BG64703B1

BG64703B1 - Полиморфна форма на 2-(r)-(1-(r)-(3,5-бис(трифлуорометил) фенил)етокси)-3-(s)-(4-флуоро)-фенил-4-(3-(5-оксо-1н,4н- 1,2,4-триазоло)метилморфолин, метод за нейното получаване и фармацевтични състави, които я съдържат

Info

Publication number: BG64703B1
Application number: BG104010A
Authority: BG
Inventors: Louis Crocker; James Mccauley
Original assignee: Merck & Co. Inc.
Priority date: 1997-07-02
Filing date: 1999-12-14
Publication date: 2005-12-30
Also published as: ATE372991T1; EP0994867B1; CA2293836A1; NZ501589A; TW577887B; CA2293836C; AU8283398A; WO1999001444A1; ID23191A; HRP980370B1; CZ295410B6; IL133357A; HUP0004008A2; AU735230B2; BG104010A; PL337579A1; JP2000513383A; PE86499A1; EP0994867A1; IL133357A0

Abstract

Изобретението се отнася до полиморфна форма на посоченото съединение, до метод за нейното получаване и до фармацевтични състави, които я съдържат. Тя е с повишена термодинамична стабилност и е пригодена за включване във фармацевтични състави.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до полиморфна форма на 2-(Я)-(1-(К)-(3,5-бис(три-флуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин антагонист на тахикининови рецептори и до метод за нейното получаване.

Представеното изобретение се отнася също така до фармацевтични лекарствени средства, включващи тази нова полиморфна форма на съединението като активна съставка на негови лекарствени форми за лечение на някои заболявания.

Новата полиморфна форма на това изобретение е антагонист на тахикининови рецептори и е полезна при лечението или профилактиката на заболявания на централната нервна система, възпалителни заболявания, болка или мигрена, астма и емезис.

Преимуществата на новата полиморфна форма на 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин пред останалите известни форми са по отношение на термодинамичната стабилност и пригодността им за включване в лекарствени форми.

Предшестващо състояние на техниката

Невропептидните рецептори за субстанция П (неврокинин-1; NK-1 = НК-1) са широко разпределени в нервната система на млекопитаещите (специално в мозъка и в гръбначните ганглии), кръвоносната система и периферните тъкани (специално в дванадесетопръстника и йеюнома) и са включени в регулирането на голям брой различни биологични процеси. Това включва сензорното възприемане за обоняние, виждане, слух и болка, контрола на движенията, стомашен мутилитет, вазодилатация, слюноотделяне и уриниране. Субстанция П (наричана по-нататък „СП,,) е природен ундекапептид, принадлежащ към тахикининовото семейство пептиди, наречени така поради бързото им контрактивно действие върху извънсъдовата гладка мускулатура. Тахикинините се отличават със запазената последователност на карбоксилния край: Phe-X-GlyLeu-Met-NHj. В допълнение към СП, известните тахикинини при млекопитаещите включват неврокинин А и неврокинин Б. В използваната понастоящем номенклатура, означенията за рецепторите за СП, неврокинин А и неврокинин Б, са съответно NK-1, NK-2 и NK-3 (НК-1, НК-2 и НК-3).

Субстанция П е фармакологично активен невропептид, който се получава в млекопитаещите и действува като съдоразширител, депресант, стимулира слюноотделянето и предизвиква повишена капилярна пропускваемост. Той е способен също така да предизвиква както аналгезия, така и хипералгезия при животните, в зависимост от дозата и прага на болката на живия организъм.

Прегледани са множество данни за полезността на антагонистите на тахикининовите рецептори при болка, главоболие, специално мигрена, болест на Алцхаймер, множествена склероза, отслабване на отделянето на морфин, сърдечносъдови промени, едем, напр. едем, предизвикан от термично нараняване, хронични възпалителни заболявания като ревматоиден артрит, астма/бронхиална хиперреактивност и други респираторни болести, включително алергичен ринит, възпалителни заболявания на червата, включващи улцерозен колит и болест на Chrohn, наранявания на очите и очни възпалителни болести, пролиферативна витреоретинопатия, синдром на дразнимото черво и нарушения във функцията на пикочния мехур, включително цистит и хиперрефлексия на мускула на пикочния мехур.

Освен това се предполага, че антагонистите на тахикининови рецептори са от полза и при следните смущения: депресия, дистимични нарушения, хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), смущения, свързани със свръхчувствителност, напр. отровен бръшлян, вазоспастична болест, като ангина пекторис и болест на Рейнолд, фиброзни заболявания и колагенози, като склеродерма и еозинофилна фасциолиза, рефлекс на симпатикова дистрофия, като син дром ръка/рамо, заболявания, свързани с привикване, като алкохолизъм; предизвикани от стрес соматични нарушения, невропатия, невралгия, нарушения, свързани с имунна супресия или засилване на имунитета, като системен лупус еритематодес (СЛЕ), очни болести като конюнктивит, пролетен конюнктивит и др. и кожни болести като контактен дерматит, атопичен дерматит, уртикария и други екзематоидни дерматити.

Правени са опити за създаване на антагонисти за рецепторите на субстанция П и за други тахикининови пептиди с цел да се създаде поефективно лечение на различните разстройства и заболявания, споменати по-горе. По-специално в публикациите РСТ No WO 94/00440. EPO No 0,577.394 и PCT № WO 95/16679 са описани някои морфолинови и тиоморфолинови съединения като антагонисти на субстанция П. По-специално, съединението 2-(R)-(l -(К)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо- 1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин е описано като съединение на заглавието на пример 75 в Публикация на РСТ № WO 1995/016679. По-късно това съединение е идентифицирано, че е полиморфна форма, означена в даденото тук описание като „форма II,,.

Морфологичните форми на фармацевтичните съединения могат да бъдат от интерес за тези, които се занимават с определянето на подходяща дозировка, защото, когато морфологичната форма не се запазва постоянна по време на клиничните изследванията и тестовете за стабилно ст, точната използвана или измерена доза няма да бъде сравнима между отделните партиди. След като веднъж лекарственото съединение е произведено, с цел приложение във фармацията, от значение е да се определи морфологичната форма, с която то участва във всяка отделна дозировка, като по този начин се осигурява използването на една и съща форма, а оттук и включването на едно и също количество лекарство във всяка дозировка. Следователно, задължително е да се осигури наличието на една отделна морфологична форма или на известна комбинация от морфологични форми. В допълнение, някои морфологични форми могат да проявяват повишена термодинамична стабилност и могат да бъдат по-подходящи от други морфологични форми за включване във фармацевтични състави. Така, както е използван тук, терминът поли морфна форма на химично съединение означава едно и също химично съединение, но с различно кристално подреждане.

Описание на приложените фигури

Фиг. 1 е прахова дифракционнарентгенограма на форма I 2-(Я)-(1-(К)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин.

Фиг. 2 е прахова дифракционна рентгенограма на форма II 2-(R)-(1-(R)-(3,5-6hc(tphфлуорометил)фенид)етокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо- 1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин.

Техническа същност на изобретението

Представеното изобретение се отнася до нова полиморфна форма на съединението 2-(R)(1-^)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-

3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-

1,2,4-триазоло)метилморфолин и до метод за получаване на тази полиморфна форма.

Съединението 2-(R)-(l-(R)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)-етокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо- 1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин притежава структура

и е антагонист на тахикининовите рецептори, полезен при лечението на възпалителни заболявания, болка или мигрена, астма и емезис.

Тази специфична полиморфна форма (означавана по-нататък като „форма 1„) е със свойства, превъзхождащи останалите кристални форми на съединението, поради това, че е термодинамично по-стабилна и е по-подходяща за включване в лекарствени средства.

Представеното изобретение се отнася също така и до метод за получаване на форма I на

2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин, който включва:

осъществяване на равновесно състояние на форма II на 2-^)-(1-(К)-(3,5-бис(три-флуорометил)фенил)етокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-

4-(3-(5-оксо- 1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин в разтворител, подбран от следните: етанол,

2-пропанол, ацетонитрил и изопропилацетат.

2- ^)-(1-(К)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин, който включва:

нагряване на проба от 2-(R)-(l-(R)-(3,5бис(трифлуорометил)фенил)-етокси-3-(8)-(4флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин със случаен морфологичен състав до температура в границите от 215 до 230°С и след това:

охлаждане на пробата до стайна температура.

По-точно, нагряването на 2-(R)-(l-(R)(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)-етокси-3-(8)(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин може да се извърши в калориметрична клетка с диференциално сканиране в открит съд под азотна атмосфера и 2-(R)(1 -(К)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-

3- (8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-

1,2,4-триазоло)метилморфолинът може да бъде нагрят до температура около 215-230°С и след това да бъде охладен до стайна температура. За предпочитане е морфологичният състав на изходния 2-(К)-(1-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин да бъде Форма II.

В допълнение, представеното изобретение се отнася до алтернативен метод, особено подходящ за получаването на форма I на 2-(R)-(l^)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолин в голям мащаб, включващ:

суспендиране на 2-(R)-(1-(R)-(3,5-6hc (трифлуорометил)фенил)етокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо- 1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин със случаен морфологичен състав в разтвор метанол/вода, за предпочитане в съотношение 2/1 обемни части;

прибавяне на зародишни кристали от Форма I на 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин;

разбъркване на получената смес при температура 0-50°С за време достатъчно да доведе до образуването на форма I на 2-(R)-(l-(R)-(3,5бис-(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(8)-(4флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин и събиране на получената форма I на 2-(R)(1 -(R)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-

3- (8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-

1,2,4-триазоло)метилморфолин.

По подобен начин, представеното изобретение се отнася също така и до метод за получаване на морфологично хомогенен 2-(R)-(l-(R)(3,5-бис-(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(8)(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин, включващ някои от гореспоменатите методи.

Съединението на представеното изобретение, новата полиморфна форма на 2-(R)-(l-(R)(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(8)(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин е антагонист на тахикининовите рецептори, полезен за лечение на възпалителни заболявания, болка или мигрена, астма и емезис. В тази връзка, представеното изобретение се отнася и до фармацевтични лекарствени форми, включващи тази полиморфна форма като активна съставка и използването на тази полиморфна форма и на лекарствените форми на нейна основа при лечението на някои заболявания.

форма I на 2-^)-(1-^)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-

4- (3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин е безводна и нехигроскопична и показва висока степен на термостабилност, както под формата на чисто твърдо вещество, така и във водно-алкохолен разтвор.

форма II представлява безводен кристален материал, топящ се при 254°С, който е получен директно чрез прекристализация след хи4 минния синтез на 2-(К)-(1-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-

4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин.

Прахова рентгенова дифракция (ПРД)

Изследванията с прахова ренгенова дифракция са широко използвани за изясняване на молекулната структура, кристалността и полиморфизмът. Праховите дифракционни рентгенограми са получени с прахов дифрактометър на фирмата Philips, модел APD 3720, снабден с 3киловатов генератор на рентгенови лъчи (СиК al лъчение) и сцинтилационен детектор с Nal(Ti). Измерванията са извършени от 3° до 45° (20), като образецът е под държан при стайна температура и рентгенограмите са представени на фиг. 1 и фиг. 2.

Форма I на 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил4-(3-(5-оксо- 1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин се характеризира с прахова дифракционна рентгенограма с ключови отражения при приблизително: 12.0,15.3,16.6,17.0,17.6,19.4,20.0,

21.9, 23.6, 23.8 и 24.8° (2Θ).

Форма II на 2-(R)-(1-(R)-(3,5-6hc(tphфлуорометил)фенил)етокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин се характеризира с прахова дифракционна рентгенограма с ключови отражения при приблизително: 12.6,16.7,17.1,17.2,18.0,20.1, 20.6, 21.1, 23.9, и 24.8° (2Θ).

Тези рентгенограми са в потвърждение на това, че двете проби са отделни кристални форми. И двете форми показват интензивни пикови характеристики на кристален материал.

Калориметрична клетка с диференциално сканиране

Диференциалната сканираща калориметрия (ДСК) на форма I на 2-(R)-(1-(R)-(3,5-6hc (трифлуорометил)фенил)етокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5 -оксо-1 Н,4Н-1Д ,4-триазоло)метилморфолин и на форма II на 2-(R)-(l-(R)-(3,5бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(8)-(4флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин не показва значителни разлики в тяхното термично поведение. И двете фази дават термограми с единична ендотерма на стопяване при една и съща температура.

По-точно, ДСК-кривата на Форма I на 2(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил) етокси-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксоI Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин показва ендотерма с едно стопяване с пикова температура 255.8°С, екстраполирана начална температура (на стапяне) 254.7°С и енталпия 105 J/g. ДСКкривата на Форма II на 2-(R)-(l-(R)-(3,5бис(трифлуорометил)фенил)етокси-3-(8)-(4флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин показва също така ендотерма с едно стопяване с пикова температура 255.6°С, екстраполирана начална температура 254.4°С и енталпия 107 J/g.

ЯМР

Спектрите от протонна и въглеродна ЯМРспектроскопия на форма I и форма II не показват никаква химична промяна в съединението при прехода от форма II във форма I.

Разтворимост

Разтворимостта на форма I в смес 2/1 (обемни) метанол/вода при 0°С е определена на 0.9 ±0.1 mg/ml. Разтворимостта на форма П в смес 2/1 (обемни) метанол/вода при 0°С е определена на 1.3 ± 0.2 mg/ml. Отношението на разтворимостите е 1.4, което показва, че форма I е по-стабилна полиморфна форма, форма I е постабилна в сравнение с форма II с 0.2 kcal/mol.

Налягане на парите

Наляганията на парите на форма I и форма II при повишени температури е еднакво при определяне с ефузионната техника на Кнудсен.

Оценка на тахикиновия антагонизъм

Съединението на представеното изобретение, полиморфна форма I на 2-(R)-(l-(R)-(3,5бис(трифлуорометил)фенил)-етокси-3-(8)-(4флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо- 1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин е полезно за антагонизиране на тахикинини, по-специално на субстанция П и неврокинин А при лечението на болести на стомашно-чревния тракт, на централната нервна система, на възпалителни болести, на главоболие или мигрена, астма и емезис при млекопитаещи, нуждаещи се от такова лечение. Тази активност може да се демонстрира чрез следния тест за оценка:

А. Рецепторна експресия в COS

За да се експресира клониран човешки неврокинин-1 рецептор (НК1Р) преходно в COS, кДНК за човешки НК1Р се клонира в експресионен вектор pCDM9, който се получава от pCDM8 (фирма INVITROGEN), чрез вмъкване на устойчив на ампицилин ген (нуклеотид 1973 до 2964 от фирма BLUESCRIPT SK+) в мястото Sac II. Трансфекцията на 20 pg (микрограма) плазмидна ДНК в 10 милиона COS-клетки се постига чрез електропорация в 800 μΐ трансфекционен буфер (135 mM NaCl, 1.2 тМ СаС1₂, 1.2 mM MgCl₂,2.4 mM К₂НРО₄, 0.6 mM КН₂РО₄, 10 тМ глюкоза, 10 mM HEPES pH 7.4) при 260 V (волта) и 950 pF (микрофарада), като се използва IBIGENEZAPPER (1BI, New Haven, СТ). Клетките се инкубират в 10% фетален телешки серум, 2 тМ глугамин 100 ед/ml пеницилинстрептомицин и 90% DMEM-среда (GIBCO, Grand Island, NY) в 5% СО₂ при 37°С в продължение на три дни преди теста за свързване.

Б. Стабилна експресия в СНО

За да се установи стабилна клетъчна линия, експресираща клониран човешки НК1Р, кДНК се субклонира във вектора pRcCMV (INVITROGEN). Трансфекцията на 20 pg плазмидна ДНК в СНО-клетки се постига чрез електропорация в 800 μΐ трансфекционен буфер, съдържащ допълнително 0.625 mg/ml ДНК от сперма на херинга, при 300 V и 950 pF, като се използва IBI (GENEZAPTER (IBI). Трансфекгираните клетки се инкубират в СНО-среда [ 10% фетален телешки серум, 100 ед/ml пеницилинстрептомицин, 2 тМ глугамин, 1/500 хипоксантин-тимидин (АТСС), 90% IMDM-среда (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS), 0.7 mg/ml 6418 (GIBCO)] в 5% CO₂ при 37°C, докато колониите станат видими. Всяка колония се отделя и размножава. Клонираните клетки с най-голям брой човешки НК1Р се подбират за последващата употреба, напр. скрийнинг на лекарства.

В. Тестов протокол с използване на COS или на СНО

Тестът за свързване на човешки НК1Р, експресиран в COS или в СНО-клетки е на базата на използване на ^|251-субстанция П (^l25I-SP, от DUPONT, Boston, МА) като радиоактивно маркиран лиганд, който се конкурира с немаркирана субстанция П или с друг лиганд за свързване с човешки НК1Р. Монослойни клетъчни култури от COS или СНО се дисоциират с неензимен разтвор (от фирмата SPECIALTY MEDIA, Lavallette, NJ) и се ресуспендират в подходящ обем свързващ буфер (50 тМ Трие pH 7.5, 5 тМ МпС1₂, 150 тМ NaCl, 0.04 mg/ml бацитрацин, 0.004 mg/ml левпептин, 0.2 mg/ml BSA, 0.1 mM фосфорамидон), така че 200 μΐ от клетъчна та суспензия да даде повишение до около 10 000 имп/min за специфично ^l25I-SP свързване (приблизително 50 000 до 200 000 клетки). В теста за свързване, 200 μΐ клетки се прибавят в епруветка съдържаща 20 μΐ 1.5 до 2.5 mM ¹²⁵I-SP и 20 μΐ немаркирана субстанция П или друго тествано съединение. Епруветките се инкубират при 4°С или при стайна температура в продължение на 1 h при леко разклащане. Свързаната радиоактивност се отделя от несвързаната с GF/С-филтьр (BRANDEL, Gaithersburg, MD), който е намокрен предварително с 0.1% полиетиленимин. Филтърът се промива с 3 ml промивен буфер (50 тМ Трие с pH 7.5,5 тМ МпС1₂,150 тМ NaCl) трикратно и радиоактивността му се определя с гама-брояч.

Активирането на фосфолипаза Ц от НК1Р може да бъде измерена също така в СНО клетки, експресиращи човешки НК1Р, чрез определяне натрупването на инозитол монофосфат, който е продукт от разграждането на 1Р₃. СНО-клетките се засяват в 12-‘гнездова плака в количество 250 000 клетки в гнездо. След инкубиране в СНО среда в продължение на 4 дни, клетките се зареждат с 0.025 цС1/т1³Н-миоинозитол чрез инкубиране в продължение на една нощ. Извънклетъчната радиоактивност се отстранява чрез промиване със солев разтвор, буфериран с фосфат. В гнездото се прибавя LiCl с крайна концентрация 0.1 тМ с или без съединение за тестване и инкубирането продължава още 15 min при 37°С. В гнездата се прибавя субстанция П с крайна концентрация 0.3 пМ, за да се активира човешкия НК1Р. След тридесетминутна инкубация при 37°С, средата се отстранява и се прибавя 0.1N НС1. Всяко гнездо се облъчва с ултразвук при 4°С и се екстрахира със смес СНС1₃/ метанол (1:1). Водната фаза се нанася върху 1 ml йонообменна колона Dowex AG 1X8. Колоната се промива с 0.1 N мравчена киселина, последвано от 0.025 М амониев формиат/0.1N мравчена киселина. Инозитол монофосфатът се елуира с 0.2 М амониев формиат/0.1 N мравчена киселина и се определя количествено с бета-брояч.

Активността на представеното изобретение може да бъде демонстрирана също така с теста, описан в Lei et al., British J. Pharmacol., 105,261262 (1992).

Съединението на представеното изобретение е полезно при лечението на голям брой кли нични състояния, характеризиращи се с наличието на излишна активност на тахикинин, по-специално на субстанция П.

Така например, на излишъка на тахикинин и по-специално на субстанция П се приписват голям брой нарушения в централната нервна система. Тези нарушения включват смущения в настроението, като депресия и по-специално депресивни разстройства, напр. единични епизодични или повтарящи се силни депресивни и дистемични състояния или биполярни разстройства, напр. биполярно I, биполярно II и циклотимично разстройство; безпокойство, като паника с или без агорафобиа, агорафобиа без история на паника, специфични фобии, напр. специфични фобии от животни, социални фобии, обсесивнокомпулсивно смущение, стресови разстройства, включително посттравматично стресово разстройство и остро стресово състояние и генерализирано състояние на безпокойство; шизофрения и други психични нарушения, напр. шизофреноподобни нарушения, шизоафектни състояния, състояния на заблуда, кратки психични състояния, споделени психични състояния и психотични състояния със самозаблуда или халюцинации, делириум, деменция и амнестични и други свързани с познанието или нервнодегенеривни състояния, като болест на Алцхаймер, сенилна деменция, деменция от Алцхаймеров тип, васкуларна и други деменции, напр. дължаща се на СПИН, на травми на главата, болест на Паркинсон, на Хънтингтон, на Пик, на КройцфелдЯкобс или дължащи се на комплексни причини; болест на Паркинсон и други екстрапирамидни нарушения на движението като нарушения на движението, предизвикани от медикаменти, напр. невролептично предизвикан паркинсонизъм, невролептичен злокачествен синдром, невролептично предизвикана остра дистония, невролептично предизвикана остра акатизия, невролептично предизвикана остра тардивна дискенезия и медикаментозно предизвикан тремор на тялото, състояния, предизвикани от алкохол, амфетамини (или амфетамино-подобни субстанции), кофеин, канабис, кокаин, халюциногени, пропеланти на аерозоли и инхаланти, никотин, опиоиди, фенилглицидинови производни, седативи, сънотворни и анксиолитици, като тези нарушения, предизвикани от субстанции, включват зависимост и привикване, интоксикация, аб стиненция, интоксикационен делириум, делириум при отказване, продължителна деменция, психотични състояния, смущения в настроението, състояния на безпокойство, сексуални смущения и нарушен сън; епилепсия, синдром на Даун, болести свързани с демиелинизация като множествена склероза и амиотропична латерална склероза и други навропатологични смущения, като периферна невропатия, напр. диабетна невропатия и такава, предизвикана от химиотерапия, както и посттерапевтична невралгия, тригеминална невралгия, сегментална или интеркостална невралгия и други невралгии; нарушения на церебралните съдове, дължащи се на остро или хронично увреждане на мозъчните съдове като мозъчен инфаркт, субарахноидна хеморагия или мозъчен едем.

Действието на тахикинина и особено на субстанция П взема участие също така в усещането за болка и самата болка. Съединението от представеното изобретение, следователно ще бъде от полза при профилактиката или лечението на болести и състояния при които преобладава болката, включително на меките тъкани и периферни увреждания, като остра травма, остеоартрит, ревматоиден артрит, мускулно-скелетни болки, особено след травма, болки на гръбначния стълб, синдроми на миофасциални болки, главоболие, епизиотомична болка и изгаряния; дълбока и висцерална болка, като болка на сърцето, мускулна болка, болка на очите, ушнолицева болка, напр. зъбобол, коремна болка, гинекологични болки, напр. дисменорея, както и болки при работа; болки, свързани с нервите и увреждане на техните окончания, като болки, свързани с периферни нервни смущения, напр. прищипване на нерв и разкъсване на брахиалния плексус, ампутации, периферни невропатии, невралгия на тригеминуса, атипична лицева болка, повреда на нервни окончания и арахноидит; болки, свързани с раково заболяване, често описвани като ракови болки; болки на централната нервна система, като такива предизвикани от увреждане на гръбнака или на гръбначния мозък; болки низко в кръста, седалищни болки, анкилозен спондилиг, подагра и болки от белези.

Антагонистите на тахикинина и по-специално на субстанция П могат да бъдат полезни при лечението на респираторни заболявания, особено на тези, свързани с повишено отделяне на секрет, като ХОББ, бронхопневмония, хроничен бронхит, кистична фиброза и астма, остър респираторен дистрес синдром и бронхоспазъм; възпалителни заболявания, като възпалителни заболявания на червата; псориазис, фиброзит, остеоартрит, ревматоиден артрит, пруритус и слънчеви изгаряния; алергии, като екзема и ринит; болести, предизвикани от свръхчувствителност, напр. от отровен бръшлян, очни болести като конюнктивит, пролетен конюнктивит и др.; очни състояния, свързани с пролиферация на клетки като пролиферативна витреоретинопатия; кожни болести като контактен дерматит, атопичен дерматит, уртикария и други екзематоидни дерматит.

Антагонистите на тахикинина и специално на субстанция П могат да бъдат полезни също така при лечението на неоплазми, включително тумори на гърдите, невроганглиобластоми и малки клетъчни карциноми като белодробен рак с малки клетки.

Антагонистите на тахикина и особено на субстанция П могат да бъдат също така полезни при лечението на стомашно-чревни болести, включващи възпалителни заболявания на стомашно-чревния тракт като гастрит, гастродуоденални язви, рак на стомаха, стомашни лимфоми, неразположения, свързани с неврологичния контрол на вътрешните органи, улцерозен колит, болест на Крон, синдром на дразнене на червата и емезис, включително акутен, продължителен или антиципаторен емезис, като този, предизвикан от химиотерапия, от облъчване, от отравяне, от вирусни или бактериални инфекции, бременност, вестибуларни смущения, напр. пътна болест, виене на свят, замайване, синдром на Миниер, операция, мигрена, промени на вътрешночерепното налягане, гастро-езофагеална болест, нарушено киселинно усвояване, преяждане или преливане, кисел стомах, пироза или регургитация, киселини в стомаха, напр. епизодично, нощни или предизвикани от храна киселини и диспепсия.

Антагонистите на тахикинин и особено на субстанция П могат да бъдат също така полезни при лечението на голямо разнообразие от други състояния, включително на соматични заболявания, предизвикани от стрес; рефлексна симпатикова дистрофия като синдром ръка/рамо; обратни имунологични реакции като отхвърляне на присадени тъкани и заболявания, свързани със засилване или потискане на имунната система като системичен лупус еритематозиз; плазмена екстравазация в резултат на цитокинетична химиотерапия, смущения във функцията на пикочния мехур, като цистит, хиперрефлексия на мускула на пикочния мехур и незадържане на урина, фиброзни и колагенови заболявания като склеродерма и еозинофилна фасциолиза; болести на кръвопренасянето, предизвикани от разширение на кръвоносните съдове и вазоспастични болести като ангина пекгорис, съдово главоболие, мигрена и болест на Рейнолдс и болка и чувствителност спрямо болка, дължащи се на, или свързани с някое от изброените по-горе състояния, специално предаването на болката при мигрена.

Съединението от представеното изобретение е също така полезно при лечението на комбинация от споменатите по-горе състояния, особено при лечение на комбинирана постоперативна болка и постоперативно гадене и повръщане.

Съединението на представеното изобретение е особено полезно при лечението на емезис, включително остър, забавен или очакван емезис, като този, предизвикан от химиотерапия, облъчване, токсини, бременност, вестибуларни смущения, движение, хирургична намеса, мигрена и промени във вътрешно-черепното налягане. По-специално, съединението от представеното изобретение е полезно при лечението на емезис, предизвикан от антинеопластични (цитотоксични) агенти, включително тези, използвани рутинно в химиотерапията на рака.

Примерите за такива химиотерапевтични агенти включват алкилиращи агенти, напр. мехлоретамин, етилениминови съединения, алкилсулфонати и други съединения с алкилиращо действие като нитроизточници, цисплатин и дакарбазин; антиметаболити, напр. фолиева киселина, пуринови или пиримидинови антагонисти; митотични инхибитори, напр. винка-алкалоиди и производни на подофилотоксин и цитотоксични антибиотици.

Специални примери на химиотерапевтични агенти са описани, напр. от D. J. Stewart в “Nausea and Vomiting/Recent Research and Clinical Advances, “Eds. J. Kucharczyk et al., CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991), стр. 177203 и по-специално, стр. 188. Широко изпол званите химиотерапевтични агенти включват цисплатин, дакарбазин (DTIC), дактиномицин, мехлоретамин (азотна горчица), стрептозоцин, циклофосфамид, кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), доксорубицин (адриамицин), даунорубицин, прокарбазин, митомицин, цитарабин, етопозид, метотрексат, 5-флуороурацил, винбластин, винкристин, блеомицин и хлорамбуцил [R. J. Gralla et al., Cancer Treatment Reports, 68(1), 163-172 (1984)].

Съединението на представеното изобретение може да се използва също така при лечението на емезис, предизвикан от облъчване, включително и от лъчева терапия, напр. при лечението на рака, или лъчева болест, както и при лечение на постоперативно гадене и повръщане.

За лечение на някои състояния може да бъде желателно съединението на представеното изобретение да се използва заедно с друг фармакологично активен агент. Трябва да се отбележи, че съединението на представеното изобретение може да бъде застъпено заедно с друг терапевтичен агент като комбиниран препарат за едновременно, отделно или последователно използване за облекчаване на гаденето. Такива комбинирани препарати могат да бъдат, например, под формата на двойна опаковка.

Друг аспект на представеното изобретение включва съединението на изобретението в комбинация с антагонист на 5-НТ₃, като ондансетрон, гранисетрон, трописетрон или затисетрон или с друг антиеметичен медикамент, напр. дексаметазон или с допаминов антагонист, като метоклопрамид. Освен това, съединението на представеното изобретение може да бъде приемано в комбинация с противовъзпалителен кортико-стероид, като дексаметазон. По-нататък, съединението на представеното изобретение може да бъде приемано в комбинация с химиотерапевтичен агент, напр. алкилиращ агент, антиметаболит, инхибитор на деленето на клетките или цитотоксичен антибиотик, както е описано по-горе. По принцип, подходящи за тези комбинации ще бъдат използваните понастоящем дозировьчни форми на известните терапевтични агенти.

Когато се тества в модела на предизвикан от цисплатин емезис, описан от F. D. Tattersail et al., в Eur. J. Pharmacol., (1993) 250, R5-R6, съединението на представеното изобретение е показало потискане на гаденето и повръщането, пре дизвикани от цисплатин.

Съединението на представеното изобретение е особено полезно при лечението на болка и ноцицепция и/или възпаления и нарушения, свързани с тях, като невропатия, като невропатия предизвикана от диабет или химиотерапия, посттерапевтични и други невралгии, астма, остеоартрит, ревматоиден артрит и главоболие, включително мигрена, остро или хронично главоболие от напрягане, клъстърно главоболие, темпороман-дибуларна болка и максиларна синусна болка. Освен това представеното изобретение дава съединение за приложение в терапията.

Съгласно друг или алтернативен аспект, представеното изобретение дава съединение за използване в изготвянето на лекарствена форма за лечение или профилактика на физиологични нарушения, свързани с излишък на тахикинини, особено на субстанция П.

Представеното изобретение дава също така метод за лечение или профилактика на физиологични нарушения, свързани с излишък на тахикинини, специално на субстанция П, характеризиращ се с това, че включва даването на пациент, нуждаещ се от такова лечение, на съединение на представеното изобретение или на състав, включващ съединението на представеното изобретение, което намалява количеството на тахикинин.

При лечение на някои състояния може да е желателно да се използва съединението, съгласно представеното изобретение в комбинация с друг фармакологично активен агент. Например, за лечението на респираторни болести като астма, съединението от представеното изобретение може да бъде използвано в комбинация с бронходилататор, какьвто е антагониста на Р₂-адренергичния рецептор или антагонист на тахикинина, който действува върху НК-2 рецепторите. Съединението на представеното изобретение и бронходилататора могат да бъдат приемани от пациента едновременно, последователно или комбинирано. За лечението на състояния, които изискват антагонизъм спрямо неврокинин-1 и неврокинин-2, включително на състояния, свързани със свиване на бронхите и/или отделяне на плазма във въздушните пътища, като астма, хроничен бронхит, дихателни болести или циститна фиброза, съединението на представеното изобретение може да бъде използвано в комбинация с тахикининов антагонист, който действува на неврокинин-2 рецепторите или с антагонист на тахикининов рецептор, който действува едновременно върху неврокинин-1 и неврокинин-2 рецептори.

По подобен начин, съединението на представеното изобретение може да бъде използвано с антагонисти на левкотриена, като антагониста на левкотриен D₄, каквито са съединенията, подбрани от включените в ЕР спецификация номера 0 480 717 и 0 604 114 и в Патенти на US номера 4,859,692 и 5,270,324. Тази комбинация е особено полезна при лечението на респираторни заболявания каквито са астма, хроничен бронхит и кашлица.

Представеното изобретение, съгласно казаното, дава метод за лечение на респираторно заболяване, напр. астма, характеризиращ се с това, че включва приемането от пациента, нуждаещ се от такова лечение на ефективно количество от съединението на представеното изобретение и ефективно количество бронходилататор. Представеното изобретение дава също така състав, включващ съединението на представеното изобретение, бронходилататор и фармацевтично приемлив носител.

Трябва да бъде оценено правилно, че за лечението или профилактиката на мигрена, съединението на представеното изобретение може да се използва в комбинация с други антимигренозни агенти като ерготамини или 5-НТ1 агонисти, особено суматрипан или ризатрипан. Подобно, при лечението на поведенческа хипералгезия, съединението на представеното изобретение може да се използва в комбинация с антагонист на N-Meran-D-acnapTaT (NMDA), какьвто е дизоцилпин. За лечение или профилактика на възпалителни състояния на долните пикочни пътища, особено на цистит, съединението на представеното изобретение може да се използва в комбинация с противовъзпалителен агент, какьвто е антагонистът на брадикининов рецептор. Представеното изобретение дава също така състав, включващ съединението на представеното изобретение, бронходилататор и фармацевтично приемлив носител.

Трябва да бъде отбелязано, че за лечение или профилактика на болка или чувствителност спрямо болка съединението на представеното изобретение може да се използва в комбинация с други аналгетици, като ацетаминофен (парацетамол), аспирин или други НСПВЛ (нестероидни противовъзпалителни лекарства), по-специално опиоидни аналгетици, особено морфин. Специфичните противовъзпалителни агенти включват диклофенак, ибупрофен, индометацин, кетопрофин, напрксен, пироксикам и сулиндак. Подходящи опиоидни аналгетици, което могат да се използват в комбинация със съединението на представеното изобретение включват морфин, кодеин, дихидрокодеин, диацетилморфин, хидрокодон, хидроморфон, леворфанол, оксиморфон, афенантил, бупренорфин, буторфанол, фентанил, суфентанил, меперидин, метадон, налбуфин, пропоксифен и пентазоцин или фармацевтично приемливите им соли. Предпочетените соли на тези опиоидни аналгетици включват морфин сулфат, морфин хидрохлорид, морфин тартарат, кодеин фосфат, кодеин сулфат, дихидрокодеин битартарат, диацетилморфин хидрохлорид, хидрокодон битартарат, хидроморфон хидрохлорид, леворфанол тартарат, оксиморфон хидрохлорид, афенантил хидрохлорид, бупренорфин хидрохлорид, буторфанол тартарат, фентанил цитрат, меперидин хидрохлорид, метадон хидрохлорид, налбуфин хидрохлорид, пропроксифен хидрохлорид, пропроксифен напсилат (2нафталенсулфонова киселина (1:1) монохидрат) и пентазоцин хидрохлорид.

Следователно, в друг аспект представеното изобретение дава фармацевтичен състав, включващ съединението на представеното изобретение и аналгетик заедно с най-малко един фармацевтично приемлив носител или ексципиент.

В друг или алтенативен аспект, изобретението дава продукт, включващ съединение на представеното изобретение и аналгетик, като комбиниран препарат за едновременно, отделно или последователно приложение при лечението или профилактиката на болка или повишена чувствителност към болка.

По-нататък трябва да се подчертае, че за лечение или профилактика на депресия и/или безпокойство, съединението на представеното изобретение може да се използва в комбинация с антидепресант или с агент против безпокойство. Подходящи класове антидепресанти за използване в представеното изобретение включват: инхибитори за повторно включване на норепинефрин, селективни инхибитори за повторно пог лъщане на серотонин, инхибитори на моноаминоксидаза, реверсивни инхибитори на моноаминоксидаза, инхибитори за повторно поглъщане на серотонин и норадреналин, антагонисти на кортикотропин освобождаващ фактор, антагонисти на α-адренорецептори и атипични антидепресанти. Друг клас антидепресанти за използване с представеното изобретение са норадренергичните и специфични серотонергични антидепресанти като миртазапин. Подходящите примери за инхибитори за повторното поемане на норепинефрин включва: амитрипдилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин, ребоксетин и протриптилин и фармацевтично приемливите им соли. Подходящите примери за инхибитори на моноаминоксидаза включват: изокарбоксазид, фенелзин, транилципромаин и селегилин и фармацевтично приемливите им соли. Подходящи примери за реверсивни инхибитори на моноаминоксидаза включват: моклобемид и фармацевтично приемливите му соли. Подходящ пример за инхибитор за повторно усвояване на серотонин и норадреналин включва венлафаксин и фармацевтично приемливите му соли. Подходящи примери за антагонисти на кортикотропин освобождаващ фактор включват тези съединения, описани в International Patent Specification Nos. WO 1994/013643, WO 1994/013644, WO 1994/013661, WO 1994/013676 и WO 1994/ 013677. Подходящи примери за атипични антидепресанти включват: бупропион, литий, нефазоедон, сибутрамин, тразодон и вилоксазин и фармацевтично приемливите им соли. Други антидепресанти, които могат да се използват в представеното изобретение, включват: адинозолан, алапроклат, аминептин, комбинация от амитриптилин/хлордиазепоксид, атипамезол, азамиансерин, базинаприн, фефуралин, бифемелан, бинодалин, бипенамол, брофаромин, бупропион, кароксазон, церикламин, цианопрамин, цимоксатон, циталопрам, клемепрол, кловоксамин, дасепинил, деанол, демексиптилин, дибензепин, дотиепин, дроксидопа, енефексин, сетазолам, етоперидон, фемоксетин, фенгабин, фезоламин, флуотрацен, идазоксан, индалпин, инделоксазин, иприндол, левопротилин, литоксетин, лофепрамин, медифоксамин, метапрамин, метрапиндол, миансерин, милнаципран, минаприн, миртазапин, монтирелин, небрацетам, нефопам, ниаламид, номифенсин, норфлуоксетин, оротирелин, оксафлозан, пиназепам, пириндол, пизотилин, ритасерин, ролипрам, серклоремин, сетиптилин, сибутрамин, сулбутиамин, сулприд, тенилоксазин, тозалинон, тимолиберин, тианептин, тифлукарбин, тофенацин, тофизопам, толоксатон, томоксетин, вералиприд, виквалин, зимелидин, зометапин и фармацевтично приемливите им соли, билката Hypericum perforatum или екстракти от нея. Предпочетените антидепресанти включват селективни инхибитори за повторно поемане на серотонин, по-специално: флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сартралин, както и фармацевтично приемливите им соли.

Подходящи класове агенти против депресия, които могат да се използват в представеното изобретение включват бензодиазепини и агонисти или антагонисти на 5-НТ_1А, специално частични агонисти на 5-НТ_)Аи антагонисти на кортикотропин освобождаващ фактор. В допълнение към бензодиазепините, други подходящи класове агенти против потиснатост са небензодиазепинови седативно-сънотворни лекарства като золпидем; стабилизиращи настроението лекарства, като клобазам, габапентин, ламотригин, лореклезол, окскарбамазепин, стирипентол и вигабатрин и барбитурати. Подходящи банзодиазепини за използване в представеното изобретение включват алпразолам, хлордизепоксид, клоназепам, хлоразепат, диазепам, халазепам, лорезепам, оксазепам и празепам и фармацевтично приемливите им соли. Подходящи примери за агонисти или антагонисти на 5-НТ_1А за използване в представеното изобретение включват, особено частичните агонисти на 5-НТ_1А, следните: буспирон, флесиноксан, гепирон, ипсапирон и пиндолол, както и фармацевтично приемливите им соли. Подходящите примери за антагонисти на кортикотропин освобождаващ фактор включват тези съединения, описани в International Patent Specification Nos. WO 1994/013643, WO 1994/013644, WO 1994/013661, WO 1994/ 013676 и WO 1994/013677. Друг клас агенти против безпокойство, които могат да се използват в представеното изобретение са съединенията, притежаващи мускаринично холинергично действие. Подходящи съединения от този клас са ml мускаринно-холинергични рецепторни антагонисти, като съединенията описани в European Patent Specification Nos. 0 709 093, 0 709 094 и

773 021 и в International Patent Specification No. WO 1996/012711. Друг клас противострахови агенти, подходящи за използване в представеното изобретение са съединенията, действуващи върху йонните канали. Подходящи от този клас са съединенията: карбамазепин, ламотригин и валпроат, както и фармацевтично приемливите им соли.

Следователно, в друг аспект представеното изобретение дава фармацевтичен състав, включващ съединението на представеното изобретение и антидепресант или противострахов агент, заедно с най-малко един фармацевтично приемлив носител или ексципиент.

Подходящи антипсихотични агенти, които могат да се използват в комбинация със съединението от представеното изобретение, включват класовете: фенотиазин, тиоксантен, хетерроциклен дибензазепин, бутирофенон, дифенилбутилпиперидин и индолон. Подходящи примери за фенотиазини са: хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин и трифлуоперазин. Подходящи примери за тиоксантени са: хлорпротиксен и тиотиксен. Подходящи примери за дибензазепини включват: клозапин и оланзапин. Пример за бутирофенон е халоперидол. Пример за дифенилбутилпиперидин е пимозид. Пример за индолон е молиндолон. Други антипсихотични агенти включват локсапин, сулпирид и рисперидон. Трябва да се спомене, че когато антипсихотичните агенти се използват в комбинация със съединението на изобретението, те могат да бъдат под формата на фармацевтично приемлива сол, напр. хлорпромазин хидрохлорид, мезоридазин безилат, тиоридазин хидрохлорид, ацетофеназин малеат, флуфеназин хидрохлорид, флурфеназин енатат, флуфеназин деканоат, трифлуоперазин хидрохлорид, тиотиксен хидрохлорид, халоперидол деканоат, локсапин сукцинат и молиндон хидрохлорид. Перфеназин, хлорпротиксен, клозапин, оланзапин, халоперидол, пимозид и рисперидон обикновено се използват в несолева форма. Други класове антипсихотични агенти, които могат да се използват в комбинация със съединението на представеното изобретение включват антагонистите на допаминовите рецептори, по-специално на антагонистите на допаминовите рецептори D2, D3 и D4 и агонистите на мускариновия рецептор ml. Пример за антагонист на допаминовия рецептор

D3 е съединението PNU-99194A. Пример за антагонист на допаминовия рецептор D4 е PNU101387. Пример за агонист на мускариновия рецептор ml е ксаномелин.

Друг клас антипсихотични агенти за използване в комбинация със съединението от представеното изобретение са антагонистите на δ-ΗΤ^ рецепторите, примерите за които включват MDL100907 и фанансерин. Също така полезни за използване в комбинация със съединението на представеното изобретение са серотонин-допаминовите антагонисти (SDAs), за които се смята, че комбинират действието си с това на антагонистите на 5-НТ_2А и на допаминовите рецептори, примерите за които включват оланзапин и зиперазидон.

Следователно, в друг аспект представеното изобретение дава фармацевтичен състав, включващ съединението на представеното изобретение и антипсихотичен агент, заедно с наймалко един фармацевтично приемлив носител или ексципиент.

Съединението на представеното изобретение и другият фармакологично активен агент могат да бъдат давани на пациента едновременно, последователно или комбинирано. Трябва да се отбележи, че когато се използва комбинация на представеното изобретение, съединението на изобретението и другият фармакологично активен агент могат да бъдат в един и същ фармацевтично приемлив носител и следователно да бъдат приемани едновременно. Те могат да бъдат също така и в различни фармацевтични носители като използваните за традиционни орални форми, които да бъдат вземани едновременно. Терминът „комбинация” по-нататък се отнася до случая, когато съединенията се доставят в отделни дозирани форми и се приемат последователно.

Фармакологичният профил на съединенията на изобретението предлага възможност за използването им в терапията при ниски дози, като по този начин се свежда до минимум риска от нежелани странични ефекти.

Съединението на изобретението може да бъде приемано от пациентите (животни и хора), нуждаещи се от такова лечение, в дози, които ще осигурят оптимална фармацевтична ефикасност. Трябва да се отбележи, че необходимата доза за всяко специфично приложение ще се раз12 личава при отделните пациенти, не само по отношение на подбраното съединение и състав, но ще зависи също така и от начина на приемане, природата на заболяването, което ще се лекува, възрастта и състоянието на пациента, конкурентното лекуване или от специалните диети, които са спазвани от пациента, както и от други фактори, които са познати на специалистите, като накрая подходящата дозировка ще бъде решена от лекуващият лекар.

При лечението на състояния, свързани с излишък на тахикинини, по принцип съответната доза ще бъде от около 0.001 до 50 mg за kg тегло на пациента дневно, която може да се приема наведнъж или на няколко дози. За предпочитане е дозата да бъде от около 0.01 до около 25 mg/kg дневно; По-препоръчително е - от около 0.05 до около 10 mg/kg дневно. Например, при лечението на състояния, включващи невротрансмисията на усещанията за болка, подходящото ниво на дозата е от около 0.001 до 25 mg/ kg дневно, за предпочитане от около 0.005 до 10 mg/kg дневно и специално - от около 0.01 до 5 mg/kg дневно. Съединението може да се приема при режим 1 до 4 пъти дневно, за предпочитане е веднъж или два пъти дневно. При лечението на емезис, подходящото количество е от около 0.001 до 10 mg/kg дневно, за предпочитане е от около 0.005 до 5 mg/kg дневно и по-специално, от около 0.01 до 1 mg/kg дневно. Съединението може да бъде приемано при режим от 1 до 4 пъти дневно, за предпочитане веднъж или два пъти дневно. При лечението или профилактиката на нарушения в централната нервна система, подходящата доза и от около 0.001 до 10 mg/kg дневно, за предпочитане от около 0.005 до 5 mg/ kg дневно и специално - от около 0.01 до 1 mg/ kg дневно. Съединението може да се приема при режим от 1 до 4 пъти дневно, за предпочитане, веднъж или два пъти дневно.

Трябва да се отбележи, че необходимото количество от съединението на изобретението, необходимо за прилагане при някое от леченията, ще варира не само по отношение на отделното съединение или избран състав, но ще зависи също така и от начина на приемане, природата на заболяването, което ще се лекува, възрастта и състоянието на пациента, като накрая подходящата дозировка ще бъде решена от лекуващият лекар.

Фармацевтичните състави на изобретението могат да бъдат използвани под формата на фармацевтични форми, напр. твърда, полутвърда или течна форма, които съдържат като активна съставка едно или повече от съединенията на изобретението в смес с органичен или неорганичен носител или ексципиент, подходящи за външно, вътрешно или парентерално приемане. Активната съставка може да бъде юмпаундирана, напр. с традиционните нетоксични фармацевтично приемливи носители за таблетки, пелети, капсули, супозитории, разтвори, емулсии, суспензии и други, подходящи за приемане форми. Носителите, които могат да се използват, са вода, глюкоза, лактоза, акациева смола, желатин, манитол, нишестена паста, магнезиев трисиликат, талк, царевично нишесте, кератин, колоиден силициев диоксид, картофено нишесте, карбамид и други подходящи носители използвани за получаването на препарати в твърда, полутвърда или течна форма, като допълнително могат да се използват стабилизиратори, сгъстители, оцветители и ароматизатори. Активната съставка се включва във фармацевтичния състав в количество, достатъчно да осигури желания ефект върху процеса или състоянието на заболяването.

За получаването на твърди състави, като таблетки, основната активна съставка се смесва с фармацевтичния носител, напр. с конвенционалните таблетиращи съставки като царевично нишесте, лактоза, захароза, сорбитол, талк, стеаринова киселина, магнезиев стеарат, двукалциев фосфат или смоли, и с останалите фармацевтични разредители като вода, за да се получи твърд предварителен състав, съдържащ хомогенна смес на съединението на представеното изобретение или на нетоксичната му фармацевтично приемлива сол. Когато означаваме тези предварителни лекарствени форми като хомогенни, се има предвид, че активната съставка е диспергирана равномерно в състава, така че последният може да бъде разделен на еднакво ефективни единични дозировки, като таблетки, пилюли и капсули. Този твърд, предварително приготвен състав след това се разделя на отделни единици дози от типа, описан по-горе, съдържащи от 0.1 до около 500 mg активна съставка на представеното изобретение. Таблетките или пилюлите на новия състав, могат да бъдат покрити или обра13 ботени по друг начин, така че да се създаде лекарствена форма, имаща това предимство, че позволява продължително действие. Например, таблетката или пилюлата могат да включват вътрешен и външен компонент с различна дозировка, като външният е под формата на обвивка за вътрешния. Двата компонента могат да бъдат разделени с ентеричен слой, който предотвратява разграждането в стомаха и позволява на вътрешния компонент да премине непокътнат в дванадесетопръстника или да бъде със забавено освобождаване. За този ентеричен слой или покритие могат да се използват най-различни материали, включващи различни полимерни киселини и смеси на полимерни киселини с такива продукти като шеллак, цетилов алкохол и ацетатна целулоза.

Течните форми, в които могат да бъдат включени новите състави на представеното изобретение за орално или парентерално приложение, включват воден разтвор, подходящо ароматизирани сиропи, водни или маслени суспензии и емулсии с приемливи масла като масло от памучено семе, сусамово, кокосово или фъстъчено масло, както и емулгиращи агенти или такива, увеличаващи разтворимостта, подходящи за интравенозно приложение, както и еликсири и подобни фармацевтични вехикулуми. Подходящите диспергиращи или суспендиращи агенти за водни суспензии включват синтетични и естествени смоли като трагакант, акация, алгинат, декстран, натриева карбоксимегилцелулоза, метил целулоза, поливинил-пиролидон или желатин.

Съставите за инхалиране или инсуфлиране включват разтвори и суспензии във фармацевтично приемливи водни или органични разтворители или в техни смеси, както и прахове. Течните или твърди състави могат да съдържат подходящи фармацевтично приемливи ексципиенти като посочените по-горе. За предпочитане е съставите да бъдат приемани орално или назално за местен или системичен ефект. Съставите, за предпочитане в стерилни фармацевтично приемливи разтворители, могат да бъдат пулверизирани с използването на инертни газове. Небулизираните разтвори могат да бъдат вдишвани директно от небулизиращите устройства или последните могат да бъдат свързвани към лицева маска, тента или към машина за обдишване с повишено налягане. Разтворите, суспензиите или прахообразните състави могат да се приемат, за предпочитане орално или назално от устройства, които подават лекарствената форма по подходящ начин.

За лечението на клиничните състояния и болестите, споменати по-горе, съединенията на представеното изобретение могат да се приемат орално, местно, парентерално, чрез спрей за инхалиране или ректално в единична дозирана форма, съдържаща традиционните нетоксични фармацевтично приемливи носители, добавки и вехикулуми. Терминът парентерално, така както е използван тук, включва подкожни инжекции, интравенозни, мускулни, интрастернални или инфузионни техники.

Методите за получаване на полиморфните форми на това изобретение са илюстрирани с дадените по-долу примери. Тези примери са дадени с цел илюстриране на представеното изобретение и не трябва да се разглеждат като ограничаващи обсега на действие или духа на представеното изобретение.

Примери за изпълнение на изобретението Пример 1.

(8)-(4-флуорофенил)глицин

През хирален синтез

Етап А: 3-(4-флуорофенил)ацетил-4-(8)бензил-2-оксазолидинон

Изсушена в сушилна тригьрлена колба с вместимост 11 и снабдена със запушалка, вход за азот, термометър и магнитна бъркалка, се продухва с азот и се зарежда с разтвор на 5.09 g (33.0 mmol) 4-флуорофенилоцетна киселина в 100 ml безводен етер. Разтворът се охлажда до 10°С и се обработва с 5.60 ml (40.0 mmol) триетиламин, последвано от 4.30 ml (35.0 mmol) триметилацетилхлорид. Веднага се образува бяла утайка. Получената смес се разбърква при -10°С в продължение на 40 min, след което се охлажда до -78°С.

Изсушена в сушилна облодънна колба с обем 250 ml, снабдена със запушалка и магнитна бъркалка се продухва с азот и се зарежда с разтвор на 5.31 g (30.0 mmol) 4-(8)-бензил-2оксазолидинон в 40 ml сух тетрахидрофуран (ТХФ). Разтворът се разбърква в баня сух лед/ ацетон в продължение на 10 min, след което бавно се прибавят 18.8 ml разтвор на 1.6 М п-бутиллитий. След 10 min, разтворът съдържащ литий се прибавя през тръбичка към сместа в 3-гърлената колба. Охлаждащата баня се отстранява от получената смес и температурата се оставя да се повиши до 0°С. Реакцията се закалява с 100 ml наситен воден разтвор на амониев хлорид, прехвърля се в еднолитрова колба и етерът и ТХФ се отстраняват под вакуум. Концентрираната смес се разпределя между 300 ml метиленхлорид и 50 ml вода и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с 200 ml 2N воден разтвор на солна киселина, 300 ml наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Флаш-хроматографията върху 400 g силикагел с използването на смес 3:2 (об.) хексан/етер като елуиращ агент, дава 8.95 g масло, което се втвърдява бавно при престой. Прекристализацията из смес 10:1 хексан/етер дава 7.89 g (83%) от съединението на заглавието като твърд бял продукт с т.т. 64-66°С. Масспектър (FAB= бомбардировка с бързи електрони): m/z 314 (М+Н, 100%), 177 (N-ArCH₂CO+H, 85%).

Ή-ЯМР (400 MHz, CDC1₃): δ 2.76 (dd, 1Η, J = 13.2, 9.2); 3.26 (dd, J = 13.2, 3.2); 4.16-4.34 (m, 4H); 4.65-4.70 (m, 1H); 7.02-7.33 (m, 9H).

Анализ: изчислен за C_lgH_l6FNO₃: C, 69.00; H, 5.15; N, 4.47; F, 6.06; измерен:

C, 68.86; H, 5.14; N, 4.48; F, 6.08.

Етап Б: 3-((8)-азидо-(4-флуорофенил)) ацетил -4-(Б)-бензил-2-оксазолидинон

Изсушена в сушилна тригьрлена еднолитрова колба, снабдена със запушалка, вход за азот, термометър и магнитна бъркалка, се продухва с азот и се зарежда с разтвор на 58.0 ml 1М калиев бис(триметилсилил)-амид в толуен и 85 ml ТХФ, след което се охлажда до -78°С. Изсушена в сушилня, облодънна колба с вместимост 250 ml, снабдена със запушалка и магнитна бъркалка, се продухва с азот и се зарежда с разтвор на 7.20 g (23.0 mmol) на 3-(4-флуорофенил)ацетил-4-(8)-бензил-2-оксазолидинон в 40 мл ТХФ. Разтворът на ацилоксазолидинон се разбърква в баня сух лед/ацетон в продължение на 10 min, след което се прехвърля, през тръбичка, в разтвора на калиев бис(триметилсилил)амид с такава скорост, че вътрешната температура на сместа да остава под -70°С. Ацилоксазолидиноновата колба се промива с 15 ml ТХФ и промивния разтвор се прибавя, през тръбичка, към реакционната смес и получената смес се разбърква 30 min при -78°С. Изсушена в пещ 250 ml облодънна колба, снабдена със запушалка и магнита бъркалка се продухва с азот и се зарежда с разтвор на 10.89 g (35.0 mmol) 2,4,6триизопропилфенилсулфонилазид в 40 ml ТХФ. Азидният разтвор се разбърква 10 min в баня сух лед/ацетон, след което се прехвърля, през тръбичка, в реакционната смес с такава скорост, че вътрешната температура на сместа да остава под -70°С. След 2 min реакцията се закалява с 6.0 ml ледена оцетна киселина, охлаждащата баня се отстранява и сместа се разбърква 18 h при стайна температура. Закалената реакционна смес се разпределя между 300 ml етилацетат и 300 ml 50% наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичният слой се отделя, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Флаш-хроматографията върху 500 g силикагел с използването на смес 2:1 (об), а след това на 1:1 (об) хексан/метиленхлорид като елуент, дава 5.45 g (67%) от съединението на заглавието под форма на масло. ИЧ спектър (чист, cm¹): 2104,1781,1702.

Ή-ЯМР (400 MHz, CDC1₃): δ 2.86 (dd, 1Η, J = 13.2, 9.6); 3.40 (dd, 1H, J = 13.2, 3.2); 4.094.19 (m, 2H); 4.62-4.68 (m, 1H); 6.14 (s, 1H); 7.07-7.47 (m, 9H).

Анализ: изчислен за C_lgH₁₅FN₄O₃: C, 61.01; H, 4.27; N, 15.81; PF 5.36; измерен: C, 60.99; H, 4.19; N, 15.80; F, 5.34.

Етап В: (8)-азидо-(4-флуорофенил)оцетна киселина

Разтвор на 5.40 g (15.2 mmol) 3-((S)-a3Hдо-(4-флуорофенил))-ацетил-4-(8)-бензил-2-оксазолидинон в 200 ml 3:1 (об) ТХФ/вода се разбърква 10 min в ледена баня. Към него се прибавят наведнъж 1.28 g (30.4 mmol) литиев хидроксид монохидрат и получената смес се разбърква 30 min на студено. Реакционната смес се разпределя между 100 ml метиленхлорид и 100 ml 25% наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и слоевете се разделят. Водният слой се промива с 2 х 100 ml метиленхлорид и се подкиселява до pH 2 с 2М воден разтвор на солна киселина. Получената смес се екстрахира с 2 х 100 ml етилацетат; екстрактите се събират, промиват се с 50 ml наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се върху магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум за получаване 2.30 g (77%) от съединението на заглавието като мас ло, което се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

ИЧ-спектьр (чист, cm¹): 2111, 1724.

Ή-ЯМР (400 MHz, CDClj): δ 5.06 (s, 1H); 7.08-7.45 (m, 4H), 8.75 (br s, 1H).

Етап Г. (8)-(4-флуорофенил)глицин

Разтвор на 2.30 g (11.8 mmol) на (S)-a3Hдо-(4-флуорофенил)-оцетна киселина, 250 mg катализатор 10% паладий върху въглен и 160 ml 3:1 (об) вода/оцетна киселина се разбърква 18 h под водородна атмосфера. Реакционната смес се филтрува през целит и колбата, както и филтърният остатък се промиват добре с около 1 1 3:1 (об) вода/оцетна киселина, филтратът се концентрира под вакуум до обем от около 50 ml. Прибавят се 300 ml толуен и сместа се концентрира до получаването на твърд остатък. Той се суспендира в смес 1:1 (об) метанол/етер, филтрува се и се суши за получаването на 1.99 g (100%) от съединението на заглавието.

Н-ЯМР (400 MHz, D₂O + NAOD): δ 3.97 (s, 1H); 6.77 (app t, 2H, J = 8.8); 7.01 (app t, 2H, J = 5.6).

Чрез разтваряне:

Етап A’: 4-флуорофенилацетил хлорид

Разтвор на 150 g (0.974 mol) 4-флуорофенилоцетна киселина и 1 ml Ν,Ν-диметилформамид в 500 ml толуен при 40°С се обработва с 20 ml тионилхлорид и се нагрява до 40°С. В продължение на 1.5 h, на капки, се прибавят допълнително 61.2 ml тионилхлорид. След приключване на прибавянето, разтворът се нагрява при 50°С в продължение на 1 h, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъчното масло се дестилира под понижено налягане (1.5 mm жив.ст.) за получаването на 150.4 g (89.5%) от съединението на заглавието с т.к. = 68-70°С.

Етап Б’: Метилов 2-бромо-2-(4-флуоро) фенилацетат

Смес от 150.4 g (0.872 mol) от 4-флуорофенилацетил хлорид и 174.5 g (1.09 mol) бром се облъчва при 40-50°С с кварцова лампа, в продължение на 5 h. Реакционната смес се прибавя на капки в 400 ml метанол и разтворът се разбърква 16 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъчното масло се дестилира под понижено налягане (1.5 mm жив.ст.) за получаването на 198.5 g (92%) от съединението на заглавието ст.к. = 106-110°С.

Етап В‘: Метилов (±)-(4(флуорофенил)глицин

Разтвор на 24.7 g (0.1 mol) метилов 2-бромо-2-(4-флуоро)фенилацетат и 2.28 g (0.01 mol) бензилов триетиламониев хлорид в 25 ml метанол се обработва с 6.8 g (0.105 mol) натриев азид и получената смес се разбърква 20 h при стайна температура. Реакционната смес се филтрува; филтратът се разрежда с 50 ml метанол и се хидрогенира в присъствието на 0.5 g 10% Pd/C при налягане 3.5 bar (50 psi) в продължение на 1 h. Разтворът се филтрува и разтворителя се отстранява под вакуум. Остатъкът се разпределя между 10% воден разтвор на натриев карбонат и етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум за получаването на 9.8 g от съединението на заглавието във вид на масло.

Етап Г’: Метилов (8)-(4-флуорофенил)глицин

Разтвор на 58.4 g метилов (±)-(4-флуорофенил)глицинат в 110 ml 7:1 (об) етанол/вода се смесва с разтвор на 28.6 g (0.0799 mol) Ο,Ο’(+)дибензоилвинена киселина ((+)-DBT) и полученият разтвор се оставя да старее при стайна температура. След като кристализацията завърши, се прибавя етилацетат (220 ml) и получената смес се охлажда до -20°С и се филтрува за получаването на 32.4 g метилов (8)-(4-флуорофенил)глицинат, (+)-DBT-con (ее = 93.2%). Матерните луги се концентрират под вакуум и се освобождава свободна база чрез разделянето между етилацетат и воден разтвор на натриев карбонат. Така полученият разтвор на свободната база, в 110 ml 7:1 (об) етанол/вода, се смесва с разтвор на 28.6 (0.0799 mol) О,О’-(-)дибензоилвинена киселина ((-)-DBT)(28.6 g, 0.0799 mol) в 110 ml 7:1 об етанол/вода и полученият разтвор се оставя да старее при стайна температура. След приключване на кристализацията се прибавя етилацетат (220 ml), получената смес се охлажда до -20°С и се филтрува, за да даде 47.0 g метилов (1<)-(4-флуорофенил)глицинат, (-)-DBT сол (ее = 75.8%). Рециклирането на матерните луги и прибавянето на (+)-DBT дава втори добив от 7.4 g (8)-(4-флуорофенил)глицинат (+)DBT сол (ее = 96.4%). Двата добива от (8)-аминоестер (39.8 g) се събират в 200 ml смес 7:1 об етанол/вода, която се нагрява 30 min и се охлажда до стайна температура. Прибавянето на етил ацетат, охлаждането и филтруването дават 31.7 g (8)-(4-флуорофенил)глицинат (+)-DBT сол (ее > 98%). Енантио-метричните излишъци се определят с хирална високоефективна течна хроматография (ВЕТХ) (Crownpak CR(+) 5% МеОН във воден разтвор на НС1О₄, pH 12,1.5 ml/min, 40°С, 200 шп). Смес от 17.5 g (8)-(4-флуорофенил)глицинат (+)-DBT сол и 32 ml 5.5 N НС1 (32 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 1.5 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря в 40 ml вода. Водният разтвор се промива с 3 х 30 ml етилацетат и слоевете се разделят. pH на водният слой се довежда до 7 с амониев хидроксид и твърдата утайка се филтрува за получаването на 7.4 g от съединението на заглавието (ее = 98.8%).

Пример 2.

3-(8)-(4-флуорофенил)-4-бензил-2-морфолинон

Етап А: М-бензил-(8)-(4-флуорофенил) глицин

Разтвор на 1.87 g (11.05 mmol) (S)-(4флуорофенил)глицин и 1.12 ml (11.1 mmol) бензалдехид в 11.1 ml IN воден разтвор на натриев хидроксид и 11 ml метанол се обработва при 0°С, с 165 mg (4.4 mmol) натриев борхидрид. Охлаждащата баня се отстранява и получената смес се разбърква 30 min при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя втора порция от бензалдехид (1.12ml (11.1 mmol)) и натриев борхидрид (165 mg (4.4 mmol) и разбъркването продължава още 1.5 h. Реакционната смес се разпределя между 100 ml етер и 50 ml вода и слоевете се разделят. Водният слой се отделя и филтрува, за да се отстранят малките количества от неразтворим материал, филтратът се подкиселява до pH 5 с 2N воден разтвор на солна киселина и твърдата фаза, която се е отделила, се филтрува, промива се добре с вода, след това с етер и се суши за получаването на 1.95 g от съединението на заглавието.

Ή-ЯМР (400 MHz, D₂O + NaOD): δ 3.33 (ΑΒ, q 2Η, J = 8.4); 3.85 (s, 1H); 6.79-7.16 (m, 4H).

Етап Б: 3-(8)-(4-флуорофенил)-4-бензил-

2-морфолин

Смес от 1.95 g (7.5 mmol) N-6eH3wi-(S)(4-флуорофенил)глицин, 3.90 ml (22.5 mmol) Ν,Ν-диизопропилетиламин, 6.50 ml (75.0 mmol)

1,2-дибромоетан и 40 ml Ν,Ν-диметилформамид се разбърква при 100°С в продължение на 20 h (разтварянето на всички твърди материали настъпва при нагряване). Реакционната смес се охлажда и концентрира под вакуум. Остатъкът се разпределя между 250 ml етер и 100 ml 0.5N разтвор на калиев хидрогенсулфат и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с 100 ml наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, с 3 х 150 ml вода, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Флашхроматографията върху 125 g силикагел с използване на 3:1 об хексан/етер като елуент, дава 1.58 g (74%) от съединението на заглавието във вид на масло.

Ή-ЯМР (400 MHz, CDC1₃): δ 2.65 (dt, 1H, J = 3.2, 12.8); 3.00 (dt, 1H, J = 12.8, 2.8); 3.16 (d, 1H, J = 13.6); 3.76 (d, 1H, J = 13.6); 4.24 (s, 1H); 4.37 (dt, 1H, J = 13.2, 3.2); 4,54 (dt, 1H, J =

2.8,13.2); 7.07-7.56 (m, 9H).

Пример 3.

2-(S)-(3,5 -бис(трифлуорометил)бензоилокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-бензилморфолин

Разтвор на 2.67 g (10.0 mmol) 3-(S)-(4флуоро)фенил-4-бензил-2-морфолинон в 40 ml сух ТХФ се охлажда до -78°С. Студеният разтвор се обработва с 12.5 ml 1.0М разтвор на LSelectride® в ТХФ, като вътрешната температура на средата се поддържа под -70°С. Полученият студен разтвор се разбърква на студено в продължение на 45 min и реакционният съд се зарежда с 3.60 ml (20.0 mmol) 3,5-бис(трифлуорометил)бензоилхлорид. Получената жълта смес се разбърква на студено 30 min и реакцията се закалява с 50 ml наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Закалената смес се разпределя между 300 ml етер и 50 ml вода и слоевете се разделят. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат. Водният слой се екстрахира с 300 ml етер; екстрактът се суши и се събира с първоначалния органичен слой. Събраните органични слоеве се концентрират под вакуум, флаш-хроматографията върху 150 g силикагел с елуент 37:3 об хексан/етер дава съединението на заглавието като твърд продукт (83% добив).

Масспектър (FAB): m/z 528 (М+Н, 25%), 270 (100%).

Ή-ЯМР (400 MHz, CDC1₃, ppm): δ 2.50 (dt, 1Η, J = 3.2, 12.0); 2.96 (app d, 1H, J = 12.0); 22.98 (d, 1H, J = 13.6); 3.74-3.78 (m, 1H); 3.81 (d, IH, J = 2.8); 3.94 (d, IH, J = 13.6); 4.19 (dt, J = 2.0, 12.0); 6.20 (dt, IH, J = 2.8); 6.99 (t, 2H, J = 8.4); 7.27-7.38 (m, 5H); 7.52-7.56 (m, 2H); 8.09 (s, IH); 8.46 (s, 2H).

Пример 4

Диметилтитаноцен

Разтвор на 2.49 g (10.0 mmol) титаноцен дихлорид в 50 ml етер се обработва на тъмно, при 0°С с 17.5 ml 1.4 М разтвор на метиллитий в етер, като вътрешната температура на разтвора се поддържа под 5°С. Получената жълто-оранжева смес се разбърква 30 min при стайна температура и реакцията се закалява чрез бавно прибавяне на 25 g лед. Закалената реакционна смес се разрежда с 50 ml етер и 25 ml вода и слоевете се разделят. Органичният слой се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум за получаването на 2.03 g (98%) от съединението на заглавието като чувствителен към светлина твърд продукт. Диметилтитаноценът може да се съхранява като разтвор в толуен при 0°С най-малко 2 седмици без видимо химично разграждане.

Ή-ЯМР (200 MHz, CDC1₃, ppm): δ 0.15 (s, 6H); 6.06 (s, 10Н).

Пример 5.

2-(R)-( 1-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етенилокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-бензилморфолин

Разтвор на 4.9 mmol 2-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензилокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-бензилморфолин и 2.50 g (12.0 mmol) диметилтитаноцен в 35 ml 1:1 об. ТХФ/толуен се разбърква в маслена баня при 80°С в продължение на 16 h. Реакционната смес се охлажда и концентрира под вакуум, флаш-хроматографията върху 150 g силикагел с използването на 3:1 об. хексан/метилехлорид като елуент дава съединението на заглавието като твърд продукт (60% добив). Масспектър (FAB): m/z 526 (М+Н, 75%), 270 (100%).

Ή-ЯМР (400 MHz, СОС1₃ ppm): δ 2.42 (dt, J = 3.6, 12.0); 2.90 (app d, J = 12.0, IH); 2.91 (d, J = 13.6, IH); 3.62-3.66 (m, IH); 3.72 (d, J = 2.6); 3.94 (d, J = 13.6, IH); 4.09 (dt, J = 2.4, 12.0, IH); 4.75 (d, J = 3.2, IH); 4.82 (d, J = 3.2, IH); 5.32 (d, J = 2.6, IH); 7.09 (t, J = 8.8, 2H); 7.24-7.33 (m, 5H); 7.58-7.62 (m, 2H); 7.80 (s, IH); 7.90 (s, 2H).

Пример 6.

2-(К)-(1-(8)-(3,5-бис(трифлуороме тил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин и 2-(8)-(1-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин

Смес от 1.83 g (3.5 mol) 2-(R)-(l-(3,5бис(трифлуорометил)фенил)-етенилокси)-3-(8)(4-флуоро)фенил-4-бензилморфолин и 800 mg катализатор 5% родий върху алуминиев окис в 40 ml абсолютен етанол се разбърква под водородна атмосфера в продължение на 24 h. Катализаторът се филтрува през слой целит; реакционната колба и филтърният остатък се промиват с 200 ml етилацетат. Филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се евакуира под висок вакуум (1 mm жив.ст., стайна температура) до сухо.

Остатъкът се разтваря повторно в 40 ml изопропанол; прибавят се 800 mg катализатор 10% паладий върху въглен и получената смес се разбърква 24 h под водородна атмосфера. Катализаторът се отделя чрез филтруване през целит, реакционната колба и филтърният остатък се промиват с 200 ml етилацетат. Филтратът се концентрира под вакуум, флаш-хроматографията върху 50 g силикагел с елуент 2:1 об. хексан/ етер, а след това с 3:2 об. етер/хексан дава 283 mg 2-(К)-(1-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолини 763 mg 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин и двата във вид на масло (общ добив 68%).

За 2-(Я)-(1-(8)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенилморфолин: масспектър (FAB): m/z 438 (М+Н, 65%), 180 (100%).

Ή-ЯМР (400 MHz, CDClj, ppm): δ 1.47 (d, J = 6.8, ЗН); 1.87 (br s, IH); 3.03 (dd, J = 2.8,

12.8); 3.17 (dt, J = 4.0, 12.4, IH); 3.43-3.47 (m, IH); 3.80 (dt, J = 3.2, 11.6); 4.10 (d, J = 2.2, IH); 4.70 (q, J = 6.8, IH); 4.87 (d, J = 2.2, IH); 6.997.03 (m, 2H); 7.23-7.27 (m, 2H); 7.63 (s, 2H); 7.66 (s, IH). За 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифлуорометил)-фенил)етокси)-3-(3)-(4-флуоро)фенилморфолин: масспектър (FAB): m/z 438 (M + H, 75%), 180 (100%).

Ή-ЯМР (400 MHz, CDClj, ppm): δ 1.16 (d, J = 6.8); 1.80 (br s, IH); 3.13 (dd, J = 3.2, 12.4); 3.23 (dt, J = 3.6, 12.4); 3.63 (dd, J = 2.4, 11.2); 4.01 (d, J = 2.4); 4.13 (dt, J = 3.2, 12.0); 4.42 (d,

J = 2,4, 1H); 4.19 (q, J = 6.8, 1H); 7.04-7.09 (m, 2H); 7.27-7.40 (m, 4H); 7.73 (s, 1H).

Пример 7.

2-(Я)-(1-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил) фенил )етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5оксо-1,2,4-триазоло) метилморфолин

Етап А: М-метилкарбокси-2-хлороацетамидразон

Разтвор на 5.0 g (66.2 mmol) хлороацетонитрил в 35 ml сух метанол се охлажда до 0°С и се обработва с 0.105 g (1.9 mmol) натриев метоксид. Ледената баня се отстранява и сместа се разбърква 30 min при стайна температура. След това към нея се прибавят 0.110 ml (1.9 mmol) оцетна киселина и след това 5.8 g (64.9 mmol) метилов хидразин-карбоксилат. След разбъркване в продължение на 30 min при стайна температура, суспензията се концентрира под вакуум и се поставя под висок вакуум в продължение на една нощ за получаването на 10.5 g (98%) жълт прах, част от който се използва в етап В, подолу.

Етап Б: 2-(Я)-(1-(Я)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4(2-(ТЧ-метилкарбокси-ацетамидразоно)-морфолин

Разтвор на 945 mg (2.3 mmol) 2-(R)-(l(К)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3(8)-(4-флуоро)фенилморфолин, 447 mg (2.7 mmol) М-метилкарбокси-2-хлороацетамидразон и 0.78 ml (4.5 mmol) Ν,Ν-диизопро-пилетиламин в 17 ml ацетонитрил се разбърква 20 h при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между 50 ml метиленхлорид и 25 ml вода. Органичният слой се отделя, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, флашхроматографията върху 50 g силикагел с използването на смес 50:1: 0.1 метиленхлорид/метанол/амониев хидроксид като елуент, дава 1.12 g (90%) от съединението на заглавието като пяна.

Етап В: 2-(Я)-(1-(К)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метилморфолин

Разтвор на 1.01 g (1.8 mmol) 2-(R)-(l-(R)(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)(4-флуоро)фенил-4-(2-(М-метилкарбоксиацетамидразоно)морфолин в 15 ml ксилен се нагрява 2 h под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и концентрира под вакуум, флаш хроматографията върху g силикагел с използването на смес 50:1:0.1 метиленхлорид/метанол/ амониев хидроксид като елуент, дава съединението на заглавието като твърд продукт (79% добив). Масспектър (FAB): m/z 535 (М+Н, 100%), 277 (60%).

Ή ЯМР (CDC1₃ + CD₃OD, 400 MHz, ppm) δ 1.48 (d, J = 6.8, ЗН); 2.52 (app t, J = 10.4, 1H); 2.85-2.88 (m, 2H); 3.47 (d, J = 2.8, 1H); 3.63 (d, J = 14.4, 1H); 3.70 (dd, J = 2.0, 11.6, 1H); 4.24 (app t, J = 10.8, 1H); 4.35 (d, J = 2.8, 1H); 4.91 (q, J = 6.8, 1H); 7.07 (app t, J = 8.4, 2H); 7.15 (s, 2H); 7.37-7.40 (m, 2H); 7.65 (s, 1H).

Анализ: изчислен за C₂₃H₂₁F₇N₄O₃: C, 51.69; H, 3.69; N, 10.48; F, 24.88. Измерен: C, 51.74; H, 4.04; N, 10.50; F, 24.59.

Проба, получена по този метод, беше идентифицирана по-късно като полиморфна форма П. Тя беше охарактеризирана с прахова ренгенова дифрактограма, която показа следните ключови отражения при приблизително: 12.6,16.7,

17.1, 17.2, 18.0, 20.1, 20.6, 21.1, 22.8, 23.9 и 24.8° (2 θ).

Пример 8.

Димегилтитаноцен

Към добре разбърквана суспензия на титаноцен двухлорид (Cp₂TiCl₂) (249 g, 1.00 mol) в толуен (2.75 1), охладена до -5°С (вътрешна температура), се прибавя метилмагнезиев хлорид (CH₃MgCl) (750 ml, 3.0 М в ТХФ, 2.25 mol), в продължение на 1 h, като температурата се поддържа под 8°С. Получената оранжева суспензия престоява 1 h при 0-5°С или докато неразтворимият пурпурен CpjTiClj се разтвори. Извършва се ЯМР анализ за да се потвърди приключване на реакцията (вижте по-долу), след което реакцията се закалява в 6% воден разтвор на амониев хлорид (700 ml), като температурата се поддържа при 0-5°С. Слоевете се разделят и органичната фаза се промива със студена вода (3 х 575 ml) и солев разтвор (575 ml) след което се сушат с Na₂SO₄ (220 g), филтруваният органичен слой се изпарява до 1.5 kg (като вътрешната температура се поддържа 25°С или по-ниска). Тегловният процент, потвърден от Ή ЯМР показва, че разтворът съдържа 187 g продукт (90%,

12.5 тегл.% разтвор в толуен/ТХФ). В типичния случай, материалът е с по-висока чистота от 95%, само със следи от изходния материал и монометилово междинно съединение. По-нататък разтворът може да бъде концентриран до 1.0 kg, давайки 18 тегл. % разтвор в толуен, позволяващ по-лесен анализ. Обаче, наличието на малко количество ТХФ повишава стабилността на съединението. Материалът се съхранява под азот в херметична бутилка при 0°С.

Ή ЯМР Cp₂Ti(CH₃)₂: δ 6.05 (s, 10Н); -0.5 (s, 6H). Cp₂TiCl(CH₃): δ 6.22 (s, 10H); 0.80 (s, 3H). Cp₂TiCl₂: δ 6.56 (s, 10H).

^I3C ЯМР Cp₂Ti(CH₃)₂: δ 113.20 (Cp₂), 45.77 ((CH₃)₂). Cp₂TiClCH₃: δ 115.86 (Cp₂); 50.37 (CHj). Cp₂TiCl₂: δ 120.18.

Пример 9.

4-флуоро-а-[(фенилметил)амино]бензеноцетна киселина

Към разтвор на натриев метабисулфит (5.76 kg, 30.3 mol) във вода (50 1) се прибавя 4флуоробензалдехид (7.0 kg, 56.4 mol) и съдът се измива с метанол (5 1), който също така се прибавя в реакционната смес. Прибавя се натриев цианид (2.83 Kg, 57.7 mol) и се промива с вода (3 1), която се прибавя в сместа. Сместа се разбърква 15 min при 25°С, преди да се охлади до 8°С. Прибавя се разтвор на бензиламид (6.04 kg, 56.4 mol) в метанол (111). Сместа се затопля до 34°С и се разбърква 2 h. Прибавя се вода (231) и се екстрахира с изопропилацетат (301). Органичният слой се промива с вода (2 х 101), последвана от наситен воден разтвор на натриев хлорид (101), след което се изпарява под понижено налягане за получаване на нитрилното съединение. Сместа се разтваря в диметилсулфоксид (50 1). Прибавя се калиев карбонат (3.27 kg, 23.7 mol), съдът се изплаква с диметилсулфоксид (61), който също се прибавя в сместа. Прибавя се воден разтвор на водороден пероксид (30%, 9.431,83.2 mol) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Разрежда се с вода (120 1) и се охлажда до 13°С. Реакционната среда се филтрува и филтърният остатък се промива с вода (501). Полученото амидно съединение се суши върху филтъра, след което се суспендира в промишлен метилиран спирт (38 I). Прибавя се разтвор на пелетизиран натриев хидроксид (3.27 kg, 81.75 mol) във вода (11 1) и съдът се промива с промишлен метилиран спирт (61).

След нагряване под обратен хладник (80°С) в продължение на 3.5 h, реакционната смес се дистилира до малък обем, като се от странява промишленият метилиран спирт. Сместа се разрежда с вода (100 1) и се екстрахира с изопропилацетат (301). Слоевете се разделят и водният слой се подкиселява до pH 5-6 с концентрирана солна киселина. Утаената твърда фаза се филтрува и промива с вода (2x101), след това се събира и суши под вакуум за получаването на 12.3 kg (84% добив от 4-флуоробензалдехид)4-флуоро-а-[(фенилметил)амино]бензеноцетна киселина.

Пример 10.

Метилов естер на 4-флуоро-а-[(фенилметил)амино]бензеноцетна киселина хидрохлорид

4-флуоро-а-[(фенилметил)амино]бензеноцетна киселина (12.2 kg, 47.1 mol) се суспендират в метанол (37 1), след което през сместа се пропуска газообразен хлороводород. Получената суспензия се разбърква 3 h при температура 35-40°С, след това се концентрира до обем 30-35 1 чрез дестилация. Прибавя се метилов трет.-бутилетер (201) и реакционната смес се зарежда със зародиши на метилов естер на 4-флуоро-а-[(фенилметил)-амино]бензеноцетна киселина хидрохлорид. При развитието на кристализиращ слой се прибавя метилов трет.-бутилетер (201). Суспензията престоява 1 h, след което се филтрува. Филтърният остатък се промива с метилов трет.-бутилетер : метанол (95:5,81), след което се суши под вакуум при 30°С за получаването на 12.2 kg (84% добив) на метилов естер на 4-флуоро-а-[(фенилметил)амино]бензеноцетна киселина хидрохлорид.

Пример 11.

Метилов естер на а-амино-4-флуоробензеноцетна киселина

Метилов естер на4-флуоро-а-[(фенилметил)амино]бензеноцетна киселина хидрохлорид (12.2 kg, 39.4 mol) се прибавя към суспензия на 10% паладий върху въглен (1.2 kg) в изопропанол (50 1). Към реакционната среда се прибавя амониев формиат (5.0 kg, 79.4 mol) и получената смес се нагрява до 50°С. Протичането на реакцията се наблюдава с ВЕТХ (HPLC). Средата се филтрува през филтър Hyflo Supercel и филтърният остатък се промива с изопропанол (251), филтратът се изпарява до малък обем и се промива с изопропилов ацетат (50 1). Остатъкът се разтваря в изопропилов ацетат (30 1) и се промива с 5% воден разтвор на калиев фосфат (401), последван от наситен воден разтвор на натриев хлорид (101). Разтворът се изпарява под вакуум за получаването на 5.79 kg (87% добив) на рацемичен метилов естер на а-амино-4-флуоробензеноцетна киселина. Условия на извършване на ВЕТХ: колона: Zorbax Rx-C8,25 cm χ 4.6 mm; температура на колоната: 40°С; подвижна фаза: ацетонитрил : 0.1% фосфорна киселина (70:30 об. воден разтвор); скорост на потока: 1 ml/min; детектиране: УВ при 220 nm; приблизителни времена на задържане: метилов естер на а-амино-4-флуоробензеноцетна киселина 2.2 min; метилов естер на4-флуоро-а-[(фенилметил)амино]бензеноцетна киселина 2.6 min. Ако след 1 h остава нереагирал метилов естер на 4-флуороа-[(фенилметил)амино]бензеноцетна киселина (>2%), може да се направи ново зареждане с 10% паладий върху въглен (300 g), суспендиран в изопропанол (2.0 1), последвано от амониев формиат (1.0 kg). След това нагряването продължава до завършване на реакцията.

Пример 12.

(8)-а-амино-4-флуоробензеноцетна киселина

Разтвор на рацемичен метилов естер на аамино-4-флуоробензен-оцетна киселина (3.32 kg, 18.2 mol) в 96% етанол (5 1) се филтрува, след което към него се прибавя вода (500 ml). Прибавя се разтвор на ди-О-бензоил-О-винена киселина (DBT, 1.32 kg, 3.7 mol) във вода:етанол (1:7,2.861). Кристализационната смес се охлажда до 5°С и престоява 1.5 h. Продуктът се събира с филтруване, промива се със смес вода:етанол (1:7, 1.1 1), суши се на въздуха, след това под вакуум при 50°С за получаването на 1.91 kg метилов естер на а-амино-4-флуоробензеноцетна киселина DBT-сол (95.8%).

Разтворителят (6.61) се отстранява от матерните луги чрез изпаряване под понижено налягане. Прибавя се бензалдехид (120 ml) и разтворът се разбърква 4 h при 50°С. Разтворът се филтрува и твърдата фаза се промива със смес вода.етанол (1:7, 2 х 150 ml)( хиралната ВЕТХ показва, че филтратът съдържа рацемичен метилов естер на а-амино-4-флуоробензеноцетна киселина). Към него се прибавя разтвор на ди-Обензоил-О-винена киселина (439 g, 1.23 mol) във вода: етанол (1:7, 960 ml), който след това се охлажда до 5°С и оставя да престои 1.5 h. Продуктът се събира с филтруване, промива се с вода : етанол (1:7,2 х 1.1 1), суши се на въздух, след това под вакуум при 50°С за получаването на 1.05 kg метилов естер на а-амино-4-флуоробензеноцетна киселина DBT-сол (95.4%). Събраните добиви на метилов естер на а-амино-4флуоро-бензеноцетна киселина DBT-сол са 2.96 kg (95% ее). Разтвореният метилов естер на а-амино-4-флуоробензеноцетна киселина DBT-сол се разпределя между метилов трет.-бутилетер (51) и 5.5 М солна киселина (6.2 Ik). Водната фаза се промива с метилов трет.-бутилетер (51), след това се филтрува.

Метиловият естер на а-амино-4-флуоробензеноцетна киселина DBT-сол (2899 g, >95%) се разпределя между 5.5М солна киселина (6.21) и втория метилов трет.-бутилетерен екстракт от по-горе. Водната фаза се екстрахира повторно с метилов трет.-бутилетер (51) и се филтрува. Водните филтрати се събират и концентрират чрез бавно отдестилиране на разтворителя. Средата се охлажда и се оставя да престои 2 h при 5°С. Продуктът се събира с филтруване, суши се на въздух 30 min, за да даде 4.055 kg (8)-а-амино4-флуоробензеноцетна киселина хидрохлорид (98.7% ее).^(,) Рекристализацията из 5.5 М солна киселина (5 1) дава (8)-а-амино-4-флуоробензеноцетна киселина хидрохлорид като влажна маса (3.28 kg, 99.8% ее). Тази влажна маса се нагрява в смес от вода (12 1) и концентрирана солна киселина (375 ml). Прибавят се концентриран воден разтвор на амоняк (1.21) и вода (4

1), след което реакционната смес се охлажда до 20°С и се оставя да престои една нощ. Продуктът се събира с филтруване, промива се с вода (6x41), суши се на въздух, след това под вакуум при 50°С за 24 h за получаването на 1.905 kg (8)-а-амино-4-флуоробензеноцетна киселина свободна база (>99.7% ее, 48% добив от рацемичен метилов естер на а-амино-4-флуоробензеноцетна киселина). Условия на хиралната ВЕТХ: колона: CrownpakCR(+), 15 cm х 4.5 mm; температура на колоната: 40°С; подвижна фаза: pH 2.0 воден разтвор на перхлорна киселина : метанол (95:5 об); скорост на потока: 1 ml/min; детектиране: УВ при 220 nm; приблизителни времена на задържане: (В)-а-амино-4-флуоробензеноцетна киселина: 2.9 min; (8)-а-амино-4флуоро-бензеноцетна киселина: 5.6 min; метилов естер на (И)-а-амино-4-флуоробензеноцетна киселина: 7.7 min; метилов естер на (8)-а-амино-4флуоробензеноцетна киселина: 14.0 min.

Пример 13.

(8)-4-флуоро-а-[(фенилметил)амино]бензеноцетна киселина натриева сол

Разтвор на (5)-а-амино-4-флуоробензеноцетна киселина (1.00 kg, 5.91 mol) във воден разтвор на натриев хидроксид (1 М, 5.91 1) се филтрува и към него се прибавя 10% паладий върху въглен (25 g). Прибавя се разтвор на бензалдехид (941 g, 8.87 mol) и реакционната смес се разбърква 4 h под водород (3.5 bar). Сместа се филтрува и филтратът се изпарява до сух остатък под вакуум, след което се промива с етанол (2x3 1). Остатъкът се суспендира в кипящ етанол (1.5 1), след което се охлажда до 15°С. Суспензията се филтрува и филтърният остатък се промива със студен етанол (2 х 500 ml), след това се суши под вакуум при 55°С за получаването на 1.83 kg (92% добив) от (8)-4-флуоро-а[(фенилметил)амино]бензеноцетна киселина натриева сол.

Пример 14.

(8)-3-(4-флуорофенил)-4-(фенилмегил)-2морфолинонхидрохлорид

Натриева сол на (8)-4-флуоро-а-[(фенилметил)амино]бензенацетат (850 g, 3.02 mol) се прибавя към 1,2-дибромоетан (4.85 kg, 25.8 mol) и диизопропилетиламин (419 g, 3.25 mol) в диметилформамид (14.7 1). Реакционната смес се нагрява 5 h при 90°С, след това се концентрира чрез вакуум-дестилация за отстраняване на диметилформамида. Остатъкът се разпределя между етилацетат (3.21) и вода (3.21). Водният слой се екстрахира с втора порция етилацетат (2.01). Разтворът се суши върху натриев сулфат, след което се филтрува през слой от силикагел (1.6 kg). Силикагеловият слой се промива с етилацетат (8.01) и филтратът се изпарява под вакуум. Полученият остатък се разтваря в смес изопропанол (1.35 1) и етилацетат (400 ml), след което се филтрува. Прибавя се разтвор на газообразен хлороводород в етилацетат (2.44 Μ, 1.341) и суспензията се оставя да престои 1 h в ледена баня, филтрува се и филтърният остатък се промива със смес 1:1 изопропанол:етилацетат (600 ml), последван от метилов трет.-бутилетер (600 ml). Твърдата фаза се суши под вакуум за получаването на 749 g (77% добив, 98% ее) (8)-3-(4-флуорофенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинон хидрохлорид. Условия на хиралната ВЕТХ: колона: хирален (О)-динитробензоилфенилтицин (кова лентен) нормална фаза, 25 cm х 4.6 mm; температура на колоната: 35°С; подвижна фаза: хексан.етанол (99:1 об); скорост на потока: 1 ml/min; детекция: УВ при 220 ши; приблизителни времена на задържане: (К)-3-(4-флуорофенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинон: 16 min; (8)-3-(4-флуорофенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинон: 17 min.

Пример 15.

Рацемизиране/разделяне на 3-(4-флуорофенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинон

Към разтвор на 3-(4-флуорофенил)-4-фенилметил-2-морфолинон (т.е. Ь1-бензил-4-флуорофенил-1,4-оксазин-2-он) (10 g) в изопропилацетат (110 ml) при стайна температура се прибавя разтвор на (-)-3-бромокамфор-8-сулфонова киселина [(-)-3BCS] (12 g) в ацетонитрил (24 ml). Кристализацията започва след 2-3 min. Суспензията се разбърква един час при стайна температура. Прибавя се трифлуороцетна киселина (7 ml) и сместа се разбърква 3 дни при 65°С. След това се охлажда до 0-5°С, оставя се да престои 1 h и твърдата фаза се събира, промива се с изопропилацетат и се суши под вакуум при 40°С за получаването на М-бензил-3-(8)-4-флуорофенил-1,4-оксазин-2-он-ова (-)-3BCS сол; добив: 17.24 g; ее 98.6% (S) изомер. Хиралният състав на остатъчните луги се определя като 79%(R), 21 %(S). Лугите се разбъркват 3 дни при 65°С, след това се охлаждат до 0-5°С. Твърдата фаза се събира, промива се с изопропилацетат и се суши под вакуум за получаването на нова партида N-бензил-З -(8)-4-флуорофенил-1,4-оксазин-2-он-ова (-)-3BCS сол; добив: 0.84 g; ее 98.6% (S) изомер. Хиралният състав на остатъчните луги се определя като 64% (R), 36% (S). Лугите се дестилират под вакуум и остатъкът се разтваря в изопропилацетат (20 ml), съдържащ трифлуороцетна киселина (1 ml) и се разбъркват 20 h при 65°С. Сместа се охлажда до 0-5°С в продължение на 1 h и твърдата фаза се събира, промива се с изопропилацетат и се суши под вакуум за получаването на допълнително количество Ь1-бензил-3-(8)-4-флуорофенил-1,4-оксазин-2-он-ова (-)-3BCS сол; добив: 2.2 g; ее 99.2% (S) изомер. Общото тегло на (-)-3BCS солта е 20.28 g, 97% добив. Запазва се проба (9.5 g) от (-)-3BCS солта, а останалата част се превръща отново в свободна база. Солта се разпределя между изопропилацетат (50 ml) и вода (100 ml), съдържаща 0.88 разтвор на амоняк (3 ml). Слое вете се разделят и водната фаза се екстрахира с изопропилацетат (25 ml). Събраните органични фази се промиват с вода (25 ml). Органичната фаза се концентрира до сух остатък и се промива с изопропилацетат за получаването на 3-(S)(4-флуорофенил)-4-фенилметил-2-морфолинон (т.е. на 1Ч-бензил-3-(8)-(4-флуорофенил)-1,4-оксазин-2-он) като свободна база; добив: 8.7 г, 93% общо, ее 98.4% (S) изомер.

Получава се друга партида от N-бензил-

3-(8)-4-флуорофенил-1,4-оксазин-2-он-ова (-)3BCS сол, по принцип, съгласно описания погоре метод, с изключение на това, че са използвани следните количества и реакционни условия: 14-бензил-3-(8)-4-флуорофенил-1,4-оксазин-2-он (рацемат) (4.96 g); (-)-3BCS в ацетонитрил (1.85 М, 9.4 ml); трифлуороцетна киселина (2.1 ml) и изопропилацетат (55 ml). Сместа се разбърква 6 дни при 90°С и след това се охлажда до 0-5°С и престоява 1 h. Твърдата Nбензил-3-(8)-4-флуорофенил-1,4-оксазин-2-онова (-)-3BCS сол се събира и промива с изопропилацетат (20 ml) Добив: 9.40 g (90%); ее 99.6% (S) изомер. Хиралният състав на остатъчните луги се определя като 88% (R), 12% (S).

Пример 16.

3-(4-флуорофенил)-4-(фенилметил)-2морфолинилов естер на (2К-цис)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензеноцетна киселина

Разбърквана суспензия на (8)-3-(4-флуорофенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинон хидрохлорид (2.30 kg, 7.15 mol) в етилацетат (221) се обработва с 10% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (221). Полученият органичен разтвор се промива последователно с 10% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (111) и вода (2x11 1), след което се суши една нощ с молекулно сито 4А (11). Разтворът се изпарява, след това се промива с тетрахидрофуран (2x3

1), с цел да се отстранят следите от етилацетат. Получената свободна база на (8)-3-(4-флуорофенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинон се разтваря в тетрахидрофуран (191) и се охлажда до -75°С. Прибавя се L-селекгрид® (литиев три-вт,бутил-борхидрид, 6.74 1, 1.06М, 7.15 mol), като температурата се поддържа под -70°С. Реакционната смес престоява 15 min, след което се прибавя 3,5-бис-трифлуорометил)бензоилхлорид (2.57 kg, 9.29 mol), като температурата се поддържа под -70°С. Реакцията се следи с ВЕТХ.

Реакцията се закалява с оцетна киселина (205 ml) в тетрахидрофуран (800 ml) и реакционната смес се оставя да се темперира до стайна температура в продължение на една нощ. Разтворът се концентрира под вакуум и полученото масло се разрежда с хексан (36 1). Реакционната смес се промива последователно с вода (17 1), 10% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (3 х

8.5 1) и вода (2 х 8.5 1), след това се суши една нощ с молекулно сито 4А (1 1). От анализа с ВЕТХ е установено, че съдържанието е: 2.44 kg (65% добив) 3-(4-флуорофенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинилов естер на (2R-uhc)-(3,5бис-(трифлуорометил)бензеноцетна киселина. Тази партида се събира с друга партида, съдържаща 3-(4-флуорофенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинилов естер на (2Р-цис)-(3,5-бис(три-флуорометил)бензеноцетна киселина (0.59 kg в 71 хексан), която е получена малко преди настоящата. Събраните разтвори се филтруват през 20 цт линеен филтър, след това се разреждат с хексан (9 1). Суровият разтвор на 3-(4-флуорофенил)-

4-(фенилметил)-2-морфолинилов естер на (2Rцис)-(3,5-бис(трифлуорометил)-бензеноцетна киселина (3.03 kg тествани, 5.74 mol) се обработват със солна киселина в диетилов етер (9.61, 1.0М), давайки бяла утайка от 3-(4-флуорофенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинилов естер на (2В-цис)-(3,5-бис-(трифлуорометил)бензеноцетна киселина хидрохлорид (хидрохлоридната сол се образува с цел да се отстрани остатъка от тривт.-бутилборан (от L-селекгрида)). Твърдата фаза се събира с филтруване, промива се с хексан (2x8 1), след това се суши под азот. Доказано е, че толуеновият разтвор съдържа 3.00 kg 3-(4флуорофенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинилов естер на (2В-цис)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензеноцетна киселина (80% по площ, коригирана за толуен). Партидата се съхранява върху молекулно сито 4А (1 1). Условия на ВЕТХ: колона: Zorbax RX-C8,25 cm х 4.6 mm; подвижна фаза: ацетонитрил:0.1% воден разтвор на фосфорна киселина (75:25 об); скорост на потока: 1.5 cm/ min; детектиране: УВ при 220 nm; приблизителни времена на задържане: редуциран (S)-3-(4флуорофенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинон:

1.6 min; (8)-3-(4-флуорофенил)-4-(фенилметил)-

2-морфолинон: 3.3 min; 3-(4-флуорофенил)-4(фенилметил)-2-морфолинилов естер на (2Rцис)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензеноцетнаки селина: 9.2 min.

Пример 17.

(2Я-цис)-2-[[1-[3,5-бис(трифлуорометил)фенил]етенил]окси]-3-(4-флуорофенил)-4(фенилметил)морфолин

Толуенов разтвор на 3-(4-флуорофенил)-

4-(фенилметил)-2-морфолинилов естер на (2Rцис)-(3,5-бис(трифлуорометил)бензеноцетна киселина (1.60 kg, 3.02 mol) се изпарява, след което се продухва с азот. Прибавя се тетрахидрофуран (1.61), последван от разтвор на диметилтитаноцен в толуен (8.35 тегл.%, 1.73 kg реагент, 8.31 mol) (получен, както е показано по-долу). Реакционната среда се продухва с азот в продължение на 25 min, след което се загрява до 80°С. След това сместа се оставя да престои на тъмно 5 h при 80°С, охлажда се до стайна температура и престоява една нощ. Реакционната среда се превключва на разтворител хептан чрез вакуумна дестилация, като температурата се поддържа под 20°С (прибавят се 1261 хептан с едновременно дестилиране на 1201) (реакционната смес се превключва на разтворител хептан, обработва се с буфериран с бикарбонат пероксид с цел да се утаят титановите остатъци). Към охладената (7°С) смес се прибавят вода (22 1), натриев хидрогенкарбонат (2.0 kg) и след това 30% водороден пероксид (3.5 1). Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура, фазите се разделят, като по-голямата част от титановия остатък остава във водната фаза. Водната фаза се екстрахира отново с хептан (101) и събраните органични фази се филтруват, промиват се с вода (2x4 1), след което се концентрират. Суровият продукт се прекристализира чрез разтваряне в горещ метанол (171), охлажда се до стайна температура и се прибавя вода (1.81). Материалът се изолира с филтруване при 0°С. Филтърният остатък се промива с 10% воден разтвор на метанол (21,0°С), след това твърдата фаза се суши на стайна температура под азот (1.45 kg с 94 тегл. % чист (2R-hhc)-2-[[1-[3,5бис(трифлуорометил)фенил]етенил]окси]-3-(4флуорофенил)-4-(фенилметил)морфолин).

Реагентът диметилтитаноцен може да се получи по следния начин. Метиллитий (590 g, 26.9 mol) в разтвор на диетилов етер (4.38 % тегл., 13.5 kg) се прибавя към охладена (-8°С), добре разбърквана суспензия на титаноцен дихлорид (3.35 kg, 13.5 mol) в метилов трет.-бути летер (13.4 1), като температурата се поддържа под 5°С. Получената суспензия престоява 1 h при 0-5°С. Реакцията се закалява с прибавянето на вода (8 1), като температурата се поддържа между 0 и 8°С. Органичната фаза се промива със студена вода (4x31). Органичният слой след това се превключва на разтворител толуен, чрез дестилиране с едновременно прибавяне на толуен (241), като температурата се поддържа на 25°С или по-ниска. Ή-ЯМР теста за състава на разтвора в тегловни проценти показва, че се съдържат: 1.75 kg диметилтитаноцен (63% добив, 8.35 тегл.% разтвор в толуен). Материалът се съхранява под азот при 0°С. Развитието на реакцията се проследява от Ή-ЯМР (250 MHz, CDC1₃,10 s интервал между импулсите). Cp₂TiMe₂: δ (ppm) 6.05 (s, 10H), -0.05 (s, 6H); Cp₂TiClMe: δ 6.22 (s, 10H), 0.80 (3, 3H); Cp₂TTiCl₂: δ 6.56 (s, 10H).

Съответно, реагентът титаноцен може да се получи и по следния метод: Към енергично разбърквана суспензия от титаноцен дихлорид (Cp₂TiCl₂) (6.0 g, 24.1 mmol) в толуен (72 ml), охладена до -5°С се прибавя, на капки, метилмагнезиев хлорид (CH₃MgCl) (19.8 g, 19.2 ml, 3.0М в ТХФ, 57.6 mmol, 2.4 eq.) в продължение на 10 min, като температурата се поддържа под 5°С. С утаяването на магнезиев хлорид се оформя вискозна суспензия. Получената суспензия престоява 50 min при температура 0-5°С, през което време неразтворимият червен CpjTiClj се разтваря. Прави се ЯМР-анализ на закалена проба, за да се установи края на реакцията. Проба от 0.2 ml се закалява в 1 ml вода и 1 ml CDC1₃. Хлороформният слой се използва директно в ЯМР-анализа. Диметилтитаноценът притежава резонанси при 6 ppm (Ср-групата) и при -0.2 ppm (CHj-групата). Монометиловото съединение има резонанси при 0.2-0.3 ppm с намаляване на полето и титаноцен дихлоридът има резонанс при

6.5 ppm. След това реакцията се закалява с прибавянето на 10% воден разтвор на амониев хлорид (20 ml), в продължение на 10 min, като температурата се поддържа под 10°С. Слоевете се разделят и органичната фаза се промива със студена вода (3 х 20 ml) и солев разтвор (20 ml), след това се сушат с Na₂SO₄ (20 g). Филтруваният органичен слой се концентрира под вакуум до около половината му обем. Общото тегло на разтвора е 43 g и ЯМР-анализът показва 11.2 тегл.% диметилтитаноцен (4.8 g, 96% добив). Ни24 вото на ТХФ е 2%, обаче наличието на малко количество ТХФ повишава стабилността на реагента. Материалът се съхранява под азот при 0°С. Съответно, реагентът диметилтитаноцен може да се получи и по следния метод: към енергично разбърквана суспензия от титаноцен дихлорид (249 g, 1.0 mol) в толуен (2.75 1), охладена до -5°С (вътрешна температура), се прибавя (MeMgCl) (750 ml, 3.0М в ТХФ, 2.25 mmol) в продължение на 1 h, като температурата се поддържа под 8°С. Получената оранжева суспензия се оставя да престои 1 h при 0-5°С или докато все още неразтворения пурпурен Cp₂TiCl₂не се разтвори. Извършава се ЯМР-анализ, за да се потвърди пълното протичане на реакцията (вижте по-горе), след което реакцията се закалява в 6% воден разтвор на амониев хлорид (700 ml), като температурата се поддържа при 0-5°С. Органичната фаза се промива със студена вода (3 х 375 ml) и солев разтвор (575 ml), след това се суши с Na₂SO₄ (220 g). Филтруваният органичен слой се изпарява до 1.5 kg (като вътрешната температура се под държа при 25°С или пониска). Тегловният процентен анализ с Ή-ЯМР показва, че разтворът съдържа 187 g (90%, 12.5 тегл.% разтвор в толуен/ТХВ). В действителност, материалът е с по-висока чистота от 95%, само със следи от изходния материал и от монометиловото производно. След това разтворът може да бъде концентриран до 1.0 kg, като се получава 18 тегл.% разтвор в толуен, позволяващ полесен анализ. Но, наличието на малко количество ТХФ повишава стабилността на реагента. Материалът се съхранява под азот в херметизиран контейнер при 0°С. Ή-ЯМР Cp₂TiMe₂: δ 6.05 (s, 10Н), -0.05 (s, 6H); Cp₂TiClMe: δ 6.22 (s, 10H), 0.80 (s, 3H); Cp₂TiCl₂: δ 6.56 (s, 10H). ¹³C ЯМР Cp₂TiMe₂:0113.20 (Cp₂), 45.77 (Me₂); Cp₂TiClMe: δ 115.86 (Cp₂), 50.37 (Me), Cp₂TiCl₂: δ 120.18.

Условия на BETX: колона: Zorbax RX-C8, 25 cm x 4.6 mm; подвижна фаза: ацетонитрил:0.1% воден разтвор на фосфорна киселина (65:35, об.); скорост на потока: 1.5 ml/min; детектиране: УВ при 220 nm; приблизителни времена на задържане: (2И-цис)-2-[[ 1 -[3,5-бис(трифлуорометил)фенил]-етенил]окси]-3-(4-флуорофенил)-4-(фенилметил)морфолин: 17.2min;3-(4флуорофенил)-4-(фенилметил)-2-морфолинилов естер на (21<-цис)-(3,5-бис-(трифлуорометил) бензеноцегна киселина: 18.9 min.

Пример 18.

(2К-цис)-2-[[1-[3,5-бис(трифлуорометил)фенил]етенил]окси]-3-(4-флуорофенил)-4(фенилметил)морфолин

Толуенов разтвор на 3-(4-флуорофенил)4-(фенилметил)-2-морфолинилов естер на (2Rцис)-(3,5-бис-(трифлуорометил)бензеноцетна киселина [т.е. (4-бензил-2-^)-3,5-бис(трифлуорометил)бензоилокси-3-(8)-(4-флуорофенил)-

1,4-оксазин], съдържащ 2.99 kg, 5.67 mol, се изпарява в 100-литрова колба. Тя се продухва с азот; след това се прибавя тетрахидрофуран (251), последван от разтвор на диметилтитаноцен в толуен/ТХФ (12.5 тегл.%, 4.2 kg съдържащ се реагент, 20.2 mol). Оранжевият разтвор се продухва с азот в продължение на 25 min, след което се загрява до 80°С. Реакционната среда престоява 4 h на тъмно при 80°С, след което се охлажда до стайна температура. Прибавят се метанол (11.6 1) и вода (1.9 1) и сместа се нагрява една нощ при 40°С, като титановите остатъци се утаяват като зелена твърда фаза. След охлаждане до стайна температура, твърдата фаза се отстранява с филтруване, филтърният остатък се промива с толуен и получените матерни луги се изпаряват. Суровият продукт се прекристализира чрез разтваряне в горещ метанол (30 1), охлаждане до стайна температура и прибавяне на вода (3.41) в продължение на 3 h. Материалът се изолира с филтруване при 0°С, филтърният остатък се промива при 0°С с 10% воден разтвор на метанол (21) и твърдият продукт се суши под азот при стайна температура, при което се получават 2.55 kg (2R-4Hc)-2-[[l-[3,5-6Hc(qH^nyopoMeтил)фенил]етенил]окси]-3-(4-флуорофенил)-4(фенипметил)морфолин.

Пример 19.

[2R-[2a(R*),3a]]-2-[l-[3,5-6HcCqM^nyoрометил)фенил]етокси]-3-(4-флуоро-фенил)морфолин 4-метилбензенсулфонат (сол)

Разтвор на (2К-цис)-2-[[1-[3,5-бис(трифлуорометил)фенил]етенил]окси]-3-(4-флуорофенил)-4-(фенилметил)морфолин (1082 g, 94% чистота, 1.94 mol) в смес 1:1 етилацетат: етанол (13 1) се смесва с 10% паладий върху въглен (165 g). Получената суспензия се обработва с водород (2.8 bar (40 psi), 20-25°С) в продължение на 12 h. Реакцията се следи чрез поглъщането на водород и с ВЕТХ. Съдът се продухва и катализаторът се отстранява с филтруване. След промиване на катализатора със смес 1:1 етилацетат: етанол (61), последвано от етилацетат (21), събраните органични фази, съдържащи суров [2К-[2а(И*),За]]-2-[1-[3,5-бис(трифлуорометил)-фенил]етокси]-3-(4-флуорофенил)морфолин се концентрират под вакуум. Получава се втора партида, като се излезе от 1078 g (2R-imc)2-(( 1 -[3,5-бис(трифлуорометил)фенил]етенил]окси]-3-(4-флуорофенил)-4-(фенилметил)морфолин (1.93 mol). Полученият суров [2R[2а^*),За]]-2-[1-[3,5-бис(трифлуорометил)фенил] етокси] -3 -(4-флуорофенил)морфолин се концентрира под вакуум и се събира с първата партида. Събраните партиди суров (2R-[2a(R*), За]]-2-[ 1 -[3,5-бис(трифлуорометил)фенил]етокси]-3-(4-флуоро-фенил)морфолин се промиват с метилов трет.-бутилетер (2 х 3 1) с цел да се отстранят остатъчните етилацетат и етанол, след което се разтварят в метилов трет.-бутилетер (31). Разтворът е анализиран и съдържа 1348 g (3.09 mol, 80% добив) [2R-[2a(R*),3a]]-2-[ 1-(3,5бис(трифлуоро-метил)фенил]-етокси]-3-(4-флуорофенил)морфолин (като свободна база). Съответно, 60 g винилов етер, 650 ml метилов трет.бутилетер (МТБЕ) и 18 g 5% Pd върху алумина се разбъркват при налягане на водорода 2.8 бара (40 psi), в продължение на 12 h при 40°С. Измереният добив е 87% при съотношение на диастереомерите 91:9. В края на реакцията, катализаторът се отстранява чрез филтруване през Solka-Floc, след което филтратът се концентрира до 140 ml.

Първата партида се обработва с топъл (40°С) разтвор на р-толуен-сулфонова киселина монохидрат (575 g, 3.03 mol) в метилов трет.бутилетер (3.21), р-толуенсулфоновата сол на 2R[2а(К*),За]]-2-[1-[3,5-бис(трифлуорометил)фенил]етокси]-3-(4-флуорофенил)морфолин започва да кристализира по време на прибавянето. Сместа се охлажда до стайна температура и се прибавя хексан (24 1). Реакционната смес престоява 2 h, след което продуктът се събира с филтруване. Твърдата фаза се промива с 4:1 хексан:метилов трет.-бутилетер (2 х 2.51), след което се суши под азот (1761 g (1655 g) коригирани за чистота) 2R-[2a(R*),3a]]-2-[l-[3,5бис(трифлуорометил)фенил]етокси]-3-(4-флуорофенил)морфолин 4-метил-бензенсулфонат (сол), 94 тегл.% чистота, 70% добив). Съответно, към вторият разтвор се прибавя разтвор на

16.0 g р-толуенсулфонова киселина монохидрат в 64 ml МТБЕ при 35°С в продължение на 20 min. Тозилатната сол кристализира във вид на гъста суспензия. Прибавят се 520 ml хексан, в продължение на 1 h и суспензията се разбърква 2 h при стайна температура. Суспензията се филтрува, промива се с 2 х 60 ml 1:4 МТБЕ.хексан и се суши чрез засмукване на въздух за получаването на 51.9 g тозилатна сол (75% добев), съдържаща 0.9% нежелан диастереомер. Условия наВЕТХ: колона: ZorbaxRX-C18,25 cmx4.6mm; подвижна фаза: ацетонитрил:0.005 М воден разтвор на натриев хептансулфонат, 0.002 М калиев дихидрогенфосфат, 0.0005 М двунатриев дихидрогенфосфат (75:25 об.); скорост на потока:

1.5 ml/min; детектиране: УВ при 220 пт; приблизителни времена на задържане: 2R-[2a(R*),3a]]-

2- (1-(3,5-бис(три-флуорометил)фенил]етокси]-

3- (4-флуорофенил)морфолин: 4.5 min; N-бензил2R-(2a(R*),3a]]-2-[ 1-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил]етокси]-3-(4-флуорофенил)морфолин: 25 min; (2R-ixhc)-2-[[ 1-(3,5-бис(трифлуорометил)-фенил]етенил]окси]-3-(4-флуорофенил)-

4- (фенилметил)морфолин: 30 min. Условия на ВЕТХ: колона: Zorbax RX-C18,25 cm х 4.6 mm; подвижна фаза: ацетонитрил:0.005М воден разтвор на натриев хептансулфонат, 0.002М калиев дихидрогенфосфат, 0.0005М двунатриев дихидрогенфосфат (60:40 об.); скорост на потока: 1.5 ml/ min; детектиране: УВ при 220 пт; приблизителни времена на задържане: 2R-[2a(R*),3a]]-2-[l[3,5-бис(три-флуорометил)фенил]етокси]-3-(4флуорофенил)морфолин: 9 min; диастереомер на 2В-[2а(В*),За]]-2-[1-[3,5-бис(трифлуорометил)фенил]-етокси]-3-(4-флуорофенил)морфолин: 11 min (епимер при метиловата група).

Пример 20.

[2В-[2а(В*),За]]-5-[[2-[1-[3,5-бис(трифлуорометил)фенил]етокси]-3-(4-флуорофенил)4-морфолинил]метил]-1,2-дихидро-ЗН-1,2,4триазол-3-он

Прахообразен калиев карбонат (682 g, 4.93 mol) се прибавя към разтвор на (2R-[2a(R*),3a]]2-( 1 -[3,5-бис(трифлуорометил)фенил]етокси]-3(4-флуоро-фенил)морфолин 4-метилбензенсулфонат (сол) (1254 g, 2.06 mol), N-метилкарбокси-2-хлороацетамидразон (375 g, 2.26 mol) и диметилформамид (10 1). Реакционната среда се поддържа между 15 и 25°С и престоява при тази температура 2.5 h. След това се разрежда със смес 1:1 хексан: метилов трет.-бутилетер (2x81), последвано от 1:2 хексан:метилов трет.-бутилетер (8 1). Събраните органични фази се промиват с вода (2x15 1), след това се концентрират под вакуум. Полученият материал се разтваря в ксилен (201) и се нагрява до температура на кипене под обратен хладник (13 7°С). Разтворът се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h, след това се охлажда до стайна температура, при което кристализира [2R-[2a(R*),3a]]-5[[2-[1-[3,5-бис(трифлуорометил)фенил]-етокси]-3-(4-флуоро-фенил)-4-морфолинил]метил]-

1.2- дихидро-ЗН-1,2,4-триазол-3-он. Сместа се оставя да престои една нощ, след което се филтрува. Филтърният остатък се промива със ксилен (2 1), след това с хексан (2x2 1), след което се суши под вакуум при 30°С в продължение на 3 дни (696г, 63% добив на [2R-[2a(R*),3a]]-5[[2-[1-[3,5-бис(трифлуорометил)-фенил]етокси]-3-(4-флуоро-фенил)-4-морфолинил]метил]-

1.2- дихидро-ЗН-1,2,4-триазол-3-он, (т.е. 2-(R)(1 -(Д)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-

3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-

1,2,4-триазоло)метилморфолин).

Съответно, съединението от заглавието може да се получи по следния метод: от аминосол на толуенсулфоновата киселина (1.90 kg, 3.12 mol); Ь1-метилкарбоксил-2-хлороацетамидразон (516.3 g, 3.12 mol); KjCO₃(1.08 kg, 2.5 eq.) и диметилсулфоксид (ДМСО) (15.6 1). Към суспензия на аминосолта и прахообразния К₂СО₃ в ДМСО (7.8 1), при 20°С, се прибавя разтвор на Т4-метилкарбокси-2-хлороацетамидразон в ДМСО (7.81). Първата половина на разтвора се прибавя бързо (при слабо охлаждане в леденоводна баня), след което останалата половина се прибавя в продължение на 1 h. След смесването, реакцията се проверява с течна хроматография и се закалява със студена вода (15 1) и разтвор на метилов трет.-бутилетер (МТБЕ) (301). Органичният слой се отделя, промива се с вода, с наситен разтвор на NaHCO₃, със солев разтвор и вода (всяка промивка е съответно 20 1). Водните слоеве се екстрахират отново с допълнително количество МТБЕ (151). Събраният разтвор на МТБЕ се концентрира до получаване на масло. Полученият суров продукт се разтваря в ксилен (25 1) и диизопропилетиламин (6.25 1) и се нагрява до кипене под обратен хладник (~135°С), като реакцията се следи с течна хро матография. На реакцията са необходими 4-6 h за приключване, след което реакционният разтвор се охлажда в продължение на една нощ до стайна температура и се филтрува, за да се получи продукта на заглавието (очаквано количество 1.33 kg, ~ 80%, типична чистота 98.5%). Полученият суров продукт се разтваря в горещ метанол (13.3 1), прибавят се активен въглен 133 g, след това се филтрува и активният въглен се промива с горещ метанол (3.31). Метаноловият разтвор се охлажда до стайна температура, след това към него се прибавя вода (7 1) на капки. След като е разбърквана 2 h при стайна температура, суспензията се филтрува, за да се изолира пречистеният продукт (т.е. 2-(R)-(l-(R)-(3,5бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(3)-(4флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин) като бяло кристално съединение (очаквано 1.2 kg, 90% добив, типична чистота 99.5%). Условия на ВЕТХ: колона Zorbax RX-C8,25 cm х 4.6 mm; подвижна фаза (А) ацетонитрил, (Б) 0.1% воден разтвор на фосфорна киселина; линеен градиенг: 40:60А:Б до 70:ЗОА:Б за 10 min; скорост на потока: 1.5 ml/min; детектиране: УВ при 220 nm; приблизителни времена на задържане: алкилирано междинно съединение: 5.7 min; [2R-[2a(R*),3a]]-5-[[2-[l-[3,5бис(трифлуорометил)фенил]етокси]-3-(4-флуорофенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дихидроЗН-1,2,4-триазол-3-он: 8.2 min. Проба, получена по този метод след това е идентифицирана като полиморфна форма П. Тя е характеризирана с прахова дифракционна рентгенограма с ключови отражения при приблизително: 12.6, 16.7,

17.1, 17.2, 18.0, 20.1, 20.6, 21.1, 22.8, 23.9 и 24.8° (2 0).

Пример 21.

Получаване на форма I на 2-(R)-(l-(R)(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)-етокси)-3-(8)(4-флуоро)фенил-4-(3 -(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил-морфолин

Форма I на 2-(В)-(1-(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин се получава чрез енергично разбъркване на форма II на 2-(R)-(l -(В)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3 -(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин в изопропилацетат при 25°С, последвано от изолиране на полученият твърд продукт чрез филтруване.

По подобен начин, форма I на 2-(R)-(l(К)-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолин се получава чрез енергично разбъркване на форма II на 2-(R)-(l-(R)(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)етокси)-3-(8)(4-флуоро)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолин при 25°С в етанол, 2пропанол, вода, смес метанол/вода или ацетонитрил, последвано от изолиране на полученият твърд продукт чрез филтруване.

Пример 22.

Получаване на зародишни кристали от форма I на 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(три-флуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)-фенил-4(3-(5-оксо- 1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин

Проба от форма II на 2-(R)-(l-(R)-(3,5бис(три-флуорометил)фенил)-етокси)-3-(8)-(4флуоро)-фенил-4-(3-(5-оксо- 1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил-морфолин се поставя в малко алуминиево блюдо и нехерметизираното блюдо се поставя в диференциална сканираща калориметрична клетка. Пробата се нагрява от стайна температура до 230°С и се охлажда обратно до стайна температура. Полученият твърд продукт е подходящ за използване като зародишни кристали при получаването на форма I на 2-(R)-(l-(R)(3,5-бис(три-флуорометил)фенил)етокси)-3-(8)(4-флуоро)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолин в голям мащаб.

Пример 23.

Получаване на форма I на 2-(R)-(l-(R)(3,5-бис(три-флуорометил)фенил)-етокси)-3- (3)-(4-флуоро)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4триазоло)метил-морфолин

22-литрова колба се зарежда с форма II на 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-бис(три-флуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин (566 g) и 5.7 1 метанол. Сместа се нагрява до температура на кипене под обратен хладник (65°С), през което време цялата твърда фаза е преминала в разтвор. Разтворът се оставя да се охлади до 50°С и се зарежда с около 200 mg от форма I на 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-бис(три-флуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин като зародиши, след което температурата се понижа ва до 45°С през което време се образуват зародиши. Сместа се охлажда до 26°С през което врме се прибавят 2.81 вода в продължение на 1 h. Сместа престоява при стайна температура 2 h, след това се нагрява до 70°С за 2 h, за да се осигури пълно превръщане на целия материал от форма II в материал с форма I. Оставя се да се охлади една нощ, след това се охлажда до 0°С, престоява при тази температура 70 min, след което се филтрува при -3°С. Събраният материал се суши върху филтърно устройство под азот в продължение на една нощ и се опакова за получаването на 549 g (97%).

Пример 24.

Получаване на форма I на 2-(R)-(l-(R)(3,5-бис(три-флуорометил)фенил)-етокси)-3(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо- 1Н,4Н-1,2,4триазоло)метил-морфолин

Пилотен реактор се зарежда с 2-(R)-(l(К)-(3,5-бис(трифлуорометил)-фенил)етокси)-3(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4триазоло)-метилморфолин (форма П) (14.5 kg) и 1581 метанол. Сместа се нагрява до 50°С през което време цялото количество от съединението се разтваря. Прибавя се активен въглен (Darco G-60) (1.5 kg) през люка като суспензия в 6 kg метанол и се промива допълнително 21 метанол. Реакционната смес се нагрява до кипене под обратен хладник (62°С) и се оставя да престои 1 h. След това се охлажда до 60°С и се филтрува през 14 цолов барботиращ филтър. След 10 минутно рециклиране през стъклото на люка не се наблюдава никакъв пробив, така че рециклиращият тръбопровод се потопява обратно в реактора. След това разтворът се изпомпва през барботьора, след това през 10 pm и 0.6 pm линеен филтър и накрая в приемащия съд. Тръбопроводът се продухва, след това в първия реактор се прибавят 50 1 метанол като промивен разтвор. Той се рециклира 10 min, за да се почисти рециклиращия тръбопровод и се нагрява до температура над стайната. След това се прекарва напред през филтрите до приемащия съд. Реакционната смес се концентрира от около 2101 до 1701 чрез атмосферна дестилация. Проба показва желаната концентрация, 88 g/1 (14.9 kg, без загуба). Сместа се охлажда до 50°С и се зарежда с 300 g чиста форма I на 2-(R)-(l-(R)-(3,5бис(три-флуорометил)фенил)-етокси)-3-(8)-(4флуоро)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-три28 азоло)метилморфолин като зародишна фаза. Получава се съвсем слаб слой зародиши, а кристалите могат да се открият дори при 45°С. Рядката суспензия престоява 1 h при 45°С, като все още е налице съвсем слаба промяна във вида й. 5 Тази рядка суспензия се охлажда до 25°С и се оставя да престои една нощ, при което се получава суспензия с концентрация 60.5 g/Ι разтворено съединение. Проба от влажния слой показва само кристали от форма I. След това се при- 10 бавят 83.6 kg вода (33 об.% спрямо метанола) в продължение на 3 h, през тръба, разположена под повърхността. Пробите показват 0.1 тегл.% 030 в супранатантата и всички кристали са отново от форма I. Сместа се охлажда до 0°С в 15 продължение на 2 h. След това цялата смес се излива върху голям филтър като една единствена капка. За промиване на съда се използват приблизително 15 kg 2:1 метанол/вода, като все още има захванат продукт (възможно 500-1000 20 g). Останалите 15 kg филтърен остатък се прехвърлят върху филтъра чрез дюза. Събират се 217.8 kg матерни луги и промивен разтвор (0.1 тегл.% 030). Влажният остатък се суши една нощ при 50°С под вакуум 27.5 инча вакуум с 25 0.2 SCFM вибрации. След 12 h, термогравиметричният анализ показва 0.0% тегловни загуби. Общото количество получено вещество е 12.82 kg от съединението на заглавието.

Пример 25. 30

Типични фармацевтични състави, съдържащи съединението на изобретението

А:Сухо напълнени капсули, съдържащи 5 mg активна съставка за капсула

Съставка

Активна съставка

Лактоза

Магнезиев стеарат

Капсула (№1)

Количество за 35 капсула (mg)

194

200 40

Активната съставка може да бъде раздробена до прах с размер № 60, след което лактозата и магнезиевият стеарат да бъдат прекарани през филтрувално платно № 60 върху праховидната активна съставка. Комбинираните съставки 45 могат да бъдат смесени за около 10 min и напълнени в суха желатинова капсула № 1.

Б: Таблетки

Типична таблетка ще съдържа активна съставка (5 mg), предварително желатинизира- 50 но нишесте USP (фармакопея на САЩ) (82 mg), микрокристална целулоза (82 mg) и магнезиев стеарат (1 mg.)

Представеното изобретение е описано и илюстрирано във връзка с определени специфични негови изпълнения, но за специалистите ще бъде ясно, че могат да се извършат различни адаптации, промени, модификации, замествания, пропуски или добавки към методи и протоколи, без да се излиза от обсега на действие и духа на изобретението. Например, могат да бъдат прилагани ефективни дозировки, които са различни от изложените тук по-горе в резултат на промените в отговора на млекопитаещото, което се лекува спрямо някои показания по отношение на съединението на изобретението, дадено по-горе. По подобен начин, наблюдаваните специфични фармакологични отговори могат да варират в зависимост от подбраната специфична активна съставка или от това дали са налице фармацевтични носители, както и от типа на лекарствената форма и предписания начин на приемане и такива очаквани промени или разлики в резултатите са в съгласие с целите и практиката на представеното изобретение. Следователно, приема се, че изобретението се дефинира от обсега на действие на патентните претенции, които следват и че тези претенции ще се интерпретират толкова широко, колкото е разумно.

Claims

Патентни претенции

1. Полиморфна форма на съединението 2(К)-(1-(К)-(3,5-бис(три-флуорометил)фенил) етокси)-3 -(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3 -(5 -оксо1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин, означено като форма I.
2. Полиморфната форма от претенция 1, охарактеризирана главно с прахова рентгенова дифрактограма, с ключови отражения при приблизително: 12.0,15.3, 16.6, 17.0,17.6, 19.4,20.0,

21.9, 23.6, 23.8 и 24.8° (2 0).
3. Фармацевтичен състав, включващ фармацевтично приемлив носител и ефективно количество от полиморфната форма от претенция 1.
4. Метод за получаване на форма I на 2(R)-( 1 -^)-(3,5-бис(три-флуорометил)фенил) етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин, характеризиращ се с това, че включва:

осъществяване на равновесно състояние на форма II на 2-(К)-(1-(Я)-(3.5-бис(три-флуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-

4-(3-(5-оксо- 1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин в разтворител, подбран от: етанол, 2-пропанол, ацетонитрил и изопропилацетат.
5. Метод за получаване на форма I на 2(К)-(1-(Я)-(3,5-бис(три-флуорометил)фенил) етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин, характеризиращ се с това, че включва:

нагряване на проба от 2-(R)-(l-(R)-(3,5бис(три-флуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо- 1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин със случаен морфологичен състав до температура в границите от 215 до 230°С, последвано от охлаждане на пробата до стайна температура.
6. Методът от претенция 5, характеризиращ се с това, че морфологичният състав на изходния 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5 -биc(τpи-φлyopoмeτил)φeнил)eτoκcи)-3-(S)-(4-φлyopo)φeнил-4-(3-(5-oκcolH,4H-l^,4-τpиaзoлo)мeτилмopφQлин е форма П.
7. Метод за получаване на форма I на 2^)-(1-ф)-(3,5-бис(три-флуорометил)фенил) етокси)-3-(
8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин, характеризиращ се с това, че включва:

суспендиране на 2-(R)-(1-(R)-(3,5-6hc 30 (три-флуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин със случаен морфологичен състав в разтвор метанол/вода;

прибавяне на зародишни кристали от форма I на 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(три-флуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3(5-оксо- 1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин;

разбъркване на получената смес при температура 0-50°С за време достатъчно да доведе до образуването на форма I на 2-(R)-(l -(R)-(3,5бис(три-флуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин и събиране на получената форма I на 2-(R)(1 -(R)-(3,5-бис(три-флуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н1,2,4-триазоло)метилморфолин.

5 8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че морфологичният състав на изходния 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-бис(три-флуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин е 10 форма П.
9. Полиморфна форма на съединението 2^)-(1-ф)-(3,5-бис(три-флуорометил)фенил) етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин, характе-

15 ризираща се с прахова рентгенова дифрактограма с ключови отражения при приблизително: 12.0, 15.3, 16.6, 17.0, 17.6, 19.4, 20.0, 21.9, 23.6, 23.8 и 24.8° (2 Θ), която по същество е свободна от полиморфна форма на съединението 2-(R)-(l20 (В.)-(3,5-бис(три-флуорометил)фенил)етокси)-3(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолин, характеризираща се с прахова рентгенова дифрактограма с ключови отражения при: 12.0,15.3,16.6,17.0.17.6,19.4, 25 20.0, 21.9, 23.6, 23.8 и 24.8° (2 Θ).
10. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа полиморфна форма на съединението 2-(К)-(1-^)-(3,5-бис(три-флуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3-(5-оксо- 1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин, характеризираща се с прахова рентгенова дифрактограма с ключови отражения при приблизително: 12.0,15.3,16.6,17.0,17.6,19.4, 20.0, 21.9, 23.6, 23.8 и 24.8° (2 0), която по съ-

3 5 щество е свободна от полиморфна форма на съединението 2-(R)-( 1 -(1<)-(3,5-бис(три-флуорометил)фенил)етокси)-3-(8)-(4-флуоро)фенил-4-(3(5-оксо- 1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин, характеризираща се с прахова рентгенова диф40 рактограма с ключови отражения при: 12.0,15.3, 16.6, 17.0, 17.6, 19.4, 20.0, 21.9, 23.6, 23.8 и 24.8° (2 0).

Приложение: 2 фигури

Издание на Патентното ведомство на Република България