WO2003106423A1 - 環状アミン類およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

環状アミン類およびそれを含む医薬組成物 Download PDF

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WO2003106423A1
WO2003106423A1 PCT/JP2003/007383 JP0307383W WO03106423A1 WO 2003106423 A1 WO2003106423 A1 WO 2003106423A1 JP 0307383 W JP0307383 W JP 0307383W WO 03106423 A1 WO03106423 A1 WO 03106423A1
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unsubstituted
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amino
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能秀 上野
信行 沢田
卓志 梅染
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住友製薬株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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Definitions

  • the present invention relates to cyclic amines and pharmaceutical compositions containing the same.
  • the present invention relates to novel cyclic amines useful as pharmaceuticals and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • 31-adrenergic receptors are present mainly in the heart, and stimulation through these receptors causes an increase in heart rate and cardiac contractility.
  • 2-Adrenergic receptors are mainly present in vascular, bronchial and uterine smooth muscle, and stimulation via these receptors leads to dilation of blood vessels and bronchi and suppression of uterine contractions, respectively.
  • 33-adrenoceptor mainly exists in adipocytes, flesh sac and intestinal tract, and also in brain, liver, stomach, prostate gland and the like. It has been reported that stimulation through the body causes an increase in fat degradation, an intestinal motility inhibitory effect, a glucose uptake promoting effect, an antidepressant effect, and the like.
  • 3-adrenergic receptor stimulants are used to prevent or treat obesity, hyperglycemia, diseases caused by increased intestinal motility, urinary frequency or urinary incontinence, depression, diseases caused by gallstones or increased biliary motility, etc. It has found utility as a drug.
  • 33-adrenergic receptor stimulants there is active research and development towards the development of excellent] 33-adrenergic receptor stimulants.
  • International Publication WO99 / 5 1 564, Japanese Patent Publication No. 1996-1996, 1996, Japanese Patent Publication No. 2595558, International Publication WO98 / 3 13 357 is known, but has not been mentioned as a 3-adrenoceptor stimulant.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a novel] 33-adrenoceptor stimulant having an excellent 03-adrenoceptor stimulating action, more preferably 1 and / or] 32-adrenoline Compared with the receptor stimulating action, it has a stronger stimulating action of 33-adrenoceptor, resulting from the stimulating action of ⁇ 1- and ⁇ - or 2-adrenoceptor, such as palpitations, finger tremor, etc.
  • An object of the present invention is to provide a novel 3 _ adrenergic receptor stimulant with higher selectivity, which has reduced side effects.
  • the present invention relates to the following.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or
  • R 1 and R 2 together form a methylenedioxy group, which methylenedioxy group may be substituted with a carboxyl group or a lower alkoxycarbonyl group;
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group
  • One of X and Y represents a methylene group, and the other represents a group represented by the formula: N (R 18 ) — (wherein, R 18 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, Represents a substituted or unsubstituted aralkyl group, a substituted or unsubstituted acyl group, a substituted or unsubstituted lower alkylsulfoyl group, or a substituted or unsubstituted arylsulfoyl group).
  • z represents an integer of 1 to 3
  • Ar represents a group represented by the following formula (IX), formula (X), or formula (XIII): 'Formula (IX):
  • R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted benzyloxy group, a hydroxyl group, a nitro group, a substituted Or an unsubstituted lower alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted benzenesulfonyl group, a substituted or unsubstituted lower alkylthio group, a substituted or unsubstituted lower alkyl sulfier group, a mercapto group, a cyano group, an amino group, a substituted or unsubstituted group Represents a lower alkanoylamino group, a substituted or unsubstituted mono- or di-lower alky
  • R 9 and R 1 ° each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, or a substituted or unsubstituted monoalkyl group. Or a di-lower alkylamino group, or
  • R 8 , R 9 , and R 1 Two of which together form a methylenedioxy group, which may be substituted with a carboxyl group or a lower alkoxycarbonyl group, or
  • R 8a , R 8b and R 8c are the same or different and each represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl group. Good. ), A group represented by
  • z 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 11 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a group represented by the formula: S 0 2 R 14 or a formula: — NR 15 R 16 (where R 14 is a substituted or unsubstituted lower alkyl) R 15 and R 16 each independently represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted alkyl group; a substituted or unsubstituted phenyl group; Represents a substituted benzyl group)
  • R 12 represents an oxygen atom, a sulfur atom or H 2 ,
  • R 13 represents an oxygen atom or H 2 ,
  • ⁇ n and mm each independently represent 0 or 1.
  • R 17 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a cyano group
  • Ar is the following substituent group:
  • X 1 is a single bond or a group represented by the formula: 1 o—,
  • R 1 a and R 1 b are, they you connexion formed such together with the nitrogen atom to which they are attached wherein in the ring: one O- or also contain a group represented by one NH- A 3- to 8-membered saturated cyclic amino group (the saturated cyclic amino group may be substituted by an unsubstituted group or a carboxy group or a lower alkoxycarbol group); [4] The compound according to any of [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [6] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound according to any of (1) to (6) is given to a patient in need of treatment.
  • Use for the manufacture of. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • substituents of “substituted benzene”, “substituted phenyl group” and “substituted aryl group” may be substituted one or more, such as a halogen atom, C 1 -C 8 haloalkyl Group, C1-C8 alkyl group, C2-C8 alkenyl group, C1-C8 alkoxy group, hydroxyl group, nitro group, cyano group, mercapto group, formula: -S (O) p (C1-C 8alkyl), a carboxyl group, a C 1 -C 8 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted An amide group, a substituted or unsubstituted urea group, a substituted or unsubstituted sulfonamide group,
  • aryl group examples include an arylene group having 10 or less carbon atoms, such as phenyl, 11- or 2-naphthyl.
  • the aryl moiety of the "aralkyl group” is, for example, an aryl group having 10 or less carbon atoms such as phenyl, 11 or 2-naphthyl, and the alkyl moiety is a carbon atom such as methyl, ethyl, propyl, butyl, etc. Examples thereof include an alkyl group having 5 or less atoms.
  • Representative aralkyl groups include, for example, benzyl, 11- or 2-phenethyl and the like.
  • the “substituted aralkyl group” may have one or more substituents on the aryl and Z or alkyl moieties.
  • substituents include halogen Atom, C1-C8 haloalkynole group, C1-C8 alkyl group, C2-C8 alkyl group, C1-C8 alkoxy group, hydroxyl group, nitro group, mercapto group, formula: —S ( O) a group represented by p (C1-C8 alkyl), a carboxyl group, a C1-C8 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an arylalkyloxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted amino de group, a substituted or unsubstituted Urea group, a substituted or unsubstituted sulfonamido group, the formula: is represented by a C (O)
  • Alkyl group includes “lower alkyl group”. Unless otherwise indicated, the "lower alkyl group” includes a straight-chain or branched-chain saturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms, and more specifically, methyl, ethyl, and the like. linear or branched groups such as n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isopropyl, sec-butyl, n-pentinole, n-hexinole, 2-methylpentinole, etc. There are also higher homologues and isomers.
  • the “substituted alkyl group”, the “substituted alkenyl group”, and the “substituted alkylene group” may be substituted one or more times.
  • substituents include a halogen atom, C 1 to C 8 anorecoxy group, C 1 -C 8 anorecoxycarboninoleoxy group, C 3 -C 8 cycloalkyloxycarbonyloxy group, hydroxyl group, mercapto group, formula: one S (O) p (C 1- A C 8 -alkyl) group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a carboxyl group, a C 1 -C 8 alkoxycarbol group, an aryloxycarbonyl group, an arral
  • Examples thereof include a carboxycarbyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl
  • “Arkeel group” includes “lower alkenyl group”.
  • Examples of the “lower alkenyl group” include straight or branched alkenyl groups having 8 or less carbon atoms, such as bier, aryl, propyl, 2-propyl, butyr, pentenyl, hexenyl and the like. I can do it.
  • Alkylene group includes “lower alkylene group”. “Lower alkylene group” includes, for example, methylene, ethylene, 1, limethylene, tetramethylene, pentame Examples thereof include linear or branched alkylene groups having 8 or less carbon atoms, such as tylene and hexamethylene.
  • Examples of the “substituted or unsubstituted alkoxy group” include a group in which one oxygen atom is bonded to a bonded site of a substituted or unsubstituted alkyl group.
  • substituted or unsubstituted alkylthio group a group in which one sulfur atom is bonded to the bonded site of a substituted or unsubstituted alkyl group can be mentioned.
  • Examples of the “substituted or unsubstituted alkylsulfinyl group” include a group in which one group represented by the formula: 1 SO— is bonded to a bonded site of a substituted or unsubstituted alkynole group.
  • Examples of the “substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group” include a group in which one group represented by the formula: 1-so 2 — is bonded to a bonded site of a substituted or unsubstituted alkyl group.
  • C1-C8 haloalkyl group, C.1-C8 alkyl group, C2-C8 alkenyl group, C3-C8 cycloalkyl group, phenyl group, aralkyl group, heterocyclic group, etc. are substituted on the nitrogen atom. And optionally substituted groups.
  • C1-C8 haloalkynole group, C1-C8 alkyl group, C2-C8 alkenyl group, C3-C8 cycloalkyl group, phenyl group, aralkyl group, heterocyclic group, etc. are substituted on the atom.
  • the “halogen atom” includes a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and an iodine atom.
  • Examples of the “substituted or unsubstituted mono- or di-lower alkylamino group” include groups in which one or both hydrogens of an amino group are independently substituted with a substituted or unsubstituted alkyl group.
  • Substituted or unsubstituted amide group Ri Oh a group represented by one NR 1 9 COR 2 0, as R 1 9 is a hydrogen atom, include C 1 through C 8 alkyl such as R 2 0 Represents a C1-C8 haloalkyl group, a C1-C8 alkyl group, a C2-C8 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, a fuel group, an aralkyl group, a heterocyclic group and the like.
  • Substituted or unsubstituted sulfonamido group is a is Ru group represented by a NR 2 1 SO z R 2 2 , hydrogen atom, C 1 through C 8 alkyl, and the like as R 2 1, R 2 2 Examples thereof include a C1-C8 haloalkyl group, a C1-C8 alkyl group, a C2-C8 alkenyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, a fuel group, an aralkyl group, and a heterocyclic group.
  • Substituted or unsubstituted alkylsulfonyl ⁇ amino group is a group represented by a NR 2 3 S0 2 R 2 4 , as R 2 3 is C 1 through C 8 haloalkyl group, C 1 ⁇ C8 ⁇ alkyl group , C 2 to C 8 Aruke - le group, C 3 to C 8 cycloalkyl group, phenyl group, Ararukiru group, and a heterocyclic group and the like can be mentioned C 1 through C 8 alkyl group such as R 2 4 .
  • one or both of the hydrogen atoms of the amino group are independently a C 1 to C 8 alkyl group, a C 2 to C 8 alkyl group, a C 1 to C 8 alkoxy group, a hydroxyl group, for example. And the like.
  • cycloalkyl group examples include 3- to 8-membered cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopent / cyclohexyl, cycloheptyl, and the like.
  • the “heterocycle” includes a 5-membered or 6-membered aromatic heterocycle or a saturated or unsaturated aliphatic heterocycle, such as a pyridine ring, an imidazole ring, and a villa ring.
  • substituent for the “heterocycle” examples include a halogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group, a C 2 -C 8 alkenyl group, a C 1 -C 8 alkoxy group, a hydroxyl group, a mercapto group, and a formula: —S (O) p (C1-C8 alkyl) group, carboxyl group, C1-C8 anoreoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group, amino group, alkylamino And one or two substituents are independently selected.
  • heterocyclic group means a group in which a hydrogen atom of the above “heterocyclic group” is changed to a bond, and the substituent of the “heterocyclic group” is the same as the substituent of the above “heterocyclic group” Is mentioned.
  • 3- to 8-membered saturated cyclic amino group which may contain a group represented by the formula: 1 O— or 1 NH— in the ring, specifically, 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, morpholino And the like.
  • the substituent of the 3- to 8-membered saturated cyclic amino group which may contain a group represented by the formula: 1 O— or 1 NH— in the ring is the same as the substituent of the above “heterocycle” Are mentioned.
  • amino acid residue means a group in which a hydrogen atom at the N-terminal of an amino acid has changed to a bond.
  • amino acid ester residue includes a group in which a hydrogen atom of a carboxyl group (at least one in a case where there are a plurality thereof) of an amino acid residue is replaced with an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • Indolyl groups include 11-indolyl and 2-indolinole groups.
  • the imidazolinole groups include 2-imidazolinole group, 41-imidazolyl group, and 5— And imidazolyl groups.
  • acyl group examples include a forminole group, for example, an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms such as acetyl and propanoyl, for example, cyclopropanecarbonyl, cyclobutane-capillone, cyclopentanecanolepol, and cyclohexanecarbo-nore.
  • Cycloalkenecarbonyl groups having 3 to 6 carbon atoms such as cyclopentene carbonyl group having 4 to 7 carbon atoms, for example, penten carbonyl, cyclene hexenecarpoel, etc., for example, benzoyl, toluoyl, naphthoyl, etc.
  • R 1 force of the compound represented by the formula: 1 X 1 — R 16 1 C ( 0) OR 1 a
  • R b is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbol group or a carbonyl group, and R bb is a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group or a carboxyl group.
  • M is an integer from 0-3)
  • R e is substituted or unsubstituted lower Arukanoiru group, a hydroxyl group, Shiano group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted of heterocyclic group, a substituted or unsubstituted mono- or di-lower Arukirua Minocarbyl group or the following formula (V a): (Va)
  • R A represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • p represents an integer of 1-4.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the method described below: Production method (a):
  • the compound of the present invention has the following formula (XXII):
  • Examples of the reducing agent used herein include sodium cyanoborohydride and sodium triacetoxyborohydride.
  • Examples of the catalytic reduction catalyst include palladium and platinum oxide.
  • This reaction is carried out in a suitable solvent in the presence of a reducing agent or a catalytic reduction catalyst.
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, methanol Alcohol, ethanol, etc., and N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is usually selected from the range of about 20 to about 80 ° C when using a reducing agent, and is usually in the range of about 10 ° C to about 25 ° C when using a catalytic reduction catalyst.
  • the compound represented by the formula (XXII) used as a starting material can be produced by optically resolving a commercially available enantiomer mixture according to a conventional method, or by a method described in a literature (for example, J. Med. Chem., 20, 7, 978-981 (1977)).
  • the compound represented by the formula (D) is a known compound or a known method from a known compound (for example, the method of KeVi ⁇ , I. et al. (J. Chem. Soc. P. erki n. Tran s. 1, 1 997, 3261—3271), according to the method of Gray, L. Grunewa 1d, et al. (J. Heterocyclic. Chem. 31, 31, 160 7-1617)) Can be manufactured.
  • R 1 , R 2 , and R 18 represent the same meaning as described above, and t 1 and t 2 are such that t 1 represents 0 and t 2 represents 1 or 2, or t 1 represents 1. And t 2 represents 1.
  • Step (i) is, for example, a catalyst used in a ring closing metathesis reaction (for example, the following catalyst).
  • the reaction can be performed by using such a ruthenium complex.
  • Ph represents a phenyl group
  • Cy represents a cyclohexyl group.
  • This reaction is carried out in an appropriate solvent, and the solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the starting compound, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, dimethyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethyl acetate; N, N-dimethylformamide; and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more. Used.
  • the reaction temperature usually ranges from about 20 to about 80 ° C.
  • Step (ii) can be carried out, for example, by reacting hydrogen peroxide or a peracid such as peracetic acid or m-chloroperbenzoic acid.
  • This reaction is carried out in an appropriate solvent, and the solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the starting compound, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, getyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and aromatics such as benzene and toluene Examples thereof include aromatic hydrocarbons, N, N-dimethylformamide, and the like, and these solvents are used alone or as a mixture of two or more. Reaction temperatures are usually in the range of about 20 to about 80 ° C.
  • Step (ii) can be carried out, for example, by reacting in the presence of a catalytic reduction catalyst.
  • a catalytic reduction catalyst for example, palladium, platinum oxide or the like is used. This reaction is performed in a suitable solvent in the presence of a catalytic reduction catalyst.
  • the solvent include ethers such as tetrahydrofuran, alcohols such as methanol and ethanol, and N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is usually in the range of about 10 ° C to about 25 ° C.
  • the step (iv) can be performed, for example, with a reagent capable of converting an alcohol to a ketone, and is represented by, for example, a chromium-based oxidizing agent such as pyridinum dichromate (PCC) and pyridinum dichromate (PDC). And metal oxidizers, organic oxidizers represented by DMS O oxidation such as Swern, and the like.
  • a reagent capable of converting an alcohol to a ketone and is represented by, for example, a chromium-based oxidizing agent such as pyridinum dichromate (PCC) and pyridinum dichromate (PDC).
  • PCC pyridinum dichromate
  • PDC pyridinum dichromate
  • PDC pyridinum dichromate
  • metal oxidizers organic oxidizers represented by DMS O oxidation such as Swern, and the like.
  • This reaction is carried out in an appropriate solvent, and
  • Ethene ethers such as dimethyl ether, dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; N, N-dimethylformamide; and dimethyl sulfoxide. These solvents may be used alone or in combination. It is used by mixing above. The reaction temperature is usually from 1 78 ° C to 80 ° C. Production method (b):
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) also has the following formula (B):
  • the solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compounds, for example, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol, ketones such as acetone and methinoethyl ketone, dimethylene chloride, and chloroform.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol
  • ketones such as acetone and methinoethyl ketone
  • dimethylene chloride dimethylene chloride
  • chloroform halogenated hydrocarbons such as ethyl ether, tetrahydrofuran, aethenoles such as dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, and methylsulfoxide.
  • the compound represented by the formula (C) may be in the form of an inorganic acid salt such as hydrochloride or hydrobromide and an acid addition salt such as an organic acid salt such as oxalate, maleate or fumarate.
  • the reaction is performed in the presence of a base.
  • the base include alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, or triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, N— Organic bases such as methylmorpholine are mentioned.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually from room temperature to about 150 ° C, preferably from about 25 ° C to about 100 ° C.
  • optically active form of the compound represented by the formula (B) is a known compound or A method known from known compounds (for example, the method of Bloom, JD et al. (J. Med. Chem., 35, 3081-3084 (1992))) or E 1 ie 1, DEL monte , DW's method (J. Org. Chem., 21, 596-
  • the compound represented by the formula (C) is a known compound or a known method (for example, a method such as ND Heinde 1 (J. Med. Chem. 13, 760 (1) 970)), according to the method of KamochLi Y. et al. (According to Chem. Pharm. Bull. 43, 8, 1422-1424 (1995)). Further, it can be synthesized by converting the carbonyl group of the compound represented by the formula (D) into an amino group. This method is a known method (for example, the method of KeVin, I. et al. (J. Chem. Soc. Perkinin. Trans. 1, 1997, 32).
  • the compound of the present invention also has the following formula (XIX):
  • A represents a hydroxyl-protecting group
  • B represents a bromine atom or an iodine atom
  • * 1 represents an asymmetric carbon atom.
  • the compound represented by the formula (C) is reacted with the compound represented by the formula (C) to deprotect the protecting group A.
  • the protecting group for the hydroxyl group is not particularly limited as long as it is commonly used.
  • a protecting group that can be easily and selectively deprotected usually includes a benzyl group or a t-butyldimethylsilyl group.
  • Known methods are used to introduce these hydroxyl-protecting groups.For example, when introducing a benzyl group, 1 to 2 moles of benzyl ester in a solvent such as dimethylformamide in the presence of carbonic acid rim is used. One way is to add Myd and 1.1 times more sodium iodide and react at room temperature.
  • Triethylsilyl group can be introduced by reacting it with a silylating agent such as 1.2 to 2 moles of triethylsilyl chloride in a solvent such as pyridine at 0 to 30 ° C for 1 to 3 hours. Is mentioned.
  • the coupling reaction between the compound represented by the formula (XIX) and the compound represented by the formula (C) is represented by the formula (XIX) in a polar solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide or dimethylsulfoxide.
  • a polar solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide or dimethylsulfoxide.
  • the compound represented by the formula (C) is used in an amount of 1 to 1.5 times the amount of the compound to be prepared, and is used in the presence of an amine such as triethylamine or diisopropylethylamine as a trapping agent for proton.
  • the protecting group when the protecting group is a benzyl group, the protecting group can be deprotected by hydrogenolysis in a solvent such as methanol using a catalyst such as palladium or nickel.
  • the protecting group A when the protecting group A is a benzyl group or a methyl group, the protecting group can be deprotected by treating with a Lewis acid such as boron tribromide in a solvent such as methylene chloride.
  • a Lewis acid such as boron tribromide
  • a solvent such as methylene chloride.
  • deprotection can be achieved, for example, by adding acetic acid in tetrahydrofuran and adding 3 to 5 times the molar amount of tetrabutylammonium fluoride, and treating at room temperature for 30 minutes to 5 hours.
  • the compound represented by the formula (XIX) is a known compound or is
  • the reduction of the compound represented by the formula (XX) is carried out by using borane or sodium borohydride when the steric (* 1) of the hydroxyl group of the compound represented by the formula (XIX) to be obtained is racemic. Obtained by reduction with a reducing agent.
  • the reaction is usually carried out in an ether solvent such as getyl ether or tetrahydrofuran or an alcohol solvent such as methanol or ethanol, at a temperature ranging from 0 ° C to the boiling point of the solvent.
  • Ph represents a phenyl group
  • it can be obtained by reducing the compound represented by the formula (XX) with borane in the presence of any one of the above two chiral auxiliaries.
  • the above reduction reaction is preferably performed in a solvent such as tetrahydrofuran.
  • a solvent such as tetrahydrofuran.
  • the preparation of these chilanolec auxiliaries and their reactions are described in the literature (eg E. J. Corey et al., Journal of Organic Chemistry, vol. 56, 442). P., 1991).
  • the compound obtained by the above reduction is further added to a solvent such as acetone. And a method in which an iodinating agent such as sodium iodide is used in an amount of 3 to 10 times the amount of the bromide and heated at the reflux temperature for 1 to 3 hours.
  • the compound represented by the formula (XIX) can be obtained by further protecting the hydroxyl group with a protecting group such as a triethylsilyl group by the above-mentioned method for protecting a hydroxyl group.
  • the compound represented by the formula (XX) is a known compound or a known method from a known compound (for example, the method of AA Larsen et al. (J. Med Chem., 10, 462 ( 1967)) or the method of C. Kaiser et al. (According to J. Med. Chem., 17, 49 (1974)).
  • This process is carried out in a solvent in the presence of a reducing agent.
  • a reducing agent examples include diborane, lithium aluminum hydride and its alkoxy complex or a transition metal salt, aluminum chloride, boron trifluoride, phosphorus oxychloride, and carboxylic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid).
  • the solvent include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, and diglyme.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the reducing agent and the like, but is usually about 0 ° C to about 160 ° C.
  • the compound represented by the formula (E), which is a raw material compound, is a known compound or can be synthesized from a known compound by a known method.
  • the reaction between the compound represented by the formula (XXV) and the compound represented by the formula (C) is carried out by N, N, dicyclohexyl carpoimide, 1-ethyl-13- (3-dimethylaminob pill) carpoimide.
  • a condensing agent can be carried out in the presence of a condensing agent.
  • N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole when using N, N'-disc-hexyl carbyl imide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride as a condensing agent And the like may be added for the reaction.
  • This reaction is performed in a suitable solvent.
  • the solvent include the solvents described in the production method (b).
  • the compound represented by the formula (C) can also be used in the form of an acid addition salt as described in the production method (b).
  • the reaction is carried out by using triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, —Occurs in the presence of an organic base such as methylmorpholine.
  • the reaction temperature is usually about 20 ° C to about 50 ° C.
  • optically active form of the compound represented by the formula (XXV) may be a known compound or a known method from a known compound (for example, the method of Co 1 let, A. and Jacques, J. et al. Sec. Chem. France, 3330-3334 (1973)).
  • the optically active form of the compound represented by the formula (C) is a known compound or a known method from a known compound (for example, according to the method described in JP-A-63-22559). Can be manufactured.
  • a group active in the reaction such as a carbonyl group, a hydroxyl group, or an amino group
  • the target compound can be produced by protecting the group with an appropriate protecting group in advance and removing the protecting group after performing this reaction. The method of protection and deprotection depends on the type of each protecting group.
  • the compound of the present invention obtained by the above production method can be isolated and purified by a conventional separation means such as a fractional recrystallization method, a purification method using chromatography, a solvent extraction method, and a reprecipitation method.
  • the compounds of the present invention also include solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as water and ethanol.
  • the product obtained in any of the production methods takes the form of an acid addition salt or a free base depending on the reaction conditions. These products can be converted into the desired acid addition salts or free bases by conventional methods.
  • each compound may be prepared in a conventional manner, for example, according to the method described in EP-A-455006. Can be separated into isomers.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof according to a conventional method.
  • examples of such salts include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluene.
  • Acid addition salts with organic acids such as sulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid, sodium
  • organic acids such as sulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid, sodium
  • salts with inorganic bases such as salts, potassium salts and calcium salts
  • salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine, pyridine and lysine.
  • the compounds of the present invention can be administered orally or parenterally when using them as medicaments. That is, it can be orally administered in a commonly used dosage form such as a powder, granule, tablet, capsenole, syrup, suspension or the like, or, for example, in a solution, emulsion, or suspension thereof.
  • the liquid formulation can be administered parenterally in the form of injections. It can also be administered rectally in the form of suppositories.
  • the above-mentioned appropriate dosage form can be produced, for example, by mixing the compound of the present invention with an acceptable usual carrier, excipient, binder, stabilizer, or diluent.
  • an acceptable buffer, solubilizing agent, or isotonic agent When used in an injectable form, for example, an acceptable buffer, solubilizing agent, or isotonic agent can be added.
  • the dose and frequency of administration vary depending on, for example, the target disease, symptoms, age, weight, and dosage form. 1 Usually, 0.1 to 2000 mg, preferably 1 to 200 mg per day can be administered to an adult in a single dose or in several divided doses (for example, 2 to 4 doses).
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • the residue is purified by silica gel column chromatography (saturated ammonia solution in form of ammonium chloride) to give 6-methoxy-11-((4-methylpheninole) sulfonyl) 1-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-1-innole Ethyl rubamidate (2.26 g, 84% yield) was obtained.
  • Ethyl 6-methoxy-11-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3-ylcarbamate is used instead of 1,3-, 4-tetrahydroquinoline-1-ethylcarbamate And synthesized.
  • Reference example 1 ((3-amino-l-l-l-l-l- (4-methinolefenol) -snorehoninol) 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-l-6f) oxoxy) ethyl acetate
  • reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform ⁇ saturated ammonia-chloroform solution) ((3 — (((2R) -2- (3-chloromethyl) 1-2-hydroxyxethyl) amino)). 1,1,2,3,4-Tetrahydroquinoline 6-yl) oxy) ethyl acetate (10 mg, yield 69%) was obtained.
  • reverse-phase HPLC separation (Octadecylsilyl, trade name: Combiprep, ODS-A (YMC), inner diameter 50 X 2 Omm, particle diameter 5 ⁇ , pore diameter 120 ⁇ (hereinafter reverse-phase HPLC) This column was used for fractionation), and 0.05% trifluoroacetic acid / water (0.035% trifluoroacetic acid / acetonitrile) was used.
  • Reference example 1 ((3 — (((2R) -1-2- (4-((tert-butyl (dimethyl) silyl) oxy) phenyl)) — 2-(((triethinoresilinole) thixi) ethyl) — 1—
  • Example 14 In the same manner as in Example 14, ((3-amino-1-11 ((4-methynolepheninole) sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-1-6 f)) instead of ethynole acetate ((3-Amino-1- (methansnolehoninole) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-16-yl) oxy) was synthesized using ethyl acetate.
  • Titanium tetrachloride (0.2 mL) was added to a solution of ⁇ -anidisin (12.3 g, 99.9 mmo 1) and methyl acrylate (9.9 g, 115 mmo 1) in benzene (20 mL) under a nitrogen stream. ) And heated under reflux for 20 hours. The reaction solution was returned to room temperature, poured into water, and partitioned and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • a benzene (200 mL) solution of the previously prepared acid chloride was added dropwise to a suspension of aluminum chloride (9.73 g, 73. Ommol) in benzene (20 mL) under a nitrogen stream under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was adjusted to pH 1 with concentrated hydrochloric acid, poured into water and partitioned and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • a suspension of methyltriphenylphospho-dimethyl iodide (14.9 g, 36.8 mMol) in tetrahydrofuran (140 mL) was added under ice-cooling to a solution of n_butyltylium mutetrahydrofuran (1.57 M, 1.57 M, 24 mL, 37.7 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred as it was for 30 minutes.
  • reaction solution was poured into water and extracted by partitioning with a porcelain form.
  • organic layer was washed sequentially with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • reaction solution was returned to room temperature, 10% hydrogen chloride methanol solution (10 mL) was added, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • the solvent was distilled off, and the residue obtained was partitioned by adding chloroform and water.
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated saline solution, It was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Acetone of tert-butynole canolebamide (67.5 mg, 0.115 mm o 1) (3 mL)
  • Potassium carbonate (24 mg, 0.174 mmo 1) and ethyl bromoacetate (28 ⁇ l, 0.253 mmo 1) were added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was separated and purified by silica gel column chromatography (saturated ammonia solution in form of ammonia) to obtain ((4-(((2R) -2-(3- Le) _ 2—Hydroxyshetil) Amino) 1 — ((4-Methinolefeninole) Snorehoninole) 1,2,3,4,5—Tetrahydro 1 H—1—Venz N-azepine acetate was obtained (17.2 mg, yield 26%).
  • reaction solution was poured on ice, the pH was adjusted to 10 with aqueous ammonia, and the mixture was partitioned and extracted with black hole form. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 2 4 ((4 — (((2R) -2- (3-chlorophenyl) 1-2-hydroxyethyl) r mino) 1- 1-isopropyl-1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine 7-yl) oxy) acetic acid .2 trifluoroacetate (diastereoisomer: later)
  • the reaction solution was returned to room temperature, poured into water and partitioned and extracted with getyl ether.
  • the organic layer was washed with a 1N aqueous hydrochloric acid solution and a saturated aqueous potassium fluoride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Trietinoleamine was further added, and the mixture was stirred at 160 ° C for 15 minutes and at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was poured into water and partitioned and extracted with a black hole form.
  • the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • (2-oxoethoxy) -14-oxo-11,3,4,5-tetrahydro-2H-2-benzazepine-12-tert-butyl ribonate (80.4 mg, yield 80%) was obtained.
  • a 7% to 8 week old male ICR mouse (SLC) was gavaged with a 0.5% methylcellulose suspension of the test compound, and blood was collected before administration and 30 minutes after administration.
  • the suspension volume for administration was 1 Om 1 Zkg bw for mice.
  • the free fatty acid concentration in the serum sample was determined using the kit (trade name: NEFA-C Test Co., Ltd. (Wako Pure Chemical Industries)) using the acyl-CoA synthetase.acyl-CoA oxidase method (Shimizu, S. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 91, 108-113 (1979)).
  • the compound of Example 18 showed an increase in serum free fatty acids of 0.42 mE q / 1 at a dose of 10 mg Z kg compared to the control group.
  • the compound represented by the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof have excellent / 33-adrenergic receptor stimulating activity, for example, due to obesity, hyperglycemia, and increased intestinal motility. It is useful as a therapeutic agent for diseases caused by diseases, pollakiuria, urinary incontinence, depression, gallstones, or biliary hyperactivity.

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Description

明細書
環状ァミン類およびそれを含む医薬組成物 技術分野
本発明は、 医薬品として有用である新規な環状アミン類およびその薬学的に許容 される塩に関するものである。 背景技術
交感神経の 一ァドレナリン受容体には 1、 β 2および] 3 3として分類される 3種類のサブタイプが存在し、 それらは特定の生体内組織に分布し、 それぞれが特 有の機能を有することが知られている。
例えば、 ]3 1—アドレナリン受容体は主に心臓に存在し、 当該受容体を介する刺 激は心拍数の増加、 心収縮力の増強を引き起こす。 2—アドレナリン受容体は主 に血管、 気管支および子宮の平滑筋に存在し、 当該受容体を介する刺激はそれぞれ 血管および気管支の拡張および子宮収縮の抑制をもたらす。 また、 ]3 3—アドレナ リン受容体は主に脂肪細胞、 fl旦嚢および腸管に存在し、 その他に脳、 肝臓、 胃、 前 立腺等にも存在することが知られており、 当該受容体を介する刺激により脂肪の分 解亢進作用、 腸管運動の抑制作用、 グルコースの取り込み促進作用、 抗うつ作用等 が引き起こされることが報告されている。
また、 最近、 ヒ ト膀胱にも主として ]3 3—アドレナリン受容体が存在し、 ]3 3— ァドレナリン受容体刺激薬によりヒトの膀胱が弛緩することが報告されている。 これまでに多くの 1—アドレナリン受容体刺激薬および 2—アドレナリン受 容体刺激薬が開発されており、 強心剤、 気管支拡張剤および切迫流 ·早産防止剤等 として医療に供されている。
一方、 3—アドレナリン受容体刺激薬は、 肥満症、 高血糖症、 腸管運動亢進に 起因する疾患、 頻尿または尿失禁、 うつ病、 胆石または胆道運動亢進に起因する疾 患等の予防または治療薬としての有用性が見出されている。 現在、 優れた ]3 3—ァ ドレナリン受容体刺激薬の開発に向けて研究開発が盛んに行われており、 例えば国 際公開 WO 9 9 / 5 1 5 6 4号公報、 公開特許公報平成 8年第 1 9 8 8 6 6号、 公 開特許公報平成 8年第 2 5 9 5 5 8号、 国際公開 WO 9 8 / 3 1 3 5 7号公報に記 載されたものが知られているが、 3—アドレナリン受容体刺激薬として上巿され るには至っていない。
それ故、 優れた 3—アドレナリン受容体刺激作用を有する新規な ]3 3—ァドレ ナリン受容体刺激薬の開発が大いに望まれている。
より好ましくは、 i3 1および/または 2—アドレナリン受容体刺激作用に比し 、 強力な 0 3—アドレナリン受容体刺激作用を有することにより、 β 1および/ま たは 3 2—アドレナリン受容体刺激作用に起因する、 例えば、 心悸亢進、 手指の振 戦等の副作用が減弱されたより選択性の高い新規な 3—アドレナリン受容体刺激 薬の開発が望まれている。 発明の開示
本宪明が解決しようとする課題は、 優れた 0 3—ァドレナリン受容体刺激作用を 有する新規な ]3 3—アドレナリン受容体刺激薬、 より好ましくは、 1および/ま たは ]3 2—アドレナリン受容体刺激作用に比し、 強力な ]3 3—アドレナリン受容体 刺激作用を有することにより、 β 1および Ζまたは 2—アドレナリン受容体刺激 作用に起因する、 例えば、 心悸亢進、 手指の振戦等の副作用が減弱されたより選択 性の高い新規な 3 _アドレナリン受容体刺激薬を提供することにある。
本発明者らは、 上記の課題を解決すべく鋭意研究したところ、 前記式 （I ) で表 される化合物およびその薬学的に許容される塩が優れた jS 3—ァドレナリン受容体 刺激作用を有することを見出し、 本発明を成すに至った。
即ち、 本発明は、 下記のものに関する。
式 ( I )
(I)
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1 は置換もしくは無置換の低級アルキル基、 または式：— X1— R1 6 一 C (=0) NR1 a R1 b、 一 X1— R1 e 一 C ( = 0) OR1 a もしくは一 X1— R1 d で表される基を表し （式中、 X1は単結合または式：一〇一、 一 S—、 一 N ( R1 c ) —、 一 N (R1 c ) S02 一、 一 S02 N (R1 c ) 一、 または一C (= O) NHS02 —で表される基を表し、 R1 e は単結合、 または置換もしくは無置 換の低級アルキレン基を表し、 R1 a 、 R1 b 、 および R1 c はそれぞれ独立して 、 水素原子または置換もしくは無置換の低級アルキル基を表すが、 R1 a および R 1 b がそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 環中に式：一〇—または一NH 一で表される基を含有していてもよい 3〜 8員の飽和環状アミノ基を形成していて もよく （当該飽和環状アミノ基は無置換であるかまたは置換されていてもよい） 、 R1 d は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基または置換もしくは無置 換のフ 二ル基を表す。 ） 、
R2 は水素原子、 ハロゲン原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換も しくは無置換の低級アルケニル基、 置換もしくは無置換のアミノ基、 水酸基、 低級 アルコキシ基を表すか、 または
R1 と R2が一緒になってメチレンジォキシ基を形成し、 該メチレンジォキシ基 はカルボキシル基または低級アルコキシカルボュル基で置換されていてもよく、
R4および R5 はそれぞれ独立して水素原子、 または置換もしくは無置換のアル キル基を表し、
Xおよび Yはいずれか一方がメチレン基を表し、 他方が式：一 N (R1 8 ) —で 表される基 （式中、 R1 8 は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置 換もしくは無置換のァラルキル基、 置換もしくは無置換のァシル基、 置換もしくは 無置換の低級アルキルスルホエル基、 または置換もしくは無置換のァリ—ルスルホ -ル基を表す） を表し、
zは 1〜3の整数を表し、
A rは以下の式 （I X) 、 式 （X) 、 または式 （X I I I) で表される基を表す ' 式 （I X) ：
Figure imgf000006_0001
R8 は水素原子、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 置換もしくは無置換の 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシル 基、 置換もしくは無置換のベンジルォキシ基、 水酸基、 ニトロ基、 置換もしくは無 置換の低級アルキルスルホニル基、 置換もしくは無置換のベンゼンスルホニル基、 置換もしくは無置換の低級アルキルチオ基、 置換もしくは無置換の低級アルキルス ルフィエル基、 メルカプト基、 シァノ基、 アミノ基、 置換もしくは無置換の低級ァ ルカノィルァミノ基、 置換もしくは無置換のモノもしくはジ低級アルキルァミノ基 、 置換もしくは無置換の低級アルキルスルホニルァミノ基、 または置換もしくは無 置換のベンゼンスルホニルァミノ基を表す。
R9 および R1 ° はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 置換もしくは無 置換の低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシ力ルポ-ル基、 水酸基 ,、 アミノ基または置換もしくは無置換のモノもしくはジ低級アルキルアミノ基を表 し、 または、
R8 、 R9 、 および R1 。 のうち 2つが一緒になつてメチレンジォキシ基を形成 し、 該メチレンジォキシ基はカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基で 置換されていてもよく、 または、
R8 、 R9 、 および R1 。 のうち 2つが一緒になつて式： -NR8 a C (=0)
CR8 b =CR8 c —で表される基 （R8 a 、 R8 b 、 および R8 c は同一または 異なって水素原子または置換もしくは無置換の低級アルキル基を表す） を形成して もよい。 ) で表される基、
式 （X) ：
式
5
I
Figure imgf000007_0001
(式中、 z 1は酸素原子または硫黄原子を表し、
R1 1 は水素原子、 低級アルキル基、 または式：一 S02 R1 4 もしくは式：— NR1 5 R1 6 で表される基 （式中、 R1 4 は置換もしくは無置換の低級アルキル 基、 置換もしくは無置換のフエ-ル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基を、 R 1 5 および R1 6 はそれぞれ独立して水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキ ル基、 または置換もしくは無置換のベンジル基を表す） を表し、
R1 2 は酸素原子、 硫黄原子または H2 を表し、
R1 3 は酸素原子または H2 を表し、
η nおよび mmはそれぞれ独立して 0または 1を表す。 ）
で表される基、 または
Figure imgf000007_0002
(式中、 R1 7 は水素原子、 ハロゲン原子、 またはシァノ基を表す）
で表される基）
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔2〕 式：
HO HN (式中、 R1 、 R2 、 R4 、 R5 、 X、 Y、 および Aでは 〔1〕 と同じ意味を表す ) で表される、 〔1〕 記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔3〕 式：
Figure imgf000008_0001
(式中、 R1 、 R2 、 R4 、 R5 、 X、 Y、 および Arは 〔1〕 と同じ意味を表す ) で表される、 〔1〕 記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔4〕 A rが下記の置換基群：
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
(式中、 nは 0、 1、 または 2を表す）
から選ばれる基である、 〔1〕 一 〔3〕 のいずれかに記載の化合物または薬学的に 許容されるその塩。
〔5〕 R1 が式：一 Χ1— !^1 e -C (=O) NR1 a R1 b または一 X1— R1 e -C (=〇） OR1 a で表される基であり、 X1が単結合または式：一 o—で表される基であり、
R1 a および存在する場合には R1 b がそれぞれ独立して、
( i ) 水素原子、
( i i) 無置換の低級アルキル基、
( i i i) 1または同一または異なって複数の置換基により置換された低級アルキ ル基であって、 当該置換基はカルボキシル基、 低級アルコキシカルボュル基、 アミ ノ基、 水酸基、 アルコキシ基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 インドリル基、 グァニジノ基、 およびイミダゾリル基、 ならびに水酸基で置換され ていてもよいフエニル基、 力 ら選ばれる、 または
( i v) R1 a および R1 b が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて形成す る、 環中に式：一 O—または一 NH—で表される基を含有していてもよい 3〜8員 の飽和環状アミノ基 （当該飽和環状アミノ基は無置換である力 \ またはカルボキシ ル基もしくは低級アルコキシカルボ-ル基によって置換されていてもよい） 、 である、 〔1〕 一 〔4〕 のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその 塩。
〔6〕 R1 が式：一 X1— R1 e -C (=〇） NR1 a R1 b で表され る基であり、 当該式中の式： NR1 a R1 b で表される基が、 N末端で上記式中の カルポニル基と結合したアミノ酸またはアミノ酸エステル残基であって、 R1 a お よび R1 b が環を形成していない場合には N末端の窒素原子上に R1 a が結合した 基であり、
1ぉょび1 1 e が単結合である、
〔5〕 記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔7〕 〔1〕 〜 〔6〕 のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に 許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
〔8〕 〔1〕 〜 〔6〕 のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に 許容される塩を有効成分として含有する、 肥満症、 高血糖症、 頻尿、 尿失禁、 うつ 病、 または fl且石の治療剤。
〔9〕 治療が必要な患者に、 〔1〕 〜 〔6〕 のいずれかに記載の化合 物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することからなる、 肥満症、 高 血糖症、 頻尿、 尿失禁、 うつ病、 または胆石の治療方法。
〔 1 0〕 〔 1〕 〜 〔6〕 のいずれかに記載の化合物またはその薬学的 に許容される塩の、 肥満症、 高血糖症、 頻尿、 尿失禁、 うつ病、 または胆石の治療 剤の製造のための使用。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本明細書で使われる用語について詳説する。 なお、 他に指示のない限り、 それぞれの基の説明は、 その基が他の置換基の一部である場合にも該当する。
「置換ベンゼン」 、 「置換フエニル基」 および 「置換ァリール基」 の置換基は 1 個または複数個置換していてもよく、 そのような置換基としては、 例えばハロゲン 原子、 C 1〜C 8ハロアルキル基、 C 1〜C 8アルキル基、 C 2〜C 8アルケニル 基、 C 1〜C 8アルコキシ基、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 メルカプト基、 式： - S (O) p (C 1〜C 8アルキル） で表される基、 カルボキシル基、 C 1〜C 8 アルコキシカルボニル基、 了リールォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボ ニル基、 置換もしくは無置換のアミノ基、 置換もしくは無置換のアミド基、 置換も しくは無置換のウレァ基、 置換もしくは無置換のスルホンアミド基、 式：一 c (o
) N H S 02 (C 1〜C 8アルキル) で表される基等を挙げることができる (上記 式において、 pは 0、 1または 2である。 以下同じ） 。
「ァリール基」としては、 例えばフエニル、 1一または 2—ナフチル等の炭素原子 数 1 0以下のァリーノレ基が挙げられる。
「ァラルキル基」のァリール部分としては、 例えばフエニル、 1一または 2—ナフ チル等の炭素原子数 1 0以下のァリール基が、 アルキル部分としては、 例えばメチ ル、 ェチル、 プロピル、 ブチル等の炭素原子数 5以下のアルキル基が挙げられる。 代表的なァラルキル基は例えばべンジル基、 1一または 2—フエネチル基等が挙げ られる。
「置換ァラルキル基」 の置換基は、 ァリール部分および Zまたはアルキル部分に 1個または複数個置換していてもよく、 そのような置換基としては、 例えばハロゲ ン原子、 C 1〜C 8ハロアルキノレ基、 C 1〜C 8アルキル基、 C 2〜C 8アルケ- ル基、 C 1〜C 8アルコキシ基、 水酸基、 ニトロ基、 メルカプト基、 式：— S (O ) p (C 1〜C 8アルキル） で表される基、 カルボキシル基、 C 1〜C 8アルコキ シカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基、 置換もしくは無置換のアミノ基、 置換もしくは無置換のアミ ド基、 置換もしくは無 置換のウレァ基、 置換もしくは無置換のスルホンアミド基、 式： 一 C (O) NHS 02 (C 1〜C 8アルキル） で表される基等を挙げることができる。
「アルキル基」 には 「低級アルキル基」 が含まれる。 「低級アルキル基」 として は、 別段の指摘がない限り、 C 1〜C 8の炭素数を持つ直鎮または分枝鎖の飽和炭 化水素基が挙げられ、 より具体的にはメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピ ル、 n—ブチル、 t—ブチル、 イソプチル、 s e c—プチルのような直鎖または分 枝鎖の基、 n—ペンチノレ、 n—へキシノレ、 2 _メチルペンチノレなどのようなさらに 高級な同族体と異性体が挙げられる。
「置換アルキル基」 、 「置換アルケニル基」 、 および 「置換アルキレン基」 の置 換基は 1個または複数個置換していてもよく、 そのような置換基としては、 例えば ハロゲン原子、 C 1〜C 8ァノレコキシ基、 C 1〜C 8ァノレコキシカルボニノレオキシ 基、 C 3〜C 8シクロアルキルォキシカルボニルォキシ基、 水酸基、 メルカプト基 、 式：一 S (O) p (C 1〜C 8アルキル） で表される基、 C 3〜C 8シクロアル キル基、 置換もしくは無置換のアミノ基、 カルボキシル基、 C 1〜C 8アルコキシ カルボ-ル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボ-ル基、 置 換もしくは無置換のへテロ環基、 置換もしくは無置換のァリール基、 ォキソ基等の 基を挙げることができる。
「ァルケエル基」 には 「低級アルケニル基」 が含まれる。 「低級ァルケ-ル基」 としては、 例えばビエル、 ァリル、 プロぺニル、 2—プロぺエル、 ブテュル、 ペン テニル、 へキセニル等の炭素原子数 8以下の直鎖または分岐鎖のアルケニル基が挙 げられる。
「アルキレン基」 には 「低級アルキレン基」 が含まれる。 「低級アルキレン基」 としては、 例えばメチレン、 エチレン、 1、リメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメ チレン、 へキサメチレン等の炭素原子数 8以下の直鎖または分岐鎖のアルキレン基 が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアルコキシ基」 としては、 置換もしくは無置換のアルキ ル基の結合部位に酸素原子が 1つ結合した基が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアルキルチオ基」 としては、 置換もしくは無置換のアル キル基の結合部位に硫黄原子が 1つ結合した基が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアルキルスルフィニル基」 としては、 置換もしくは無置 換のアルキノレ基の結合部位に式： 一 S O—で表される基が 1つ結合した基が挙げら れる。
「置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基」 としては、 置換もしくは無置換 のアルキル基の結合部位に式：一 s o 2 —で表される基が 1つ結合した基が挙げら れる。
「置換もしくは無置換のアルコキシカルボ-ル基」 としては、 置換もしくは無置 換のアルキル基の結合部位に式：一 o c (= o) 一で表される基の酸素原子側が結 合した基が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアルカノィル基」 としては、 置換もしくは無置換のアル キル基の結合部位に式：一 C (==〇） 一で表される基が 1つ結合した基が挙げられ る。
「置換もしくは無置換のアルカノィルァミノ基」 としては、 置換もしくは無置換 のアルキル基の結合部位に式：一 NH C (= 0) 一で表される基の炭素原子側が結 合し、 さらに窒素原子上に C 1〜C 8ハロアルキル基、 C .1〜C 8アルキル基、 C 2 ~ C 8アルケニル基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 フエニル基、 ァラルキル基 、 ヘテロ環基等が置換していてもよい基が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアルキルァミノカルボニル基」 としては、 置換もしくは 無置換のアルキル基の結合部位に式：一 C (= O) NH—で表される基の窒素原子 側が結合し、 さらに窒素原子上に C 1〜C 8ハロアルキノレ基、 C 1〜C 8アルキル 基、 C 2〜C 8アルケニル基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 フエニル基、 ァラル キル基、 ヘテロ環基等が置換していてもよい基が挙げられる。 「ハロゲン原子」 としては、 塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 および沃素原子が 挙げられる。
「置換もしくは無置換のモノもしくはジ低級アルキルァミノ基」 としては、 ァミ ノ基の水素が一つまたは両方が独立に、 置換もしくは無置換のアルキル基で置換さ れた基が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアミド基」 は、 一NR1 9 COR2 0 で表される基であ り、 R1 9 としては水素原子、 C 1〜C 8アルキル等が挙げられ、 R2 0 としては 、 C 1〜C 8ハロアルキル基、 C 1〜C8アルキル基、 C2〜C8アルケ-ル基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 フエエル基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基等が挙げら れる。
「置換もしくは無置換のスルホンアミド基」 は一 NR2 1 SOz R2 2 で表され る基であり、 R2 1 としては水素原子、 C 1〜C 8アルキル等が挙げられ、 R2 2 としては、 C 1〜C 8ハロアルキル基、 C 1〜C8アルキル基、 C 2〜C8ァルケ ニル基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 フエエル基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基等 が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアルキルスルホニルァミノ基」 は一 NR2 3 S02 R2 4 で表される基であり、 R2 3 としては C 1〜C 8ハロアルキル基、 C 1〜C8ァ ルキル基、 C 2〜C 8ァルケ-ル基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 フエニル基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基等が挙げられ、 R2 4 としては C 1〜C 8アルキル基等 が挙げられる。
「置換アミノ基」 としては、 ァミノ基の水素原子の一つまたは両方が独立に、 例 えば C 1〜C 8アルキル基、 C 2〜C 8アルケ-ル基、 C 1〜C8アルコキシ基、 水酸基等の基で置換されたァミノ基が挙げられる。
シク口アルキル基としては、 例えばシク口プロピル、 シク口ブチル、 シク口ペン チ /レ、 シクロへキシノレ、 シクロへプチルなどの 3〜 8員環シクロアルキル基が挙げ られる。
「ヘテロ環」 としては、 5員環もしくは 6員環の芳香族へテロ環または飽和もし くは不飽和脂肪族へテロ環が挙げられ、 例えばピリジン環、 イミダゾール環、 ビラ ジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン環、 チアゾール環、 イソチアゾーノレ環、 イソチ ァゾリン環、 ォキサゾーノレ環、 イソォキサゾーノレ環、 イソォキサゾリン環、 フラン 環、 チォフェン環、 ピロール環、 ピロリン環、 ピロリジン環、 ピラゾリン環、 イミ ダゾリン環、 テトラヒヒ ドロピラン環、 テトラヒ ドロフラン環、 テトラヒ ドロチォ フェン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 などの、 窒素、 酸素、 硫黄原子から選ば れた 1〜 4個のへテロ原子と炭素原子で構成される 5員環もしくは 6員環へテロ環 が挙げられる。
「ヘテロ環」 の置換基としては、 例えばハロゲン原子、 C 1〜C 8アルキル基、 C 2〜C 8アルケニル基、 C 1〜C 8アルコキシ基、 水酸基、 メルカプト基、 式： — S (O) p ( C 1〜C 8アルキル) で表される基、 カルボキシル基、 C 1〜C 8 ァノレコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルポニル基、 ァラルキルォキシカルボ ニル基、 ァミノ基、 アルキルァミノ基等の置換基が挙げられ、 独立に 1 ~ 2個選ば れる。
「ヘテロ環基」 としては、 上記 「ヘテロ環」 の水素原子が結合手に変わったもの を意味し、 「ヘテロ環基」 の置換基としては、 上記 「ヘテロ環」 の置換基と同様の ものが挙げられる。
環中に式：一O—または一 N H—で表される基を含有していてもよい 3〜8員の 飽和環状アミノ基として具体的には、 1—ピロリジニル、 ピペリジノ、 1ーピペラ ジニル、 モルホリノ等が挙げられる。
環中に式：一 O—または一 N H—で表される基を含有していてもよい 3〜8員の 飽和環状アミノ基の置換基としては上記 「ヘテロ環」 の置換基と同様のものが挙げ られる。
「アミノ酸残基」 とは、 アミノ酸の N末端の水素原子が結合手に変わった基を意 味する。 「アミノ酸エステル残基」 とは、 アミノ酸残基のカルボキシル基 （複数あ る場合には少なくとも 1つ） の水素原子がアルキル基、 ァリーノレ基、 またはァラル キル基に置き換わった基が挙げられる。
インドリル基としては 1一インドリル基および 2—インドリノレ基が挙げられる。 イミダゾリノレ基としては 2—イミダゾリノレ基、 4一イミダゾリル基、 および 5— ィミダゾリル基が挙げられる。
ァシル基としては、 ホルミノレ基、 例えばァセチル、 プロパノィルなどの炭素原子 数 2〜 6のアルカノィル基、 例えばシクロプロパンカルボニル、 シクロブタン力ノレ ポニ/レ、 シクロペンタンカノレポ-ル、 シクロへキサンカルボ-ノレなどの炭素原子数 4〜 7のシク口アル力ンカルボニル基、 例えばシク口ペンテンカルボ二ノレ、 シク口 へキセンカルポエルなどの炭素原子数 3〜 6のシクロアルケンカルボニル基、 例え ばべンゾィル、 トルオイル、 ナフトイルなどの炭素原子数 6〜 1 0のァロイノレ基、 例えば 2一ピぺ Vジン力ルポニル、 3一モルホリンカルボエルなどの窒素原子、 酸 素原子、 硫黄原子から選ばれる複素原子 1〜 2個を含む 5又は 6員の飽和複素環を 有する飽和複素環一カルボニル基、 例えばフロイル、 テノィル、 ニコチノィル、 ィ ソニコチノィ/レなどの窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれる複素原子 1〜 2 個を含む 5又は 6員の複素芳香族澴を有する複素芳香族ァシル基などが挙げられる 式 （I ) で表される化合物の R 1 力 式： 一 X 1— R 1 6 一 C (= 0) O R 1 a で 表される基で：?あある場合、 より具体的には次の式で表される基が挙げられる
Figure imgf000015_0001
(式中、 R b は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無 置換の低級アルコキシカルボ-ル基または力ルポキシル基、 R b b は置換もしくは 無置換の低級アルコキシカルポニル基またはカルボキシル基、 mは 0— 3の整数で ある）
で表される基。
式 （I ) で表される化合物の R 1 力 式： 一 X 1— R 1 d で表される基である場合 、 より具体的には式： 一 O ( C H2 ) p — R c で表される基
(式中、 Reは置換もしくは無置換の低級アルカノィル基、 水酸基、 シァノ基、 置換 もしくは無置換のフエニル基、 置換もしくは無置換のへテロ環基、 置換もしくは無 置換のモノ若しくはジ低級アルキルァミノカルボ-ル基、 または下記式 （V a ) ： (Va)
Figure imgf000016_0001
(式中、 RAは水素原子または低級アルキル基を表す） で表される基を表し、 pは 1—4の整数を表す） が挙げられる。 本発明の化合物は、 例えば以下に述べる方法により製造することができる: 製法 （a ) ：
本発明化合物は、 下記式 （X X I I ) ：
Figure imgf000016_0002
(式中、 R 4 、 R 5、 および A rは前記と同じ意味を表す）
で表される化合物を下記式 (D) ：
Figure imgf000016_0003
(式中、 R 1 、 R 2、 X、 Y、 および ζは前記と同じ意味を表す）
で表される化合物と還元条件下に反応させることにより製造することができる。 本製法における 「還元条件下に反応させる」 とは、 カルボニル基に影響を及ぼす ことなく、 反応の途中で形成されるィミン部分のみを還元し得る還元剤の存在下ま たは接触還元触媒の存在下に式 （X X I I ) で表される化合物と式 （D) で表され る化合物を反応させることを意味する。
ここで用いられる還元剤としては、 例えば水素化シァノホウ素ナトリゥム、 トリ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、 接触還元触媒としては、 例えば パラジウム、 酸ィ匕白金等が用いられる。
本反応は、 還元剤または接触還元触媒の存在下、 適当な溶媒中で行われる。 溶媒 としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 メタノー ル、 エタノール等のアルコーノレ類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等が挙げられる。 反応温度は、 還元剤を用いるときは通常約 20〜約 80 °Cの範囲から選ばれ、 接触 還元触媒を用いるときは、 通常約 10°C〜約 25°Cの範囲である。
出発原料として用いられる式 （XX I I) で表される化合物は、 市販のェナンチ ォマー混合物を常法に従い光学分割するか、 文献記載の方法等により製造すること ができる （例えば、 J. Me d. Ch em. , 20， 7, 978-981 (197 7年） ） 。
前記式 （D) で表される化合物は、 公知化合物であるか、 または公知化合物から 公知の方法 （例えば K e V i η , I . らの方法 （J. C h e m. S o c. P e r k i n. T r a n s. 1， 1 997, 3261— 3271) 、 Gr a y, L. Gr u n e w a 1 dらの方法 (J. He t e r o c y c l i c. C h e m, 31， 160 7- 1617) ) に準じて製造することができる。
また、 特に式：
Figure imgf000017_0001
(式中、 R1 、 R2 、 および R1 8 は前記と同じ意味を表し、 t 1および t 2は、 t 1が 0を表し t 2が 1もしくは 2を表すか、 または t 1が 1を表し t 2が 1を表 す）
で表される化合物は、 以下のようにして合成することができる。 6 工程 （i i)
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
(式中、 1^、 1 2、 1 1 8、 t l、 および t 2は前記と同じ意味を表す） 工程 （ i ) は、 例えば閉環メタセシス反応 （r i n g c l o s i n g me t a s e s i s) で用いられる触媒、 例えば以下のようなルテニウム錯体を用いるこ とにより反応することができる。
Figure imgf000018_0003
(式中、 Phはフエニル基を、 Cyはシクロへキシル基を表す）
本反応は、 適当な溶媒中で行われ、 使用する溶媒は原料化合物の種類等に従って 適宜選択されるべきであり、 例えば塩化メチレン、 クロ口ホルムのようなハロゲン 化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエー テル類、 ベンゼン、 トルエンのような芳香族炭化水素類、 酢酸ェチル、 N，N—ジメ チルホルムアミド等が挙げられ、 これらの溶媒は単独でまたは 2種以上混合して用 いられる。 反応温度は、 通常約 20〜約 80°Cの範囲である。
工程 （i i) は、 例えば過酸化水素や、 過酢酸や m—クロ口過安息香酸等の過酸 を反応させることにより行うことができる。 本反応は適当な溶媒中で行われ、 使用 する溶媒は原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであり、 例えば、 塩化 メチレン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 ベンゼン、 トルエンのような芳 香族炭化水素類、 N，N—ジメチルホルムアミド等が挙げられ、 これらの溶媒は単独 でまたは 2種以上混合して用いられる。 反応温度は、 通常約 20〜約 80°Cの範囲 である。
工程 （ i i i) は、 例えば接触還元触媒の存在下反応させることにより反応でき る。 接触還元触媒としては、 例えばパラジウム、 酸化白金等が用いられる。 本反応 は、 接触還元触媒の存在下で適当な溶媒中で行われる。 溶媒としては、 テトロヒド 口フラン等のエーテル類、 メタノール、 エタノール等のアルコーノレ類、 N, N—ジメ チルホルムアミド等が挙げられる。 反応温度は、 通常約 10°C〜約 25°Cの範囲で あな。
工程 ( i v) は、 例えばアルコールをケトンに酸ィ匕できる試薬により行うことが でき、 例えば、 ピリジニゥムクロ口クロメート （PCC) 、 ピリジニゥムジクロメ ート （PDC) 等のクロム系酸化剤に代表される金属塩や金属酸化剤、 スワン （S we r n) 等の DMS O酸化に代表される有機酸化剤が挙げられる。 本反応は適当 な溶媒中で行われ、 使用する溶媒は原料化合物の種類や反応試薬等に従って適宜選 択されるべきであり、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭 化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテノレ 類、 ベンゼン、 トルエンのような芳香族炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミド 、 ジメチルスルホキシド等が挙げられ、 これらの溶媒は単独でまたは 2種以上混合 して用いられる。 反応温度は、 通常一 78°C〜80°Cである。 製法 （b) ：
式 （I) で表される本発明化合物はまた、 下記式 （B) ：
,〇
」 （B)
(式中、 A rは前記と同じ意味を表す）
で表される化合物を下記式 (C) ： 8
Figure imgf000020_0001
(式中、 R 1 、 R 2 、 X、 Y、 および zは前記と同じ意味を表す）
で表される化合物またはその塩と反応させることにより製造することができる。 本反応は適当な溶媒中または無溶媒下で行われる。 使用する溶媒は原料化合物の 種類等に従って適宜選択されるべきであり、 例えばメタノール、 エタノール、 イソ プロピルアルコールのようなアルコール類、 アセトン、 メチノレエチルケトンのよう なケトン類、 塩ィヒメチレン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 ジェチ ルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテノレ類、 ベンゼン、 ト ルェンのような芳香族炭化水素類、 酢酸ェチル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジ メチルスルホキシド等が挙げられ、 これらの溶媒は単独でまたは 2種以上混合して 用いられる。 なお、 式 （C) で表される化合物が塩酸塩、 臭化水素酸塩等の無機酸 塩およびシュゥ酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩等の有機酸塩のような酸付加塩の 形である場合には、 本反応は塩基の存在下に行われる。 塩基の具体例としては、 重 炭酸ナトリウム、 重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩、 炭酸ナトリウム 、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、 またはトリェチルァミン、 トリプチ ルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリンのような有機塩基 が挙げられる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、 通常、 室温ないし約 1 5 0 °C、 好ましくは約 2 5 °Cないし約 1 0 0 °Cである。
本製法において、 原料化合物である式 （B ) で表される化合物および式 （C) で 表される化合物が不斉炭素を有している場合、 その不斉炭素に関する立体配置は、 生成物である式 （A) で表される化合物において保持されている。 すなわち、 例え ば、 R体である式 （B) で表される化合物と、 R体である式 （C) で表される化合 物からは （R， R) の立体配置を有する本宪明化合物が得られる。
前記式 （B ) で表される化合物の光学活性体は、 公知化合物であるか、 または公 知化合物から公知の方法 （例えば B l o om, J. D. らの方法 （J. Me d. C h em. , 35, 3081-3084 (1992) ) または E 1 i e 1 , E. L. お ょぴ D e l mo n t e, D. W. の方法 （J. Or g. C h e m. ， 21, 596-
597 (1956) ) に準じて） により製造することができる。
前記式 (C) で表される化合物は、 公知化合物であるか、 または公知化合物から 公知の方法 （例えば N. D. H e i n d e 1等の方法 （J. Me d. C h e m. 1 3， 760 (1 970) ) 、 Kamo c hL i Y. らの方法 （Ch em. P h a rm. Bu l l . 43, 8, 1422— 1424 (1995) ) に準じて） により 合成できる。 また、 前記式 （D) で表される化合物のカルボニル基をァミノ基に変 換することにより合成できる。 この方法は公知の方法 （例えば Ke V i n, I . ら の方法 ( J . C h e m. S o c . P e r k i n. Tr a n s. 1, 1997, 32
61 - 3271) ) に準じて行うことができる。 製法 （c) ：
本発明化合物はまた、 下記式 （X I X)
Figure imgf000021_0001
(式中、 R4、 R5、 および A rは前記と同じ意味を表し、 Aは水酸基の保護基を 表し、 Bは臭素原子またはヨウ素原子を表す。 * 1は不斉炭素原子を意味する。 ） で表される化合物と前記式 （C) で表される化合物とを反応させ、 保護基 Aを脱保 護することにより得られる。
水酸基の保護基として、 通常使用されるものであれば特に限定されないが、 例え ば通常容易にかつ選択的に脱保護できる保護基として、 ベンジル基または t一プチ ルジメチルシリル基等が挙げられる。 これらの水酸基の保護基の導入に際しては公 知の方法が用いられるが、 例えば、 ベンジル基の導入においては、 ジメチルホルム 了ミドなどの溶媒中、 炭酸力リゥム存在下 1ないし 2倍モルのベンジルブ口マイド と 1. 1倍モ^^のヨウ化ナトリゥムを加え、 室温で反応させる方法が挙げられる。 また、 トリェチルシリル基の導入は、 ピリジンなどの溶媒中、 1 . 2ないし 2倍モ ルのトリェチルシリルクロライドなどのシリル化剤と 0 °Cから 3 0 °Cで、 1ないし 3時間反応させる方法が挙げられる。
式 (X I X) で表される化合物と式 ( C ) で表される化合物とのカツプリング反 応は、 ジメチルホルムァミド、 ジメチルァセトアミドまたはジメチルスルホキシド などの極性溶媒中、 式 （X I X) で表される化合物に対して、 式 （C ) で表される 化合物を 1ないし 1 . 5倍モル使用し、 プロ トンのトラップ剤として、 トリェチル ァミンまたはジィソプロピルェチルァミンなどのァミンの存在下、 室温から 9 0 °C で、 好ましくは 6 0でで 5ないし 1 0時間加熱する。 脱保護の条件として、 保護基 がのベンジル基である場合は、 例えばパラジウムやニッケルなどの触媒を用いて、 メタノールなどの溶媒中水素分解して脱保護することができる。 あるいは保護基 A がベンジル基またはメチル基などである場合は、 例えば塩化メチレンなどの溶媒中 で、 三臭化ホウ素などのルイス酸で処理して脱保護することができる。 保護基 Aが トリェチルシリル基などである場合は、 例えばテトラヒドロフラン中酢酸と 3ない し 5倍モルのテトラプチルアンモニゥムフルオリドを加え、 室温で 3 0分ないし 5 時間処理することにより脱保護できる。
式 (X I X) で表される化合物は公知化合物であるか、 または公知化合物から公
Figure imgf000022_0001
(式中、 R 4 、 R 5 、 A r、 および Bは前記と同じ意味を表す） で表される化合物 を下記の方法等により還元し、 次いで、 水酸基を保護して得られる。
即ち、 式 （X X) で表される化合物の還元は、 得ようとする式 （X I X) で表さ れる化合物の水酸基の立体 （* 1 ) がラセミの場合は、 ボランや水素化ホウ素ナト リウムなどの還元剤により還元することにより得られる。 反応は通常、 ジェチルェ —テル、 テトラヒ ドロフランなどのエーテノレ系溶媒、 メタノ一ノレ、 エタノーノレなど のアルコール系溶媒中で、 0 °C〜溶媒の沸点の温度範囲で行われる。 また、 式 （X I X) における * 1に関して、 Rまたは Sの光学異性体を得ようと する場合には、 式：
Figure imgf000023_0001
(式中、 Phはフエ二ル基を表す） などのキラル補助剤を用いて行えばよい。 即ち 、 式 （XX) で表される化合物を上記 2つのキラル補助剤のうちいずれかの存在下 、 ボランで還元することにより得られる。 上記の還元反応は、 テトラヒドロフラン などの溶媒中で行うことが好ましい。 これらのキラノレ補助剤の調製おょぴその反応 は文献 （例えばコーリー (E. J · Co r e y) ら、 ジャーナル ォプ オーガ二 ック ケミス トリー （J. Or g. Ch em. ) 56卷、 442頁、 1991年） に従って行えばよレ、。
式 (XX) で表される化合物を還元後、 臭素原子 (ブロム体) からヨウ素原子へ の置換が必要とされる場合には、 上述の還元して得られた化合物をさらにアセトン などの溶媒中、 ブロム体に対して 3ないし 10倍モルのヨウ化ナトリウムなどのョ ゥ素化剤と還流温度で 1ないし 3時間加熱する方法が挙げられる。
その後、 さらに前述の水酸基の保護の方法により、 水酸基をトリエチルシリル基 などの保護基で保護することにより、 式 （X I X) で表される化合物を得ることが できる。
式 (XX) で表される化合物は、 公知化合物であるか、 または公知化合物から公 知の方法 （例えば、 A. A. L a r s e nらの方法 （J. Me d. C h e m. ， 1 0 , 462 (1967) ) または C. Ka i s e rらの方法 （J. Me d. Ch e m. , 17， 49 (1974) ) に準じて） により合成できる。 製法 （d) ：
式 （I) で表される化合物のうち、 R4および R5 が水素原子である化合物は、 下記式 （E) ：
Figure imgf000024_0001
(式中、 R 1 、 R 2、 X、 Y、 z、 および A rは前記と同じ意味を表す）
で表される化合物を還元することによって製造することができる。
本製法は、 溶媒中、 還元剤の存在下に実施される。 ここで使用し得る還元剤とし ては、 例えばジボラン、 水素化アルミニウムリチウムおよびそのアルコキシ錯体ま たは遷移金属塩、 塩化アルミニウム、 三フッ化ホウ素、 ォキシ塩化リンまたはカル ボン酸 （例えば酢酸、 トリフルォロ酢酸） を添加した水素化ホウ素ナトリゥム等が 挙げられる。 溶媒としてはジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェ タン、 ジォキサン、 ジグライムのようなエーテル類が挙げられる。 反応温度は還元 剤の種類等により異なるが、 通常、 約 0 °Cないし約 1 6 0 °Cである。
本製法において、 原料化合物である式 （E ) で表される化合物の不斉炭素に関す る立体配置は生成物において保持されている。
原料化合物である式 （E) で表される化合物は、 公知化合物であるか、 または公 知化合物から公知の方法により合成することができる。 例えば下記式 (X X V) ：
Figure imgf000024_0002
(式中、 A rは前記と同じ意味を表す）
で表される化合物を式 （C ) で表される化合物またはその塩と反応させることによ り製造することができる。
式 （X X V) で表される化合物と前記式 （C) で表される化合物との反応は、 N, N，ージシクロへキシルカルポジィミ ド、 1ーェチル一 3— （ 3—ジメチルァミノブ 口ピル） カルポジィミド塩酸塩、 N, N'一力ルポ二ルジィミダゾール、 N, N'—力 ルポ二ルジコハク酸イミド、 1一エトキシカルポ二ルー 2 _エトキシー 1 , 2—ジヒ ドロキノリン、 ジフエニルホスホリルアジド、 プロパンホスホン酸無水物のような 縮合剤の存在下に実施することができる。 縮合剤として N， N'—ジシク口へキシル カルポジィミドまたは 1—ェチル一 3― ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジ イミド塩酸塩を用いる場合には、 N—ヒドロキシコハク酸イミド、 1—ヒドロキシ ベンゾトリアゾール等を添加して反応させてもよい。
本反応は適当な溶媒中で行われる。 溶媒としては、 例えば製法 （b) で述べた溶 媒が挙げられる。 また、 式 （C) で表される化合物は製法 （b) で述べたのと同様 に酸付加塩の形でも使用でき、 この場合の反応は、 トリェチルァミン、 トリブチル ァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリンのような有機塩基の 存在下で行われる。 反応温度は、 通常約 20°Cないし約 50°Cである。
式 (XXV) で表される化合物および式 (C) で表される化合物における不斉炭 素に関する立体配置は、 生成物である式 （E) で表される化合物において保持され ている。
式 (XXV) で表される化合物の光学活性体は、 公知化合物であるか、 または公 知化合物から公知の方法により (例えば C o 1 l e t, A. および J a c q u e s , J. らの方法 （Bu l l . S o c. Ch em. F r a n c e， 3330— 3334 (1973) ) に記載の方法に準じて） 合成することができる。
前記式 (C) で表される化合物の光学活性体は、 公知化合物であるか、 または公 知化合物から公知の方法により （例えば日本特許公開公報 63— 22559号に記 載の方法に準じて） 製造することができる。 なお、 以上説明した反応において、 特定の保護基を例示した場合に限らず、 各出 発化合物が力ルポキシル基や水酸基、 ァミノ基のような、 反応に活性な基を有する 場合には、 これらの基を予め適当な保護基で保護しておき、 本反応を実施した後に 保護基を除去することにより、 目的化合物を製造することができる。 保護、 脱保護 の方法としては各々の保護基に応じ、 文献 （例えば、 Gr e e n, T. W. お よび Wu t s， P. G. M. ， P r o t e c t i v e Gr o u s i n Or g a n i c Sy n t h e s i s, J o hn Wi l e y & S o n s, I n c. (1999) ) 記載の方法により行うことができる。 前記製造方法により得られる本発明の化合物は、 慣用の分離手段である分別再結 晶法、 クロマトグラフィーを用いた精製方法、 溶媒抽出法、 再沈殿等により単離精 製することができる。
本発明の化合物には水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和 物も含まれる。
またいずれの製法においても得られる生成物は、 反応条件により酸付加塩または 遊離塩基の形をとる。 これらの生成物は常法により所望の酸付加塩または遊離塩基 の形に変換することができる。
前記各製法によって得られる本発明の化合物または原料化合物がラセミ体または ジァステレオマー混合物である場合には、 常法、 例えば欧州特許出願公開第 4 5 5 0 0 6号明細書に記載の方法に従って各立体異性体に分離することができる。 本発明の前記式 （I ) で表される化合物は、 常法に従いその薬学的に許容される 塩とすることができる。 このような塩としては塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベ ンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸 、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、 ナトリウム塩、 力 リウム塩、 カルシウム塩等の無機塩基塩、 トリェチルァミン、 ピぺリジン、 モルホ リン、 ピリジン、 リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明化合物は、 これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投 与することができる。 すなわち通常用いられる投与形態、 例えば粉末、 顆粒、 錠剤 、 カプセノレ剤、 シロップ剤、 懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、 ある いは、 例えば、 その溶液、 乳剤、 懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与 することができる。 坐剤の型で直腸投与することもできる。 前記の適当な投与剤型 は、 例えば、 許容される通常の担体、 賦型剤、 結合剤、 安定剤、 希釈剤に本発明化 合物を配合することにより製造することができる。 注射剤型で用いる場合には、 例 えば、 許容される緩衝剤、 溶解補助剤、 等張剤を添加することもできる。 投与量お よび投与回数は、 例えば、 対象疾患、 症状、 年齢、 体重、 投与形態によって異なる 1 通常は成人に対し 1日あたり 0. l〜2000mg好ましくは 1〜200mgを 1回または数 回 （例えば 2〜4回） に分けて投与することができる。 実施例
以下に、 参考例、 実施例および試験例により、 本発明をさらに詳細に説明するが 、 本発明はこれに限定されるものではない。
参考例 1
6—メ トキシ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノリン一 3—ィルカルバミ ド酸ェ チル
6—メ トキシキノリン一 3—ィルカルバミド酸ェチル （J. Me d. C h e m. ， 1 3卷， 760頁 （1 9 70年） ） (2. 45 g, 9. 9 5mmo 1 ) および酸 化白金 （0. 49 g) を酢酸 （7mL) およびメタノール （l O OmL) に混合し 、 3気圧の水素雰囲気下で室温にて 1 5時間攪拌した。 触媒をセライト濾過した後 、 濾液を濃縮した。 残渣を飽和重曹水とクロ口ホルムを用いて分配抽出し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ クロ口ホルム一飽和アンモニアクロ口ホルム溶液 = 1 0 : 1) で精製して 6—メ ト キシー 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノリン _ 3—ィルカルバミ ド酸ェチル （0 . 94 g , 収率 38 %) を得た。
1 H- MR (CDC13 ) δ: 1.21 (3Η, t， J=7.1Hz)， 2.73 (IH, d, J=16.5Hz) , 3.05 (1H， dd, J=4.6， 16. 6Hz)， 3.19 (IH, dd, J=2.2, 11.2Hz)， 3.32 (IH, dd, J=l.8, 11.2Hz)， 3.60 (IH, brs)， 3.72 (3 H, s) , 4.09 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.19 (IH, brs)， 5.21 (IH, d, J=7.3Hz) , 6.48 (IH, d, J=8.6Hz) , 6.55 (IH, d, J=2.7Hz) , 6.63 (1H， dd, J=2.8, 8.6Hz) .
参考例 2
6—メ トキシ一 1一 （メタンスノレホニル） 一 1, 2， 3, 4ーテトラヒ ドロキノリ ンー 3—ィノレカルバミド酸ェチノレ
6—メ トキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノリン一 3—ィルカルバミド酸 ェチノレ （0. 30 g, 1. 2mmo 1 ) N トリエチノレアミン （0. 34mL， 2. 4mmo 1 ) および 4— N, N—ジメチルァミノピリジン （ 1 5 m g , 0. 1 2m mo 1 ) のテトラヒドロフラン （5mL) 溶液に塩化メタンスルホニル （ 139 μ L， 1. 8mmo 1 ) を加え、 室温で 0. 5時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈して 、 1規定塩酸水溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥して濃縮することにより 6—メトキシ一 1— (メタンスルホエル） - 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロキノリン一 3一^ fルカルバミ ド酸ェチル （0. 37 g, 収率 94%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.20 (3H， m)， 2.76 (IH, dd, J=6.3， 16.4Hz) , 2.98 (3H, s)， 3.14 (IH, dd, J =5.7, 16.9Hz)， 3.66 (IH, dd, J=7.0， 13.2Hz) , 3.78 (3H， s)， 3.93—3.96 (1H， m)， 4.09-4.19 (5H, m)， 4.81 (IH, brs)， 6.66 (1H， d, J=2.9Hz)， 6.77 (IH, dd, J=3.0, 9.1Hz)， 7.61 (IH, d， J =9.1Hz) .
参考例 3
6—ヒ ドロキシ一 1— (メタンスノレホニノレ） 一1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノ リ ン一 3—ィルカルバミ ド酸ェチノレ
6—メ トキシー 1一 (メタンスノレホニノレ) ― 1 , 2, 3 ， 4—テトラヒドロキノ リン一 3—^ fルカルバミド酸ェチル （ 0. 36 g, mmo 1 ) の塩ィ匕メチレ ン ( 1 5mL) 溶液に一 10°Cにて三臭化ホウ素 （0. 21 mL, 2. 2mmo 1 ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を冷飽和重曹水へ注ぎ、 塩酸で酸性 にした後、 クロ口ホルム一エタノ一ル= 10 : 1 X 5で抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 クロ口ホルムより晶析して 6 _ ヒドロキシ一 1一 (メタンスルホ二ノレ) 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン - 3ーィルカルバミド酸ェチル （ 293 m g， 収率 85 %) を得た。
1 H-扁 R(DMS0_d6 ) δ: 1.17 (3H， t, J=7. OHz)， 2.63 (1H， dd, J=9.6， 16.6Hz) , 2.96 (IH, dd, J= 6.0, 16. OHz) , 2.97 (3H, s) , 3.16 (IH, dd, J=9.6, 12.9Hz) , 3.86 (1H， m)， 3.93 (1H， dd, J=4. 1， 12.9Hz) , 4.02 (2H， q, J=7.1Hz)， 6.56 (IH, d, J=2.7Hz) , 6.59 (IH, dd, J=2.9， 8.8Hz)， 7. 31 (IH, d, J=8.8Hz)， 7.34 (1H， brs) , 9.35 (IH, s) .
参考例 4
( (3- (エトキシカルボ-ル） ァミノ） 一1— (メタンスルホニル） ー1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル 6—ヒドロキシ一 1一 （メタンスノレホニノレ） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロキ ノリン一 3—ィノレ力ルバミド酸ェチル （1 5 Omg, 0. 48m:mo 1 ) 、 プロモ 酢酸ェチル （1 06 μ L, 0. 95mmo 1 ) 、 ヨウ化カリゥム （1 6mg， 0. 09 5mmo 1 ) および炭酸カリウム （1 64mg， 1. lmmo l ) のアセトン (5mL) 溶液を 1時間還流した。 冷却後、 不溶物を濾別して濾液を濃縮した。 残 渣をシリカゲ カラムクロマトグラフィー （クロ口ホ^/ム一メタノー 200 ： 1) で精製して、 ヘプタンより晶析して （ （3— （エトキシカルボニル） ァミノ） — 1— (メタンスルホニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 6—ィル ) ォキシ） 酢酸ェチル （ 1 78 m g , 収率 93 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.26 (3Η, m), 1.31 (3H, t， J=7.2Hz) , 2.76 (1H， dd, J=6.4， 16.3Hz) , 2.98 (3H, s)， 3.13 (IH, dd, J=5.7， 16.5Hz)， 3.65 (1H， dd, J=7.2, 13. OHz)， 3.91—3.95 (IH, m) , 4 .14 (2H， m)， 4.27 (2H， q, J=7.1Hz) , 4.59 (2H， s) , 4.86 (IH, brs)， 6.69 (IH, d， J=2.9Hz) , 6. 76 (1H， dd, J=3.0， 9.1Hz) , 7.62 (1H， d, J=9.1Hz) .
参考例 5
( (3—アミノー 1— (メタンスルホニル） - 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロキノ リン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル
( (3— (ェトキシカルボニル) ァミノ） 一 1— (メタンスルホニル) 一 1， 2 , 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （1 7 Omg, 0. 425mmo 1 ) の塩化メチレン (2 OmL) 溶液にョゥ化トリメチルシラン (0. 5 3mL， 3. 75 mm o 1 ) を加え、 室温で 4日間攪拌した。 冷却後、 メ タノール （2 OmL) を加え、 クロ口ホルムで希釈後、 飽和重曹水、 飽和食塩水で 洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (クロロホノレム一メタノーノレ = 1 00 ： 1→飽和アンモニアク口 ロホノレム溶液） で精製して （ （3—アミノー 1 _ (メタンスルホニル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル (5 3mg, 収率 43 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) S: 1.31 (3Η, t, J=7.2Hz) , 2.56 (1H， dd, J=7.5, 16.7Hz)， 2.97 (3H, s)， 3.08 (IH, dd, J=5.0， 16.7Hz)， 3.40-3.46 (2H, m) , 3.88-3.91 (IH, m)， 4.28 (2H， q, J=7.1Hz)， 4. 59 (2H， s)， 6.70 (1H， d， J=2.9Hz) , 6.74 (1H， dd, J=3.0, 9.0)， 7.63 (IH, d， J=9. OHz) .
実施例 1
( (3— ( ( (2 R) —2— （3—クロ口フエ-ル） 一 2—ヒ ドロキシェチル） 了 ミノ） — 1— (メチルスルホニル) —1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロキノリン一 6 一ィル） ォキシ） 酢酸ェチル
( (3—ァミノ一 1一 （メタンスルホ二ル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロキ ノリンー 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （5 Omg, 0. 1 51111110 1) ぉょぴ （ R) - ( + ) — 3—クロロスチレンォキサイ ド (0. 042mL， 0. 33 mm o 1) の 1ープタノール （2mL) 溶液を、 100°Cにて 12時間攪拌した。 冷却後 、 濃縮し、 分取 TLC (0. 5 mm厚， 飽和アンモニアクロ口ホルム溶液ーメタノ 一ノレ =30： 1) で精製して ( (3- ( ( (2 R) -2- (3—クロ口フエエル） 一 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ） 一 1一 （メチルスルホニル） 一1, 2, 3， 4 ーテトラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （25mg， 収率 34% ) を約 1： 1のジァステレオ混合物として得た。
1 H—丽 R(CDC13 ) δ: 1.31 (3H， t, J=7.2Hz) , 2.59-2.66 (1H， m)， 2.73-2.87 (1H， m) , 2.92-3.0 3 (4H， m)， 3.05—3.30 (3H， m)， 3.46-3.57 (1H， m)， 3.81-3.95 (1H， m)， 4.28 (2H， q, J=7. OHz) ， 4.56-4.60 (2H, tn) , 4.67—4.72 (IH, m)， 6.69 (1H， d, J=2.9Hz) , 6.74 (IH, dd, J=2.9， 8.8Hz )， 7.21-7.31 (3H, ra)， 7.38 (1H， m) , 7.58 (1H， dd, J=2.8, 9. OHz) .
実施例 2
( (3 - ( ( (2 R) -2- (3—クロ口フエ二ノレ) 一 2—ヒ ドロキシェチノレ) 了 ミノ） — 1— (メチルスルホニル) 一 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロキノリン一 6 —ィル） ォキシ） 酢酸
( (3- ( ( (2R) 一 2— (3—クロ口フエニル) 一 2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ） ー 1一 （メチルスルホニル） _1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル (12mg, 0. 025 mm o 1) およぴ水酸化力 リウム （14mg， 0. 25mmo l) の水 （0. 2mL) およびエタノール （1 mL) 溶液を、 室温で 2. 5時間攪拌した。 塩酸で中和した後に濃縮して、 残渣を 逆相カラムクロマトグラフィー （商品名 ： コスモシール 75 C 18— OPN (ナ 力ライテスタ） (ォクタデシルシリカゲル、 粒子系 75 μ m、 以下同じ） ， 水→水 一メタノール = 10 : 1) で精製して （ （3— ( ( (2R) —2— （3—クロロフ ェニノレ） — 2—ヒドロキシェチル) ァミノ） 一 1— (メチルスルホエル) — 1， 2 ， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸 （5， 5mg， 収率 4 4%) を得た。
1 H -腿 (CD30D) 5: 2.82-2.89 (IH, ra)， 3.01 (3H, s)， 3.09-3.15 (IH, m)， 3.24-3.31 (2H, m)， 3.47-3.57 (IH, m)， 3.63—3.67 (IH, ra)， 4.16-4.27 (1H， m)， 4.40 (2H, s)， 4.91—4.97 (IH, m) , 6.73-6.75 (1H， m) , 6.80 (IH, dd, J=2.5, 9. OHz)， 7.29-7.34 (IH, ra) , 7.36-7.37 (2H, m) , 7 .45-7.50 (2H, m) .
参考例 6
6—メ トキシー 1― ( (4—メチノレフエ二ノレ） スノレホニノレ) - 1 , 2， 3 , 4—テ トラヒドロキノリン一 3—ィルカルバミド酸ェチル
6—メ トキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロキノリン一 3—ィルカルバミド酸 ェチル （ 1. 66 g, 6. 6 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン （1. 85mL， 13 . 3 mm o 1 ) および 4— N, N—ジメチルァミノピリジン (81 m g , 0. 66 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン (3 OmL) 溶液に ρ -トルエンスルホニルク口 リド （ 1. 90 g， 9. 95 mmo 1 ) を加え、 室温で 3日間攪拌した。 酢酸ェチ ルで希釈して、 1規定塩酸水溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥して濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （飽 和アンモニアクロ口ホルム溶液） で精製して 6—メ トキシー 1一 ( (4—メチルフ ェニノレ） スルホニル) 一 1， 2 , 3， 4—テトラヒ ドロキノリン一 3—ィノレ力ルバ ミド酸ェチル （ 2. 26 g , 収率 84 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 )δ:1.23 (3H， ra) , 2.29-2.37 (IH, m)， 2.39 (3H， s)， 2.59 (IH, dd, J=5.8, 15.9 Hz)， 3.49-3.56 (IH, m)， 3.78 (3H， s)， 3.91 (1H， ra) , 4.10 (3H, m) , 4.53 (1H， m)， 6.53 (1H， d， J=3.0Hz)， 6.79 (IH, dd, J=3.1， 9.1Hz) , 7.22 (2H, d， J=8. OHz) , 7.52—7.54 (2H, m),7.69(1 H, d, J=8.9Hz).
参考例 7
6—メ トキシー 1ーメチルー 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン _ 3—ィルカ ノレノ ミ ド酸ェチノレ
6—メ トキシー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 3—ィルカルバミド酸 ェチル （i. 3 7 g, 5. 5mmo 1) 、 ョードメタン （◦. 4 1mL， 6. 6m mo 1 ) および炭酸カリウム （2. 3 g, 1 6mmo 1 ) のアセトン （3 OmL) 溶液を室温で 1 5時間攪拌した。 不溶物を濾別して濾液を濃縮した。 残渣をシリ力 ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム) で精製して 6—メトキシ一 1—メ チルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 3—ィルカルバミド酸ェチル （0 • 89 g , 収率 6 2 %) を得た。 ·:.
1 H-NMR (CDC13 )δ:1.22 (3H， t, J=7.1Hz)， 2.74-2.78 (1H， m) , 2.85 (3H， s)， 3.02-3.10 (2H， m) , 3.24-3.27 (1H， m)， 3.74 (3H， s) , 4.09 (2H, q, J=7. OHz) , 4.22 (IH, ra)， 5.20 (1H， d， J=7. 7Hz)， 6.59-6.61 (2H, ra)， 6.71 (IH, dd, J=2.9, 8.9Hz) .
参考例 8
6—ヒドロキシ一 1一 （ （4ーメチノレフエ二ノレ） スノレホニノレ） - 1 , 2， 3， 4— テトラヒドロキノリンー 3—ィノレカルバミド酸ェチノレ
参考例 3と同様の方法にて、 6—メ トキシー 1一 (メタンスノレホニノレ) ― 1 , 2
， 3， 4—テトラヒドロキノリン一 3—ィルカルバミド酸ェチルの代わりに 6—メ トキシ一 1一 （ （4—メチルフエニル） スルホニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノリン— 3—ィルカルバミド酸ェチルを用いて合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.23 (3Η, t, J=6.7Hz) , 2.30 (1H， dd, J=7.4, 15.8Hz) , 2.38 (3H, s)， 2.55 (IH, dd, J=5.8， 16. IHz) , 3.47 (1H， dd, J=7.3， 13.3Hz)， 3.90 (IH, m)， 4.10 (2H, q, J=7.4Hz
) , 4.10-4.32 (1H， m)， 4.60 (IH, ra) , 5.27 (IH, s) , 6.48 (IH, d, J=2.8Hz) , 6.70 (IH, dd, J=2.
8， 8.8Hz)， 7.22 (2H， d, J=8.1Hz) , 7.53 (2H, d， J=8.1Hz)， 7.62 (1H， d, J=8.8Hz) .
参考例 9
6—ヒ ドロキシー 1ーメチノレ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノリ ン一 3—ィノレ カルバミド酸ェチル
参考例 3と同様の方法にて、 6—メ トキシー 1一 （メタンスルホニル） 一 1， 2 ， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 3—ィルカルバミド酸ェチルの代わりに 6—メ トキシ一 1一メチル一1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリンー 3—ィルカルバミ ド酸ェチルを用いて合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1. 22 (3H， t, J=7. 1Hz)， 2. 70-2. 74 (IH, ra) , 2. 83 (3H， s)， 3. 02-3. 06 (2H, m)， 3. 21—3. 24 (IH, m)， 4. 07—4. 13 (2H， m) , 4. 20 (1H， ra)， 5. 28 (1H， d, J=8. 1Hz)， 5. 77 (IH, b rs) , 6. 53-6. 55 (2H, m) , 6. 64-6. 65 (IH, m) .
参考例 1 0
( ( 3— （ （エトキシカルポ-ル） ァミノ） 一 1一 （ （4—メチルフエニル） スル ホニル） 一 1， 2 , 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチ ル
参考例 4と同様の方法にて、 6—ヒドロキシ一 1一 （メタンスルホユ^/) —1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロキノリン一 3—ィルカルバミ ド酸ェチルの代わりに 6— ヒ ドロキシ一 1— ( ( 4ーメチノレフエ二ノレ） スノレホニノレ） ― 1 , 2， 3， 4—テ 1、 ラヒドロキノリン一 3—ィルカルバミ ド酸ェチルを用いて合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ : 1. 23 (3Η, m) , 1. 31 (3Η， t, J=7. 1Hz) , 2. 33-2. 35 (IH, m) , 2. 39 (3H, s) , 2. 62 (IH, dd, J=5. 6, 16. 4Hz) , 3. 49 (IH, dd, J=7. 4, 12. 9Hz) , 3. 90 (IH, m)， 4. 10 (3H, m) , 4. 28 (2H, q, J=7. IHz)， 4. 54—4. 56 (IH, m)， 4. 58 (2H， s)， 6. 57 (IH, d， J=2. 9Hz)， 6. 77 (1H， dd, J= 3. 0, 9. 1Hz)， 7. 22 (2H， d， J=8. 0Hz) , 7. 54 (2H， d, J=7. 3Hz) , 7. 71 (IH, d， J=9. 0Hz) .
参考例 1 1
( ( 3 - ( (エトキシカルボニル） ァミノ） 一 1ーメチルー 1， 2 , 3， 4—テト ラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル
参考例 4と同様の方法にて、 6—ヒドロキシ一 1一 (メタンスルホニル) —1， 2 , 3， 4—テトラヒドロキノリン一 3—ィルカルバミ ド酸ェチルの代わりに 6 _ ヒドロキシー 1ーメチノレ一 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロキノリン _ 3—ィノレ力ノレ バミ ド酸ェチルを用いて合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ : 1. 22 (3Η, t, J=7. 1Hz)， 1. 30 (3H， t， J=7. 1Hz) , 2. 71—2. 76 (1H， m) , 2. 85 ( 3H， s) , 3. 03-3. 08 (2H, ra)， 3. 26-3. 29 (1H， ra)， 4. 10 (2H， q, J=7. 1Hz)， 4. 22 (1H， ra) , 4. 27 (2 H, q, J=7. 1Hz) , 5. 15 (1H， d, J=8. 5Hz)， 6. 57 (IH, d, J=8. 9Hz)， 6. 62 (IH, d, J=2. 9Hz) , 6. 72 (IH, dd, J=2. 9， 8. 8Hz) .
参考例 1 2 ( ( 3—ァミノー 1一 ( ( 4ーメチノレフェェノレ） スノレホニノレ） 一1 , 2 , 3 , 4― テトラヒドロキノリン一 6 fノレ） ォキシ） 酢酸ェチル
参考例 5と同様の方法にて、 （ （ 3— （エトキシカルボニル） ァミノ） 一 1一 （ メタンスルホニル） 一1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキシ ) 酢酸ェチルの代わりに （ （3— （ （エトキシカルボニル） ァミノ） 一 1一 （ （4 ーメチノレフエ二ノレ） スノレホニノレ） 一1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 6— ィル） ォキシ） 酢酸ェチルを用いて合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ : 1. 12 (2Η, m)， 1. 31 (311， t, J=7. 1Hz)， 2. 18 (IH, dd, J=9. 3, 16. 3Hz)， 2. 39 (3H, s)， 2. 65 (IH, dd, J=5. 5, 15. 9Hz) , 2. 88-2. 94 (IH, m)， 3. 15 (IH, dd, J=9. 4, 13. 2Hz) , 4 . 08-4. 13 (IH, m)， 4. 28 (2H, q, J=7. 1Hz) , 4. 58 (2H, s) , 6. 58 (1H， d, J=3. OHz) , 6. 74 (1H， dd ， J=3. 0, 9. OHz)， 7. 20 (2H， d， J=8. OHz) , 7. 48 (2H, d， J=8. 3Hz)， 7. 68 (1H， d, J=9. 1Hz) . 参考例 1 3
( ( 3 _アミノー 1ーメチノレ一 1 , 2 , 3 , 4ーテトラヒドロキノリ ン一 6—ィル ) ォキシ） 酢酸ェチル
参考例 5と同様の方法にて、 （ （3— (エトキシカルポニル） ァミノ） 一 1一 （ メタンスルホニル） _ 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリ ン一 6—ィル） ォキシ ) 酢酸ェチルの代わりに （ （3— （ （エトキシカルボニル） ァミノ） 一 1一メチル —1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチルを用い て合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ : 1. 30 (3Η, t, J=7. 1Hz)， 2. 55 (IH, dd, J=6. 9, 16. OHz)， 2. 86 (3H， s)， 2. 89 -2. 94 (1H， m) , 3. 01 (IH, dd, J=4. 9， 16. OHz) , 3. 20-3. 24 (IH, m)， 3. 33-3. 39 (IH, m) , 4. 26 ( 2H， q, J=7. 1Hz)， 4. 53 (2H， s) , 6. 54 (IH, d， J=8. 8Hz)， 6. 64 (IH, d, J=2. 9Hz) , 6. 70 (IH, dd, J=3. 0, 8. 8Hz) ·
実施例 3
( ( 3 - ( ( ( 2 R) —2— ( 3—クロロフエ二ノレ) 一 2—ヒ ドロキシェチル） ァ ミノ） — 1— ( ( 4—メチルフエニル） スルホエル) 一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノリ ン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル
実施例 1と同様の方法にて、 （ （3— ( ( ( 2 R) 一 2— （3—クロ口フエ二ノレ ) 一 2—ヒドロキシェチル） ァミノ） - 1 - (メチルスルホニル） - 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 6 fル） ォキシ） 酢酸ェチルの代わりに （ （3—ァ ミノ _ 1— ( (4—メチルフエェノレ） スノレホニノレ） 一1, 2, 3, 4ーテトラヒ ド 口キノリン一 6_ィル） ォキシ） 酢酸ェチ を用いて合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.30 (3H， t, J=7.1Hz) , 2.21-2.27 (IH, m)， 2.39 (3H， s)， 2.52-2.72 (3H， ra)， 2.84-2.96 (1H， m)， 4.10—4.17 (IH, m)， 4.27 (2H， q, J=7.1Hz)， 4.54-4.60 (IH, m)， 4.58 (2H, s)， 6.58 (IH, d, J=2.8Hz) , 6.74 (IH, dd, J=3.0, 9. OHz)， 7.19-7.31 (5H, m) , 7.34 (IH, m)， 7.47 (2H， d, J=8. IH)， 7.65 (IH, d, J=9. OHz) .
実施例 4
( (3- ( ( (2 R) -2- (3—クロ口フエニル) _ 2—ヒドロキシェチノレ） ァ ミノ） 一 1—メチル一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリンー 6—ィノレ) ォキシ ) 酢酸ェチノレ
実施例 1と同様の方法にて、 ( (3- ( ( (2R) 一 2— (3—クロ口フエニル ) 一 2—ヒドロキシェチノレ） ァミノ） - 1 - (メチルスルホニル) - 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノリンー 6—ィノレ) 才キシ) 酢酸ェチルの代わりに ( (3—ァ ミノー 1—メチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキシ) 酢酸ェチルを用いて合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.30 (3H， t, J=7.1Hz) , 2.62-2.69 (2H, m)， 2.85 (3H， s) , 2.98-3.08 (3H， m) , 3.14-3.16 (1H， ra)， 3.23-3.24 (1H， m) , 4.26 (2H， q, J=7.1Hz)， 4.53 (2H， s) , 4.58—4.63 (1H， m) , 6.54-6.56 (1H， m)， 6.63-6.64 (1H， m) , 6.69-6.72 (1H， m) , 7.22-7.27 (3H, m)， 7.3 8(lH,ra).
実施例 5
( (3— ( ( (2 R) — 2— (3—クロ口フエニル) — 2—ヒ ドロキシェチノレ) ァ ミノ） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 6—ィル) 才キシ) 酢酸ェチル ( (3 - ( ( (2 R) - 2 - (3—クロロフエニル) —2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ） 一 1— ( (4一メチルフエニル) スルホエル) —1, 2, 3， 4ーテトラ ヒ ドロキノリン一 6—ィノレ） ォキシ） 酢酸ェチノレ （2 Omg, 0. 0358 mm o 1) 、 メタンスルホン酸 （0. 02mL) およぴチオア-ソール （0. lmL) の トリフルォロ酢酸 （lmL) 溶液を室温にて 1日攪拌した。 反応液を飽和重曹水に 注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム→飽和アンモニアクロ口ホルム溶液） で精製して （ （3— ( ( (2R) -2- ( 3—クロ口フエュル） 一2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ） 一1, 2， 3, 4ーテト ラヒドロキノリン _ 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （ 10 m g， 収率 69 %) を得 た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.30 (3H， t， J=7.1Hz)， 2.61-2.69 (2H, m)， 3.03-3.14 (4H, m)， 3.32-3.3 5 (1H， ra) , 4.26 (2H, q, J=7. IHz)， 4.52 (2H， s)， 4.59-4.63 (1H， ra) , 6.44-6.47 (IH, m) , 6.59 (IH, d， J=2.7Hz) , 6.64 (IH, dd， J=2.9, 8.6Hz)， 7.21—7.28 (311, m) , 7.38 (1H， ra) .
実施例 6
( (3 - ( ( (2 R) -2- (3—クロ口フエ二ノレ) 一 2—ヒ ドロキシェチル) ァ ミノ） — 1— ( (4ーメチノレフエ二ノレ） スノレホニノレ) — 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸' トリフルォロ酢酸塩
実施例 2と同様の方法にて、 ( (3- ( ( (2 R) 一 2— (3—クロ口フエニル ) — 2—ヒ ドロキシェチノレ） ァミノ） - 1 - (メチノレスノレホニノレ） 一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチルの代わりに （ （3— ( ( (2 R) -2- (3—クロロフエニル) —2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ） ― 1 - ( (4—メチノレフエ二ノレ） スノレホニル） 一1， 2, 3 , 4ーテトラヒ ドロキノリ ン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチルを用いて合成した。 なお精製については逆相 H PLC分取 （ォクタデシルシリル， 商品名 C omb i p r e p， ODS— A (YM C) ， 内径 50 X 2 Omm, 粒径 5 μπι, 細孔径 120オングストローム (以下逆 相 HPLC分取にはこのカラムを使用した） 、 0. 05%トリフルォロ酢酸/水一 0. 035%トリフルォロ酢酸 /ァセトニトリル） を用いた。
1 H-NMR (CD30D) δ: 2.39 (3H， s) , 2.68-2.74 (IH, m)， 2.85-2.95 (IH, ra)， 3.09-3.16 (1H， m) , 3.25-3.26 (1H， m)， 3.45-3.77 (2H， m) , 4.43-4.52 (1H， ra)， 4.64 (2H, s) , 4.91-4.95 (1H， m) ， 6.73 (IH, ra)， 6.85-6.88 (IH, m)， 7.31-7.41 (5H, ra)， 7.50 (IH, brs)， 7.54-7.60 (4H, m) . 実施例 7 ' ( (3— ( ( (2 R) - 2 - (3—クロ口フエニル） 一 2—ヒドロキシェチル） ァ ミノ） 一 1—メチルー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノリン一 6—ィル） ォキシ ) 酢酸 · 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 2と同様の方法にて、 （ （3— ( ( (2 R) - 2 - (3—クロ口フエニル ) — 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ） 一 1— (メチノレスノレホニノレ） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチルの代わりに （ （3— （ ( (2 R) - 2 - (3—クロ口フエニル) 一 2—ヒドロキシェチル) ァミノ） - 1 —メチルー 1 , 2, 3 , 4—テトラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチ ルを用いて合成した。 なお精製は逆相 HP LC分取 （トリフルォロ酢酸/水 Zァセ トニトリル） を用いた。 -
1 H-NMR (CD3 OD) δ: 2.88-2.89 (3Η, m)， 2.99-3.04 (IH, m) , 3.16-3.21 (IH, m), 3.30-3.42 (4 H， m) , 3.89 (IH, m) , 4.56 (2H, s) , 4.98—5.00 (IH, m)， 6.72—6.79 (3H， m)， 7.35—7.41 (3H, m) ，7.50 (IH, brs).
実施例 8
( (3— ( ( (2R) 一 2— （3—クロ口フエニル） ー2—ヒドロキシェチル） ァ ミノ） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロキノリン _ 6—ィル） ォキシ） 酢酸■ 2 ト リフルォロ酢酸塩
実施例 2と同様の方法にて、 ( (3— ( ( (2 R) 一 2— (3—クロ口フエ二ノレ ) — 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ） 一 1— (メチルスルホニル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン _ 6—ィル） 才キシ) 酢酸ェチルの代わりに ( (3— ( ( (2 R) — 2— (3—クロ口フエニル) — 2—ヒドロキシェチル） ァミノ） ― 1 ， 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン— 6 fル） ォキシ） 酢酸ェチルを用いて合 成した。 なお精製は逆相 HP LC分取 （トリフルォロ酢酸 Z水/ァセトエトリル） を用いた。
1 H-NMR (CD3 OD) δ: 2.94—3.01 (IH, m) , 3.15-3.20 (IH, m) , 3.24—3.38 (2H, ra) , 3.41-3.47 (2 H， m) , 3.80-3.85 (IH, m) , 4.54 (2H, s)， 4.97—5.01 (IH, ra)， 6.59—6.61 (1H， m)， 6.66 (1H， m) ， 6.68-6.71 (IH, m) , 7.32-7.42 (3H, m)， 7.49 (IH, brs) .
参考例 1 4 ( (3— ( ( (2 R) 一 2— （4一 ( ( t e r t一ブチル （ジメチル） シリル） ォ キシ) フエニル) —2— ( (トリエチノレシリノレ） 才キシ) ェチル） ァミノ） — 1—
(メタンスノレホニ/レ） 一1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキ シ） 酢酸ェチル
(R) — 1— ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ) 一 4一 (2—ョードー
1ー トリエチルシリノレオキシェチル） ベンゼン ( J . Or g. C h e m. ， 56卷 ， 442頁 （1 991年） ） （202mg， 0. 41 mm o 1 ) および （ （3—ァ ミノー 1— (メタンスノレホニノレ） 一1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリンー 6— ィル） ォキシ） 酢酸ェチル (9 Omg, 0. 27mmo 1) およぴジイソプロピル ェチルァミン （239 μ L) をテトラヒドロフラン （2 mL) に溶解し、 150°C で 7時間攪拌した。 冷却後、 濃縮して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム—飽和アンモニアクロ口ホルム溶液） で精製して、 （ （3— ( ( (2R ) 一 2— (4- ( ( t e r t一ブチル (ジメチル) シリル） 才キシ) フエニル) ― 2- ( (トリエチルシリル） 才キシ) ェチル) ァミノ） - 1 - (メタンスノレホニノレ ) 一 1 , 2, 3 ' 4ーテトラヒドロキノリン一 6—ィル) 才キシ) 酢酸ェチル (5 3 m g， 収率 28 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ： 0.18 (6Η, s)， 0.45-0.53 (6H, m) , 0.82-0.98 (9H， m) , 0.98 (9Η, s)， 1.28 - 1.33 (3H, m) , 2.6 (IH, m) , 2.86-2· 93 (4H, m)， 3.02-3.08 (2H, ra)， 3.59 (1H， ra) , 3.79-3.84 ( IH, ra)， 4.24-4.31 (2H， ra) , 4.57-4.58 (2H, ra)， 4.71 (IH, ra)， 6.67-6.73 (2H, m)， 6.76-6.80 (2H, m)， 7.16-7.18 (2H， m) , 7.63-7.66 (2H， m) .
参考例 15
( (3— ( ( (2 R) -2- (4一 ( ( t e r t一ブチル （ジメチル） シリル） ォ キシ） フエニル） -2- ( (トリェチルシリル) 才キシ) ェチル) ァミノ） - 1 - ( (4—メチノレフエニル） スルホ -ル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン - 6一^ fル） ォキシ） 酢酸ェチル
参考例 14と同様の方法にて、 （ （3—ァミノ一 1— (メタンスルホニル） -1 ， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチルの代わりに ( (3—アミノー 1— ( (4—メチルフエ-ル） スルホニル） 一1， 2, 3， 4一 テトラヒドロキノリン一 6_ィル） ォキシ） 酢酸ェチルを用いて合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 0.20 (6Η, s)， 0.45-0.50 (6H, ra)， 0.81-0.86 (9H， m) , 0.99 (9H, s) , 1.30 ( 3H， t， J=7.1Hz) , 2.14-2.19 (IH, m) , 2.37 (3H， s)， 2.53-2.77 (4H, m)， 3.02-3.09 (1H， m)， 4 .17-4.24 (1H， ra)， 4.27 (2H， q, J=7.1Hz)， 4.57 (2H， s)， 4.59—4.65 (1H， m)， 6.56 (1H， ra) , 6. 74 (IH, dd, J=2.8， 9. OHz)， 6.80 (2H, d， J=8.4Hz) , 7.14-7.18 (4H, m)， 7.43-7.45 (2H, m)， 7 .69(1H, d, J=9.0Hz).
参考例 16
( (3- ( ( (2 R) -2- (4- ( (t e r t—ブチル (ジメチル) シリル） ォ キシ) フエニル) -2- ( (トリエチルシリル） 才キシ) ェチル） ァミノ） — 1一 メチル _ 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 6—ィル） 才キシ) 酢酸ェチル 参考例 14と同様の方法にて、 ( (3—アミノー 1― (メタンスルホニル） - 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 6—ィル） 才キシ) 酢酸ェチルの代わりに ( (3—ァミノ一 1—メチノレ一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノリン一 6—ィル ) ォキシ） 酢酸ェチルを用いて合成した。
1 H-NMR(CDC13 ) δ: 0.18 (6H， s)， 0.44-0.52 (6H, m)， 0.81—0.84 (9H， m) , 0.98 (9H, s)， 1.28— 1.32 (3H， ra)， 2.62-2.68 (IH, m)， 2.74-2.96 (7H, m)， 3.12 (IH, m)， 3.21—3.24 (IH, m)， 4.23 -4.29 (2H, m) , 4.52 (2H， m)， 4.72-4.74 (IH, m) , 6.50-6.53 (111, m)， 6.62-6.64 (IH, ra) , 6.6 7-6.70 (1H， m)， 6.78 (2H, d, J=8.3Hz)， 7.18 (2H, d, J=7.1Hz) .
実施例 9
( (3— ( ( (2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— (4ーヒドロキシフエニル) ェチル ) ァミノ） — 1— (メタンスルホニル) - 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン 一 6—ィノレ） ォキシ） 酢酸ェチル
( (3 - ( ( (2 R) — 2— (4- ( ( t e r t一ブチル (ジメチル） シリル） 才キシ) フエニル) -2- ( (トリエチルシリル） 才キシ) ェチル） ァミノ） - 1 一 (メタンスルホニル) 一 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 6—イスレ） ォ キシ） 酢酸ェチル (5 Omg, 0. 072 mm o 1 ) およびテトラ— n—ブチルァ ンモニゥムフ /レオリ ド (26 lmg, lmmo 1 ) のテトラヒドロフラン (3mL ) 溶液を室温で 2日間攪拌した。 反応液を飽和重曹水に加え、 クロ口ホルムで抽出 した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （飽和アンモニアクロ口ホルム溶液一メタノール =20 ： 1) で精製して、 （ （3— ( '( (2R) —2—ヒドロキシ一2— (4—ヒドロキ シフエ二ノレ） ェチノレ） ァミノ） — 1— (メタンスノレホニノレ） 一 1, 2, 3， 4ーテ トラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （34mg, 収率 100%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.31 (3Η, t， J=7.1Hz)， 2.58—2.64 (IH, m)， 2.77-2.96 (5H, ra)， 3.04—3.1 7 (3H, m) , 3.48-3.57 (IH, m) , 3.87—3.96 (IH, m)， 4.28 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.59 (2H， s) , 4.67 -4.69 (IH, m) , 6.68 (1H， m) , 6.71—6.73 (1H， m)， 6.80 (2H， d, J=8.5Hz)， 7.21-7.23 (2H, m)， 7.58- 7.61(lH，m).
実施例 10
( (3— ( ( (2 R) _ 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ-ル) ェチル ) ァミノ） — 1— ( (4一メチルフエニル) スルホニル) - 1 , 2, 3, 4—テト ラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル
実施例 9と同様の方法にて、 ( (3— ( ( (2 R) —2— （4— ( (t e r t— ブチル （ジメチル） シリル） ォキシ） フエニル） 一 2— （ （トリエチルシリル） ォ キシ） ェチル） ァミノ） 一 1— (メタンスルホ -ル） 一1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロキノリン一 6 fル） ォキシ） 酢酸ェチルの代わりに （ （3— ( ( (2R) 一 2— （4一 ( ( t e r t一ブチル （ジメチル） シリル） ォキシ） フ 二ノレ） 一 2— ( (トリェチルシリノレ) ォキシ) ェチル) ァミノ） — 1— ( (4—メチノレフエ二ノレ ) スルホニル) — 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 6—ィノレ) 才キシ) 酢 酸ェチルを用いて合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.30 (3H， t, J=7.1Hz)， 2.16-2.22 (IH, ra)， 2.37 (3H, s)， 2.53-2.86 (5H， ra)， 3.13—3.19 (1H， ra) , 4.11—4.19 (IH, m) , 4.27 (2H, q, J=7.1Hz)， 4.51-4.55 (IH, ra) , 4.57 (2H, s)， 6.54 (1H， brs) , 6.72 (IH, dd, J=2.8, 9. OHz)， 6.77 (2H, d， J=8.3Hz)， 7.11-7.14 (2 H， m) , 7.18 (2H, d, J=8.1Hz) , 7.45 (2H, d, J=8. OHz)， 7.63 (1H， d， J=9. OHz) .
実施例 1 1
( (3— ( ( (2 R) 一 2—ヒドロキシー 2— （4—ヒドロキシフエニル） ェチル ) ァミノ） 一 1—メチノレ一 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロキノリン一 6一^ ίル) ォ キシ） 酢酸 · 2 トリフルォロ酢酸塩
実施例 9と同様の方法にて、 （ （3— ( ( (2R) 一 2— (4— ( (t e r t- ブチル (ジメチル) シリル） 才キシ) フエニル) -2- ( (トリエチルシリル） ォ キシ) ェチル） ァミノ） — 1— (メタンスルホニル) — 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチルの代わりに （ （3— ( ( (2R) _ 2― (4— ( ( t e r t一ブチル （ジメチル） シリル） 才キシ) フエニル) 一 2— ( (トリエチルシリル） 才キシ) ェチル) ァミノ） 一 1—メチル一 1， 2, 3， 4 ーテトラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチルを用いて合成した。 なお 精製は逆相 HP LC分取 （トリフルォロ酢酸/水 Zァセト-トリル） を用いた。
1 H-NMR (CD30D) δ: 2.87—2.88 (3Η, m)， 3.00—3.03 (1H， m)， 3.22-3.52 (6H, m) , 3.87-3.88 (1 H, m)， 4.56 (2H, s)， 4.94—5.08 (IH, m) , 6.71—6.77 (3H， ra)， 6.79 (2H， d, J=8.5Hz)， 7.26 (2H , d, J=8.5Hz).
実施例 12
( (3— ( ( (2R) —2—ヒドロキシー 2— (4—ヒ ドロキシフエ二ノレ) ェチル ) ァミノ） — 1— (メタンスルホニル) 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロキノリン 一 6—ィル） ォキシ） 酢酸' トリフルォロ酢酸塩
( (3— ( ( (2 R) ー2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキシフエニル） ェチ ル） ァミノ） — 1— (メタンスルホニル） - 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリ ン— 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル (2 Omg, 0. 043mmo 1 ) および水酸 化カリウム （14m g， 0. 251111110 1) の水 （0. 2 mL) およびエタノーノレ
(lmL) 溶液を、 室温にて 2時間攪拌した。 1N塩酸を加えて酸性にしたのち、 逆相 H PLC分取 （トリフルォロ酢酸 Zァセトニトリル Z水） で精製して、 （ （3 一 ( ( (2 R) ー2—ヒドロキシー 2— （4—ヒドロキシフエニル） ェチル） アミ ノ） 一 1一 (メタンスルホニル) 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロキノリン一 6— ィル） ォキシ） 酢酸' トリフルォロ酢酸塩 (13mg, 収率 55%) を得た。
1 H-NMR (CD30D) δ: 2.95-3.01 (1H， m)， 3.08-3.09 (3H, ra)， 3.22-3.43 (4H, m)， 3.59-3.68 (1 H， ra)， 3.88-3.92 (1H， m)， 4.27-4.37 (IH, m)， 4.66 (2H， s)， 4.90—4.93 (IH, m)， 6.80 (2H, d, J=8.7Hz) , 6.85—6.87 (2H, ra) , 7.28 (2H, d， J=8.5Hz)， 7.50-7.57 (1H, m) .
実施例 1 3
( (3 - ( ( (2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 2 - (4—ヒ ドロキシフエ二ノレ) ェチル ) ァミノ） 一 1— ( (4—メチルフエニル) スルホニル) — 1， 2, 3 , 4—テト ラヒ ドロキノリン一6—ィル） ォキシ） 酢酸' トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 2と同様の方法にて、 （ （3— ( ( (2 R) _ 2—ヒドロキシー 2— ( 4ーヒ ドロキシフエニル） ェチル） ァミノ） 一 1— (メタンスルホ二ノレ) — 1， 2 ， 3 , 4—テトラヒ ドロキノリンー 6—ィル) 才キシ) 酢酸ェチルの代わりに ( ( 3 - ( ( (2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 2— (4—ヒ ドロキシフエニル) ェチル） 了 ミノ） 一 1一 （ (4ーメチノレフエ二ノレ) スルホニル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチルを用いて合成した。
1 H-NMR (CD30D) 5： 2.39 (3H， s) , 2.67-2.73 (1Η, m) , 2.84-2.94 (1H, ra)， 3.08—3.20 (2H, m)， 3.43-3.58 (2H， m)， 4.43-4.51 (1H， m)， 4.65 (2H， s) , 4.76-4.81 (1H, m) , 6.73 (1H, m) , 6.79 一 6.81 (2H, m) , 6.87 (1H, dd， J=2.9， 9.1Hz)， 7.25 (2H， d, J=7.6Hz) , 7.32-7.34 (2H， m) , 7.5 4-7.56 (2H, m) , 7.59-7.61 (1H, m) .
参考例 1 7
(R) — 2—クロ口一 1一ピリジン一 3—ィルエタノール
(―) —B—クロロジイソピノカンフェイルボラン [ (一） 一 D I P— C 1 ] 2 5 g (7 7. 9mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 9 Om 1中溶液に、 攪拌下、 一 2 5°Cで、 3— （2—クロロアセチル） ピリジン塩酸塩 (C a n. J . C h e m. , 6 1卷， 3 34頁 （1 9 8 3年） ） 3. 0 g (1 5. 6 mm o 1 ) およぴトリエチ ルァミン 2. 3 9m l (1 7. 2 mm o 1 ) を添加後、 反応混合物を一 2 5 °Cで 3 日間攪拌した。 この混合物に、 水 3 00m lを添加し、 それを室温まで温めた。 混 合物に酢酸ェチルを添加し、 有機相を分離した。 水相を飽和重曹水で中和し、 次に 、 酢酸ェチルで 6回抽出した。 合せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に 濃縮して黄色油状物を得た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム 一メタノール = 20 ： 1) にて精製して表記化合物 （R) — 2—クロロー 1一ピリ ジン一 3—ィルエタノール （2. 0 2 g, 収率 8 2%) を得た。 ^-^(00013)5：2.75 (IH, d， J=3.4Hz) , 3.67 (IH, dd, J=8.5, 11.3Hz), 3.78 (IH, dd, J=3. 5, 11.3Hz)， 4.96-5.00 (1H， m)， 7.33 (IH, dd, J=4.9， 7.9Hz)， 7.75—7.78 (IH, m)， 8.59 (IH, dd, J=l.6, 4.8Hz) , 8.64 (IH, d， J=2.2Hz) .
参考例 18
(R) ― (ピリジン一 3—ィル) ォキシラン
(R) 一 2—クロ口一 1—ピリジン一 3—ィルエタノール (2. 0 g, 12. 7 mmo 1) のァセトエトリル 1 O Om l中溶液に、 炭酸カリウム 7. 02 gを添加 した。 混合物を 2. 5時間加熱還流し、 次に室温に冷却した。 混合物を濾過し、 濾 過液を減圧下に蒸発させた。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム 一メタノール =100 ： 1) にて精製して表記化合物 （R) - (ピリジン一 3—ィ ル） ォキシラン （ 1. 46 g， 収率 94 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 2.83 (IH, dd, J=2.5, 5.3Hz)， 3.21 (IH, dd, J=4.1， 5.3Hz) , 3.90 (1H， dd, J=2.6, 4. OHz)， 7.29 (1H， dd, J=5.1， 8.3Hz) , 7.53-7.56 (1H， m)， 8.57 (IH, dd, J=l.6, 4.8H z),8.60 (IH, d， J=2. OHz).
実施例 14
( (3— ( ( (2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3一^ Γルェチル） ァミノ ) - 1 - ( (4—メチノレフエ二ノレ） スノレホニノレ） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ キノリン一 6—^ fル） ォキシ） 酢酸ェチル
(R) — (ピリジン一 3—ィル） ォキシラン （363m g, 3. Ommo l) お よび ( (3—アミノー 1一 ( (4—メチルフエ二ノレ) スルホニル) —1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （12 lmg， 0. 3 Ommo l) のェタノール （ 3 m L ) 溶液を 120。Cで 9時間攪拌した。 濃縮後、 残渣を逆相 HP LC分取 （トリフルォロ酢酸/ァセトニトリル Z水） で精製した。 精製後の残渣にクロロホルムおよび酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加えて攪拌した のち、 分液した。 有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮して目的の （ (3— ( ( (2R) 一 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3—ィルェチル) ァミノ） - 1 - ( (4—メチノレフエ二ノレ） スノレホニノレ） - 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロキ ノリンー 6—ィノレ） ォキシ） 酢酸ェチル （8mg， 収率 5%) を得た。 1 H-NMR (CD3 OD) δ: 1.27 (3H, t, J=7.1Hz)， 2.39 (3H, s)， 2.75 (IH, dd, J=8.1, 16.7Hz) , 2.89 -2.95 (IH, m)， 3.26-3.32 (1H， ra) , 3.44-3.61 (3H, m)， 4.23 (2H， q， J=7.1Hz)， 4.50-4.53 (1 H, m) , 4.68 (2H, s) , 5.21-5.26 (IH, m)， 6.72 (1H， d, J=2.9Hz) , 6.85 (IH, dd, J=3.0, 9.1Hz) , 7.31-7.34 (2H, m) , 7.51—7.65 (3H, m)， 7.98-8.02 (IH, m)， 8.54—8.57 (IH, m)， 8.79—8.80 (lH,ra),8.90 (IH, s).
実施例 15
( (3— ( ( (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン _ 3—ィルェチル） ァミノ ) - 1 - (メタンスルホニル) - 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノリン一 6—ィ ル） ォキシ） 酢酸ェチル
実施例 14と同様の方法にて、 （ （3—ァミノ一 1一 （ （4—メチノレフエ二ノレ） スルホニル) — 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロキノリン一 6 fル） 才キシ) 酢酸 ェチノレの代わりに （ （3—アミノー 1— (メタンスノレホニノレ） 一1, 2, 3, 4一 テトラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸ェチルを用いて合成した。
1 H-NMR (CDC13 )δ:1.31 (3H， t, J=7.2Hz)， 2.56-2.67 (1H， ra)， 2.77-2.90 (1H， m)， 2.95-2.9 7 (3H, m)， 3.03—3.19 (3H, m)， 3.37 (IH, brs) , 3.50-3.60 (IH, m)， 3.86-3.92 (1H， m) , 4.28 ( 2H， q, J=7.1Hz) , 4.59 (2H, s) , 4.77-4.79 (IH, m) , 6.69-6.70 (IH, m)， 6.73—6.76 (IH, ra)， 7 .28-7.31 (IH, ra)， 7.57—7.60 (1H， m)， 7.71—7.75 (1H， ra) , 8.53—8.55 (IH, m)， 8.60-8.62 (1 H,m).
実施例 16
( (3— ( ( (2 R) — 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3 ルェチル） ァミノ ) — 1— (メタンスルホニル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノリン一 6—ィ ル） ォキシ） 酢酸 · 2 トリフルォロ酢酸塩
( (3- ( ( (2R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン一 3—ィルェチル） アミ ノ） 一 1一 （メタンスルホニル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノリン一 6 _ ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （3mg， 0. 007 mm o 1 ) および水酸化カリウム (14mg, 0. 25mmo 1 ) の水 （0. 2 m L) およびエタノール （ 1 m L) 溶液を、 室温にて 1時間攪拌した。 1N塩酸を加えて酸性にしたのち、 逆相 HPL C分取 （トリフルォロ酢酸 アセトニトリルノ水） で精製して、 （ （3— （ （ （2 R) — 2—ヒドロキシー 2 _ピリジン一 3一^ fルェチル） ァミノ） 一 1一 （メタン スルホ -ル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 6—ィル） ォキシ） 酢酸 • 2トリフルォロ酢酸塩 (lmg, 収率 23 %) を得た。
1 H-NMR (CD30D) δ: 2.89—2.96 (1Η, m) , 3.03 (3H, s)， 3.21—3.41 (3H， m)， 3.56—3.67 (1H， m) , 3.85-3.89 (1H， ra)， 4.16-4.27 (1H， m)， 4.58 (2H, s) , 5.04-5.09 (1H, ra) , 6.77-6.81 (1H， m) ， 7.44-7.47 (1H， ra)， 7.58-7.61 (1H, m)， 8.08-8.14 (1H, m)， 8.55—8.56 (1H, m)， 8.66 (1H, s ).
参考例 1 9
N— (4ーメ トキシフエニル) 一 βーァラニンメチノレエステル
窒素気流下、 ρ—ァニジシン （12. 3 g, 99. 9mmo 1 ) とアクリル酸メ チル （9. 9 g， 1 15 mm o 1 ) のベンゼン （20mL) 溶液に、 四塩化チタン (0. 2mL) を加えて、 20時間加熱還流した。 反応液を室温に戻し、 水にあけ てクロ口ホルムで分配抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を留去して得られる粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (11一へキサ ンー酢酸ェチル =6 ： 1→4 ： 1→2 ： 1) で分離精製することにより N— (4— メ トキシフエニル） ― βーァラニンメチルエステル (15. 5 g, 収率 74%) を 得た。
1 H-NMR (DMS0-d6 ) δ: 2.61 (2Η, t， J=6.4Hz) , 3.41 (2H， t, J=6.4Hz) , 3.70 (3H, s) , 3.75 (3H， s) , 3.76 (1H, s)， 6.60 (2H, d， J=8.9Hz)， 6.79 (2H， d, J=8.9Hz) ·
参考例 20
N- (4—メ トキシフエ-ル） 一N— ( (4ーメチノレフエニル） スルホ二/レ） — β ーァラニンメチノレエステノレ
窒素気流下、 Ν— (4—メ トキシフエニル） 一 —ァラニンメチルエステル （1 4. 9 g , 71. 2mm o 1 ) のピリジン (56mL) とベンゼン (22mL) 溶 液に、 p—トルエンスルホユルク口ライド （1 7. 5 g， 91. 8mmo 1 ) を加 えて、 室温で 24時間撹拌した。 反応液を水にあけて齚酸ェチルで分配抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して 得られる粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェ チル =3 ： 1→2 ： 1→1 ： 1) で分離精製して N— (4—メ トキシフエニル） - N— ( (4ーメチノレフエ-ノレ） スノレホニノレ） 一 β—ァラニンメチルエステル (24 . 6 g， 収率 95 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ： 2.43 (3H， s) , 2.54 (2Η， t， J=7.6Hz) ,3.61 (3Η， s) , 3.80 (2Η, t, J=7.6Hz) ,3.80 (3Η, s) , 6.81 (2Η, d, J=8.9Hz) , 6.93 (2H， d, J=8.9Hz)， 7.25 (2H， d， J=8.3Hz)， 7.50 ( 2H, d， J=8.3Hz) .
参考例 21
N- (4—メ トキシフエエル) -N- ( (4一メチルフエニル) スルホニル） - β —ァラニン
Ν— （4ーメ トキシフエ二ノレ） -Ν- ( (4ーメチノレフエ二ノレ） スノレホニレ） 一 ]3—ァラ-ンメチノレエステノレ （24. 5 g， 67. 4mmo 1 ) のメタノーノレ （2 0 OmL) と水 （50mL) 溶液に、 6規定水酸ィヒカリウム水溶液 （1 2. 5mL , 75mmo 1 ) を加えて、 室温で 36時間撹拌した。 反応液の pHを濃塩酸によ り 1に調節し、 ジェチルエーテルで分配抽出した。 有機層を飽和重曹水により分配 抽出し、 水層を再ぴ濃塩酸により pHlに調節した。 酢酸ェチルで分配抽出し、 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去することにより N— (4—メ トキシフエ二ノレ) — N— ( (4一メチルフエ二ノレ) スルホ二ノレ） ― βーァラニン ( 1 9. 9 g , 収率 93 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 )δ:2.43 (3H， s) , 2.58 (2H, t, J=7.5Hz)， 3.80 (2H， t, J=7.5Hz)， 3.80 (3H, s) ,6.81 (2H， d， J=8.9Hz)， 6.93 (2H, d, J=8.9Hz)， 7.26 (2H, d， J=8.3Hz) , 7.49 (2H, d， J=8.3H z).
参考例 22
6—メ トキシ一1— ( (4—メチルフエニル） スルホ -ル） 一2, 3—ジヒドロキ ノリンー 4 (1 H) —オン
窒素気流下、 N— （4ーメ トキシフエニル） 一 N— ( (4—メチルフエ二ノレ) ス ノレホニノレ） 一 βーァラニン （1 9. 4 g， 60. 9mmo 1 ) の ト,レエン （400 mL) 溶液に、 塩化チォニル （4. 92mL, 67. 4mm o 1) と N， N—ジメ チルホルムアミド （0. 2mL) を加えて、 室温で 3時間撹拌した。 反応液の溶媒 を留去することにより酸クロリ ド体を得た。
次に、 窒素気流下、 塩化アルミニウム （9. 73 g， 73. Ommo l) のベン ゼン （20mL) 懸濁液に、 先程調節した酸クロリ ド体のベンゼン （200mL) 溶液を氷冷下滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を濃塩酸により p H 1に調節 し、 水にあけて酢酸ェチルで分配抽出した。 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる粗生成物を メタノール （100m L) とアセトン （50m L) で再結晶することにより 6—メ トキシー 1一 ( (4—メチルフエニル) スルホニル） 一 2， 3—ジヒドロキノリン 一 4 (1 H) —オン （10. 3 g， 収率 51%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 )5： 2.29 (2H, t, J=6.4Hz)， 2.38 (3H， s)， 3.84 (3H, s) , 4.20 (2H， t, J=6.4Hz) ， 7.16 (IH, dd, J=9.1， 3.2Hz) , 7.21 (2H， d， J=8.3Hz)， 7.37 (IH, d, J=3.2Hz) , 7.49 (2H, d， J =8.3Hz),7.80 (IH, d, J=9.1Hz).
参考例 23
6—メ トキシー 4ーメチレン一 1一 ( (4ーメチノレフエ二ノレ) スノレホニノレ） 一1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン
窒素気流下、 ヨウ化メチルトリフエニルホスホ-ゥム （14. 9 g, 36. 8 m mo 1) のテトラヒドロフラン （140mL) 懸濁液に、 氷冷下 n_プチルリチウ ムーテトラヒ ドロフラン溶液 （1. 57M, 24mL, 37. 7mmo l) を滴下 して、 そのまま 30分撹拌した。 さらに、 6—メトキシ一 1一 ( (4一メチルフエ ニル） スルホニル） -2, 3—ジヒ ドロキノリン一 4 ( 1 I- I) —オン (9. 23 g ， 27. 9mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （10 OmL) 溶液を滴下して、 室温 で 15時間撹拌した。 反応液を水にあけて、 クロ口ホルムで分配抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られ る粗生成物をシリカゲル力ラムク口マトグラフィ一 (n—へキサン一酢酸ェチル = 5 ： 1→3 ： 1) で分離精製して 6—メ トキシー 4—メチレン一 1一 （ （4ーメチ ノレフエ-ノレ） スノレホニノレ） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン （5. 54 g ， 収率 60%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 )6： 2.27 (1H， tdd, J=6.2, 1.7， 0.8Hz)， 2.37 (3H， s)， 3.82 (3H， s)， 3.84 (2H, P T/JP03/07383
46
t, J=6.2Hz)， 4.75 (IH, t, J=l.7Hz) , 5.38 (1H， t, J=0.8Hz)， 6.86 (1H， dd， J=9.0， 2.9Hz)， 7 .06 (2H, d, J=2.9Hz)， 7.16 (2H, d, J=8.3Hz)， 7.44 (2H, d， J=8.3Hz)， 7.70 (IH, d， J=9.0Hz) 参考例 24
7—メ トキシー 1ー （ （4ーメチノレフエ-ノレ） スノレホニノレ） 一1, 2, 3, 5—テ トラヒ ドロー 4 H— 1—ベンズァゼピン一 4一オン
硝酸銀 (5. 67 g, 33. 6mmo 1) のメタノール （35mL) と水 （35 mL) 溶液に、 6—メ トキシー 4ーメチレン一 1一 ( (4一メチルフエニル) スル ホ-ノレ） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン （5. 53 g , 16. 8 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン （7 OmL) 溶液を加えて、 さらにヨウ素 （4. 26 g
, 16. 8 mm o 1 ) を加えた。 反応液を 1時間室温で撹拌し、 反応液を濾取した
。 濾液の溶媒を留去し、 残渣にクロ口ホルムと水を加えて分配した。 有機層を飽和 重曹水、 10 %メタ重亜硫酸ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル =4 ： 1→2 ： 1) で分離精製し て 7—メ トキシ一 1一 （ （4ーメチノレフエ二ノレ） スノレホニノレ） - 1 , 2， 3, 5— テトラヒドロー 4 H— 1—ベンズァゼピン一 4一オン （3. 79 g， 収率 65%) を得た。
1 H-NMR(CDC13 )δ:2.44 (3Η, s) , 2.67 (2Η, t, J=6.2Hz)， 3.26 (2H， s) , 3.79 (3H， s) , 3.95 (2H , t， J=6.2Hz)， 6.66 (1H， d, J=2.9Hz) , 6.77 (1H， dd, J=8.7， 2.9Hz) , 7.20 (1H， d， J=8.7Hz) , 7.29 (2H， d， J=8.3Hz)， 7.64 (2H, d， J=8.3Hz) .
参考例 25
7—メ トキシ一 1一 ( (4ーメチノレフエ二ノレ） スノレホニノレ） 一 1， 2， 3, 5—テ トラヒドロー 4 H— 1一ベンズァゼピン一 4一オンォキシム
7—メ トキシー 1一 ( (4ーメチノレフエ二ノレ） スノレホニル） 一 1， 2, 3， 5一 テトラヒドロ一 4H_ 1—ベンズァゼピン一 4一オン （3. 5 g , 10. lmmo
1) のエタノール (7 OmL) 懸濁液に、 ピリジン （1. 75mL) と塩化ヒドロ キシァミン （1. 06 g， 15. 2mmo 1 ) を加えて、 3時間加熱還流した。 反 応液をクロ口ホルムにあけて、 0. 1規定塩酸水溶液、 水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる粗生成物をジェチルエーテルでリ パルプ洗浄し、 固体を濾取することにより、 7—メ トキシー 1一 （ （4ーメチルフ ェニル） スルホニル） - 1 , 2, 3， 5—テトラヒ ドロ一 4H—1—ベンズァゼピ ンー 4_オンォキシム （3. 15 g， 収率 87%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 )5：2.42 (3Η, s) , 2.86, 2.48 (total2H, t, J=5.9Hz) , 3.08, 3.35 (total2H, s ),3.78 (2H, t, J=5.9Hz) , 3.79 (3H, s)， 6.69-6.76 (2H, ra) , 7.15， 7.14 (total 1H, d, J=8.5H z) , 7.26 (2H， d， J=8.2Hz)， 7.63， 7.61 (total2H, d, J=8.2Hz) .
参考例 26
7—メトキシ一 1一 （ （4ーメチノレフエ二ノレ） スノレホニノレ） 一 1， 2, 3, 5—テ トラヒ ドロー 4 H— 1—ベンズァゼピン一 4一アミン
7—メトキシー 1一 （ （4ーメチノレフエ二ノレ） スノレホニノレ） 一1, 2， 3， 5— テトラヒ ドロ _4H— 1一ベンズァゼピン一 4一オンォキシム （2. 15 g, 5. 97mmo 1 ) の酢酸 （80mL) 溶液に、 酸化白金 （200mg) を加えて、 水 素気流下、 オートクレープ （30 k g/cm2 ) を用いて 8時間撹拌した。 セライ トろ過し、 濾液の溶媒を留去し、 残渣に飽和重曹水を加え、 クロ口ホルムで分配抽 出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去することにより 7— メ トキシー 1一 ( (4一メチルフエニル) スルホエル) 一 1 , 2, 3， 5—テトラ ヒ ドロー 4 H— 1—ベンズァゼピン一4—ァミン （2. 06 g, 収率 100%) を 得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.51—1.59 (1H， m)， 1.74-1.79 (1H， m)， 2.15—2.24 (1H, m)， 2.15-2.24 (2 H， m) , 2.43-2.35 (2H, m)， 2.39 (3H， s) , 2.76 (1H， m)， 3.73 (3H, s)， 3.90 (1H， ra) , 6.69-6.75 (2H, m) , 7.00 (1H, d, J=8.5Hz)， 7.38 (2H, d, J=8.3Hz)， 7.56 (2H, d, J=8.3Hz) .
参考例 27
(2 R) - 2 - ( 3—クロ口フエニル) 一 2—ヒ ドロキシ一 N— (7—メ トキシー 1 - ( (4一メチルフエニル） スルホニル） 一2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H- 1—ベンズァゼピン一 4一ィル) ァセトアミ ド
窒素気流下、 7—メ トキシ一1— ( (4一メチルフエニル） スルホニル） 一1， 2, 3， 5—テトラヒ ドロー 4H— 1—ベンズァゼピンー4ーァミン （20 Omg ， 0. 577mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （5mL) 溶液に、 3—クロロマン デル酸 （108m g, 0. 579 mm o 1 ) と 1ーェチルー 3— (3—ジメチノレア ミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （WSC I ■ HC 1、 133mg, 0. 69 2mmo 1 ) と 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ （HO B t、 93. 5mm o 1 ) を加えて、 室温で 15時間撹拌した。 反応液を水にあけてクロ口ホルムで分配抽 出した。 有機層を 1規定塩酸水溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロロホノレム→クロ口ホノレム一メタノーノレ = 50： 1) で 分離精製して （2R) — 2— （3—クロ口フエ二ノレ） 一 2—ヒ ドロキシ一N— (7 ーメ トキシー 1一 ( (4ーメチノレフェェノレ) スノレホニノレ） _2， 3, 4, 5—テト ラヒ ドロ一 1H— 1一ベンズァゼピン一 4一ィル） ァセトアミ ド (232mg, 収 率 78 %) を約 1 ： 1のジァステレオ混合物として得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.85 (1H， m)， 1.99 (1H， ra)， 2.42 (3H， s)， 2.44-2.52 (2H， m)， 3.35, 3.47 ( total IH, m) , 3.76, 3.78 (total3H, m)， 3.97 (2H， ra)， 4.91 (1H， s) , 6.58-6.73 (2H, m) , 7.08 -7.14 (2H, m)， 7.24-7.31 (5H, m)， 7.57-7.60 (2H, ra) .
参考例 28
(1 R) 一 1一 （3—クロロフユエル） 一2— ( (7—メ トキシー 1一 （ （4ーメ チノレフェニノレ） スノレホニノレ） 一 2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズ ァゼピン一 4一ィル） ァミノ） エタノーノレ
窒素気流下、 （2R) — 2— （3—クロ口フエニル） 一 2—ヒドロキシー N— ( 7—メ トキシー 1一 ( (4—メチルフエニル） スルホニル) -2, 3， 4, 5—テ トラヒ ドロー 1 H- 1一ベンズァゼピン一 4ーィノレ) ァセトアミ ド （99mg， 0 . 192 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン (5mL) 溶液に、 ボラン ·ジメチルス ルフイド錯体テトラヒドロフラン溶液 （2M溶液， 0. 3mL， 0. 6 mm o 1) を加えて、 5時間加熱還流した。 反応液を室温に戻し、 10%塩化水素メタノール 溶液 （10mL) を加えて 1時間撹拌した。 溶媒を留去して得られる残渣に、 クロ 口ホルムと水を加えて分配した。 有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1→1 ： 2→酢酸ェ チル） で分離精製して （1R) — 1一 （3—クロ口フエニル） 一 2— ( (7—メ ト キシー 1― ( (4ーメチノレフエ二ノレ) スノレホニノレ） 一2， 3 , 4, 5—テトラヒ ド 口一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4一ィル） ァミノ） エタノーノレ （78. 5mg， 収率 82 %) を得た。
1 H- MR (CDC13 ) δ: 1.75 (1Η, m) , 1.95 (1H, m)， 2.19 (2H， m)， 2.41 (3H， s)， 2.41-2.63 (3H， m) , 2.72 (1H, m) , 2.92， 2.85 (total 1H， dd, J=12.2, 3.6Hz)， 3.78 (3H, s)， 4.53 (1H, d， J=8.4H z)， 6.61-6.63 (1H, m)， 6.69, 6.71 (total 1H, m) , 7.15-7.18 (2H， m)， 7.21-7.25 (4H, m) , 7. 31 (1H, s) , 7.58 (2H, d, J=8.2Hz) .
参考例 29
4— ( ( (2 R) - 2 - (3—クロ口フエニル） 一 2—ヒ ドロキシェチノレ） ァミノ ) - 1 - ( (4—メチノレフェェノレ） スノレホニル） 一 2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロ 一 1 H— 1一ベンズァゼピン一 7—ォーノレ
窒素気流下、 （1 R) — 1一 （3—クロ口フエ-ル） -2- ( (7—メトキシ一 1一 ( (4ーメチノレフエ二ノレ） スノレホニノレ） -2, 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4—ィル） ァミノ） エタノール （73. 5mg, 0. 1 46mmo 1) の塩化メチレン （2mL) 溶液に、 一 10°Cで三臭化ホウ素 （0. 02 m L) を加えて、 室温まで昇温しながら 3時間撹拌した。 氷冷した飽和重曹水 に反応液をあけてク口口ホルムで分配抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 溶媒を留去して得られる粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (飽和アンモニアクロ口ホルム溶液→飽和アンモニアク口口ホノレム溶液一メタノ一 ル =20 ： 1) で分離精製して 4— ( ( (2R) —2— (3—クロ口フエ-ノレ） 一 2—ヒ ドロキシェチノレ) ァミノ） 一 1— ( (4一メチルフエニル) スルホ二ノレ) 一 2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1H— 1—ベンズァゼピン一 7—オール （61. lmg, 収率 86 %) を得た。
1 H-雇 R (CDC13 ) δ: 1.78 (1H， m)， 1.96 (1H, m)， 2.40， 2.41 (total 3 s) , 2.45-2.48 (2H, m) , 2.53-2.60 (2H, m) , 2.74-2.81 (2H， m) , 4.55 (1H, d, J=6.4Hz)， 6.50-6.59 (2H, m) , 6.98-7. 02 (1H， m)， 7.09-7.13 (1H， m) , 7.21-7.26 (5H, m) , 7.56—7.60 (2H， ra) .
参考例 30
N- ( (2 R) —2— （3—クロ口フエ-ル） _2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— ( 7—ヒ ドロキシ一 1一 （ （4—メチノレフエ二ノレ） スゾレホニノレ） - 2, 3， 4, 5 - テトラヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 4—ィノレ） カノレバミド酸 t e r t—ブ チル
窒素気流下、 4一 ( ( (2R) -2- (3—クロ口フエニル） 一2—ヒドロキシ ェチル) ァミノ） 一 1一 ( (4—メチノレフエ二ノレ) スノレホニノレ） 一 2， 3, 4， 5 —テトラヒ ドロー 1H_ 1—ベンズァゼピン一 7—オール （56mg, 0. 1 15 mmo 1) のテトラヒ ドロフラン （2mL) 溶液に、 二炭酸ジ一 t—ブチル （40 mg, 0. 183mmo 1 ) を加えて、 室温で 14時間撹拌した。 反応液を水にあ けてクロ口ホルムで分配抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム→クロ口ホルム一メタノール =50： 1) で分離精製し て （2 R) — 2— (3—クロ口フエ二ノレ) — 2—ヒ ドロキシェチル (7—ヒ ドロキ シ一 1 - ( (4ーメチノレフエ二ノレ） スノレホニノレ） 一2， 3 , 4， 5ーテトラヒ ドロ - 1 H— 1一ベンズァゼピン一 4—ィノレ） カノレバミド酸 t e r t—プチ/レ (67. 5mg, 収率 100 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.48 (9H， s) , 1.68-1.77 (2H， ra)， 2.33, 2.34 (total3H, s)， 2.05-2.54 (3 H， m) , 2.96-3.58 (3H， ra) , 4.38 (1H, m)， 4.79 (1H, m) , 6.42-6.60 (3H， m) , 6.94-7.02 (1H, m) ， 7.12 (1H， m)， 7.19-7.24 (2H, ra)， 7.28-7.36 (3H， m)， 7.57, 7.62 (total2H, d, J=8.2Hz) . 参考例 31
( (4- (N- ( t e r t—ブトキシカルボニル） _N— ( (2R) 一 2— （3— クロ口フエ二ノレ） 一 2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ） — 1— ( (4一メチルフエェ ル） スルホ二ノレ) 一 2， 3， 4， 5ーテトラヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル
窒素気流下、 N— ( (2R) -2- (3—クロ口フエニル） _2—ヒ ドロキシェ チル) — N— (7—ヒ ドロキシ一 1一 ( (4一メチルフエニル） スルホニル) - 2 ， 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 4一ィル) カノレバミ ド 酸 t e r t—ブチノレ (6 7. 5 m g , 0. 1 1 5 mm o 1 ) のァセ トン （3mL) 溶液に、 炭酸カリウム （24mg , 0. 1 74mmo 1 ) 、 ブロモ酢酸ェチル （2 8 μ 1 , 0. 2 5 3mm o 1 ) を加えて、 室温で 1 9時間撹拌した。 反応液を水に あけて、 クロ口ホルムで分配抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムク口 マトグラフィー （クロ口ホルム—クロ口ホルム一メタノール = 5 0： 1) で分離精 製して （ （4— (N- ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一N— ( (2 R) — 2— (3—クロ口フエ二ノレ) 一 2—ヒ ドロキシェチノレ） ァミノ） - 1 - ( ( 4—メチノレ フエニル） スノレホニノレ） 一 2， 3 , 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズァゼ ピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （5 6mg， 収率 7 2%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.28-1.36 (3Η, ra)， 1.48 (9H, s)， 1.63 (1H, m)， 1.77 (1H, ra)， 2.13-2.49 ( 3H, ra)， 2.33, 2.34 (total3H, s) , 2.99-3.11 (total2H, m)， 3.33， 3.61 (total 1H, m)， 4.21 - 4.31 (2H， m)， 4.37-4.47 (1H, m)， 4.59, 4.60 (total2H, s)， 4.78 (1H， ra)， 6.63-6.69 (2H, m) , 7.11-7.24 (4H, m) , 7.30-7.39 (3H, m)， 7.51—7.62 (2H， m) .
実施例 1 7
( (4— ( ( (2 R) 一 2— (3—クロロフヱ-ル） ー 2—ヒ ドロキシェチル） ァ ミノ） — 1— ( (4—メチノレフエ二ノレ) スノレホニル) — 2， 3， 4, 5ーテトラヒ ドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン— 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル
窒素気流下、 （ （4一 ( ( t e r t一ブトキシカルボ-ル） （ （2 R) — 2— ( 3—クロ口フエ二ノレ） 一 2—ヒ ドロキシェチノレ) ァミノ） — 1一 ( (4ーメチノレフ ェニル） スルホニル） 一 2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1—べンズァゼピ ンー 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （5 6mg， 0. 1 1 5 mm o 1 ) の塩化メチ レン （3mL) 溶液に、 トリフルォロ酢酸 （0. l mL) を加えて、 室温で 4時間 撹抻した。 溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （飽和アンモニアクロ口ホルム溶液） で分離精製して、 （ （4一 ( ( (2 R) - 2- (3—クロ口フエ-ル） _ 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ） 一1— ( (4—メ チノレフェニノレ） スノレホニノレ） 一 2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1—べンズ ァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （1 7. 2mg, 収率 26%) を得た。 1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.30 (3Η, t, J=7.2Hz) , 1.74 (IH, m)， 1.95 (IH, m) , 2.39 (1H， ),2.42 (3H, s)， 2.46-2.57 (1H， m)， 2.84, 2.92 (total IH, dd, J=12.2， 3.6Hz) , 4.24-4.30 (2H, ra),4.51 -4.53 (IH, m)， 4.59 (2H, s)， 6.66-6.70 (2H， ra) , 7.17—7.21 (2H, m)， 7.22—7.28 (4H， m) , 7.3 2(1H, s),7.58 (2H, d, J=8.2Hz).
実施例 1 8
( (4— ( ( (2 R) -2- (3—クロ口フユエル） 一 2—ヒ ドロキシェチル） ァ ミノ) -2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H_ 1—ベンズァゼピン一 7—ィル) ォキシ） 酢酸ェチル
窒素気流下、 ( (4- ( ( (2 R) —2— (3—クロ口フエニル) 一 2—ヒ ドロ キシェチノレ) ァミノ） 一 1— ( (4ーメチノレフエニル) スルホ二ノレ） 一 2， 3, 4 ， 5—テトラヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル (1 5. lmg, 0. 026 3mmo 1 ) のトリフノレオ口酢酸 （1. 5mL) 溶液 に、 氷冷下メタンスルホン酸 (0. 03mL) 、 チオアエソール (0. 1 5mL) を加えて、 室温まで昇温しながら 1 5時間撹拌した。 反応液を冷アンモニア水にあ けて、 クロ口ホルムにより分配抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる粗生成物を分取 TLC (0. 5 mm厚， 飽和アンモニアクロ口ホルム溶液一メタノール =50： 1) により分離精 製して ( (4— ( ( (2 R) - 2 - (3—クロ口フエ二ノレ) 一 2—ヒ ドロキシェチ ル） ァミノ） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 7— ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （1 5. lmg, 収率 8 5%) を得た。
1 H-NMR(CDC13 ) δ: 1.85-1.93 (IH, m)， 2.03-2.08 (1H， m)， 2.68-2.77 (1H， m)， 2.89-2.99 (4 H， m) , 3.05, 3.10 (total IH, dd, J=12.2， 3.3Hz)， 3.13-3.21 (IH, m)， 4.26 (2H， q, J=7.2Hz) , .55 (2H， s) , 4.75-4.80 (1H， ra)， 6.61—6.66 (2H, m)， 6.73—6.75 (1H， m)， 7.22—7.29 (3H， m ),7.37— 7.38(lH，m).
実施例 1 9
( (4— ( ( (2 R) 一 2— (3—クロ口フエエル） 一 2—ヒドロキシェチノレ） ァ ミノ） _2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸
( (4- ( ( (2 R) - 2- (3—クロロフエ二ノレ) — 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ） 一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピンー7 fル ) ォキシ） 酢酸ェチル （28 2m g, 0. 6 7 3mmo 1 ) のテトラヒドロフラン (5mL) と水 （0. 5mL) 溶液に、 水酸化リチウム （40mg, 1. 6 7mm o 1 ) を加えて、 室温で 1 4時間撹拌した。 1規定塩酸水溶液を用いて p Hを 7に 調節した後、 溶媒を留去した。 得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー (商品名： コスモシール 7 5 C 1 8 -OPN (ナカライテスク) ， 水→水一メタ ノーノレ = 1 ： 9→2 ： 8→3 ： 7) で分離精製して （ （4一 ( ( (2 R) 一 2— ( 3—クロ口フエニル) 一 2—ヒドロキシェチル) ァミノ） 一2, 3， 4， 5—テト ラヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 7 _ィル） ォキシ） 酢酸 （1 4 8mg, 収 率 5 6 %) を約 1 ： 1のジァステレオ混合物として得た。
さらに、 ( (4一 ( ( (2 R) 一 2— (3—クロ口フエニル） 一 2—ヒドロキシ ェチル） ァミノ） 一 2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸 （ジァステレオ混合物、 5 Omg) を逆相 HP L C分取 （1 回目 ：ォクタデシルシリル， 商品名 YMC P a c k, OD S— AM (YMC) ， 内径 2 5 O x 3 Omm, 粒径 5 μπι, 細孔径 1 20オングストローム、 1 0mM酢 酸アンモニゥム //水 （p H4) —ァセトニトリル、 2回目 ：ォクタデシルシリル， 商品名 C omb i p r e p, OD S— A (YMC) , 内径 5 0 x 2 Omm, 粒径 5 μτη, 細孔径 1 2 0オングストローム、 0. 0 5%トリフルォロ酢酸/水一 0. 0 3 5 %トリフルォロ酢酸/ァセトニトリル） でジァステレオ混合物を分離して、 そ れぞれジァステレオ異性体 （前出： 1 2. 6mg、 後出： 2 2. 3mg) を 2トリ フルォロ酢酸塩として得た。
1 H - NMR (ジァステレオ混合物） (CD30D) δ: 1.73-1.86 (1H， m) , 2.00-2.05 (1Η， m)，
2.73-3.00 (6Η, ra)， 3.15—3.20 (1H， m) , 4.29, 4.30 (total2H, s)， 4.76， 4.78 (total 1H, d， J =3.7Hz)， 6.63， 6.65 (total 1H， d, J=2.6Hz) , 6.74—6.77 (2H, m)， 7.22-7.37 (3H, m)， 7.42 - 7.43(lH,m).
MR (ジァステレオ異性体：前出） (DMS0-d6)5:l.90-1.97(lH,m)， 2.19-2.23(lH,m), 2.65-2.70 (IH, m) , 2.93-2.99 (1H， ra) , 3.08—3.37 (4H, m) , 3.40-3.45 (1H， m)， 4.58 (2H, s) ， 4.94 (1H， dd, J=9.4, 2.6Hz)， 6.37 (1H， brs)， 6.70 (1H， dd, J=8.3， 2.1Hz) , 6.86 (1H， d, J= 2.1Hz)， 6.91 (1H， d, J=8.3Hz) , 7.39-7.48 (3H， m)， 7.52 (IH, s)， 8.80 (1H， s)， 13.0 (1H， br s).
1 H-NMR (ジァステレオ異性体：後出） (DMS0 - d6 ) δ: 1.90-1.96 (IH, m)， 2.27-2.30 (IH, m) , 2.67-2.2.75 (IH, m) , 3.04-3.14 (3H， m)， 3.21 (IH, m)， 3.29-3.31 (1H， ra)， 3.42-3.45 (IH, ra)， 4.61 (2H， s)， 4.95 (1H， dd, J=10.2, 2.1Hz) , 6.37 (1H， brs)， 6.74 (IH, dd, J=8.5， 2.3Hz ),6.81 (IH, d, J=2.3Hz) , 6.99 (1H， d, J=8.5Hz)， 7.39-7.47 (3H， m)， 7.51 (IH, s)， 8.87 (IH , s)， 13.0(1H, brs).
参考例 32
( (4- ( (5 R) —5— （3—クロ口フエ-ル） 一2—ォキソ一 1， 3—ォキサ ゾリジン一 3—イスレ） — 1一 （ (4一メチルフエ二ノレ) スノレホニル） 一2， 3， 4 ， 5—テトラヒドロー 1H— 1一ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル 窒素気流下、 （ （4一 ( ( (2R) -2- (3—クロロフヱニル） 一 2—ヒ ドロ キシェチル） ァミノ） 一 1— ( (4—メチルフエ二ノレ） スルホニル） 一 2， 3， 4 , 5—テトラヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル
(250mg， 0. 436mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （1 OmL) 溶液に、 氷冷下トリエチルァミン （0. 5 mL) とトリホスゲン （47. 5 m g , 0. 16 Ommo 1 ) を加えて、 そのまま 2時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸ナトリウム水 溶液にあけて酢酸ェチルで分配抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムク口 マトグラフィー （クロロホノレム） により分離精製して （ （4一 ( (5R) 一 5— ( 3—クロ口フエェノレ） 一 2—ォキソ一 1， 3—ォキサゾリジン一 3—ィノレ） 一 1一 ( (4ーメチノレフエ二ノレ） スルホニル) 一 2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロ一 1H— 1—ベンズァゼピン— 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル (255mg, 収率 98%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ： 1.28-1.32 (3H， m), 1.85-1.93 (1H， ra)， 2.14-2.29 (IH, m)， 2.37—2.57 (2 H， ra) , 2.39， 2.42 (total3H, s) , 2.78-3.36 (3H, m)， 3.75—3.90 (2H, m) , 4.24-4.34 (3Hm)， 4 .56， 4.59 (total2H, s) , 5.44-5.48 (1H， m)， 6.64-6.75 (2H， m) , 6.96 (IH, d， J=8.6Hz) , 7.1 6-7.40 (6H， m) , 7.62 (2H， d, J=8.2Hz) .
参考例 33
( (4- ( (5 R) —5— （3—クロ口フエニル） 一 2—ォキソ一 1, 3—ォキサ ゾリジン一 3—ィノレ） 一 1一 （ （4ーメチノレフエ二ノレ） スノレホニノレ） 一2， 3, 4
, 5—テトラヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 7 fル) 才キシ) 酢酸ェチル のジァステレオ混合物の分離。
( (4— ( (5 R) —5— (3—クロ口フエ-ノレ） 一 2—ォキソ一1， 3—ォキ サゾリジン一 3—ィル) — 1一 （ (4ーメチノレフエ二ノレ） スノレホニル） 一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H—1—ベンズァゼピン一 7—ィノレ） ォキシ） 酢酸ェチ ル （ジァステレオ混合物) (1. 15 g) をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン→n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) により分離精製して、 それ ぞれジァステレオ異性体 （前出： 528mg， 後出： 615mg) を分離した。 ジァステレオ異性体 （前出）
1 H-NMR (CDC13 )5:1.31 (3H, t, J=7. OHz) , 1.87 (1H， m) , 2.14 (1H， ra)， 2.43 (3H, s)， 2.51 (IH
, m)， 2.92 (1H， ra)， 3.16 (IH, ra)， 3.45 (IH, m) , 3.78 (IH, m)， 3.89 (1H， ra) , 4.28 (2H， q， J=7.0
Hz)， 4.30 (1H， ra)， 5.47 (IH, t， J=7.9Hz) , 6.67 (IH, dd, J=2.9, 8.6Hz) , 6.75 (1H， d, J=2.9H z)， 6.97 (IH, d, J=8.6Hz) , 7.21 (IH, m) , 7.26 (2H, ra)， 7.35 (2H， m)， 7.62 (2H， d， J=8.4Hz)： ジァステレオ異性体 （後出）
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1· 30 (3Η， t， J=7. OHz) , 1.92 (1H， ra) , 2.24 (IH, m)， 2.39 (3H, s)， 2.39 (IH
， m) , 2.81 (IH, ra)， 3.16 (1H， m)， 3.25 (IH, m)， 3.89 (211, ra)， 4.27 (2H， q, J=7. OHz)， 4.30 (IH
， m)， 5.46 (1H， t, J=7.9Hz)， 6.66 (1H， dd, J=2.9， 8.6Hz)， 6.70 (IH, d, J=2.9Hz)， 6.96 (1H， d， J=8.6Hz) , 7.21(11-1, m), 7.26 (2H， m) , 7.35 (2H， ra)， 7.62 (2H， d， J=8.4Hz)
参考例 34
( (4 - ( (5 R) —5— （3—クロ口フエニル） 一 2—ォキソ一 1， 3—ォキサ ゾリジン一 3—ィル） 一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H—1—ベンズァゼピ ン一 7—ィノレ） ォキシ） 酢酸ェチル （ジァステレオ混合物）
窒素気流下、 ( (4一 ( (5 R) —5— （3—クロ口フエ-ル） 一 2—ォキソ一 1， 3—ォキサゾリジン一 3—^ fル） - 1 - ( (4一メチルフエニル） スルホニル ) 一 2， 3 , 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 7—ィル) ォキ シ） 酢酸ェチル （ジァステレオ混合物） （105mg， 0. 175 mm o 1 ) のテ トラフルォロ酢酸 （ImL) 溶液に、 氷冷下メタンスルホン酸 （0. 02mL) 、 チオア二ソール （0. ImL) を加えて 2時間撹拌した。 反応液を氷にあけてアン モエア水で p Hを 10に調節し、 クロ口ホルムで分配抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる粗生成物を シリカゲ /レカラムクロマトグラフィー （クロロホノレム一メタノーノレ = 50： 1→2 0 : 1) で分離精製して （ （4— ( (5 R) -5- (3—クロ口フエ二ノレ） - 2- ォキソー1， 3—ォキサゾリジン一 3—^ fノレ） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 7 _ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （19mg, 収率 24 %) をジァステレオ混合物として得た。
1 H-NMR (CDC13 )δ:1.31 (311, t, J=7.1Hz) , 1.88-2.02 (2H, m) , 2.70-2.88 (2H， m)， 3.05-3.1 1 (IH, m)， 3.28-3.34 (1H， ra)， 3.45-3.48 (IH, m) , 3.87—4.01 (2H， m)， 4.28 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.57 (2H, s)， 5.50 (IH, t, J=7.7Hz)， 6.65-6.75 (3H， m) , 7.19-7.26 (IH, m)， 7.33-7.39 (3 H，m).
参考例 35
( (4- ( (5 R) —5— (3—クロ口フエニル） 一2—ォキソ一1, 3—ォキサ ゾリジン一 3—ィル） -2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1一べンズァゼピ ン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （ジァステレオ異性体：前出）
参考例 34と同様の方法にて、 （ （4— ( (5 R) -5- (3—クロ口フエニル ) — 2—ォキソ一 1， 3—ォキサゾリジン一 3—ィル) 一 1— ( (4一メチルフエ ニル） スルホ -ル） 一2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H— 1一ベンズァゼピン 一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （ジァステレオ混合物） の代わりに （ （4一 ( ( 5 R) 一 5— (3—クロ口フエニル） - 2ーォキソ一 1， 3—ォキサゾリジン一 3 ーィノレ） — 1 - ( (4ーメチノレフエエグレ） スノレホニノレ） 一 2， 3， 4, 5—テトラ ヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 7—ィノレ) 才キシ) 酢酸ェチル （ジァステレ ォ異性体：前出） を用いて合成した。 1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.30 (3H, t， J=7. OHz)， 1.92 (2H， m) , 2.77 (1H， d， J=13. OHz)， 2.81 (1H， q uint, J=6. OHz) , 3.09 (IH, t, J=12.2Hz)， 3.92 (1H， dt, J=3.7， 13.6Hz) , 3.47 (IH, t, J=7.5 Hz)， 3.91 (1H， m)， 3.99 (IH, t, J=8.6Hz)， 4, 27 (2H, q, J=7.1Hz)， 4.56 (2H, s) , 5.50 (IH, t, J=7.7Hz)， 6.67 (2H， s)， 6.75 (IH, s) , 7.26 (1H， m)， 7.35 (3H, m) .
参考例 36
( (4一 ( ( 5 R) —5— (3—クロ口フエ二ノレ) ― 2—ォキソ一 1， 3—ォキサ ゾリジン一 3—ィル） 一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1—べンズァゼピ ン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （ジァステレオ異性体：後出）
参考例 34と同様の方法にて、 （ （4一 ( (5 R) —5— （3—クロ口フエ二ノレ ) — 2—ォキソ一 1, 3—ォキサゾリジン一3—ィル） 一 1— ( (4—メチルフエ ェノレ） スノレホニノレ） -2, 3， 4， 5ーテトラヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン 一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （ジァステレオ混合物） の代わりに （ （4一 （ （ 5 R) - 5 - (3—クロ口フエニル） ― 2—ォキソー 1， 3一ォキサゾリジン一 3 一ィル) — 1— ( (4ーメチノレフエ二ノレ） スノレホニノレ) 一 2， 3 , 4, 5—テトラ ヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 7—ィノレ） ォキシ） 酢酸ェチル （ジァステレ ォ異性体：後出） を用いて合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.30 (3H， t， J=7. OHz) , 1.99 (2H， m)， 2.65 (IH, d, J=13.2Hz) ,2.81 (IH, m ),3.03 (1H， t, J=ll.9Hz) , 3.32 (1H， m)， 3.45 (IH, t, J=7.3Hz) , 3.87 (IH, m) , 4.01 (IH, t, J =8.8Hz)， 4.25 (2H， q, J=7. OHz)， 4.54 (2H, s)， 5.48 (1H， t, J=7.7Hz) , 6.65 (2H, s) , 6.71 (1 H, s),7.26(lH,tn),7.35(3H,m).
参考例 37
( (4一 ( (5 R) 一 5— (3—クロ口フエ二ノレ） 一 2—ォキソ一 1， 3—ォキサ ゾリジンー3—ィル） 一 1—メチルー 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 1一 ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル
窒素気流下、 （ （4一 ( (5 R) 一 5— （3—クロ口フエ二ノレ） 一 2—ォキソ一 1， 3—ォキサゾリジン一 3—ィル） -2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （ジァステレオ混合物） （19 mg， 00427mmo 1 ) のメタノール (3mL) 溶液に、 35%ホルマリン水 溶液 （0. 3mL) と酢酸 （0. 3mL) を加えて、 さらにシァノ水素化ホウ素ナ トリウム （l Omg, 0. 159mmo 1 ) を加えて 15時間撹拌した。 飽和重曹 水にあけてクロ口ホルムで分配抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる粗生成物を分取 TLC (クロロホ ルム一メタノール =30 : 1) で分離精製して （ （4一 ( (5 R) 一 5— （3—ク ロロフエ二ノレ） ― 2—ォキソ一 1， 3一ォキサゾリジン一 3—ィノレ) 一 1ーメチノレ —2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ ) 酢酸ェチル （ 9. 8mg, 収率 50 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.30， 1， 31 (total3H, t， J=7.1Hz) , 1.81—2.05 (2H， m) , 2.81 (3H， s) , 2.7 6-3.09 (4H, ra) , 3.42, 3.46 (total IH, dd, J=8.6, 7.3Hz) , 3.91—4.00 (2H， m)， 4.25, 4.27 (t otal2H, q, J=7.1Hz) , 4.54, 4.58 (total2H, s)， 5.46, 5.49 (total 1H， t， J=7.7Hz)， 6.70—6 .78 (2H, m)， 6.83-6.86 (IH, m)， 7.21-7.29 (1H， m) , 7.31-7.40 (3H， m) .
参考例 38
( (4- ( (5 R) - 5 - (3—クロ口フエニル） 一2—ォキソ一 1, 3_ォキサ ゾリジン一 3—ィノレ) 一 1ーメチルー 2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1一 ベンズァゼピン一 7—^ fル） ォキシ） 齚酸ェチルのジァステレオ混合物の分離。
( (4一 ( (5 R) —5— (3—クロ口フエ-ル） 一2—ォキソ一 1, 3—ォキ サゾリジン一 3—ィル） 一1ーメチルー 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー： L H— 1 一ベンズァゼピン一 7—ィル） 才キシ) 酢酸ェチル (ジァステレオ混合物) (1 7 Omg) をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 5
： 1→3 ： 1→2 ： 1) で分離精製して、 それぞれジァステレオ異性体 （前出： 8
5mg， 後出： 8 Omg) を分離した。
ジァステレオ異性体 （前出）
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.31 (3H， t， J=7.1Hz)， 1.81-1.84 (1H， m)， 1.87—1.97 (IH, m) , 2.81 (3H, s) , 2.87 (1H， dt, J=13.3， 2.4Hz) , 2.90 (IH, dd, J=13.1， 9.3Hz) , 3.06 (IH, dd, J=13.1, 9.3 Hz)， 2.98 (IH, dt, J=13.3， 4.4Hz)， 3.42 (IH, dd, J=8.6， 7.3Hz) , 3.93-3.99 (1H， m)， 3.98 ( IH, dd, J=8.8, 8.6Hz)， 4.27 (2H， q, J=7.1Hz)， 5.49 (1H， dd, J=8.8, 7.3Hz)， 4.58 (2H， s) , 6 .74 (IH, dd, J=8.7, 2.9Hz)， 6.78 (IH, d, J=2.9Hz)， 6.85 (IH, d, J=8.7Hz)， 7.21-7.25 (IH, m),7.31-7.36 (3H, m) .
ジァステレオ異性体 （後出）
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.30 (3Η, ΐ, J=7.1Hz)， 1.86—1.90 (1H， m)， 1.95-2.05 (IH, ra) , 2.79 (1H， dd, J=13.1, 9.3Hz) , 2.82 (3H， s)， 2.82—2.88 (IH, m) , 3.02 (1H， dd, J=13.1, 9.3Hz)， 3.01- 3.06 (IH, ra)， 3.46 (IH, dd, J=8.6, 7.3Hz) , 3.90—3.97 (1H， m) , 3.97 (IH, dd, J=8.8， 8.6Hz) ， 4.25 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.54 (2H, s)， 5.46 (IH, dd, J=8.8， 7.3Hz)， 6.70 (IH, d， J=2.9Hz)， 6.74 (1H， dd, J=8.7, 2.9Hz) , 6.85 (IH, d， J=8.7Hz)， 7.26-7.29 (1H， m) , 7.34-7.40 (3H， m) 実施例 20
( (4- ( ( (2 R) - 2- (3—クロ口フエニル） 一2—ヒドロキシェチル） ァ ミノ） — 1—メチル一 2 , 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン 一 7—ィル） ォキシ） 酢酸 （ジァステレオ混合物）
( (4- ( (5 R) - 5 - (3—クロ口フエニル） ー2—ォキソ _1， 3—ォキ サゾリジン一 3—ィル） 一 1一メチル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 I- I一 1 一ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （ジァステレオ混合物） （9. 8mg, 0. 0214mmo 1 ) のエタノール （2mL) 溶液に、 10規定水酸化 ナトリウム水溶液 （lmL) を加えて 1 9時間撹拌した。 反応液を 1規定塩酸水溶 液にて pHを 7に調節し、 溶媒を留去した。 残渣を逆相カラムクロマトグラフィー (商品名：コスモシール 75 C 18-OPN (ナカライテスタ） , 水→水一メタ ノーノレ =4： 1→7： 3) にて精製することにより （ （4— ( ( (2R) 一 2— ( 3—クロ口フエ二ノレ) 一 2—ヒ ドロキシェチノレ) ァミノ） 一 1ーメチノレ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1H— 1一ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸 （ジ ァステレオ混合物） （ 6. 5 m g , 収率 75 %) を得た。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.87 (IH, ra)， 1.98 (IH, m) , 2.67-2.74 (IH, m) , 2.79 (3H, s)， 2.97-3.12 ( 6H， ra)， 4.34 (2H, s)， 6.75—6.79 (2H, m)， 6.87-6.89 (IH, m) , 7.31-7.35 (3H， ra) , 7.47 (IH, m ).
実施例 21
( (4一 ( ( (2 R) 一 2— （3—クロロフヱニル） 一2—ヒドロキシェチル） ァ ミノ） 一 1—メチルー 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1—ベンズァゼピン 一 7—ィル） ォキシ） 酢酸 （ジァステレオ異性体：前出）
実施例 20と同様の方法を用いて、 （ （4— ( (5 R) -5- (3—クロ口フ ニル） 一 2 _ォキソ一 1， 3—ォキサゾリジン一 3—ィル） _1一メチル一 2， 3 ， 4， 5—テトラヒ ドロー 1H—1—ベンズァゼピン一 7—ィル） 才キシ) 酢酸ェ チル （ジァステレオ混合物） の代わりに （ （4— ( (5 R) -5- (3—クロロフ ェニル） 一 2—ォキソ一 1, 3—ォキサゾリジン一 3—ィル） 一1—メチルー 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H—1—ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸 ェチル （ジァステレオ異性体：前出） を用いて合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ: 2.37 (2Η, m) , 3.16 (3Η， s) , 3.25-3.42 (6Η， m)， 3.60-3.62 (IH, m)， 4.71 ( 2Η, s)， 5.01 (IH, dd, J=9.9, 3.2Hz) , 6.96 (1H， dd, J=8.9, 2.9Hz) , 7.04 (IH, d， J=2.9Hz)， 7 .33—7.38 (2H， ra)， 7.39-7.42 (2H， m)， 7.53 (IH, s) .
実施例 22
( (4 - ( ( (2 R) - 2 - (3—クロ口フエニル) 一 2—ヒ ドロキシェチル) ァ ミノ） 一 1—メチルー 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン 一 7—ィル） ォキシ） 酢酸 （ジァステレオ異性体：後出）
実施例 20と同様の方法を用いて、 （ （4_ ( (5R) -5- (3—クロ口フエ ニル） 一 2—ォキソ一 1, 3—ォキサゾリジン一 3—ィル） 一 1—メチルー 2， 3 , 4, 5—テトラヒ ドロー 1H—1—ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェ チル (ジァステレオ混合物) の代わりに ( (4一 ( (5 R) - 5 - (3—クロロフ ェニル） 一 2—ォキソ一 1， 3—ォキサゾリジン一 3—^ fル） 一 1ーメチルー 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1一ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸 ェチル （ジァステレオ異性体：後出） を用いて合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.85—1.88 (lH,m), 1.97—2.01(lH,m), 2.68—2.74 (1H， m)， 2.79 (3H， s) , 2.90-2.99 (4H, m)， 3.02-3.13 (2H， m)， 4.31 (2H， s) , 4.85 (IH, dd, J=10.1, 3.7Hz) , 6.74 - 6 .76 (2H， m)， 6.88 (1H， d， J=8.6Hz)， 7.28-7.30 (IH, m)， 7.31-7.37 (2H, m)， 7.45 (1H， s) . 参考例 39
( (4一 ( (5 R) 一 5— （3—クロ口フエエル） 一 2—ォキソー1， 3—ォキサ ゾリジン一 3—ィル） 一 1—イソプロピル一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H — 1一ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （ジァステレオ異性体：前 出）
( (4- ( (5 R) 一 5— (3—クロ口フエニル） 一 2—ォキソ一 1， 3—ォキ サゾリジン一 3—ィル） 一2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H— 1一ベンズァゼ ピン一 7—ィノレ） ォキシ） 酢酸ェチル （ジァステレオ異性体：前出） （20. Om g, 0. 045mmo 1 ) の塩ィ匕メチレン溶液 （0. 50 m L) に、 アセトン （ 1 3. lmg, 0. 225mm o 1) を加え 1時間攪拌した。 反応液に、 トリァセト キシ水素化ホウ素ナトリウム （28. 6mg, 0. 1 35 mm o 1 ) を加え、 室温 で一晩攪拌した。 反応液に水を加え、 30分間攪拌した。 飽和重曹水を加え、 クロ 口ホルムで抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 溶媒を留去して得られる粗生成物を分取 TLC (n—へキサン一酢酸ェ チル =3 ： 2) で分離精製して、 （ （4一 ( (5 R) 一 5— （3—クロ口フエ二ノレ ) — 2—ォキソ一 1, 3 _ォキサゾリジン一 3—ィル） 一 1一イソプロピル一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1—ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸 ェチル （ジァステレオ異性体：前出） （19. 6mg, 収率 89 %) を得た。
1H- MR(CDCl3)6:l.16 (3H, d, J=6.4Hz), 1.20 (3H, d, J=6.4Hz), 1.3l(3H, t, J=7. OHz), 1. 73 (2H， m) , 2.64 (1H， m)， 2.81 (IH, m) , 3.01 (IH, dd, J=10.1， 12.8Hz)， 3.22 (1H， m) , 3.42 (l H, t， J=7.5Hz) , 3.61 (1H， quint, J=6.4Hz)， 3.94 (1H， ra)， 3.96 (1H， t， J=8.8Hz)， 4.27 (2H， q, J=7. OHz) , 4.57 (2H, s) , 5.49 (1H， t， J=8.3Hz)， 6.71 (IH, dd, J=3.1， 8.6Hz)， 6.76 (IH, d ， J=3.1Hz)， 6.89 (IH, d， J=8.6Hz) , 7.26 (1H， m) , 7.35 (3H, ra) .
参考例 40
( (4— ( (5 R) —5— (3—クロ口フエ二ノレ） ー2—ォキソ一 1， 3—ォキサ ゾリジン一 3—ィル） 一 1一イソプロピル _ 2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロー 1H 一 1一ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチノレ （ジァステレオ異性体：後 出）
参考例 40と同様の方法にて、 （ （4一 ( (5R) -5- (3—クロロフヱエノレ ) — 2—ォキソ一 1, 3—ォキサゾリジン一 3—ィル） 一 2， 3, 4， 5—テトラ ヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （ジァステレ ォ異性体：前出） の代わりに （ （4一 ( ( 5 R) 一 5— ( 3—クロ口フ -ル） 一 2—ォキソ一 1， 3—ォキサゾリジン一 3—ィル） 一 2 , 3 , 4， 5—テトラヒド ロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチノレ （ジァステレオ異 性体：後出） を用いて合成した。
1 H -雇 R (CDC13 ) S: 1. 17 (3Η, d， J=6. 4Hz)， 1. 21 (3H， d， J=6. 4Hz) , 1. 30 (3H， t， J=7. OHz) , 1. 73 (2H, m) , 2. 64 (2H, m)， 2. 98 (1H， dd, J=10. 1, 13. OHz) , 3. 27 (IH, m)， 3. 45 (IH, t, J=7. 3Hz ) , 3. 62 (IH, quint, J=6. 6Hz) , 3. 92 (1H， m) , 3. 98 (IH, t， J=8. 8Hz)， 4. 25 (2H, q, J=7. 1Hz) , 4. 53 (2H, s)， 5. 46 (IH, t， J=8. 3Hz) , 6. 72 (2H, m)， 6. 89 (IH, d， J=8. 4Hz) , 7. 26 (1H， m) , 7. 3 5 (3H, ra) .
実施例 2 3
( ( 4一 ( ( ( 2 R) —2— ( 3—クロ口フエニル） 一 2—ヒドロキシェチル） ァ ミノ） _ 1ーィソプロピノレー 2 , 3， 4 , 5—テトラヒドロー 1 H— 1—ベンズァ ゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸' 2 トリフルォロ酢酸塩 （ジァステレオ異性体： 前出）
実施例 2 0と同様の方法を用いて、 （ （4— ( ( 5 R) —5— （3—クロ口フエ ニル） 一 2—ォキソ一 1， 3—ォキサゾリジン一 3—ィル） 一 1ーメチルー 2 , 3 ， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン _ 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェ チル （ジァステレオ混合物） の代わりに （ （4一 ( ( 5 R ) 一 5— ( 3—クロロフ ェニノレ） 一 2—ォキソ一 1 , 3—ォキサゾリジン一 3—ィル） 一 1—イソプロピノレ —2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 7—^ fル） ォキシ ) 酢酸ェチル （ジァステレオ異性体：前出） を用いて合成した。 なお、 精製は逆相 H P L C分取 （トリフルォロ酢酸/ァセトニトリル/水） にて行った。
1 H-NMR (CD30D) δ： 1. 20 (3Η, d， J=6.他) , 1. 37 (2Η, d, J=6. 4Hz) , 2. 25 (IH, m)， 2. 36 (IH, m) ， 3. 26 (3H， ra)， 3. 35 (1H， dd, J=3. 1, 12. 6Hz)， 3. 45 (1H， m) , 3. 80 (IH, ra) , 3. 95 (1H， ra) , 4. 69 (2H, s) , 4. 99 (IH, dd, J=3. 0, 10. OHz) , 6. 91 (IH, dd, J=2. 9, 8. 8Hz)， 7. 01 (1H， d, J=2. 9Hz) ， 7. 24 (IH, d, J=8. 8Hz)， 7. 33 (IH, tn)， 7. 38 (IH, s)， 7. 38 (1H， m)， 7. 52 (IH, s) .
実施例 2 4 ( (4— ( ( (2 R) -2- (3—クロロフヱニル） 一2—ヒドロキシェチル） 了 ミノ） 一 1—イソプロピル一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1—ベンズァ ゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸 . 2トリフルォロ酢酸塩 （ジァステレオ異性体： 後出）
実施例 20と同様の方法を用いて、 （ （4— ( (5 R) -5- (3—クロロフヱ 二/レ） 一 2—ォキソ一 1， 3—ォキサゾリジン一 3—ィル） _1—メチノレ一 2, 3 ， 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェ チル (ジァステレオ混合物) の代わりに ( (4— ( (5 R) -5- (3—クロロフ ェニル) - 2—ォキソー 1 , 3—ォキサゾリジン一 3—ィル） 一 1一^ <ソプロピル —2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1H—1—べンズァゼピン一 7—ィ /レ） ォキシ ) 酢酸ェチル （ジァステレオ異性体：後出） を用いて合成した。 なお、 精製は逆相 HP LC分取 (トリフルォロ酢酸/ァセトエトリル Z水） にて行った。
1 H-NMR(CD30D) δ: 1.19 (3Η, d， J=6.4Hz)， 1.43 (2H， d， J-6.4Hz) , 2.35 (IH, m) , 2.44 (IH, m) ,3.21 (2H, m)， 3.39 (2H， m) , 3.54 (1H， m)， 3.90 (1H， m) , 4.09 (1H， m)， 4.72 (2H, s) , 5.00 (IH ， dd, J=2.9, 10.3Hz)， 6.95 (1H， dd, J=2.9, 8.8Hz)， 7.02 (IH, d, J=2.9Hz)， 7.31 (IH, d， J=8 .8Hz) , 7.35 (1H， m)， 7.38 (1H， s) , 7.39 (1H， m)， 7.52 (1H， s) .
参考例 41
( (4- ( (5 R) 一 5— (3—クロ口フエ-ル) —2—ォキソ一 1, 3—ォキサ ゾリジン一 3—ィノレ) — 1一べンジルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1 一ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （ジァステレオ異性体：前出） ( (4— ( (5 R) —5— （3—クロ口フエニル） 一 2—ォキソ一 1， 3—ォキ サゾリジン一 3一^ ル） 一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1H—1—ベンズァゼ ピン一 7—ィノレ） ォキシ） 酢酸ェチノレ （ジァステレオ異性体：前出） （20. Om g， 0. 045mmo 1 ) の塩化メチレン溶液 （0. 50mL) に、 ベンズアルデ ヒド （9. 5mg, 0. 0892 mm o 1 ) を加え 1時間攪拌した。 反応液に、 ト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （28. 6mg， 0. 135mmo l) を加 え、 室温で一晚攪拌した。 反応液に水を加え、 30分間攪拌した。 飽和重曹水を加 え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 溶媒を留去して得られる粗生成物を分取 TLC (n—へキサン —酢酸ェチル =3 ： 2) で分離精製して、 （ （4— ( (5R) 一 5— (3—クロ口 フエニル） 一 2—ォキソ一 1， 3—ォキサゾリジン一 3—ィル） _1一べンジノレ一 2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン一 7—ィノレ） ォキシ） 酢酸ェチル （ジァステレオ異性体：前出） （2 2. 2mg， 収率 92%) を得た。 1 H-NMR(CDC13 ) δ: 1.30 (3H， t, J=7. OHz)， 1.70 (2H， m)， 2.75 (IH, quint, J=7. OHz) ,2.97(1 H, ra) , 3.17 (IH, dd, J=9.5, 12.8Hz) , 3.36 (1H， t, J=7.9Hz)， 3.96 (2H, m)， 4.13 (IH, d， J=13 .2Hz) , 4.27 (2H, q, J=6.6Hz)， 4.29 (IH, d, J=13.2Hz)， 4.58 (2H, s)， 5.48 (IH, t, J=7.7Hz) ， 6.73 (1H， dd, J=2.2, 8.8Hz)， 6.81 (IH, d, J=2.2Hz) , 6.91 (IH, d， J=8.8Hz)， 7.2-7.4 (9H, m).
参考例 42
( (4一 ( (5 R) —5— (3—クロ口フエ二ノレ） 一 2—ォキソ一 1， 3—ォキサ ゾリジン一 3—ィル） 一 1—ベンジスレー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1 一ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （ジァステレオ異性体：後出） 参考例 42と同様の方法にて、 （ （4— ( (5 R) 一 5— （3—クロ口フエニル ) 一 2—ォキソ一 1 , 3—ォキサゾリジン一 3—ィル) 一 2, 3， 4, 5—テトラ ヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチル （ジァステレ ォ異性体：前出） の代わりに （ （4一 ( (5 R) - 5- (3—クロロフヱニル） 一 2—ォキソ _ 1， 3 _ォキサゾリジン一 3—ィル） 一 2, 3， 4, 5ーテトラヒ ド ロー 1 H— 1—ベンズァゼピン— 7—ィノレ） ォキシ） 酢酸ェチノレ （ジァステレオ異 性体：後出） を用いて合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.30 (3H， t， J=7. IHz) , 1.77 (2H， m)， 2.75 (1H， m)， 2.83 (1H， m)， 3.00 (IH , m)， 3.15 (IH, dd, J=9.5， 12.8Hz)， 3.45 (IH, t, J=7.5Hz)， 3.92 (1H， m) , 3.92 (IH, t, J=8.6 Hz)， 4.12 (IH, d， J=13.6Hz)， 4.25 (2H, q, J=7.1Hz)， 4.31 (IH, d, J=13.6Hz) , 4.55 (2H, s) , 5.43 (IH, t， J=8.3Hz)， 6.73 (2H, m)， 6.91 (IH, m)， 7.2-7.4 (9H, m) .
実施例 2 5
( (4— ( ( (2 R) 一 2— (3—クロ口フエニル) 一 2—ヒ ドロキシェチノレ) ァ ミノ） 一 1 _ベンジノレー 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピ ン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸■ 2 トリフルォロ酢酸塩 （ジァステレオ異性体：前出 )
実施例 20と同様の方法を用いて、 （ （4一 ( (5 R) —5— (3—クロ口フ ニル) - 2—ォキソ一 1 , 3—ォキサゾリジン一 3—ィル） 一 1—メチル一2， 3 , 4, 5—テトラヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェ チル (ジァステレオ混合物) の代わりに ( (4- ( (5 R) —5— (3—クロロフ ェニノレ） 一 2_ォキソ一 1, 3—ォキサゾリジン一 3—ィノレ） 一 1—ベンジノレー 2 ， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1 _ベンズァゼピン _ 7—ィル） ォキシ） 酢 酸ェチル （ジァステレオ異性体：前出） を用いて合成した。 なお、 精製は逆相 HP LC分取 （トリフルォロ酢酸 Zァセトニトリル/水） にて行った。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.84 (IH, m)， 2.00 (IH, m)， 2.72 (IH, m) , 3.13-3.32 (6H， m)， 4.19 (IH, d， J=13.7Hz) , 4.33 (IH, d, 13.7Hz)， 4.60 (2H, s)， 4.96 (IH, ra)， 6.77 (1H， dd, J=2.9， 8.7Hz )， 6.90 (1H， d, J=2.9Hz)， 6.99 (1H， d, J=8.7Hz)， 7.22 (1H， m)， 7.28—7.42 (7H， m) , 7.51 (IH ,s).
実施例 26
( (4一 ( ( (2 R) —2— (3—クロロフエ二ノレ) 一 2—ヒドロキシェチノレ） ァ ミノ） 一 1—ペンジノレー 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 1—べンズァゼピ ンーァ一ィル） ォキシ） 酢酸 · 2トリフルォロ酢酸塩 （ジァステレオ異性体：後出 )
実施例 20と同様の方法を用いて、 （ （4一 ( (5 R) -5- (3—クロ口フ エル) — 2—ォキソ一 1, 3一ォキサゾリジン一 3—ィル) 一 1—メチル一 2, 3 ， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェ チル (ジァステレオ混合物) の代わりに ( (4一 ( (5 R) 一 5— (3—クロロフ ェニル) 一 2—ォキソ一 1， 3—ォキサゾリジン一 3—ィル) 一 1一べンジルー 2 , 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1—ベンズァゼピン一 7—^ fル） ォキシ） 酢 酸ェチル （ジァステレオ異性体：後出） を用いて合成した。 なお、 精製は逆相 HP L C分取 （トリフルォロ酢酸 Zァセトニトリル/水） にて行った。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.85 (1H， m) , 2.03 (IH, m) , 2.73 (1H， m)， 3.13-3.32 (6H， ra)， 4.20 (1H， d， J=13.6Hz)， 4.36 (IH, d, J=13.6Hz)， 4.60 (2H， s)， 4.96 (IH, ra) , 6.77 (IH, dd, J=3.0， 8.8Hz ),6.89 (1H， d， J=3. OHz)， 6.99 (IH, d, J=8.8Hz)， 7.22 (1H， m)， 7.28-7.42 (7H, ra)， 7.49 (IH
,s)
参考例 43
4—メ トキシー 2— ( (トリフルォロアセチノレ） ォキシ） 安息香酸メチ /レ
窒素気流下、 4ーメ トキシ一 2—ヒドロキシ安息香酸メチル （ 4. 01 g, 22 . 0 lmmo 1 ) のピリジン （2mL) 溶液に， 氷冷下トリフルォロメタンスルホ ン酸無水物 （5. 55mL, 33. 0 mm o 1 ) を加えてそのまま 1時間撹拌した 。 反応液を氷水にあけて酢酸ェチルで分配抽出した。 有機層を 1規定塩酸水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得ら れる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 50 : 1→20 ： 1) で分離精製して 4ーメ トキシ一 2— ( (トリフルォロアセ チル） ォキシ） 安息香酸メチル （6. 86 g, 収率 99%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) S: 3.89 (3Η, s)， 3.94 (3H, s)， 6.78 (IH, d, 2.4Hz)， 6.96 (IH, dd, J=8.8, 2.4 Hz),8.07(1H, d, J=8.8Hz).
参考例 44
2—ァリルー 4—メ トキシ安息香酸メチル
窒素気流下、 4ーメ トキシー 2— ( (トリフルォロアセチル) ォキシ） 安息香酸 メチル (4. 55 g, 14. 5mmo 1) の N， N—ジメチルホルムアミド （14 OmL) 溶液に、 塩化リチウム （5. 14 g, 121. 3mmo l) 、 トリフエ- ノレホスフイン （2. 28 g , 8. 69 mm o l) 、 P dC l 2 (P P h 3 ) 2 (1 . 22 g, 1. 74 mm o 1 ) を加えて、 十分に脱気した。 さらにァリノレトリプチ ルスズ （9mL， 29. Ommo 1) を加えて 150 °Cで 1時間撹拌した。 反応液 を室温に戻し、 水にあけてジェチルエーテルで分配抽出した。 有機層を 1規定塩酸 水溶液、 飽和フッ化カリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へ キサン—酢酸ェチル =15 ： 1→10 ： 1) により分離精製して 2—ァリル一 4一 メトキシ安息香酸メチル （1. 60 g， 収率 54%) を得た。 1 H-NMR (CDC13 ) S : 3.77-3.79 (2H， ra)， 3.84 (3H, s) , 3.85 (3H, s) , 5.00-5.04 (1H， ra)， 5.05- 5.06 (1H， m) , 5.96-6.06 (1H, m) , 6.75—6.78 (2H， m)， 7.92-7.94 (1H， m) .
参考例 4 5
(2—ァリル一 4ーメ トキシフエ二/レ) メタノ一ノレ
窒素気流下、 水素化リチウムアルミニウム （2 8 9mg， 7. 6 1 mm 0 1 ) の テトラヒドロフラン （1 0mL) 懸濁液に、 ー3 0°Cで 2—ァリル _4ーメ トキシ 安息香酸メチル （1. 5 7 g， 7. 6 lmmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （6 Om L) 溶液を 20分間で滴下した。 さらに 0°Cまで昇温して 1時間撹拌した。 反応液 に、 水 （0. 3mL) 、 1 5 %水酸ィヒナトリウム水溶液 （0. 3mL) 、 水 （0. 9mL) を順次力 tlえて、 セライトろ過した。 濾液を留去して得られる粗生成物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 5 ： 1→1 ： 1 ) で分離精製して （2—ァリル一 4—メ トキシフエニル） メタノール （1. 2 3 g ， 収率 9 1 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ： 3.46—3.50 (2Η, m) , 3.80 (3H， s) , 4.63 (2Η, s)， 5.00-5.10 (2H， m) ,5.95— 6.05 (1H， m)， 6.74-6.77 (2H, m)， 7.26-7.28 (1H， m) .
参考例 46
2—ァリル一 4—メ トキシ安息香酸
窒素気流下、 (2—ァリル一 4ーメ トキシフエニル) メタノール （ 8 6 0 m g , 4. 8 3mmo 1 ) のァセトン （1 OmL) 溶液に、 ジヨーンズ （J o n e s ) 試 薬 （2M， 6. 0 3mL， 1 2. O 6 mm o 1 ) を加えて室温で 1 6時間撹拌した 。 反応液にイソプロパノールを加え、 セライトろ過した。 濾液を濃縮し、 残渣を酢 酸ェチルと水で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸- 乾燥した。 溶媒を留去して得られる粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマ
一 （n—へキサン一酢酸ェチル = 1 0 ： 1→5 ： 1) で分離精製して 2—ァリル一 4ーメ トキシ安息香酸 （ 5 0 3 m g， 収率 34 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 3.83 (1H， d, J=6.5Hz) , 3.86 (3H, s)， 5.03-5.05 (1H, m)， 5.07-5.08 (1H, ra)， 5.99-6.10 (1H, m) , 6.79—6.82 (2H， m)， 8.06-8.08 (1H, ra) .
参考例 4 7 3 - (ョードメチル） 一 6—メ トキシー 3, 4—ジヒドロー 1H—イソクロメンー 1一オン
窒素気流下、 炭酸水素ナトリウム （437mg, 5. 20mmO 1) 水溶液 （1 OmL) に、 2—ァリル一 4—メ トキシ安息香酸 （50 Omg， 2. 6 Omo 1 ) を加えて均一になるまで激しく撹拌した。 クロ口ホルム （10mL) とヨウ素 （1 . 32 g, 5. 2 Ommo 1 ) を加えて室温で 2時間撹拌した。 さらにヨウ化カリ ゥム （l Omg) を加えて 14時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで薄めた後、 飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を留去することにより 3— (ョードメチル） _6—メトキシ一 3, 4 —ジヒドロ _ 1 H—イソクロメン一 1—オン （744mg， 収率 90%) で得た。 1 H-NMR (CDC13 ) δ: 3.09 (IH, d， J=16.2， 10.5Hz) ' 3.18 (1H， dd, J=16.2， 3.7Hz)， 3.41 (1H， d d, J=10.5, 7.4Hz)， 3.51 (IH, dd, J=10.5， 4.5Hz)， 3.88 (3H， s) , 4.50-4.57 (IH, m) , 6.74 (1 H， d， J=2.4Hz) ,6.91 (IH, dd, J=8.7, 2.4Hz)， 8.04 (IH, d， J=8.7Hz) .
参考例 48
4ーヒドロキシー 7—メ トキシ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベン ズァゼピン一 1一オン
窒素気流下、 3_ (ョードメチル） 一6—メトキシ一 3， 4—ジヒドロ一 1H— イソクロメン一 1—オン （73 1mg, 2. 3 Ommo 1 ) のメタノーノレ （5mL ) 溶液に、 飽和アンモニア/メタノール溶液 （4 OmL) を加えて、 2日間撹拌し た。 溶媒を留去し、 粗生成物にメタノーノレ （2mL) とアンモニア水溶液 （0. 5 mL) を加えて溶解し、 シリカゲル （1. 5 g) を加えて溶媒を留去した。 残渣を そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム一メタノー/レ =50 ： 1→20： 1→1 ： 1) を行い分離精製して 4—メトキシー 7 _ヒドロキシー 2 , 3, 4'， 5—テトラヒドロー 1H— 2—ベンズァゼピン一 1一オン （152mg ， 収率 32%) を得た。
1 H-NMR (DMSO - d6 )5：2.64 (1H， dd, J=13.3， 5.4Hz) , 2.72 (1H， dt， J=14.4, 5.4Hz) ,2.91 (IH ， dd, J=13.3， 5.4Hz)， 2.98 (1H， dt, J=14.4， 5.4Hz)， 3.79 (3H， s)， 4.06-4.12 (IH, m)， 5.03 (1H， d, J=4.3Hz)， 6.79 (1H， d， J=2.6Hz)， 6.88 (IH, dd, J=8.5, 2.6Hz)， 7.32 (1H， d， J=8.5H d ^—マ 4 ΰ 一 4、 4ム a マ fi %^¾9^
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6 9 c8c.o/codf/i3d εひ 9θΐ/εο OAV ム一メタノール =50 : 1) で分離精製して 4—ヒドロキシ一 7—メ トキシー 1, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 2—ベンズァゼピン一 2—力ノレボン酸 t e r t ブチル (282mg, 0. 985 mm o 1 , 56%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 )5： 1.40 (9H, s) , 3.05-3.10 (2H, m) , 3.61—3.73 (2H, m)， 3.79 (3H, s) ,3.97 ( IH, m) , 4.27-4.47 (3H, m)， 6.69 (IH, d， J=8.2Hz) , 6.77 (IH, s)， 7.08 (1H， d, J=8.2Hz) . 参考例 51
2， 3, 4， 5—テトラヒドロー IH— 2—ベンズァゼピン一 4， 7—ジォーノレ 窒素気流下、 4—ヒドロキシー 7—メ トキシー 1， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—力ルボン酸 t e r tプチノレ （257mg, 0. 8 76mmo 1) の塩化メチレン （5mL) 溶液に、 氷冷下三臭化ホウ素塩化メチレ ン溶液 （1M溶液， 2. 65mL, 2. 65mmo 1 ) を力 Πえて、 そのまま 3時間 攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加えて溶媒を竜去した。 残渣にメタノール （30 mL) を加えて、 不溶物をろ別後溶媒を留去した。 得られた粗生成物を逆相カラム クロマトグラフィー （商品名： コスモシール 75 C 18— OPN (ナカライテス ク） ， 水→水一メタノール =7： 3→1 ： 1→メタノール) で分離精製して 2， 3 , 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 2—ベンズァゼピン一 4， 7 -ジォーノレ （1 58 m g， 収率 99 %) を得た。
1 H-NMR (CD300)5： 2.89 (IH, dd, J=13.1， 8.3Hz)， 2.95 (IH, d, J=14Hz) , 3.03 (1H， dd, J=14, 9.5Hz)， 3.25 (IH, d， J=13Hz)， 3.65 (1H， ra)， 3.73 (1H， d， 18.2Hz) ),3.78 (IH, d, J=18.2H z)， 6.53 (1H， dd, J=8.1, 2. OHz)， 6.65 (IH, d， J=2. OHz)， 6.93 (IH, d, J=8.1Hz) .
参考例 52
4， 7—ジヒドロキシ一 1， 3, 4, 5—テトラヒドロ _ 2 H— 2—ベンズァゼピ ンー 2—力ルボン酸 t e r tブチル
窒素気流下、 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 2—ベンズァゼピン一 4， 7—ジオール （156mg， 0. 870 mm o 1 ) の塩化メチレン （ 3 m L) とテ トラヒドロフラン （6mL) 溶液に、 二炭酸ジ一 t e r tブチル （B o c 2 0、 2 85mg, 1. 31 mm o 1 ) を加えて室温で 3時間攪拌した。 反応液を水にあけ てクロ口ホルムで分配抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム—クロ口ホルム一メタノール = 20 ： 1) で分離精製して 4, 7—ジヒドロキシー 1， 3, 4， 5—テトラヒドロー 2H— 2—べンズァゼピ ン一 2—力ルボン酸 t e r tプチル （1 74 m g , 収率 72 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.40 (9Η, s) , 2.97-3.03 (2Η, m) , 3.49 (IH, s)， 3.66-3.72 (2H, m) , 3.97 ( 1H， m) , 4.24-4.42 (2H, m)， 6.63-6.68 (2H, m)， 7.00-7.01 (IH, m) . 参考例 53
7- (2—エトキシー 2—ォキソエトキシ） 一 4—ヒドロキシー 1， 3， 4， 5— テトラヒドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン一2—カルボン酸 t e r tブチノレ 窒素気流下、 4， 7—ジヒドロキシ一 1， 3， 4， 5—テトラヒドロー 2 H— 2 一ベンズァゼピン一 2—カルボン酸 t e r tブチル （174mg， 0. 623mm o 1 ) のアセトン溶液に、 ブロモ酢酸ェチノレ （0. lmL, 0. 929 mm o 1 ) と炭酸カリウム （103mg， 0. 745 mm o 1 ) を加えて、 室温で 21時間攪 拌し、 さらに 5時間加熱還流した。 室温に戻し、 反応液をセライトろ過した。 ろ液 に水を加えてクロ口ホルムで分配抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる粗生成物をシリ力ゲルカラム クロマトグラフィー (クロロホノレム→ク口ロホノレム一メタノーノレ = 50 ： 1 ) で分 離精製して 7— （2—エトキシ一 2—ォキソエトキシ） 一 4ーヒドロキシ _1， 3 , 4, 5—テトラヒ ドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—力ノレボン酸 t e r tブ チル （ 208 m g , 収率 92 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.30 (3H， t, J=7.1Hz) , 1.39 (9H, s)， 3.05 (2H, ra) , 3.65-3.85 (2H, m)， 3. 94-4.00 (IH, ra)， 4.27 (2H, q， J=7.1Hz)， 4.24-4.30 (IH, m) , 4.38-4.48 (IH, m)， 4.61 (2H, s ),6.70 (IH, dd, J=8.2, 2.4Hz)， 6.80 (IH, d, J=2.4Hz)， 7.08 (1H， d, J=8.2Hz) .
参考例 54
7- (2—エトキシ一 2—ォキソエトキシ） 一 4一ォキソ一 1, 3, 4, 5—テト ラヒドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—力ノレボン酸 t e r tブチノレ
窒素気流下、 ォキザリルクロリド （52mg， 0. 41 Ommo 1 ) の塩化メチ レン (2mL) 溶液に、 —60 °Cでジメチルスルホキシド (65. 7 m g , 0. 8 4 lmmo 1) を加えて 15分間攪拌し， さらに 7_ ( 2—エトキシ _ 2—ォキソ ェトキシ) —4ーヒ ドロキシー 1， 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 2H— 2—べンズ ァゼピン一 2—力ノレボン酸 t e r tブチノレ （100mg， 0. 274mmo l) の 塩ィ匕メチレン （3mL) 溶液を加えて 15分そのまま攪拌した。 さらにトリェチノレ アミンを加えて、 一 60°Cで 15分間、 室温で 30分攪拌した。 反応液を水にあけ てクロ口ホルムで分配抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル =5 ： 1→3 ： 1→2 ： 1) で分離精製して 7- (2—エトキシ一 2—ォキソエトキシ） 一 4_ォキソ一1, 3， 4， 5—テト ラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—力ルボン酸 t e r tブチル (80. 4 m g , 収率 80 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ： 1.30 (3Η， t, 1=7.1Hz) , 1.48, 1.43 (total9H, s) , 3.78 (2H, s)， 4.07-4.1 5 (2H， m)， 4.24-4.30 (1H， ra) , 4.27 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.59 (2H， s) , 4.62-4.67 (1H, m)， 6.81 (1H, dd， J=8.5, 2.7Hz)， 7.09， 7.05 (total 1H, d， J=8.5Hz) .
参考例 55
4— ( ( (2 R) -2- (3—クロ口フエニル） 一 2—ヒドロキシェチル） ァミノ ) -7- (2—エトキシー 2—ォキソエトキシ） 一 1, 3， 4， 5—テトラヒドロ _ 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—力ルボン酸 t e r tブチル
窒素気流下、 7- (2—エトキシ一 2—ォキソエトキシ） 一 4—ォキソ一 1 , 3 ， 4， 5—テトラヒドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—力ノレボン酸 t e r tブ チノレ （107. 3mg, 0. 295mmo 1 ) の塩化メチレン （4mL) 溶?夜に、 (1 R) 一 2—アミノー 1一 (3—クロ口フエェノレ) エタノーノレ （55. 7mg , 0. 325mmo 1 ) を加えて、 室温で 1時間攪拌した。 さらに、 トリァセトキシ ホウ素化水素ナトリウム （187. 4mg, 0. 884 mm 0 1 ) を加えて、 室温 で 7時間攪拌した。 反応液を水にあけてクロ口ホルムで分配抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホノレム→クロロホルムーメ タノ一ル= 100 : 1 50 : 1) で分離精製して 4一 ( ( (2R) — 2— （3— クロ口フエ二ノレ） 一 2—ヒ ドロキシェチノレ） ァミノ） _7_ (2—エトキシー 2— ォキソエトキシ） 一 1, 3, 4, 5—テトラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—カルボン酸 t e r tブチル （86. 3 m g , 収率 77%) を約 1 ： 1のジァス テレオ混合物として得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.30 (3Η, t, J=7.1Hz) , 1.40 (9H, s) , 2.53-3.15 (6H, m) , 3.37-3.50 (IH, m)， 4.14-4.30 (3H， m) , 4.43-4.67 (3H, m) , 6.68-6.71 (IH, m)， 6.75-6.82 (IH, m) , 7.08-7. 11 (IH, m) , 7.19-7.26 (3H， m) , 7.33-7.35 (IH, m) .
実施例 27
( (4 - ( ( (2 R) -2- (3—クロ口フエニル) 一 2—ヒドロキシェチル) 了 ミノ） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1H— 2—ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸ェチノレ
窒素気流下、 4一 ( ( (2 R) -2- (3—クロ口フエニル） 一2—ヒ ドロキシ ェチル） ァミノ） 一7— （2—エトキシ一 2—ォキソエトキシ） 一1, 3， 4， 5 —テトラヒドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—力ルボン酸 t e r tブチル (8 3mg, 0. 16 Ommo 1 ) の塩化メチレン （2mL) 溶液に、 トリフノレオ口酢 酸 （0. 2mL) を加えて 27時間室温で攪拌した。 反応液を飽和重曹水にあけて クロ口ホルムで分配抽出した。 有機層を飽和贪塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥム で乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物を分取 TLC (0. 5 mm厚、 飽和 アンモニアクロ口ホルム溶液： メタノール =20 ： 1) で分離精製して ( (4- ( ( (2 R) 一 2— （3—クロ口フエニル） 一 2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ） 一 2 ， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 2—ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢 酸ェチル （54. 7 m g， 収率 82 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.29, 1.28 (total3H, t， J=7.1Hz)， 2.58, 2.53 (total 1H， dd, J=12.2, 9. IHz) , 2.90-2.99 (2H, m) , 3.07-3.18 (3H， ra)， 3.83 (2H, s) , 4.25， 4.24 (total2H, q, J=7. IH z)， 4.52, 4.51 (totallH, dd, J=10.0， 9.4Hz) , 4.60, 4.59 (total2H, s) , 6.64, 6.63 (total IH, dd, J=8.2, 2.6Hz) , 6.78， 6.77 (totallH, d， J=2.6Hz)， 7.01 (IH, d， J=8.2Hz) , 7.16-7. 27(3H,m),7.32—7.34(lH,ra). 実施例 28
( (4- ( ( (2 R) - 2- (3—クロロフヱニル） 一2—ヒドロキシェチル） ァ ミノ） _2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン一 7—ィノレ） ォキシ） 酢酸■ 2トリフルォロ酢酸塩
( (4- ( ( (2 R) - 2 - (3—クロ口フエニル) 一 2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ） — 2, 3， 4, 5—テトラヒド口一 1 H— 2—ベンズァゼピン一 7—ィル ) ォキシ） 酢酸ェチル （26. 7mg, 0. 063 7 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフ ラン （5mL) と水 （2. 5mL) 溶液に、 水酸化リチウム （14mg， 0. 5 8 5 mm o 1 ) を加えて、 室温で 6時間攪拌した。 反応液を 1規定塩酸溶液で p H 7 に調節し、 溶媒を留去した。 得られた残渣を逆相 HP LC分取 （トリフルォロ酢酸 ノ水 Zァセトニトリル） にて分離精製して ( (4- ( ( (2R) 一 2— (3—クロ 口フエニル） 一 2—ヒドロキシェチル） ァミノ） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ — 1 H— 2—ベンズァゼピン一 7—ィル） ォキシ） 酢酸' 2トリフルォロ酢酸塩 ( 30. 6 m g， 収率 8 2 %) を得た。
1 H- MR(CD30D) δ: 3.23-3.50 (4Η, m)， 3.62—3.74 (2H， m)， 3.86—3.94 (IH, m) , 4.39—4.40 (2 H, m) , 4.70 (2H， s) , 4.99—5.02 (IH, m)， 6.89 (1H， dd, J=8.3， 2.6Hz)， 7.04, 7.01 (totallH, d, J=2.6Hz) , 7.32-7.36 (2H, m) , 7.38-7.42 (2H, ra) , 7.52 (1H， ra) . 試験例
マウス単回投与における血中遊離脂肪酸上昇作用の検討
7〜8週齢雄性 I CRマウス （S LC) に、 供試化合物の 0. 5%メチルセル口 ース懸濁液を強制経口投与し、 投与前および投与 30分後に採血を行った。 投与懸 濁液量はマウスでは 1 Om 1 Zk g b. w. とした。 血清サンプル中の遊離脂肪 酸濃度を、 キット （商品名： NEFA— Cテストヮコー （和光純薬） ) にてァシル - CoAシンセターゼ .ァシル -CoAォキシダーゼ法（Shimizu, S. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 91， 108—113 (1979))により定量した。
例えば、 実施例 1 8の化合物では 1 0 m g Z k gの投与量で対照群と比較して 0 . 42mE q/ 1の血清遊離脂肪酸の上昇が見られた。 産業上の利用可能性
式 （I ) で表される化合物およびその薬学的に許容される塩は優れた /3 3—アド レナリン受容体刺激作用を有し、 例えば肥満症、 高血糖症、 腸管運動亢進に起因す る疾患、 頻尿、 尿失禁、 うつ病、 胆石、 または胆道運動亢進に起因する疾患の治療 剤として有用である。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000078_0001
(式中、 R1 は置換もしくは無置換の低級アルキル基、 または式：— X1— R1 e ― C (=θ) NR1 a R1 b 、 一 X1— R1 e — C (=0) OR1 a もしくは一 X1— R1 d で表される基を表し （式中、 X1は単結合または式：一 O—、 一 S—、 一 N ( R1 c ) —、 -N (R1 c ) S02 一、 -S02 N (R1 c ) 一、 または _C (= O) NHS02 —で表される基を表し、 R1 e は単結合、 または置換もしくは無置 換の低級アルキレン基を表し、 R1 a 、 R1 b 、 および R1 c はそれぞれ独立して 、 水素原子または置換もしくは無置換の低級アルキル基を表すが、 R1 a および R 1 b がそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 環中に式：一 O—または一 NH 一で表される基を含有していてもよい 3〜 8員の飽和環状アミノ基を形成していて もよく （当該飽和環状アミノ基は無置換であるかまたは置換されていてもよレ、） 、 R1 d は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基または置換もしくは無置 換のフエ-ル基を表す。 ） 、
R2 は水素原子、 ハロゲン原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換も しくは無置換の低級ァルケ-ル基、 置換もしくは無置換のアミノ基、 水酸基、 低級 アルコキシ基を表すか、 または
R1 と R2が一緒になってメチレンジォキシ基を形成し、 該メチレンジォキシ基 はカルボキシル基または低級アルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよく、
R4および R5 はそれぞれ独立して水素原子、 または置換もしくは無置換のアル キル基を表し、 ―
Xおよび Yはいずれか一方がメチレン基を表し、 他方が式：一 N (R1 8 ) 一で 表される基 （式中、 R1 8 は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置 換もしくは無置換のァラルキル基、 置換もしくは無置換のァシル基、 置換もしくは 無置換の低級アルキルスルホニル基、 または置換もしくは無置換のァリ—ルスルホ 二ル基を表す） を表し、
zは 1〜3の整数を表し、
A rは以下の式 （I X) 、 式 （X) 、 または式 （X I I I) で表される基を表す 式 （ I X) ：
Figure imgf000079_0001
R8 は水素原子、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 置換もしくは無置換の 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ二ノレ基、 カルボキシノレ 基、 置換もしくは無置換のベンジルォキシ基、 水酸基、 ニトロ基、 置換もしくは無 置換の低級アルキルスルホニル基、 置換もしくは無置換のベンゼンスルホ-ル基、 置換もしくは無置換の低級アルキルチオ基、 置換もしくは無置換の低級アルキルス ルフィニル基、 メルカプト基、 シァ,ノ基、 アミノ基、 置換もしくは無置換の低級ァ ルカノィルァミノ基、 眞換もしくは無置換のモノもしくはジ低級アルキルァミノ基 、 置換もしくは無置換の低級アルキルスルホニルァミノ基、 または置換もしくは無 置換のベンゼンスルホ -ルァミノ基を表す。
R9 および R1 0 はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 置換もしくは無 置換の低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 水酸基 、 アミノ基または置換もしくは無置換のモノもしくはジ低級アルキルアミノ基を表 し、 または、
R8 、 R9 、 および R1 ° のうち 2つが一緒になつてメチレンジォキシ基を形成 し、 該メチレンジォキシ基はカルボキシル基または低級アルコキシカルボ-ル基で 置換されていてもよく、 または、
R8 、 R9 、 および R1 0 のうち 2つが一緒になつて式：一NR8 a C (=0) CR8 b =CR8 c —で表される基 （R8 a 、 R8 b 、 および R8 0 は同一または 式
( 78
X
異なって I水素原子または置換もしくは無置換の低級アルキル基を表す） を形成して もよい。 ) で I表される基、
式 （X) ：
Figure imgf000080_0001
(式中、 z 1は酸素原子または硫黄原子を表し、
R1 1 は水素原子、 低級アルキル基、 または式：一 S〇2 R1 4 もしくは式：一 NR1 5 R1 6 で表される基 （式中、 R1 4 は置換もしくは無置換の低級アルキル 基、 置換もしくは無置換のフエ-ル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基を、 R 1 5 および R1 6 はそれぞれ独立して水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキ ル基、 または置換もしくは無置換のベンジル基を表す） を表し、
R1 2 は酸素原子、 硫黄原子または H2 を表し、
R1 3 は酸素原子または H2 を表し、
n nおよび mmはそれぞれ独立して 0または 1を表す。 ）
で表される基、 または
Figure imgf000080_0002
(式中、 R1 7 は水素原子、 ハロゲン原子、 またはシァノ基を表す）
で表される基）
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
2. 式：
Figure imgf000081_0001
(式中、 R1 、 R2 、 R4、 R5、 Xs Y、 および A rは請求項 1と同じ意味を表 す） で表される、 請求項 1記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
3. 式：
Figure imgf000081_0002
(式中、 I 1 、 R2、 R4、 R5、 X、 Ύ および A rは請求項 1と同じ意味を表 す） で表される、 請求項 1記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
4. A rが下記の置換基群：
Figure imgf000081_0003
(式中、 nは 0、 1、 または 2を表す）
力、ら選ばれる基である、 請求項 1一 3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的 に許容されるその塩。
5. R1 が式：一 X1— !^1 e — C (=〇） NR1 a R1 b または一 X1— R1 e -C (=θ) OR1 a で表される基であり、
X1が単結合または式：一 o—で表される基であり、
R1 a および存在する場合には R1 b がそれぞれ独立して、
( i ) 水素原子、
( i i) 無置換の低級アルキル基、
( i i i) 1または同一または異なって複数の置換基により置換された低級アルキ ル基であって、 当該置換基はカルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 アミ ノ基、 水酸基、 アルコキシ基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 インドリル基、 グァニジノ基、 およびィミダゾリル基、 ならびに水酸基で置換され ていてもよいフエニル基、 から選ばれる、 または
( i V) R1 a および R1 b I それらが結合する窒素原子と一緒になつて形成す る、 環中に式：一O—または一 NH—で表される基を含有していてもよい 3〜8員 の飽和環状ァミノ基 （当該飽和環状ァミノ基は無置換である力、 またはカルボキシ ル基もしくは低級アルコキシカルボニル基によって置換されていてもよい） 、 である、 請求項 1一 4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるそ の塩。
6. R1 が式：一 X1— R1 e -C (=0) NR1 a R1 b で表される基であり 、 当該式中の式： NR1 a R1 b で表される基が、 N末端で上記式中のカルポニル 基と結合したアミノ酸またはアミノ酸エステル残基であって、 R1 a および R1 b が環を形成していない場合には N末端の窒素原子上に R1 a が結合した基であり、 X1および R1 e が単結合である、
請求項 5記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
7. 請求項 1〜 6のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される 塩を有効成分として含有する医薬組成物。
8 . 請求項 1〜 6のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される 塩を有効成分として含有する、 肥満症、 高血糖症、 頻尿、 尿失禁、 うつ病、 または 胆石の治療剤。
9 . 治療が必要な患者に、 請求項 1〜6のいずれか一項記載の化合物またはそ の薬学的に許容される塩の有効量を投与することからなる、 肥満症、 高血糖症、 頻 尿、 尿失禁、 うつ病、 または胆石の治療方法。
1 0 . 請求項 1〜 6のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容され る塩の、 肥満症、 高血糖症、 頻尿、 尿失禁、 うつ病、 または胆石の治療剤の製造の ための使用。
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