JPH08198866A - 新規２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子であり、ｎは
０もしくは１、Ｙは水素原子、水酸基、低級アルコキシ
基、カルボキシメトキシ基、低級アルコキシカルボニル
メトキシ基を示す。）で示される２−アミノ−１−フェ
ニルエタノール化合物。 【効果】本発明化合物は、腸管に対し優れた運動抑制作
用を有し、かつ強い抗下痢作用を持つので、平滑筋の異
常緊張を伴う胃腸管疾患の治療もしくは予防に有用であ
る。また、β₃ −アドレナリン受容体に対する刺激が有
益であると考えられる疾病の治療剤としても使用するこ
とができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬として有用な新規
２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物およびその
塩に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】最近、β₃ −アドレナリン受容体が、褐
色脂肪細胞（ｂｒｏｗｎ ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）および
白色脂肪細胞（ｗｈｉｔｅ ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）の細
胞表面および大腸に存在すると言われている。このβ₃
−アドレナリン受容体を刺激すると脂肪分解およびエネ
ルギー消費が促進されることから、β₃ −アドレナリン
作動薬が抗肥満または抗糖尿病として有用であることが
報告されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，３０
８１−３０８４（１９９２））。

【０００３】また、β₃ −アドレナリン作動薬は腸の運
動を抑制するので消化管の運動機能亢進の治療薬として
有用であることも報告されている（Ｂｒ．Ｊ．Ｐａｒｍ
ａｃｏｌ．，１００，８３１−８３９（１９９０））。

【０００４】β₃ −アドレナリン作動薬としては特開昭
６２−６３５４９号公報等に記載された２−アミノ−１
−フェニルエタノール化合物等が知られている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、腸管の
運動抑制作用が強く、さらに下痢抑制作用の強い化合物
を見出すべく鋭意研究を行った。その結果、新たに合成
したクロマン骨格を有する新規２−アミノ−１−フェニ
ルエタノール化合物及び薬理学的に許容されるその塩が
腸管に対し強い運動抑制作用を有すること、およびラッ
ト拘束ストレス誘発下痢モデルでおきる下痢を強く抑制
することを見出し、本発明に到達したものである。

【０００６】本発明の目的は、腸管に対して優れた運動
抑制作用を有し、ヒトおよび動物の平滑筋の異常緊張を
伴う胃腸管疾患（例えば、過敏性腸症候群、胃潰瘍、十
二指腸潰瘍、胃炎、腸炎等）の治療もしくは予防に有用
な新規２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物を提
供することにある。更に、本発明の化合物は胃腸管疾患
の治療以外にも、β₃ −アドレナリン受容体に対する刺
激が有益であると考えられる疾病の治療剤、例えば抗肥
満剤や抗糖尿病剤、抗うつ剤としても使用することがで
きる。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記の
一般式［Ｉ］

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子
であり、ｎは０もしくは１、Ｙは水素原子、水酸基、低
級アルコキシ基、カルボキシメトキシ基、低級アルコキ
シカルボニルメトキシ基を示す。）で示される２−アミ
ノ−１−フェニルエタノール化合物及び薬理学的に許容
されるその塩が提供される。

【００１０】本発明化合物［Ｉ］は２個の不斉炭素を有
するため、４個の光学異性体が存在する。光学的に純粋
な異性体と同様に２種、３種もしくは４種全ての異性体
の混合物は、いかなる割合でも本発明の一部である。特
に、本発明化合物［Ｉ］の１位不斉炭素原子が絶対配置
（Ｒ）を有している化合物のほうが好ましい。

【００１１】本発明化合物［Ｉ］の塩としては、薬理学
的に許容される塩であれば特に限定されるものでなく、
例えば塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
リン酸等の無機酸との塩、酢酸、酒石酸、フマル酸、マ
レイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリ
ウム又はカルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類
金属との塩等が挙げられる。また、本発明化合物［Ｉ］
及びその薬理学的に許容されるその塩、水和物も本発明
に包含される。

【００１２】本発明化合物［Ｉ］は、下記の工程１〜７
に従って製造することができる。

【００１３】

【化３】

【００１４】［工程１］２−アミノ−１−フェニルエタ
ノール誘導体［ＩＩ］（式中、Ｘは水素原子またはハロ
ゲン原子を示す。）と３−クロマノン誘導体［ＩＩＩ］
（式中、Ｒ₁ は水素原子、水酸基または置換基として低
級アルコキシ基を示す。）を触媒存在下、接触還元によ
り２−アミノ−１−フェニルエタノール体［Ｉａ］（式
中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示し、ｎは０、
Ｒ₁ は水素原子、水酸基または置換基として低級アルコ
キシ基を示す。）を製造する。

【００１５】接触還元に使用する好適な触媒としては白
金触媒やパラジウム触媒などが使用される。反応溶媒と
してはメタノール、エタノールなどのアルコール溶媒を
使用する。反応溶媒に酢酸などの酸を少量加えてもよ
い。この還元の反応温度は特に限定されず、通常は室温
ないし、加熱下に実施する。

【００１６】

【化４】

【００１７】［工程２］トリエチルアミンのような塩基
および溶媒の存在下、カルボン酸［ＩＶ］（Ｒ₁ は水素
原子、水酸基または置換基として低級アルコキシ基を示
し、３、４位の点線は３、４位が飽和もしくは二重結合
を示す。）をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−ト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムのヘキサフルオロ
ホスフェート（ＢＯＰ）のような縮合剤により活性化し
て、２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体［Ｉ
Ｉ］（式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示
す。）と反応に付すことによりアミド体［Ｖ］（式中、
Ｘ、Ｒ₁ および点線は前記と同じ意味を表す。）を製造
する。反応溶媒としては塩化メチレンや酢酸エチル等が
用いられるが、特に限定されるものではない。反応温度
は−１０〜７０℃であるが、好ましくは２０〜４０℃で
行うのがよい。

【００１８】反応はカルボン酸［ＩＶ］と等モル量のア
ミノ体［ＩＩ］、ＢＯＰおよびトリエチルアミンを使用
するのが好ましい。

【００１９】［工程３］アミド体［Ｖ］が二重結合を有
する場合は接触還元により水素添加してアミド体［Ｖ］
（式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ₁
は水素原子、水酸基または置換基として低級アルコキシ
基を示し、３、４位の点線は３、４位が飽和であること
を示す。）とした後、アミド基の還元を行う。接触還元
の触媒はパラジウム炭素や酸化白金などが好ましい。

【００２０】［Ｖ］のアミド基を還元することによりメ
チレンアミノ基に変換し、２−アミノ−１−フェニルエ
タノール体［Ｉａ］（式中、Ｘは水素原子またはハロゲ
ン原子を示し、ｎは１、Ｒ₁ は水素原子、水酸基または
置換基として低級アルコキシ基を示す。）を製造する。
還元剤として水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌ
Ｈ₄ ）またはジボラン（Ｂ₂ Ｈ₆ ）、好ましくはボラン
−ジメチルスルフィド錯体を使用する。反応溶媒として
は環状エーテルもしくは直鎖状エーテルを用い、好まし
くは無水テトラヒドロフランやジオキサンのような非プ
ロトン性溶媒の存在下で行うが、特に限定されるもので
はない。反応は室温もしくは加熱還流下で行う。

【００２１】

【化５】

【００２２】［工程４］２−アミノ−１−フェニルエタ
ノール体［Ｉａ］（式中、Ｘは水素原子またはハロゲン
原子を示し、ｎは０もしくは１、Ｒ₁ はメトキシ基を示
す。）を三臭化ホウ素（ＢＢｒ₃ ）等の脱メチル化剤で
処理することにより、［ＶＩ］（式中、Ｘは水素原子ま
たはハロゲン原子を示し、ｎは０もしくは１、Ｒ₂ は水
酸基を示す。）を製造できる。反応溶媒として塩化メチ
レン、クロロホルムなどが使用されるが、特に限定され
るものではない。反応は−７０〜３０℃、とりわけ−３
０〜２０℃で行うのが好ましい。

【００２３】

【化６】

【００２４】［工程５］［ＶＩ］（式中、Ｘは水素原子
またはハロゲン原子を示し、ｎは０もしくは１、Ｒ₂ は
水酸基を示す。）のフェノール性水酸基のＯ−アルキル
化を行う前に、アミノ基を適当な保護基で保護する必要
がある。

【００２５】ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
中、Ｅｔ₃ Ｎ（トリエチルアミン）存在下、１．０〜
１．１当量の（Ｂｏｃ）₂ Ｏ（ジ−ｔ−ブチルジカ−ボ
ネート）を加えてＮ−Ｂｏｃ体［ＶＩＩ］（式中、Ｘ、
ｎ、Ｒ₂ は前記と同じ意味を表す。）を製造する。

【００２６】好ましいＮ−保護基としては、ｔ−ブトキ
シカルボニル（Ｂｏｃ）以外にベンジルオキシカルボニ
ル（Ｚ）あるいはｐ−メトキシ基により置換されていな
いかまたは置換されているベンジルやトリチル基等が挙
げられるが、特に限定されるものではない。

【００２７】［工程６］アミノ基をＢｏｃで保護した
［ＶＩＩ］をアセトンやメチルエチルケトンなどの溶媒
を用い、塩基として無水炭酸カリウム等の炭酸アルカリ
金属存在下で、一般式［Ｘ］

【００２８】

【化７】

【００２９】（式中、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子また
はヨウ素原子を示し、Ａはカルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基を示す。）で表される化合物と加熱還
流させ、Ｎ−保護アルキル体［ＶＩＩＩ］（式中、Ｘは
水素原子またはハロゲン原子であり、ｎは０もしくは
１、Ｒ₃ はカルボキシメトキシ基、低級アルコキシカル
ボニルメトキシ基を示す。）を製造する。

【００３０】［工程７］Ｎ−保護基の除去は、文献公知
の方法による緩和な酸加水分解により行われる。 特
に、Ｂｏｃ基はトリフルオロ酢酸もしくは有機溶媒中の
塩化水素の作用による酸性条件下に容易に切断でき、２
−アミノ−１−フェニルエタノール体［ＩＸ］（式中、
Ｘは水素原子またはハロゲン原子であり、ｎは０もしく
は１、Ｒ_３はカルボキシメトキシ基、低級アルコキシカ
ルボニルメトキシ基を示す。）を製造できる。

【００３１】原料に用いられるケトン体［ＩＩＩ］もし
くはカルボン酸［ＸＩＩＩ］，［ＩＶ］は下記に示す方
法により製造できる。

【００３２】

【化８】

【００３３】２−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体
［ＸＩ］にアクリロニトリルを反応させ［ＸＩＩ］とし
た後、シアノ基をアルカリ加水分解し、［ＸＩＩＩ］を
製造する。［ＸＩＩＩ］をクルチウス反応でアミンに変
換後、酸加水分解を行い、ケトン体［ＩＩＩ］を製造す
る。また、［ＸＩＩＩ］から接触還元によりカルボン酸
［ＩＶ］を製造できる。

【００３４】ラセミ体の形態で得られる式［ＩＶ］のカ
ルボン酸は通常行われている方法および技術に従って適
宜選択された光学活性塩基、例えばフェニルエチルアミ
ンやシンコニジン、シンコニン等を用いてジアステレオ
マーの塩を形成することによりその光学活性体に容易に
分離することができる。 また、式［ＩＶ］のカルボン
酸をエステル化した後、光学異性体分離用カラムを用い
て分取することも可能である。さらに、一般式［Ｉ］の
化合物においても光学異性体分離用カラムを用いれば光
学異性体を分取することが可能である。

【００３５】［薬理作用］ Ａ）インビトロ実験（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ） ラット摘出結腸標本を用いて自動運動の抑制作用を検討
した。被験物質としては、本発明化合物のうち、化合物
１、２の２化合物を用いた。

【００３６】ラットの結腸（盲腸より下方へ約３ｃｍ）
を摘出して標本を作製した。標本は混合ガス（９５％Ｏ
₂ ＋５％ＣＯ₂ ）通気下、３７℃に保温した栄養液（ｋ
ｒｅｂｓ液、０．０３ｍＭアスコルビン酸、０．０３ｍ
Ｍ ＥＤＴＡ、１０μＭフェントラミン）を満たした栄
養槽（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）に懸垂し、０．５ｇの負
荷をかけ、生じた自動運動を記録した。被検物質は、１
０分間隔でｏｒｇａｎｂａｔｈ内に累積的に添加し、自
動運動の１０分間の曲線下面積（ＡＵＣ）を指標にＥＣ
₅₀値を求めた。 結果は第１表の通りである。

【００３７】

【表１】

【００３８】Ｂ）インビボ実験（Ｉｎ ｖｉｖｏ） 過敏性腸症候群の病態モデルであるラット拘束ストレス
誘発下痢モデルで抗下痢作用の検討を行った。

【００３９】前日１７時〜１９時の間に絶食したラット
（Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット）に被検物質を経口投与
し、その１時間後に実験台に垂直に配置した水浸拘束用
ストレスケージにラットを入れ、入口に蓋をして強制拘
束した。その後、３０分ごとに計５時間にわたって排出
される便の性状を観察し、結果を下痢係数（０：便排出
なし、１：固形便、２：軟便、３：軽度下痢便、４：泥
状便）として記録した。この時、下痢係数のスコアが３
以上のもの、即ち、ろ紙にしみの付着する程度の便から
泥状便までを下痢と判定し、下痢抑制率を算出した。こ
の試験において、実施例５の化合物は１ｍｇ／ｋｇの経
口投与で６０％の下痢抑制率を示した。

【００４０】本発明化合物およびその薬理学的に許容さ
れる塩はこれらを医薬として使用するに値する非常に低
い毒性を示した。 本発明化合物の投与形態としては、
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ
剤等による経口、舌下、皮下投与、注射剤による筋肉
内、静脈内、経皮的または直腸投与をあげることができ
る。これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用いて、周知の方
法で製造される。その使用量は症状、年齢等により異な
るが、１日０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重を通常成人
に対して、１日１回または数回に分けて投与することが
できる。

【００４１】以下、本発明化合物の製造方法を実施例に
より説明する。

【００４２】

【実施例】

［実施例１］ （１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）
−２−（６−メトキシクロマン−３−イル）アミノエタ
ノール （１Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エ
タノール(1.03g) と６−メトキシクロマン−３−オン
(1.07g) のメタノール(30ml)溶液に、酢酸(1ml)と酸化
白金PtO₂(100mg) を加え、35℃で７時間水素添加する。
触媒をろ別、ろ液を減圧留去し、残渣に水および10%NaO
H 水を加えアルカリ性にした後、酢酸エチルを加える。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム(M
gSO₄) で乾燥する。溶媒を減圧留去し得られた茶褐色油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl₃:MeO
H=20:1) に付し、油状物として（１Ｒ）−１−（３−ク
ロロフェニル）−２−（６−メトキシクロマン−３−イ
ル）アミノエタノールを1.57g （収率：78%)得る。

【００４３】また、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(CHCl₃:MeOH=20:1) を繰り返し行うと２種ジアステレ
オマーを分離できる。

【００４４】先に溶出する化合物。

【００４５】フリー体：¹H-NMR(CDCl₃)ppm; 2.63-2.73
(4H,m), 2.99-3.13(3H,m), 3.74(3H,s), 3.92-3.96(1H,
m), 4.10(1H,br-d,J=9.76Hz), 4.63(1H,dd,J=3.66 and
9.15Hz), 6.57(1H,s), 6.68(1H,dd,J=3.66 and 8.54H
z), 6.75(1H,d,J=8.54Hz), 7.23-7.27(3H,m) ，7.37(1
H,s)。

【００４６】後に溶出する化合物。

【００４７】フリー体：¹H-NMR(CDCl₃)ppm; 2.60-2.79
(4H,m), 2.97-3.12(3H,m), 3.73(3H,s), 3.87-3.94(1H,
m), 4.10(1H,br-d,J=9.76Hz), 4.67(1H,dd), 6.56(1H,
s), 6.68(1H,dd), 6.74(1H,d,J=9.15Hz) ，7.25-7.35(4
H,m)。

【００４８】遊離塩基(290mg) をエーテル(10ml)に溶解
し、塩化水素含有の酢酸エチル溶液を添加して弱酸性と
する。析出した結晶をろ別し、（１Ｒ）−１−（３−ク
ロロフェニル）−２−（６−メトキシクロマン−３−イ
ル）アミノエタノール・塩酸塩を白色の結晶性粉末とし
て280mg 得る。

【００４９】［実施例２］ （１Ｒ）−１−（３−クロ
ロフェニル）−２−（６−ヒドロキシクロマン−３−イ
ル）アミノエタノール アルゴン気流下、（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニ
ル）−２−（６−メトキシクロマン−３−イル）アミノ
エタノール(1.80g) の塩化メチレン(100ml) 溶液を内温
-30 ℃以下に冷却した後、三臭化ホウ素(BBr₃)の塩化メ
チレン溶液 (1mol/L) を10ml滴下する。滴下終了後、徐
々に室温まで戻し、そのまま撹拌する。３時間後反応液
を氷水にあけ、アンモニア水で弱塩基性とする。クロロ
ホルムを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水
MgSO₄ で乾燥する。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液…CHCl₃:MeOH=1
0:1)に付し、（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−
２−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）アミノエタ
ノール画分をヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で結晶化
させ、白色の結晶性粉末として820mg （収率：48% ）得
る。

【００５０】¹H-NMR(CDCl₃)ppm; 2.56-3.20(5H,m), 3.8
1-4.11(5H,m), 4.65-4.75(1H,m), 6.53-6.68(3H,m), 7.
20-7.36(3H,m), 7.39(1H,s) 。

【００５１】［実施例３］ （１Ｒ）−１−（３−クロ
ロフェニル）−２−［（６−エトキシカルボニルメトキ
シクロマン−３−イル）］アミノエタノール ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略す）(30ml)に
１−（３−クロロフェニル）−２−（６−ヒドロキシク
ロマン−３−イル）アミノエタノール(0.82g)、当量の
ジ−ｔ−ブチルジカーボネ−ト[(Boc)₂O] (560mg) 、ト
リエチルアミン(1.8ml) を加えて終夜撹拌する。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で３
回、飽和食塩水で１回洗浄する。溶媒を留去して得られ
る粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1 ）で分離精製し、（１
Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−（３−ク
ロロフェニル）−２−（５−ヒドロキシクロマン−３−
イル）アミノエタノールを1.23g （収率：95% ）得る。

【００５２】アルゴン気流下、アセトン(30ml)に先に得
たＮ−Ｂｏｃ体(1.23g) 、５当量の無水炭酸カリウム
(0.57g) 、３当量のブロモ酢酸エチル(1.30g) を加え、
８時間加熱還流する。反応後、析出した塩をろ別、溶媒
を減圧下留去する。ついで、ここで得られた粗生成物に
過飽和塩化水素−エタノール溶液（20ml）を加え、終夜
撹拌する。反応混合物に飽和重曹水を加えて弱アルカリ
性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
下留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：エタノール＝10:1）で分離
精製し、（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−
（６−エトキシカルボニルメトキシクロマン−３−イ
ル）アミノエタノールを810mg （収率：62% ）得る。

【００５３】¹H-NMR(CDCl₃)ppm; 1.29(3H,t), 2.57-2.7
6(2H,m), 2.96-3.18(3H,m), 3.87-3.96(1H,m), 4.06-4.
14(1H,m), 4.25(2H,q), 4.53(2H,s), 4.61(1H,dd), 6.5
9-6.76(3H,m), 7.18-7.28(3H,m), 7.36(1H,s) 。

【００５４】［実施例４］ ６−メトキシクロマン−３
−カルボン酸 （２Ｒ）−［２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル］アミド （１Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エ
タノール(0.90g) の塩化メチレン(70ml)溶液に（６−メ
トキシクロマン−３−イル）カルボン酸(1.10g) 、ＢＯ
Ｐ(2.34g) 、トリエチルアミン(1ml) を加えて終夜撹拌
する。反応液に飽和食塩水を加え、反応を停止する。反
応液を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、１０％塩酸、
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離精製
し、６−メトキシクロマン−３−カルボン酸 （２Ｒ）
−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミドを 1.86g（収率：98% ）得る。

【００５５】¹H-NMR(CDCl₃)ppm; 2.70-3.16(3H,m), 3.2
4-3.40(1H,m), 3.55-3.80(1H,m), 3.74(3H,s), 4.00-4.
18(1H,m), 4.20-4.28(1H,m), 4.71-4.84(1H,m), 6.33-
6.52(1H,m), 6.55-6.80(3H,m), 7.10-7.40(4H,m) 。

【００５６】［実施例５］ （１Ｒ）−１−（３−クロ
ロフェニル）−２−［（６−メトキシクロマン−３−イ
ル）メチル］アミノエタノール ６−メトキシクロマン−３−カルボン酸 （２Ｒ）−
［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミド (1.86g)の無水ＴＨＦ（120ml)溶液に、ボラ
ン−ジメチルスルフィド錯体の２Ｍ ＴＨＦ溶液を 7.0
ml滴下する。滴下後、３時間加熱還流する。反応液にメ
タノールを加えて反応を停止し、３０分撹拌する。溶媒
を減圧下留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝30:
1) で分離精製し、（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニ
ル）−２−［（６−メトキシクロマン−３−イル）メチ
ル］アミノエタノールを1.12g （収率：63% ）得る。

【００５７】¹H-NMR(CDCl₃)ppm; 2.10-2.26(1H,m), 2.2
8-2.96(6H,m), 3.74(3H,s), 3.80-3.95(1H,m), 4.19-4.
26(1H,m), 4.68(1H,dt), 6.58(1H,d), 6.67(1H,dd), 6.
73(1H,d), 7.20-7.28(3H,m), 7.37(1H,s) 。

【００５８】［実施例６］ （１Ｒ）−１−（３−クロ
ロフェニル）−２−［（６−ヒドロキシクロマン−３−
イル）メチル］アミノエタノール 実施例２の方法に従って、（１Ｒ）−１−（３−クロロ
フェニル）−２−［（６−メトキシクロマン−３−イ
ル）メチル］アミノエタノールのメトキシ基を三臭化ホ
ウ素(BBr₃)で脱メチル化し、製造する。

【００５９】¹H-NMR(CDCl₃)ppm; 2.02-2.18(1H,m), 2.3
3-2.82(6H,m), 3.65-3.81(1H,m), 4.07-4.18(1H,m), 4.
60-4.75(1H,m), 6.40-6.64(3H,m), 7.10-7.29(4H,m) 。

【００６０】［実施例７］ （１Ｒ）−１−（３−クロ
ロフェニル）−２−［（６−エトキシカルボニルメトキ
シクロマン−３−イル）メチル］アミノエタノール 実施例３の方法に従って、（１Ｒ）−１−（３−クロロ
フェニル）−２−［（６−ヒドロキシクロマン−３−イ
ル）メチル］アミノエタノールのアミノ基をＢｏｃ化し
た後、水酸基をアルキル化、続いて脱Ｂｏｃ化を行い、
製造する。

【００６１】¹H-NMR(CDCl₃)ppm; 1.30(3H,t), 2.10-2.9
5(9H,m), 3.80-3.92(1H,m), 4.15-4.30(1H,m), 4.26(2
H,q), 4.54(2H,s), 4.63-4.72(1H,m), 6.60-6.76(3H,
m), 7.21-7.28(3H,m), 7.37(1H,s)。

【００６２】［実施例８］ ２−（６−メトキシクロマ
ン−３−イル）アミノ−１−フェニルエタノール ２−アミノ−１−フェニルエタノール(1.90g) 、６−メ
トキシクロマン−３−オン(2.63g) のMeOH(100ml) 溶液
にAcOH(2.50ml)および酸化白金(0.24g) を加える。常圧
下、室温で１時間撹拌しながら水素添加を行う。反応終
了後、触媒をろ別する。ろ液を減圧下留去後、残渣に水
を加え、濃アンモニア水で弱塩基性とし、酢酸エチルで
抽出する。有機層を水洗、無水MgSO₄ で乾燥後、溶媒を
減圧下留去する。残渣を酢酸エチル−n-ヘキサン (1:1)
の混合溶媒で結晶化させ、２−（６−メトキシクロマン
−３−イル）アミノ−１−フェニルエタノールを得る。

【００６３】¹H-NMR(CDCl₃)ppm: 2.67(1H,dd,J=16.0Hz,
5.9Hz), 2.76(1H,dd,J=12.2Hz,9.3Hz), 3.02(1H,dd,J=1
6.0Hz,5.9Hz), 3.06(1H,dd,J=12.2Hz,3.6Hz), 3.12-3.2
0(1H,m), 3.74(3H,s), 3.94(1H,ddd,J=10.7Hz,5.9Hz,1.
5Hz), 4.14(1H,ddd,J=10.7Hz,2.4Hz,1.5Hz), 4.67(1H,d
d,J=9.3Hz,3.6Hz), 6.58(1H,d,J=2.5Hz), 6.68(1H,dd,J
=8.8Hz,2.5Hz), 6.76(1H,d,J=8.8Hz), 7.27-7.37(5H,m,
Ar-H) 。

【００６４】MS(m/z): 299(M⁺), 281, 192, 163, 91 。

【００６５】遊離塩基(910mg) を IPA (5ml)に溶解し、
塩化水素含有の IPA溶液を添加して弱酸性とし、溶液を
減圧下濃縮する．酢酸エチルを加え、再度溶媒を減圧下
留去し, 塩酸塩を白色の結晶性粉末として910mg （収
率：90%)得る。

【００６６】［実施例９］ ２−（６−ヒドロキシクロ
マン−３−イル）アミノ−１−フェニルエタノール アルゴン気流下、実施例８で得た２−（６−メトキシク
ロマン−３−イル）アミノ−１−フェニルエタノール(8
10mg) の CH₂Cl₂(20ml) 溶液を内温-30 ℃以下に冷却し
た後、BBr₃のCH₂Cl₂溶液 (1mol/L) を3.5 ml滴下する。
滴下終了後、徐々に室温まで戻し、そのまま撹拌する。
３時間後反応液を氷水にあけ、アンモニア水で弱塩基性
とする。CHCl₃ を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水MgSO₄ で乾燥する。溶媒を減圧下留去後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液…CHCl
₃:MeOH=10:1)に付し、２−（６−ヒドロキシクロマン−
３−イル）アミノ−１−フェニルエタノールを白色の粉
末として290mg （収率：42% ）得る。

【００６７】¹H-NMR(CDCl₃)ppm: 2.52-3.12(5H,m), 3.8
5-4.13(2H,m), 4.67-4.78(1H,m), 6.36-6.42(1H,m), 6.
53-6.58(1H,m), 6.63-6.68(1H,m), 7.20-7.33(5H.m) 。

【００６８】MS(m/z): 285(M⁺), 267, 178, 149 。

【００６９】常法に従って塩酸塩とし、２−（６−ヒド
ロキシクロマン−３−イル）アミノ−１−フェニルエタ
ノール・塩酸塩を得る。

【００７０】［実施例１０］ ６−メトキシ−２Ｈ−ク
ロメン−３−カルボン酸 ［２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル］アミド ２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール
(1.07g) の塩化メチレン(25ml)溶液に３−カルボキシ−
６−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(1.03g)、ＢＯ
Ｐ(2.20g) 、トリエチルアミン(0.7ml) を加えて20時間
撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え、反応を停止す
る。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、１０％
塩酸、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分
離精製し、６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボ
ン酸［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アミドを 1.95g（収率：定量的）得る。

【００７１】¹H-NMR(CDCl₃)ppm; 3.35-3.45(2H,m), 3.7
7(3H,s), 3.80-3.86(1H,m), 4.88-4.93(1H,m), 4.93(2
H,d,J=1.22Hz), 6.31(1H,br-t), 6.65(1H,d,J=1.22Hz),
6.79(2H,d,J=1.83Hz), 6.95(1H,s), 7.26-7.32(3H,m)
，7.41(1H,s) 。

【００７２】［実施例１１］ ６−メトキシクロマン−
３−カルボン酸 ［２−（３−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシエチル］アミド 実施例１０で得た６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−
カルボン酸 ［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシエチル］アミド(1.08g) のEtOH(15ml)溶液に、10
%Pd-C(150mg)を加え、７時間水素添加する。触媒をろ別
後、ろ液を減圧留去し、白色の結晶性粉末として６−メ
トキシクロマン−３−カルボン酸 ［２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミド(1.21g, 定
量的) を得る。

【００７３】¹H-NMR(CDCl₃)ppm; 2.80-3.05(3H,m), 3.3
7(3H,br-s), 3.60-3.90(2H,m), 3.75(3H,s), 4.12-4.23
(2H,m), 4.84(1H,br-d), 6.31(1H,br-s), 6.60-6.73(3
H,m)， 7.26-7.34(4H,m)。

【００７４】［実施例１２］ （−）−６−メトキシク
ロマン−３−カルボン酸 （２Ｒ）−［２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミド 実施例４の方法に準じて、（１Ｒ）−２−アミノ−１−
（３−クロロフェニル）エタノール(0.45g) の塩化メチ
レン(50ml)溶液に（−）−６−メトキシクロマン−３−
カルボン酸(0.45g) 、ＢＯＰ(0.96g) 、トリエチルアミ
ン(0.9ml) を加え、（−）−６−メトキシクロマン−３
−カルボン酸 （２Ｒ）−［２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル］アミドを白色の結晶とし
て643mg(収率：82%)得る。

【００７５】 mp 108-109 ℃ ［α］_D = -13.8 °(c=1.11,EtOH) ［実施例１３］ （Ｒ，Ｒ）もしくは（Ｒ，Ｓ）−１−
（３−クロロフェニル）−２−［（６−メトキシクロマ
ン−３−イル）メチル］アミノエタノール・塩酸塩 実施例５の方法に準じて、（−）−６−メトキシクロマ
ン−３−カルボン酸（２Ｒ）−［２−（３−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル］アミド(0.50g) のアミ
ド基を還元し、（Ｒ，Ｒ）もしくは（Ｒ，Ｓ）−１−
（３−クロロフェニル）−２−［（６−メトキシクロマ
ン−３−イル）メチル］アミノエタノールを白色の結晶
として294mg(収率：61%)得る。

【００７６】 mp 97-98 ℃ ［α］_D = -25.2 °(c=0.58,EtOH) 遊離塩基(130mg) をエーテル(10ml)に溶解し、塩化水素
含有の酢酸エチル溶液を添加して弱酸性とする．析出し
た結晶をろ別し、（Ｒ，Ｒ）もしくは（Ｒ，Ｓ）−１−
（３−クロロフェニル）−２−［（６−メトキシクロマ
ン−３−イル）メチル］アミノエタノール・塩酸塩を白
色の結晶性粉末として111mg 得る。

【００７７】［実施例１４］ （＋）−６−メトキシク
ロマン−３−カルボン酸 （２Ｒ）−［２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミド 実施例４の方法に準じて、（１Ｒ）−２−アミノ−１−
（３−クロロフェニル）エタノール(0.18g) の塩化メチ
レン(10ml)溶液に（＋）−６−メトキシクロマン−３−
カルボン酸(0.18g) 、ＢＯＰ(0.40g) 、トリエチルアミ
ン(0.4ml) を加え、（＋）−６−メトキシクロマン−３
−カルボン酸 （２Ｒ）−［２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル］アミドを白色の結晶とし
て254mg(収率：79%)得る。

【００７８】 mp 152-153 ℃ ［α］_D = +56.8 °(c=1.02,EtOH) ［実施例１５］ （Ｒ，Ｒ）もしくは（Ｒ，Ｓ）−１−
（３−クロロフェニル）−２−［（６−メトキシクロマ
ン−３−イル）メチル］アミノエタノール 実施例５の方法に準じて、（＋）−６−メトキシクロマ
ン−３−カルボン酸（２Ｒ）−［２−（３−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル］アミド(0.24g) のアミ
ド基を還元し、（Ｒ，Ｒ）もしくは（Ｒ，Ｓ）−１−
（３−クロロフェニル）−２−［（６−メトキシクロマ
ン−３−イル）メチル］アミノエタノールを白色の結晶
として146mg(収率：64%)得る。

【００７９】mp 96-97 ℃ ［実施例１６］ （１Ｓ）−１−（３−クロロフェニ
ル）−２−［（６−メトキシクロマン−３−イル）メチ
ル］アミノエタノール 実施例４、５の方法に準じて、（１Ｓ）−２−アミノ−
１−（３−クロロフェニル）エタノール(0.25g) の塩化
メチレン(15ml)溶液に６−メトキシクロマン−３−カル
ボン酸(0.25g) 、ＢＯＰ(0.54g) 、トリエチルアミン
(0.5ml) を加え、６−メトキシクロマン−３−カルボン
酸 （２Ｓ）−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチル］アミドを白色の結晶として296mg(収
率：68%)得る。続いて、アミド基を還元し、（１Ｓ）−
１−（３−クロロフェニル）−２−［（６−メトキシク
ロマン−３−イル）メチル］アミノエタノールを白色の
結晶として141mg(収率：45%)得る。

【００８０】（原料合成） ６−メトキシクロマン−３−カルボン酸の光学分割 ラセミの６−メトキシクロマン−３−カルボン酸(16g)
と（−）−シンコニジン(22.6g) をEtOH(400ml) に加熱
下溶解させる。冷却後、析出した結晶をろ別、EtOH再結
晶を７〜８回繰り返した後、希塩酸でフリー体に戻し、
（−）−６−メトキシクロマン−３−カルボン酸を0.48
g 得る。

【００８１】 mp 124-126 ℃ [α] _D = -11.6 ° (c=1.01,EtOH) ６−メトキシクロマン−３−カルボン酸と（−）−シン
コニジンのジアステレオマー塩の一次晶のろ液を濃縮
後、EtOH再結晶を繰り返し、（−）体を除去する。ろ液
を希塩酸でフリー体に戻した後、トルエンから再結晶
し、（＋）−６−メトキシクロマン−３−カルボン酸を
得る。

【００８２】 mp 123-126 ℃ [α ]_D = +11.0 ° （ｃ＝１．８
５，ＥｔＯＨ）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子であり、ｎは
   ０もしくは１、Ｙは水素原子、水酸基、低級アルコキシ
   基、カルボキシメトキシ基、低級アルコキシカルボニル
   メトキシ基を示す。）で示される２−アミノ−１−フェ
   ニルエタノール化合物。
2. 【請求項２】Ｘが塩素原子であり、ｎは１、Ｙは水酸基
   または低級アルコキシ基である請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】Ｘが塩素原子であり、ｎは０もしくは１、
   Ｙはカルボキシメトキシ基または低級アルコキシカルボ
   ニルメトキシ基である請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】２−アミノ−１−フェニルエタノールの１
   位キラル炭素原子が絶対配置（Ｒ）を有している請求項
   １に記載の化合物。
5. 【請求項５】（Ｒ，Ｒ）もしくは（Ｒ，Ｓ）−１−（３
   −クロロフェニル）−２−［（６−メトキシクロマン−
   ３−イル）メチル］アミノエタノール、 （Ｒ，Ｒ）も
   しくは（Ｒ，Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−
   ［（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）メチル］アミ
   ノエタノールまたは１−（３−クロロフェニル）−２−
   （６−エトキシカルボニルメトキシクロマン−３−イ
   ル）アミノエタノールである請求項１記載の２−アミノ
   −１−フェニルエタノール化合物及び薬理学的に許容さ
   れるその塩。