JP2000513383A - タキキニン受容体拮抗薬２−（ｒ）−（１−（ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１ｈ，４ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの多形結晶 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、中枢神経系の障害、炎症性疾患、疼痛または偏頭痛、喘息、および嘔吐の治療または予防に有用なタキキニン受容体拮抗薬である化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）−エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−５（−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの新規多形結晶に関する。本多形結晶は、熱力学的安定性および医薬品製剤に包含するための適合性に関して、他に知られている結晶形の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−５（−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル−モルホリンを上回る利点を有している。

Description

【発明の詳細な説明】タキキニン受容体拮抗薬２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル オロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル− ４−（３−（５−オキソ−１Ｈ４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリ ンの多形結晶 発明の概要 本発明は、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ メチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４ −（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリ ンの新規多形結晶に関する。 本発明はまた、活性成分として前記化合物の新規多形結晶を含む医薬品製剤お よびある種の障害の治療における化合物およびその製剤の用途に関する。 本発明の新規多形結晶は、中枢神経系の障害、炎症性疾患、疼痛または偏頭痛 、喘息、および嘔吐の治療または予防に有用なタキキニン受容体拮抗薬である。 本多形結晶は、医薬品製剤に包含するための熱力学的安定性 および適合性に関して、他に知られている形の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３ ，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４ −フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−ト リアゾロ）メチル−モルホリンを上回る利点を有している。 発明の背景 サブスタンスＰ（ニューロキニン−１；ＮＫ−１）に対する神経ペプチド受容 体は、哺乳動物の神経系（具体的には、脳および脊髄神経節）、循環系および末 梢組織（具体的には、十二指腸および空腸）に広く分布し、多種多様な生物学的 プロセスの調節に関与している。これには、臭覚、視覚、聴覚および疼痛などの 知覚、運動制御、胃の運動、血管拡張、唾液分泌および排尿が含まれる。サブス タンスＰ（本明細書中では「ＳＰ」とも呼ぶ）は、ペプチド類のタキキニンファ ミリーに属する天然に存在するウンデカペプチドであり、血管外平滑筋組織に対 する即時収縮作用を有することから、後者はこのように名付けられた。タキキニ ン類は、カルボキシル末端配列Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ₂を 有していることによって区別される。ＳＰの他に知られている哺乳動物のタキキ ニン類に は、ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢが含まれる。現在の命名法は、Ｓ Ｐ)ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢに対する受容体を、それぞれＮＫ −１、ＮＫ−２、およびＮＫ−３と呼んでいる。 サブスタンスＰは、薬理学的に活性な神経ペプチドであり、哺乳動物で産生さ れ、血管拡張剤、抑制剤として作用し、唾液分泌を刺激し、毛細血管透過性の増 加をもたらす。投与量および動物の疼痛応答性に応じて、動物における鎮痛およ び痛覚過敏の双方をもたらす能力も有している。 疼痛、頭痛、具体的には、偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒ ネ禁断症状減弱、心血管変化、熱傷による浮腫などの浮腫、慢性関節リウマチな どの慢性炎症性疾患、喘息／気管支過敏性およびアレルギー性鼻炎を含むその他 の呼吸性疾患、潰瘍性結腸炎およびクローン病を含む腸の炎症性疾患、眼損傷お よび眼炎症性疾患、増殖性硝子性網膜症、過敏性腸管症候群および膀胱炎および 膀胱の排尿反射亢進を含む膀胱機能障害においてタキキニン受容体拮抗薬が有用 であるという証拠が紹介されている。 さらに、タキキニン受容体拮抗薬が以下の障害において有用 性を有することが示唆されてきた。うつ病、胸腺機能不全異常症、慢性閉塞性気 道疾患、毒ツタなどの過敏性障害、狭心症およびレイノー病などの血管痙攣性疾 患、強皮症および好酸球性筋膜炎などの繊維化疾患および膠原病、肩手症候群な どの反射性交換神経性ジストロフィー、アルコール中毒症などの習慣性障害、ス トレス関連体性障害、神経障害、神経痛、全身性エリテマトーデスなどの免疫亢 進または抑制に関連する障害、結膜炎、春季カタルなどの眼疾患、および接触性 皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、およびその他の湿疹性皮膚炎などの皮膚疾 患。 前述の様々な障害および疾患をより効果的に治療するために、サブスタンスＰ およびその他のタキキニンペプチド類の受容体に対する拮抗薬を提供しようとい う試みが行われてきた。具体的に、ＰＣＴ公開ＷＯ９４／００４４０号、ＥＰＯ 公告第０，５７７，３９４号、およびＰＣＴ公開ＷＯ９５／１６６７９号は、サ ブスタンスＰ拮抗薬として、ある種のモルホリンおよびチオモルホリン化合物類 を開示している。具体的には、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオ ロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ ）メチルモルホリンがＰＣＴ公開ＷＯ９５／１６６７９号の実施例７５の表題化 合物として開示されている。 その後、この化合物は、本明細書中において「ＩＩ形」と呼ばれる多形結晶であ ることが確認された。 臨床試験および安定性試験において多形結晶が一定に保たれないと、用いられ た、または測定された正確な用量があるロットから次のロットまで同等にならな いことから、医薬化合物の多形結晶は、適当な剤形の開発に関連する重要な事柄 である。医薬化合物を使用目的で製造する場合には、それぞれの投与において送 達される多形結晶を知ることにより、製造工程で同一の結晶形が用いられ、それ ぞれの用量に同量の薬物が含まれていることを保証することが重要である。した がって、単一の多形結晶あるいは何種類かの既知の多形結晶の組合せが存在する ことを確かめることが不可欠である。さらに、ある種の多形結晶は、大きな熱力 学的安定性を示し、医薬品製剤に包含する場合に、他の多形結晶に比べてより適 していることもある。本明細書中で用いるように、化合物の多形結晶は、同一の 化学的実体であるが、異なる結晶配置である。 図面の説明 第１図は、Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ チル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４ −（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリ ンのＸ線粉末回折パターンである。 第２図は、ＩＩ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ メチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル− ４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホ リンのＸ線粉末回折パターンである。 発明の詳細な説明 本発明は、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ メチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４ −（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリ ンの新規な多形結晶およびこの多形結晶を調製するための方法を対象とする。 化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）− フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４− フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリ アゾロ）メチルモルホリンは、下式の構造を有し、 炎症性疾患、疼痛または偏頭痛、喘息、および嘔吐の治療に有用なタキキニン受 容体拮抗薬である。 この具体的な多形結晶（本明細書中では「Ｉ形」と呼ぶ）は、この化合物の他 の結晶形を上回る優れた特性を有しており、他の多形結晶に比べて熱力学的によ り安定であり、医薬品製剤に包含する場合にもより安定である。 本発明はまた、Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオ ロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル− ４−（３−（５−オキソ−１Ｈ， ４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを調製するための方法であっ て、 ＩＩ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ−メチル） −フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３− （５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンをエタ ノール、２−プロパノール、アセトニトリルおよび酢酸イソプロピルから選ばれ た溶媒中で平衡させるステップを含む方法に関する。 本発明はさらに、Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル オロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル −４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモル ホリンを調製するための方法であって、 任意の形態学的組成の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル オロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル −４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモル ホリンを２１５から２３０℃の温度範囲に加熱するステップと、 この試料を周囲温度まで戻すステップとを含む方法に関する。 具体的には、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（ ３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの 加熱を、窒素雰囲気中で開放皿の示差走査熱量測定セル中で行い、２−（Ｒ）− （１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ） −３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４ Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを、約２１５〜２３０℃の温度 まで加熱し、次いで室温まで冷却することができる。出発の２−（Ｒ）−（１− （Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３− （Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１ ，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの形態学的組成は、ＩＩ形であるのが 好ましい。 さらに、本発明は、より大きな規模でＩ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３， ５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４− フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリ アゾロ）メチ ルモルホリンを調製するために具体的に有用な代替方法であって、 任意の形態学的組成の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル オロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル −４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモル ホリンをメタノール／水の溶液、好ましくは、２／１（ｖ／ｖ）の比率の溶液に 懸濁するステップと、 Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５ −オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの種晶を加 えるステップと、 得られた混合物を、Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニ ル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモ ルホリンの生成をもたらすに十分な時間、約０〜５００℃で撹拌するステップと 、 得られたＩ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（ ３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを 採取するステップとを含む方法に関する。 同様に、本発明はまた、前述の任意の方法を含む、形態学的に均一な２−（Ｒ ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキ シ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを調製するための方法を対 象とする。 本発明の化合物、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ メチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４ −（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリ ンの新規な多形結晶は、炎症性疾患、疼痛または偏頭痛、喘息、および嘔吐の治 療に有用なタキキニン受容体拮抗薬である。したがって、本発明はさらに、この 多形結晶を活性成分として含む医薬品製剤およびある種の障害の治療におけるこ の多形結晶およびその 製剤の用途に関する。 Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５ −オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンは、無水物 で非吸湿性であり、純固体として、および水性アルコール溶液中で高い熱安定性 を示す。 ＩＩ形は、２５４℃の融点を持つ無水の結晶物質であり、２−（Ｒ）−（１− （Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３− （Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１ ，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの化学合成における再結晶により直接 得られる。 Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ） Ｘ線粉末回折試験は、分子構造、結晶性および多形性を明らかにするために広 く用いられてきた。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、３ｋｗＸ線発生器（ ＣｕＫα１放射）およびＮａＩ（Ｔｉ）シンチレーション検出器を備えたＰｈｉ ｌｉｐｓ型ＡＰＤ３７２０粉末回折計で記録した。試料を周囲温度に維持 し、３°から４５°（２シータ）まで測定した。その結果を、第１図および第２ 図に示す。 Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５ −オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの特徴は、 約１２．０、１５．３、１６．６、１７．０、１７．６、１９．４、２０．０、 ２１．９、２３．６、２３．８、および２４．８°（２シータ）に主要な反射を 有するＸ線粉末回折パターンであった。 ＩＩ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）− フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（ ５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの特徴は 、約１２．６、１６．７、１７．１、１７．２、１８．０、２０．１、２０．６ 、２１．１、２２．８、２３．９および２４．８°（２シータ）に主要な反射を 有するＸ線粉末回折パターンであった。 これらのＸＲＰＤパターンは、２つの試料が異なる結晶形であることを支持し ている。Ｉ形およびＩＩ形はいずれも、結晶物質に特徴的な鋭いピークを示して いる。 示差走査熱量測定セル［ＤＳＣ］ Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５ −オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンおよびＩＩ 形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニ ル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オ キソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの示差走査熱量 測定においては、それらの熱的挙動に有意差は認められなかった。いずれの結晶 形においても、同一の温度に単一融解吸熱を有する温度記録図が得られた。 具体的にＩ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（ ３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの ＤＳＣ曲線は、２５５．８℃の最高温度、２５４．７℃の外挿開始温度、および １０５Ｊ／ｇのエンタルピーを有する単一融解吸熱を示した。ＩＩ形２−（Ｒ） −（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル オロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル −４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモル ホリンのＤＳＣ曲線も、２５５．６℃の最高温度、２５４．４℃の外挿開始温度 、および１０７Ｊ／ｇのエンタルピーを有する単一融解吸熱を示した。 ＮＭＲ Ｉ形およびＩＩ形のプロトンおよび炭素核磁気共鳴スペクトルは、ＩＩ形から Ｉ形への変換において化合物における化学的変化を示さなかった。 溶解度 ０℃における２／１（ｖ／ｖ）メタノール／水に対するＩ形の溶解度は、０． ９±０．１ｍｇ／ｍｌであった。０℃における２／１（ｖ／ｖ）メタノール／水 に対するＩＩ形の溶解度は、１．３±０．２ｍｇ／ｍｌであった。溶解度の比率 は１．４であり、Ｉ形がより安定な多形であることを示している。Ｉ形は、ＩＩ 形に比べて０．２ｋｃａｌ／ｍｏｌ安定である。 蒸気圧 クヌーセン流出法によって調べると、高温におけるＩ形およびＩＩ形の蒸気圧 は等しかった。 タキキニン拮抗作用検定 本発明の化合物、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ メチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４ −（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリ ンのＩ形多形結晶は、このような治療を必要とする哺乳動物における胃腸障害、 中枢神経系障害、炎症性疾患、疼痛または偏頭痛、喘息、および嘔吐の治療にお いて、タキキニン類、具体的には、サブスタンスＰおよびニューロキニンＡに対 して拮抗させるために有用である。この活性は、以下の検定によって証明するこ とができる。 Ａ．ＣＯＳにおける受容体発現 ＣＯＳにおいてクローン化されたヒトニューロキニンー１受容体（ＮＫ１Ｒ） を一過性に発現させるため、ヒトＮＫ１Ｒに対するｃＤＮＡを、アンピシリン抵 抗性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ ＳＫ＋由来の１９７３から２９６４までの ヌクレオチド）をＳａｃＩＩ部位に挿入することによってｐＣＤＭ８（ＩＮＶＩ ＴＲＯＧＥＮ）から誘導された発現ベクターｐＣＤＭ９に、クローン化した。プ ラスミドＤＮＡ ２０ｕｇの１０００万個のＣＯＳ細胞への形質移入は、ＩＢＩＧＥＮＥＺＡＰＰ ＥＲ（ＩＢＩ、Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ、ＣＴ）を用い、２６０Ｖおよび９５０ｕＦ で形質移入緩衝液（１３５ｍＭＮａＣｌ、１．２ｍＭ ＣａＣｌ₂、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２．４ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、０．６ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄、１０ｍＭグ ルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４）８００ｕｌ中の電気穿孔法によ り行った。結合試験に先立って、５％ＣＯ₂中３７℃で、１０％ウシ胎仔血清、 ２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシン、および９ ０％ＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）中、３日間 、細胞をインキュベートした。 Ｂ．ＣＨＯにおける安定発現 クローン化されたヒトＮＫ１Ｒを発現する安定な細胞系を確立するため、ｃＤ ＮＡを、ベクターｐＲｃＣＭＶ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）にサブクローニングし た。プラスミドＤＮＡ２０ｕｇのＣＨＯ細胞への形質移入は、ＩＢＩＧＥＮＥＺ ＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を用い、３００Ｖおよび９５０ｕＦでニシン精子ＤＮＡ０ ．６２５ｍｇ／ｍｌを追加した形質移入緩衝液８００ｕｌ中の電気穿孔法により 行った。コロニーが 現れるまで、５％ＣＯ₂中３７℃で、ＣＨＯ培地［１０％ウシ胎仔血清、１００ Ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、１／５００ヒポ キサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ）、９０％ＩＭＤＭ培地（ＪＲＨ ＢＩＯＳＣ ＩＥＮＣＥＳ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）、０．７ｍｇ／ｍｌＧ４１８（ＧＩＢＣＯ ）］中で形質移入細胞をインキュベートした。それぞれのコロニーを分離し、増 殖させた。続く薬物スクリーニングなどの応用のために、最も多くのヒトＮＫ１ Ｒを有する細胞クローンを選択した。 Ｃ．ＣＯＳまたはＣＨＯを用いる検定プロトコル ＣＯＳあるいはＣＨＯ細胞において発現されるヒトＮＫ１Ｒの結合実験は、ヒ トＮＫ１Ｒとの結合に対して非標識のサブスタンスＰまたは他のリガンドと競合 する¹²⁵Ｉ−サブスタンスＰ（¹²⁵Ｉ−ＳＰ、ＤＵ ＰＯＮＴより、Ｂｏｓｔｏｎ ，ＭＡ）を、放射性標識リガンドとして用いるものである。ＣＯＳまたはＣＨＯ の単層細胞培養物を非酵素溶液（ＳＰＥＣＩＡＬＴＹＭＥＤＩＡ、Ｌａｖａｌｌ ｅｔｔｅ、ＮＪ）によって解離させ、細胞懸濁液２００ｕｌが特異的¹²⁵Ｉ−Ｓ Ｐ結合（約５０，０００から２００，０００細胞）約１０，０００ｃｐｍを生じ るよう に、適当な体積の結合緩衝液（５０ｍＭ ＴｒｉｓｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｎＣ ｌ₂、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０４ｍｇ／ｍｌバシトラシン、０．００４ｍ ｇ／ｍｌロイペプチン、０．２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０．０１ｍＭホスホラミド ン）に再懸濁した。結合実験においては、細胞２００ｕｌを、１．５から２．５ ｎＭの¹²⁵Ｉ−ＳＰ２０ｕｌ、および非標識サブスタンスＰ２０ｕｌまたは他の 試験化合物を含有する管に加えた。緩やかに振盪しながら、４℃または室温で１ 時間、管をインキュベートした。結合した放射能を、予め０．１％ポリエチレン イミンで湿らしたＧＦ／Ｃフィルタ（ＢＲＡＮＤＥＬ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒ ｇ、ＭＤ）によって非結合放射能から分離した。フィルタを洗浄用緩衝液（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｎＣｌ₂、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）３ ｍｌで３回洗浄し、放射能をガンマ線カウンタによって測定した。 ＮＫ１Ｒによるホスホリパーゼの活性化も、ＩＰ₃の分解生成物であるイノシ トール１リン酸の蓄積を測定することにより、ヒトＮＫ１Ｒを発現するＣＨＯ細 胞で測定することができる。ＣＨＯ細胞は、ウエルあたり２５０，０００個の細 胞を１２穴プレートに接種する。ＣＨＯ培地で４日間インキュベートした 後、一昼夜インキュベーションすることにより、細胞を³Ｈ−ミオイノシトール ０．０２５ｕＣｉ／ｍｌに負荷する。リン酸緩衝生理食塩水で洗浄することによ り、細胞外の放射能を除去する。試験化合物と共に、あるいは試験化合物なしに 、０．１ｍＭの最終濃度でウエルにＬｉＣｌを加え、３７℃で１５分間インキュ ベーションを続ける。ウエルに、最終濃度０．３ｎＭでサブスタンスＰを加え、 ヒトＮＫ１Ｒを活性化する。３７℃で３０分間のインキュベーションの後、培地 を除去し、０．１Ｎ ＨＣｌを加える。それぞれのウエルを、４℃で超音波分解 し、ＣＨＣｌ₃／メタノール（１：１）で抽出する。水相を、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ １Ｘ８イオン交換カラム１ｍｌに注ぐ。カラムを、０．１Ｎギ酸と、続いて０． ０２５Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で洗浄する。イノシトール１リン酸を ０．２Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で溶離し、ベータ線カウンタにより定 量する。 本化合物の活性は、Ｌｅｉ、他、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． 、１０５巻、２６１〜２６２ページ、１９９２年によって開示された検定法によ っても証明することができる。 本発明の化合物は、タキキニン、具体的にはサブスタンスＰ の過剰な活性の存在を特徴とする多種多様な臨床状態の治療に価値がある。 したがって、例えば、タキキニン、具体的にはサブスタンスＰの過剰な活性は 、中枢神経系の様々な障害に関与している。このような障害には、うつ病または より具体的には抑うつ性障害、例えば、単一エピソードまたは再発性大抑うつ性 障害および胸腺機能不全異常症、または双極性異常、例えばＩ型双極性異常、Ｉ Ｉ型双極性異常および循環気質性異常症などの情緒異常症；空間恐怖を有する、 または欠くパニック異常症、恐慌障害歴のない広場恐怖症、特異的恐怖症、例え ば、特異的動物恐怖症、社会恐怖症、強迫異常症、衝撃後ストレス異常症および 急性ストレス異常症を含むストレス異常症、および一般的不安異常症などの不安 症；精神分裂病および他の精神異常症、例えば、精神分裂病型異常症、分裂情緒 的異常症、妄想性異常症、短期精神異常症、共有精神異常症および妄想または幻 覚を伴う精神異常症；せん妄、痴呆、およびアルツハイマー病、老年痴呆、アル ツハイマー型痴呆、血管性痴呆などの健忘性およびその他の認知性または神経変 性障害、および他の痴呆、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハ ンチントン舞踏病、 ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、または複数の病因による痴呆；パーキ ンソン病、および薬物誘発運動障害、例えば、神経遮断薬誘発パーキンソニズム 、神経弛緩性悪性症候群、神経遮断薬誘発急性ジストニー、神経遮断薬誘発急性 静坐不能、神経遮断薬誘発遅発性異常運動症および薬物誘発姿勢性振戦などの他 の錐体外路運動障害；アルコール、アンフェタミン類（またはアンフェタミン様 物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬およびエアロゾル噴射剤 、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静薬、睡眠薬、および 抗不安薬の使用に起因する物質関連障害（物質関連障害には、依存症および乱用 、中毒、禁断、中毒せん妄、禁断せん妄、持続性痴呆、精神異常症、情緒異常症 、不安異常症、性的機能障害および睡眠障害が含まれる）；てんかん；ダウン症 候群；ＭＳおよびＡＬＳなどの脱髄疾患、および末梢性神経障害、例えば、糖尿 病および化学療法誘発神経障害、およびヘルペス後の神経痛、三叉神経痛、体節 または肋間神経痛および他の神経痛などの他の神経病理学的障害；および脳梗塞 、くも膜下出血または脳浮腫などの急性または慢性脳血管損傷に起因する脳血管 障害が含まれる。 タキキニン、および具体的にはサブスタンスＰ活性はまた、痛覚および疼痛に 関与している。したがって、本発明の化合物は、疼痛が支配する、急性外傷、骨 関節症、慢性関節リウマチ、筋骨格疼痛、具体的には外傷後の筋骨格疼痛、脊髄 痛、筋膜性疼痛症候群、頭痛、会陰切開術疼痛、および火傷；心臓痛、筋痛、眼 痛、口腔顔面痛、例えば、歯痛、腹痛、女性生殖系疼痛、例えば、月経困難症お よび陣痛などの深部痛および内臓痛；末梢性神経障害、例えば、神経捕捉および 腕神経叢剥離、切断、末梢性神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損 傷、およびクモ膜炎に関連する疼痛などの神経および根損傷に関連する疼痛;し ばしば癌性疼痛と呼ばれる、癌腫に関連する疼痛；脊髄または脳幹損傷に起因す る疼痛などの中枢神経系疼痛；腰痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎、痛風；および 傷跡痛などの軟組織および末梢性損傷を含む疾患および状態の予防または治療に 有用であろう。 タキキニン、および具体的にはサブスタンスＰ拮抗薬はまた、呼吸器疾患、具 体的には、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症およ び喘息、成人呼吸窮迫症候群、および気管支痙攣などの過剰な粘液分泌に関連す る呼吸器疾 患；炎症性腸管疾患、癬乾、結合組織炎、骨関節症、慢性関節リウマチ、掻痒症 および日焼けなどの炎症性疾患；湿疹および鼻炎などのアレルギー；毒ツタなど の過敏性障害；結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；増殖性硝子体網膜症などの細 胞増殖に関連する眼状態；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、およびその 他の湿疹性皮膚炎などの皮膚疾患の治療に有効と考えられる。 タキキニン、および具体的にはサブスタンスＰ拮抗薬はまた、乳癌、神経節芽 細胞腫および小細胞肺癌などの小細胞癌を含む新生物の治療に有効と思われる。 タキキニン、および具体的にはサブスタンスＰ拮抗薬はまた、胃炎、胃十二指 腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫、内臓の神経制御に関連する障害、潰瘍性結腸炎、ク ローン病、過敏性腸管症候群、および化学療法、放射線、毒素、ウイルスまたは 細菌感染、妊娠、前庭疾患、例えば、乗り物酔い、目眩、目眩およびメニエール 病、手術、偏頭痛、頭蓋内圧の変化、胃食道逆流疾患、胃酸過多、食物または飲 料の過度の耽溺、酸性胃、胸やけまたは吐き戻し、胸やけ、例えば、エピソード の、夜間のまたは食事誘発胸やけ、および消化不良によって誘発される嘔吐など の急 性、遅延性または予期される嘔吐を含む嘔吐などのＧＩ管の炎症性障害および疾 患を含む胃腸（ＧＩ）障害の治療に有効と思われる。 タキキニン、および具体的にはサブスタンスＰ拮抗薬はまた、ストレス関連の 体性異常症；肩手症候群などの反射性交換神経性異栄養症；移植組織の拒絶反応 などの有害免疫反応および全身性エリテマトーデスなどの免疫亢進または抑制に 関連する障害；サイトカイン化学療法に伴う血漿管外遊出、膀胱炎、膀胱の排尿 反射宜進および失禁などの膀胱機能障害；強皮症および好酸球性筋膜炎などの線 維化疾患および膠原病；狭心症、血管性頭痛、偏頭痛およびレイノー病などの血 管拡張および血管痙攣性疾患に起因する血流の障害；および前述の状態、具体的 には偏頭痛における疼痛の伝達に帰因または関連する疼痛または痛覚を含む他の 様々な状態の治療に有効と考えられる。 本発明の化合物はまた、前記状態の組合せの治療、具体的には、合併した術後 疼痛および術後悪心および嘔吐の治療に価値がある。 具体的に、本発明の化合物は、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭疾患、運 動、手術、偏頭痛および頭蓋内圧の変化によ って誘発される嘔吐などの急性、遅延性または予期される嘔吐を含む嘔吐の治療 に有用である。最も具体的に、本発明の化合物は、癌化学療法で通常用いられる 薬物を含む抗新生物（細胞傷害性）薬によって誘発される嘔吐の治療に有用であ る。 このような化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマス タード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホン酸エステルおよびニトロソウ レア、シスプラチンおよびダカルバジンなどのアルキル化作用を有するその他の 化合物；代謝拮抗物質、例えば、葉酸、プリンまたはピリミジン拮抗薬；有糸分 裂阻害剤、例えば、ビンカアルカロイドおよびポドフィロトキシンの誘導体；お よび細胞傷害性抗生物質が含まれる。 化学療法剤の具体的な例は、例えば、「Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉ ｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａ ｎｃｅｓ」、Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋ、他編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ． 、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ、ＵＳＡ、１７７〜２０３ページ、１ ９９１年の、具体的には１８８ページにおいてＤ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔによって 述べられている。一般に用いられる化学療法剤には、シスプラチン、ダカルバジ ン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、 メクロルエタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホ スファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビ シン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン 、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ビンブ ラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、およびクロラムブシルが含まれる （Ｒ．Ｊ．ＧｒａｌｌａＮ他、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒ ｔｓ、６８巻（１号）、１６３〜１７２ページ、１９８４年）。 本発明の化合物はまた、癌の治療などにおける放射線療法を含む、放射線によ って誘発される嘔吐、または放射線宿酔の治療；および術後悪心および嘔吐の治 療に有用である。 ある種の状態を治療する場合に、別の薬理学的に活性な薬剤と共に本発明の化 合物を用いることが望ましいこともある。嘔吐の軽快のために、同時に、別々に または連続して使用するための複合調製物として、本発明の化合物を別の治療薬 と一緒に提供できることは理解されるであろう。このような複合調製物の例には 、対にして包装する形がある。 本発明の別の態様は、オンダンセトロン、グラニセトロン、 トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）またはザチセトロン（ｚａｔｉｓｅ ｔｒｏｎ）などの５−ＨＴ₃拮抗薬、または他の制吐薬、例えば、デキサメタゾ ンまたはメトクロプラミドなどのドパミン拮抗薬と組み合わせた本発明の化合物 を含む。さらに、本発明の化合物は、デキサメタゾンなどの抗炎症性コルチコス テロイドと併用して投与することができる。さらに、本発明の化合物は、前述の アルキル化剤、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤または細胞傷害性抗生物質と併用 して投与することができる。通常、このような組合せで用いるには、知られてい る治療薬の現在入手可能な剤形が適当であろう。 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２５０巻、Ｒ５〜Ｒ６ページ、１９９３ 年にＦ．Ｄ．Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ他によって記載されているシスプラチン誘発 嘔吐のフェレットモデルで試験すると、本発明の化合物は、シスプラチンによっ て誘発される悪心および嘔吐を減弱することが分かった。 本発明の化合物はまた、具体的に、疼痛または痛覚および／または炎症および それらに関連する障害、例えば、糖尿病性および化学療法誘発神経障害、ヘルペ ス後およびその他の神経痛、喘息、骨関節症、慢性関節リウマチ、および偏頭痛 、急性また は慢性緊張性頭痛、群発頭痛、側頭下顎骨疼痛、および上顎洞疼痛を含む頭痛の 治療に有用である。本発明はさらに、治療に用いるための本発明の化合物を提供 する。 さらに選択的な態様に従って、本発明は、過剰なタキキニン類、具体的にはサ ブスタンスＰに関連する生理学的障害を治療または予防するための薬剤の製造に おいて用いるために本発明の化合物を提供する。 本発明はまた、過剰なタキキニン類、具体的にはサブスタンスＰに関連する生 理学的障害を治療または予防するための方法であって、その方法が、タキキニン を減少させる量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、治療を 必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。 ある種の状態を治療する場合に、別の薬理学的に活性な薬剤と共に本発明の化 合物を用いることが望ましいこともある。例えば、喘息などの呼吸器疾患を治療 する場合、本発明の化合物を、β₂−アドレナリン受容体拮抗薬またはＮＫ−２ 受容体に作用するタキキニン拮抗薬などの気管支拡張剤と共に用いることができ る。本発明の化合物および気管支拡張剤は、同時に、連続して、あるいは併用し て患者に投与することができる。ニュ ーロキニン−１およびニューロキニン−２双方の拮抗作用を必要とする、喘息、 慢性気管支炎、気道疾患、または嚢胞性線維症などの気道における気管支収縮お よび／または血漿管外遊出に関連する障害を含む状態を治療する場合、本発明の 化合物は、ニューロキニン−２受容体に作用するタキキニン拮抗薬、またはニュ ーロキニン−１およびニューロキニン−２受容体の双方に作用するタキキニン拮 抗薬と共に用いることができる。 同様に、本発明の化合物は、欧州特許明細書第０４８０７１７号、第０６０４ １１４号および米国特許第４，８５９，６９２号、第５，２７０，３２４号に開 示された化合物から選択される化合物などのロイコトリエンＤ₄拮抗薬などのロ イコトリエン拮抗薬と共に用いることができる。この組合せは、具体的に、喘息 、慢性気管支炎および咳晰の治療に有用である。 したがって、本発明は、喘息などの呼吸器疾患を治療するための方法であって 、その方法が、有効量の本発明の化合物および有効量の気管支拡張剤を、治療を 必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、本発明の 化合物、気管支拡張剤、および薬剤として許容される担体を含む組成物を提供す る。 偏頭痛を治療または予防する場合に、本発明の化合物をエルゴタミン類または ５−ＨＴ₁作動薬、具体的にはスマトリプタンまたはリザトリプタン（ｒｉｚａ ｔｒｉｐｔａｎ）などの抗偏頭痛薬と共に用いることができることは、理解され るであろう。同様に、行動性痛覚過敏の治療の場合、本発明の化合物をジゾシル ピンなどのＮ−メチルＤ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）の拮抗薬と共に用いるこ とができる。下部尿路における炎症性状態、具体的には膀胱炎の治療または予防 の場合、本発明の化合物をブラジキニン受容体拮抗薬などの抗炎症剤と共に用い ることができる。本発明はまた、本発明の化合物、気管支拡張剤、および薬剤と して許容される担体を含む組成物を提供する。 疼痛または痛覚を治療または予防する場合に、本発明の化合物をアセトアミノ フェン（パラセタモール）、アスピリンおよび他のＮＳＡＩＤ、具体的にはオピ オイド鎮痛薬、具体的にはモルヒネなどの他の鎮痛薬と共に用いることができる ことは理解されるであろう。具体的な抗炎症剤には、ジクロフェナク、イブプロ フェン、インドメタシン、ケトプロフエン、ナプロキセン、ピロキシカムおよび スリンダクが含まれる。本発明の化合物と共に用いることが適当なオピオイド鎮 痛薬には、モルヒ ネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロ モルホン、レボルファノール、オキシモルホン、アフェナンチル（ａｆｅｎａｎ ｔｉｌ）、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニール、スフェンタ ニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェンおよびペンタゾ シン；または薬剤として許容されるその塩が含まれる。これらのオピオイド鎮痛 薬の好ましい塩には、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、酒石酸モルヒネ、リン酸コ デイン、硫酸コデイン、重酒石酸ジヒドロコデイン、塩酸ジアセチルモルヒネ、 重酒石酸ヒドロコドン、塩酸ヒドロモルホン、酒石酸レボルファノール、塩酸オ キシモルホン、塩酸アフェナンチル、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファ ノール、クエン酸フェンタニール、塩酸メペリジン、塩酸メタドン、塩酸ナルブ フィン、塩酸プロポキシフェン、ナプシル酸（２−ナフタレンスルホン酸（１： １）１水和物）プロポキシフェン、および塩酸ペンタゾシンが含まれる。 したがって、本発明の他の態様において、少なくとも１つの薬剤として許容さ れる担体または賦形剤と共に、本発明の化合物および鎮痛薬を含む医薬組成物を 提供する。 本発明の別の、または選択的態様において、疼痛または痛覚を治療または予防 するため、同時に、別々に、または連続して用いるための複合調製物として、本 発明の化合物および鎮痛薬を含む生成物を提供する。 さらに、うつ病および／または不安を治療または予防する場合に、本発明の化 合物を抗うつ剤または抗不安薬と共に用いることができることは理解されるであ ろう。本発明で有用な適当な種類の抗うつ剤には、ノルエピネフリン再取り込み 阻害薬が含まれ、選択的セロトニンには、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、 選択的セロトニン再取り込み阻害薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、可逆的モノア ミン酸化酵素阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、副 腎皮質ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬およ び非定型抗うつ剤が含まれる。本発明で有用な別の種類の抗うつ剤は、ノルアド レナリン作動性およびミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）などの特異的セ ロトニン作動性抗うつ剤である。ノルエピネフリン再取り込み阻害薬の適当な例 には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドクサピン、イミプラミン、トリミ プラミン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、 ノルトリプチリン、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）およびプロトリプチ リンおよび薬剤として許容されるその塩が含まれる。選択的セロトニン再取り込 み阻害薬の適当な例には、フルオキセチン、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍ ｉｎｅ）、パロキセチン、およびセルトラリンおよび薬剤として許容されるその 塩が含まれる。モノアミン酸化酵素阻害薬適当な例には、イソカルボキサジド、 フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレジリン、および薬剤として許容さ れるその塩が含まれる。可逆的モノアミン酸化酵素阻害薬の例には、モクロベミ ド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、および薬剤として許容されるその塩が含まれる 。セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬の適当な例には、ベンラ ファクシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、および薬剤として許容されるその塩が 含まれる。副腎皮質ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬の適当な例には、国際特 許明細書ＷＯ９４／１３６４３号、ＷＯ９４／１３６４４号、ＷＯ９４／１３６ ６１号、ＷＯ９４／１３６７６号およびＷＯ９４／１３６７７号に記載の化合物 が含まれる。非定型抗うつ剤の適当な例には、ブプロピオン、リチウム、ネフア ゾエドン（ｎｅｆａｚｏｅｄｏｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ ）、 トラゾドンおよびビロキサチン、および薬剤として許容されるその塩が含まれる 。本発明に有用な他の抗うつ剤には、アジノゾラム（ａｄｉｎｏｚｏｌａｍ）、 アラプロクラート（ａｌａｐｒｏｃｌａｔｅ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔ ｉｎｅ）、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシド合剤、アチパメゾール（ａ ｔｉｐａｍｅｚｏｌｅ）、アザミアンセリン（ａｚａｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、バ ジナプリン（ｂａｚｉｎａｐｒｉｎｅ）、フェフラリン（ｆｅｆｕｒａｌｉｎｅ ）、ビフェメラン、ビノダリン（ｂｉｎｏｄａｌｉｎｅ）、ビペナモル（ｂｉｐ ｅｎａｍｏｌ）、ブロファロミン（ｂｒｏｆａｒｏｍｉｎｅ）、ブプロピオン、 カロキサゾン、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）、シアノプラミン（ｃ ｉａｎｏｐｒａｍｉｎｅ）、シモキサトン（ｃｉｍｏｘａｔｏｎｅ）、シタロプ ラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、クレメプロール（ｃｌｅｍｅｐｒｏｌ）、クロ ボキサミン（ｃｌｏｖｏｘａｍｉｎｅ）、ダセピニル（ｄａｓｅｐｉｎｉｌ）、 デアノール、デメキシプチリン（ｄｅｍｅｘｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ジベンゼピン 、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン（ｅｎｅｆｅｘｉｎｅ）、セタゾ ラム（ｓｅｔａｚｏｌａｍ）、エトペリドン（ｅｔｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、フェ モキセチン （ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンガビン（ｆｅｎｇａｂｉｎｅ）、フェゾラミ ン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎｅ）、フルオトラセン、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａ ｎ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、インデロキサジン、イプリンドー ル、レボプロチリン（ｌｅｖｏｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、リトキセチン（ｌｉｔｏ ｘｅｔｉｎｅ）、ロフェプラミン、メジフォキサミン（ｍｅｄｉｆｏｘａｍｉｎ ｅ）、メタプラミン（ｍｅｔａｐｒａｍｉｎｅ）、メトラリンドール（ｍｅｔｒ ａｌｉｎｄｏｌｅ）、ミアンセリン、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ ）、ミナプリン（ｍｉｎａｐｒｉｎｅ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎ ｅ）、モンチレリン（ｍｏｎｔｉｒｅｌｉｎｅ）、ネブラセタム（ｎｅｂｒａｃ ｅｔａｍ）、ネホパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オ ロチレリン（ｏｒｏｔｉｒｅｌｉｎ）、オキサフロザン（ｏｘａｆｌｏｚａｎｅ ）、ピナゼパム（ｐｉｎａｚｅｐａｍ）、ピリンドール（ｐｉｒｉｎｄｏｌｅ） 、ピゾチリン、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅ ｍｉｎｅ）、セチプチリン、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、スルブ チアミン（ｓｕｌｂｕｔｉａｍｉｎｅ）、スルピリド、テニロキサチン（ｔｅｎ ｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、トザリノン、チ モリベリン（ｔｈｙｍｏｌｉｂｅｒｉｎ）、チアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎ ｅ）、チフルカルビン（ｔｉｆｌｕｃａｒｂｉｎｅ）、トフェナシン、トフィソ パム、トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、トモキセチン（ｔｏｍｏｘｅｔ ｉｎｅ）、ベラリプリド（ｖｅｒａｌｉｐｒｉｄｅ）、ビカリン（ｖｉｑｕａｌ ｉｎｅ）、ジメリジン、およびゾメタピン、および薬剤として許容されるその塩 、Ｓｔ．Ｊｏｈｎの植物ハーブ、またはＨｙｐｅｒｉｃｕｍｐｅｒｆｏｒａｔｕ ｍ、またはその抽出物が含まれる。好ましい抗うつ剤には、選択的セロトニン再 取り込み阻害薬、具体的にはフルオキセチン、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａ ｍｉｎｅ）、パロキセチン、およびセルトラリンおよび薬剤として許容されるそ の塩が含まれる。 本発明において有用である適当な種類の抗不安剤には、ベンゾジアゼピン類お よび５−ＨＴ_1A作動薬または拮抗薬、具体的には５−ＨＴ_1A部分的作動薬、およ び副腎皮質ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬が含まれる。ベンゾジアゼピン類 の他に、適当な他の種類の抗不安薬は、ゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）などの 非ベンゾジアゼピン系鎮静催眠薬、クロバザム、ギャバペンチン（ｇａｂａｐｅ ｎｔｉｎ）、ラモトリジン （ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロレクレゾール（ｌｏｒｅｃｌｅｚｏｌｅ）、オ キシカルバマゼピン（ｏｘｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、スチリペントール（ ｓｔｉｒｉｐｅｎｔｏｌ）およびビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）などの 情緒安定剤、およびバルビツール酸系催眠薬である。本発明において有用である 適当なベンゾジアゼピン類には、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロ ナゼパム、クロルアゼペート（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、ジアゼパム、ハラ ゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム、および薬剤として許容さ れるその塩が含まれる。本発明において有用である適当な５−ＨＴ_1A作動薬また は拮抗薬の例には、具体的に、５−ＨＴ_1A部分的作動薬であるブスピロン、フレ シノキサン（ｆｌｅｓｉｎｏｘａｎ）、ゲピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）、イプサ ピロン（ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）およびピンドロル、および薬剤として許容され るその塩が含まれる。副腎皮質ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬の適当な例に は、国際特許明細書ＷＯ９４／１３６４３号、ＷＯ９４／１３６４４号、ＷＯ９ ４／１３６６１号、ＷＯ９４／１３６７６号およびＷＯ９４／１３６７７号に記 載の化合物が含まれる。本発明において有用である別の種類の抗不安薬は、ムス カリ ン性コリン作動性活性を有する化合物である。この種類の適当な化合物には、欧 州特許明細書第０７０９０９３号、第０７０９０９４号、および第０７７３０２ １号および国際特許明細書ＷＯ９６／１２７１１号に記載される化合物のような 、ｍｌムスカリン性コリン作動性受容体拮抗薬が含まれる。本発明において有用 である別の種類の抗不安薬は、イオンチャンネルに作用する化合物である。この 種類の適当な化合物には、カルバマゼピン、ラモトリジンおよびバルプロエート 、および薬剤として許容されるその塩が含まれる。 したがって、本発明の別の態様において、少なくとも１つの薬剤として許容さ れる担体または賦形剤と共に、本発明の化合物および抗うつ剤または抗不安薬を 含む医薬組成物を提供する。 本発明の化合物との併用において有用である適当な抗精神病薬には、ファノチ アジン、チオキサンテン、複素環ジベンゾアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニ ルブチルピペリジンおよびインドロン系抗精神病薬が含まれる。フェノチアジン 類の適当な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフ ェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンが含まれ る。チオキサンテン類の適当な例に は、クロルプロチキセンおよびチオチキセンが含まれる。ジベンゾアゼピン類の 適当な例には、クロザピンおよびオランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）が含ま れる。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリ ジンの例はピモジドである。インドロンの例は、モリンドンである。その他の抗 精神病薬には、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄ ｏｎｅ）が含まれる。本発明の化合物と併用して用いる抗精神病薬は、薬剤とし て許容される塩、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸 チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸 フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオ チキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサビンおよび塩酸モリンドン で良いことは理解されるであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロ ザピン、オランザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは通常、 塩でない形で用いる。 本発明の化合物との併用において有用である他の種類の抗精神病薬には、ドパ ミン受容体拮抗薬、具体的にはＤ２、Ｄ３およびＤ４ドパミン受容体拮抗薬、お よびムスカリン性ｍｌ受容 体作動薬が含まれる。Ｄ３ドパミン受容体拮抗薬の例は、化合物ＰＮＵ−９９１ ９４Ａである。Ｄ４ドパミン受容体拮抗薬の例は、化合物ＰＮＵ−１０１３８７ である。ムスカリン性ｍｌ受容体作動薬の例は、ザノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉ ｎｅ）である。 本発明の化合物との併用において有用であるもう１つの種類の抗精神病薬は、 ５−ＨＴ_2A受容体拮抗薬であり、その例にはＭＤＬ１００９０７およびファナン セリン（ｆａｎａｎｓｅｒｉｎ）が含まれる。５−ＨＴ_2Aおよびドパミン受容体 拮抗薬活性を併せ持つと考えられているセロトニンドパミン拮抗薬（ＳＤＡ）も 、本発明の化合物との併用において有用であり、その例には、オランザピンおよ びジペラシドン（ｚｉｐｅｒａｓｉｄｏｎｅ）が含まれる。 したがって、本発明の別の態様において、少なくとも１つの薬剤として許容さ れる担体または賦形剤と共に、本発明の化合物および抗精神病薬を含む医薬組成 物を提供する。 本発明の化合物およびその他の薬理学的に活性な薬剤は、同時に、連続して、 あるいは併用により患者に投与することができる。本発明の化合物の組合せを用 いる場合、本発明の化合物 およびその他の薬理学的に活性な薬剤は同一の薬剤として許容される担体中に存 在することが可能であり、したがって同時に投与することができることは理解さ れるであろう。それらは、同時に服用される従来の経口剤形などの別々の医薬用 担体中に存在することができる。さらに「併用」という用語は、化合物が別々の 剤形で提供され、連続して投与される場合を意味する。 本発明の化合物の薬理学的性質は、それらを低用量で治療に用いる機会を提供 し、それによって好ましくない副作用の危険を最小限に抑える。 本発明の化合物は、最適な医薬有効性をもたらすような用量で、このような治 療を必要とする患者（動物およびヒト）に投与することができる。具体的な適用 に用いるために必要な投与量は、選択された具体的な化合物または組成物ばかり でなく、投与経路、治療される状態の性質、患者の年齢および状態、患者が行っ ている併用薬物治療または特別な食事療法、および当業者が理解しているその他 の要素によって患者毎に異なり、最終的には、担当医師が適当な用量を決定する ことは理解されるであろう。 過剰のタキキニン類に関連する状態の治療において、適当な 投与量は通常、１日あたり体重１ｇにつき０．００１から５０ｍｇであり、単回 または複数回で投与することができる。投与量は、１日あたり約０．０１から約 ２５ｍｇ／ｋｇであるのが好ましく、１日あたり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋ ｇであるのがより好ましい。例えば、痛覚の神経伝達に関連する状態の治療にお いて、適当な投与量は１日あたり約０．００１から２５ｍｇ／ｋｇであり、好ま しくは１日あたり約０．００５から１０ｍｇ／ｋｇで、具体的には１日あたり約 ０．０１から５ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日あたり１から４回、好ましく は１日あたり１回または２回の投与計画で投与することができる。嘔吐の治療に おいて、適当な投与量は１日あたり約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇであり、好 ましくは１日あたり約０．００５から５ｍｇ／ｋｇで、具体的には１日あたり約 ０．０１から１ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日あたり１から４回、好ましく は１日あたり１回または２回の投与計画で投与することができる。中枢神経系の 障害の治療または予防において、適当な投与量は１日あたり約０．００１から１ ０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１日あたり約０．００５から５ｍｇ／ｋｇで、 具体的には１日あたり約０．０１から１ｍｇ／ｋｇ である。化合物は、１日あたり１から４回、好ましくは１日あたり１回または２ 回の投与計画で投与することができる。 任意の治療に用いるために必要な投与量は、選択された具体的な化合物または 組成物ばかりでなく、投与経路、治療される状態の性質、および患者の年齢およ び状態で異なり、最終的には、担当医師が適当な用量を決定することは理解され るであろう。 本発明の医薬組成物は、活性成分として１つまたは複数の本発明の化合物を含 有する医薬調製物の形、例えば固体、半固体または液体の形で、外用、腸内また は非経口の適用に適当な有機または無機の担体または賦形剤との混合物として用 いることができる。活性成分は、例えば、錠剤、小丸薬、カプセル剤、坐剤、水 剤、乳剤、懸濁剤、および使用に適当なその他の剤形に対して薬剤として許容さ れる通常の非毒性担体と混合することができる。用いることができる担体は、水 、グルコース、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペース ト、トリケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロ イドシリカ、ジャガイモデンプン、尿素および調製物の製造に用いるのに適当な 、固体、半固体、または液体 形のその他の担体であり、その他に、補助剤、安定化剤、濃厚剤および着色剤お よび香料を用いることができる。活性な対象化合物は、疾患のプロセスまたは状 態に対して所望の効果をもたらすに十分な量で医薬組成物に含まれる。 錠剤などの固体組成物を調製する場合には、主要活性成分を医薬用坦体、例え ばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸 、ステアリン酸マグネシウム、リン酸２カルシウムまたはゴムなどの従来の錠剤 化成分、および他の医薬用希釈剤、例えば水と混合し、本発明の化合物、または 非毒性の薬剤として許容されるその塩の均一な混合物を含有する固体プレフォー ミュレーション組成物を生成させる。これらのプレフォーミュレーション組成物 を均一と呼ぶ場合には、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの有効性の等しい単位 剤形に容易に細分化できるように、活性成分が組成物全体にむらなく分散してい ることを意味する。次いで、この固体プレフォーミュレーション組成物を、本発 明の活性成分０．１から約５００ｍｇを含有する前述のタイプの単位剤形に細分 化する。新規組成物の錠剤または丸剤は、コーティングするかさもなければ調合 し、作用の延長という利点を有する剤形とすることが できる。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与成分および外部投与成分含むこと が可能であり、後者は前者を包むような形をとる。胃における崩壊に抵抗するた めに役立ち、内部の成分が変化せずに十二指腸を通過するか、放出を遅延させる ことができる腸溶層によって２つの成分を分離することができる。このような腸 溶層または腸溶コーティングには様々な材料を用いることが可能であり、このよ うな材料には、多数の重合体の酸および重合体の酸とセラック、セチルアルコー ルおよび酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。 経口または注射による投与のために本発明の新規組成物を取り込むことができ る液体剤形には、水剤、適当な香りを付けたシロップ剤、水性または油性懸濁剤 、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などの許容可能な油、または静 脈内使用に適当な可溶化剤または乳化剤を有する乳剤、ならびにエリキシル剤お よび類似の医薬用賦形剤が含まれる。水性懸濁剤に適当な分散化剤また懸濁化剤 には、トラガカンタ、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカル ボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラ チンなどの合成および天然ゴムが含まれる。 吸入または注入のための組成物には、水剤および薬剤として許容される水性ま たは有機溶媒、またはその混合物の懸濁剤、および散剤が含まれる。液体または 固体組成物は、前述の薬剤として許容される賦形剤を含むことができる。局所的 または全身的効果のためには、経口または鼻呼吸器経路によって組成物を投与す ることが好ましい。滅菌されていることが好ましい薬剤として許容される溶媒中 の組成物は、内部のガスを用いて噴霧することができる。噴霧された水剤を噴霧 器から直接吹き込むか、噴霧器をマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸装置に接 続することができる。溶液、懸濁または粉末組成物は、好ましくは、経口または 鼻内により、適当な方法で製剤を送達する器具から投与することができる。 上述の臨床状態および疾患の治療を行う場合、本発明の化合物は、経口的、局 所的、従来の非毒性の薬剤として許容される担体、補助剤および溶媒を含有する 用量単位製剤として吸入スプレーまたは直腸内などの非経口的に投与することが できる。本明細書中で用いるように、非経口という用語には、皮下注射、静脈内 、筋肉内、胸骨内注射または輸液方法が含まれる。 本発明の多形結晶を調製するための方法を、以下の実施例で 例示する。以下の実施例は、本発明を例示する目的で提供するものであり、本発 明の範囲または精神を制限していると見なすべきではない。 実施例１ （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシンキラル合成による ステップＡ： ３−（４−フルオロフェニル）アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル −２−オキサゾリジノン 隔壁、窒素注入口、温度計、および磁気撹拌棒を備え、オーブン乾燥した１Ｌ の３頸フラスコに窒素を流し、４−フルオロフェニル酢酸５．０９ｇ（３３．０ ｍｍｏｌ）の無水エーテル１００ｍＬ溶液を入れた。溶液を−１０℃まで冷却し 、トリエチルアミン５．６０ｍＬ（４０．０ｍｍｏｌ）と、続いて塩化トリメチ ルアセチル４．３０ｍＬ（３５．０ｍｍｏｌ）で処理した。白色の沈殿が直ちに 生成した。得られた混合物を−１０℃で４０分間撹拌し、次いで−７８℃まで冷 却した。 隔壁および磁気撹拌棒を備え、オーブン乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに 窒素を流し、４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン５．３１ｇ（３０． ０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ ４０ｍＬ溶液を入れた。溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で１０分間撹拌し 、次いでｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン類溶液１８．８ｍＬをゆっくり と加えた。１０分後、リチウム化したオキサゾリジノン溶液を、カニューレを経 由して３頸フラスコに加えた。得られた混合物から冷却浴を取り去り、温度を０ ℃まで上昇させた。飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍＬで反応物をクエンチ し、１Ｌフラスコに移し、エーテルおよびＴＨＦを真空で除去した。濃縮した混 合物を塩化メチレン３００ｍＬおよび水５０ｍＬに振り分け、２層を分離した。 有機層を、２Ｎ塩酸水溶液２００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液３００ｍＬ で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して真空で濃縮した。溶出液として３：２ｖ ／ｖヘキサン類／エーテルを用いるシリカゲル４００ｇのフラッシュクロマトグ ラフィにより油８．９５ｇが得られ、これを放置すると、ゆっくりと固化した。 １０：１ヘキサン類／エーテルで再結晶すると、融点６４〜６６℃の白色の固体 として表題化合物７．８９ｇ（８３％）が得られた。マススペクトル（ＦＡＢ） ：ｍ／Ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ、１００％）、１７７（Ｍ−ＡｒＣＨ₂ＣＯ＋Ｈ、８５ ％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２．７６（ｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝１３．２，９．２），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．２），４ ．１６−４．３４（ｍ，４Ｈ），４．６５−４．７０（ｍ，１Ｈ），７．０２− ７．３３（ｍ，９Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＦＮＯ₃として計算値：Ｃ、６９． ００；Ｈ、５．１５；Ｎ、４．４７；Ｆ、６．０６；実測値：Ｃ、６８．８６； Ｈ、５．１４；Ｎ、４．４８；Ｆ、６．０８。 ステップＢ： ３−（（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル）アセチル−４ −（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン 隔壁、窒素注入口、温度計、および磁気撹拌棒を備え、オーブン乾燥した１Ｌ の３頸フラスコに窒素を流し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ トルエン溶液５８．０ｍＬおよびＴＨＦ８５ｍＬを入れ、−７８℃まで冷却した 。隔壁および磁気撹拌棒を備え、オーブン乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに 窒素を流し、３−（４−フルオロフェニル）アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル− ２−オキサゾリジノン７．２０ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４０ｍＬ溶液を 入れた。アシルオキサゾリジノン溶液をドライアイス／アセトン浴中で１０分間 撹拌し、次いで、混合物の内温を−７０℃以下に維持するような速度で、カニュ ーレを経由してカリウムビス（トリメチ ルシリル）アミド溶液に移した。アシルオキサゾリジノンのフラスコをＴＨＦ１ ５ｍＬで洗浄し、カニューレを経由して洗浄液を反応混合物に加え、得られた混 合物を−７８℃で３０分間撹拌した。隔壁および磁気撹拌棒を備え、オーブン乾 燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を流し、２，４，６−トリイソプロピル フェニルスルホニルアジド１０．８９ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４０ｍＬ 溶液を入れた。アジド溶液をドライアイス／アセトン浴中で１０分間撹拌し、次 いで、混合物の内温を−７０℃以下に維持するような速度で、カニューレを経由 して反応混合物に移した。２分後、氷酢酸６．０ｍＬで反応物をクエンチし、冷 却浴を取り去り、混合物を室温で１８時間撹拌した。クエンチした反応混合物を 、酢酸エチル３００ｍＬおよび５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液３００ｍＬに 振り分けた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。溶 出液として２：１、次いで１：１ｖ／ｖヘキサン類／塩化メチレンを用いるシリ カゲル５００ｇのフラッシュクロマトグラフィにより油として表題化合物５．４ ５ｇ（６７％）が得られた。ＩＲスペクトル（ニート、ｃｍ−１）２１０４、１ ７８１、１７０２。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）： δ２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，９．６），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝１３．２，３．２），４．０９−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．６８ （ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．４７（ｍ，９Ｈ）。元 素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＦＮ₄Ｏ₃として計算値：Ｃ、６１．０１；Ｈ、４．２７；Ｎ、 １５．８１；Ｆ、５．３６；実測値：Ｃ、６０．９９；Ｈ、４．１９；Ｎ、１５ ．８０；Ｆ、５．３４。 ステップＣ： （Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル）酢酸３−（（Ｓ）− アジド−（４−フルオロフェニル）アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキ サゾリジノン５．４０ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）の３：１ｖ／ｖＴＨＦ／水２００ ｍＬ溶液を、氷浴中で１０分間撹拌した。水酸化リチウム１水和物１．２８ｇ（ ３０．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を冷却して３０分間撹拌した 。反応混合物を塩化メチレン１００ｍＬおよび２５％飽和重炭酸ナトリウム水溶 液１００ｍＬに振り分け、２層を分離した。水層を、塩化メチレン２×１００ｍ Ｌで洗浄し、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２の酸性とした。得られた混合物を酢酸エチ ル２×１００ｍＬで抽出した。抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液５０ ｍＬで洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮すると、油として表題化合物２．３０ｇ（ ７７％）が得られ、これを精製せずに以下のステップに用いた。ＩＲスペクトル （ニート、ｃｍ−１）２１１１、１７２４。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ₃）：δ５．０６（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．４５（ｍ，４Ｈ），８．７ ５（ｂｒｓ，１Ｈ）。 ステツプＤ： （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン（Ｓ）−アジド−（ ４−フルオロフェニル）酢酸２．３０ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウ ム炭素触媒２５０ｍｇおよび３：１ｖ／ｖ水／酢酸１６０ｍＬの混合物を、水素 雰囲気中で１８時間撹拌した。セライトを通して反応混合物をろ過し、フラスコ およびろ過ケークを３：１ｖ／ｖ水／酢酸〜１Ｌで良く洗浄した。ろ液を、約５ ０ｍＬの体積まで真空で濃縮した。トルエン３００ｍＬを加え、混合物を濃縮す ると、固体が得られた。固体を１：１ｖ／ｖメタノール／エーテルに懸濁し、ろ 過して乾燥すると、表題化合物１．９９ｇ（１００％）が得られた。¹Ｈ−ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂０＋ＮａＯＤ）：δ３．９７（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ ａｐｐｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．０１（ａｐｐｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６）。 分割による ステップＡ’： 塩化４−フルオロフェニルアセチル ４−フルオロフェニル酢 酸１５０ｇ（０．９７４ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬの トルエン５００ｍＬ溶液を、４０℃で塩化チオニル２０ｍＬで処理し、４０℃ま で加熱した。追加の塩化チオニル６１．２ｍＬを、１．５時間かけて滴加した。 滴加後、溶液を５０℃で１時間加熱し、溶媒を真空で除去し、残った油を減圧（ １．５ｍｍＨｇ）で蒸留すると、沸点＝６８〜７０℃の表題化合物１５０．４ｇ （８９．５％）が得られた。 ステップＢ’： ２−ブロモ−２−（４−フルオロ）フェニル酢酸メチル 塩化４−フルオロフェニルアセチル１５０．４ｇ（０．８７２ｍｏｌ）および 臭素１７４．５ｇ（１．０９ｍｏｌ）の混合物を、４０〜５０℃で５時間、石英 ランプで照射した。反応混合物をメタノール４００ｍＬに滴加し、溶液を１６時 間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残った油を減圧（１．５ｍｍＨｇ）で蒸留す ると、沸点＝１０６〜１１０℃の表題化合物１９８．５ｇ（９２％）が得られた 。 ステップＣ’： （±） −（４−フルオロフェニル）グリシンメチル ２−ブロモ−２−（４−フルオロ）フェニル酢酸メチル２４．７ｇ（０．１ｍ ｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム２．２８ｇ（０．０１ｍｏｌ ）のメタノール２５ｍＬ溶液を、アジ化ナトリウム６．８ｇ（０．１０５ｍｏｌ ）で処理し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をろ過し、 ろ液をメタノール５０ｍＬで希釈し、１０％Ｐｄ／Ｃ０．５ｇの存在下に５０ｐ ｓｉ（約３．４気圧）で１時間水素添加を行った。溶液をろ過し、溶媒を真空除 去した。残渣を１０％炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに振り分けた。有 機相を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して真 空で濃縮すると、油として表題化合物９．８ｇが得られた。 ステップＤ’： （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシンメチルエステル （±）−４−フルオロフェニルグリシンメチルエステル５８．４ｇの７：１ｖ ／ｖエタノール／水１１０ｍＬ溶液を、Ｏ，Ｏ’−（＋）−ジベンゾイル酒石酸 （（＋）−ＤＢＴ）２８．６ｇ （０．０７９９ｍｏｌ）の７：１ｖ／ｖエタノール：水１１０ｍＬ溶液と混ぜ、 得られた溶液を室温で放置した。結晶化が終了した後に酢酸エチル（２２０ｍＬ ）を加え、得られた混合物を−２０℃まで冷却してろ過すると、（Ｓ）−（４− フルオロフェニル）グリシンメチルエステル、（＋）−ＤＢＴ塩（ｅｅ＝９３． ２％）３２．４ｇが得られた。母液を真空で濃縮し、酢酸エチルおよび炭酸ナト リウム水溶液に振り分けることにより、遊離塩基を遊離させた。こうして得た遊 離塩基の７：１ｖ／ｖエタノール／水１１０ｍＬ溶液を、Ｏ，Ｏ’−（−）−ジ ベンゾイル酒石酸（（−）−ＤＢＴ）２８．６ｇ（０．０７９９モル）の７：１ ｖ／ｖエタノール：水１１０ｍＬ溶液と混ぜ、得られた溶液を室温で放置した。 結晶化が終了した後に酢酸エチル（２２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を−２ ０℃まで冷却してろ過すると、（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）グリシンメチ ルエステル、（−）−ＤＢＴ塩（ｅｅ＝７５．８％）４７．０ｇが得られた。母 液を再利用し、（＋）−ＤＢＴを加えることにより、（Ｓ）−（４−フルオロフ ェニル）グリシンメチルエステル、（＋）−ＤＢＴ塩（ｅｅ＝９６．４％）の２ 番晶７．４ｇが得られた。２つの（Ｓ）−アミノエステル （３９．８ｇ）を７：１ｖ／ｖエタノール／水２００ｍＬ中で混ぜ、３０分間加 熱して室温まで冷却した。酢酸エチルを加え、冷却し、ろ過すると、（Ｓ）−（ ４−フルオロフェニル）グリシンメチルエステル、（＋）−ＤＢＴ塩（ｅｅ＞９ ８％）３１．７ｇが得られた。鏡像体過剰率は、キラルＨＰＬＣ（Ｃｒｏｗｎｐ ａｋ ＣＲ（＋）ＭｅＯＨの５％ＨＣｌＯ₄水溶液 ｐＨ２ １．５ｍｌ／ｍｉｎ ４０℃ ２００ｎｍ）により測定した。（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グ リシンメチルエステル、（＋）−ＤＢＴ塩１７．５ｇおよび５．５Ｎ ＨＣｌ（ ３２ｍＬ）の混合物を１．５時間加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮し、残 渣を水４０ｍＬに溶かした。水溶液を酢酸エチル３×３０ｍＬで洗浄し、２層を 分離した。水酸化アンモニウムを用いて水層のｐＨを７に調整し、沈殿した固体 をろ過すると、表題化合物７．４ｇ（ｅｅ＝９８．８％）が得られた。 実施例２ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジル−２−モルホリノン ステップＡ： Ｎ−ベンジル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−グリシン１．８７ｇ（１１．０５ｍｍｏ ｌ）およびベンズアルデヒド１．１２ｍＬ（１１．１ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナ トリウム水溶液１１．１ｍＬおよびメタノール１１ｍＬ溶液を、０℃で水素化ホ ウ素ナトリウム１６５ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を取り去り、 得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。２回目のベンズアルデヒド（１．１ ２ｍＬ（１１．１ｍｍｏｌ））および水素化ホウ素ナトリウム１６５ｍｇ（４． ４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１．５時間撹拌を続けた。反応混合物を、エ ーテル１００ｍＬおよび水５０ｍＬに振り分け、２層を分離した。水層を分離し てろ過し、少量の不溶物を除去した。ろ液を２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ５の酸性とし 、沈殿した固体をろ過し、水、次いでエーテルにより良く洗浄し、乾燥すると、 表題化合物１．９５ｇが得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ＋ＮａＯ Ｄ）：δ３．３３（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．４）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、６ ．７９−７．１６（ｍ，４Ｈ）。 ステップＢ： ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジル−２−モ ルホリノン Ｎ−ベンジル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン１．９５ ｇ（７．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．９０ｍＬ（２ ２．５ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン６．５０ｍＬ（７５．０ｍｍｏｌ） およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬの混合物を１００℃で２０時間撹 拌した（温めると全ての固体が溶ける）。反応混合物を冷却し、真空で濃縮した 。残渣をエーテル２５０ｍＬおよび０．５Ｎ硫酸水素カリウム溶液１００ｍＬに 振り分け、２層を分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬ 、水３×１５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。溶 出液として３：１ｖ／ｖヘキサン類／エーテルを用いるシリカゲル１２５ｇのフ ラッシュクロマトグラフィにより、油として表題化合物１．５８ｇ（７４％）が 得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２．６５（ｄｔ，１Ｈ ，Ｊ＝３．２，１２．８）、３．００（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８，２．８）、 ３．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６）、３．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６）、 ４．２４（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，３．２）、４． ５４ （ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１３．２）、７．０７−７．５６（ｍ，９Ｈ ）。 実施例３ ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−（ Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−ベンジルモルホリン ３−（Ｒ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−ベンジル−２−モルホリノン ２．６７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ４０ｍＬ溶液を−７８℃まで冷却 した。内部の反応温度を−７０℃以下に維持しながら、冷溶液をＬ−Ｓｅｌｅｃ ｔｒｉｄｅ（登録商標）の１．０ＭＴＨＦ溶液１２．５ｍＬで処理した。得られ た溶液を冷却しながら４５分間撹拌し、反応物に塩化３，５−ビス（トリフルオ ロ−メチル）ベンゾイル３．６０ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の得 られた混合物を冷却しながら３０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ ｍＬで反応物をクエンチした。クエンチした混合物を、エーテル３００ｍＬおよ び水５０ｍＬに振り分け、２層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し た。水層をエーテル３００ｍＬで抽出し、抽出液を乾燥して元の有機層に混ぜた 。合わせた有機物を真空で濃縮した。溶出液として３７：３ｖ／ｖヘキサン類／ エーテルを用いるシリカゲル１５０ｇのフラッシュク ロマトグラフィにより、固体として表題化合物が得られた（収率８３％）。 マススペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）２５％）、２７０（１００ ％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ２．５０（ｄｔ， Ｊ＝３．２，１２．０，１Ｈ），２．９６（ａｐｐｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ）， ２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．６，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３． ８１（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．６，１Ｈ），４．１ ９（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．０），６．２０（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），６． ９９（ｔ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．５２− ７．５６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ）。 実施例４ ジメチルチタノセン ２塩化チタノセン２．４９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のエーテル５０ｍＬ溶液を 、０℃の暗所で、内温を５℃以下に維持しながらメチルリチウムの１．４Ｍエー テル溶液１７．５ｍＬで処理した。黄色／橙色の得られた混合物を室温で３０分 間撹拌し、氷２５ｇをゆっくりと加えて反応をクエンチした。クエンチし た反応混合物をエーテル５０ｍＬおよび水２５ｍＬで希釈し、２層を分離した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して真空で濃縮すると、光に不安定な固体とし て表題化合物２．０３ｇ（９８％）が得られた。このジメチルチタノセンは、ト ルエン溶液として０℃で少なくとも２週間、見かけの化学的分解もなく保存する ことができた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ−０．１ ５（ｓ，６Ｈ），６．０６（ｓ，１０Ｈ）。 実施例５ ２−（Ｒ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エテニル オキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−ベンジルモルホリン ２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイルオキシ）− ３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−ベンジルモルホリン４．９ｍｍｏ ｌおよびジメチルチタノセン２．５０ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の１：１ｖ／ｖＴ ＨＦ／トルエン３５ｍＬ溶液を、油浴中８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物 を冷却し、真空で濃縮した。溶出液として３：１ｖ／ｖヘキサン類／塩化メチレ ンを用いるシリカゲル１５０ｇのフラッシュクロマトグラフィにより、固体とし て表題化合物が得 られた（収率６０％）。マススペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ、７ ５％）、２７０（１００％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ ）：δ２．４２（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．０），２．９０（ａｐｐｄ，Ｊ＝１ ２．０，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１３．６，１Ｈ），３．６２−３．６６（ ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝２．６），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．６，１Ｈ ），４．０９（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１２．０，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝３． ２，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝２．６， １Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，５Ｈ） ，７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２ Ｈ）。 実施例６ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニルモルホリンおよび２−（Ｓ ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキ シ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニルモルホリン ２−（Ｒ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル） フェニル）エテニルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４− ベンジルモルホリン１．８３ｇ（３．５ｍｍｏｌ）および５％ロジウムアルミナ 触媒８００ｍｇの無水エタノール４０ｍＬ混合物を、水素雰囲気中で２４時間撹 拌した。セライトの詰め物で触媒をろ過し、反応フラスコおよびろ過ケークを酢 酸エチル２００ｍＬで洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、残渣を高真空（１ｍｍＨ ｇ、室温）で引いて乾固した。 残渣をイソプロパノール４０ｍＬに再溶解し、１０％パラジウム炭素触媒８０ ０ｍｇを加え、得られた混合物を水素雰囲気中で２４時間撹拌した。セライトの 詰め物で触媒をろ過し、反応フラスコおよびろ過ケークを酢酸エチル２００ｍＬ で洗浄した。ろ液を真空で濃縮した。溶出液として２：１ｖ／ｖヘキサン類／エ ーテル、次いで３：２ｖ／ｖエーテル／ヘキサン類を用いるシリカゲル５０ｇの フラッシュクロマトグラフィにより、２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオ ロ）フェニルモルホリン２８３ｍｇおよび２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５ −ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フ ルオロ）フェニルモルホリン７６３ ｍｇが、いずれも油として得られた（合計収率６８％）。２−（Ｒ）−（１−（ Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ ）−（４−フルオロ）フェニルモルホリンの場合：マススペクトル（ＦＡＢ）： ｍ／Ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ、６５％）、１８０（１００％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ），１．８ ７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８），３．１７（ｄ ｔ，Ｊ＝４．０，１２．４，１Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．８ ０（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１１．６），４．１０（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），４． ７０（ｑ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），６．９９ −７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，２ Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）。２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（ト リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェ ニルモルホリンの場合：マススペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ、７ ５％）、１８０（１００％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ ）：δ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８），１．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１３（ｄ ｄ，Ｊ＝３．２，１２．４）， ３．２３（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．４），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１ ．２），４．０１（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．１３（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１ ２．０），４．４２（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．８，１ Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，４Ｈ），７ ．７３（ｓ，１Ｈ）。 実施例７ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（５−オキ ソ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン ステップＡ： Ｎ−メチルカルボキシ−２−クロロアセトアミドラゾン クロロアセトニトリル５．０ｇ（６６．２ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール３５ｍ Ｌ溶液を０℃まで冷却し、ナトリウムメトキシド０．１０５ｇ（１．９ｍｍｏｌ ）で処理した。氷浴を取り去り、反応物を室温で３０分間撹拌させた。次いで、 反応物に酢酸０．１１０ｍＬ（１．９ｍｍｏｌ）と、次いでヒドラジンカルボン 酸メチル５．８ｇ（６４．９ｍｍｏｌ）を加えた。室 温で３０分撹拌した後、懸濁液を真空で濃縮し、高真空系に一昼夜置くと、黄色 の粉末１０．５ｇ（９８％）が得られ、その一部を以下のステツプＣに用いた。 ステップＢ： ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（２ −（Ｎ−メチルカルボキシ−アセトアミドラゾノ）モルホリン ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニルモルホリン９４５ｍｇ（ ２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルカルボキシ−２−クロローアセトアミドラゾン４ ４７ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０． ７８ｍＬ（４．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１７ｍＬ溶液を、室温で２０時間 撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣を塩化メチレン５０ｍＬおよび水２５ｍ Ｌに振り分けた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した 。溶出液として５０：１：０．１塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウ ムを用いるシリカゲル５０ｇのフラッシュクロマトグラフィにより、泡として表 題化合物１．１２ｇ（９０％） が得られた。 ステップＣ： ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（ ３−（５−オキソ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（２−（Ｎ−メチ ル−カルボキシアセトアミドラゾノ）モルホリン１．０１ｇ（１．８ｍｍｏｌ） のキシレン１５ｍＬ溶液を２時間加熱還流した。反応物を冷却し、真空で濃縮し た。溶出液として５０：１：０．１塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニ ウムを用いるシリカゲル５０ｇのフラッシュクロマトグラフィにより、固体とし て表題化合物が得られた（収率７９％）。マススペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ５ ３５（Ｍ＋Ｈ、１００％）、２７７（６０％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ ＯＤ，４ＯＯＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ），２． ５２（ａｐｐｔ，Ｊ＝１０．４，１Ｈ），２．８５−２．８８（ｍ，２Ｈ），３ ．４７（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１４．４，１Ｈ），３． ７０（ｄｄ， Ｊ＝２．０，１１．６，１Ｈ），４．２４（ａｐｐｔ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ）， ４．３５（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），７． ０７（ａｐｐｔ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．３７−７． ４０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｆ₇Ｎ₄Ｏ₃とし て計算値：Ｃ、５１．６９；Ｈ、３．９６；Ｎ、１０．４８；Ｆ、２４．８８； 実測値：Ｃ、５１．７４；Ｈ、４．０４；Ｎ、１０．５０；Ｆ、２４．５９。こ の方法で調製した試料は、ＩＩ形の多形結晶であることが確認された。約１２． ６、１６．７、１７．１、１７．２、１８．０，２０．１、２０．６、２１．１ 、２２．８、２３．９および２４．８°（２シータ）に主要な反射を有するＸ線 粉末回折パターンという特徴があった。 実施例８ ジメチルチタノセン 良く撹拌し−５℃（内温）まで冷却した２塩化チタノセン（Ｃｐ₂ＴｉＣｌ₂） （２４９ｇ，１．００ｍｏｌ）のトルエン（２．７５Ｌ）スラリに、温度を８℃ 以下に維持しながら、塩化メチルマグネシウム（ＣＨ₃ＭｇＣｌ）（３．０ＭＴ ＨＦ溶液 ７５０ｍＬ、２．２５ｍｏｌ）を１時間かけて加えた。得られた橙色のスラリを 、０〜５℃で１時間、または、不溶で紫色のＣｐ₂ＴｉＣｌ₂が溶けるまで放置し た。ＮＭＲで反応終了を確認し（以下参照）、次いで、０〜５℃を維持しながら ６％塩化アンモニウム水溶液（７００ｍＬ）に反応物をクエンチした。２層を分 離し、有機相を冷水（３×５７５ｍＬ）および食塩水（５７５ｍＬ）で洗浄し、 次いでＮａ₂ＳＯ₄（２２０ｇ）で乾燥した。ろ過した有機層を、１．５Ｋｇまで 蒸発させた（内温２５℃以下を維持する）。¹ＨＮＭＲによる重量％定量は、溶 液が生成物１８７ｇを含むことを示した（９０％、１２．５重量％トルエン／Ｔ ＨＦ溶液）。通常、この物質は、９５％を超える純度を有し、出発原料およびモ ノメチル中間体は痕跡に過ぎない。さらに、１．０Ｋｇまで溶液を濃縮すると、 １８重量％のトルエン溶液が得られ、より定量が容易になる。しかし、少量のＴ ＨＦが存在することで、化合物の安定性は増加する。この物質は、窒素中密閉し たカルボイに０℃で保存した。¹Ｈ ＮＭＲ Ｃｐ₂Ｔｉ（ＣＨ₃）₂：δ６．０５ （ｓ，１０Ｈ），−０．０５（ｓ，６Ｈ）．Ｃｐ₂ＴｉＣｌ（ＣＨ₃）：δ６．２ ２（ｓ，１０Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）．Ｃｐ₂ＴｉＣｌ₂：δ６．５６（ｓ， １０Ｈ）．¹³ Ｃ ＮＭＲ Ｃｐ₂Ｔｉ（ＣＨ₃）₂：δ１１３．２０（Ｃｐ₂），４５．７７（ （ＣＨ₃）₂）．Ｃｐ₂ＴｉＣｌＣＨ₃：δ１１５．８６（Ｃｐ₂），５０．３７（ ＣＨ₃）．Ｃｐ₂ＴｉＣｌ₂：δ１２０．１８。 実施例９ ４−フルオロ−α−［（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン酢酸 ４−フルオロベンズアルデヒド（７．０ｋｇ、５６．４モル）を、メタ重亜硫 酸ナトリウム（５．７６ｋｇ、３０．０モル）の水（５０Ｌ）溶液に加え、メタ ノール（５Ｌ）で洗い込んだ。シアン化ナトリウム（２．８３ｋｇ、５７．７モ ル）を加え、水（３Ｌ）で洗い込んだ。バッチを２５℃で１５分撹拌してから８ ℃まで冷却した。ベンジルアミン（６．０４ｋｇ、５６．４モル）のメタノール （１１Ｌ）溶液を加えた。バッチを３４℃まで温め、２時間撹拌した。水（２３ Ｌ）を加え、バッチを酢酸イソプロピル（３０Ｌ）で抽出した。有機層を水（２ ×１０Ｌ）と、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（１０Ｌ）で洗浄し、次いで減 圧で蒸発させると、ニトリル化合物が得られた。バッチをジメチルスルホキシド （５０Ｌ）に溶かした。炭酸カリウム（３．２７ｋｇ、２３．７モル）を加え、 ジメチルスルホキシド（６Ｌ）で洗い込んだ。過酸化水素の水溶液（３０％、９ ．４３Ｌ、 ８３．２モル）を加え、バッチを室温で一夜撹拌した。バッチを水（１２０Ｌ） で希釈し、１３℃まで冷却した。バッチをろ過し、ろ過ケークを水（５０Ｌ）で 洗浄した。得られたアミド化合物をフィルタ上で乾燥し、次いで、工業用メタノ ール変性アルコール（３８Ｌ）中でスラリにした。水酸化ナトリウムペレット（ ３．２７ｋｇ、８１．７５モル）の水（１１Ｌ）溶液をバッチに加え、工業用メ タノール変性アルコール（６Ｌ）で洗い込んだ。 ３．５時間加熱（８０℃）還流した後、バッチを低体積まで蒸留し、工業用メ タノール変性アルコールを除去した。バッチを水（１００Ｌ）で希釈し、酢酸イ ソプロピル（３０Ｌ）で抽出した。２層を分離し、水層を濃塩酸でｐＨ５〜６の 酸性とした。沈殿した固体をろ過し、水（２×１０Ｌ）で洗浄し、次いで集めて 真空で乾燥すると、４−フルオロ−α−［（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン 酢酸１２．３ｋｇ（４−フルオロベンズアルデヒドからの収率８４％）が得られ た。 実施例１０ ４−フルオロ−α−［（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン酢酸メチルエステル 塩酸塩 ４−フルオロ−α−［（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン酢酸（１２．２ｋ ｇ、４７．１モル）をメタノール（３７Ｌ）中のスラリとし、次いで、塩化水素 ガスを混合物に通した。得られたスラリを３５〜４５℃で３時間撹拌し、次いで 、蒸留により３０〜３５Ｌまで濃縮した。メチル−ｔ−ブチルエーテル（２０Ｌ ）を加え、４−フルオロ−α−［（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン酢酸メチ ルエステル塩酸塩をバッチに接種した。種床が広がった時点で、メチル−ｔ−ブ チルエーテル（２０Ｌ）を加えた。スラリを１時間放置し、次いでろ過した。ろ 過ケークをメチル−ｔ−ブチルエーテル：メタノール（９５：５、８．０Ｌ）で 洗浄し、次いで、３０℃で真空乾燥すると、４−フルオロ−α−［（フェニルメ チル）アミノ］−ベンゼン酢酸メチルエステル塩酸塩１２．２ｋｇ（収率８４％ ）が得られた。 実施例１１ α−アミノ−４−フルオロベンゼン酢酸メチルエステル ４−フルオロ−α−［（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン酢酸メチルエステ ル塩酸塩（１２．２ｋｇ、３９．４モル）を、１０％パラジウム炭素（１．２ｋ ｇ）のイソプロパノール（５０Ｌ）スラリに加えた。ギ酸アンモニウム（５．０ ｋｇ、７９．４モ ル）を加え、バッチを５０℃まで加熱した。反応の進行は、ＨＰＬＣで監視した 。ハイフロスーパーセルを通してバッチをろ過し、ろ過ケークをイソプロパノー ル（２５Ｌ）で洗浄した。ろ液を低体積まで蒸発させ、酢酸イソプロピル（５０ Ｌ）と共に留去した。残渣を酢酸イソプロピル（３０Ｌ）に溶かし、５％リン酸 カリウム水溶液（４０Ｌ）と、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（１０Ｌ）で洗 浄した。溶液を真空で蒸発させると、ラセミ体のα−アミノ−４−フルオロベン ゼン酢酸メチルエステル５．７９ｋｇ（収率８７％）が得られた。ＨＰＬＣ条件 −カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｒｘ−Ｃ８、２５ｃｍ×４．６ｍｍ；カラム温度：４ ０℃；移動相：アセトニトリル：０．１％リン酸水溶液（７０：３０ｖ／ｖ）； 流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ；およその保持時間：α −アミノ−４−フルオロベンゼン酢酸メチルエステル：２．２分；４−フルオロ −α−［（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン酢酸メチルエステル２．６分。未 反応の４−フルオロ−α−［（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン酢酸メチルエ ステル（＞２％）が１時間後に残っている場合には、２回目の１０％パラジウム 炭素（３００ｇ）のイソプロパノール（２．０Ｌ）スラリと、続い てギ酸アンモニウム（１．０ｋｇ）を加えることができる。次いで、反応が終了 するまで加熱を続ける。 実施例１２ （Ｓ）−α−アミノ−４−フルオロベンゼン酢酸 ラセミ体のα−アミノ−４−フルオロベンゼン酢酸メチルエステル（３．３２ ｋｇ、１８．２モル）の９６％エタノール（５Ｌ）溶液をろ過し、次いで、これ に水（５００ｍＬ）を加えた。次いで、ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸（ＤＢ Ｔ、１．３２ｋｇ、３．７モル）の水：エタノール（１：７、２．８６Ｌ）溶液 を加えた。結晶化混合物を５℃まで冷却し、１．５時間放置した。生成物をろ過 によって集め、水：エタノール（１：７、１．１Ｌ）で洗浄し、風乾し、次いで 、５０℃で真空乾燥すると、α−アミノ−４−フルオロベンゼン酢酸メチルエス テル、ＤＢＴ塩（９５．８％ｅｅ）１．９１ｋｇが得られた。 減圧で蒸発させることにより、溶液から溶媒（６．６Ｌ）を除去した。ベンズ アルデヒド（１２０ｍＬ）を加え、溶液を撹拌して５０℃で４時間加熱した。溶 液をろ過し、固体を水：エタノール（１：７、２×１５０ｍＬ）で洗浄した（キ ラルＨＰＬＣは、ろ液がラセミ体のα−アミノ−４−フルオロベンゼン酢酸 メチルエステルを含有することを示した）。ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸（ ４３９ｇ、１．２３モル）の水：エタノール（１：７、９６０ｍＬ）溶液をろ液 に加え、次いで５℃まで冷却して１．５時間放置した。生成物をろ過によって集 め、水：エタノール（１：７、２×１．１Ｌ）で洗浄し、風乾し、次いで、５０ ℃で真空乾燥すると、α−アミノ−４−フルオロベンゼン酢酸メチルエステル、 ＤＢＴ塩（９５．４％ｅｅ）１．０５ｋｇが得られた。合わせたα−アミノ−４ −フルオロベンゼン酢酸メチルエステル、ＤＢＴ塩の収量は、２．９６ｋｇ（９ ５％ｅｅ）であった。分割したα−アミノ−４−フルオロベンゼン酢酸メチルエ ステル、ＤＢＴ塩をメチル−ｔ−ブチルエーテル（５Ｌ）および５．５Ｍ塩酸（ ６．２Ｌ）に振り分けた。水相をメチル−ｔ−ブチルエーテル（５Ｌ）で洗浄し 、次いでろ過した。 α−アミノ−４−フルオロベンゼン酢酸メチルエステル、ＤＢＴ塩（２８９９ ｇ、＞９５％ｅｅ）を５．５Ｍ塩酸（６．２Ｌ）および上記第２のメチル−ｔ− ブチルエーテル抽出液に振り分けた。水相をメチル−ｔ−ブチルエーテル（５Ｌ ）で再抽出し、ろ過した。水性抽出物を合わせ、溶媒をゆっくりと蒸留して濃 縮した。バッチを冷却し、５℃で２時間放置した。生成物をろ過によって集め、 ３０分間風乾すると、（Ｓ）−α−アミノ−４−フルオロベンゼン酢酸、塩酸塩 （９８．７％ｅｅ）４．０５５ｋｇが得られた。⁽¹⁾５．５Ｍ塩酸（５Ｌ）から 再結晶すると、湿ったケークとして（Ｓ）−α−アミノ−４−フルオロベンゼン 酢酸、塩酸塩が得られた（３．２８ｋｇ、９９．８％ｅｅ）。この湿ったケーク を水（１２Ｌ）および濃塩酸（３７５ｍＬ）の混合物中で加熱した。濃アンモニ ア水溶液（１．２Ｌ）および水（４Ｌ）を加え、次いで、バッチを２０℃まで冷 却し、一昼夜放置した。生成物をろ過によって集め、水（６×４Ｌ）で洗浄し、 風乾し、次いで、５０℃で２４時間真空乾燥すると、（Ｓ）−α−アミノ−４− フルオロベンゼン−酢酸遊離塩基１．９０５ｋｇが得られた（＞９９．７％ｅｅ 、ラセミ体α−アミノ−４−フルオロベンゼン酢酸メチルエステルからの収率４ ８％）。キラルＨＰＬＣ条件：カラム：ＣｒｏｗｎｐａｋＣＲ（＋）、１５ｃｍ ×４．５ｍｍ；カラム温度：４０℃；移動相：ｐＨ２．０過塩素酸水溶液：メタ ノール（９５：５ｖ／ｖ）；流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２２０ｍにおけるＵ Ｖ；およその保持時間：（Ｒ）−α−アミノ−４−フルオロベンゼ ン酢酸：２．９分；（Ｓ）−α−アミノ−４−フルオロ−ベンゼン酢酸：５．６ 分；（Ｒ）α−アミノ−４−フルオロベンゼン酢酸メチルエステル：７．７分； （Ｓ）α−アミノ−４−フルオロベンゼン酢酸メチルエステル：１４．０分。 実施例１３ （Ｓ）−４−フルオロ−α−［（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン酢酸ナトリ ウム塩 （Ｓ）−α−アミノ−４−フルオロベンゼン酢酸（１．００ｋｇ、５．９１モ ル）の水酸化ナトリウム水溶液（１ＭＮ５．９１Ｌ）溶液をろ過し、１０％パラ ジウム炭素（２５ｇ）に加えた。ベンズアルデヒド（９４１ｇ、８．８７モル） の溶液を加え、バッチを水素中（５０ｐｓｉ（約３．４気圧））４時間撹拌した 。バッチをろ過し、ろ液を真空で残渣になるまで蒸発させ、次いで、エタノール （２×３Ｌ）と共に留去した。残渣を沸騰エタノール（１．５Ｌ）中でスラリと し、次いで１５℃まで冷却した。スラリをろ過し、ろ過ケークを冷エタノール（ ２×５００ｍＬ）で洗浄し、次いで５５℃で真空乾燥すると、（Ｓ）−４−フル オロ−α−［（フェニルメチル）アミノ］−ベンゼン酢酸ナトリウム塩１．８３ ｋｇ（収率９２％）が得られた。 実施例１４ （Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（フェニルメチル）−２−モルホ リノン塩酸塩 （Ｓ）−４−フルオロ−α−［（フェニルメチル）−アミノ］ベンゼン酢酸ナ トリウム塩（８５０ｇ、３．０２モル）を、ジメチルホルムアミド（１４．７Ｌ ）に溶かした１，２−ジブロモエタン（４．８５ｋｇ、２５．８モル）およびジ イソプロピルエチルアミン（４１９ｇ、３．２５モル）に加えた。バッチを９０ ℃で５時間加熱し、次いで、真空蒸留することにより濃縮してジメチルホルムア ミドを除去した。残渣を酢酸エチル（３．２Ｌ）および水（３．２Ｌ）に振り分 けた。水層を、第二の酢酸エチル（２．０Ｌ）で抽出した。溶液を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、次いで、シリカ（１．６ｋｇ）の詰め物を通してろ過した。シリカ の詰め物を酢酸エチル（８．０Ｌ）で洗浄し、ろ液を真空で蒸発させた。得られ た残渣をイソプロパノール（１．３５Ｌ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）の混 合物に溶かし、次いでろ過した。塩化水素ガスの酢酸エチル溶液（２．４４Ｍ、 １．３４Ｌ）を加え、スラリを氷浴中に１時間放置した。スラリをろ過し、ろ過 ケークを１：１イソプロパノール：酢酸エチル（６００ｍＬ）と、 続いてメチル−ｔ−ブチルエーテル（６００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空で乾 燥すると、（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（フェニルメチル）− ２−モルホリノン塩酸塩７４９ｇ（収率７７％、９８％ｅｅ）が得られた。キラ ルＨＰＬＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌ（Ｄ）−ジニトロ−ベンゾイルフェニル −グリシン（共有結合）順相、２５ｃｍ×４．６ｍｍ；カラム温度：３５℃；移 動相：ヘキサン：エタノール（９９：１ｖ／ｖ）；流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出 ：２２０ｎｍにおけるＵＶ；およその保持時間：（Ｒ）３−（４−フルオロフェ ニル）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリノン：１６分；（Ｓ）−３−（ ４−フルオロフェニル）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリノン：１７分 。 実施例１５ ３−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルメチル−２−モルホリノンのラセ ミ化／分割 ３−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルメチル−２−モルホリノン（す なわち、Ｎ−ベンジル−４−フルオロフェニル−１，４−オキサジン−２−オン ）（１０ｇ）の酢酸イソプロピル（１１０ｍｌ）溶液に、室温で（−）−３−ブ ロモカン ファー−８−スルホン酸（（−）−３ＢＣＳ）（１２ｇ）のアセトニトリル（２ ４ｍｌ）溶液を加えた。２〜３分後に結晶化が始まった。スラリを室温で１時間 撹拌した。トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）を加え、混合物を６５℃で３日間撹拌し た。混合物を０〜５℃まで冷却し、１時間放置し、固体を集め、酢酸イソプロビ ルで洗浄して４０℃の真空で乾燥すると、Ｎ−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フ ルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オン（−）−３ＢＣＳ塩が得られ た：収量１７．２４ｇ、ｅｅ９８．６％（Ｓ）異性体。残った母液のキラル組成 は、７９％（Ｒ）、２１％（Ｓ）と決定された。母液を６５℃で３日間撹拌し、 次いで０〜５℃まで冷却した。固体を集め、酢酸イソプロピルで洗浄して真空で 乾燥すると、Ｎ−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−１，４− オキサジン−２−オン（−）−３ＢＣＳ塩のもう１つのバッチが得られた：収量 ０．８４ｇ、ｅｅ９８．６％（Ｓ）異性体。残った母液のキラル組成は、６４％ （Ｒ）、３６％（Ｓ）と決定された。液体を真空で留去し、残渣を、トリフルオ ロ酢酸（１ｍｌ）を含有する酢酸イソプロピル（２０ｍｌ）に溶かし、６５℃で ２０時間撹拌した。混合物を０〜５℃まで１時間冷却し、固体を集め、酢酸イソ プ ロピルで洗浄して真空で乾燥すると、Ｎ−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオ ロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オン（−）−３ＢＣＳ塩のもう１つの バッチが得られた：収量２．２ｇ、ｅｅ９９．２％（Ｓ）異性体。（−）−３Ｂ ＣＳ塩の合計重量：２０．２８ｇ、収率９７％。（−）−３ＢＣＳ塩の試料（０ ．５ｇ）を保存し、残りを遊離塩基に変換した。塩を酢酸イソプロピル（５０ｍ Ｌ）および０．８８アンモニア溶液（３ｍｌ）を含有する水（１００ｍｌ）に振 り分けた。２層を分離し、水相を酢酸イソプロピル（２５ｍｌ）で抽出した。合 わせた有機相を水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を残渣となるまで濃縮し、酢 酸イソプロピルを留去すると、遊離塩基として３−（Ｓ）−（４−フルオロフェ ニル）−４−フェニルメチル−２−モルホリノン（すなわち、Ｎ−ベンジル−３ −（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オン）が得ら れた：収量８．７ｇ、回収率９３％、ｅｅ９８．４％（Ｓ）異性体。 以下の量および反応条件を用いた以外は実質的に前記の方法に従い、Ｎ−ベン ジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オン （−）−３ＢＣＳ塩の別のバ ッチを調製した。Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキ サジン−２−オン（ラセミ体）（４．９６ｇ）；アセトニトリルに溶かした（− ）−３ＢＣＳ（１．８５Ｍ、９．４ｍｌ）；トリフルオロ酢酸（２．１ｍｌ）； および酢酸イソプロピル（５５ｍｌ）。混合物を９０℃で６日間撹拌し、次いで ０〜５℃まで冷却して１時間放置した。固体のＮ−ベンジル−３−（Ｓ）−（４ −フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オン（−）−３ＢＣＳ塩を集 め、酢酸イソプロピル（２０ｍｌ）で洗浄した。収量９．４０ｇ（９０％）；ｅ ｅ９９．６％（Ｓ）異性体。残った液体のキラル組成は、８８％（Ｒ）、１２％ （Ｓ）と決定された。 実施例１６ （２Ｒ−ｃｉｓ）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸３−（４ −フルオロフェニル）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニルエステル （Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（フェニルメチル）−２−モル ホリノン塩酸塩（２．３０ｋｇ、７．１５モル）の酢酸エチル（２２Ｌ）懸濁液 を撹拌し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２２Ｌ）で処理した。得られた有機 溶液を、 １０％重炭酸ナトリウム水溶液（１１Ｌ）および水（２×１１Ｌ）で順次洗浄し 、次いで、４Ａモレキュラーシーブ（１Ｌ）で一夜乾燥した。溶液を蒸発させ、 次いで酢酸エチルの痕跡を除去するためにテトラヒドロフラン（２×３Ｌ）と共 にに留去した。得られた遊離塩基（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４− （フェニルメチル）−２−モルホリノンをテトラヒドロフラン（１９Ｌ）に溶か し、−７５℃まで冷却した。Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（リチウム水素化トリ− ｓｅｃ−ブチルホウ素、６．７４Ｌ、１．０６Ｍ、７．１５モル）を、温度を− ７０℃未満に維持しながらバッチに加えた。バッチを１５分間放置し、次いで、 塩化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル（２．５７ｋｇ、９．２９ モル）を、温度を−７０℃未満に維持しながら加えた。反応はＨＰＬＣによって 監視した。テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）に溶かした酢酸（２０５ｍＬ）で 反応をクエンチし、バッチを周囲温度まで一夜温めた。溶液を真空濃縮し、得ら れた油をヘキサン類（３６Ｌ）で希釈した。バッチを、水（１７Ｌ）、１０％重 炭酸ナトリウム水溶液（３×８．５Ｌ）、および水（２×８．５Ｌ）で順次洗浄 し、次いで４Ａモレキュラーシーブ（１Ｌ）を用いて一夜 乾燥した。このバッチをＨＰＬＣで定量すると、（２Ｒ−ｃｉｓ）−３，５−ビ ス（トリフルオロメチル）−ベンゼン酢酸３−（４−フルオロフェニル）−４− （フェニルメチル）−２−モルホリニルエステル２．４４ｋｇ（収率６５％）を 含有していた。このバッチを、直前に調製した（２Ｒ−ｃｉｓ）−３，５−ビス （トリフルオロメチル）ベンゼン−酢酸３−（４−フルオロフェニル）−４−（ フェニルメチル）−２−モルホリニルエステルの別のバッチ（７Ｌヘキサン類溶 液の定量値０．５９ｋｇ）と混ぜた。混ぜたバッチ溶液を２０μｍラインフィル タを通してろ過し、次いでヘキサン類（９Ｌ）で希釈した。粗製の（２Ｒ−ｃｉ ｓ）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸３−（４−フルオロフ ェニル）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニルエステル溶液（定量値３ ．０３ｋｇ、５．７４モル）をジエチルエーテルに溶かした塩酸（９．６Ｌ、１ ．０モル）で処理すると、白色の沈殿の（２Ｒ−ｃｉｓ）−３，５−ビス（トリ フルオロメチル）ベンゼン酢酸３−（４−フルオロフェニル）−４−（フェニル メチル）−２−モルホリニルエステル塩酸塩が得られた（塩酸塩は、トリ−ｓｅ ｃ−ブチルボラン残渣（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ由来）を除去するために 生成させた）。固体をろ過によって集め、ヘキサン類（２×８Ｌ）で洗浄し、窒 素中で乾燥した。生成物の塩化水素塩を、トルエン（３６Ｌ）および１０％重炭 酸ナトリウム水溶液（１３Ｌ）の混合物中でスラリにすることによって粉砕した 。得られた有機溶液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１３Ｌ）および水（２× １８Ｌ）で洗浄した。トルエン溶液を定量すると、（２Ｒ−ｃｉｓ）−３，５− ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼン酢酸３−（４−フルオロフェニル）−４ −（フェニルメチル）−２−モルホリニルエステル３．００ｋｇを含有していた （面積で８０％、トルエンで補正した）。バッチは、４Ａモレキュラーシーブ（ １Ｌ）とともに保存した。ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ８、 ２５ｃｍ×４．６ｍｍ；移動相：アセトニトリル：０．１％リン酸水溶液（７５ ：２５ｖ／ｖ）；流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ； およその保持時間：還元された（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ フェニルメチル）−２−モルホリノン：１．６分；（Ｓ）−３−（４−フルオロ フェニル）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリノン：３．３分；（２Ｒ− ｃｉｓ）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼン酢酸３−（４ −フルオロフェニル）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニルエステル： ９．２分。 実施例１７ （２Ｒ−ｃｉｓ）−２−［［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ ル］エテニル］オキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−（フェニルメチ ル）モルホリン （２Ｒ−ｃｉｓ）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼン酢酸３− （４−フルオロフェニル）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニルエステ ル（１．６０ｋｇ、３．０２モル）のトルエン溶液を蒸発させ、次いで窒素を流 した。テトラヒドロフラン（１．６Ｌ）と、続いてジメチルチタノセンのトルエ ン溶液（８．３５ｗｔ％、試薬１．７３ｋｇ、８．３１モル）（後述のように調 製）を加えた。バッチに窒素を２５分間流し、次いで８０℃まで加熱した。バッ チを、８０℃で５時間暗所に放置し、次いで、周囲温度まで冷却して一夜放置し た。温度を２０℃以下に維持しながらバッチの溶媒を真空蒸留によりヘプタンに 交換した（１２０Ｌを蒸留するのと並行してヘプタン１２６Ｌを加えた）（チタ ン残渣を沈殿させるために、反応混合物の溶媒をヘプタンと交換し、重炭酸緩衝 過酸化物で処 理した）。水（２２Ｌ）、重炭酸ナトリウム（２．０ｋｇ）、次いで３０％過酸 化水素（３．５Ｌ）を、冷却した（７℃）混合物に加えた。バッチを周囲温度で 一夜撹拌した。２層を振り分けると、多量のチタン残渣が水相に残った。水相を ヘプタン（１０Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をろ過し、水（２×４Ｌ）で洗浄 し、次いで濃縮した。粗生成物を、熱メタノール（１７Ｌ）に溶かし、周囲温度 まで冷却し、次いで水（１．８Ｌ）を加えることにより再結晶した。０℃でろ過 することにより物質を分離した。ろ過ケークを１０％メタノール水溶液（２Ｌ、 ０℃）で洗浄し、次いで、固体を窒素中周囲温度で乾燥した（９４ｗｔ％純度の （２Ｒ−ｃｉｓ）−２−［［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェ ニル］−エテニル］オキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−（フェニル メチル）モルホリン１．４５ｋｇ）。 ジメチルチタノセン試薬は以下のようにして調製することができる。メチルリ チウム（５９０ｇ、２６．９モル）のジエチルエーテル溶液（４．３８％ｗ／ｗ 、１３．５ｋｇ）を、温度を５℃以下に維持しながら、冷却して（−８℃）良く 撹拌した２塩化チタノセン（３．３５ｋｇ、１３．５モル）のメチル− ｔ−ブチルエーテル（１３．４Ｌ）スラリに加えた。得られたスラリを、０〜５ ℃で１時間放置した。温度を０および８℃の間に維持しながら、水（８Ｌ）を加 えることにより反応をクエンチした。有機相を冷水（４×３Ｌ）で洗浄した。次 いで、温度を２５℃以下に維持しながら、トルエン（２４Ｌ）を同時に加えて蒸 留することにより、有機層の溶媒をトルエンに交換した。¹ＨＮＭＲによる重量 パーセント定量は、溶液がジメチルチタノセン１．７５ｋｇを含有していること を示した（収率６３％、８．３５ｗｔ％トルエン溶液）。この物質は窒素中０℃ で保存した。反応の進行は、¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、パルス間に １０秒の遅延）によって追跡した。Ｃｐ₂ＴｉＭｅ₂：∂（ｐｐｍ）６．０５（ｓ ，１０Ｈ），−０．０５（ｓ，６Ｈ）；Ｃｐ₂ＴｉＣｌＭｅ：∂６．２２（ｓ， １０Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）；Ｃｐ₂ＴｉＣｌ₂：∂６．５６（ｓ，１０Ｈ） 。 ジメチルチタノセン試薬は、以下のような別途法によって調製することができ る。２塩化チタノセン（Ｃｐ₂ＴｉＣｌ₂）（６．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のト ルエン（７２ｍＬ）スラリを−５℃まで冷却して良く撹拌し、これに、温度を５ ℃以下に維持しながら、塩化メチルマグネシウム（ＣＨ₃ＭｇＣｌ）（１９．８ ｇ） １９．２ｍＬ、３．０ＭＴＨＦ溶液、５７．６ｍｍｏｌ、２．４当量）を１０分 で滴加した。塩化マグネシウムが沈殿するにしたがって、粘稠なスラリが生成し た。得られたスラリを０〜５℃で５０分間放置すると、この間に不溶で赤色のＣ ｐ₂ＴｉＣｌ₂が溶けた。クエンチした試料によるＮＭＲ定量で、反応の終了が確 認された。試料０．２ｍＬを水１ｍＬおよびＣＤＣｌ₃１ｍＬにクエンチした。 クロロホルム層を直接ＮＪＲ分析に用いた。ジメチルチタノセンは、６．０ｐｐ ｍ（Ｃｐ基）および−０．２ｐｐｍ（ＣＨ₃基）に共鳴を有する。モノメチル化 合物は、０．２〜０．３ｐｐｍ低磁場に共鳴を有し、２塩化チタノセンは６．５ ｐｐｍに共鳴を有する。次いで、温度を１０℃以下に維持しながら、１０％塩化 アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を１０分かけて加えることによって反応をクエン チした。２層を分離し、有機相を冷水（３×２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ ）で洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄（２０ｇ）で乾燥した。ろ過した有機層を真空で 約半分の体積まで濃縮した。溶液の合計重量は４３ｇで、ＮＭＲ分析は、ジメチ ルチタノセンが１１．２ｗｔ％であることを示した（４．８ｇ、収率９６％）。 ＴＨＦ濃度は２％であったが、少量のＴＨＦが存在すると、試薬の安定性は増加 する。この物質は、窒素中０℃で保存した。 あるいは、ジメチルチタノセンを以下のようにして調製することができる。２ 塩化チタノセン（２４９ｇ、１．００ｍｏｌ）のトルエン（２．７５Ｌ）スラリ を−５℃（内温）まで冷却して良く撹拌し、これに、温度を８℃以下に維持しな がら、ＭｅＭｇＣｌ（７５０ｍＬ、３．０ＭＴＨＦ溶液、２．２５ｍｏｌ）を１ 時間で滴加した。得られた橙色のスラリを０〜５℃で１時間、または不溶で紫色 のＣｐ₂ＴｉＣｌ₂が溶けるまで放置した。ＮＭＲで、反応の終了を確認し（下記 参照）、０〜５℃に維持しながら、６％塩化アンモニウム水溶液（７００ｍＬ） に反応物をクエンチした。有機相を冷水（３×５７５ｍＬ）および食塩水（５７ ５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄（２２０ｇ）で乾燥した。ろ過した有機層 を（内温を２５℃以下に維持しながら）蒸発して１．５Ｋｇにした。¹ＨＮＭＲ による重量％定量は、溶液が生成物１８７ｇを含有することを示した（９０％、 １２．５ｗｔ％トルエン／ＴＨＦ溶液）。通常、この物質は、９５％を超える純 度であり、出発材料およびモノメチル中間体は痕跡に過ぎなかった。溶液をさら に１．０Ｋｇまで濃縮すると、１８ｗｔ％のトルエン溶液が得られ、定量は容易 になった。 しかし、少量のＴＨＦが存在することで、化合物の安定性は増加する。この物質 は、窒素中密閉したカルボイに０℃で保存した。¹Ｈ ＮＭＲ Ｃｐ₂ＴｉＭｅ₂ ：δ６．０５（ｓ，１０Ｈ），−０．０５（ｓ，６Ｈ）．Ｃｐ₂ＴｉＣｉＭｅ： δ６．２２（ｓ，１０Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）．Ｃｐ₂ＴｉＣｌ₂：δ６．５ ６（ｓ，１０Ｈ）．¹³Ｃ ＮＭＲ Ｃｐ₂ＴｉＭｅ₂：δ１１３．２０（Ｃｐ₂） ，４５．７７（Ｍｅ₂）．Ｃｐ₂ＴｉＣ１Ｍｅ：δ１１５．８６（Ｃｐ₂），５０ ．３７（Ｍｅ）．Ｃｐ₂ＴｉＣｌ₂：δ１２０．１８。 ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ８、２５ｃｍ×４．６ｍｍ； 移動相：アセトニトリル：０．１％リン酸水溶液（６５：３５ｖ／ｖ）；流量： １．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ；およその保持時間：（２ Ｒ−ｃｉｓ）−２−［［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ −エテニル］オキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−（フェニルメチル ）モルホリン：１７．２分；（２Ｒ−ｃｉｓ）−３，５−ビス（トリフルオロメ チル）−ベンゼン酢酸３−（４−フルオロフェニル）−４−（フェニルメチル） −２−モルホリニルエステル：１８．９分。 実施例１８ （２Ｒ−ｃｉｓ）−２−［［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ ル］エテニル］オキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−（フェニルメチ ル）モルホリン （２Ｒ−ｃｉｓ）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン酢酸３−（ ４−フルオロフェニル）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニルエステル ［すなわち、４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル ）ベンゾイルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキ サジン］２．９９Ｋｇ（５．６７ｍｏｌ）を含むトルエン溶液を、１００Ｌフラ スコに蒸発させた。フラスコに窒素を流し、次いでＴＨＦ（２５Ｌ）と、続いて ジメチルチタノセンのトルエン／ＴＨＦ溶液（１２．５ｗｔ％、４．２Ｋｇ含有 試薬、２０．２ｍｏｌ）を加えた。橙色の溶液に窒素を２５分間流し、次いで８ ０℃まで加熱した。反応物を、８０℃で４時間暗所に放置し、次いで、周囲温度 まで冷却した。メタノール（１１．６Ｌ）および水（１．９Ｌ）を加え、混合物 を４０℃で一夜加熱すると、チタン残渣が緑色の固体として沈殿した。周囲温度 まで冷却後、固体をろ過によって除去し、ろ過ケーク をトルエンで洗浄し、得られた母液を蒸発させた。粗生成物を、熱メタノール（ ３０Ｌ）に溶かし、周囲温度まで冷却し、次いで３時間かけて水（３．４Ｌ）を 加えることにより再結晶した。０℃でろ過することにより物質を分離し、ろ過ケ ークを０℃の１０％メタノール水溶液（２Ｌ）で洗浄し、固体を窒素中周囲温度 で乾燥すると、（２Ｒ−ｃｉｓ）−２−［［１−［３，５−ビス（トリフルオロ メチル）フェニル］エテニル］オキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４− （フェニルメチル）モルホリン２．５５Ｋｇ（８５％）が単離された。 実施例１９ ［２Ｒ−［２ａ（Ｒ^*），３ａ］］−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロ メチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）モルホリン４− メチルベンゼンスルホン酸塩（塩） （２Ｒ−ｃｉｓ）−２−［［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フ ェニル］エテニル］オキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−（フェニル メチル）モルホリン（１０８２ｇ、純度９４％、１．９４モル）の１：１酢酸エ チル：エタノール（１３Ｌ）溶液を、１０％パラジウム炭素（１６５ｇ）と 混ぜた。得られたスラリを、水素（４０ｐｓｉ（約２．７気圧）、２０〜２５℃ ）で１２時間処理した。反応は、水素の取り込みおよびＨＰＬＣによって監視し た。容器から液体を出し、触媒をろ過により除去した。触媒を１：１酢酸エチル ：エタノール（６Ｌ）と、続いて酢酸エチル（２Ｌ）で洗浄した後、粗製の［２ Ｒ−［２ａ（Ｒ^*），３ａ］］−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）モルホリンを含有す る合わせた有機相を真空で濃縮した。（２Ｒ−ｃｉｓ）−２−［［１−［３，５ −ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］オキシ］−３−（４−フル オロフェニル）−４−（フェニルメチル）モルホリン１０７８ｇ（１．９３モル ）から出発して第２のバッチを調製した。得られた粗製の［２Ｒ−［２ａ（Ｒ^* ），３ａ］］−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］ エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）モルホリンを真空で濃縮し第１のバ ッチと合わせた。合わせた粗製２Ｒ−［２ａ（Ｒ^*），３ａ］］−２−［１−［ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオ ロフェニル）モルホリンのバッチを、残存する酢酸エチルおよびエタノール を除去するためにメチル−ｔ−ブチルエーテル（２×３Ｌ）と共に留去し、次い でメチル−ｔ−ブチルエーテル（３Ｌ）に溶かした。溶液を定量すると、［２Ｒ −［２ａ（Ｒ^*），３ａ］］−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル ）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）モルホリン１３４８ｇ （３．０９モル、収率８０％）を（遊離塩基として）含有していた。あるいは、 ビニルエーテル６０ｇ、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）６５０ｍＬ、お よび５％Ｐｄアルミナ１８ｇを４０ｐｓｉ（約２．７気圧）の水素中、４０℃で １２時間撹拌した。定量収率は８７％で、ジアステレオマーの比は９１：９であ った。反応時間の最後に、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃを通して触媒をろ過し、次いで ろ液を１４０ｍＬまで濃縮した。 第１のバッチを、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（５７５ｇ、３．０３モル ）の温めた（４０℃）メチル−ｔ−ブチルエーテル（３．２Ｌ）溶液で処理した 。添加の間に、［２Ｒ−［２ａ（Ｒ^*），３ａ］］−２−［１−［３，５−ビス （トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル） モルホリンｐ−トルエンスルホン酸塩が結晶し始めた。バッチを周囲温度まで冷 却し、ヘキサン（２４Ｌ）を加えた。 バッチを２時間放置し、次いで生成物をろ過により集めた。固体を４：１ヘキサ ン：メチル−ｔ−ブチルエーテル（２×２．５Ｌ）で洗浄し、次いで窒素中で乾 燥すると、［２Ｒ−［２ａ（Ｒ^*），３ａ］］−２−［１−［３，５−ビス（ト リフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）モル ホリン４−メチルベンゼンスルホン酸塩（塩）１７６１ｇ（純度で補正すると１ ６５５ｇ）が得られた（純度９４ｗｔ％、収率７０％）。あるいは、第２の溶液 に、３５℃で２０分かけてｐ−ＴｓＯＨ１水和物１６．０ｇのＭＴＢＥ６４ｍＬ 溶液を加えた。トシレート塩が濃厚なスラリとして結晶した。次いで、ヘキサン 類５２０ｍＬを１時間かけて加え、スラリを周囲温度で２時間撹拌した。スラリ をろ過し、１：４ＭＴＢＥ：ヘキサン類２×６０ｍＬで洗浄し、空気吸引により 乾燥すると、望ましくないジアステレオマー０．９％を含有するトシレート塩５ １．９ｇ（収率７５％）が得られた。ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｒ Ｘ−Ｃ１８、２５ｃｍ×４．６ｍｍ；移動相：アセトニトリル：０．００５Ｍヘ プタンスルホン酸ナトリウム水溶液、０．００２Ｍリン酸２水素カリウム、０． ０００５Ｍリン酸水素２ナトリウム（７５：２５ｖ／ｖ）； 流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ；およその保持時間 ：［２Ｒ−［２ａ（Ｒ^*），３ａ］］−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオ ロメチル）フェニル］−エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）モルホリン ：４．５分；Ｎ−ベンジル［２Ｒ−［２ａ（Ｒ^*），３ａ］］−２−［１−［３ ，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ］−３−（４−フルオ ロフェニル）モルホリン：２５．０分；（２Ｒ−ｃｉｓ）−２−［［１−［３， ５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］−エテニル］オキシ］−３−（４ −フルオロフェニル）−４−（フェニルメチル）モルホリン：３０分。ＨＰＬＣ 条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ１８、２５ｃｍ×４．６ｍｍ；移動相： アセトニトリル：０．００５Ｍヘプタンスルホン酸ナトリウム水溶液、０．００ ２Ｍリン酸２水素カリウム、０．０００５Ｍリン酸水素２ナトリウム（６０：４ ０ｖ／ｖ）；流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ；およ その保持時間：［２Ｒ−［２ａ（Ｒ^*），３ａ］］−２−［１−［３，５−ビス （トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル ）モルホリン：９．０分；［２Ｒ−［２ａ（Ｒ^*），３ａ］］−２−［１−［３ ，５− ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル］−エトキシ］−３−（４−フルオロフ ェニル）モルホリンのジアステレオマー：１１．０分（メチル基におけるエピマ ー）。 実施例２０ ［２Ｒ−［２ａ（Ｒ^*），３ａ］］−５−［［２−［１−［３，５−ビス（トリ フルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４− モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール −３−オン 粉末にした炭酸カリウム（６８２ｇ、４．９３モル）を、［２Ｒ−［２ａ（Ｒ^* ），３ａ］］−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル ］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）モルホリン４−メチルベンゼンス ルホン酸塩（塩）（１２５４ｇ、２．０６モル）、Ｎ−メチルカルボキシ−２− クロロ−アセトアミドラゾン（３７５ｇ、２．２６モル）、およびジメチルホル ムアミド（１０Ｌ）溶液に加えた。反応物を１５と２５℃との間に維持し、２． ５時間放置した。バッチを、１：１ヘキサン：メチル−ｔ−ブチルエーテル（１ ０Ｌ）および１０．９％塩化アンモニウム水溶液（１１Ｌ）で希釈した。相を振 り分け、水相を１：１ヘキサン：メチル−ｔ−ブチルエ ーテル（２×８Ｌ）と、続いて１：２ヘキサン：メチル−ｔ−ブチルエーテル（ ８Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１５Ｌ）で洗浄し、次いで、真空 濃縮した。得られた物質をキシレン類（２０Ｌ）に溶かし、加熱還流した（１３ ７℃）。溶液を３時間還流させ、次いで周囲温度まで冷却すると、［２Ｒ−［２ ａ（Ｒ^*），３ａ］］−５−［［２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロ−メ チル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニ ル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン が結晶化した。バッチを一夜放置し、次いでろ過した。ろ過ケークをキシレン類 （２Ｌ）、次いでヘキサン類（２×２Ｌ）で洗浄し、３０℃で３日間真空乾燥す ると、［２Ｒ−［２ａ（Ｒ^*），３ａ］］−５−［［２−［１−［３，５−ビス （トリフルオロ−メチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル ）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリ アゾール−３−オン、すなわち２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（ト リフルオロ−メチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ） フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メ チル モルホリン）６９６ｇ（収率６３％）が得られた。 あるいは、アミンＴｓＯＨ塩、（１．９０Ｋｇ、３．１２ｍｏｌ）；Ｎ−メチ ルカルボキシ−２−クロロアセトアミドラゾン（５１６．３ｇ、３．１２ｍｏｌ ）；Ｋ₂ＣＯ₃（１．０８ｋｇ、２．５当量）；およびＤＭＳＯ（１５．６Ｌ）か ら以下のようにして表題化合物を調製することができる。アミン塩および粉末Ｋ₂ ＣＯ₃のＤＭＳＯ（７．８Ｌ）懸濁液に、２０℃でＮ−メチルカルボキシ−２− クロロアセトアミドラゾンのＤＭＳＯ（７．８Ｌ）溶液を加える。溶液の最初の 半分は素早く加え（氷水浴でわずかに冷却する）、次いで残りの半分を１時間か けて加える。添加後、反応をＬＣでチェックし、冷水（１５Ｌ）およびメチル− ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（３０Ｌ）で反応物をクエンチする。有機層を 分離し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃、食塩水、および水（それぞれ２０Ｌ）でそれぞ れ洗浄する。水層を追加のＭＴＢＥ（１５Ｌ）で逆抽出する。合わせたＭＴＢＥ 溶液を濃縮すると油となる。得られた粗生成物をキシレン（２５Ｌ）およびジイ ソプロピルエチルアミン（６．２５Ｌ）に溶かし、加熱還流し（〜１３５℃）、 反応をＬＣで監視する。反応終了には４〜６時間かかり、次いで、反応溶液を一 夜室温まで冷却 し、ろ過すると、表題化合物が得られる（予想収量１．３３ｋｇ、〜８０％、通 常の純度９８．５Ａ％）。得られた粗生成物を熱メタノール（１３．３Ｌ）に溶 かし、活性炭１３３ｇを加え、次いでろ過し、活性炭を熱メタノール（３．３Ｌ ）で洗浄する。メタノール溶液を室温まで冷却し、次いで水（７Ｌ）を滴加する 。室温で２時間撹拌した後、懸濁液をろ過して白色の結晶性化合物として純粋な 生成物（すなわち、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ −メチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル− ４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホ リン）を分離する（予想収量１．２０ｋｇ、回収率９０％、通常の純度９９．５ Ａ％）。ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ８、２５ｃｍ×４．６ ｍｍ；移動相：（Ａ）アセトニトリル、（Ｂ）０．１％リン酸水溶液；直線グラ ジエント：１０分の間に４０：６０Ａ：Ｂから７０：３０Ａ：Ｂ；流量：１．５ ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ；およその保持時間：アルキル化 中間体：５．７分；［２Ｒ−［２ａ（Ｒ^*），３ａ］］−５−［［２−［１−［ ３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フル オロフェニ ル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−３−オン：８．２分。続いて、この方法で調製した試料はＩＩ形多 形結晶であることが確認された。約１２．６、１６．７、１７．１、１７．２、 １８．０、２０．１、２０．６、２１．１、２２．８、２３．９および２４．８ °（２シータ）に主要な反射を有するＸ線粉末回折パターンという特徴があった 。 実施例２１ Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５− オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの調製 Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５ −オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンは、ＩＩ形 ２−（Ｒ）−１−（Ｒ）−３，５−ビス（トリフルオロ−チル）−フェニル）エ トキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ− １Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリ アゾロ）メチルモルホリンを、２５℃で酢酸イソプロピル中かき混ぜ、続いて得 られた結晶をろ過によって単離することにより調製した。 同様に、Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ−メ チル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４− （３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン は、ＩＩ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ−メチル ）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３ −（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを、 ２５℃でエタノール、２−プロパノール、水、メタノール／水混合物またはアセ トニトリル中かき混ぜ、続いて得られた結晶をろ過によって単離することにより 調製した。 実施例２２ Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオローメチル）−フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５− オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの種晶の調製 ＩＩ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）− フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（ ５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの試料を 小さなアルミニウム皿に置き、この密閉されていない皿を、示差走査熱量測定セ ル（ＤＳＣ）装置中に置いた。試料を周囲温度から２３０℃まで加熱し、次いで 、室温まで冷却した。得られた固体は、Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３， ５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４− フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリ アゾロ）メチルモルホリンの大規模調製における種晶として用いるのに適当であ る。 実施例２３ Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５− オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの調製 ２２リットルフラスコに、ＩＩ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス （トリフルオロメチル）−フェニル）エトキ シ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン（５６６ｇ）およびメタノ ール５．７リットルを入れた。混合物を加熱還流し（６５℃）、すべての固体を 溶かした。溶液を５０℃まで冷却し、Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５ −ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フ ルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリア ゾロ）メチルモルホリン約２００ｍｇを接種し、４５℃まで冷却すると、種床が 生成した。混合物を２６℃まで冷却し、水２．８リットルを１時間かけて加えた 。混合物を室温で２時間放置し、次いで７０℃まで２時間加熱して、すべてのＩ Ｉ形物質のＩ形への完全な変換を確実なものにした。混合物を一夜冷却させ、次 いで０℃まで冷却し、０℃で７０分間放置し、次いで−３℃でろ過した。集めた 物質を窒素テントを備えたフィルタポット（ｆｉｌｔｅｒｐｏｔ）上で一夜乾燥 し、乾燥包装すると５４９ｇ（９７％）得られた。 実施例２４ Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５− オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの調製 パイロット規模の反応容器に、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（ トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ） フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メ チルモルホリン（ＩＩ形）（１４．５ｋｇ）およびメタノール１５８リットルを 入れた。混合物を５０℃まで加熱すると、すべての化合物が溶けた。活性炭（Ｄ ａｒｃｏ Ｇ−６０）（１．５ｋｇ）を、メタノール６ｋｇ中のスラリとして、 マンヘッド（ｍａｎｈｅａｄ）から加え、追加のメタノール２リットルを流し込 んだ。バッチを加熱還流し（６２℃）、１時間放置した。次いで、バッチを６０ ℃まで冷却し、１４”ＳＳスパークラーフィルタを通してろ過した。１０分間の リサイクル後、のそきガラス（ｓｉｇｈｔｇｌａｓｓ）に変化が認められないこ とから、リサイクル系を反応器に戻した。次いで、バッチを、スパークラ ー、次いで１０μおよび０．６μの直列フィルタ装置を通し、最終的に受器に注 いだ。ラインを戻し、次いでメタノール５０リットルを、洗液として最初の反応 容器に加えた。洗液を１０分間リサイクルし、リサイクルラインを洗浄し、周囲 温度以上に加熱した。次いで、フィルタを通して受器に移した。次いで、バッチ を約２１０リットルから１７０リットルまで、大気圧蒸留により濃縮した。試料 は、所望の濃度、８８ｇ／Ｌ（１４．９ｋｇ、損失なし）を示した。バッチを５ ０℃まで冷却し、純粋なＩ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリ フルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェ ニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル モルホリン３００グラムを接種した。極めて少量の種床が生成し、４５℃でさえ わずかに結晶が認められるに過ぎなかった。希薄なスラリを４５℃で１時間放置 したが、外観にほとんど変化は見られなかった。希薄なスラリを２５℃まで一夜 冷却すると、溶けた化合物の６０．５ｇ／Ｌのスラリが生じた。湿ったケーク試 料は、Ｉ形結晶のみを示した。次いで、水８３．６ｋｇを、表面下投入系により ３時間かけて加えた（メタノールに対して３３ｖｏｌ％）。試料は、 上澄み液中に０．１ｗｔ％０３０を示し、再び、すべての結晶がＩ形であった。 バッチを２時間かけて０℃まで冷却した。次いで、バッチを一度に大規模フィル タに落とした。２：１ＭｅＯＨ／水ケーク洗浄液約１５ｋｇを用い、容器を洗浄 したが、それでも生成物ホールドアップがあった（おそらく５００〜１０００グ ラム）。残ったケーク１５ｋｇを、噴霧ノズルを経由してフィルタに入れた。母 液および洗浄液２１７．８ｋｇを集めた（０．１ｗｔ％０３０）。次いで、湿っ たケーク（１４．８ｋｇ）を、５０℃の０．２ＳＣＦＭスイープを有する２７． ５”真空で一夜乾燥した。１２時間後、ＴＧ分析は、０．０％の重量損失を示し た。全バッチの包装重量は、表題化合物１２．８２ｋｇであった。 実施例２５ 本発明の化合物を含有する代表的医薬組成物 Ａ：カプセルあたり活性成分５ｍｇを含有する乾燥充填カプセル 成分 カプセルあたりの量（ｍｇ） 活性成分 ５ 乳糖 １９４ ステアリン酸マグネシウム １ カプセル（サイズＮｏ．１） ２００ 活性成分をＮｏ．６０の粉末とし、次いで、乳糖およびステアリン酸マグネシ ウムをＮｏ．６０吸い取り布を通過させて粉末とすることができる。次いで、混 ぜた成分を約１０分間混合し、Ｎｏ．１乾燥ゼラチンカプセルに充填することが できる。 Ｂ：錠剤 代表的な錠剤は、活性化合物（５ｍｇ）、アルファ化デンプンＵＳＰ（８２ｍ ｇ）、微結晶性セルロース（８２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１ｍ ｇ）を含有する。 発明を、特定の具体的な実施形態を参照することによって説明および例示して きたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、手順およびプロトコルの 様々な適応、変更、修正、代用、削除、または追加を行いうることは、当業者は 理解するであろう。例えば、本明細書中で前述した具体的な用量以外の効果的用 量は、前述の本発明の化合物によってそれぞれの適応症の治療を受ける哺乳動物 の反応性における変動の結果として適用可能である。同様に、観察される具体的 な薬理学的反応は、選択された具体的な活性化合物、または医薬用坦体の有無、 ならびに用いる製剤の形および投与方法に従って、または応じて変化することが あり、結果における予期されたこのような変動 または差異については、本発明の目的および実施に従って企図されている。した がって、本発明は、以下の特許請求の範囲によって定義され、この特許請求は妥 当な限り幅広く解釈されることを意図している。

【手続補正書】 【提出日】平成１１年１２月２１日（１９９９．１２．２１） 【補正内容】 請求の範囲 １． Ｉ形と称される化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリ フルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェ ニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル モルホリンの多形結晶。 ２． 約１２．０、１５．３、１６．６、１７．０、１７．６、１９．４、２０ ．０、２１．９、２３．６、２３．８、および２４．８°（２シータ）に主要な 反射を有するＸ線粉末回折パターンを本質的特徴とする請求の範囲第１項に記載 の多形結晶。 ３． 薬剤として許容される坦体および有効量の請求の範囲第１項に記載の多形 結晶を含む医薬組成物。 ４． 哺乳動物においてサブスタンスＰの効果とその受容体部位で拮抗し、また はニューロキニン−１受容体を遮断する方法であって、哺乳動物においてサブス タンスＰの効果とその受容体部位で拮抗するために有効である量の請求の範囲第 １項に記載の多形結晶を哺乳動物に投与することを含む方法。 ５． 糖尿病性神経障害、末梢性神経障害、ＡＩＤＳ関連神経障害、化学療法誘 発神経障害、および神経痛から成るグループから選択された状態を治療または予 防する方法であって、これを必要とする哺乳動物において、有効量の請求の範囲 第１項に記載の多形結晶を哺乳動物に投与することを含む方法。 ６． 嘔吐を治療または予防する方法であって、これを必要とする哺乳動物にお いて、有効量の請求の範囲第１項に記載の多形結晶を哺乳動物に投与することを 含む方法。 ７． 中枢神経系の障害を治療または予防する方法であって、これを必要とする 哺乳動物において、有効量の請求の範囲第１項に記載の多形結晶を哺乳動物に投 与することを含む方法。 ８． うつ病を治療または予防する方法であって、これを必要とする哺乳動物に おいて、有効量の請求の範囲第１項に記載の多形結晶を哺乳動物に投与すること を含む方法。 ９． うつ病を治療または予防する方法であって、これを必要とする哺乳動物に おいて、協働して有効な軽快をもたらす請求の範囲第１項に記載の多形結晶およ び抗うつ剤を哺乳動物に投与することを含む方法。 １０． 不安を治療または予防する方法であって、これを必要 とする哺乳動物において、有効量の請求の範囲第１項に記載の多形結晶を哺乳動 物に投与することを含む方法。 １１． 不安を治療または予防する方法であって、これを必要とする哺乳動物に おいて、協働して有効な軽快をもたらす請求の範囲第１項に記載の多形結晶およ び抗不安薬を哺乳動物に投与することを含む方法。 １２． 精神分裂病を治療または予防する方法であって、これを必要とする哺乳 動物において、有効量の請求の範囲第１項に記載の多形結晶を哺乳動物に投与す ることを含む方法。 １３． 精神分裂病を治療または予防する方法であって、これを必要とする哺乳 動物において、協働して有効な軽快をもたらす請求の範囲第１項に記載の多形結 晶および抗精神病薬を哺乳動物に投与することを含む方法。 １４． Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル ）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３ −（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを調 製するための方法であって、 ＩＩ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニ ル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモ ルホリンをエタノール、２−プロパノール、アセトニトリルおよび酢酸イソプロ ピル中で平衡させるステップを含む方法。 １５． 請求の範囲第１４項に記載の方法により製造される生成物。 １６． Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル ）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３ −５（オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを調製 するための方法であって、 任意の形態学的組成である２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリ フルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェ ニル−４−（３−５（オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモ ルホリンの試料を、２１５から２３０℃の温度範囲に加熱するステップと、 この試料を周囲温度まで戻すステップとを含む方法。 １７． 出発の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（ト リフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フ ェニル−４−（３−５（オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル モルホリンの形態学的組成がＩＩ形である、請求の範囲第１６項に記載の方法。 １８． Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル ）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３ −５（オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを調製 するための方法であって、 任意の形態学的組成の２−（Ｒ）１−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニ ル−４−（３−５（オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモル ホリンをメタノール／水の溶液中に懸濁するステップと、 Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−５（ オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの種晶を加え るステップと、 得られた混合物を、Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル オロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル −４−（３−５（オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホ リンの生成をもたらすに十分な時間、約０〜５０℃で撹拌するステップと、 得られたＩ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（ ３−５（オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを採 取するステップとを含む方法。 １９． 出発の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（ ３−５（オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの形 態学的組成がＩＩ形である、請求の範囲第１８項に記載の方法。 ２０． 請求の範囲第１９項に記載の方法により製造される生成物。 ２１． 約１２．０、１５．３、１６．６、１７．０、１７．６、 １９．４、２０．０、２１．９、２３．６、２３．８、および２４．８°（２シ ータ）に主要な反射を有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物２−（Ｒ ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキ シ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの多形結晶であって、これ は約１２．６、１６．７、１７．１、１７．２、１８．０、２０．１、２０．６ 、２１．１、２２．８、２３．９、および２４．８°（２シータ）に主要な反射 を有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）− （３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）− （４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４ −トリアゾロ）メチルモルホリンの多形結晶を実質的に含まない、多形結晶。 ２２． 薬剤として許容される坦体、および有効量の約１２．０、１５．３、１ ６．６、１７．０、１７．６、１９．４、２０．０、２１．９、２３．６、２３ ．８、および２４．８°（２シータ）に主要な反射を有するＸ線粉末回折パター ンを特徴とする化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオ ロ メチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４ −（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリ ンの多形結晶であって、これは約１２．６、１６．７、１７．１、１７．２、１ ８．０、２０．１、２０．６、２１．１、２２．８、２３．９、および２４．８ °（２シータ）に主要な反射を有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキ ソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの多形結晶を実質 的に含まない、多形結晶を含む医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＲ，Ｈ Ｕ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 マツコーリー，ジエイムズ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (54)【発明の名称】 タキキニン受容体拮抗薬２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１ Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの多形結晶

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． Ｉ形と称される化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリ フルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェ ニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル モルホリンの多形結晶。 ２． 約１２．０、１５．３、１６．６、１７．０、１７．６、１９．４、２０ ．０、２１．９、２３．６、２３．８、および２４．８°（２シータ）に主要な 反射を有するＸ線粉末回折パターンを本質的特徴とする請求の範囲第１項に記載 の多形結晶。 ３． 薬剤として許容される坦体および有効量の請求の範囲第１項に記載の多形 結晶を含む医薬組成物。 ４． 哺乳動物においてサブスタンスＰの効果とその受容体部位で拮抗し、また はニューロキニン−１受容体を遮断する方法であって、哺乳動物においてサブス タンスＰの効果とその受容体部位で拮抗するために有効である量の請求の範囲第 １項に記載の多形結晶を哺乳動物に投与することを含む方法。 ５． 糖尿病性神経障害、末梢性神経障害、ＡＩＤＳ関連神経 障害、化学療法誘発神経障害、および神経痛から成るグループから選択された状 態を治療または予防する方法であって、これを必要とする哺乳動物において、有 効量の請求の範囲第１項に記載の多形結晶を哺乳動物に投与することを含む方法 。 ６． 嘔吐を治療または予防する方法であって、これを必要とする哺乳動物にお いて、有効量の請求の範囲第１項に記載の多形結晶を哺乳動物に投与することを 含む方法。 ７． 中枢神経系の障害を治療または予防する方法であって、これを必要とする 哺乳動物において、有効量の請求の範囲第１項に記載の多形結晶を哺乳動物に投 与することを含む方法。 ８． うつ病を治療または予防する方法であって、これを必要とする哺乳動物に おいて、有効量の請求の範囲第１項に記載の多形結晶を哺乳動物に投与すること を含む方法。 ９． うつ病を治療または予防する方法であって、これを必要とする哺乳動物に おいて、協働して有効な軽快をもたらす請求の範囲第１項に記載の多形結晶およ び抗うつ剤を哺乳動物に投与することを含む方法。 １０． 不安を治療または予防する方法であって、これを必要とする哺乳動物に おいて、有効量の請求の範囲第１項に記載の 多形結晶を哺乳動物に投与することを含む方法。 １１． 不安を治療または予防する方法であって、これを必要とする哺乳動物に おいて、協働して有効な軽快をもたらす請求の範囲第１項に記載の多形結晶およ び抗不安薬を哺乳動物に投与することを含む方法。 １２． 精神分裂病を治療または予防する方法であって、これを必要とする哺乳 動物において、有効量の請求の範囲第１項に記載の多形結晶を哺乳動物に投与す ることを含む方法。 １３． 精神分裂病を治療または予防する方法であって、これを必要とする哺乳 動物において、協働して有効な軽快をもたらす請求の範囲第１項に記載の多形結 晶および抗精神病薬を哺乳動物に投与することを含む方法。 １４． Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル ）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３ −（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを調 製するための方法であって、 ＩＩ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）− フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４− フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリ アゾロ）メチルモルホリンをエタノール、２−プロパノール、アセトニトリルお よび酢酸イソプロピル中で平衡させるステップを含む方法。 １５． 請求の範囲第１４項に記載の方法により製造される生成物。 １６． Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル ）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３ −５（オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを調製 するための方法であって、 任意の形態学的組成である２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリ フルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェ ニル−４−（３−５（オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモ ルホリンの試料を、２１５から２３℃の温度範囲に加熱するステップと、 この試料を周囲温度まで戻すステップとを含む方法。 １７． 出発の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４ −フルオロ）フェニル−４−（３−５（オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリ アゾロ）メチルモルホリンの形態学的組成がＩＩ形である、請求の範囲第１６項 に記載の方法。 １８． Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（ ３−５（オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを調 製するための方法であって、 任意の形態学的組成の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフル オロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル −４−（３−５（オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホ リンをメタノール／水の溶液中に懸濁するステップと、 Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−５（ オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの種晶を加え るステップと、 得られた混合物を、Ｉ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３， ５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４− フルオロ）フェニル−４−（３−５（オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリア ゾロ）メチルモルホリンの生成をもたらすに十分な時間、約０〜５０℃で撹拌す るステップと、 得られたＩ形２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（ ３−５（オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを採 取するステップとを含む方法。 １９． 出発の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（ ３−５（オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの形 態学的組成がＩＩ形である、請求の範囲第１８項に記載の方法。 ２０． 請求の範囲第１９項に記載の方法により製造される生成物。