて調製することができる。

一般式■で表される化合物は、一般式■で表される化合物および一般式■で表さ れる化合物（ここで、ｎ　１ＲｓおよびＲＩｔは、上記のように定義され、Ｒは 、Ｃ１から０６アルキル、アリール、またはＣから０３のアルキルアリールであ る）を含有する不活性溶媒中でウィッチヒ反応を用いて調製することができる。

適切な溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび１．４−ジ オキサンのようなエーテル類が挙げられる。テトラヒドロフランが好ましい溶媒 である。反応は、約−７８℃から約８０℃の温度で、好ましくは約２５℃で行う 。

一般式Ｖで表される化合物は、不活性溶媒中で水素化物還元剤を用い、一般式■ で表される化合物（ここで、ｎ、Ｒ５、ＲおよびＲＩＩは、上記で定義した通り である）の水素化物還元により調製することができる。適切な水素化物還元剤と しては、水素化リチウムアルミニウム、水素化硼素リチウム、水素化硼素ナトリ ウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムが挙げられる。好ましい試薬は、水 素化ジイソブチルアルミニウムである。適切な溶媒としては、ジエチルエーテル 、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサンおよび１．２−ジメトキシエタンの ようなエーテル類が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。

還元は、約−１００℃から約ｏ℃の温度で、好ましくは約−８０℃から約−７０ ’Ｃで行う。

一般式■で表される化合物は、例えばＳ、・Ｘｌ）ｏａｋｓ等、　１．　Ｏｔｌ 、　Ｃｋｅｔ、　５４０９　ｆ１９１Ｈ年）およびＹ、　ｌｌＩｍ＊ｄ１等、　 Ｃｈｅｗ、　Ｈｕｍ。

Ｂｗｌｌ、、＋９２１　（１９１１２年）に概説しであるような当業者に公知の 方法を用いて調製することができる。

一般式■で表される化合物は、商業的に入手可能であるかまたは、例えばり、Ｆ ｌｔｓｅ＋　ｗＩｌｄ　Ｍ、Ｆｉｅｓｅ＋、　Ｒｅ５（ｅａｌｔ　ｆｏｒ　Ｏ＋ （ｓ＋１ｔＳＨ＋Ｉｈｒｔｉｔ、　Ｉｏ−口Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｄ　５ａｅｔ　、 ニューヨーク、１巻、１１２ページ（１９６７年）に概説しであるような当業者 に公知の方法を用いて調製することができる。

一般式１で表される化合物（ここで、Ｗは、（１）であり、Ｚは、０であり、ｍ ＝１であり、Ｒ３およびＲ２は各々水素である）は、以下の手順により調製する ことができる。

（こコテ、Ｗは、（ｉ）であり、２は、０であり、ｍ＝１であり、Ｒ＝Ｈであり 、Ｒ２＝Ｈである） コ 一般式Ｘ■で表される化合物（ここで、ｎ、ＲおよびＲ１１は、上記で定義した 通りであり、Ｋは、クロロ、ブロモまたはヨード（好ましくはブロモ）である） は、例えばＷ０９２０６９７３に記載されているような当業者に公知の方法を用 いて調製することができる。

一般式ＸｒＶで表される化合物（ここで、ｎ　−Ｒ１、Ｒｉ＋およびＲは、上記 で定義した通りであり、Ｒｌ　１は、Ｃ１からＣ６のアルキル、アリールまたは ＣからＣ３のアルキルアリールである）は、当業者に公知のへツク反応を用い、 一般式Ｘ■で表される化合物と一般式Ｘ■のデヒドロアラニン誘導体（ここで、 Ｒｓは、上記で定義した通りであり（好ましくはベンジル）、ＲＩ３は、上記で 定義した通りである（好ましくはメチル））とのカップリングにより調製するこ とができる。ヘツク反応に適したパラジウム触媒としては、トリフェニルホスフ ィンまたはトリーロートルイルホスフィンのようなホスフィン、好ましくはトリ ーロートルイルホスフィンの存在下、酢酸パラジウム（ｎ）アセテートのような パラジウム塩が挙げられる。

ヘック反応に適した塩基としては、トリアルキルアミン類、好ましくはトリエチ ルアミンが挙げられ、好適な不活性溶媒としては、アセトニトリルおよびＮ、Ｎ −ジメチルホルムアミドが挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。反応は 、約６０℃から約ｉｓｏ”ｃの１魔で好ましくは溶媒の還流温度で行う。

一般式ｘｖで表される化合物（ここで、Ｒ１３、Ｒ１、Ｒ１１およびｎは上記で 定義した通りである）は、水素雰囲気下、好ましくは約１から約３気圧の圧力で 、または不活性溶媒中でアンモニウムホルメートまたは蟻酸のような水素源を用 い接触還元により、一般式Ｘ■で表される化合物（ここで、Ｒ５は、好ましくは ベンジルである）がら調製することができる。上記のいずれかの反応に好適な触 媒としては、炭素担持パラジウム、ラネーニッケルおよび酸化白金が挙げられ、 好ましくは炭素担持パラジウムである。上記のいずれがの反応に好適な溶媒とし ては、ＣＩから０６のアルコール類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチ ルおよびアセトニトリルが挙げられる。好ましい溶媒は、エタノールである。反 応は、酸の存在下で行うこともできる。適切な酸としては、塩酸が挙げられる。

酸存在下の使用に適した溶媒としては、このパラグラフで既に述べたものすべて が挙げられ、好ましくはエタノールである。これらすべての反応は、約ｏ℃から 約６０℃の温度、好ましくは約２５℃で行う。

一般式ｘｖｉで表される化合物（ここで、ｎＳＲ，、Ｒ，、は、上記で定義した 通りである）は、不活性溶媒中で還元により、一般式Ｘｖで表される化合物から 調製することができる。適切な還元剤としては、水素化硼素ナトリウムもしくは 水素化硼素リチウムのような水素化硼素アルカリ金属、または水素化アルミニウ ムリチウムのような水素化リチウムアルミニウム類が挙げられる。好ましい還元 剤は、水素化硼素ナトリウムである。

水素化硼素還元剤に適した溶媒としては、Ｃ＋から０６のアルコール類が挙げら れ、好ましくはエタノールである。水素化アルミニウム還元に適した溶媒として は、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルのようなエーテル類が挙げられ 、好ましくはテトラヒドロフランである。反応は、約２５℃から約８０℃の温度 で、好ましくは溶媒の還流温度で行う。

一般式Ｉで表される化合物（ここで、Ｗは（ｉ）であり、ＺはＯであり、ｍ〒１ であり、Ｒ３およびＲ２は各々Ｈであり、Ｙは上記で定義した通りである）は、 塩基の存在下、不活性溶媒中で一般式Ｘ■で表される化合物とホスゲンまたはホ スゲン同等物との縮合により調製することができる。好適なホスゲン同等物（こ こで、Ｙは０である）としては、Ｎ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール、ジエチル カーボネートおよびトリクロロメチルクロロホルメートが挙げられる。好まし一 °１試薬は、ホスゲンそのものである。好適な溶媒としては、炭化水素類または エーテル類が挙げられ、好ましくはトルエンである。好適な塩基としては、水酸 化ナトリウム、水酸化カリウムおよび炭酸ナトリウムのような無機塩基が挙げら れる。また、反応は、Ｎ、　Ｎ−チオカルボニルジイミダゾールのような好適な チオ−ホスゲン同等物（ここで、ＹはＳである）とも行うことができる。ホスゲ ンで用いたのと同じ反応条件を、同様にチオ−ホスゲンでも用いる。

本来塩基性である一般式！で表される化合物は、種々の無機および有機酸と種々 の異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物への投与が薬学的に 許される必要があるが、実際問題として、初めに、反応混合物から薬学的に許さ れざる塩として一般式■で表される化合物を単離し、次いで、後者をアルカリ性 試薬で処理することにより遊離の塩基化合物に単純に変換した後、遊離の塩基を 薬学的に許される酸付加塩に変換することが、しばしば望ましい。本発明の塩基 性化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中でまたはメタノールもしくはエタノール のような適切な有機溶媒中で、実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で塩 基化合物を処理することにより容易に調製する。溶媒を慎重に蒸発させることに より、所望の固形塩を得る。

本発明の塩基性化合物の薬学的に許される酸付加塩を調製するのに用いる酸は、 非毒性酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩 もしくは重硫酸塩、燐酸塩もしくは酸性燐酸塩、酢酸塩、クエン酸塩もしくは酸 性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマ ル酸塩、グルコン酸塩、サッカラード、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩および パモエート［即ち、１．１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト ニート）］塩のような薬学的に許される陰イオンを含有する塩を形成するもので ある。

本来酸性でもあるこれらの一般式■の化合物（ここで、Ｒ１は、カルボキシレー トを含有する）は、種々の薬学的に許される陽イオンと塩基塩を形成することが できる。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、 特にすトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、すべて従来の技 法により調製する。本発明の薬学的に許される塩基塩を調製するための試薬とし て用いる化学塩基は、本明細書に記載した一般式！の酸性化合物との非毒性塩基 塩を形成するものである。これらの非毒性塩基塩としては、ナトリウム、カリウ ム、カルシウム、マグネシウム等のような薬学的に許される陽イオンから誘導さ れたものが挙げられる。これらの塩は、相当する酸性化合物を所望の薬学的に許 される陽イオンを含有する水溶液で処理し、次いでその結果できた溶液を、好ま しくは減圧下で、蒸発乾個することにより容易に調製することができる。あるい は、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキサイドを 共に混合し、次いで、その結果できた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾個すること により調製することもできる。いずれの場合も、所望の最終生成物の最大収量で ある反応の完全性を保証するために、好ましくは化学量論量の試薬を用いる。

一般式！で表される化合物および薬学的に許されるその塩（以後、本発明の活性 化合物とも称する）は、有用な精神治療薬であり、効力あるセロトニン（５−Ｈ Ｔ、　）作動薬であり、うつ病、不安、摂食疾患、肥満、薬物乱用、クラスター 頭痛、片頭痛、慢性発作性片頭痛および、脈管疾患に関連した帽り疼痛および不 十分なセロトニン様神経伝達に起因する他の疾患の治噴に用いることができる。

本化合物は、中枢に作用する抗高−血圧症薬および血管拡張薬として用いること もできる。

本発明の活性化合物は、犬がら単離した伏在静脈ストリップ収縮においてスマト リブタンを模倣する程度を検査する［Ｐ、Ｐ。

Ａ、　Ｈｗｍｐｂ＋ｅｒ等、Ｂ＋、１．　ＰｈＩ＋ｍ＊ｃａ１．、　９４．　１ １２８　ｆ１９１１年）ｌことにより、抗片頭痛薬として評価することができる 。この作用は、公知のセロトニン拮抗薬であるメチオセピンにより遮断すること ができる。スマトリブタンは、片頭痛の治療に有用であることが知られており、 麻酔をかけた大の頚動脈抵抗に選択的増加をもたらす。これがその効用の原理で あることを示唆している［Ｗ　Ｆｅｗｗ＋ｃｋ等、Ｂｔ、１．　Ｎ＊ｍ暑ｃｏ１ ．　９６．　１１３　（１！１８９年）１０本発明の化合物のセロトニン５−　 ＨＴ　作動活性は、受容体源としてラット皮質および放射性リガンドとして［” Ｈｌ　−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを用い５−　ＨＴ、Ａ受容体のために述べたような ［Ｄ、Ｈｏ１ｅｔ等、Ｅｗｒ、Ｊ、Ｐｈｔ＋ｍ、、１１８巻、１３　（ＩＩ！Ｉ ｓ年）１、また受容体源としてウシの尾および放射性リガンドとじて［Ｈ］セロ トニンを用い５−　ＨＴ　ｒ　ｒ、受容体のために述べたような１１．　Ｅ、　 ＨｔＩｌ＋ｉｅｌ　＊ｎｄ　Ｓ、１．　Ｐｅｒｏｗｌｋｓ、１．Ｎｅｗ＋ｏｓｃ ｉｅｎｃｅ　。

７巻、　１１９４＋１９８７年）ｌインビトロ受容体結合アッセイにより測定す ることができる。５−　ＨＴＩ作動は、いずれの結合アッセイにおいても２５０ ｎＭ以下の親和性（ＩＣ５Ｇ）を有する薬剤について活性を有するものと定義さ れる。

本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許される担体を用い従来の方法で製剤す ることができる。従って、本発明の活性化合物は、経口、口腔、舌下、鼻内、非 経口（例えば静脈、筋肉内もしくは皮下注射）または経肛門投与用に、または吸 入もしくは吹入による投与に適した形態で処方することができる。

経口投与には、医薬組成物は、結合剤（例えば、ブレゼラチン化トウモロコシデ ンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）； 賦形剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースもしくは燐酸カルシウム）；滑沢剤（ 例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（例えば 、ジャガイモデンプンもしくはデンプングリコール酸エステルナトリウム）：ま たは湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許される医薬 品添加物と共に従来の方法により調製した、例えば、錠剤またはカプセル剤の形 態をとることができる。錠剤は、当業者に周知の方法によりコーティングするこ とができる。経口投与用液状製剤は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁剤の 形態をとってもよいし、または使用前に水もしくは適当な担体と再構成すべき乾 燥製品として存在してもよい。このような液状製剤は、懸濁化剤（例えば、ソル ビトールシロップ、メチルセルロースもしくは水素添加食用脂肪）；乳化剤（例 えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性担体（例えば、アーモンド油、油 性エステル類またはエチルアルコール）；および保存剤（例えば、メチルもしく はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）のような薬学的に許 される添加物と共に従来の方法により調製することができる。

口腔および舌下投与には、組成物は、従来の方法で処方した錠剤またはトローチ 剤の形態をとることができる。

本発明の活性化合物は、従来のカテーテル技法または注入の使用を含む注射によ る非経口投与用に製剤することができる。

注射用製剤は、保存剤を添加した、単位投与量形態、例えば、アンプル剤または 複数回量容器入りで存在することができる。

組成物は、油性または水性担体の墾濁剤、溶液または乳剤のような形態をとるこ とができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような助剤を含有すること ができる。あるいは、有効成分は、使用前に適当な担体、例えば発熱物質を含有 しない滅菌水と再構成すべき粉末形態であってもよい。

また、本発明の活性化合物は、例えば、ココアバターまたは他のグリセライドの ような従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または保持浣腸剤のような経肛門組成物 に製剤することもできる。

鼻内投与また゛は吸入による投与には、本発明の活性化合物は、患者により絞り 出される又はポンプで送られるポンプ式スプレー容器から溶液または懸濁液の形 態で、または適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフ ルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガ スを用い、加圧容器もしくは噴霧器からエアゾルスプレー状として便利に供給す る。加圧エアゾールの場合、投与量単位は、計量された量を供給するためのバル ブを備えることにより決定することができる。加圧容器または噴霧器は、活性成 分の溶液または懸濁液を含有することができる。吸入または吹入に用いるカプセ ル剤およびカートリッジ剤（例えばゼラチン製）は、本発明の化合物と乳糖また はデンプンのような適当な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤するこ とができる。

上記の症状（例えば片頭痛）の治療のため経口、非経口または口腔投与する本発 明の活性化合物の平均的成人への提示投与量は、例えば１日当り１回から４回投 与につき、単位投与量当り活性成分０．１から２００ｍｇである。

平均的成人において、上記の症状（例えば片頭痛）の治療用エアゾール調剤は、 好ましくは、エアゾールの計量した量、即ち′−吹き′の各々が、本発明の化合 物２０μｇから１０００μｇを含有するように準備する。エアゾールを用いる１ 日全体の投与量は、１００μｇから１０ｍｇの範囲内である。投与は、１日数回 、例えば、２．３．４又は８回、例えば各回１．２または３用量であってもよい 。

以下の実施例により、本発明の化合物を調製する方法を具体的に説明する。市販 の試薬は、更なる精製をすることなく使用することができる。室温とは、２０〜 ２５℃を言う。

無水塩化メチレン、無水アセトニトリル、無水エタノールまたは１−プロパツー ルのいずれか（ＬＯｍ＋）に溶解した（Ｒ）−３−ピロリジン−２−イルメチル ）−１１１−インドール（１，００ミリモル）およびトリエチルアミン（０，１ ２６ｇ、１．２５ミリモル、１２５当量）の撹拌溶液に、窒素下室温でアルキル 化剤（１，２’５ミリモル）を滴下する。その結果できた反応溶液を、次いで、 基質により窒素下室温で撹拌するかまたは還流で１から２０時間加熱する。その 結果できた反応混合物を、シリカゲル（約２５ｇ）を用いたカラムクロマトグラ フィーに直接かけ、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム［９：１０ ．１］で溶出して標記化合物を得る。

この手法を用い、以下の化合物を調製した：３　［（Ｎ−２−メトキシエチル） ピロリジン−２Ｒ−イルメチル］−５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン −４８−イルメチル）−１Ｈ−インドール ５−　（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４８−イルメチル）−３−（ピ ロリジン−２Ｒ−イルメチル）−１Ｈ−インドールおよび２−ブロモエチルメチ ルエーテルを用いた。アセトニトリル／エタノール（１：　１）が反応溶媒であ り、反応は、還流で３時間加熱した。カラムクロマトグラフィーにより標記化合 物（３６％）を淡褐色泡状物質として得た。

’ＣＮＭＲ（Ｃ１１３０１１）δ１６０．９．　Ｈ５，９，１２７，２，＋２６ ．３．１２３．８゜１２３．１．　１１８．５．　１１１．３．　１０９．２． ６９．１．６ｇ、１．　６７．６．　６０．９．　５？、８゜５４．６．５３． ８．４０．４．２９．５．２７．２．２１．３；　［α］２５＝、、°　（Ｃ・ １゜ＭｅＯＲ］　；　ＦＡＢ　ＬＲＭＳ　（１／！、相対強度１３５９　［２３ １，３５１１（Ｍｌｌ’　、＋００）。

１８８　！２６１；　ＥＩ　ＬＲＭＳ　（ＩＩ／＋、相対強度’Ｉ　３５？　（ ０，１１，３５５＋２＋。

１４Ｈ２ｓ１．　＋２！ｌ　（１００１；　Ｃ，ＩＩ２□Ｎ３０３により算定し たＩＩＩＩＭｓ。

３５７、２０５４　測定値３５７．２０６２゜無水エタノール（１５ｍｌ）に加 えた３−（Ｎ−ベンジロキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ− インドール（２，ＯＯミリモル）および炭素に担持した１０％パラジウム（０， ２０ｇ）の混合物を、基質に依存して水素雰囲気下（３気圧）４から２４時間振 蕩する。その結果できた反応混合物を、ケイソウ土を介して濾過し、濾液を減圧 下で蒸発させる。

残渣を、シリカゲル（約５０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、塩 化メチレン、メタノール：水酸化アンモニウム［８：２：０．２］ｍ液または他 の適切な溶媒系で溶出して相当する３〜　（ピロリジン−２−イルメチル）−目 トインドールを得る。

この手法を用いて、以下の化合物を調製した：Ｌり二」二」χユ医二とじ覇しヱ ＪＬ二ムし、Ｕ■コ２旦二Ａ ３−　（Ｎ−ベンジロキシカルボニルピロリジン−２Ｒ−イルメチル）−５−（ ２−オキ゛ハ１，３−オキサゾリジン−４８−イルメチル）−１Ｈ−インドール を用いた。カラムクロマトグラフィーにより標記化合物（８９％）を無定形白色 固形物として得た：塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム［６：２　 ：０．　２］　１：おけルＲ，＝０．　３０　；’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤ　ＯＤ） 　６７．４３　（ｂａｔ、ＩＩり、７１０　ｆｄ、Ｊ　：８．３８！、１８１゜ ７．１０　（＋、１８１．　６．９８　（ｄｄ、Ｊ＝　１．４　ｓ＋＋ｄ　８ｊ 　ｔｌｓ、ＩＩ（ｌ、４．９０（約ＩＩ１．　交換可１ｆｉｌ、４３ｇ　−４ｊ ｌ　（ｓ、ｆｉｌｌ、　４．２０−４．１１　（ｓ、　２Ｈ）。

３．５２−３．４２　（ｓ、　１８１．３．１０−２．８２　（ｍ、　６１１） 、　１ｔｌｌ　−１’、７４（ｍ、　３ｔ１１．１．５８−１．４６　（ｍ、　 ＩＩ）　；１３ＣＮＭＲ［ＣＤ　００１６１ｆｉ２．３゜Ｎ７．３．　＋２９． ２，１２７．５．　＋２４．５．　１２４．０．　１１９．９．　１１２．１． 　１Ｎ、６゜７０．７．６１．２．　４７．０．　４６．７．　４２．２．　３ ２．１．　３１．１．　２５．５．　ＬＲＭＳｆｉ／＋、　相対’１Ｈ１ｌ　２ ９９（３，Ｍ　１．２３０　（３１）、　１４４（Ｉｌｌ、　７０（１００）； Ｃ，７１（２，Ｎ３０２ニヨリ算定Ｌ　ｔｓ　１ｌｌｌ＆ｌｓ、　２９９．１６ ３５　９４定値２９９．１６２Ｍ。

実施例３ １−　（Ｎ−ピロリジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ− ）リフルオロアセチルアミノ）プロペン類のパラジウムが触媒する環化による３ −（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール類形成のための一般的手 法トリエチルアミン（８ｍｌ）および無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍ ｌ）溶液に加えた１−（ピロリジン−２−イル’）−３−（Ｎ−（２−ハロフェ ニル）−Ｎ−１−リフルオロアセチルアミノ）プロペン（２，００ミリモル）、 テトラブチルアンモニウムクロライド（２，００ミリモル）、および酢酸パラジ ウム（ＩＩ）（０，０８９ｇ、０．４０ミリモル、０．　２当量）の混合物を、 窒素上還流で２時間加熱する。その結果できた反応混合物を減圧下で蒸発させ、 残渣を酢酸エチル（２５ミリ）および水（２５ミリ）に分配する。酢酸エチル層 を取りだし、水層を酢酸エチル（２５ミリ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、 脱水しくＭｇ５Ｏ，’）　、減圧下で蒸発させる。残渣を、シリカゲル（約５０ ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、適切な溶媒系で溶出して相当す る３−（ピロリジン−２−イルメチル）−１）１−インドールを得る。

この手法を用いて、以下の化合物を調製した。

１−　（Ｎ−ベンジロキシカルボニルピロリジン−２Ｒ−イル）−３−ＣＮ−（ ２−ブロモ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４８−イルメチル） フェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノコプロペンを用いた。１：１の酢 酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより標記化合物（４０ ％）を清澄無色油状物賀として得た：酢酸エチルにおけるＲ　、　＝　０．　５ ０　；　ＬＲＩＪＳ　（ｍ／＋、相対強度１４３３　＋１０．　Ｍ、、　１゜２ ｇ８　（４）、　２０４１８）、　、２０４　（３１１，１６０＋６７１．　１ ４３　（２０）、　９１（１００）　；Ｃ２５Ｈ２７’３　０４により算定した ）ＩＲＭＳ、　４３３．２００３　測定値４３３．２０１８゜ 実施例４ ２−ハローＮ−）リフルオロアセチルアニリン類と１−　（ピロリジン−２−イ ル）−３−ヒドロキシプロペン類とのミツノブカップリングによる１−（ピロリ ジン−２−イル）−３−無水テトラヒドロフラン（１５ミリ）に溶解したトリフ ェニルホスフィンビ０．６５５ｇ、２．５０ミリモル、１．２５当量）およびジ エチルアゾジカルボキシレート（０，３９ｍ、ｌ、２．４８ミリモル、１．２５ 当量）の撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ ）に溶解した２−ハローＮ−トリフルオロアセチルアニリン（２，５ミリモル、 １．２５当量）を滴下する。この後続いて無水テトラヒドロ７ラン（５ｍｌ）に 溶解した１−（ピロリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン（Ｒもしくは Ｓまたはラセミ体、２．００ミリモル）溶液を滴下する。反応溶液を２時間にわ たって徐々に２５℃まで温め、次いで、窒素雰囲気下２５℃で更に１２時間撹拌 する。その結果できた反応溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を、シリカゲル（約１ ５０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、適切な溶媒系で溶出して相 当する１−（ピロリジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ− トリフルオロアセチル−アミノ）プロペンを得る。

この手法を用いて、以下の化合物を調製した。

虹二±Ｌ二ｉとム譚−とυり鎌ヨリ］」是しニ」」ユ／邊ニー３−　［Ｎ−（２ −ブロモ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４８−イルメチル）フ ェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノコプロペン （Ｒ）−１（Ｎ−ペンシロキンカルボニルピロリジン−２−イル）−３−ヒドロ キシプロペンおよび２−ブロモ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン− ４ｓ〜イルメチル）＝１−トリフルオロアセチルアミノベンゼンを用いた。カラ ムクロマトグラフィーにより標記化合物（１００％）を清澄無色油状物質として 得た：酢酸エチルにおけるＲ、＝０．４５　；「＾８　ＬＲＭＳ　（ｓ／ｙ、相 対強度）　６１２（５，’［”Ｂ＋を有するＭＨ＋］１．６１０（８，［７９Ｂ ｆヲ有ｔルＭＨ］ｌ、５６８　（５１，５６６（８）、５０２　（３１，４７６ （４１，２７９（１００１；　Ｃ２７Ｈ２７Ｂ＋Ｆ３Ｎ３０５＋、：、に’）） Ｅ定１．Ｊ：ＨＲＭＳ。

６０９、１０１１７．　測定値６Ｇ９．０９５２゜実施例５ （Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）プロペン 無水テトラヒドロフラン（２０ミリ）に溶解した水素化リチウムアルミニウム（ ０，７３ｇ、１９．２４ミリモル、２，２当量）の撹拌溶液に０℃で、無水テト ラヒドロフラン（２０ミリ）に溶解した（Ｒ）−１−（Ｎ−ペンシロキンカルボ ニルピロリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン（２，３０ｇ、８．８０ ミリモル）の溶液を滴下した。その結果できた反応混合物を窒素下で３．５時間 還流加熱した。その結果できた混合物を、次いで、冷却し、硫酸ナトリウム１ｏ 水塩（１０ｇ）を徐々に慎重に加えた。この混合物を窒素下室温で１時間撹拌し 、次いで、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１ｍｌ）を加えた。その結果で きた混合物を窒素下室温で一晩撹拌した。

混合物を、次に、セライト　を介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残存 する油状物質を、シリカゲル（約２００　ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィ ーにかけ、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（９：１：０．１） で溶出して標記化合物（１，１３ｇ、８．００ミリモル、９１％）を、１３ 清澄無色液体として得た。　ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３１　６１３２．６．　１３２ ．５゜６９．０．　６２．７．　５６．６．　４０．２．　３＋、８．　２２． １；　Ｃｓ　Ｉｔ、５Ｎｏ・　０１７５８５Ｎｏ　［水酸化アンモニウム］から 算定した理論値：Ｃ，６５，２１；Ｌ　１Ｇ１ｇ、Ｎ、＋１．３４．測定値：　 Ｃ，６５，０１；　ＩＩ、１０．７１：　Ｎ、１０．８＋。

無水テトラヒドロフラン（７５ミリ）に溶解した（Ｒ）　−３−（Ｎ−ペンシロ キンカルボニルピロリジン−２−イル）−２−プロペン酸エチル（３，０３ｇ、 １０．００ミリモル）の撹拌溶液に、窒素下−７８℃で、水素化ジイソブチルア ルミニウム（ヘキサンに１．０Ｍで溶解、２２．０ｍｌ、２２．０ミリモル、２ ．２当量）の溶液を滴下した。その結果できた溶液を窒素下−７８℃で３０分間 撹拌した。反応溶液を、次いで、２時間にわたって室温に温めた。炭酸水素ナト リウムの飽和溶液（５０ミリ）を加え、水性混合物を酢酸エチルで抽出した（３ Ｘ５０ｍｌ）。抽出液を合わせ、脱水しくＭｇ５Ｏ４）、減圧下で蒸発させた。

残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、ジエチルエーテル／ヘキサン［１：　 １１で溶出して標記化合物を清澄な無色油状物質（１，４１ｇ、５．４０ミリモ ル、５４．１ ％）として得た。　１１　ＮＭＲ（Ｃ［１Ｃ１３）δ　７．４Ｇ　−７，２Ｓ　 ＩＩ、５旧。

５．７５−５．５３　（■、　２１１１．５．２０−５．００　（帽２１１１． 　ＪｊＨｂｒ■、　＋１１１゜４．０６　ｆｂ＋　ｄ、！　１１１３．７１１ｙ 、　２１（）、　３．４５　（１＋ｒ　Ｉ、　Ｊ　；７．ＯＨｔ、　ＩＢ）。

２．０３−１．Ｈ（ｍ、　４１（）；　［ａｌ　２５□　＋３４°　（Ｍｅ（Ｉ Ｉ、　ｃ　□　１．０１；Ｃ１０’　１９”３から算定した）１１Ｍ３２６１． １３６５．　測定値２６１．１３５６゜無水テトラヒドロフランに溶解したＮ− カルボベンジロキシピロリジン−２−カルボキサルデヒド（１，１７ｇ、５．０ ０ミリモル）の撹拌溶液に、−７８℃で、（カルボエトキシメチレン）−トリフ ェニルホスホラン（２，０９ｇ、６．００ミリモル、１．２当量）を固形物とし て少しずつ加えた。その結果できた反応混合液を窒素下室温で２時間撹拌し、次 いで、窒素下で１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を、 シリカゲル（約１００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン に加えた２０％ジエチルエーテルで溶出して標記化合物を清澄な無色油状物質（ １，１１ｇ。

、　１ ３゜６５ミリモル、７３％）として得た。　ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２−ｄ６’ ）６　７．３４　−　７．２５　（ｍ、　５８１．　６．８９　−　６．７１ｉ 　（＊、　１）Ｉ）、　Ｓ、Ｈ’−５，７４（讃、＋８１．　５．１８−５．０ ５．　（ｓ、２旧、４．６０−４．４３　（ｓ、ｌ旧、４．１］（ｑ、Ｉ　ニア 、ＩＨｔ、２８１．　３．５５−３．４０　１箇、２１１１．　２．１１−２． ００（＠、ＩＩＩＬ　１．Ｈｌ　−１，１ｓ　（ａ、３１１）、１．Ｈ（１，ｌ ＝７．１ｌｌｔ、３１１）：１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３１　［注：緩慢な窒素反 転による生成物の２つの配座異性体がＮＭＲスペクトルに観察される］δＩＨ， ３゜ｌｓ４．７．１４７．９．１４７．４．１３６．６．１２１４．　［２７， ９，１２ｆ１．９、Ｈ，９゜６５、Ｌ　Ｇｏ、４．５１１．５？、７．４６．８ ．４６．４．３＋、６．３０．８．２３．６゜２２、！ｌ、　２２．６．　ｌｓ 、３．１４．２゜実施例８ ２−へローＮ−トリフルオロアセチルアニリン類の一般的合成法 メタノール（１０ｍｌ）に加えたＮ−１−リフルオロアセチルアニリン（２，Ｏ ＯＥリモル）および炭酸水素ナトリウム（０，２１ｇ、２．５０ミリモル、１． ２５当量）の撹拌混合物に、０℃で、臭素（０，１１３ｍ１，２．１９ミリモル 、１．１当量）を滴下する。その結果できた反応混合物を、次いで、２５℃で３ ０分間撹拌する。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＭＣＩ　（ １０ｍｌ）でｐ　Ｈ３に酸性にした水に加える。この水性混合物を酢酸エチルで 抽出する（３×１５ｍ　ｌ）。抽出物を合わせ、脱水しくＭｇ５０４）、減圧下 で蒸発させる。残渣を、シリカゲル（約５０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフ ィーにかけ、過切な溶媒系で溶出して相当する２−ブロモ−Ｎ−トリフルオロア セチルアニリンを得る。

この手法を用いて、以下の化合物を調製した・２−ブロモ−４−（２−オキソ− １，３−オキサゾリジン−４３−イルメチル）−１−トリフルオロアセチルアニ リンゼ？ ４−　（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４８−イルメチル）−１−トリ フルオロアセチルアミノベンゼンを用いた。

カラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンに加えた７％アセトンを用いた 溶出により標記化合物（４５％）を白色固形物として得た：融点１．５７．０− １６０．０℃、　”ＣＮ１１ｌｌ　（アセトンーー６　）　δ　１５９．３．　 １３９．５．　Ｈ４，６，Ｎ２．Ｌ　目１１．３．　１２１１．１．　１１９． １゜１＋１１．８．　１１５．０．６９．４．５３．７．４０．７；　［ａ］　 ２５□　−２８°　（ＭｃＯＨ。

ｃ　＝１）；　ＣＩ２８１０　ＢＩＦ３　Ｎ２　０３から算定したＨＲＭＳ　３ ５６．９Ｂ？。

測定値３６！＋、９８２４゜ 実施例９ Ｎ−トリフルオロアセチルアミノベンゼン類の一般的合成法無水塩化メチレン（ １０ｍｌ）に溶解したアニリン（２，００ミリモル）およびピリジン（０，１８ ｍ１．２．２２ミリモル、１．を当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下０℃で、無 水トリフルオロ酢酸（０，３１ｍ！、２．１９ミリモル、１．１当量）を滴下す る。その結果できた反応混合物を、窒素雰囲気下０℃で３時間撹拌する。水を加 え（１５ｍｌ）、この水性混合物を酢酸エチルで抽出する（３×１５ｍｌ）。抽 出物を合わせ、脱水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜　）　、減圧下で蒸発させる。必要 であれば、残渣を、シリカゲル（約５０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィー にかけ、ヘキサン類に溶解した酢酸エチル勾配で溶出して相当するＮ−トリフル オロアセチルアミノベンゼンを得る。

この手法を用いて、以下の化合物を調製した：４−　（２−オキソ−１，３−オ キサゾリジン−４８−イルメチル）−１−）リフルオロアセチルアミノベンゼン ４−　（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４５−イルメチル）−１−アミ ノベンゼン（ＷＯ９１／１８８９７）を用いた。カラムクロマトグラフィーにか け、に１酢酸エチル／ヘキサン、続いて酢酸エチルを用いた溶出により標記化合 物（７０９６）を白色結晶固形物として得た：融点１３２．０−１３６．０℃、 酢酸エチルにおけるＲ　・０．３５、［α］２５・＝ｌじコ ｆＭｅｏ）Ｉ、ｔ　＝　ｌ）；　Ｃ，Ｍ、、Ｎ２Ｆ３Ｇ、から算定した理論値Ｃ ０５０，０１；　ｎ、３．１１５；　Ｎ、、　９．７２　１１定値Ｃ，５０，２ ９；　ＩＩ、　３．Ｈ，Ｎ。

５ブロモ−３−（Ｎ〜メチルピロリジン−２Ｒ−イルメチル）−ＩＨ−インドー ル（４，６５ｇ、１５．９ミリモル）、Ｎ−ベンジロキシカルボニル−デヒドロ アラニンメチルエステル（５，０ｇ、２１．３ミリモル）、トリー〇−トルイル ホスフィン（１，４ｇ、４．６ミリモル）、酢酸パラジウム（ｎ）（３５０ｍｇ 、１．６ミリモル）およびトリエチルアミン（４，７ｍｌ、３３．８ミリモル） を、アセトニトリル（５０ｍ　Ｌ）に溶解し、窒素下で一晩加熱還流した。室温 に冷却後、反応混合液を酢酸エチルおよび２Ｍの炭酸ナトリウム水に分配した。

有機相を食塩水で洗浄し、脱水しく　Ｎａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、減圧下で蒸発さ せた。その結果できた残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより 精製し、ジクロロメタン：エタノール（１００：Ｑから８０：１５）勾配で溶出 し、１．４ｇの標記化合物を泡状物質として得たニジクロロメタン：メタノール ：０．８８０アンモニア水（９０：１０・１）におけるＲ　＝　１１．３；　’ Ｉｔ　ＮＭＩ　（ＣＤＣＩ　１　δ８．３５　（ｂｒ　富、ｌ旧、？、８０　（ ＋。

＋１１）、　７．５Ｓ　＋＋、　１）ｌ）、　１．５ｔｌ　［１１Ｈ）、　７． ４０　−　７．２８　［ｍ、　６１１）。

？、　０４　（ｄ、　＋８１．６．４０　（ｂｒ蓼、１）ｌ）、　５ＪＯ（＋、 　０．２Ｈ，塩化メチレン１．　５．２０−５．０６　（ｍ、２Ｈ１，３，９０ −３，７５（ｂｒ　１．　３１１１．　３．２８−３．１４　（＠、　２４１１ ．２．７５−１４５（ａ、　５ｌｌｉ、　２．３２−２．２０　（ｓ、　ＬＨ） 。

１．９０−１．５４　（ｍ、４旧”　２６　’２９　”３　０４　・　Ｇ、１Ｃ ４１２ｃ＋２　・０．２５・　ＨＯにより算定した理論値＋　Ｃ，６８，０７； 　）１．６．５０．　Ｎ、９．１２、測定値：　Ｃ，６７，９４；　＋＋、　６ ．５１；　Ｎ、　９．２９゜５−　（２−ベンジロキシカルボニルアミノ−２− メトキシカルボニルエテノ−１−イル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２Ｒ− イルメチル）−１！！−インドール（１５０ｍｇ。

０３４ミリモル）を、エタノール性塩化水素（エタノール（４ｍｌ）および塩化 アセチル（０，０４８ｍ　ｌ、０．６８ミリモル）から調製した）に溶解し、そ の結果できた溶液を、炭素担持１０％パラジウム（１００ｍｇ）上で室温で１５ ｐｓｉの水素圧で一晩水素化した。反応混合物をアルバセルのパッドを介して濾 過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチルおよび２Ｍの炭酸ナトリウム水 に分配し、水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、脱 水しくＮａ２Ｓ０４）、減圧下で蒸発させた。その結果できた残渣をシリカゲル 上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：エタノール勾配 （９０：１０から８０：２０）、続いてジクロロメタン：メタノール：０．８８ ０アンモニア水（８０：２０：０から８０　：　２０・１）で溶出し、標記化合 物６０ｍｇをゴム状物質として得たニジクロロメタン：メタノール：ｏ、ｓａｏ アンモニア水（９０：　１０　：　１）におけるＲ１・Ｏ１２、［α］＋７３° ｌｃ　＝０．１．　ＣＨＯＲ）−１０ＭＲ（Ｃ［ｌＣ１＞Ｄ　３　３ δ　８Ａ８　（ｂｔ　ｌ、ｌ１ｌ、１．’４１　（ｓ、口＋ｌ、７．２４　（ｔ 　１ｔｌＬ　７．Ｈｌ　−６，９５（＋＋、　２ｆｌ）、５．２８　（＋、　０ ．２Ｈ，塩化メチレン）、３．８２−３．Ｎ（ｓ、ＩＲ）、３．７２　（ｓ、３ 旧、３．２５−３．１１１　（ｓ、３１１１．　３．Ｈ−２，９２（ｍ、ＩＨ） 、２．６２−２．５６　（＋ｅ、ｌ旧、２．５−２．４　’［ｍ、４１）、２． ２８−２．１８（■、ｌ旧、１．９−１．ｓ　（ｅ＋、６）１）、Ｃ，８Ｈ２５ Ｎ３０２　・　０．１Ｃ１１２Ｃ１２から算定した理論値：Ｃ，６７、比１１、 ？、８４．　Ｎ、＋２．９７゜測定値・Ｃ，Ｒ７，ＳＴ、　Ｉｔ、　７．９ｆｌ ：　１１．　＋２．１１゜５−　（２Ｒ，Ｓ−アミノ−２−メトキシカルボニル エチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２Ｒ−イルメチル）−１Ｈ−インドー ル（０，５７ｇ、１．８ミリモル）を、エタノール（２，５ｍ１）および水（２ ，５ｍ１）に溶解し、その′結果できた溶液を、水（２，５ｍ１）およびエタノ ール（２，５ｍ１）に懸濁した硼素化水素ナトリウム（７２ｍｇ、１．９ミリモ ル）の撹拌懸濁液に０℃で徐々に加えた。溶液を３時間還流加熱し、室温に冷ま した。減圧下で蒸発させた後、その結果できた残渣をジクロロメタンで抽出しく ８ｘ３０ｍｌ）、抽出液を濾過して固形物質を除去し、濾液を減圧下で蒸発させ た。その結果できた残渣をジクロロメタンと共に共沸して（２×）標記化合物１ ３０ｍｇを白色泡状物質として得た；ジクロロメタン：エタノール：ｏ、ｓｓｏ アンモニア水（２５：８：１）におけるＲ　＝　０．１；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ Ｉ　）　δ　８．０２　（ｂｒ　３　１Ｈ）、　７．０　（寝。

１１１１、　？ｊＱ　（ｔ　Ｌｔｌｌ、　？、Ｑ３−　ＬＯＧ　（ａ、　２＋１ ）、　Ｓ、ｉＱ　（ｓ、　Ｑ、ＨＩ（。

塩化メチレン）、　３．７１１−３．６５　（Ｌ　＋＋（）、３．４４−３．３ ８　（ｓ、ＩＮＩ。

３．２ｆｉ　−３，１０＋１．３）１１．２．９５−２．８８　（ｍ、１１１１ ．　＋７０−２．５５（−、２ｆｌ）、　２．５０−２．３Ｂ　（ｍ、　４Ｍ１ ．２．２６−２．１８　（■、　ｌ１ｌ）、１．９０川ＧＯ（量、７８）、　Ｃ ｉｆ　Ｎ　Ｇ　”０．３３ＣＲ，Ｃ１２カら算定シタ１？　２５　３ 理論値：　Ｃ，６５，９４：　Ｈ，１１９，Ｎ、１３．３１、　測定値：　Ｃ， ６５，７５；ＩＩ、　８．Ｈ；　Ｎ、　１２．９３゜５−　（２Ｒ，Ｓ−アミノ −３−ヒドロキシプロプ−１−イル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２Ｒ−イ ルメチル）−ＬＨ−インドール（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）を、トルエン（ ２，５ｍ１）に溶解した。水酸化カリウム（５０ｍｇ）を水（０，８ｍ１）に溶 解し、これを上記トルエン溶液に加えた。

その結果できた混合物を冷却（水浴）シ、トルエンに溶解したホスゲン溶液（１ ２，５％、０．５６ｍ１）を撹拌しながら加えた。水浴で１５分間冷却した後、 反応物を室温で一晩撹拌した。有機相を分離し、水層を酢酸エチル、次いでジク ロロメタンで抽出し、全有機相を減圧下で蒸発させて白色泡状物質を得た。ジク ロロメタン、続いてジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア水（９ ０：１０：１から７０：３０：２）勾配で溶出するシリカゲル上のカラムクロマ トグラフィーによる精製により標記化合物１５ｍｇを得たニジクロロメタン・メ タノール＋０．８８０アンモニア水（７０：３０：２）におけるＲ　＝　０．７ ；　’Ｉｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｌ　δ　８．３５（ｂｏ、１旧、７．４０−？ 、２８　（ｓ、　２１（）、　７．０５　（＋、ＩＨ）、　６．９６　（ｄ、１ １１１．５．４２　（ｂｒ　ｄ。

１８）、　５．３１１　（ｔ、１８．塩化メチレン）、　４．５０−４．４２　 （ｓ、ＩＴＩ）。

４．２２−４．１４　（ｓ、２旧、３．２２−３．１５　（ｍ、Ｎｉ１．　３． ０２−２．８８（ｓ、　２８１．２．７５−１４０　（ｍ、　ＳＨ）、　２．３ ５−２．２０　ｆｓ、１８）、　１．９０−１．５０（■、４１１１．ＣＩｔ　 Ｎ　Ｏ・　Ｉｌ、５Ｃ１１２Ｃ１２から算定し１８　２３　３　ま た理論値：　Ｃ，６２，４３＋　Ｈ，６，８１１；　Ｎ、１１．Ｈ，測定値：　 Ｃ，６２，６Ｇ。

Ｈ，６，２６；　Ｎ、１１．７１　。

国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　、庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４ ０　ＡＢＵ　９４５４−４ＣＡＣＮ　９４５４−４Ｃ ＣＯ７Ｄ４１３／１２　２０７　７６０２−４ＣＩ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉで表される化合物および薬学上許容し得るその塩、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 式中、Ｗは、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ），▲数式、化学式、表等があります▼ （ｉｉ），▲数式，化学式、表等があります▼（ｉｉｉ），▲数式、化学式、表 等があります▼（ｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｖ），▲数式、化 学式、表等があります▼（ｖｉ）または▲数式、化学式、表等があります▼（ｖ ｉｉ）であり； ｎは、０、１または２であり；ｍは、０、１、２または３であり；ＹおよびＧは 、各々独立に酸素または硫黄であり；Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨまたは−Ｃ Ｈ２であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１からＣ８のアルキル、水酸基１個で置換された Ｃ１からＣ８のアルキル、Ｃ３からＣ８のアルケニル、Ｃ３からＣ８のアルキニ ル、アリール、Ｃ１からＣ３のアルキルアリール、Ｃ１からＣ３のアルキルヘテ ロアリール、または−Ｑ−Ｒ４であり；Ｒ２およびＲ３は、各々独立に水素、Ｃ １からＣ６のアルキル、アリール、Ｃ１からＣ３のアルキルアリールまたはＣ１ からＣ３のアルキルヘテロアリールであり；Ｒ４は、シアノ、トリフルオロメチ ル、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ ９Ｒ１０、または−Ｓ（Ｏ）ｑＲ９であり；Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水 素、Ｃ１からＣ８のアルキル、Ｃ１からＣ３のアルキルアリール、アリールであ るかまたは、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって３−員から７−員のアルキル環 または０の１ヘテロ原子を有する３−員から７−員のヘテロアルキル環を形成し てもよく；Ｑは、Ｃ１からＣ３のアルキルであり；Ｒ１１は、水素、−ＯＲ１２ 、または−ＮＨＣＯＲ１２であり；Ｒ１２は、水素、Ｃ１からＣ６のアルキル、 アリール、またはＣ１からＣ３のアルキル−アリールであり；ｑは、０、１、ま たは２であり；第一キラル炭素は、星印により示し；第二キラル炭素は、＃によ り示し；上記アリール基および上記アルキル−アリール基のアリール部は、独立 にフェニルおよび置換フェニルから選ばれる（ここで、当該置換フェニルは、Ｃ １からＣ４のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニト ロおよびＣ１からＣ４のアルコキシから選ばれる１つから３つの基で置換するこ とができる）。 ２．一般式Ｉの化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ であるところの請求項１に記載の化合物。 ３．化合物がシスエピマーであるところの請求項２に記載の化合物。 ４．一般式Ｉの化合物が＃により示されるキラル炭素におけるＳエピマーである ところの請求項１に記載の化合物。 ５．Ｇが酸素であるところの請求項１に記載の化合物。 ６．Ｗは（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｌ）または（ｉｖ）であり；Ｒ１は水素、Ｃ １からＣ６のアルキル、アリール、Ｃ１からＣ３のアルキルアリール、Ｃ１から Ｃ３のアルキルヘテロアリール、または−Ｑ−Ｒ４であり；Ｒ４は、シアノ、ト リフルオロメチル、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、また は−Ｏ−フェニルであるところの請求項１に記載の化合物。 ７．一般式Ｉの化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ であるところの請求項６に記載の化合物。 ８．化合物がシスエピマーであるところの請求項７に記載の化合物。 ９．一般式Ｉの化合物が＃により示されるキラル炭素においてＳエピマーである ところの請求項６に記載の化合物。 １０．Ｗは（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）であり；ｎは１であり；ｍは１ であり；Ｒ１は水素、Ｃ１からＣ３のアルキル、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３ であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は水素または−ＣＨ２Ｐｈであるところの請求 項１に記載の化合物。 １１．一般式Ｉの化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ であるところの請求項１０に記載の化合物。 １２．化合物がシスエピマーであるところの請求項１１に記載の化合物。 １３．一般式Ｉの化合物が＃により示されるキラル炭素においてＳエピマーであ るところの請求項１０に記載の化合物。 １４．当該化合物が、 ３−［（Ｎ−２−メトキシエチル）ピロリジン−２Ｒ−イルメチル］−５−（２ −オキソ−１，３−オキサゾリジン−４Ｓ−イルメチル）−１Ｈ−インドール； ５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４Ｓ−イルメチル）−３−（ピロ リジン−２Ｒ−イルメチル）−１Ｈ−インドール；および ３−（Ｎ−メチルピロリジン−２Ｒ−イルメチル）−５−（２−オキソ−１，３ −オキサゾリジン−４Ｒ，Ｓ−イルメチル）−１Ｈ−インドールから選ばれると ころの請求項１に記載の化合物。 １５．高血圧、うつ病、不安、摂食疾患、肥満、薬物乱用、クラスター頭痛、片 頭痛、疼痛および慢性発作性片頭痛および、脈管疾患に関連した頭痛から選ばれ る症状の治療用医薬組成物であって、このような症状め治療に有効な量の請求項 １に記載の化合物および、薬学上許容し得る担体から成ることを特徴とする医薬 組成物。 １６．不十分なセロトニン様神経伝達に起因する疾患の治療用医薬組成物であっ て、このような疾患の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物および薬学上許 容し得る担体から成る医薬組成物。 １７．一般式ＩＩで表される化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ式中、Ｗは、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ），▲数式、化学式、表等があります▼ （ｉｉ），▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉｉ），▲数式、化学式、表 等があります▼（ｉｖ），▲数式、化学式、表等があります▼（ｖ），▲数式、 化学式、表等があります▼（ｖｉ），または▲数式、化学式、表等があります▼ （ｖｉｉ）であり； ｎは、０、１または２であり；ｍは、０、１、２または３であり；ＹおよびＧは 、各々独立に酸素または硫黄であり；Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨまたに−Ｃ Ｈ２であり；Ｒ２およびＲ３は、各々独立に水素、Ｃ１からＣ６のアルキル、ア リール、Ｃ１からＣ３のアルキルアリールまたはＣ１からＣ３のアルキルヘテロ アリールであり；Ｒ５は、Ｃ１からＣ６のアルキル、アリールまたはＣ１からＣ ３のアルキルアリールであり；Ｒ１１は、水素、−ＯＲ１２、または−ＮＨＣＯ Ｒ１２であり；Ｒ１２は、水素、Ｃ１からＣ６のアルキル、アリール、またはＣ １からＣ３のアルキル−アリールであり；第一キラル炭素は、星印により示し； 第二キラル炭素は、＃により示し；上記アリール基および上記アルキル−アリー ル基のアリール部は、独立にフェニルおよび置換フェニルから選ばれる（ここで 、当該置換フェニルは、Ｃ１からＣ４のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シア ノ、カルボキサミド、ニトロおよびＣ１からＣ４のアルコキシから選ばれる１つ から３つの基で置換することができる）。 １８．一般式ＩＩの化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ であるところの請求項１７に記載の化合物。 １９．化合物がシスエピマーであるところの請求項１８に記載の化合物。 ２０．一般式ＩＩの化合物が＃により示されるキラル炭素を有するＳエピマーで あるところの請求項１７に記載の化合物。 ２１．Ｇが酸素であるところの請求項１７に記載の化合物。 ２２．一般式ＩＩＩで表される化合物、▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ Ｉ式中、Ｗは、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）、▲数式、化学式、表等があります▼ （ｉｉ）、▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉｉ）、▲数式、化学式、表 等があります▼（ｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｖ）、▲数式、化 学式、表等があります▼（ｖｉ）または▲数式、化学式、表等があります▼（ｖ ｉｉ）であり； ｎは、０、 １または２であり；ｍは、 ０、１、２または３であ り；ＹおよびＧは、各々独立に酸素または硫黄であり；Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、 −ＮＨまたは−ＣＨ２であり；Ｒ２およびＲ３は、各々独立に水素、Ｃ１からＣ ６のアルキル、アリール、Ｃ１からＣ３のアルキルアリールまたはＣ１からＣ３ のアルキルヘテロアリールであり；Ｒ５は、Ｃ１からＣ６のアルキル、アリール またはＣ１からＣ３のアルキルアリールであり；Ｒ６は、ハロゲンであり；Ｒ７ は、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｐｈ、または−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３ ）３であり；Ｒ１１は、水素、−ＯＲ１２、または−ＮＨＣＯＲ１２であり；Ｒ １２は、水素、Ｃ１からＣ６のアルキル、アリール、またはＣ１からＣ３のアル キル−アリールであり；第一キラル炭素は、星印により示し；第二キラル炭素は 、＃により示し；上記アリール基および上記アルキル−アリール基のアリール部 は、独立にフェニルおよび置換フェニルから選ばれる（ここで、当該置換フェニ ルは、Ｃ１からＣ４のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミ ド、ニトロおよびＣ１からＣ４のアルコキシから選ばれる１つから３つの基で置 換することができる）。 ２３，一般式ＩＩＩの化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ であるところの請求項２２に記載の化合物。 ２４．化合物がシスエピマーであるところの請求項２３に記載の化合物。 ２５．一般式ＩＩＩの化合物が＃により示されるキラル炭素を有するＳエピマー であるところの請求項２２に記載の化合物。 ２６．Ｇが酸素であるところの請求項２２に記載の化合物。 ２７．一般式ＸＩＶで表される化合物、▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩ Ｖ式中、ｎは、０、１または２であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１からＣ８のアルキル 、水酸基１個で置換されたＣ１からＣ８のアルキル、Ｃ３からＣ８のアルケニル 、Ｃ３からＣ８のアルキニル、アリール、Ｃ１からＣ３のアルキルアリール、Ｃ １からＣ３のアルキルヘテロアリール、または−Ｑ−Ｒ４であり；Ｒ５は、Ｃ１ からＣ６のアルキル、アリール、またはＣ１からＣ３のアルキルアリールであり ；Ｒ４は、シアノ、トリフルオロメチル、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ Ｒ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、または−Ｓ（Ｏ）ｑＲ９であり ；Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素、Ｃ１からＣ８のアルキル、Ｃ１からＣ ３のアルキルアリール、アリールであるかまたは、Ｒ９およびＲ１０は、一緒に なって３−員から７−員のアルキル環または０の１ヘテロ原子を有する３−員か ら７−員のヘテロアルキル環を形成してもよく；Ｒ１１は、水素、−ＯＲ１２、 または−ＮＨＣＯＲ１２であり；Ｒ１２は、水素、Ｃ１からＣ６のアルキル、ア リール、またはＣ１からＣ３のアルキル−アリールであり；Ｒ１３は、Ｃ１から Ｃ６のアルキル、アリール、またはＣ１からＣ３のアルキル−アリールであり； ｑは、０、１、または２であり；Ｑは、Ｃ１からＣ３のアルキルであり；第一キ ラル炭素は、星印により示し；上記アリール基および上記アルキル−アリール基 のアリール部は、独立にフェニルおよび置換フェニルから選ばれる（ここで、当 該置換フェニルは、Ｃ１からＣ４のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、 カルボキサミド、ニトロおよびＣ１からＣ４のアルコキシから選ばれる１つから ３つの基で置換することができる）。 ２８．一般式ＸＩＶの化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＶであるところの請求項２７に記載の化 合物。 ２９．化合物がシスエピマーであるところの請求項２８に記載の化合物。 ３０．一般式ＸＶＩＩで表される化合物、▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ ＶＩＩ式中、ｎは、０、１または２であり；Ｊは、−ＯＨまたは−ＣＯ２Ｒ１３ であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１からＣ８のアルキル、水酸基１個で置換されたＣ１ からＣ８のアルキル、Ｃ３からＣ８のアルケニル、Ｃ３からＣ８のアルキニル、 アリール、Ｃ１からＣ３のアルキルアリール、Ｃ１からＣ３のアルキルヘテロア リール、またに−Ｑ−Ｒ４であり；Ｒ４は、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ ＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０ 、または−Ｓ（Ｏ）ｑＲ９であり；Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に水素、Ｃ１ からＣ８のアルキル、Ｃ１からＣ３のアルキルアリール、アリールであるかまた は、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって３−員から７−員のアルキル環または０ の１ヘテロ原子を有する３−員から７−員のヘテロアルキル環を形成してもよく ；Ｒ１１は、水素、−ＯＲ１２、または−ＮＨＣＯＲ１２であり；Ｒ１２は、水 素、Ｃ１からＣ６のアルキル、アリール、またはＣ１からＣ３のアルキル−アリ ールであり；Ｒ１３は、Ｃ１からＣ６のアルキル、アリール、またはＣ１からＣ ３のアルキル−アリールであり；ｑは、０、１、または２であり；Ｑは、Ｃ１か らＣ３のアルキルであり；第一キラル炭素は、星印により示し；第二キラル炭素 は、＃により示し；上記アリール基および上記アルキル−アリール基のアリール 部は、独立にフェニルおよび置換フェニルから選ばれる（ここで、当該置換フェ ニルは、Ｃ１からＣ４のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサ ミド、ニトロおよびＣ１からＣ４のアルコキシから選ばれる１つから３つの基で 置換することができる）。 ３１．一般式ＸＶＩＩの化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩＩであるところの請求項３０に記載の 化合物。 ３２．化合物がシスエピマーであるところの請求項３１に記載の化合物。 ３３．一般式ＸＶＩＩの化合物が＃により示されるキラル炭素においてＳエピマ ーであるところの請求項３０に記載の化合物。