CN1083443C - 吲哚衍生物 - Google Patents

吲哚衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1083443C
CN1083443C CN98116024A CN98116024A CN1083443C CN 1083443 C CN1083443 C CN 1083443C CN 98116024 A CN98116024 A CN 98116024A CN 98116024 A CN98116024 A CN 98116024A CN 1083443 C CN1083443 C CN 1083443C
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
aryl
compound
formula
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN98116024A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1225362A (zh
Inventor
J·E·梅卡
M·J·威思
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CN1225362A publication Critical patent/CN1225362A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1083443C publication Critical patent/CN1083443C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

下式化合物及其药物上可接受的盐或式中各取代基的定义如说明书中所述，这些化合物可用于治疗偏头痛和其他疾病，也可用作中枢作用的抗高血压药和血管收缩药。

Description

吲哚衍生物
本申请是中国专利申请号为93105697.7、发明名称为《吲哚衍生物》、申请日为1993年4月6日的中国专利申请的分案申请。
本发明涉及吲哚衍生物，它们的制备方法和中间体，含有它们的药物组合物及它们的药物用途。本发明的活性化合物用于治疗偏头痛及其它疾病。
美国专利4,839,377和4,855,314以及欧洲专利申请公开号313397涉及5-取代的3-氨基烷基吲哚。所述化合物用于治疗偏头痛。
英国专利申请040279涉及3-氨基烷基-1H-吲哚-5-硫酰胺和碳酰胺。所述化合物用于治疗高血压、雷诺病和偏头痛。
欧洲专利申请公开号303506涉及3-多氢化吡啶基-5-取代的-1H-吲哚。所述化合物具有5-HT1受体激动剂和血管收缩药的活性并用于治疗偏头痛。
欧洲专利申请公开号354777涉及N-哌啶基：吲哚基：乙基-烷磺胺衍生物。所述化合物具有5-HT1受体激动剂和血管收缩药的活性并用于治疗头痛。
欧洲专利申请公开号438230、494774和497512涉及吲哚-取代的五元杂芳族化合物。所述化合物具有类5-HT1受体激动剂活性并用于治疗偏头痛和这些受体的选择性激动剂所指示的其它疾病。
国际专利申请PCT/GB91/00908和欧洲专利申请号313397A涉及5-杂环吲哚衍生物。所述化合物具有用于偏头痛、集束性头痛和与血管疾病有关的头痛的治疗和预防的特性。所述化合物是“类5-HT1”受体激动剂。
本发明涉及下式化合物及其药物上可接受的盐：其中W是：
Figure C9811602400072
或
Figure C9811602400074
n是0、1或2；m是0、1、2或3；Y和G分别是氧或硫；Z是-O-，-S-，-NH-或-CH2；R1是氢，C1-C8烷基，被一个羟基取代的C1-C8烷基，C3-C8链烯基，C3-C8链炔基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷杂芳基或Q-R4；R2和R3分别是氢，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基或C1-C3烷杂芳基；R4是氰基，三氟甲基，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-OR9，-SO2NR9R10或-S(O)qR9；R9和R10分别是氢，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基或R9和R10可一起形成三至七元烷基环或具有1个0杂原子的三至七元杂烷基环；R11是氢。-OR12或-NHCOR12；R12是氢，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基；q是0、1或2；Q是C1-C3烷基；第一个手性碳原子由星号表示；第二个手性碳原子由#表示；并且上述芳基和上述烷基芳基的芳基部分独立地选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至非三个选自C1-C4烷基，卤素(如氟、氯、溴或碘)，羟基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基的基团取代。这些化合物可用于治疗偏头痛和其它疾病。
本发明化合物包括所有式I的光学异构体(如任何手性位置上的R和S立体异构体)及它们的外消旋的、非对映的或差向立体异构混合物。式I中由#表示的手性碳原子为S绝对构型的差向异构体是优选的。当R11是氢时，式I中星号表示的手性碳原子上为R绝对构型的差向异构体是优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12和n是0或1时，式I中由星号表示的手性碳原子上为S绝对构型的差向异构体是优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12和n是2时，式I中由星号表示的手性碳原子上为R绝对构型的差向异构体是优选的。当R11为-OR12或-NHCOR12和n是0时，顺式差向异构体[氮杂环丁烷环为(2S，3S)绝对构型]是特别优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12和n是1时，顺式差向异构体[吡咯烷环为(2S，4R)绝对构型]是特别优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12和n是2时，顺式差向异构体[哌啶环为(2S，5R)绝对构型]是特别优选的。
除非另有说明，此处所涉及的烷基、链烯基和链炔基以及此处所涉及的其它基团(如烷氧基)的烷基和链烯基部分可以是直链或支链的，并且它们也可以是环状的(如环丙基，环戊基或环己基)或直链或支链的并含有环状部分。
本发明优选的化合物是其中W是(i)、(ii)或(iii)；n是1；m是1；R1是氢、C1-C3烷基或-CH2CH2OCH3；R2是氢；且R3是氢或-CH2ph(ph＝苯基)的式I化合物。上述优选的化合物中，式I中由#表示的手性碳原子为S光学构型的差向异构体是较优选的。上述优选的化合物中，当R11是氢时，式I中由星号表示的手性碳原子为R绝对构型的差向异构体是较优选的。上述优选的化合物中，当R11为-OR12或-NHCOR12时，式I中由星号表示的手性碳原子为S绝对构型的差向异构体是较优选的。上述优选的化合物中，当R11为-OR12或-NHCOR12时，顺式差向异构体[吡咯烷环为(2S，4R)绝对构型]是特别优选的：
3-[(N-2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基]-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-H-引哚；
5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基)-1-H-吲哚；和
3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4R，S-基甲基)-1-H-引哚。
本发明还涉及用于治疗下列疾病的药物组合物，此疾病选自高血压、抑郁症、焦虑症、厌食症、肥胖症、麻醉品滥用、集束性头痛、偏头痛、疼痛以及慢性阵发性偏头痛和与血管疾病有关的头痛，该药物组合物包含治疗此类疾病有效量的式I化合物及其药物上可接受的盐及药物上可接受的载体。
本发明还涉及治疗下列疾病的方法，此疾病选自高血压、抑郁症、焦虑症、厌食症、肥胖症、麻醉品滥用、集束性头痛、偏头痛、疼痛和慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛，该方法包括给需要这种方法治疗的哺乳动物(例如人)施用治疗此类疾病有效量的式I化合物或其药物上可接受的盐。
本发明还涉及用于治疗由于缺乏血清素激活的神经传递引起的疾病(如抑郁症、焦虑症、厌食症、肥胖症、麻醉品滥用、集束性头痛、偏头痛、疼痛和慢性阵发性偏头痛及与血管疾病有关的头痛)的药物组合物，它包括给需要这种治疗的哺乳动物(例如人)施用治疗这种疾病有效量的式I化合物或其药物上可接受的盐。
本发明还涉及治疗由于缺乏血清素激活的神经传递引起的疾病(如抑郁症、焦虑症、厌食症、肥胖症、麻醉品滥用、集束性头痛、偏头痛、疼痛和慢性阵发性偏头痛及与血管疾病有关的头痛)的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物(例如人)施用治疗这种疾病有效量的式I化合物或其药物上可接受的盐。
本发明还涉及下式化合物：其中W是
Figure C9811602400102
或
Figure C9811602400104
n是0、1或2；m是0、1、2或3；Y和G分别是氧或硫；Z是-O-，-S-，-NH-或-CH2；R2和R3分别是氢，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基和C1-C3烷基杂芳基；R5是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷芳基(优选地是苄基)，R11是氢，-OR12或-NHCOR12；R12是氢，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基；第一个手性碳原子用星号表示；第二个手性碳原子用#表示；并且上述芳基以及上述烷基-芳基中的芳基部分分别选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以是被一至三个选自C1-C4烷基，卤素(如氟、氯、溴或碘)，羟基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基取代。式II中由#表示的手性碳原子为S绝对构型的差向异构体是优选的。当R11是氢时，式II中由星号表示的手性碳原子为R绝对构型的差向异构体是优选的。当R11是，-OR12或-NHCOR12和n为0或1时，式II中由星号表示的手性碳原子为S绝对构型的差向异构体是优选的。当R11是，-OR12或-NHCOR12和n为2时，式II中由星号表示的手性碳原子为R绝对构型的差向异构体是优选的。当R11是，-OR12或-NHCOR12和n为0时，顺式差向异构体[氮杂环丁烷环为(2S，3S)绝对构型]是特别优选的。当R11是，-OR12或-NHCOR12和n为1时，顺式差向异构体[吡咯烷环为(2S，4R)绝对构型]是特别优选的。当R11是，-OR12或-NHCOR12和n为2时，顺式差向异构体[哌啶环为(2S，5R)绝对构型]是特别优选的。式II化合物是用作制备式I化合物的中间体。
本发明还涉及下式化合物：
Figure C9811602400121
其中W是：
Figure C9811602400122
Figure C9811602400123
或 n是0、1或2；m是0、1、2或3；Y和G分别是氧或硫；Z是-O-，-S-，-NH-或-CH2；R2和R3分别是氢，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基或C1-C3烷基杂芳基；R5是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷芳基(优选地是苄基)，R6是卤素[优选地是溴]；R7是-COCF3，-SO2CH3，-SO2ph或-CO2C(CH3)3；R11是氢，-OR12或-NHCOR12；R12是氢，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基；第一个手性碳原子用星号表示；第二个手性碳原子用#表示；并且上述芳基以及上述烷基-芳基中的芳基部分分别选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以是被一至三个选自C1-C4烷基，卤素(如氟、氯、溴或碘)，羟基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基基团取代。式III中由#表示的手性碳原子为S绝对构型的差向异构体是优选的。当R11是氢时，式III中由星号表示的手性碳原子为R绝对构型的差向异构体是优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12和n为0或1时，式III中由星号表示的手性碳原子为S绝对构型的差向异构体是优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12和n为2时，式III中由星号表示的手性碳原子为R绝对构型的差向异构体是优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12和n为0时，顺式差向异构体[氮杂环丁烷环为(2S，3S)绝对构型]是特别优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12和n为1时，顺式差向异构体[吡咯烷环为(2S，4R)绝对构型]是特别优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12和n为2时，顺式异构体[哌啶环为(2S，5R)绝对构型]是特别优选的。式III化合物是用作制备式II化合物的中间体。
本发明还涉及下式化合物：
Figure C9811602400131
n是0、1或2；J是-OH-或-CO2R13；R1是氢，C1-C8烷基，被一个羟基取代的C1-C8烷基，C3-C8链烯基，C3-C8链炔基，芳基；C1-C3烷芳基，C1-C3烷基杂芳基或-Q-R4；R4是氰基，三氟甲基，-COR9，-CO2R9R10，-OR9，-SO2NR9R10或-S(O)qR9；R9和R10分别是氢，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基，或R9和R10可一起形成三至七元烷基环或具有1个氧杂原子的三至七元杂烷基环；R11是氢。-OR12或-NHCOR12；R12是氢，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基；R13是C1-C6烷基，芳基，或C1-C3烷基-芳基，q是0、1或2；Q是C1-C3烷基；第一个手性碳原子由星号表示；第二个手性碳原子由#表示；并且上述芳基和上述烷基-芳基中的芳基部分分选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三个选自C1-C4烷基，卤素、羟基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基团取代。式XVII中由#表示的手性碳原子为S绝对构型的差向异构体是优选的。当R11是氢时，式XVII中由星号表示的手性碳原子为R绝对构型的差向异构体是优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12和n为0或1时，式XVII中由星号表示的手性碳原子为S绝对构型的差向异构体是优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12和n为2时，式XVII中由星号表示的手性碳原子为R绝对构型的差向异构体是优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12和n为0时，顺式差向异构体[氮杂环丁烷环为(2S，3S)绝对构型]是特别优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12和n为1时，顺式差向异构体[吡咯烷环为(2S，4R)绝对构型]是特别优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12和n为2时，顺式差向异构体[哌啶环为(2R，5R)绝对构型]是特别优选的。式XVII化合物是用作制备式1化合物的中间体。
本发明还涉及下式化合物：
Figure C9811602400141
n是0、1或2；R1是氢，C1-C8烷基，被一个羟基取代的C1-C8烷基，C3-C8链烯基，C3-C8链炔基，芳基；C1-C3烷芳基，C1-C3烷基杂芳基或-Q-R4；R5是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷芳基，R4是氰基，三氟甲基，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-OR9，-SO2NR9R10或-S(O)qR9；R9和R10分别是氢，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基或R9和R10可一起形成三至七元烷基环或具有1个氧杂原子的三至七元杂烷基环；R11是氢，-OR12或-NHCOR12；R12是氢，C1-C8烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基；R13是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基，q是0、1或2；Q是C1-C3烷基；第一个手性碳原子由星号表示；并且上述芳基及上述烷基-芳基中的芳基部分分别选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三个选自C1-C4烷基，卤素、羟基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基的基团取代。式XIV中由#表示的手性碳原子为S绝对构型的差向异构体是优选的。当R11是氢时，式XIV中由星号表示的手性碳原子为R绝对构型的差向异构体是优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12和n为0或1时，式XIV中由星号表示的手性碳原子为S绝对构型的差向异构体是优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12和n为2时，式XIV中由星号表示的手性碳原子为R绝对构型的差向异构体是优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12和n为0时，顺式差向异构体[氮杂环丁烷环为(2S，3S)绝对构型]是特别优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12和n为1时，顺式差向异构体[吡咯烷环为(2S，4R)绝对构型]是特别优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12和n为2时，顺式差向异构体[哌啶环为(2S，5R)绝对构型]是特别优选的。式XIV化合物是用作制备式XVII化合物的中间体。
本发明化合物可经下述反应流程制备。
Figure C9811602400151
Figure C9811602400161
于惰性溶剂中利用膦和偶氮二甲酸酯经过式IV和V化合物(其中W、n、m、R5、R6(优选的是溴或碘)和R7(优选地三氟乙酰基[-COCF3])和R11如上定义)的Mitsunobu偶合反应可制备式III化合物。合适的膦包括三烷基膦和三芳基膦，优选地是三苯膦。合适的偶氮二甲酸酯包括偶氮二甲酸二烷基酯，优选地是偶氮二甲酸二乙酯。合适的溶剂包括二氯甲烷，醚(四氢呋喃、乙醚和1，4-二噁烷)，N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。优选的溶剂是四氢呋喃。反应在约0℃-约65℃温度下，优选地是约25℃进行。
于合适的惰性溶剂中利用相转催化剂碱经过式III化合物(其中W、n、m、R5、R6(优选地为溴或碘)和R7(优选地为三氟乙酰基[-COCF3])和R11如上定义)的过渡金属的催化环合作用可制备式II化合物。合适的过渡金属催化剂包括钯盐如乙酸钯(II)或氯化钯(II)及铑盐，如氯化三(三苯基)铑(I)。优选的催化剂是乙酸钯(II)。合适的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺，乙腈和N-甲基吡咯烷酮。优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。合适的相转移催化剂包括卤化四烷基铵，优选地是氯化四正丁基铵。合适的碱包括叔胺，碳酸氢钠和碳酸钠。优选的碱是三乙胺。反应是在60℃-约180℃温度下，优选地是在约80℃-约100℃下进行。
在氢气氛下，优选地是在约1-约3个大气压下，或者于惰性溶剂中利用氢气源如甲酸铵或甲酸经过式II化合物(其中W、n、m和R5如上定义，R5优选地是苄基)的催化还原作用可制备其中R1为氢的式1A化合物。合适的催化剂包括钯/碳，阮内镍和氧化铂。优选的催化剂是钯/碳。合适的溶剂包括C1-C6醇，N，N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯和乙腈。优选的溶剂是乙醇。反应是在约0℃-约60℃温度下，优选地是在约25℃进行。
于惰性溶剂中用式R1-LG的烷基化试剂和碱(其中LG是合适的离去基团和R1除不是氢外其定义如上(经式1A化合物(其中R1是氢，W、n和m如上定义)的烷基化作用可制备其中R1不是氢的式1B化合物。合适的离去基团的实例包括-I，-Br，-Cl，-OSO2Ph，-OSO2CH3和-OSO2CF3。合适的烷基化试剂包括烷基卤化物(氯化物，溴化物或碘化物)。甲苯磺酸烷基酯，甲磺酸烷基酯，三氟甲磺酸烷基酯，α，β-不饱和酮，α，β-不饱和酯，α，β-不饱和醛，α，β-不饱和酰胺，α，β-不饱和腈，α，β-不饱和砜和α，β-不饱和磺酰胺。烷基卤化物(如碘化物)是优选的。合适的碱包括三乙胺，碳酸钠，碳酸氢钠和氢氧化钠。优选的碱是三乙胺。合适的溶剂包括二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，乙腈，四氢呋喃，乙醚，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，乙醇，丙醇，甲醇。优选的溶剂是乙腈。反应是在约0℃-约150℃优选地是地约25℃-约65℃温度范围内进行。
式IV化合物可经下述反应流程制备：
Figure C9811602400181
于惰性溶剂中利用碱经过式XI化合物(其中W和m如上定义)与氯、溴或碘反应可制备式IX化合物。与溴的反应是优选的。合适的溶剂包括C1-C6醇，二氯甲醇，氯仿或四氯化碳。优选的溶剂是甲醇。合适的碱包括三乙胺，吡啶，碳到钠和碳酸氢钠。优选的碱是碳酸氢钠。反应是在约0℃-约65℃的温度下，优选地是在约25℃下进行。
于惰性溶剂中利用碱经过式IX化合物(其中W、m和R6如上定义)与酰基氯或式R7OH的对称酸酐反应可制备式IV化合物。优选的酰基氯或酸酐是三氟乙酸酐。合适的溶剂包括二氯甲烷，氯仿和醚(包括四氢呋喃，乙醚和1，4-二噁烷)。优选的溶剂是二氯甲烷。合适的碱包括三乙胺。吡啶和碳酸氢钠。优选的碱是吡啶。反应是在约0℃-约65℃温度下，优选地是在约25℃下进行。
利用本领域技术人员公知的方法，例如如国际专利申请号PCT/GB91/00908和欧洲专利申请号313397A所述方法可制备式XI化合物。
利用下述反应流程可制备式V化合物：
Figure C9811602400191
Figure C9811602400201
在含有式VII和VIII化合物(其中n、R5和R11如上定义以及R8为C1-R6烷基，芳基或C1-C3烷芳基)的惰性溶剂中利用维悌希反应可制备式VI化合物。合适的溶剂包括醚如乙醚，四氢呋喃和1，4-二噁烷。优选的溶剂是四氢呋喃。反应是在约-78℃-约80℃温度下，优选地是在约25℃下进行。
于惰性溶剂中利用氢化物还原剂由式VI化合物(其中n、R5、R8和R11如上定义)的氢化物还原作用可制备式V化合物。合适的氢化物还原剂包括氢化铝锂，硼氢化锂，硼氢化钠和氢化二异丁基铝。优选的试剂是氢化二异丁铝。合适的溶剂包括醚，如乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷。优选的溶剂是四氢呋喃。反应是在约-100℃-约0℃温度下，优选地是在约-80℃-约-70℃温度下进行。
利用本领域公知的方法，例如S.Kiyooka等，J.Org.Chem.，5409(1989)和Y.Hamada等，Chem.Pham.Bull.，1921(1982)所述方法可制备式VII化合物。
式VIII化合物或者从商业上获得或者利用本领域公知方法，例如L.Fieser和M.Fieser，Reagents for Organic Sythesis，John Wileyand Sons，New York，第1卷，第112页(1967)所述方法制备。
其中W是(i)，Z是0，m是1，R3和R2分别是氢的式I化合物也可以经下述反应流程制备：其中W是(i)，Z＝0，m＝1，R3＝H，R2＝H。
利用本领域公知的方法，例如WO9206973所述方法可制备式XII化合物，其中n、R1和R11如上定义，K是氯、溴或碘(优选地是溴)。
利用本领域公知的Heck反应通过式XII化合物与式XIII的脱氢氨基丙酸(其中R5是如上定义(优选地是苄基)和R13如上定义(优选地是甲基))的偶合反应可制备其中n、R1、R11和R5如上定义以及R13是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷芳基的式XIV化合物。Heck反应合适的钯催化剂包括钯盐如乙酸钯(II)，在膦如三苯膦或三邻甲苯膦，优选地是三邻甲苯膦的存在下。Heck反应合适的碱包括三烷基胺，优选地是三乙胺，以及合适的惰性溶剂包括乙腈和N，N-二甲基甲酰胺，优选地是乙腈。反应是在约60℃-约150℃的温度下，优选地是在溶剂的回流温度下进行。
通过于氢气氛下，优选地是在约1-约3个大气压下催化剂还原，或通过于惰性溶剂中使用氢气源如甲酸铵或甲酸可由方式XIV化合物(其中R5优选地是苄基)制备其中R13、R1、R11和n如上定义的式XV化合物。上述反应中合适的催化剂包括钯/碳，阮内镍和氧化铂，优选地是钯/碳。上述反应中合适的溶剂包括C1-C6醇，N，N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯和乙腈。优选的溶剂是乙醇。反应可任选在酸的存在下进行。合适的酸包括盐酸。在酸存在下所使用的合适溶剂包括本段前述的所有溶剂，优选地是乙醇。所有这些反应都可在约0℃-约60℃温度下，优选地是地约25℃下进行。
于惰性溶剂中通过还原作用可由式XV化合物制备其中n、R1、R11如上定义的式XVI化合物。合适的还原剂包括碱金属硼氢化物，如硼氢化钠或硼氢化锂，或锂铝氢化物如氢化铝锂。优选的还原剂是硼氢化钠。对硼氢化物还原剂优选的溶剂包括C1-C6醇，优选地是乙醇。对氢化铝还原剂合适的溶剂包括醚，如四氢呋喃和乙醚，优选四氢呋喃。反应是在约25℃-约80℃温度下，优选地是在溶剂的回流温度下进行。
在碱存在下于惰性溶剂中通过式XVI化合物与光气或光气等同物的缩合反应可制备其中W是(i)，Z是0，m＝1，R3和R2分别是H以及Y如上定义的式I化合物。当Y是0时合适的光气等同物包括N，N-羰基二咪唑，碳酸二乙酯和氯甲酸三甲氯甲酯。优选的试剂是光气本身。合适的溶剂包括烃或醚，优选地是甲苯。合适的碱包括无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾和碳酸钠。当Y是S时，反应也可以用合适的面硫代-光气等同物如N，N-硫代羰基二咪唑进行。与硫代-光气反应所用的反应条件与光气反应所用的反应条件相同。
本身为碱性的式I化合物能够与各种无机酸形成各种不同的盐。尽管此种盐必须对施药的动物来说是药物上可接受的，但实际上经常需要的是首先由反应混合物中药物上不可接受的盐的形式分离出式I化合物，然后通过用碱性试剂处理简便地转变成游离碱化合物，随后再将游离碱转变成药物上可接受的酸加成盐。在水溶剂介质中或在合适的有机溶剂中如甲醇或乙醇中通过用基本上等当量的所选择的无机或有机酸处理此碱性化合物可很容易地制备本发明碱性化合物的酸加成盐。小心地蒸发溶剂后，可得到所需的固体盐。
用于制备本发明的碱性化合物药物上可接受的酸加成盐的酸是那些可形成非毒性酸加成盐，即含有药物上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和pamoate[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
本身为酸性的，即其中R1含有一个羧基的式1化合物能够与药物上可接受的阳离子形成碱盐。这类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐。特别是钠盐和钾盐。这些盐都可用常规方法制备。用作制备本发明药物上可接受的碱盐的化学上的碱试剂是那些与此处所述酸性式I化合物形成非毒性碱盐的碱，此非毒性的碱盐包括那些由此类药物上可接受的阳离子如钠、钾、钙、镁等衍生来的盐。通过用含有所需的药物上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后蒸发获得的溶液，优选地是于减压下蒸发至干可以很容易地制备此盐。另外，它们也可以通过将酸性化合物的低级链烷醇溶液与所需的碱金属氢氧化物一起混合，然后按上述相同的方法将获得的溶液蒸发至干来制备。在每种情况下，优选地是使用化学计算量的试剂以确保反应以所需最终产率的最大量完成。
本发明式I化合物及其药物上可接受的盐(此后也指作本发明活性化合物)用于精神治疗并且是有效的5-羟色胺(5-HT1)的激动剂，其可用于治疗抑郁症、焦虑症、厌食症、肥胖症、麻醉品监用、集束性头痛、偏头痛、慢性阵发性头痛、与血管疾病有关的头痛。此化合物也可以用作中枢作用的抗高血压药和血管收缩药。
用作抗偏头痛剂的本发明活性化合物可以通过它们模拟sumatriptan对由狗分离的隐静脉带的收缩程度试验来评价[P.P.A.Humphrey等，Br.J.Pharmacol.，94，1128(1988)]。此作用可用已知的作为5-羟色胺拮抗剂的methiothepin阻断，Sumatriptan已知用于治疗偏头痛。并且对麻醉的狗的颈动脉血管阻力产生选择性增加，现已认识到这就是其效果的基础[W.Fenwick等，Br.J.Pharmacol.，96，83(1989)]。
本发明化合物的5-羟色胺5-HT1激动剂活性正如对5-HT1A所述的用鼠皮作受体源和用[3H]-8-OH-DPAT作放射性配体[D.Hoyer等，Eur.J.Pharm.，vol.118，13(1985)]和对5-HT1D所述的用牛尾仟受体源和用[3H]5-羟色胺作放射性配体[R.E.Heuring & S.J.Peroutka，J.Neuroscience，Vol.7，894(1987)]在体外受体结合试验中测定。在每一种结合试验中，所限定的试剂的5-HT1激动剂活性为250nM或更低的亲合力(IC50)。
利用一种或多种药物上可接受的载体以常规方法可配制本发明药物组合物。这样，本发明的活性化合物可配制成口服的、颊用的、舌下用的、鼻内用的、肠胃外用的(如静脉内、肌内或皮下)或直肠用的药剂或者配制成适于用吸入法或吹入法给药的形式。
对于口服给药，药物组合物可采用下述药物上可接受的赋形剂通过常规方法配制的例如片剂或胶囊形式，赋形剂如粘合剂(如预制胶状玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素)；填充剂(如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(如硬脂酸镁、滑石或硅胶)；崩解剂(如甘薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)或湿润剂(如月桂基硫酸钠)。片剂可用本领域公知的方法包衣。口服的液体制剂可以采用如溶液、糖浆或悬乳剂的形式，或者它们可以配制成在使用前用水或其它合适的载体再配制的干产品形式。这种液体制剂可以用下述药物上可接受的添加剂通过常规方法配制。此添加剂例如悬浮剂(如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化可食脂肪)，乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水溶液载体(如杏仁油、油性酯或乙醇)以及防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
适于颊或舌下给药的药物组合物可采用用常规方法配制的片剂或锭剂形式。
本发明活性化合物可配制成可通过注射包括利用常规的导管插入术或输注的肠胃外给药的制剂。注射用制剂可以在防腐剂存在下以单位剂量如在安瓿中或以在多剂量容器中的形式存在。此药物组合物可以采用于油性或水性载体中的悬浮剂、溶剂或乳剂的形式，并且可以含有如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配剂。另外，活性成分可以以使用前再用合适的载体如无热原质无菌水配制的粉剂形式存在。
本发明活性化合物也可以配成含有例如常规的柱剂基质如可可脂或其它甘油脂的直肠用组合物如栓剂或潴留灌肠剂。
对于鼻内给药或经吸入给药，本发明活性化合物通常是经患者由有泵喷雾容器挤压或抽吸的溶液或悬浮液形式给药或者在使用合适的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体情况下以由压力容器或喷洒器中喷洒的气雾剂形式给药。在加压的气雾剂情况下，剂量单位可以通过一个施用确定量的阀来控制。压力容器或喷洒器可含有活性化合物的溶液或悬浮液。在喷雾器或吸入器内使用的胶囊和弹射剂(例如由明胶制得的)可以配制成含有本发明化合物与合适的粉状基质如乳糖或淀粉混合而成的粉末形式。
对于治疗上述疾病(例如偏头痛)，口服、肠胃外或颊用药的本发明活性化合物的建议剂量对一般成年人是每一单位剂量为0.1-200mg活性成分，其可以例如每天1-4次施用。
对一般成年人治疗上述疾病(例如偏头痛)的气雾剂优选地是每一确定的剂量或气雾剂容器的每一“喷”是含有20μg-1000μg本发明化合物。气雾剂的全部日剂量是在100μg-10mg范围内，其可以分每天几次给药，例如2，3，4或8次，例如每次给1、2或3个剂量。
下列实施例说明了本发明化合物的制备。所使用的商品试剂无需进一步纯化。室温是指20-25℃。
实施例1
(R)-3-吡咯烷-2-基甲基-1H-吲哚烷基化的一般方法
于室温氮气氛下，向搅拌下的(R)-3-(吡咯-2-基甲基)-1H-吲哚(1.00mmol)和三乙胺(0.126g，1.25mmol，1.25eq)的或者无水二氯甲烷、无水乙腈、无水酒精或者异丙醇(10ml)的溶液中滴加烷基化试剂(1.25mmol)。根据作用物，然后将获得的反应溶液于室温氮气氛下搅拌或回流下加热1-20小时。将获得的反应混合物直接用硅胶(约25g)进行柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵[9∶1∶0∶1]洗脱得标题化合物。
用此方法制备下述化合物：
3-[(N-2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基]-5-(2-氧化-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1H-吲哚；
利用5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基-1H-吲哚和2-溴乙基甲基醚，乙腈/乙醇(1∶1)作反应溶剂并将反应于回流下加热3小时。柱色谱纯化得浅棕褐色泡沫状标题化合物(36％)。13CNMR(CD3OD)δ 160.9，135.9，127.2，126.3，123.8，123.1，118.5，111.3，109.2，69.1，68.1，67.6，60.9，57.8，54.6，53.8，40.4，29.5，27.2，21.3，[α]25＝+12°[c＝1，MeOH]；FAB LRMS(m/z，相对强度)359(23)，358(MH+，100)，188(26)；EILRMS(m/z，相对强度)357(0.1)，355(2)，143(25)，128(100)；HRMS C20H27N3O3计算值：357.2054，实测值：357.2062。
实施例2
3-(N-苄氨羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚催化还原形成3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的一般方法。
根据作用物，将无水乙醇(15ml)中的3-(N-苄氨羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(2.00mol)和10％钯/碳(0.20g)的混合物于氢氯氛(3大气压)下振摇4-24小时。将获得的反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液减压蒸发。残余物用硅胶(约50g)进行柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵[8∶2∶0.2]溶液或其它合适的溶剂系统洗脱得到相应的3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
用此方法制备下述化合物：
5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚
用3-(N-苄氨羰基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1H-吲哚，柱色谱纯化得非晶形白色固体状标题化合物(89％)。Rf＝0.30于二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[6∶2∶0.2]；1H NMR(CD3OD)  δ 7.43(brs，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.98(dd，J＝1.4和8.3Hz，1H)，4.90(约3H，可互换)4.38-4.31(m，1H)，4.20-4.11(m，2H)3.52-3.42(m，1H)3.10-2.82(m，6H)2.011.74(m，3H)，158-1.46(m，1H)，13CNMR(CD3 OD)δ 162.3，137.3，129.2，127.5，124.5，124.0，119.9，112.8，112.6，70.7，61.2，47.0，46.7，42.2，32.1，31.1，25.5；LRMS(m/z相对强度)299(3，M+)，230(31)，144(18)，70(100)；HRMS C17H21N3O2计算值：299.1635，实测值：299.1628。
实施例3
经1-(N-吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-卤代苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯的钯催化环合生成3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的一般方法。
于氮气氛下将于三乙胺(8ml)和无水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中的1-(吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-卤代苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯(2.00mmol)、氯化四丁基铵(2.00mmol)和乙酸钯(II)(0.089g，0.40mmol，0.2eq)的混合物回流下加热2小时。将获得的反应混合物减压蒸发。并将残余物于乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之间分配。除去乙酸乙酯层，并将水层用乙酸乙酯(25ml)萃取。将有机萃取液合并，干燥(MgSO4)并减压蒸发。残余物用硅胶(约50g)进行柱色谱化，用合适的溶剂系统洗脱得相应的3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
用此方法制备下述化合物：
3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1H-引哚
用1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-3-[N-(2-溴-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)苯基)-N-三氟乙酰氨基]丙烯，用1∶1乙酸乙酯/己烷进行柱色谱纯化得透明的无色油状标题化合物(4％)：Rf＝0.50于乙酸乙酯中：LRMS(m/z，相对强度)433(10，M+)，298(4)，229(18)，204(31)，160(67)，143(20)，91(100)；HRMS C25H27N3O4计算值433.2003，实测值：433。2018。
实施例4
由2-卤代-N-三氟乙酰苯胺和1-(吡咯烷-2-基)-3-羟基丙烯的Mitsunobu偶合形成1-(吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-卤代苯基〔-N-三氟乙酰氨基)丙烯的一般方法
0℃氮气氛下向搅拌的三苯膦(0.655g，2.50mmol，1.25eq)和偶氮二甲酸二乙酯(0.39ml，2.48mmol，1.25eq)的无水四氢呋喃(15ml)的溶液中滴加2-卤代-N-三氟乙酰基苯胺(2.5mmol，1.25eq)的无水四氢呋喃(5ml)的溶液，然后再摘加另外的1-(吡咯烷-2-基)-3-羟基丙烯(R或S或外消旋体，2.00mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液。在2小时内含反应溶液慢慢温热至25℃，然后于25℃氮气氛下再搅拌12小时。将获得的反应溶液减压蒸发，残余物用硅胶(约150g)进行柱色谱纯化，用合适的溶剂系统洗脱得到相应的1-(吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-卤代苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯.
用此方法制备下列化合物：
1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基)-3-[N-(2-溴-4-(2-(氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)苯基)-N-氟乙酰氨基)丙烯
用(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羟基丙烯和2-溴-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-三氟乙酰氨基苯。经柱色谱纯化得透明的无色油状的标题化合物(100％)；Rf＝0.45于乙酸乙酯中；FABLRMS(m/z，相对强度)612(5，[MH+用81Br])，610(8[MH+用79Br])，568(5)，566(8)，502(3)，476(4)，279(100)；HRMS C27H27BrF3N3O5计算值：609.1087，实测值：609。0952。
实施例5
(R)-3-羟基-1-(N-甲基吡咯烷-2-基)丙烯
于0℃向搅拌的氢化铝锂(0.73g，19.24mmol，2.2eq)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中滴加(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基-3-羟基丙烯(2.30g，8.80mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液。在氮气氛下将获得的反应混合物在回流下加热3.5小时，然后将获得的混合物冷却，小心地慢慢加入硫酸钠+水合物(10g)。于室温氮气氛下将此混合物搅拌1小时，然后加入乙酸乙酯(100ml)和水(1ml)。于室温氮气氛下将获得的混合物搅拌过液。混合物经硅藻上过滤，滤液压蒸发。残余油状物用硅胶(约200g)进行柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(9∶1∶0.1)洗脱得到透明的无色液体状标题化合物(1.13g，8.00mmol，91％)：13C NMR(CDCI3)δ 132.6，132.5，69.0，62.7，56.6，40.2，31.8，221，元素分析C8H15NO·0.175 H5NO[氢氧化铵]计算值：C，65.21；H，10.88；N，11.34实测值：C，65.01；H，10.71；N，10.81。
实施例6
(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羟基丙烯
于-78℃氮气氛下向搅拌的(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基-2-丙烯酸乙酯(3.03g，10.00mmol)的无水四氢呋喃(75ml)溶液中滴加氢化二异丁基铝(1.0M己烷溶液，22.0ml，22.0mmol，2.2eq)。将获得的溶液于-78℃氮气氛下搅拌30分钟。于2小时内将反应溶液温热至室温，加入碳酸氢钠饱和溶液(50ml)，含水混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将萃取液合并，干燥(MgSO4)并减压蒸发。用乙醚/己烷[1∶1]进行残余物的柱色谱纯化得到透明的无色油状标题化合物(1.41g，5.40mmol，54％)：1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.25(m，5H)，5.75-5.53(m，2H)，5.20-5.00(m，2H)，4.38(br m，1H)，4.06(br d，J＝13.7Hz，2H)，3.45(br t，J＝7.0Hz1H)，2.03-1.68(m，4H)；[a]25＝+34°(MeOH，c＝1.0)；HRMS C15H19NO3计算值：261.1365，实测值：261.1356。
实施例7
(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-丙烯酸乙酯
于-78℃向搅拌的N-苄氧羰基吡咯烷-2-甲醛(1.17g，5.00mmol)的无水四氢呋喃溶液中分批加入固体状(碳乙氧基亚甲基)三苯基正膦(2.09g，6.00mmol，1.2eq)。将获得的反应混合物于室温氮气氛下搅拌2小时，然后于氮气氛下回流加热1小时。减压下将反应混合物蒸发，残余物用硅胶(约100g)进行柱色谱纯化，用20％乙醚的己烷液洗脱得到透明的无色油状标题化合物(1.11g，3.65mmol，73％)：1HNMR(CDCl3-d6)δ 7.34-7.25(m，5H)，6.89-6.76(m，1H)，5.88-5.74(m，1H)，5.18-5.05(m，2H)，4.60-4.43(m，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.35-3.40(m，2H)，2.11-2.00(m，1H)，1.90-1.75(m，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)[注意：由于低氮转化通过NMR谱可观察到产物的两种构象]δ 166.3，154.7，147.9，147.4，136.6，128.4，127.9，120.9，66.9，65.8，60.4，58.1，57.7，46.8，46.4，31.6，30.8，23.6，22.8，15.3，14.2。
实施例8
2-卤代-N-三氟乙酰基苯胺的一般合成
于0℃向搅拌的甲醇(10ml)中的N-三氟乙酰基苯胺(2.00mmol)和碳酸氢钠(0.21g，2.50mmol，1.25eq)的混合物中滴加溴(0.113ml，2.19mmol，1.1eq)。然后将获得到反应混合物于25℃搅拌30分钟。反应混合物减压蒸发，将残余物置于用HCl(10ml)酸化至pH3的水中。此水混合物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取，将萃取液合并，干燥(MgSO4)并减压蒸发。残余物用硅胶(约50g)进行柱色谱纯化，用合适的溶剂系统洗脱得到相应的2-溴-N-三氟乙酰基苯胺。
用此方法制备下述化合物：
2-溴-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-三氟乙酰氨基苯
用4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-三氟乙酰氨基苯，用70％丙酮的二氯甲烷液进行柱色谱纯化得到白色固体状标题化合物(45％)；mp157.0-160.0℃，13C NMR(丙酮-d6)δ 159.3，139.5，134.6，132.9，130.3，128.1，119.9，118.8，115.0，69.4，53.7，40.7；[α]25＝-28°(MeOH，c＝1)；HRMS C12H10BrF3N2O3计算值：356.9827，实测值：365.9824。
实施例9
N-三氟乙酰氨基苯的一般合成
于0℃氮气氛下向搅拌的苯胺(2.00mmol)和吡啶(0.18ml，2.22mmol，1.1eq)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中滴加三氟乙酸酐(0.31ml，2.19mml，1.1eq)。将获得的反应混合物于0℃氮气氛下搅拌3小时。加入水(15ml)，此水混合物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。将萃取液合并，干燥(MgSO4)并减压蒸发。如果必要，残余物用硅胶(约50g)进行柱色谱纯化并用乙酸乙酯的己烷梯度液洗脱得到相应的N-三氟乙酰氨基苯。
用此方法制备下述化合物：
4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-三氟乙酰氨基苯
用4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-氨基苯(WO97/18897)，用1∶1乙酸乙酯/己烷随即用乙酸乙酯进行柱色谱纯化得到白色结晶固体状标题化合物(70％)；mp132.0-136.0℃，Rf＝0.35于乙酸乙酯中；[α]25＝-14°(MeOH，c＝1)；元素分析C12H11N2F3O3；计算值：C，50.01；H，3.85；N，927。实测值：C，50.29；H.3.81；N，9.67。
实施例10
5-(2-苄氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙烯-1-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-引哚
将 5-溴-3-(N-甲基吡咯-2R-基甲基)-1H-吲哚(4.65g，15.9mmol)，N-苄基羰基脱氢丙氨酸甲酯(5.0g，21.3mmol)，三邻甲苯基膦(1.4g，4.6mmol)，乙酸钯(II)(350mg，1.6mmol)和三乙胺(4.7ml，33.8mmol)溶于乙腈(50ml)并于氮气氛搅拌下加热回流过夜。冷至室温后，将反应混合物于乙酸乙酯和2M碳酸钠水溶液间分配。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。获得的残余物于硅胶上通过柱色谱纯化并用二氯甲烷∶乙醇(100∶0-80∶15)的梯度液洗脱，得泡沫状标题化合物：Rf＝0.3二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水溶液(90∶10∶1)；1H NMR(CDCl3)δ 8.35(br s，1H)，7.80(s，1H)，7.56(s，1H)，7.50(d，1H)，7.40-7.28(m，6H)，7.04(d，1H)，6.40(br s，1H)，5.30(s，0.2H，CH2Cl2)，5.20-5.06(m，2H)，3.90-3.75(br s，3H)，3.28-3.14(m，2H)，2.75.2.45(m，5H)，2.32-2.20(m，1H)，1.90-1.54(m，4H)。元素分析C26H29N3O4.0.1 CH2 Cl2.0.25：H2O计算值：C，68.07；H，6.50；N，9.12。实测值：C，67.94；H，6，51；N；9.29。
实施例11
5-(2R，S-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚
将5-(2-苄氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙烯-1-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-引哚(150mg，0.34mmol)溶于氯化氢的乙醇液中)由乙醇(4ml)和乙酰氯(0.048ml，0.68mmol)制得)并将获得的溶液于室温15Psi氢气压10％钯/碳上氢化。将反应混合物通过一层Arbacell过滤并减压蒸发。残余物于乙酸乙酯和2M碳酸钠水溶液间分配，水相用乙酸乙酯再萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。获得的残余物于硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇梯度液(90∶10-80∶20)，随即用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水溶液的梯度液(80∶20∶0-80∶20∶1)洗脱，得60mg胶状标题化合物：Rf＝0.2二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水液(90∶10∶1)；[α]25+73°(c＝0.1，CH3OH)；1H NMR(CDCl3)δ 8.78(br s，1H)，7.37(s，1H)，7.24(d，1H)，7.00-6.95(m，2H)，5.28(s，0.2H，CH2Cl2)，3.82-3.78(m，1H)，3.72(s，3H)，3.25-3.18(m，3H)，3.00-2.92(m，1H)，2.62-2.56(m，1H)，2.5-2.4(m，4H)，2.28-2.18(m，1H)，1.9-1.5(m，6H)。元素分析C18H25N3O2·0.1 CH2Cl2计算值：C，67.11；H，7.84；N，12.97。实测值：C，67.57；H，7.90；N；12.77。
实施例12
5-(2R，S-氨基-3-羟基丙-1-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-引哚
将5-(2R，S-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚(0.57g，1.8mmol)溶于乙醇(2.5ml)和水(2.5ml)中并于0℃将获得的溶液缓慢加入搅拌下的硼氯化钠(72mg，1.9mmol)的水(2.5ml)和乙醇(2.5ml)的悬浮液中。将溶液回流下加热3小时并冷至室温，减压蒸发后，将获得的残余物用二氯甲烷(8×30ml)萃取，将萃取液过滤除去固体，并将滤液减压蒸发。将获得的残余物与二氯甲烷(2X)共沸得130g白色泡沫状标题化合物：Rf＝0.1二氯甲烷∶乙醇：0.880氨水液(25∶8∶1)。1H NMR(CDCl3 δ 8.02(br s，1H)，7.38(s，1H)，7.30(d，1H)，7.03-7.00(m，2H)，5.30(s，0.66H，CH2Cl2)，3.70-3.65(m，1H)，3.44-3.38(m，1H)，3.20-3.10(m，3H)，2.95-2.88(m，1H)，2.70-2.55(m，2H)，2.50-2.38(m，4H)，2.26-2.18(m，1H)，1.90-1.00(m，7H)。元素分析C17H25N3O·0.33 CH2Cl2计算值：C，65.94；H，8.19；N，13.31。实测值：C，65.75；H，8.28；N；12.93。
实施例13
5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4R，S-基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚
将5-(2R，S-氨基-3-羟基丙-1-基)-3-(N-甲基吡咯-2R-基甲基)-1H-吲哚(50mg，0.17mmol)溶于甲苯(2.5ml)中，将氢氧化钾(50mg)溶于水(0.8ml)并将此溶液加到上述甲苯溶液中。将获得的混合物冷却(冰浴)并于搅拌下加入光气的甲苯液(12.5％，0.56ml)。冰浴冷却15分钟后，反应于室温搅拌过夜，分离有机相，水层用乙酸乙酯然后用二氯甲烷萃取，将所有有机相减压蒸发，得白色泡沫状物。于硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷随即用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水液的梯度液(90∶10∶1-70∶30∶2)洗脱，得到15mg标题化合物：Rf＝0.7二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水液(70∶30∶2)；1H NMR(CDCl3)δ8.35(brs，1H)，7.40-7.28(m，2H)，7.05(s，1H)，6.96(d，1H)，5.42(br d，1H)，5.30(s，1H，CH2Cl2)，4.50-4.42(m，1H)，4.22-4.14(m，2H)，3.22-3.15(m，2H)，3.02-2.88(m，2H)，2.75-2.40(m，1H)，2.35-2.20(m，1H)，1.90-1.50(m，4H)，元素分析C18H23N3O2.0.5 CH2Cl2计算值：C，62.43；H，6.80；N，11.81。实测值：C，62.66；H，6.26；N；11.71。

Claims (12)

1.下式化合物
Figure C9811602400021
其中W是
Figure C9811602400022
或 n是0、1或2；m是0、1、2或3；Y和G分别是氧或硫；z是-O-，-S-，-NH或-CH2；R2和R3分别是氢，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基或C1-C3烷基杂芳基；R5是C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基；R6是卤素；R7是-COCF3，-SO2CH3，-SO2ph或-CO2C(CH3)3；R11是氢，-OR12或-NHCOR12；R12是氢，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基；第一个手性碳原子用星号表示；第二个手性碳原子用#表示；并且上述芳基以及上述烷基-芳基中的芳基部分分别选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三个选自C1-C4烷基，卤素，羟基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基基团取代。
2.权利要求1的化合物，其中该式III化合物是
Figure C9811602400031
式中W，R5，R6，R7，R11，m和n的定义如权利要求1中所述。
3.权利要求2的化合物，其中该化合物是顺式差向异构体。
4.权利要求1的化合物，其中该式(III)化合物是具有用#表示的手性碳原子的S差向异构体。
5.权利要求1的化合物，其中G是氧。
6.下式化合物
Figure C9811602400032
n是0、1或2；R1是氢，C1-C8烷基，被一个羟基取代的被取代的C1-C8烷基，C3-C8链烯基；C3-C8链炔基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷基杂芳基或-Q-R4，R5是C1-C8烷基，芳基或C1-C3烷芳基；R4是氰基，三氟甲基，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10-R9，-S2R9R10或-S(O)qR9；R9和R10分别是氢，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基或R9和R10可一起形成三至七元烷基环或具有1个氧杂原子的三至七元杂烷基环；R11是氢，-OR12或-NHCOR12；R12是氢，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基；R13是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基芳基；q是0，1或2；Q是C1-C3烷基；第一个手性碳原子由星号表示；并且上述芳基及上述烷基-芳基中的芳基部分分别选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三个选自C1-C4烷基，卤素，羟基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基基团取代。
7.权利要求6的化合物，其中该式XIV化合物是
Figure C9811602400041
式中R1，R5，R11，R13和n的定义如权利要求5中所述。
8.权利要求7的化合物，其中该化合物是顺式差向异构体。
9.下式化合物n是0、1或2；J是-OH-或-CO2R13；R1是氢，C1-C8烷基，被一个羟基取代的被取代的C1-C8烷基，C3-C8链烯基；C3-C8链炔基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷基杂芳基或-Q-R4，R4是氰基，三氟甲基，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10；-OR9，-SO2NR9R10或-S(O)qR9；R9和R10分别是氢，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基或R9和R10可一起形成三至七元烷基环或具有一个氧杂原子的三至七元烷基环；R11是氢，-OR12或-NHCOR12；R12是氢，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基芳基；R13是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基芳基；q是0、1或2；Q是C1-C3烷基；第一个手性碳原子由星号表示；第二个手性碳原子由#表示；并且上述芳基及上述烷基芳基中的芳基部分分别选自苯基和被取代的苯基，其中所述被取代的苯基可以被一至三个选自C1-C4烷基，卤素，羟基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基基团取代。
10.权利要求9的化合物，其中该式XVII化合物是
Figure C9811602400051
式中R1，R11，J和n的定义如权利要求9中所述。
11.权利要求10的化合物，其中该化合物是顺式差向异构体。
12.权利要求9的化合物，其中该式XVII化合物是具有用#表示的手性碳原子的S差向异构体。
CN98116024A 1992-04-07 1998-07-08 吲哚衍生物 Expired - Fee Related CN1083443C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86473792A 1992-04-07 1992-04-07
US864737 1992-04-07

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93105697A Division CN1050841C (zh) 1992-04-07 1993-04-06 吲哚衍生物及含有该衍生物的药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1225362A CN1225362A (zh) 1999-08-11
CN1083443C true CN1083443C (zh) 2002-04-24

Family

ID=25343950

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93105697A Expired - Fee Related CN1050841C (zh) 1992-04-07 1993-04-06 吲哚衍生物及含有该衍生物的药物组合物
CN98116024A Expired - Fee Related CN1083443C (zh) 1992-04-07 1998-07-08 吲哚衍生物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93105697A Expired - Fee Related CN1050841C (zh) 1992-04-07 1993-04-06 吲哚衍生物及含有该衍生物的药物组合物

Country Status (26)

Country Link
US (7) US5747501A (zh)
EP (1) EP0635017A1 (zh)
JP (1) JP2644088B2 (zh)
KR (1) KR0179072B1 (zh)
CN (2) CN1050841C (zh)
AU (1) AU670579B2 (zh)
BR (1) BR9306201A (zh)
CA (1) CA2133413C (zh)
CZ (1) CZ281763B6 (zh)
EG (1) EG20226A (zh)
FI (1) FI931558A (zh)
HR (1) HRP930752A2 (zh)
HU (1) HUT64062A (zh)
IL (1) IL105206A (zh)
MX (1) MX9302011A (zh)
MY (1) MY108909A (zh)
NO (1) NO303388B1 (zh)
NZ (1) NZ251086A (zh)
PL (1) PL172405B1 (zh)
RU (1) RU2101283C1 (zh)
SK (1) SK280193B6 (zh)
TW (1) TW341565B (zh)
UA (1) UA27467C2 (zh)
WO (1) WO1993020073A1 (zh)
YU (1) YU48931B (zh)
ZA (1) ZA932440B (zh)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
BR9306201A (pt) * 1992-04-07 1998-06-23 Pfizer Derivados de indol como agonistas 5-ht1
ES2070087B1 (es) * 1993-08-13 1996-02-16 Pfizer Derivados de indol
EP0716649B1 (en) * 1993-08-31 1998-09-09 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
AU694226B2 (en) * 1994-05-19 1998-07-16 Merck Sharp & Dohme Limited Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives ofindol-3-ylalkyl as 5-HT1D-alpha agonists
GB9415575D0 (en) * 1994-08-02 1994-09-21 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9417310D0 (en) 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9420529D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Pfizer Ltd Indoles
GB9423682D0 (en) * 1994-11-23 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6025374A (en) * 1994-12-06 2000-02-15 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5HT1 receptor agonists
AU707537B2 (en) * 1995-07-31 1999-07-15 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine derivatives having phospholipase a2 inhibitory activity
GB9519558D0 (en) * 1995-09-26 1995-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6051593A (en) * 1997-06-20 2000-04-18 Sugen, Inc. 3-(cycloalkanoheteroarylidenyl)-2- indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
AU4850199A (en) * 1998-06-30 2000-01-17 Eli Lilly And Company Pyrrolidine and pyrroline derivatives having effects on serotonin related systems
AU5194999A (en) * 1998-08-07 2000-02-28 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzothiepin derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US7041697B2 (en) * 2002-09-12 2006-05-09 Wyeth Antidepressant cycloalkylamine derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US7781426B2 (en) * 2005-12-30 2010-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
US8697689B2 (en) * 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US20100217013A1 (en) * 2008-12-15 2010-08-26 Wenge Li Enantioselective process for the preparation of zolmitriptan
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
CA3021471A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Guaili Wu Method for preparing tyrosine kinase inhibitor and derivative thereof
EP4100403A4 (en) * 2020-02-04 2024-01-03 Mindset Pharma Inc. 3-PYRROLIDINE-INDOLE DERIVATIVES AS SEROTONINERGIC PSYCHEDELIC AGENTS FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992013856A1 (en) * 1991-02-12 1992-08-20 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZA815541B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2601008B1 (fr) * 1986-07-03 1990-03-30 Sanofi Sa Procede de synthese stereospecifique de derives de l'indole
HU203330B (en) * 1987-06-10 1991-07-29 Pfizer Process for producing oxazolidin-2-one derivatives and hypoglychemic pharmaceutical compositions containing them
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL96891A0 (en) * 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU646871B2 (en) * 1990-06-07 1994-03-10 Astrazeneca Uk Limited Therapeutic heterocyclic compounds
US5545644A (en) 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559129A (en) 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5607951A (en) 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5559246A (en) 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
RO111767B1 (ro) * 1990-10-15 1997-01-30 Pfizer Derivati de indol, procedee si intermediari pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda pentru tratarea unor afectiuni
US5578612A (en) 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5208248A (en) * 1991-01-11 1993-05-04 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds
SK278998B6 (sk) * 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
UA41297C2 (uk) 1991-11-25 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Похідні індолу, фармацевтична композиція і спосіб лікування
CA2083891A1 (en) * 1991-12-03 1993-06-04 Angus Murray Macleod Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy
US5409941A (en) 1992-02-03 1995-04-25 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives
TW288010B (zh) 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
BR9306201A (pt) * 1992-04-07 1998-06-23 Pfizer Derivados de indol como agonistas 5-ht1
ATE148465T1 (de) 1992-04-10 1997-02-15 Pfizer Acylaminoindolderivate als 5-ht1 agonisten

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992013856A1 (en) * 1991-02-12 1992-08-20 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO943762L (no) 1994-10-06
IL105206A0 (en) 1993-07-08
WO1993020073A1 (en) 1993-10-14
CZ281763B6 (cs) 1997-01-15
HU9301003D0 (en) 1993-06-28
MX9302011A (es) 1994-03-31
JPH07504919A (ja) 1995-06-01
US6436957B1 (en) 2002-08-20
NO943762D0 (no) 1994-10-06
US6387937B1 (en) 2002-05-14
CN1082543A (zh) 1994-02-23
CN1050841C (zh) 2000-03-29
RU94045897A (ru) 1996-09-10
YU23893A (sh) 1996-10-09
US6465500B1 (en) 2002-10-15
CN1225362A (zh) 1999-08-11
HUT64062A (en) 1993-11-29
CZ246494A3 (en) 1995-06-14
CA2133413C (en) 2001-04-10
TW341565B (en) 1998-10-01
AU670579B2 (en) 1996-07-25
PL172405B1 (en) 1997-09-30
EP0635017A1 (en) 1995-01-25
US5747501A (en) 1998-05-05
IL105206A (en) 1999-04-11
YU48931B (sh) 2002-12-10
JP2644088B2 (ja) 1997-08-25
NO303388B1 (no) 1998-07-06
UA27467C2 (uk) 2000-09-15
SK280193B6 (sk) 1999-09-10
AU3789893A (en) 1993-11-08
MY108909A (en) 1996-11-30
NZ251086A (en) 1996-09-25
SK120694A3 (en) 1995-05-10
US6387941B1 (en) 2002-05-14
US6410739B1 (en) 2002-06-25
KR950700906A (ko) 1995-02-20
CA2133413A1 (en) 1993-10-14
RU2101283C1 (ru) 1998-01-10
FI931558A0 (fi) 1993-04-06
EG20226A (en) 1997-12-31
HRP930752A2 (en) 1994-10-31
BR9306201A (pt) 1998-06-23
FI931558A (fi) 1993-10-08
US6150388A (en) 2000-11-21
KR0179072B1 (ko) 1999-03-20
ZA932440B (en) 1994-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1083443C (zh) 吲哚衍生物
CN1178935C (zh) 用作α-2-肾上腺素受体拮抗剂的1,3-二取代吡咯烷
CN1044909C (zh) 吲哚衍生物
EP2380881B1 (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
CN101679273B (zh) 1位取代的四氢异喹啉化合物
WO2008069242A1 (ja) 新規２環性複素環化合物
EA010583B1 (ru) Производные азетидинкарбоксамида и их применение при лечении нарушений, опосредованных св1 рецепторами
EP2592081A1 (en) Tetrahydrocarboline derivative
CN1038506C (zh) 酰氨基吲哚衍生物的制备方法
CN100537573C (zh) 尿频或尿失禁的治疗或预防剂以及具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物
CA2935270A1 (en) N-phenyl-lactam derivatives capable of stimulating neurogenesis and their use in the treatment of neurological disorders
JPWO2007032371A1 (ja) 摂食調節剤としてのオキシインドール誘導体
WO1995031442A1 (en) Novel pyrimidine derivative
KR0166661B1 (ko) 5-ht3 길항제로서 디메틸벤조푸란 및 디메틸벤조피란의 용도
JP5667934B2 (ja) 新規２環性複素環化合物からなる医薬
WO2004056788A1 (en) Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors
AU2006217540B2 (en) Ocaperidone salts and pharmaceutical compositions containing the same
JP4542264B2 (ja) Ｃｎｓ障害を処置するためのアゼチジンカルボキサミド誘導体
KR20070100233A (ko) [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)알킬]포스폰산의 유도체 및 이의 제조 방법
JP2002509145A (ja) 置換β，γ−縮合ラクトン
RU2024526C1 (ru) 5h- 3,4,6,7- тетрагидро-10- метокси-5-метил-6- (1',1'- диоксидо-3'- мета- хлоранилино-4'- метокси- бензо [в] тиофен -7'-ил) -фуро[4,3,2-q] [3]бензазоцин, обладающий антидепрессивным действием
WO2011065519A1 (ja) 置換オキソピペラジン化合物
WO2003106423A1 (ja) 環状アミン類およびそれを含む医薬組成物
JP2012246246A (ja) 置換オキソピペラジン化合物を含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee