HU228003B1

HU228003B1 - Polymorphic form of a morpholine derivative having tachykinin receptor antagonist activity and pharmaceutical compositions containing the same

Info

Publication number: HU228003B1
Application number: HU0004008A
Authority: HU
Inventors: Louis Crocker; James Mccauley
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 1997-07-02
Filing date: 1998-07-01
Publication date: 2012-08-28
Also published as: CA2293836C; PL337579A1; IS5293A; JP2000513383A; CA2293836A1; CN1106390C; EA199901114A1; DE69838421D1; IL133357A0; HK1029345A1; EE04152B1; DZ2551A1; HRP980370B1; BG64703B1; TW577887B; SK285644B6; CN1261882A; PL191496B1; EP0994867A1; PE86499A1

Description

TACHIKININ RECEPTOR ANTAGONíSTAÍIAXÁSÚ^R)/jTÍl(R)43^BlSX4XRíM,OORMWai^EWfc|WOX^(S-)_r

HGMETö4mORFOTIWTOLÍMORF FORMÁJA .4 m:· '' í'iSíj, , ,,,' A.

A találmány a 2(R)-{l(R)-{3,.5-bísz{tnflnormetil)feni1]etoxi)-3:(8>-{4-ΠύθΓ£σηϊΙ)-4~(5-οχο~ΓΗ3.Η-1,2,.4“1πηζο1-3-ϋηι«^ tiljmorfolÍR egy új formájára vonatkozik,

A találmány tárgyát képezik továbbá a hatóanyagként a fenti vegyület új polimorf formáját tartalmazó gyógyászati készítmények, és az új polimorf forrna alkalmazása bizonyos rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti új polimorf forma tachikinín receptor antagonista hatással rendelkezik, és így központi idegrendszeri rendellenességek, gyulladásos betegségek, fájdalom vagy migrén, asztma és hányás kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazható.

Ez a polimorf forma előnyös tulajdonságokkal rendelkezik a 2(R)~{ 1 (R)-[3,5-bisz(trifíuormetíl)feníl]etoxi}-3(S)~(4~fluorfenil)-4-(5~oxo~ 1 H,4H~ 1,2,4-triazol~3-ilmetíl)morfolin egyéb ismert formáival szemben termodinamikai stabilitása és a gyógyászati készítményekbe történő beépítésre való alkalmassága szempontjából

91184-2037 Sí

A P-anyag (neurokinin-1; N&.-1) neoropeptid receptorai emlősök idegrendszerében (különösen az agyban és a spinális gangiíonökban), a keringési rendszerben és a perifériás szövetekben (különösen a dnodénnmban és jejnnumban) találhatok, és különféle biológiai folyamatok szabályozásában játszanak szerepet. Ezek közé tartozik a szaglás, látás, hallás és fájdalom érzékelése, a mozgáskontroll, a gyomor motilitása, az erek tágulása, a nyálképződés és a vizelés. A P-anyag (amelyet SP~nek is nevezünk a leírásban) egy természetben előforduló undekapeptid, amely a peptidek taehikinín családjába tartozik, az utóbbiakat azért nevezik így, mivel az extravaszkulárís simaizom-szövetre azonnali összehúzó hatást fejtenek ki. A taehikininekre jellemző a Phe-X-GIy-Leü-.Msí~NH₂ konzervált karboxil-terminális szekvencia. Az SP-n kívül az ismert emlős taehnikininek közé tartoznak a neurokinin A és neurokinin B. Az SP, a neurokinín A és a neurokinin B receptorait a jelenlegi nomenklatúra szerint MK.-1, NK-2 és NK-3 receptornak nevezik.

A P-anyag egy farmakoiógiailag aktív neuropeptid, amely emlősökben termelődik, és értágítőként, esílíapitószerként hat, serkenti a nyálképződést és fokozza a kapillárisok permeabdítását. Ezenkívül állatokban mind analgézia, mind hiperalgézia kiváltására képes, a dózistól és az állat fájdalomreakciójától függően.

A taohikínin receptor antagonísták bizonyítottan alkalmazhatók fájdalom, fejfájás, különösen migrén, Alzheimer-betegség, sclerosis multiplex, morfinmegvonásí tünetek enyhítése, kardiovaszkuláris változások, ödéma, például égési sérülés által okozott ödéma, krónikus gyulladásos betegségek, például reumás arthritis, asztma/hőrgő hiperreaküvitás vagy egyéb légzési betegségek, így például az allergiás nátha, a bél gyulladásos betegségei, például fékéi yes eolítis és Crohn-betegség, szemsérülések és szemgyulladások, proliferatív retinopátía, túlérzékeny bél szindróma, és a hólyagfunkció rendellenességei, például hólyaggyulladás és hólyag detraser híperreflexia kezelésére alkalmazhatók.

A tachikinin receptor antagonísták feltételezhetően alkalmazhatók az alábbi betegségek esetén is: depresszió, ihymus működési zavarok, a légutak krónikus elzáródása, túlérzékenységi rendellenességek, például mérges szömörce által okozott túlérzékenység, fibrózísos vagy kollagén betegségek, például bőrkeményedés és eozinnal festődé métely fertőzés, szimpatikus reflex zavar, például váll/kéz szindróma, drogozás, például alkoholizmus, stresszel kapcsolatos szomatikus rendellenességek, neuropátia, neuralgia, az immunrendszer túlműködésével vagy elnyomásával kapcsolatos betegségek, például általános lupus erythematosus, szembetegségek, például kötőhártyagyul ladás, allergiás kötőhártyagyulladás és hasonlók, és bőrbetegségek, például kontakt dermatitis, atópiás dermatitis·, csalánkiütés és egyéb ekcémás hőrgyulladások.

A fent említett különféle rendellenességek és betegségek hatékonyabb kezelése érdekében különféle antagonistákat kerestek, amelyek a P-anyag és egyéb tachikinin peptidek receptoraihoz kötődni képesek, Közelebbről, a WO 94/00440, EP 0577394 és WO 95/16679 számú publikációkban ismertettek P-anyag antagonista hatású morfoün és tiomorfolío vegyűieteket. Főleg a 2{'R)~ {1 (R)~[3,5-bisz(trifluonnetil)fenil}etoxi)-3(S)-(4-fíuorfe~ niI)-4-(5-oxö-l Η.4Η-1 ,2,4~tríazol-3-ilmetií)mörfolint, a PCT W'ö 95/16679 számú publikáció 75. példájának eimvegyületét említjük. Ezt a vegyületet a továbbiakban Π. polimorf formának nevezzük.

Á gyógyászati hatással rendelkező vegyületek morfológiai formái fontosak lehetnek a megfelelő dózisförmák. kifejlesztése során, mert ha egy morfológiai forrna nem állandó a klinikai és stabilitási vizsgálatok során, az alkalmazott vagy mért pontos dózisokat nem lehet összehasonlítani az egyes vizsgálatok között. Ha egy gyógyászati hatással rendelkező vegyületet alkalmazni akarunk, minden egyes dózisformában ismerni kell a beadott vegyűlet morfológiai formáját, hogy bizonyosak legyünk abban, hogy az előállítási eljárásban ugyanazt a formát használtuk, és a gyógyszerhatóanyag azonos mennyisége van minden egyes dózisban. Ezért nagyon fontos megbizonyosodni arról, hogy vagy csak egyetlen morfológiai forma, vagy a morfológiai formák ismert kombinációja van jelen. Ezenkívül bizonyos morfológiai formák fokozott termodinamikai stabilitást mutathatnak, és ezért gyógyászati készítményekben történő alkalmazásra jobban, megfelelnek, mint a többi morfológiai forma. A leírásban egy kémiai vegyűlet polimorf formája alatt azonos kémiai összetételű, de eltérő kristály szerkezetű vegyületet értünk,

A leírás ábráit az alábbiakban ismertetjük.

Az 1. ábrán látható a 2(R)-{ l(R)-[3,5~bísz(trifluormetíl)fenii]etoxl}-3(S)-(4fluorfeni.l)“4-(5-oxo-l H,4H~l ,2,4-tríazol-3-ílmetiljmorfolio 1. formájának röntgen por-diffrakciós képe.

A 2. ábrán látható a 2(R)-{l(R)-[3,5-bisz(tríflnönnetíl)fenilfetoxi}-3(S)-(4-fluorfenil}“4-(5~oxo~lfí,4H-l,2,4-triazol-34 9 / -9..4 ~itmeííl)moríolin IL. formájának röntgen por-diffrakciós képe,

A találmányt részletesen az alábbiakban ismertetjük.

A találmány a 2(R.)-{ l(R)-[3,5~bisz(trifiuormetíl)tenil]~

-etoxi) -3(8)-(4- fiuorfenil)-4-(5-oxo-1Lt,4H~ 1 ,2,4~triazol~3~il~ metil)morfolin új polimorf formájára vonatkozik,, amelynek röntgensugár por-diffrakciós görbéjében a jellegzetes visszaverődések az alábbi szögeknél vannak: 12,0, 15,3, 16,6, 17,0, 17,6 19,4, 20,0, 21,9, 23,6, 23,8 és 24,8° (2 théta). A találmány továbbá a fenti új polimorf forma előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik.

Az (1) képletö 2(R}~{l(R)-[3,5~bís.z<trifíuormetil}feníl] -etoxi }-3(S)-(4-íluorfenil)-4-( 5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazoI-3-ílmetil )morfofin taehikinin receptor antagonista, amely gyulladá sós betegségek, fájdalom vagy migrén, asztma és hányás kezelésére alkalmazható.

Ez a speciális új polimorf forma (amelyet a továbbiakban I. formának nevezünk) előnyös tulajdonságokat mutat a vegyület egyéb kristály- formáival szemben, amennyiben termodinamikailag stabilabb, mint az egyéb morfológiai formák, és így alkalmasabb gyógyszerkészítményekben történő alkalmazásra,

A találmány tárgya továbbá eljárás a 2(R)-{l(R)-[3,5-bísz(trifiuormetil)feniÍ}etoxi}-3(S)-(4-fiuorfeníl)-4-(5-oxo~ 1 H,4H~l,2,4-triazol-3-íl:metil)morfolín I. formájának előállítására oly módon, hogy a 2(R)-{i(R)-[3,5~bisz(trifi.uormetiI)fenil]etoxi}-3(S)~(4~fliiorfeníl)-4~(5~oxo-iH,4.H- l,2,4-tríazo1-3-dímetil)moríolin II, formáját etanol, 2-propanol, acetonitril és izopropíi-acetát közül választott oldószerben egyensúlyba hozzuk.

találmány tárgya továbbá eljárás a 2(R)-{1 (R)~[3,S~bisZ' (tr i fi u or me t i 1) fe n i 1 ] e to x i) - 3 (S) - (4 ~ fi. u or f éηí i )-4-( 5 - ο χ ο -1H, 4 H ,2.4-tríaz

3-í imor tormái litásara orv módon, hogy a tetszőleges móri ógíai összetételű 2(.R)~ {1 (R)~[3,5-hisz (trifIuormetiI)feníI}etoxi}-3(S)-(4’'fí(iörfeníl)~4-(5«'Oxo-!H,4^” “1.2,4-triazol-3-ilmetíl)mQrfoliínt 215-230 °C-ra melegítjük, majd a mintát szobahőmérsékletre hagyjuk hülni.

Közelebbről, a 2(R)-{I(R)-[3,5-bísz(trífluormetil)fenil]etoxi)-3(S)~(4—fluorfenil)-4-(5-oxo~l H,4H~1 ,2_s4»triazol-3-il~ metiljmorfölin felmelegítését differenciálkalorimetriás cellában hajthatjuk végre, nyitott edényben, nitrogénatmoszférában, és a 2(.R)-{ l(R)~[3,5-bísz(triflnormetil)fenil]etoxí}-3(S)-(4-fluorfén il )-4-(5-oxo-1II,4H- 1,2 ₅4-triazoI~3~5Ímetíl)morfoI int körülbelül 215-23Ö ^<!C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjök. A kiindulási 2(R)“{l(R)-[3,5-bísz(trifluormetil)fe.níl3etoxi}-3(S)-(4-fluorfenÍI)-4-(5~oxo~lH,4H»l ,2,4-triazol-341metil)morfolin morfológiai összetétele előnyösen a II. formának felel meg.

Ezenkívül a találmány tárgya egy másik eljárás, amely különösen alkalmas a 2(R)“{1.(R)“[3,5-bisz(tri:OuormetíI)fenírjetoxi)-3 (S)-(4-flnorfeniI)“4-(5-öxo-lH,4H-1,2,4-triazol-3-llmetíljmoríölin 1. formájának előállítására ipari méretekben, oly módon, hogy a tetszőleges morfológiai összetételű 2(R)-{l(R)~[3,5»bísz(trí fTuormetiI)fenil]etoxi)-3(S)~(4~íluorfenü)“4-(5-oxo-l H,4H-1,2,4-íríazol-3-ilmetillmorfoiiot metanol/víz elegyhen, előnyösen 2Z1 térfogatarányú metanol/viz oldatban szuszpendáljuk;

hozzáadjuk a 2(R)~ {l(R)-(3,5-bisz(triflnormetiI)fenü}“etoxi}-3(S)-(4-flnorfenil)-4-(5-oxo~lH,4H-!,2,4-triazoÍ-3-ilmeíiljmorfolin I. formájának oltókristályait;

a kapott elegyet körülbelül 0-50 ^öC-on a 2(R)-{I(R)-[3,5~ -bí sz(t rifIuoniietil)feniI]etoxi)~3(S)“(4-fIuorfen!l)-4 ~(5-oxo-1 H,4H-1 ,2₅4-tri.azoi-3-i1mettl)m.orfolin 1. formájának kialakulá; eiegendo tűéig Keverjük; es a 2(R}~ (l(R)~[3,5~bisz(triflnormetil)fenil]etoxi j-3(S “fluorfenil)~4~(5-oxo~ 1 H,4H- 1,2,4-tríazol-3-ílmetil)morfolin I. formáját összegyűjtjük,

A találmány tárgya továbbá eljárás morfológiailag homogén 2(R)- {1 (R)~[3,5-bisz(tríflLiormetil)fenil]etoxi}-3(S)(4-»fiuorfe~ níl)-4~fo~öxo- 1 H,4H~ 1,2,4-triazol-3-ilmetíl)ínorfolin előállítására, a fent említett eljárások bármelyikével,

A találmány szerinti vegyület, azaz a 2(R)-(l(R)-(3,5-bís.z(íri fi normeííljfeníljetoxí}-3 (S)~(4~fluor feni 1)-4-(5-οχο- 1Η.4Ή-1,2,4-trlazol~3-ilmetil)morfolin új polimorf formája taehikinin receptor antagonista, amely gyulladásos betegségek, fájdalom és migrén, asztma és hányás kezelésére alkalmazható. Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezik gyógyászati készítmények is, amelyek hatóanyagként ezt a polimorf formát tartalmazzák, valamint a fenti polimorf forma alkalmazása bizonyos rendellenességei lésére alkalmas gyógyszerkészítmények előtag ara.

A 2(R)~ (1 (R)-[3,S-bisz(trifloormetil)fenil]etoxi}~3(S)~(4“ -flu.orfenil)-4-(5-oxo~ 1 H,4M-1 »;2,4-tnazol-3-i1metil)morfolin I. formája vízmentes és nem-higroszkópos, és mind tiszta, szilárd formában, mind vizes, alkoholos oldatban nagyfokú hős í.abi látással rendelkezik.

A IL forma vízmentes, kristályos anyag, amely 1 ^<!C-on olvad, ezt az anyagot a 2(R)-(1 (R>[3,5-bisz(4rifiuormetii)feni IJetoxi } “3(S)~(4-fluorfenil)-4~($-oxO1 H,4H-1,2,4-triazol-3-11metil)morfolín kémiai szintézisében közvetlenül, átkristályosítássai nyerik.

Röntgensugár iós vizsgálat (XRI

A mölekulaszerkezet, kristályosság és polimorfizmus kimutatására gyakran alkalmaznak röntgensugár por-diffrakciós vizsgálatokat. A röntgensugár por-diffrakciós képet (XRPD) Philips modell APD 3720 por-diffraktométerrel vesszük fel amely 3 kw röntgensugár-generátorral (CuKa.1 sugárzás) és Nal (Ti) szcintillációs detektorral van ellátva. A méréseket 3'^; - 45^Gtartományban (2 theta) végezzük, a mintát szobahőmérsékleten tartjuk. A vizsgálat eredményeit az l. és 2. ábrán mutatjuk be.

A 2(R)-{ l(R)“(3,5~bisz(trífluormetil)fenil]etoxí}-3(S)-(4~ -fluorfenil)~4~(5-oxo-Ifí,4H-l,2,4-tríazol-3~ilmetíl)morfoIin I. formájára kapott röntgensugár por-diffrakciós görbében a jellegzetes visszaverődések közelítőleg az alábbi szögeknél vannak; 12,()A 15,3^Ö, 16,6°, 17,0°, 17,6°, 19,4°, 20,0°, 21,9°, 23,6\ 23,8° és 2.4,8° (2 théta).

A 2(R)~ (1 (R)-[3,5-bísz(trífluormetÍl)fenil}etoxí)-3(S)-(4~ ~f1norfenil)-4-(5-oxo~lH,4H-1,2,4-tr.iazö1-3-ilnietíIjmorfolín II. formájára kapott röntgensugár por-diffrakciós görbében a jellegzetes visszaverődések közelítőleg az alábbi szögeknél vannak; 12,6°, lő,7°, 17,1°, 17,2°, 18,0°, 20,1°, 20,0°, 21,1°, 22,8°, 23,9° és 24,8° (2 théta).

A fenti XRPD görbék bizonyítják, hogy a két minta eltérő kristályformában van. Mind az 1. forma, mind a II. forma kristályos anyagokra jellemző éles csúcsokat mutat.

Diffcrenciálkalorimetrlás cella (DSC)

A 2 (R)- (I (R)- [3,5 -bi sz(frifíuormeti 1 )feni 1 ] e tοx i} -3 ( S)-(4 ~ - fi u o r f e n i 1) - 4 - (5 - ο χ o -1. H, 4 H. -1,2,4 -1 r i a z ο 1- 3 - ί 1 m e t i 1) m o r fο 1 i η 1. formájának és a 2(R)-{ I (8

3,5 - b i s z (t r i fi u o rm e 111) fe n i I ] etoxi}· **** χφ ν φ

9* * * «♦ φ *· ♦ * * φ φ φ * φφφ »» >Α * χχφ »3(S)-(4-fluorfenil}-4-(5»oxo-l Η, 4Η-l,2,4-tr?azol-3~ilmetil)morfolin Π. formájának differenciálkaiorimetriás vizsgálatával nem kaptunk jelentős eltéréseket a két fonna termikus viselkedésében, Mind a két fázis azonos hőmérsékleten egyetlen olvadási endotermával rendelkező termogramot produkált.

Közelebbről, a 2(R)-( l(R)~[3_s5-bísz(trifluormetil jfenil]» etoxi} -3(S)-(4-fluorfenil)~4~(5-oxö~l H,4H- 1,2,4-lriazol-3-Πmetil)morfoiin I. formájának DSC görbéje egyetlen olvadási endöiennát mutat 255,8 ^ÖC csúcshőmérsékleten, az extrapolált kezdeti hőmérséklet 254,7 ^eC, és az entalpia 105 3/g, A 2(R) {1 (R)~ [3,5 ~b i szf 1 r ifi ηorm eti 1) fenil ] e tοx i} - 3 (S)-(4 ~ f1 uo rf eη i 1) ~4 -(5-oxo-1 H.4H-.1,2,4-tríazol~3»iImetil)monOlín IL formájának DSC görbéje szintén egyetlen olvadási endotermát mutat, amelynek osúeshőmérséklete 255,6 °C, az extrapolált kezdeti hőmérséklet 254,4 ⁰C, és az entalpia 107 3/g,

NMR vizsgálat

Az I. és II. forma proton» és saén-magmágneses rezonancia spektrumai azt jelzik, hogy a vegvületben nem játszódik le kémiai változás a Π, forma I, formává alakulása közben.

Oldhatóság

Az L forma oldhatósága 2/1 térfogatarányú metanol/víz elegyben 0 ^<>C»on 0,9±0,l mg/mi, A II. forma oldhatósága a 2/1 térfogatarányú metanol/víz elegyben 0 °C~on l,3±0,2 mg/ml. Az oldhatóságok aránya 1,4, jelezvén, hogy az I. forma a stabilabb polimorf. Az L forma 0,2 kcal/mol értékkel stabilabb, mint a Π. forma.

Az 1. forma és a 1 forma tenziója magasabb hőmérsékleten

- 10 **«♦ :♦«·♦ ♦ ♦ ♦ X ♦Φ V φφ*

X- »' » .** * ♦ hasonló értéket mutatott Knuösen-íéle effúzíős módszerrel vizsgálva.

TacMkinia antagosizmws vizsgálata

A találmány szerinti vegyület, azaz a 2(R)-{.l(R)-[3,5~bísz(trifluonnetíl)feniI]etoxi)-3(S)“(4~f1uorfeniI)-4-(S-oxo~I H,4H~ ~L2,4-irmzol-3-ilmetil)morfolin polimorf 1. formája tachíklninek, különösen P-anyag és neurokinin A aniagonizálására használható gasztroinfesztmáhs rendellenességek, a központi idegrendszer rendellenességei, gyulladásos betegségek, fájdalom vagy migrén, asztma és hányás kezelésére az ilyen kezelést igénylő emlősökben. Ezt az aktivitást az alábbi vizsgálattal mutathatjuk ki.

A) Receptor expresszié COS-ben

Klónozott humán neorokinin-l receptor (NK1R) COS-ben történő átmeneti expresszálására a humán NKlR~ből származó cDNS-t pCDM9 expressziós vektorba klónozzuk, amelyet pCDM8~ból (INVITROGEN) állítunk elő az ampicíliin rezisztencia gén (BLÜESCRIPT SKA 1973-2964. nukleotidjaí) inszert áfásával az Sac II helyre. 20 ug plazmid DNS-t 10 millió COS sejtbe transzfektálunk 800 μΐ transzfektáló pnfferben [135 mmol/l NaCL 1,2 mmol/l CaCl₂, 1,2 mmol/l MgCl₂, 2,4 mmol/l K₂HPO₄, 0,6 mmol/l KH₂FO₄, 10 mmol/l glükóz, 10 mmol/l HEPES (pH 7,4)1 260 V és 9S0 pF mellett IBI GENEZAPPER (IBI, New Havert, CT) készülékben végzett elekfroporálásával. A sejteket 10% magzati borjúszéremot, 2 mmol/l glutamint, 106 egység/ml peníeillin-streptomieínt, és 90% DMEM-et (GIBCO, Grand Island, NY) tartalmazó közegben inkubáljuk 5% szén-dioxíd jelenlétében, 37 Al-on, három napon keresztül a kötődési ♦ S »φ vizsgálat elvégzése előtt..

Β) Stabil expresszié CHO sejtben

A kiónozott humán NKIR-t stabilan expresszálö sejtvonal előállítására a eDNS~t pReCMV vektorba (INVITROGEN) klónozzuk. 20 pg plazmid. DNS-t CHO sejtekbe transzfektáíunk 800 pl, 0,625 mg/ml heríng-spermium DNS-sel kiegészített transzfekeiós puíferben 300 V és 950 pF alkalmazásával IBI GENEZAPPER készülékben (IBI) végzett elektroporálással, A transzfekta.lt sejteket CHO közegben [összetétel; 10% magzati borjúszérum, 100 egység/m! penioillin-streptomíein, 2 mmol/1 glutamin, 1/500 hipoxantm-timidin (ATCC), 90% FMDM közeg (JRH BIOSCiENCES, Lenexa, KS), 0,7 mg/ml G41S (GIBCO)] ínkubáijuk 5% szén-dioxid jelenlétében 37 °C~on, amíg a kolóniák láthatóvá válnak. Az egyes telepeket szétválasztjuk és szaporítjuk. További alkalmazásra, például gyógyszer sereeneíésre kiválasztjuk a legnagyobb humán NK1R számmal rendelkező sejtklónt.

C) Vizsgálati protokoll COS vagy CHO alkalmazásával

A COS vagy CHO sejtekben expresszáíodött humán NKTR-hez való kötődés- vizsgálatára ^I-jelzeít P-anyagot (^l2>I-SP, DU PONT, Boston, MA) alkalmazunk radíoaktívan jelzett Ugandámként, amely a jelzetlen P-anyaggal vagy egyéb ligandununal verseng a humán NK.lR~.hez való kötődésért. A COS vagy CHO egyrétegű sejttenyészeteket aem-enzimatíkus oldattal (SPECIALTY MEDIA, Lavallette, NJ) disszoeiáljnk, és megfelelő térfogatú kötődési püffedvén [50 mmol/1 Trís (pH 7,5), 5 mmol/1 MnCl_2s 150 mmol/1 NaCl, 0,04 mg/ml bacítraern, 0,004 mg/ml leupeptin, 0,2 mg/ml BSA,. 0,91 mmol/I foszfor 4 χ » * *

amidőn] újraszuszpendáljuk úgy, hogy 200 pl sejtszuszpenzaő körülbelül 10000 epm specifikus ^12>I~SP kötődést eredményezzen (körülbelül 50ÖÖ0 - 200000 sejt). A kötődési vizsgálathoz 200 μί sejtet mérünk 20 pl 1,5-2,5 nmol/l ¹²⁵I-SP~t és 20 μί jelzetten P-anyagot vagy egyéb vizsgálandó vegyületet tartalmazó kémcsőbe. A kémcsöveket 4 ^eC-on vagy szobahőmérsékleten 1 órán keresztül inkubáljuk, enyhe rázatás közben. A kötött radioaktivitást a kötetlen radioaktivitástól 0,1% polietíléniminnel elönedvesített GF/C szűrőn (BRANDEL, Gaifhersburg, MD) keresztüli szűréssel elválasztjuk. A szűrőt 3 ml mosó peíferrel [50 mmol/1 Tris (pH 7,5), 5 mmol/i MnCE, 150 mmol/1 MaClj háromszor mossuk, és a radioaktivitást gamma-számlálóval meghatározzuk.

A íoszfölípáz C HK1R általi aktiválását is mérhetjük humán NKlR-t expresszáló CHÖ sejtekben oly módon, hogy meghatározzuk az 1P₃ bomlástermékeként keletkező inozít-monofoszfát felhaimozódását. A CHO sejteket 12-rezervoáros lemezre oltjuk le 250000 sejt/rezervoár sűrűségben. CHO közegben 4 napon keresztül történő inkubálás után a sejteket 0,025 uCi/ml ³H-míoinozíttaí kezeljük, és éjszakán keresztül inkubáljuk. Az extracelluláris radioaktivitást foszfáttal pufféról! sóoldattal végzett mosással eltávolítjuk. A rezervoárba LiCl~t mérünk 0,1 mmol/1 végkonoentráeióban a tesztvegyülettel együtt, vagy anélkül, és az inkubálást 37 °C-on 15 percen keresztül folytatjuk... A rezervoárba P-anyagoí mérünk 0,3 nmol/l végkoncentrációban a humán NK1R aktiválására, 37 ^GC-on 30 percen keresztül végzett inkubálás után a közeget eltávolítjuk, és 0,1 n sósavoldatot adunk hozzá. Az egyes rezervoárokat 4 °C-on ultrahanggal ke1.3 zeljnk, és 171 arányú kloroform/metanol eleggyel extraháijuk, A vizes fázist 1 ml Dowex Aö 1X8 ioncserélő oszlopra visszük fel. Az oszlopot 0,1 n hangyasavval, majd 0,025 mol/1 ammónium-formíát/Ö,l n hangyasav eleggyel mossuk. Az inozit-monofoszfátot 0,2 mol/I ammőnium-íörmiát/Ö,l n hangyasav eleggyel eluáljuk, és a. radioaktivitást béta-számlálóval mérjük.

A találmány szerinti vegyüiet aktivitását Lei és munkatársai módszere szerint is meghatározhatjuk [British J. Pfearmaoöl. 105, 261-262 (1992)].

A találmány szerinti vegyüiet különféle klinikai állapotok kezelésére alkalmazható, amelyek közös jellemzője a tachikininek, és különösen a P-anyag túlzott aktivitása.

A tachikininek, és főleg a P-anyag fokozott aktivitása például a központi idegrendszer számos rendellenességében szerepet játszik. Ilyen rendellenességek például a hangulati rendellenességek, például a depresszió, és különösen a depreszsziv rendellenességek, például az egyszer előforduló vagy viszszatérő depressziv rendellenességek és disztimíás rendellenessegek, vagy a essegek, például a mpcdaros I. rendellenesség, a bipoláros Π. rendellenesség és a ciklotímiás rendellenesség; a szorongásos rendellenességek, például a pánik, ténszounyal vagy anélkül, tériszony pánik kortörténet nélkül, specifikus fóbiák, például specifikus állat-fóbiák, szociális fóbiák, rögeszmés-kényszeres rendellenesség, stressz rendellenességek, például traumát követő stressz rendellenesség és akut stressz rendelíensség, és a generalizált szorongásos rendellenességek; szkizofrénia és egyéb pszichofikus rendellenességek, például szkizofréniaszerü rendellenességek, szkizoaffektív rendellenességek, téveszmés rendellenességek, rövid psziehotikns rendellenességek, részleges pszíebotikus rendellenességek és téveszmével vagy halncinációval járó psziehotíkus rendellenességek; denrium, elmebaj és amnéziás vagy egyéb felismerési vagy neurodegeneraíiv rendellenességek, például Alzheimer-kőr, öregkori elmebaj, Alzheimer-tipusú elmebaj, vaszkuláris elmebaj és egyéb elmebajok, például HIV-fertőzés, fejsérülés, Parkinson-kór, Huntington-betegség, Piek-betegség, Creutzfeldt-Jakob betegség okozta elmebajok, vagy több kóroknak tulajdonítható elmebajok; Parkínson-betegség és egyéb extrapíramidális mozgásrendellenességek, például gyógyszerrel indukált mozgásrendeíienességek, így például neuroleptíkumok által indukált parkínsonízmus, neuroleptífcus rosszindulatú szindróma, neuroleptikusan indukált akut dystonia, neuroleptikusan indukált akut akathísia, neurolaptikusan indukált késleltetett mozgászavar, és gyógyszerrel indukált, testhelyzettel kapcsolatos remegés; alkohol, amfetamíuok (vagy amfetamínszerü anyagok), koffein, marihuána, kokain, hallíeinogének, inhalálószerek és aeroszol hajtóanyagok, nikotin, ópioídok, fenilglícidin-származékok, nyugtatok, hipnotikumok és szorongásoldők alkalmazásából eredő, az anyaggal kapcsolatos rendellenességek, amelyek közé tartozik például a szerfüggőség és visszaélés, mérgezés, megvonási tünetek, mérgezési deiirium, megvonási delinum, tartós elmebaj, pszichoíikos rendellenességek, hangulati rendellenességek, szorongásos rendellenességek, szexuális dmzfunkeió és alvás-zavarok; az epilepszia; Down-szindróma; míeUnvesztéses betegségek, például MS és ALS, és egyéb neuropatológíás rendellenességek, például perifériás neuropátía.

- 15 például cukorbaj vagy kemoterápia által indukált neuropátía, és posztherpetikus neuralgia, hármas idegi neuralgia, szegmentális vagy ínterkosztálís neuralgia és egyéb neuralgiák; agyi érrendeUenességek, amelyek akut vagy krónikus eerebrovaszkuláris sérülésnek, például agy infarktusnak, szubaraehnoidális vérzésnek vagy agyi ödémának tulajdoníthatok.

A tachíkínin, és különösen P-anyag aktivitás a fájdalomérzékelésben és fájdalomban is szerepet játszik. A találmány szerinti vegyületek ezért olyan betegségek megelőzésére vagy kezelésére is alkalmazhatok, amelyekben a fájdalom dominál, ilyenek a lágy szöveti es perifériás sérülések, például akut trauma, esoníartbritis, reumás arthritis, vázizomzat! fájdalom, k ülönösen traumát követően, gén nefáj dalom, izom-izompólya fájdalom szindrómák, fejfájás, gátmetszéssel járó fájdalom és égések; a mély és zsigeri fájdalom, például a szív-, izom-, szemfájdalom, orofaeiális fájdalom, például fogfájás, hasi fájdalom, nőgyógyászati fájdalom, például menstruációs és szülési fájdalom; ideg- és ideggyökér-sérüléssel kapcsolatos fájdalom, például perifériás idegrendeflenességgel kapcsolatos fájdalom, például idegheesípődés és kari idegfonat leszakitása, amputácíó, perifériás neuropátíák, trigeminns-neuralgia, atipnsos arci fájdalom, ideggyökér sérülés és arachnoíditis; rákkal járó fájdalom, amelyet rákfájdalomnak is neveznek; központi idegrendszeri fájdalom, például a gerincagy vagy agytörzs sérülése következtében fellépő fájdalom; háti fájdalom, ülőídegzsába; ízűletmerevséggel járó esigoíyagyulíadás, köszvény és sebhely fájása.

A taeliikinin, és különösen a P~anyag antagonisták légzőszervi betegségek kezelésére is alkalmazhatók, különösen az olyan betegségek kezelésére, amelyek túlzott nyálkaszekrécióval járnak, ilyenek például a krónikus légúti elzáródáson betegségek, a hörgőpneumonia, a krónikus bronchitís, a eisztás fibrózis és asztma, a felnőttkori légzési nehézség szindróma, és a horgögöFCs; a gyulladásos betegségek, például a gyulladásos bélbetegség, psoriasts, fibrositis, csontarthritis, reumás arthritis, viszketés és napégés; az allergiák, például ekcéma és nátha; a túlérzékenységi rendellenességek, például a mérgesszömörce-túlérzékenység; a szembetegségek:, például kötőhártyagyulladás, tavaszi kötoháríyagyulladás és hasonlók;, a sejtburjánzással kapcsolatos szembetegségek, például a proliferativ vitreoretinopália; a bőrbetegségek, például kontakt áermatitis, atőpiás dermatitis, csalánkiütés és egyéb ekcémás derrsatitis.

A taehikinín és főleg a P-anyag antagonisták daganatok kezelésére is alkalmazhatók, például melltumorok, neurogangliohlasztomák és kis sejtes karéi némák, például a kis sejtes tüdőrák kezelésére.

A tachikinin és főleg P-anyag antagonisták gyomor-bélrendszeri (Gl) rendellenességek kezelésére is alkalmazhatók, mint amilyenek a gyomor-bél-rendszer gyulladásos rendellenességei és betegségei, igy például gastrilís, gasztroduodenáiis fekélyek, gyomor kareinómák, gyomor límfómák, a zsígerek idegi: kontrolljával kapcsolatos rendellenességek, fekélyes colitis, Crohn-betegség, tnlérzékeny bél szindróma és hányás, például akut, késleltetett vagy visszatartott hányás, például kemoterápia, besugárzás, toxínok, vírusos vagy bakteriális fertőzések, terhesség, fül-rendellenességek, például mozgászavar, szédülés, émelygés és Meniere-betegség, sebészeti beavatkozás, migrén, koponyainyomás változása, gyomor-nyelőcső reflux betegség, savas emésztés, mértéktelen táplálék- vagy italfogyasztás, savas gyomor, gyomorégés vagy öklendezés, gyomorégés, például véletlenszerű, éjszakai vagy táplálkozás által kiváltott gyomorégés és emésztési zavar által kiváltott hányás.

Á laehíkinin, és különösen a P-anyag antagonísták különféle egyéb állapotok kezelésére ís alkalmazhatok, ilyenek például a stresszel kapcsolatos szomatikus rendellenességek, a szimpatikus reflex disztrófía, például a váll/kéz szindróma; a káros immunológiai reakciók, például traaszplaatált szövetek kilökődése és az immunrendszer fokozott vagy szupresszált működésével kapcsolatos rendellenességek, például szisztémás lupus erythematosus; a eitokin kemoterápiából eredő plazmasztvárgás, a hólyagfunkció rendellenességei, például hőlyaggyuliadás, hólyag hiperreflexia és visszatartási képtelenség, fibrózísos és kollagén betegségek, például bőrkeményedés vagy eozinnal íestodő métely fertőzés; értágulással vagy érgörecsel járó betegségek által okozott véráramlási rendellenességek, például angina, vaszkniáns fejfájás, migrén és Peynand-betegség; és a fenti állapotok bármelyikével járó, vagy annak tulajdonítható fájdalom vagy fájdalomérzet, különösen a fájdalomátvitel migrén esetén.

A találmány szerinti vegyület a fent említett betegségek kombinációinak kezelésére ís alkalmazhatók, különösen kombinált posztoperativ fájdalom és posztoperafív hányinger és hányás kezelésére.

Á találmány szerinti vegyület különösen alkalmas hányás kezelésére, beleértve az akut, késleltetett vagy visszatartott hányást, így például a kemoterápia, sugárzás, toxínok, terhesség, vesztibuláris rendellenességek, mozgás, sebészeti beavatkozás, migrén és a koponyán belüli nyomás változásai által kiváltott hányást. A találmány szerinti vegyület leginkább daganatellenes (eitotoxikns) szerek, például a rák-kemoterápiában rutinszerűen alkalmazott szerek által indukált hányás kezelésére alkalmas.

Az ilyen kemoterápiás szerekre példaként említjük az alkilezőszerekeí, például nitrogén-mustárokat, etilénimin-vegy öleteket, alkil-szulfonátokat és egyéb alkílezo hatású vegyűieteket, például nítrozokarbamidokat, ciszplatint és dakarbazint; antimetabolitokat, például folsav, purin vagy pirimidín antagonistákat; mitózis inhibitorokat, például vímka-alkalöidökai és podoíílloíoxín-származékökst; és a cítotoxikus antibiotikumokat.

A kemoterápiás szerek közelebbi példáit például D, J, Stewart ismerteti [lásd Mausea and Vomítíng; Reeent Research and Clinical Advances”, szerk. J. Kncharczyk és munkatársai, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991)] a 177-203. oldalon, különösen a 188, oldalon], A szokásosan alkalmazott kemoterápiás szerek közé tartoznak a ciszplatín, dakarbazin (DT1C), dakíinomiein, mekloretamín (nitrogénmustár), streptozocin, cikiofoszfamid, karmusztin, (BCNU), lomnsztin (CCNU), doxorubícin (adríamrein), daunorubicin, prokarbazín, mítomicin, citarabin, etopozid, metoírexát, 5-íiuoruraeü, vinblasztin, vínkrisztm, bleomicin és klorambucil [R. J. Grállá és munkatársai, Cancer Treatment Report 6 8(1), 163-172 (1984)].

A találmány szerinti vegyületek sugárzás, például a rák kezelésére alkalmazott sugárterápia vagy sugárbetegség által ki* X

* A ·* * ♦ ♦ ' φ » Φ * váltott hányás és posztoperatív hányinger és hányás kezelésére ís alkalmazhatók.

Bizonyos állapotok kezelésére a találmány szerinti vegyületet egyéb gyógyászatilag hatásos szerrel együtt célszerű adagolni. A találmány szerinti vegyűlet egy másik gyógyászatilag hatásos szerrel kombinált készítményként egyidejűleg külön-kűlon vagy egymást követően alkalmazható hányás enyhítésére. Az ilyen kombinált készítmények például ikercsomag fórin aj a b a n tehetnek.

A találmány másik kiviteli alakja a találmány szerinti vegyűlet 5-HT3 antagouistával, példánl ondansetronnal, graniseí» ionnal, tropíseíronnal vagy zatísetronnal vagy egyéb antiemetikummal, például dexametazonnal vagy dopamin antagonístával, például inetoklopramiddal alkotott kombinációja. A találmány szerinti vegyületet ezenkívül gyulladásgátló kortíkoszteroíddaL például dexametazonnal kombinációban is adagolhatjuk. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületet kemoterápiás szerrel, például alkílezőszerrel, antímetabolíttal, mitőzisgátlőval vagy eitotoxikus antibiotikummal kombinációban ís adagolhatjuk. Általában az ilyen kombinációs alkalmazásra megfelelnek az ismert terápiás szerek jelenleg ismert dózísformái,

A találmány szerinti vegyületet a ciszplatin-indukálta hányás menyét modelljében vizsgálva [F. D. Tattersal és munkatársai. Enr.

larmacol. 250, RS-R6 (1993)] azt hogy gyengíti 4 ciszpiatin ál íny ingert és h nyást.

A találmány szerinti vegyűlet különösen alkalmas fájdalom vagy fájdalomérzet és/vagy gyulladás és az ezzel .kapcsolatos rendellenességek kezelésére is, például neuropátia, igy például cukorbetegség vagy kemoterápia által indukált neuropátia, posztherpetíkus és egyéb neuralgiák, asztma, csontarthritis, reumás arthritis és fejfájás, így migrén, akut vagy krónikus feszítő fejfájás, görcsös fejfájás, temporamandíbulárís fájdalom, és maxillárís sinus fájdalom kezelésére. A találmány tárgyát képezi továbbá a találmány szerinti vegyűlet, gyógyászati célra történő alkalmazásra.

A találmány további tárgya a találmány szerinti vegyűlet alkalmazása tachikininek, különösen P-anyag feleslegével kapcsolatos fiziológiai rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer előállítására.

A találmány értelmében a tachikininek, és különösen a Panyag feleslegével kapcsolatos fiziológiai rendellenességek megelőzhetők vagy kezelhetők oly módon, hogy a kezelést igénylő betegnek-a találmány szerinti vegyűlet vagy a találmány szerinti vegyületet tartalmazó készítmény tachikinin-esökkenlo m ennyi s e gét ad a go 1 j u k.

Bizonyos állapotok kezelésére kívánatos, ha a találmány szerinti vegyületet egy másik győgyászatílag hatékony szerrel együtt adagoljuk. Például a légzési betegségek, így például asztma kezelésére a találmány szerinti vegyüietek egy hőrgötágííőval, például egy fí₂-adrenerg receptor antagoníslával, vagy NK-2 receptorokon ható taehikinín antagoníslával kombinációban alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyűlet és a hörgőtágítő a betegnek egyidejűleg, egymást követően vagy kombinációban adagolható. Olyan állapotok kezelésére, amelyekben mind neurokínin-!, mind neurokinín-2 antagonízálására szükség van fc fc *

fc.

- ilyenek például a hörgőösszehúzódássa! és/vagy plazmaszivárgással kapcsolatos légúti betegségek, például az. asztma, krónikás bronchitis, légúti betegség, vagy cásztás fíbrózis - a találmány szerinti vegyületeket n.eurokinÍn-2 receptorokon ható tacliíkinin antagonistával mind neurokinin-1, mind ueurokínin-2 receptorokon ható, vagy tachikinin receptor antagon istával együtt adagolhatjuk.

Hasonló módon a találmány szerinti vegyület alkalmazható leukotrién antagonísiákkal, példán! leukotrién D4 antagonistával, például az EP 0480717 és EP 0604114, valamint az US 4859692 és 5270324 számú szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületekkel együtt is. Ez a kombináció különösen alkalmas légzési betegségek, például asztma, krónikus bronchitis és köhögés kezelésére.

Ennek, megfelelően a találmány szerinti vegyület légzőszervi betegségek, például asztma kezelésére alkalmazható oly módon, hogy a kezelést igénylő betegnek a találmány szerinti vegyület hatékony mennyiségét és egy hörgötágítö hatékony mennyiségét adagoljuk. A találmány tárgyát képezik ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületet, egy hőrgofágítöt és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmazó készítmények is.

Magától értetődően migrén kezelésére vagy megelőzésére a találmány szerinti vegyületet alkalmazhatjuk egyéb migrénellenes szerekkel, például ergotaminokkal vagy 5-H'Ts antagonistákkal, különösen szumaíriptánnal vagy rízafriptánna! együtt is. Hasonló módon a fokozott fájdalomérzet kezelésére a találmány szerinti vegyület egy N-metil-D-aszpartát (NMDA) antagonistá*♦ φφ * φ val, például dízocilpíanel együtt is alkalmazható. Az alsó húgvutak gyulladásos betegségei, különösen bólyaggyulíadás kezelésére a találmány szerinti vegyüiet gyulladásgátló szerrel, például bradikinín receptor antagonístával együtt is alkalmazható. A találmány tárgyát képezik a találmány szerinti vegyüíetet, egy hörgötágítót és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó készítmények is. A találmány szerinti vegyüiet fájdalom és fájdalomérzet megelőzésére vagy kezelésére magától értetődően egyéb analgetikumokkal, például acetamínofennel (paracetamol), aszpirinnel vagy egyéb NSAID-vel, és főleg őpioid analgetikummal, különösen morfinnal együtt is alkalmazható. Specifikus gyuHadásgátló szerek a diklofenac, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, naproxen, piroxikam és szül indák. A találmány szerinti vegyülettel együtt alkalmazható megfelelő ópíoid analgetikumok például a morfin, kodein, dihidrokodein, díacetílmorfín, hídrokodon, hídromorfon, levorfanol, oximorfon, afenantik buprenorfín,, butoríanoL fentanil, szufentanil, meperídin, métádon, nalbufín, propoxifen és pentazocin; valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói. A fenti őpioid analgetikumok előnyős sói például a morfin-szulfát, morfin-hidroklorid, morfin-tartarát, kodein-foszfát, kodein-szulfát, dihidrokodein-biíartarát, diacetilmorfin-hídroklorid, bídrokodon-hitartarát, bidroinorfon-hidroklorid, levorfanol-tartarát, oximorfonbidroklorid, aíenantil-htroklorid, büprenorfin-hídroklorid, bu~ torfanol-tartarát, fentanil-citrát, meperídin-hidroklorid, metaάο n~hidr okion d, nalbufin-hidroklorid, propoxifen-hidroklorid, propoxsfen-napszilát [2-naftalínszuIfonsav (1:1) monohidrátj, és penfazocin-hidföklorid.

tf » tf

Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezik a találmány szerinti vegyületet és egy anaigetikns szert legalább egy gyógyászaűlag elfogadható hordozóanyaggal vagy segédanyaggal együtt tartalmazó gyógyászati készítmények is.

A találmány további tárgya egy olyan, termék, amely a találmány szerinti vegyületet és egy analgetíkumot tartalmaz komzelésére vagy megelőzésére történő egyidejűleg külon-külön vagy egymást követően történő alkalmazásra.

A depresszió és/vagy szorongás kezelésére vagy megelőzésére a találmány szerinti vegyület egy antídepresszánssal vagy szorongásoldó szerrel kombinációban is alkalmazható. A találrnány értelmében alkalmazható anddepresszánsok megfelelő típusai közé tartoznak a norepinefrin-újrafelvétel inhibitorok, a szelektív szerotonin-újrafelvétel inhibitorok, a monoamin-oxidáz inhibitorok, a reverzibilis monoamin-oxidáz inhibitorok, a szerotonin- és noradrenalm-újrafelvétel inhibitorok, a kortíkotropin-felszabadítö faktor (CRF) antagonisták, az a-adrenoreceptor antagonisták és az atípusos antidepresszánsok. A találmány értemében alkalmazható antidepresszánsok másik típusát a noradrenerg és specifikus szerotonerg antidepresszánsok alkotják, például a mirtazapin. A norepinefrin-újrafelvétel inhibitorok alkalmas példái az amíínpdilin, kfomípramin, doxepín, nnipramín, trimipramin, amoxapin, dezipramin, maprotílrn, nortriptilin, reboxetin és protríptílrn, valamint ezek gyógyászatiíag elfogadható sói, A szelektív szerotonín-újraíelvétel inhibitorokra megfelelő példái a fluoxeíin, fluvoxamín, paroxetin, és szertrah'n, valamint ezek gyógyászatiíag elfogadható sói. A monoamin-oxidáz inhibitorok megfelelő példái az Izokarboxazíd, fenelzin, tranilcipromain és szelegilin, valamint ezek gyógyászatílag elfogadható sói. A reverzibilis monoamin-oxidáz inhibitorok megfelelő példái a moklebemid. és győgyászatiíag elfogadható sói. A szerotonin- és- noradrenalín-újrafelvétel inhibitorok megfelelő példái a venlafaxin és győgyászatiíag elfogadható sói. A körtíkölropin-felszabadító faktor (CRF) antagonísták megfelelő példái a WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 és WO 94/13677 számon publikált szabadalmi leírásokban ismerteteti vegyületek. Az atipnsos antidepresszánsokra példaként emh'tjük az alábbiakat: bnpropion, lítium, nefazoedon, szibutramin, trazodon és viloxazin, valamint ezek gyógyászat ilag elfogadható sói. A találmány érteimében alkalmazható egyéb anhdepresszánsok közé tartoznak az adínozolám, alaproklát, ammeptín, amitriptílin/klordiazepoxíd kombináció, ahpamezol, azamianszerin, bazinaprín, fefuralin, biíemelán, binodalin, bípenamol, brofaromin, bnpropion, karoxazon, eeriklamin, oianopramín, eímoxaton, eitalopram, klemeprol, klovoxamin, daszepínil, deanol, demexiptilin, dibenzepin, dotiepín, droxidopa, enefexin, szetazolam, etoperidon, femoxetín, fengabin, fezolamin, flntraeen, idazoxan, índalpín, índeloxazín, íprindol, levoprotílín, Htoxetin, lofepramin, medifoxamín, metapramin, metralíndol, mianszerin, milnaeipran, minaprin, mirtazapin, montirelin, nebraeetam, nefopam, nialamíd, nomilenszin, norflnoxetín, orotirelin, oxaflozán, pinazepam, pírindol, pizotilin, ritaszenn, rolipram, szerkloremin, szetiptílín, szíbntrarnin, sznlbntiamín, sznlprid, teníloxazin, toz-alinon, tinioliherin, tianeptín, tiílukarbin, toíenaein, tofizopam, toloxaion.

tomoxetin, veraliprid, vikvalin, zímelidin és zometapin, és gyógyászafilag elfogadható sóik, valamint a szentjánosfű vagy Hípericum perforált!® vagy extraktumaik. Előnyös antídepresszánsok a szelektív szerotonin-újralélvétel inhibitorok, különösen a fluoxetin, fluvoxamin, paroxetín és szertralín, valamint ezek gyógyászatiiag elfogadható sói.

A találmány értelmében alkalmazható szorongásoldó szerek megfelelő típusai közé tartoznak a benzodíazepinek és 5-ΗΪ·._Αagonisták és antagonisták, különösen az 5-HT_SA parciális ago-

antagonisszorongasöíűo szerek és nótikns szerek, például például kíobazam, gabaazepin, stirípentol és

Si ezol, is alkalmazhatók. A értelmében alkalmazható megfelelő benzodiazepinek például az alprazolam, klordízepoxid, klonazepam, klorazepát, diazepam, halazepam, lorezepam, oxazepam és prazepam, valamint győ-

5-H í ia agomstak vagy antagontstak megfelelő pe közelebbről az 5-HT'._A parciális agonista buspiron, ílezinoxam gépírón, ipszapiron és pindolol, valamint gyögyászatilag elfogadható sóik. A kortikotropin-felszabaditó faktor (CRF) antagonisták megfelelő képviselői közé tartoznak a WO 94/13643. WO 94/13644. WO 94/13661, WO 94/13676 és WO 94/13673 számon publikált nemzetközi szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek. A találmány értelmében alkalmazható szórón gásoldó szerek másik csoportját a muszkarinos koíinerg aktivitással

- 26 Ί» ♦ rendelkező vegyületek alkotják. A fenti csoportba tartozó vegyületek közé tartoznak az ml muszkarínos kolínerg receptor antagonisták, például az EP 0709093, 0709094 és 0773021, valamint a WO 96/12711 számú szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületek. A találmány értelmében alkalmazható szóróngásoldő szerek további csoportját az ioncsatornákra ható vegyületek alkotják. A fenti csoportba tartozó megfelelő vegyületek közé tartozik a karbamazepin, lamotrigín és vaiproát, valamint ezek győgyászatilag elfogadható sói.

Ennek megfelelően a találmány további tárgyát olyan gyógyászati készítmények képezik, amelyek a találmány szerinti vegyületet és egy antidepresszánst vagy szorongásoldó szert tartalmaznak legalább egy győgyászatilag elfogadható hordozóval vagy segédanyaggal együtt.

A találmány szerinti vegyülettel kombinációban alkalmazható megfelelő antípszíchotífcus szerekre- példák a fenotíazin, tioxantén, heterociklusos dibenzazepin, butírofenon, difenilbuíilpiperidrn és indolon típusú antipszíchotíkus szerek. A fenőtiazinok megfelelő példái a klorpromazín, mezoridazín, tiorídazín, acetofenazin, fluíenazin, perfenazín és trifluoperazni. A tioxantének megfelelő példái a klorprolixén és íiotixén. A dibenzazepínek megfelelő példái a klozapin és olanzapín. A butirofenon egyik példája a haloperiáol. A difenilbutilpiperidínek egyik példája a pimozid. Az indolon típusú vegyületek egyik példája a molíndolon. Egyéb antipszíchotíkus szerekre példaként említjük a toxapint, szulpíridel és riszperídont. Nyilvánvaló, hogy ha az antipszichotikos szereket a találmány szerinti vegyúletíel kombinációban alkalmazzuk, akkor az győgyászatilag elfogadható só formájában is lehet, például a klorpromazin-hidrokloríd, mezoridazin-benzílát tíorídazín-hidrokloríd, acetofen az i n - m a I e á k fi u fe n az i n - h i d r o k 1 o r í d, fi ur fe n a z i n - e n a t á tfi u fe nazin-dekanoát, trifliroperazin-hídroklorid, tiotixén-hídroklorid, haloperidol-dekanoát, loxapín-sxukcmát és moiindoa-hidroklorid is megfelel A perfenazínk kiorprotixént, klozapint, olanzapínf, halopendolt, pimozidot és riszperidont rendszerint nem sö formában alkalmazzak.

A találmány szerinti vegyűlettel kombinációban alkalmazható antipszichotikus szerek másik csoportját a dopamin receptor antagonisták, különösen a D2, D3 és D4 domapín receptor antagonisták, és a muszkarinos ml receptor ágon isták alkotják A D3 dopamin receptor antagonisták egyik példája a PNU-99194Á jelű vegyület. A D4 dopamin receptor antagonistákra példa a PNU-101387 jelű vegyület. A muszkarinos ml receptor ágon isták egyik példája a xan emeli u.

A találmány szerinti vegyűlettel kombinációban alkalmazható antipszichotikus szerek másik csoportját az 5-HT₂a receptor antagonisták alkotják, például az MDL10Ö9Ö7 jelű vegyület és a fananszerin. A találmány szerinti vegyűlettel kombinációban alkalmazhatók a szerotonin dopamin antagonisták (SDA) is, amelyek 5-HT₂a és dopamin receptor antagonista aktivitással rendelkeznek, ezekre példa az olanzapín és a ziperazidon.

A találmány tárgyát képezik ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületet és egy antipszichotikus szert legalább egy gyógyászati lag elfogadható hordozóval vagy segédanyaggal együtt tartalmazó gyógyászati készítmények is.

A találmány szerinti vegyületet és a másik gyógyászati hatású szert a betegnek egyidejűleg, egymást követően vagy kombinációban adagolhatjuk. Magától értetődik, hogy a találmány szerinti kombináció alkalmazásakor, a találmány szerinti vegyület és a másik gyógyászatiiag hatásos szer egyazon gyógyászatilag elfogadható hordozóban is lehet, ekkor egyidejűleg adaoljuk azokat. A két hatóanyag lehet különálló gyógyászati hordozóban, például szokásos orális dózisformákban is, amelyeket egyidejűleg vesz be a beteg. Kombináció alatt értendő az is, amikor a vegyüietek különálló dózisformákban vannak, amelyeket egymást követően adunk be a betegnek.

A találmány szerinti vegyület farmakológia! profilja lehetővé teszi az alacsony dózisokban történő terápiás alkalmazást, ezáltal a nemkívánatos mellékhatások rizikója minimálisra csökkenthető.

A találmány szerinti vegyüíetet a kezelésre szoruló betegnek (ember vagy állat) optimális gyógyászati hatékonyságot biztosító dózisokban adagolhatjuk. Magától értetődően az adott esetben szükséges dózis betegtől függően változik, nemcsak az adott vegyűlettöl vagy készítménytől Függ, hanem az adagolás módja, a kezelendő állapot természete, a beteg kora és állapota, az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszeres kezelés vagy speciális diéta, és egyéb, szakember számára ismert faktorok befolyásolják, tehát az adott esetben alkalmazott dózist végső soron a kezelést végző orvos határozza meg,

A taehíkininek feleslegével kapcsolatos állapotok kezelésére a megfelelő dózisszint általában körülbelül CLOÖl - 50 mg/kg testtömeg/nap, amelyet egyszeri vagy többszöri dózisban adagolhatunk. A dőzísszínt általában körülbelül 0.01 - 25 mg/kg/nap, még előnyösebben körülbelül 0,05 - 10 mg/kg/nap. Például a fájdalomérzet neurotranszmíssziójával kapcsolatos állapotok kezelésére alkalmas dózisszíni körülbelül 0,001 - 25 mg/kg/nap, előnyösen körülbelül 0,005 - 10 mg/kg/nap, és különösen körülbelül ÍLOl - 5 mg/kg/nap. A vegyületet adagolhatjuk 1-4 alkalommal naponta, előnyösen egyszer vagy kétszer naponta. Á hányás kezelésére alkalmas dózisszínt körülbelül 0,001 - 10 mg/~ kg/nap, előnyösen körülbelül 0,005 - 5 mg/kg/nap, és különösen körülbelül 0,01 » 1 mg/kg/nap. A vegyületet alkalmazhatjuk naponta 1-4 alkalommal, előnyösen egyszer vagy kétszer naponta. A központi idegrendszer rendellenességei kezelésére vagy megelőzésére alkalmas dózisszint körülbelül 0,001 - 10 mg/kg/nap, előnyösen körülbelül 0,005 - 5 mg/kg/nap, és különösen előnyösen 0,01 - 1 mg/kg/nap. A vegyületet adagolhatjuk naponta 1-4 alkalommal, előnyösen egyszer vagy kétszer naponta.

Magától értetődik, hogy a találmány szerinti vegyület mennyisége az egyes kezelések esetén nemcsak az adott vegyületektől vagy kompozíciótól függ, hanem az adagolás módjától, a kezelendő állapot természetétől, a beteg életkorától és állapotától ís, és az végső soron a kezelést végző orvos megítélésére van bízva.

A találmány szerinti gyógyászati kompozíciókat gyógyászati készítmények formájában adagolhatjuk, például szilárd, félszilárd vagy cseppfolyós formában, amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmazhatnak szerves vagy szervetlen hordozóanyaggal vagy segédanyaggal összekeverve, az externális, enterálís vagy parenlerális adagolásnak megfelelően. A hatóanyagot szokásos, nem-toxikus, gyógyászatiíag elfogadható hordozó30 anyagokkal összekeverve tablettákká, pétietekké, kapszulákká, kúpokká, oldatokká, emulziókká, szuszpenziókká vagy bármely egyéb megfelelő alkalmazási formává alakíthatjuk. Az alkalmazható hordozóanyagok közé tartoznak a víz, glükóz, laktóz, akácmézga, zselatin, manóit, keményítő, magnézium-tnszilikát, talkum, kakor icakeményi tő, keratin, kolloídális szilícium-dioxid, burgonyakeményitö, karbamíd és szilárd, félszilárd vagy

egyéb hordozóanyagok, ezenkívül alkalmazhatunk segédanyagokat, stabilizálószer-eket, sűrítőanyagokat és színezőanyagokat vagy illatosító anyagokat ís. A találmány szerinti gyógyászati készítményben a hatőanyag a betegség lefolyására vagy körülményeire kívánt hatást kiváltó mennyiségben van jelen.

A szilárd kompozíciók, például tabletták előállítására a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, például szokásos iablettázó komponensekkel, így például kukoricakeményítővel, laktozzal, szacharózzal, szorbittal. taíkummal, sztearinsavval, magnézinm-sztearáftal, díkalcium-foszfáttal vagy mézgákkal és egyéb gyógyászati hígítóanyagokkal, például vízzel elegyíthetjük, hogy a találmány szerinti vegyület vagy annak nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sója homogén elegyét tartalmazó szilárd élőké veréke t előállítsuk. A fenti előkeverékek homogén voltán azt értjük, hogy a hatóanyag a kompozícióban egyenletesen van diszpergáiva, így a kompozíció egyszerűen osztható azonosan hatékony egységdőzis formákba, például tablettákba, pirulákba vagy kapszulákba. Ezt a szilárd elók-e verők kompozíciót azután a fenti egységdőzis formákba osztjuk szét, amelyek 0,1 - körülbelül 500 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti új tabletta vagy pirula készítményt bevonattal láthatjuk el, vagy a nyújtott hatás előnyét biztosító dózis-formává alakíthatjuk. Például a tabletta vagy pirula tartalmazhat egy belső dózis és egy külső dózis komponenst, az utóbbi egy hurok formájában lehet az előbbi körül. A két komponens szétválasztható egymástól egv enterálís réteggel, amely a gyomorban való széteséssel szemben ellenálló, és lehetővé teszi, hogy a belső komponens érintetlenül jusson a duodénumha, vagy késleltetett módon szabaduljon fél. Az ilyen enterálís rétegekhez vagy bevonatokhoz különféle anyagok alkalmazhatók, például különféle polimer savak, vagy polimer savak különféle anyagokkal, például sellakkal, eetil-alkohollai és eelluiöz-aeefáttal alkotott elegyei.

A találmány szerinti új kompozíciók orális adagolásra vagy injektálás útján történő alkalmazásra megfelelő cseppfolyós formái közé tartoznak a vizes oldatok, a megfelelően ízesített szirupok, a. vizes vagy olajos szuszpenziők, és az elfogadható olajokkal, például gyapotmagolajjal, szezámolajjal, kókuszolajjal vagy földimogyoró olajjal vagy Intravénás alkalmazásra alkalmas szolubiiizáló vagy emulgeáiő szerrel alkotott emulziók, valamint az elixírek és a hasonló gyógyászati formák. A vizes szuszpenziők előállítására használható diszpergáió vagy szuszpendáló szerek közé tartoznak a szintetikus és természetes gumik, például írsgantgyanta, akácmézga, alginát dextrán, nátrium-karboxímetilcelluiőz, metii cellulóz, polivinílpinolídon és zselatin

Az inhalálásra vagy hófúvásra alkalmas készítmények közé tartoznak a győgyászatilag elfogadható vizes vagy szerves oldó*

- 32 Φ X φφ »/♦ szerekkel, vagy ezek elegyeivel képezett oldatok és szuszpenziók, és a porok. Á cseppfolyós vagy szilárd készitmények a fent említett megfelelő, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat tartalmazhatják, A készítményeket előnyösen orálisan vagy nazálisán adagoljuk a légutakou keresztül, lokális vagy szisztémás hatás elérésére. Az előnyösen steril, gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel készült készítményeket ínért gázok alkalmazásával porlaszthatjuk. A porlasztót! oldatokat közvetlenül a porlasztó eszközből lélegeztetjük be, vagy a porla.sztóeszközt egy arcmaszkhoz, sátorhoz vagy közbeiktatott túlnyomásos lélegeztető készülékhez csatlakoztatjuk. Az oldatok, szuszpenzíök vagy porok előnyösen orálisan vagy nazálisán olyan eszközökből alkalmazhatók, amelyek a készítményt megfelelő módon Attatiák a szervezetbe.

A fent említett klinikai állapotok és betegségek kezelésére a találmány szerinti vegyűletet orálisan, helyileg, parenterálísan, spray inhalálással vagy rektálisan adagolhatjuk dózisegységek formájában, amelyek szokásos nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozókat, adjuvánsokal és vivoanyagokaí tartalmaznak. Parenterális adagolás alatt értjük a szubkután injekciókat, az intravénás, intramuszkuláris, intrasternális injekciókat vagy infúziókat.

A találmány szerinti polimorf forma előállítására szolgáló eljárásokat az alábbi példákban szemléltetjük. A példákat kizálőlag a találmány szemléltetése céljából közöljük, a korlátozás szándéka nélkül.

y* Φ ♦ * * χ ** (S)«(4-Fl»orfenil)gllcio előállítása királis szintézissel A) lépés: 3-|4-(F{n©rfesíl)acetilj-4(S)-beBzO-2-oxaz©ndíttOB

Szépiámmal, nitrogénbevezetéssek hőmérővel és mágneses keverővei ellátott, szárítószekrényben kiszárított l 1-es, háromnyakú lombikot nitrogénnel átöblítünk, majd bemérünk 5,09 g (33,0 mmol) 4-f.luorfenílecetsavat 100 ml vízmentes éterben oldva. Az oldatot -10 °C-ra hütjük, és 5,60 ml (40,0 mmol) trietilamínnal, majd 4,30 ml (35,ö mmol) trimetilacetil-kloriddal kezeljük. Azonnal fehér csapadék képződik. A kapott elegyet -10 ''C-on 40 percen keresztül keverjük, majd -78 °C-ra hűtjük.

Szépiámmal és mágneses keverővei félszerelt, szárítószekrényben kiszárított 250 ml-es gömhlombíkot nitrogénnel átoblítünk, majd bemérünk 5,31 g (30,0 mmol) 4(S)-benzil~2-oxazolidinont 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Az oldatot szárazjég/aeeton fürdőn 10 percen keresztül keverjük, majd lassan hozzáadunk 18,8 ml 1,6 mol/1 koncentrációjú, hexánokkal készült n-butílUtium-oldatot. 10 pere elteltével a lítíált oxazolidinon oldatát kanul segítségével hozzáadjuk a háromnyakú lombikban lévő elegyhez. Á hüíöfürdot eltávolítjuk, és a kapott elegy hőmérsékletét 0 °C~ra hagyjuk emelkedni. A reakciót 100 ml telített, vizes ammóníum-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, a reakcióelegyet 1 1-es lombikba visszük át, és az étert és a tetrahí drofur ánt vákuumban eltávolítjuk. A koncentrált elegyet 300 ml meiilén-kíoríd és 50 ml víz között megosztjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 200 ml 2 n vizes sősavoldattak 3ÖÖ ml telített, vizes náirium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 400 g szilikagéien végzett gyorskromatográfiás tisztítással, az eluálást 3/2 térfogatarányú hexánok/étér eleggyei végezve 8,95 g olajat kapunk, amely állás közben lassan megszilárdul. Az anyagot 10/1 arányú hexánok/éter elegyből átkrístályosítva 7,89 g (83%) cím szerinti vegyületef kapunk fehér, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 64-66 °C;

Tömegspektrum (FAB): m/Z 314 (M+H, 100%), 177 (M-ArCH₂CO4-H_s 85%);

Tl-KMR-spektrum (400 MHz, CDC1₃) 8: 2,76 (dd, IH, J - 13,2,

9,2), 3,26 (dd, 1 - 13,2, 3,2), 4,16-4,34 (m, 4H), 4,65-4,70 (m, 1H), 7,02-7,33 (m, 9H);

Elemanalízis eredmények a CíH'lurPNOs összegképlet alapján: számított: C - 69,00%, H - 5,15%, N - 4,47%, F - 6,06%; talált: C - 68,86%, H - 5,14%, N - 4,48%, F - 6,08%.

B) lépés; 3-|(S)-Aziáo-(4-flitörfetó)aceíOl-4(S)-benzil~2'-©xazolidlaos

Szeptummal, nitrogénbe vezető vei, hőmérővel és mágneses .keverővei felszerelt, szárítószekrényben kiszárított 1 1-es feáromnyakú lombikot nitrogénnel átöblítünk, majd 58,0 ml 1 mol/1 koncentrációjú, toluollal készült kálinm-bísz(trímetilszílil)-amid-oldatot és 85 ml tetrahidrofuránt mérünk bele, és -78 °C~ra hütjük. Egy szeptummal és mágneses keverővei felszerelt, szárítószekrényben kiszárított 250 ml-es gőmhlombíkot nitrogénnel átöblítünk, és 7,20 g (23,0 mmol) 3-((3-fluorfenil)ace~ til]-4(S)-benzil-2~oxazolídinon 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát töltjük bele. Az acil-oxazolidínon-oldatot szárazjég/ace‘'ί «· <·

Λ ♦ tón fürdőn 10 percen keresztül keverjük, majd kanül segítségével hozzáadjuk a káiium-bisz(trimetils2ilif)amid-oldathoz olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete -70 °C alatt maradjon. Az aed-oxazolídinont tartalmazó lombikot 15 ml tetrahidrofuráírnál átöblítjük, az öblítő oldatot kanul segítségével, a reakcióelegyhez adjuk, és az így kapott reakeióelegyet -78 °C-on 30 percen

Szépiámmal és mágneses keverővei ellátott, szárítószekrényben kiszárított 250 ml-es gömblombikot nitrogénnel átöblítünk, és bemérünk 10,89 g (35,0 mmol) 2,4,6-triiz.opropilfenílszuífoail-azidot 40 ml tetrahidrofuránban oldva. Az azidoldatot szárazjég/aeeton fürdőn 10 percen keresztül keverjük, majd kanul segítségével átvisszük a reakciöelegybe olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -70 °C alatt maradjon, 2 perc elteltével a reakciót 6,0 ml jégecet hozzáadásával leállítjuk, a hnlofűrdől eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. A reakeióelegyet 3ÖÖ ml. etil-acetát és 300 ml 50%-os telített, vizes nátrinm-hídrogén-karbonáf-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 500 g sziiikagélen végzett gyorskrontatográfiás eljárással, az eluálást 2/1 térfogatarányú, majd 1/1 térfogatarányú bexánok/metiíén-klorid eieggyel végezve 5,45 g (67%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

IR-spektrum (tiszta, cm¹): 2104, 1781, 1702;

⁵H-NMR“Spektrum (400 MHz, CDCl·,) δ: 2,86 (dd, IH, J 9,6), 3,40 (dd, IH, J - 13,2, 3,2), 4,09-4,19 (m, 2H), -4,68 (m, IH), 6,14 (s, IH), 7,07-7,47 (m, 9H);

Elemanalizís eredmények a CuHiaFN^Öj összegképlet alapján; számított; C ~ 61,01%, H ~ 4,27%, N - 15,81%, F - 5,36%; talált; C - 60,99%, H - 4,19%, N - 15,80%, F - 5,34%.

C) lépés: (S)-Ázide-(4-flaorfeail)e€etsav

5,40 g (15,2 mmol) 3-[(S)-azido-(4-fluorfenil)acetil]-4(S)-benzil~2~oxazö1idinon 200 ml 3/1 térfogatarányú tetrahidrofurán/vtz eleggyei készült oldatát jeges fürdőn 10 percen keresztül keverjük. Ezután egyszerre hozzáadunk 1,28 g (30,4 mmol) Ütium~hidroxíd~monohídrátot, és a kapott elegyet hidegen 30 percen keresztül keverjük. A reakcíóelegyet 100 mi metil én-klorid és 1ÖÖ ml 25%-os telített, vizes uátriuni-hidrogén-karbonát-oÍdat között megosztjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist kétszer löö ml metíléo-kloríddal mossuk, és 2 o vizes sósavoldattal pH 2 értékre savanyítjuk. A kapott elegyet kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháijuk; az extraktumokat egyesitjük, 50 ml telített, vizes nátríum-kloríd-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 2,30 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, amelyet a kővetkező lépésben további tisztítás nélkül használunk fel,

IR-spektrum (tiszta, cm⁴}; 2111, 1724;

ÍH-MM'R-spektrum (400 MHz, CDCI₃) δ; 5,06 (s, IH), 7,08-7,45 (m, 4H), 8,75 (széles s, 1.H).

D) lépés: (S)-(4“FInurfeoil)glieio

2,30 g (11,8 mmol) (S)-azido-(4-fluorfénil)eeetsav, 250 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor és 160 ml 3/1 térfogatarányű víz/eoeísav elegy ét hidrogénatmoszférában, 18 órán keresztül keverjük. A reakelóelegyet cel.it.en

- 37 Φ» * fc *

XX * ***· * * * * * _A »·< »» * ·>:*·* ♦ -fc . ♦ * $ fc-fcv· átszűrjük, és a lombikot és a szűrőn maradt anyagot körülbelül 1 liter, 3/1 térfogatarányú viz/ecetsav eleggyel alaposan áiöblítjük, A szurletet vákuumban körülbelül 50 ml térfogatra koncentráljuk. 300 ml toluolt adunk hozzá, és az eiegyet szárazra koncentráljuk. A kapott szilárd anyagot 1/1 térfogatarányú metanol/éter elegyben szuszpendáljuk, szűrjük, és szárítjuk, 1,99 g (100%) cím szerinti vegyűletet kapunk,

Ή-NMR-spektrum (400 MHz, D₂O + NaOD) S; 3,97 (s, IH), 6,77 (láthatólag ί, 2Η, J 8,8), 7,01 (láthatólag t, 2H, J 5,6).

(S)“(4-Ffonrfenll)glieín előállítása réz-elválással

Á^f) lépés: 4~Flu©rfenílacetil-klorld

150 g (0,974 mól) 4-fínorfenilecetsav és 1 ml N,N-di.metilformamrd 500 ml toluollal készült oldatát 40 °C-on 20 ml tiönil-kloriddal kezeljük, és 40 °€~ra melegítjük. Cseppenkéni,

1,5 óra alatt további 61,2 ml tionü-kloridot adunk hozzá. A beadagolás befejezése után az oldatot 50 °C~ou 1 órán keresztül melegítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradék olajat vákuumban (1,935·KP Pa, 1,5 mmHg) desztilláljuk. 150,4 g (89,5%) cim szerinti vegyűletet kapunk, forráspontja 63-70 °C.

B’) lépés: MetO“2-brúm-2“(4-ílnnrfenil)acetát

i. 50,4 g (0,872 mól) 4-fluorfenilacetií-kloriá és 174,5 g (1,09 mól) brőm elegyét 40-50 °C-on kvarclámpával 5 órán keresztül besugározzuk. A reakeióeíegyet eseppenként 400 ml metanolhoz adjuk, és az oldatot .16 órán keresztül keverjük. Áz oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradék olajat vákuumban (1,93 5-10² Pa, 1,5 mmHg) desztilláljuk. 198,5 g (92%) cím sze- 38 rintí vegyüíetet kapunk, forráspontja 106-110 °C.

C^!) lépés: Metil-(±)-(4-flnnrfeuil)glicinát

24,7 g (0,1 moí) metiI-2-bróm-2-(4-fluorfénil)acetát és 2,28 g (0,01 mól) henzil-íríetílammónium-klorid 25 ml metanollal készült oldatát 6,8 g (0,105 mól) nátrium-aziddal kezeljük, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. A reakolóelegyet szűrjük; a szűrletet 50 ml metanollal hígítjuk, és 0,5 g 10% femet tartalmazó szénhordozós paliádiumkaíalizátor jelenlétében 3,45-10^s Pa (50 psi) nyomáson 1 órán keresztül hidrogénezzük. Az oladatot szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 10%-os vizes nátrium-karbonáto.ldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist vízzel, és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban. koncentráljuk. 9,8 g cim szerinti vegyüíetet kapunk olaj formájában.

D’) lépés: Metil-(S>-(4-fíöörfe»il)giid®át

58,4 g metrt-(±)~(4~flnorfeníl)glieináí 110 ml 7/1 térfogatarányú etanol/víz eleggyel készült oldatát 28,6 g (0,0799 mól) ö,O^í-(r)~díbenzoilborkősavval [(v)~DST] elegyítjük, és a kapott oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A kristályosodás befejeződése után hozzáadunk. 220 ml etíl-acetátot, és a kapott elegyet -20 ®C-ra hütjük, és szűrjük, 32,4 g metil-(S)-(4-fluorfenil)gl:eiuáf-(v)-DBT~sót kapunk (ee ~ 93,2%). Az anyalúgokat vákuumban koncentráljuk, és a szabad bázist etil-acetát és vizes nátrium-karbonát-oldat közötti megosztással felszabadítjuk. Az így kapott szabad bázis 1 lö ml 7/1 térfogatarányú etanol/víz eleggyel készült oldatát 28,6 g (0,0799 mól) O,O^:~(~)~dfbenzoilborkősavval [(-)-DBT] elegyítjük, és a kapott oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A kristályosodás befejeződése után 220 ml etil-acetátot adunk hozzá, és a kapott elegyet -20 ^sC~ra hűtjük, és szűrjük. 47,0 g xnetB-(R)-(4-fluorfenil)glicinát--(-)~DBT“SÓt kapunk (ee = 7 5,8%). Az anyalúgok visszavezetésével és (t)-DRT hozzáadásával második hozaméiként 7,4 g (S)-(4-41uofferúl)glicínát(r)-DBT-sőt kapunk (ee 96,4%).

A fenti módon előállított, összesen 39,8 g (S)-amino-észtert 200 ml 7/1 térfogatarányú etanol/víz eleggyel elegyítjük, és 30 percen keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékletre kötjük. Etil-acetát hozzáadása, hűtés, és szűrés után 31,7 g (S)-(4~f1uorfenxl)glicixxát--(>)-DBT-sót kapunk (ee >98%).

Az enantíomer felesleget kírálís HPLC alkalmazásával [Crownpack CR(>), 5% metanolt tartalmazó vizes HCIO4 (pH 2), 1,5 ml/perc, 40 °C, 200 nm] határozzuk meg.

17,5 g (S)-(4-flnorfeníl)glicínát--(-f')-DBT-só és 32 ml 5,5 n sősavoldat elegyet 1,5 órán keresztül vísszafolyatő hűtő alatt forraljuk. A reakcióeiegyet vákuumban koncentráljuk, és a maradékot 40 ml vízben oldjuk. Á vizes oldatot háromszor 30 ml etii-acetáttal mossuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázis pH-ját ammónium-hidroxid alkalmazásával 7-re állítjuk, és a kivált csapadékot szűrjük. 7,4 g cim szerinti vegyületet kapunk (S ) - (4- F1 n 0 rf e n il) - 4 - fee a zi 1 - 2 - m n r f 01 i n a »

A) lépés: N-BeBzil-(S)-(4-Onurfenil)glicin

1,87 g (11,05 mmol) (S)-(4-fhxorfeníl)g.h'ein és 1,12 ml (11,1 mmol) benzaldehxd 11,1 ml 1 n vizes nátrium-hidroxíd-ol- 40 dallal és 11 ml metanollal készült oldatát 0 °C-on 165 mg (4,4 mmol) nátrium-bórhidnddel kezeljük. A hütöfürdőt eltávolítjuk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. További 1,12 ml (11,1 mmol) benzaldehidet es 165 mg (4,4 mmol) nátnum-bőrkidndet adunk a reakcióelegyhez. és 1,5 órán keresztül tovább keverjük. A reakcióelegyet 100 ml éter és 50 ml víz között megosztjuk, és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázist a kis mennyiségű oldhatatlan anyagtól szűréssel elválasztjuk. A szürletet 2 n vizes sósavoldattal pH 5 értékre savanyítjuk, és a kicsapódott anyagot szűrjük, vízzel, majd éterrel alaposan átmossak, és szárítjuk. 1,95 g cim szerinti vegyületet kapunk.

di-NMR-spektrura (400 MHz, D₂O + NaOD) δ: 3,33 (AB q, 2H, J - 8,4), 3,85 (s, IH), 6,79-7,16 (rn, 4H).

B) lépés: 3(S)-(4-fíBörfeBO)~4-benzil“2~morfo>iao3s

1,95 g (7,5 mmol) N-benzíl-(S)-(4-fIuorfenil)glíein, 3,90 ml (22,5 mmol) N,N~diizopropiÍ-etiIamin, 6,50 ml (75,0 mmol) 1,2-dibrőmetán és 40 ml Ν,Ν-dimetilformamíd elegyét 100 °C-on 20 órán keresztül keverjük (az összes szilárd anyag feloldódik melegítés hatására). A reakcióelegyet lehűtjük, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 250 ml éter és 100 ml 0,5 n káiium-hidrogén-szulfát-oldaí között megosztjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, háromszor 150 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 125 g szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 3/1 térfogatarányú hexánok/éter eleggyei végezzük. 1,58 g (74%) cím szerinti vegyük-

tét kapunk olajként.

^H-RMR-spektrum (400 MHz, CDCb) S: 2,65 (dt, IH, J - 3,2,

12,8), 3,00 (dt, ÍH, J - 12,8, 2,8), 3,16 (d, IH, J - 13,6),

3,76 (d, ÍH, J - 13,6), 4,24 (s, IH), 4,37 (dt, ÍH, 3 - 13,2,

3,2), 4,54 (dt, IH, 3 - 2,8, 13,2), 7,07-7,56 (m, 9H).

2(R)-|3_?5-'Bisz(triöoormeti1)beuzniloxib3(S)-(4-fluorfeη í 1)-4- ben z ií ~m a rf el i u

2,67 g (10,0 mmol) 3(R)-(4-fluorfeniI)-4-benziÍ-2-morfo1i~ non 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát -78 ^Í!C~ ra hűtjük. A hideg oldatot 12,5 ml 1,0 mol/l koncentrációjú tétrabidrofurános t-Seieeíride® oldattal kezeljük, miközben a reakcíóelegy belső hőmérsékletét -78 °C alatt tartjuk. A kapott oldatot hidegen 45 percen keresztül keverjük, majd a reakcióelegyhez 3,60 ml (20,0 mmol) 3,5-hisz(trifí«ormelÜ}benzoíl-klorídot adunk. A kapott sárga elegyet hidegen 30 percen keresztül keverjük, majd a reakciót 50 ml telített, vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítjuk. Az így kapott elegyet 3ÖÖ ml éter és 50 ml víz között megosztjuk, és a fázisokat szétválasztjuk, A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A vizes fázist 300 ml éterrel extraháijuk; az extraktumot szárítjuk, és egyesítjük az eredeti szerves fázissal. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban koncentráljuk. A tisztítást ί 50 g sztíikagélea, gyorskromatográfíás eljárással végezzük, az eluálást 37/3 térfogatarányú hexánok/éter eleggyel végezzük, Cím szerinti vegyűietet kapunk szilárd anyag formájában, a hozam 83%.

Tömegspektrum (FAB): ro/2 528 (M+H, 25%), 270 (100%);

Ή-NMR-spektrum (CDCh,, 400 MHz) δ (ppm): 2,50 (dt, J 3,2, 12,0, IH), 2,96 (láthatólag d, J - 12,0, IH), 2,98 (d, 3

- 13,6, IH), 3,74-3,78 (m, IH), 3,81 (d, J - 2,8, IH), 3,94 (d, J - 13,6, ÍH), 4,19 (dt, J - 2,0, 12,0), 6,20 (d, J = 2,8,

IH), 6,99 (t, 3 - 8,4, 2H), 7,27-7,38 (m, 5H), 7,52-7,56 (m,

2H), 8,09 (s, IH), 8,46 (s, 2H).

4. példa

Dimefil-tifanneén

2,49 g (10,0 mmoi) titanocén-diklorid 50 ml éterrel készült oldatát sötétben, 0 °Oö& 1.7,5 ml 1,4 mol/l koncentrációjú, éterrel készült metíUítium-oldatíal kezeljük, miközben a belső hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk, A kapott sárgás/narancssárgás elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd a reakcióelegyhez lassan 25 g jeget adva a reakciót leállítjuk. A reakcióelegyet 50 ml éterrel és 25 ml vízzel hígítjuk, és a fázisokat szétválasztjuk, A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk, 2,0 g (98%) cím szerinti vegyűletet kapunk fényérzékeny, szilárd anyagként. A dímetíl-títanoeén toluolos oldatban 0 ^ftC-on legalább két héten keresztül tárolható észrevehető kémiai bomlás nélkül.

\H-NMR-spektrum (CDCh, 200 MHz) δ (ppm): -0,15 (s, ÓH),

6,06 (s, I0H).

5, példa

2(R)-( l“P,5~Bisz( tmfluurm,etil)fenil)eteniluxi}-3(8)-(4“Oű©rfe8il)~4»feeözil»m©rfolm

4,9 mmoi 2(R)-[3,5-bís2(triiluormetd)benzoíloxi]-3(S)-(4-fíuorfenil)»4-benzil~morfolin és 2,50 g (12,0 mrnol) dimetil-titanoeén 35 ml 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/toluol eleggyel készült oldatát olajfáidon, 80 °C-on 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és vákuumban koncentráljuk. 150 g szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással végzett tisztítással, az eluálást 3/1 térfogatarányú hexánok/metilén-kloríd eleggyel végezve cint szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként, a hozam. 60%.

Tőmegspekírnni (FAB); ni/Z 526 (McH, 75%), 270 (100%); ^sH-NMR-spektrum (CDCh, 400 MHz) δ (ppm): 2,42 (dt, J 3.6, 12,0), 2,90 (láthatólag d, J - 12,0, IH), 2,91 (d, J 13.6, IH), 3,62-3,66 (m, IH), 3,72 (d, J - 2,6), 3,94 (d, J 13,ő, IH), 4,09 (dt, J - 2,4, 12,0, IH), 4,75 (d, J - 3,2, IH),

4.82 (d, J - 3,2, IH), 5,32 (d, 1 - 2,6, IH), 7,09 (t, J - 8,8,

2H), 7,24-7,33 (m, 5H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,80 (s, IH),

7,90 (s, 2H).

6. példa (R)- {1 (S)“|3₅ 5-Bi.sz(trifl no mn etiljfeai 1] e toxi} -3 (S)-(4- fin örfenil)~morf olin és

2(S)-(l(R)-l3_í5~bisz(triOnormetil)feniI)etoxi)-3(S)-(4~ ~fluorfenll)-m.orfolin

1.83 g (3,5 mmol) 2(R)-{I-[3,5-bisz(trífluormetíl)feiiil]eteniioxí)-3(S)-(4-fluorfenil)-4-benzit-morfolin és 800 mg 5% fémet tartalmazó aluminium-oxíd-hordozős ródímnkatalízátor 40 mi abszolút etanollal készült elegyét: hidrogénatmoszférában 24 órán keresztül keverjük. A katal izátort eelít rétegen átszűrj ük; a reakcnőlomhikot és a szűrőn maradt anyagot 2ÖÖ ml etil-acetáttal mossuk, A szűrt etet vákuumban koncentráljuk, és a maradékot nagy vákuumban (129 Pa Pa, I mmHg), szobahőmérsékleten sza

A maradékot 40 ml izopropanolban újra f mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumka» rt, és a kapott elegyet hidrogt keresztül keverjük. Á katalizátort celit rétegen ái nöíomüikot és a szűrös maradt anyagot 200 ml oran a re~ •acetáttaí hígítjuk. A szürletet vákuumban koncentráljuk, A maradékot 50 g szilikagélen, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 2/1 térfogat arányú hexánok/éter, majd 3/2 térfogatarányú éter/hexánok eleggyel végezzük. 283 mg 2(R)~{1 (S)-[3,5-bisz(trif]uormetil)feníl]etox5}-3(S)-(4-fluorfenil)-morfolínt és 763 mg — {1 (R)-[3,5~bisz(triflaormeth)fenil]etoxi }-3(S)~(4-íluorfe~ morfolint kapunk, mindkettőt olaj formájában, az összhozára 68%.

2(R)- (l(S)-[3,5-bisz(trifluormetil)fenil]etoxi}-3(8)-(4~flu~ öfíenUj-rnoríohn fizikai állandói:

Tömegspektrum (FAB): m/Z 438 (Μ+Ή, 65%), ISO (100%); •H-NMR-spektrum (CDCfi. 400 MHz) δ (ppm): 1,47 (d, J - 6,8,

3H), 1,87 (széles s, IH), 3,03 (dd, i - 2,8, 12,8), 3,17 (dt, J

- 4,0, 12,4, IH), 3,43-3,47 (m, IH), 3,80 (dt, J - 3,2, 11,6),

4,10 (d, J - 2,2, IH), 4,70 (q, J - 6,8, IH), 4,87 (d, 7.63 .z.

í), 6,99-7,03 (m, 2H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,63 (s, 2 7,66 (s, IH).

2(R)-( l(R)~(3,5-bisz(trifluonnefil)feniI]etoxi}-3(S)-(4-flu~ orfenil)~morfofin fizikai állandói:

Tömegspektrum (FAB): m/Z 438 (M+H, 75%), 180 (100%); ^!H-NMR~spektrum (CDCfi, 400 MHz) δ (ppm): 1,16 (d, J ~

6,8), 1,80 (széles s, 1H), 3,13 (dd, J - 3,2, 12,4), 3,23 (dt, J

X» ♦ ♦ » *

- 3,6, 12,4), 3,Ő3 (dd, J - 2,4, Π,2), <_s01 (d, 3 - 2,4, IH),

4,13 (di, J - 3,2, 12,0), 4,42 (d, J - 2,4, IH), 4,19 (q, J 6,8, IH), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,27-7,40 (m, 4H), 7,73 (s,

IH).

7. példa

2(R)- (l(R) ~f 3,5- Bisz(t riíluo rme til)f en il ] et oxi} -3(8)-(4-n«orfenil)~4-(5-©xo-l,2_}4-triaz©I-3-iImetiI)mörf©lin

A) 1 é p é s: N - M eíilk a r b oxi - 2 - ki ó r a e et a m s d. r a ζ ο n

5,0 g (66,2 mmoi) klóracetoniiríl és 35 ml vízmentes metanol oldatát 0 ^!íC-ra hűtjük, és 0,105 g (1,9 mmoi) nátrium-metoxlddal kezeljük. A jégfürdöl eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. A reakcíóeíegyhez ezután 0,110 ml (1,9 mmoi) ecetsavat, majd 5,8 g (64,9 mmoi) meiü-hidrazinkarboxilátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd a szuszpenziót vákuumban koncentráljuk, és nagyváknumban tartjuk egy éjszakán keresztül, 10,5 g (98%) sárga port kapunk, amelynek egy részét a C) lépésben használjuk fel.

B) lépés: 2(R)-(í(R)-j3,5-jBisz(trifíuormetii)fenilletoxi}-3(S)-(4-fíuoríeuiI)“4-p-(N-metÍlkarfonxIacetamidrazono)|mnrfo!in

945 mg (2,3 mmoi) 2(R)-{l(R)“{3,5-bisz(trínuormetll)fe~ nlljetoxi) -3(S)~(4-fiuorfeniI)morfolin, 447 mg (2,7 mmo.1) N~metílkarboxi-2-kIór-aeetamídrazon és 0.,78 ml (4,5 mmoi) N,N~ -diizopropiletilamín 17 ml acetonítriilel készült oldatát szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, és a maradékot 50 ml metilén-klond és 25 ml víz között megosztjuk, A. szerves fázist elválasztjuk, víz- 46 ~ *: ·..* %.* .· « « * X X »

Α»» >* «« * mentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 50 g szilikagéien, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eiuálást 50/'1/0,1 arányú metílén-klorid/metanol/ammőníum-hídroxíd eieggyei végezzük, 1,12 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában.

Üj lépés: 2(R)-{l(R)-p,S-Bisz(tnfliuörmetil)fe»ií|etöxij-3(S)“(4-flunrfenil)-4-(5-nxU“l,2,4“triazoI“3-ilmetil)mö rfolin .1,01 g (1,8 mmol) 2(R)~{1 (R.)~[3,5-bisz(triflnormetíl)fenil}etoxij -3(S)-(4~fIuorfenil)~4-[2-(N-metiíkarboxiacetamidrazono)]morfoiin 15 ml xilollal készült oldatát 2 órán keresztül visszafolyatö hűtő alatt forraljuk, A reakeióelegyet lehűtjük, és vákuumban koncentráljuk.. A maradékot 50 g szilikagéien, gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eiuálást 50/1/0,1 arányú metilén~klorid/metanol/ammóniuffi“hídroxíd eieggyei végezzük. Cim szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként, A hozam 79%.

Tömegspektrum (FAB): m/Z 535 (M+H, 100%), 277 (60%); ^!H~NM.R-spektrum (CDC1₃ + CD₃0B, 400 MHz) δ (ppm): 1,48 (d, .1 - 6,8, 3H), 2,52 (láthatólag t, J - 10,.4, IH), 2,85-2,88 (m, 2H), 3,47 (d, 5 - 2,8, ÍH), 3,63 (d, 3 - 14,4, IH), 3,70 (dd, 3 - 2,0, 11,6, IH), 4,24 (láthatólag t, J = 19,8, IH),

4,35 (d, 3 - 2,8, IH), 4,91 (q, J - 6,8, IH), 7,07 (láthatólag í, J - 8,4, 2H), 7,15 is, 2H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,65 (s, IH);

Elemana.Uz.is eredmények a C23H21F7H4Ö3 összegképlet alapján:

számított: C - 51,69%, H - 3,96%, N - 10,48%, F - 24,88%;

talált: C - 51,74%, H - 4,04%, N - 10,50%, F - 24,59%.

«**'· » Λ

V ♦**

A fend eljárással előállított vegyületet ezután II. polimorf formaként azonosítottuk. A vegyületet röntgensugár por-diffrakciós görbéjével jellemezzük, amelyben a jellegzetes visszaverődések közelítőleg az alábbi szögeknél vannak; 12,6, 16,7, 17,1, 17,2, 18,0, 20,1, 20,6, 21,1, 22,8, 23,9 és 24,8° (2 théta).

249 g (1,00 mól) titanocén-diklond (Cp₂Tr€U) 2,75 i toluollal készült, erősen kevert, saru szuszpenzióját »5 °C belső hőmérsékletre hűtjük, és a hőmérsékletet 8 °C alatt tartva 1 óra alatt hozzáadunk 750 ml 3,0 mol/l koncentrációjú, teírahidrofuránnal készült metllmagnézium-klorid-oldatot (2,25 mól). A kapott narancsszínű szuszpenziót 0-5 ^GC~on tartjuk 1 órán keresztül vagy addig, amíg az oldhatatlan bihorszinü CpA'iCb. oldódik. A reakció lejátszódását NMR-analizissei a ellenőrizzük (lásd alább), majd a reakcióelegyet 0-5 °C-on tartott 700 ml 6%-os vizes ammóninm-klorid-oldatha öntjük, A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist háromszor 575 ml hideg vízzel, 575 ml sóoldattal mossuk, majd 220 g vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szűrt szerves fázist 1,5 kg~ra bepároljuk (a belső hőmérsékletet 25 °C~on vagy ezalatt tartva). Az 'H-NMR-rel végzett íömeg%-os összetétel meghatározás szerint az oldat 187 g terméket tartalmaz (90%, 12,5 tömeg%~os oldat toluol/tetrahidrofurán elegyben). Rendszerint az anyag 95%-nál nagyobb tisztaságú, és csak nyomokban tartalmazza a kiindulási anyagot és a monomet.il köztiterméket. Áz oldatot 1,0 kg-ra tovább koncentrálhatjuk, így 18 tömeg%~os toluolos oldatot kapunk, ami megkönnyíti a vizsgálatot. Azonban kis mennyiségű

THF jelenléte fokozza a vegyület stabilitását. A kapott anyagot nitrogén alatt, lezárt savballonban tároljuk 0 °C-on. ^JH-NMR~spektrum; Cp₂Ti(CH₃)₂ δ 6,05 (s, 10H), -0,05 (s, ÓH);

Cp₂TiCl(CHO δ 6,22 (s, 10H), 0,80 (s, 3H); Cp₂TiCI₂ δ 6,56 (s, 10H);

^!3C-NMR~spsktrum: Cp₂Ti(CH₃)₂ S 113,20 (Cp₂), 45,77 (CH;;.),]; CP2T1CICH, δ 115,86 (Cp₂), 50,37 (CH₃);

e_P2TiCÍ₂ 8 120,18.

9. példa

4-Flnor-a- {(fessilmetil)a míno| fenrleeeisav

7,0 kg (56,4 mól) 4-fluorhenzaldehídet adunk 5,76 kg (30,3 mól) nátriom-metabiszulfít 50 ml vízzel készük oldatához, és 5 1 metanollal bemossak. Hozzáadunk 2,83 kg (57,7 mól) nátríum-cianidok és 3 1 vízzel bemossuk. Az elegyet 25 ^GC-on 15 percen keresztül keverjük, majd 8 °C-ra hütjük. Hozzáadunk 6,04 kg (56,4 mól) benzilamint 11 1 metanolban oldva. A reakcióelegyet 34 ®C-ra melegítjük, és 2 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 23 1 vizet, és az elegyet 30 1 izopropii-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 10 1 vízzel, majd 10 1 telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vákuumban bepároijuk. Az így kapott nitrilvegyilletet 50 1 dimetrl-szulfoxidban oldjuk. Hozzáadunk 3,27 kg (23,7 mól) kálium-karbonátot és 6 1 dímetíl-szulíoxiddal beöblítjük Hozzáadunk 9,43 1 30%-ös vizes hidrogén-peroxid oldatot (83,2 mól), és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakciöelegyet ezután 120 1 vízzel hígítjuk, és 13 °C-ra hütjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrőn maradt anyagot 50 1 vízzel mossuk. A kapott amidvegyületet a szűrőn szárítjuk, majd 38 1 denaturált «* # szeszben szuszpendáljuk. Hozzáadunk 3,27 kg (81,75 mól) szemcsés nátríum-hidroxídot 11 1 vízben oldva, és 6 1 denaturált s ze s s ze 1 b e ö b 11 íj ük.

Az elegyet 80 °C-on 3,5 órán keresztül visszafoiyatő hűtő alatt forraljuk, majd a denaturált szeszt kis térfogatra történő bepárlással eltávolítjuk. Az anyagot 100 ml vízzel hígítjuk, és 30 I ízopropil-acetáttal extraháljuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist tömény sosavoldattal pH 5-6 értékre savanyítjuk, A kicsapódott szilárd anyagot szűrjük, és kétszer .10 1 vízzel mossuk, majd összegyűjtjük, és vákuumban szárítjuk. 12,3 kg (84% hozam 4-fluorbenzaldehídböí) 4~fluür~a-[(fenílmeiíl)am íno j fen ií ecetsavat kapunk.

4~FI«er-a-[(feö.il®aetil)amioö|fe®iIecetsav-metO-észíer-bidroklörid

12,2 kg (47,1 m.of) 4“Onor-u-[(fenilmetil)aminolfenílecetsavat. 37 1 metanolban szuszpendálunk, majd az elegyen hidrogén-klorid gázt vezetünk keresztül. A kapott szuszpenziót 35-45 °C~on 3 órán keresztül keverjük, majd desztilláíással 30-35 1-re koncentráljuk. Hozzáadunk 2Θ 1 melil-(í~butí!)~étert, és az elegyet 4-fíuor-(x.’[(fenilmet.il)aminojfenilecetsav-metil-észter-hidroklorid kristályokkal beoltjuk. A kristályágy kifejlődése során hozzáadunk 20 1 metil-(t~butil)-étert. A szuszpenziót 1 óra elteltével leszűrjük. A szűrőn maradt csapadékot 8,0 1 95:5 arányú metíl-(t-butil)~éter/metanol eieggyel mossuk, majd vákuumban 30 ^öC~on szárítjuk. 12,2 kg (84%) 4fiuot-a~[(fonHmetn)amlno}fenilecetsav-méti 1-észter -hidr oklorido t kapunk.

«*·. *

ΓΙ. példa a-Am.inn-4-0unrfeml€€e<sav-metiI-és2ter

12,2 kg (39,4 mól) 4-fluor-a’((fenilmetíl)aminojfenílecet~ sav-metil-észter-hídrokloridot adunk 1,2 kg 10% fémet tartalmazó széuhordozós palládíumkatalizátor 50 1 izopropanollal készült, sűrű szuszpenziójához. Ezután hozzáadunk 5,0 kg (79,4 mól) ammóníum-formiátot, és a reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük. A reakció lefolyását HPLC-vel ellenőrizzük. A reakció’ elegyet Hyflo Supercel~en átszűrjük, és a szűrön maradt anyagot 25 1 izopropanoilal mossuk. A szűrletet kis térfogatra bepároljuk, és 50 1 ízopropil-aeetáttal mossuk. A maradékot. 30 1 izopropil -acetátban oldjuk, és 40 I 5 %-os vizes kálium-foszfáttal, majd 1.0 1 telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Áz oldatot vákuumban hepárolva 5,79 kg (87%) racém a-amino-4-fluorfenilecetsav-metil-észtert kapunk.

HPLC körülmények: oszlop: Zorbax Rx-C8, 25 cm x 4,6 mm; oszlophömérséklet: 40 ^yC; mozgó fázis: 70/30 térfogatarányú acetonítríl/0,l%-os vizes foszforsav; átfolyási sebesség 1 ml/perc; detektálás: UV 220 nrn-en; közelítő retencíós idők; a-amíno-4-fluorfenilecetsav—metil-észter: 2,2 pere; 4-fluor-a-[(fenílmetiljaminojfenílecetsav-metil-észter: 2,6 pere. Amenynyiben több, mint 2% reagálatlan 4-fíuor-a~[(fenílmetil)amínojíenílecetsav-metil-észfer marad 1 öra elteltével, újabb 300 g 10% fémet tartalmazó széuhordozős palládíumkatalízátor 2,0 1 izopropanollal készült sznszpenzióját, majd 1,0 kg ammóniám-forrniátot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután addig melegítjük, amíg a reakció befejeződik.

3,32 kg (18,2 mól) raeém a-amino-4-fiuorfeni1eeetsav~.metil-észter 5 1 96%~os etanollal készült oldatát szűrjük, majd 500 mi vizet adunk hozzá. Ezután hozzáadunk 1,32 kg (3,7 mól) di-O-benzoíl-D-borkösavat (DBT) 2,86 1 1/7 arányú viz/etanol elegyben oldva. Az elegyet 5 °€~ra hűtjük, és 1,5 órán keresztül kristályosítjuk. A terméket szűréssel összegyűjtjük, 1,1 liter 1/7 arányú víz/efanol eleggyei mossuk, levegőn szárítjuk, majd vákuumban 50 ^;'C-on szárítjuk. 1,91 kg a-amiuo-4-fluorfenilecetsav-metii-észter-DBT-sót kapunk (95,8% ee).

A folyadékokból vákuumbepárlással 6,6 I oldószert eltávolítunk. Áz oldathoz .120 ml benzaldehidet adunk, és 50 ^öC-on 4 órán keresztül keverjük. Az oldatot szűrjük, és a szilárd anyagot kétszer 150 ml 1/7 arányú viz/etanol eleggyei mossuk (kíráhs HPLC szerint a szőriét raeém a-amino~4-fluorfenilecetsav-mehl-észtert tartalmaz). A. szurleíhez 439 g (1,23 mól) di-O-benzoil-D-borkősavat adunk 960 ml 1/7 arányú víz/efanol elegyben oldva, majd az elegyet 5 °C~ra hütjük, és 1,5 órán keresztül kristályosítjuk. A terméket szűréssel összegyűjtjük, kétszer 1,1 liter 1/7 arányú viz/etanol eleggyei mossuk, levegőn, majd vákuumban 50 ⁱ⁵C-on szárítjuk. 1,05 kg a~amíno-4-fluorfeníleeetsav-etíl-észter-DBT-sót kapunk (95,4% ee), Az a-amino~ -4-fluorhenzolecetsav-metil~észter™DBT-só összhozama 2,96 kg (95% ee). A rezolváit a-amíno-4“fluorhenzo.leeet.sav-meti1~ész~ ter-DBT-sót 5 1 meiil~(lere~hutí!)-éter és 6,2 1 5,5 mol/1 koncentrációjú sósavoldat között megosztjuk. A vizes fázist 5 1 mehl-(terc~bntíl)-éterrel mossuk, majd szűrjük.

- 52 Az a~aminO“4“flnorbenzoIecetsav-metí.l-észter-~DBT-sót (2899 g, >95% ee) 6,2 liter 5,5 mol/1 koncentrációjú sósavoldat és a fentiek szerint kapott második metil-(terc-butil)-éteres extraktum között megosztjuk. A vizes fázist 5 1 metfi-(tere~buh!)~éterrel újra extraháljuk, és szűrjük. Á vizes szűrleteket egyesítjük, és az oldószer lassú ledesztíllálásával koncentráljuk. Az anyagot lehűtjük, és 5 °C-on 2 órán keresztül kristályosítjuk. A terméket szűréssel összegyűjtjük, és levegőn 30 percen keresztül szárítjuk. 4,055 kg (S)-a-amino-4-fluorfenileceísav-hidröklorid sót kapunk (98,7% ee)⁽¹\ 5 liter 5,5 mol/I koncentrációjú sósavoldatból végzett átkristályosítással 3,28 kg (99,8% ee) (Sj-a-amíno-á-fluorfeuílecetsav-hídrokloríd sőt kapunk nedves szűrési maradékként. Ezt a nedves szűrési maradékot 12 1 víz és 375 ml koncentrált sósavoidat elegyében melegítjük. Hozzáadunk 1,2 1 tömény, vizes ammóniaoldatot és 4 1 vizet, majd a reakcióelegyet 20 °C-ra hűljük, és egy éjszakán keresztül kristályosítjuk. A terméket szűréssel összegyűjtjük, hatszor 4 1 vízzel mossuk, levegőn, majd vákuumban 50 °C-on 24 órán keresztül szárítjuk. 1,905 kg (S)-a-amíno-4-fluorfeníl©cetsavat kapunk szabad bázis formájában (>99,7% ee, a racém a-amino-4-fluorfénileeetsav-metíI-észterre számított hozam

48%).

Királis HPLC körülmények: oszlop: Crownpak CR(+), 15 cm x 4,6 mm; oszlop hőmérséklete; 40 °C; mozgó fázis: 95/5 térfogatarányú vizes perklórsav (pH 2,ö)/metanol; átfolyási sebesség: 1 ml/perc; detektálás: UV 220 nm-en; közelítő retenciós idők: (R)“a-aminO“4~fluörfenílecetsav; 2,9 pere; (S)-a-amíno-4~fluorfenileeetsav: 5,6 perc; (R)-a-anituo-4“fluorfenílecetsav-metü-észter; 7,7 pere; (S)-a-amíno-4-fluorfenilecetsav-metil-észter: 14,0 perc.

13. példa

Nátrmm-(S)-4-fíiíor-“a~[(fesíilBietíl)aj«ino]fenilacetát .1,00 kg (5,91 mól) (S)-a-amino~4~fluorfenílecetsav 5,91 1 1 mol/1 koncentráciőjű, vizes nátrium-hidroxid-oídattal készült oldatát leszűrjük, és 25 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós paltádiumkatalízátorhoz adjuk. Az elegyhez 941 g (8,87 mól) benzaldehídet adunk, és az elegyet 3,45-.10^ Pa (50 psí) hidrogénnyomáson 4 órán keresztül keverjük. A reakcíóelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, majd kétszer 3 1 etanollal mossuk. A maradékot .1,5 1 forró etanolban szuszpendáljuk, majd 1.5 °C-ra h ütjük. Á szuszpenziót szűrjük, és a szűrési maradókot kétszer 500 ml hideg etanollal mossuk, majd vákuumban 55 °C~ön szárítjuk. 1,83 g (9234) nátrium-(S)-4~fIuor-a-[(fenilmetíl)amíno]fenílacetáíot kapunk.

14. példa (S)~3“(4-Flnürfenil)-4-(fenitaetil)-2~mürfölinnn™hidruklorid

850 g (3,02 mól) nátrium-(S)-4-fluör-a-[(fenílmetÍl)antíno}~ fenilacetátot adunk 4,85 kg (25,8 mól) 1,2-díhróm.etáu és 419 g (3,25 mól) díizopropiletilamin .14,7 1 dimetílformamiddal készült elegyéhez. A reakcíóelegyet 90 °C~on 5 órán keresztül melegítjük, majd vákuumdesztíllálássai koncentrálva eltávolítjuk a dini etil for mamidot , A maradékot 3,2 I etil-acetát és 3,2 1 víz között megosztjuk. A vizes fázist további 2,0 1 etil-acetáttal extraháljuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd Lé kg sziiikagél rétegen átszűrjük. A sziiikagél ré54 leget 8,0 1 etil-acetáttal mossak, és a szurletet: vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 1,35 1 izopropanol és 400 ml etil-acetát elegyében okijuk, majd szűrjük. Hozzáadunk 1,34 1 2,44 mol/l koncentrációjú etil-acetátos hidrogén-kloríd-oldatot, és a szuszpenzíót jégfürdőn tartjuk .1 órán keresztül. A szuszpenziót szúrjuk, és a szűrőn maradt anyagot 600 ml 1/1 arányú ízopropanol/etll-acetát eleggyel, majd 600 ml metil-íterc-butilj-éterrel mossuk. A szilárd anyagot vákuumban szárítva 749 g (77%, 9 8 % e e) (S) - 3 - (4 ~ fi u o r fe n rl) - 4 - (f e η í lm e t i 1) - 2 ~ m o r f ο 1 ί η ο n - fa. í d ro~ k tor időt kapunk.

Királis HPLC körülmények; oszlop: királis (D)-dinitrobenzoílfenil-gíicin (kovalens) normál fázis, 25 om x 4,6 mm; oszlop hőmérséklete: 35 °C; mozgó fázis: 99/1 térfogatarányú hexán/etanol; átfolyási sebesség; 1 ml/perc; detektálás; UV, 220 nm-en; közelítő retenciós idők: (R)-3-(4-fluorfenil)-4-(fenilme~ til)-2~morfolinon: 16 pere; (S)-3-(4~flnorfenil)-4-(feoílnietí 1)~2~ -morfodnon: 17 perc.

.15. példa

3-(4-Fl«orfenil)-4-(fefiil3He<il)»2-morfolinöa racemdzálása/rezelválása g 3-(4-fiuorfenil)~4-feniImetiÍ-2»morfolinon [azaz N“benzil~3-(4-fíuorfenil)-l,4”Oxazin~2-on3 110 ml izopropil-aeetáttal készült oldatához szobahőmérsékleten 12 g (-)-3-brómkámfor-8-sznlfonsavat [(-)-3BCS’j adunk 24 ml acetonítrilben oldva. 2-3 perc múlva elkezdődik a kristályosodás. A szuszpenzíót szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 7 ml triíluoreeetsavat, és az eiegyet 65 ^öC-on 3 órán keresztül keverjük. Az eiegyet 0-5 °C~ra hütjük, és ezen a hőmér55 φ* χ Φ *> < Φ φ · Κ *

Λ Φ » ♦ ♦ Φ *

ΦΦ ΚΦ ** Φ ΦΦ* sékleten tartjuk 1 órán keresztül· majd a szilárd anyagot öszszegyüjíjük, izopropil-aeetáttal mossuk, és 40 ^öC-on vákuumban szárítjuk. 17,24 g N-benzíl-3(S)~(4-fluorfenil)-l ,4-oxazin~2~ on-j-j-SBCS-sól kapunk, az (S)-ízomet enantiomer feleslege 98,6%. A maradék foíyadékfázis királís összetétele 79% (R) és 21% (S) a meghatározások szerint. A. folyadékfázist 75 °C~on 3 napon keresztül keverjük, majd 0-5 °C-ra hűtjük. A szilárd anyagot Összegyűjtjük, izopropil-aeetáttal mossuk, és vákuumban szárítjuk. Második hozadékként 0,84 g N-benzil~3(S)~(4~ -fluorfenil)-!,4~oxazin~2~on~(-)~3BCS-sót kapunk, az (S)-izomer enantiomer feleslege 98,6%. A maradék folyadék királis összetétele meghatározások szerint 64% (R), 36% (S). A folyadékfázist vákuumban bepároijuk, és a maradékot 20 ml, 1 ml fníluorecetsavat tartalmazó izopropíl-acetátban oldjuk, és az oldatot 65 °C-on 20 órán keresztül keverjük. Az elegyet 0-5 °C-ra hűtjük 1 órán keresztül, és a szilárd anyagot összegyűjtjük, izopropil-aeetáttal mossuk, és vákuumban szárítjuk. További 2,2 g N-benzil-3(S)-(4-fluorfeníl)-l ,4“öxazin-2-on~{~)~3SCS~söt kapunk, az (S)-izomer enantiomer feleslege 99,2%. A (~)~'3BCS~ -sók összhozama 20,28 g, 97%.

A (»)-3BCS-sőból 0,5 g mintát megtartunk, és a többit szabad bázissá alakítjuk vissza. A sőt 50 ml izopropil-acetát és 3 ml 0,88 g/enr sűrűségű ammóniaoldatot tartalmazó 100 ml víz között megosztjuk, Á fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 25 ml izopropil-aeetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 25 ml vízzel mossuk. A szerves fázist koncentráljuk, és izopropil-aeetáttal mossuk. 8,7 g 3(S)-(4-fluorfeníl)-4-(fenilmetíl)~ -2.-morfolínont [azaz N~benzil~3(S)-(4-fluorfenir}~ 1,4-oxazin-256 *« ♦

Φ « V φ Φ * «

ΦΧ* ΦΦ W* Φ ΦΦ*

-ont] kapunk szabad bázis formában, a hozam 93%, az (S)-tzomer enantíomer Feleslege 98,4%.

Egy további sarzs N-benzil-3(S)“(4~fl«öífeniI)~l_s4~oxazin~ -2-on-(-)-3BCS~sót állítunk elő lényegében a fent ismertetett eljárással, azzal az eltéréssel, hogy az alábbi mennyiségeket és reakciókörülményeket alkalmazzuk: 4,96 g N-benzil-3-(4-flnor£enil)~l ,4-oxazin-2~on (racemát); 9,4 ml 1,85 mol/l koncentrációjú, aeefonítrillel készült (~)~3BCS-oldat; 2,1 ml trifluorecetsav; és 55 ml ízopropíl-acetái. Az elegyet 96 °C~on 6 napon keresztül keverjük, majd 0-5 ^öC~ra hütjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán keresztül. A szilárd N-benzíl-3(S)-(4-fluorfenil)»l ,4“Oxaziu-2~on~(~)-3BCS~sőt összegyűjtjük, és 20 ml izopropil-acetáttal mossuk. A hozam 9,40 g (90%); az (S)-izomer enantiomer felesleges 99,6%, A maradék folyadékok kiráiis összetétele meghatározásunk szerint 88% (R), 12% (S).

2,30 kg (7,15 mól) (S)~3-(4~fínorfeaíl)~4~(fenílmetíi)-2-morfolinon-hídroklorid 22 1 etil-acetáttal készült, kevert szuszpenzióját 22 liter 10%-os vizes nátríum-hídrogén-karbonát-oldattal kezeljük. A kapott szerves oldatot egymást követően 1 1 liter 10%-os vizes náirium-hídrogén-karbonát-oldattal és kétszer 11 liter vízzel mossuk, majd egy éjszakán keresztül 1 liter 4Á molekulaszÜFÖvel szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, majd kétszer 3 liter tetrahidrofnránnal mosva eltávolítjuk az: etilacetát nyomokat. A kapott, szabad bázis formában lévő (S)-3~ ~(4~fínorfeníl)“4-(fenílmetíl)-2-morfolinont 19 liter tetrahidro57 « »

9 0 furánban oldjak, és az oldatot -75 *C-ra hűljük. 6,74 liter 1,06 mol/l koncentrációjú (7,15 mól) L~szelekíridet (iitium~tri(szek~ -butíl)-bórhidrídet) adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet -70 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 15 percen keresztül állni hagyjak, majd hozzáadunk 2,57 kg (9,29 mól) 3,5-bisz(trifluormetiljbenzoil-kloridot miközben a hőmérsékletet -70 ^!ÍC alatt tartjuk. A reakció lefolyását HPLC-vel ellenőrizzük. A reakcióelegyet 800 ml ietrahidroíuránban 205 ml ecetsavval hígítjuk, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni egy éjszakán keresztül. Az oldatot vákuumban koncentráljuk, és a kapott olajat 36 liter hexánokkal hígítjuk, A reakciőelegyet egymás után '17 liter vízzel, háromszor 8,5 liter 1054-os vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldattak és kétszer 8,5 liter vízzel mossuk, majd egy éjszakán keresztül szárítjuk 1 liter 4Á molekulaszurő alkalmazásával.. HPLC-vei végzett analízis szerint az elegy 2,44 kg (65%) (2R-cisz)~3,5~bisz(t.riflnOrmetíl)fenileeetsav-[3-(4-f1uorfen.il)-4-(fenílmetil)-2-morfoliníl}-észtert tartalmaz.

Ezt a terméket 0,59 kg (2R-cisz)“3,5-bisz(trifluormetil)fenílecetsav-[3-(4-£lnorfenil)-4~(fenitmetil)-2-morfolínil]”és.zterrel kombináljuk 7 liter hexánban, amelyet közvetlenül a fenti reakcióelegy előállítása előtt állítunk elő. Az egyesített reakcióeíegyeket 20 pm pórusméretű szűrőn átszűrjük, majd 9 liter hexánokkal hígítjuk. A vizsgálatok szerint 3,03 kg (5,74 mól) (2R-císz)-3,5-bisz(trifíuörmetil)fenilecetsaV“[3-(4-fluorfeníl)~4-(fenilmetir)-2~morfoliníl]-észter oldatot kapunk, amelyet 9,6 liter (1,0 mol/l koncentrációjú) áietil-éteres hidrogénkloríd-oldattal kezelünk. (2R-císz)-3,5“bisz(trífinormetil)fenílecetsav-[3-(4~ ~fhrorfenil)-4-(fenilmetíl)-2-morfoliníl]-észter--hídrokloríd sót

- 58 X-V kapunk (a hídrokíorid sót a maradék tri(szekbuhi)~borán L-szelektrídtől történő elválasztása érdekében alakítjuk ki). A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, kétszer 8 1 hexánokkal mossuk, majd nitrogén alatt szárítjuk. A termék hídrokíorid sóját 36 liter toluol és 13 liter 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal történő szuszpendálással elbontjuk. A kapott szerves oldatot 13 liter 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldaítal, és kétszer 18 liter vízzel mossuk. A toluolos oldatot analizálva azt találjuk, hogy 3,00 kg (2R-cisz)-3,5~bisz(trífluormetil)fcnilecetsav-[3-(4-fluorfenil)-(fenílmetíl)-2-morfolinil]~észtért tartalmaz (80% a terület szerint, toluoíra korrigálva). A reakcíóelegyet .1 liter 4A molekulaszürő felett tároljuk.

HPLC körülmények: oszlop: Zorbax RX-C8, 25 cm x 4,6 mm; mozgó fázis: 75/25 térfogatarányú acetoBÍtril/ÖJ %-os vizes foszforsav; átfolyási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás: UV 22Ö nm-en; közelítő retenciós idők: redukált (S)-3-(4“fluorfe~ η í 1) - 4 - (í e n i 1 me t i 1) - 2 - mo r tö 1 i η ο u: 1,6 perc; (S) - 3 - ( 4 - fi u o r íe η ί 1) -4-(fenílmetíl)-2~morfolinon: 3,3 perc; (2K-eisz)~3,5~hisz(tnfluormetil)íenilecetsav~[3-(4-fluorfenxl)-4~(fenílmetil)-2-morfol.ínfij-észler; 9,2 perc.

1,60 kg (3,02 mól) (2R-cisz)-3,5-bÍsz(tnfluormetil)fenílecetsav- [3-(4-íTuorfenil)-4~(fenilmetil)-2-morfol inil]-észter toluolos oldatát bepároljuk, majd nitrogénnel átfúvatjuk. Hozzáadunk 1,6 1 tetrahidrofuránt, majd 1,73 kg dimetil-títanocént 8,35 tömeg%-os toluolos oldatban (8,31 mól), amelyet az alábbiak ·>· * szerint állítunk elő. A reakcióelegyet nitrogénnel keverjük 25 percen keresztül, majd 80 ^c'C~ra melegítjük. A reakcióelegyet sötétben 5 órán keresztül 80 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűljük, és egy éjszakán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegy oldószerét heptánra cseréljük vákuumdeszíiílálással, miközben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk (126 liter heptánt adunk hozzá 120 liter oldószer egyidejű ledesztíllálásával) (a reakcióelegy oldószerét heptánra cseréljük, és hidrogén-karbonáttal pufféról! peroxiddal kezelve kicsapjuk a titán maradékát). A 7 °C-ra hűtött eiegyhez 22 liter vizet, 2,0 kg nátríum-hidrogen-karbonátot, majd 3,5 liter 30%-os hídrogén-peroxidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egv éjszakás keresztül keverjük. A fázisokat megosztjuk, a maradék titán fő tömege a vizes fázisban marad, A vizes fázist 10 liter heptánnal visszaextraháljuk, és az egyesített, szerves fázisokat szűrjük, kétszer 4 liter vízzel mossuk, majd koncentráljuk. A nyersterméket 17 liter forró metanolban oldjuk, szobahőmérsékletre hűtjük, majd 1,8 liter víz hozzáadásával átkrísíályosítjuk. Az anyagot 0 ^öC-on szűréssel elválasztjuk. A szűrőn maradt anyagot 2 liter 0 ^GC-os, 10%-os vizes metanollal mossuk, majd a szilárd anyagot szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában szárítjuk, 1,45 kg 94 tömeg% tisztaságú (2R-eisz)-2-[{l-(3,5-bísz(trifluormetil)feníl]etenil)oxi]-3-(4»fluorfeníl)-4-(fenilme~ ti 1)-morfo 1 int kapunk,

A dimetü-titanocén reagenst az alábbiak szerint állíthatjuk elő. 590 g (2ő,9 mól) metil-Iitiumot 13,5 kg dietii-éterrel készült 4,38 tomeg%-os oldatban 3,35 kg (13,5 mól) fitanoeén-díklorid 13,4 1 metÍl-jtero-butílj-éterrel készült, -8 ^öC-fa hű*·Μ·Φ

- 60 Φ Φ Φ Φ Φ * Φ Φ χ φ φ » Φ φ Φ * *

X Φ χ ♦ Φ φ φ

ΦΧΦ ΦΦ ** φ ·** lőtt, erősen kevert szüszpenziójához adunk, miközben a hőmérsékletet 5 ^ÖC alatt tartjuk. A kapott szuszpenzíőt 0-5 X-on tartjuk 1 órán keresztül. A reakciót 8 1 víz hozzáadásával leállítjuk, miközben a hőmérsékletei 0 és 8 X között tartjuk. A szerves fázist négyszer 3 I hideg vízzel mossuk. A szerves fázis oldószerét ezután toluolra cseréljük desztiHálással és 24 1 toluol egyidejű hozzáadásával, miközben a hőmérsékletet 25 X~on vagy ennél alacsonyabb értéken tartjuk. \H-NMR~analIzis szerint az oldat 1,75 kg dímetil-titanocént tartalmaz (63%-os hozam, 8,35 tOmeg%-os toluolos oldatban). Az anyagot nitrogén alatt 0 °C-on tároljuk. A reakció lefolyását ^jH-NMR-rel ellenőrizzük (250 MHz, CDClj, 10 másodpere késleltetés az impulzusok között). CpsTiMey S (ppm) 6,05 (s, 10H), -0,05 (s, 6H); Cp₂TiCIMe: δ 6,22 (s, 10H), 0,80 (s, 3H); Cp₂TiCl₂: δ 6,56 (s, ÍOH).

A dimetil-títanocén reagenst az alábbi módon ís előállíthatjuk. 6,0 g (24,1 mrnol) títanoeén-díkloríd (CpVfiCH) 72 ml toluóllal készült erősen kevert szuszpenzíóját -5 °C~ra hütjük, és eseppenként, 10 pere alatt hozzáadunk 19,8 g (19,2 ml 3,0 mol/l koncentrációjú tetrahidrofuráaos oldatban, 57,6 mmoi, 2,4 ekvivalens) metil-magnézium-klondot (CIRMgCl), miközben a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk. Viszkózus szuszpenzíő alakul ki, amint a magnézium-kloríd. kicsapódik. A kapott szuszpenzíőt 0-5 X-on tartjuk 50 percen keresztül, ezalatt az oldhatatlan, vörös Cp^TiCU feloldódik. A reakció lejátszódását a reakció©légyből vett minta NMR. vizsgálatával ellenőrizzük. A reakctóelegyből 0,2 ml mintát veszünk, és l ml vízzel és 1 ml CDC1₃-mal hígítjuk. A kloroformos fázist közvetlenül használjuk N3R * ♦

Jfr» Φ $ ΧΦ χ χ „ Φ Φ* analízisre. A dimetii-titanoeén 6,0 ppm-nél (Cp csoport) és -0,2 ppm-nél (CH₃ csoport) mutat rezonanciát, A monoméul vegyület 0,2 - 0,3 ppm-nél lefelé mutat rezonanciát, és a titanocén-diklorid 6,5 ppm-nél mutat rezonanciát. A reakciót ezután 10 perc alatt 20 ml 10%-os vizes ammóniam-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist háromszor 20 ml hideg vízzel és 20 ml sóoldattal mossuk, majd 20 g vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szűrt szerves fázist vákuumban körülbelül fele térfogatra koncentráljuk. Az oldat összíömege 43 g, és NMR analízis szerint 11,2 tőmeg% dimetíl-titanocént tartalmaz (4,8 g, 96%). A íeírahiárofurán koncentrációja 2%, azonban kis mennyiségű tetrabidrofurán jelenléte növeli a reagens stabilitását. Az anyagot nitrogén alatt, 0 ^öC~on tároljuk.

A dímetil-titanocén reagenst az alábbi alternatív eljárással ís előállíthatjuk. 249 g (I,00 mól) títanocén-diklöríd 2,75 1 toluollal készült, -5 °€~ra lehűtött (belső hőmérséklet), erősen kevert szuszpenziöjához 750 ml 3,0 mol/l koncentrációjú, tetrahidi'ofuránnal készült MeMgCl-t (2,25 mól) adunk 1 óra alatt, miközben a hőmérsékletet 8 ^ÖC alatt tartjuk. A kapott narancssárga szuszpenziót. 0-5 °C-on tartjuk 1 órán keresztül vagy addig, amíg az oldhatatlan, biborszinu CpfTiCh oldódik. NMR-hez mintát veszünk a reakció befejeződésének ellenőrzése céljából, majd a reakcióelegyet 0-5 ^öC-on tartott, 700 ml 6%-os vizes ammóníum-klorid-oldatba öntjük A szerves fázist háromszor hideg vízzel és 575 ml sóoldattal mossuk.

220 e vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szűrt szerves fázist

1,5 kg-ra bepároljuk (a belső hőmérsékletet legfeljebb 25 °€~on tartva). ¹ H-NMR analízissel végzett vizsgálat szerint az oldat 187 g terméket (90%, .12,5 tömeg%»os oldat tohiol/tetrahídrofuránban) tartalmaz. Az anyag rendszerint 95%-nál tisztább, és csak nyomokban tartalmaz kiindulási anyagot és monometil köztiterméket. Az oldatot 1,0 kg-ra tovább koncentrálhatjuk, így 18 tömeg%~os toluolos oldatot kapunk, ami megkönnyíti a vizsgálatot. Azonban kis mennyiségű THF jelenléte fokozza a reagens stabilitását. Az anyagot nitrogén alatt, lezárt savballonban tartjuk 0 °C-on.

’Ή-NMR-spektrnm: Cp₂TiMe₂ δ 6,05 (s, 10H), -0,05 (s, ÓH);

Cpa/TíCÍMe δ 115,86 (Cp₂), 50,37 (Me); Cp₂TiCl₂ δ 12.0,18. HPLC vizsgálat körülményei; oszlop: Zorbax RX-C8, 25 cm x 4,6 mm; mozgó fázis; 65/35 térfogatarányú aeetonítril/0,1 %-os vizes foszforsav; átfolyási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás: UV 220 nm-en; közelítő reteneiós idők: (2R-eisz)-2~{{l~:[3,5~ bÍsz(tnfluormeti.l)fenilJefenil}oxí]-3“(4-flnorfeuil)-4-(fenilmetiljmorfolín: 17,2 perc; (2R“eísz)-3,5~bísz(trífluormetíl)fendeeetsav~[3-(4-fluorfeníl)-4-(fenilmetil)-2-morfoIinil]-észter:

18,9 pere.

2,99 kg (5,67 mól) (2R-cisz)-3,5~bisz(tríflnormetil)fenll~ ecetsav- [ 3 -(4-0 no r feni I) - 4 - (feni íme ti 1) -2 -m or fo lí ni 1] -észter {azaz 4-benzíl-2(R)~[3,5-bisz(trifíuonnetíí)benzoíloxi]-3(S)-(4“fiu~

orfeml)-l ,4-oxazin} íoluolos oldatát 100 1-es lombikban bepároljuk. A lombikot nitrogénnel átőblítjük, majd hozzáadunk 25 1 teirahidrofuránt és 4,2 kg áímehl-íilanocén reagens 12,5 tömeg%~os toluol/tetrahidrofurán eieggyel készült oldatát (20,2 mól). A narancssárga oldatot nitrogénnel keverjük 25 percen keresztül, majd Sö H-ra melegítjük. A reakcióelegyet 80 °C-on sötétben tartjuk 4 órán keresztül, majd szobahőmérsékletre hütjük. Az elegyhez 11,6 1 metanolt és 1,9 1 vizet adunk, és 40 °C-on egy éjszakán keresztül melegítjük, a maradék titán zöld, szilárd anyagként kicsapódik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrési maradékot toluollal mossuk, és a kapott anyalúgokat bepároljuk, A nyersterméket átkristályosítjuk oly módon, hogy 30 1 forró metanolban oldjuk, szobahőmérsékletre hütjük, majd 3 óra alatt hozzáadunk 3,4 I vizet. Az anyagot szűréssel 0 °C-on elválasztjuk, a szűrési maradékot: Ö °C-on 2 liter 10%-os vizes metanollal mossuk, és a szilárd anyagot szobahőmérsékleten, nitrogén alatt szárítjuk. 2,55 kg (2R-cisz)-2-[{l-[3_s5-bisz(trifluormetil)fenil3etenil)oxij-3-(4-fluorienil)-4-(fenilmetíl)morfolínt kapunk, a hozam 85%.

19. példa.

(2R-(2 a (R * ),3 a]) -2 - (1 - (3, S- b ísz(T rifi no ra e til)fen ί 11 ettrG}-3-(4-0 no rfemij-merfehaH-metílbenzolszulío nát (só)

1082 g 94% tisztaságú (1,94 mól) (2R-cisz:)-2-[(l-[3,5~ bisz(trifluormetíl)fenil]etenil}oxi]~3~(4“fluorfeíiíl)-4 -(fénílmetiljmorfolin 13 1 1:1 arányú etil-acetát/etanol eieggyel készült oldatát 165 g 10% fémet tartalmazó szénhordozös palládium64 katalizátorral szuszpenziöt 2,7640 Pa psí) nyomású hidrogénnel 20-25 °€-on 12 órán keresztül keverjük. Á reakció lefolyását a hidrogénfelvétellel és HPLC-vel ellenőrizzük. A lombikot kílevegőztetjük, és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A katalizátort 6 liter 1:1 arányú etil-acetáí/etanol eieggyel, majd 2 liter etil-acetáttai mossuk, és a nyers {2R-(2a(R*),3a]}-2~{ 1. - [3,5-bisz(tr ifi uormetíljfeniljetoxi )-3-(4-fluorfeniljmorfolínt tartalmazó szerves fázisokat vákuumban koncentráljuk. Egy második sarzsai is előállítunk 1078 g (1,93 mól) (2R.-cisz)-2-{ {1 -[3,5-bisz(trífíuormetil)feníl]etenil} oxl]-3-(4-fluorfeniI)-4~(fenilmetil)morfolínből kiindulva. Á kapott nyers {2R-[2a(R*),3a]}~2- {l-[3,5~bisz(trifluormetil)fenir|etoxi}“3-(4-fluorfenil)fflorfoíint vákuumban koncentráljuk, és az első sarzzsa.1 egyesítjük. Az egyesített, nyers {2R-[2a(R*j_;i3aj}-2-{ l~(3,5-bísz(trífluörmetíl)feníi};etoxi }-3~(4-fluorfenif)morfolin sarzsokat kétszer 3 liter metil-(terc-hutil)~éterrel mosva eltávolítjuk a maradék etil-acetátot és etanolt, majd 3 liter metil-(terc-butíl)-éterben oldjuk. Az oldat vizsgálataink szerint z -t { X mól, 80%) {2R-{2a(R*),3a])-2-{ l-[3,5-bísz(triíluormetH)fenil]etoxi}-3~(4~fhiorfeníl)morfolint tartalmaz szabad bázisként. Alternatív módon 60 g vinil-étert, 650 ml metil· ~(tere~baíil}~étert (MTBE) és 18 g 5% fémet tartalmazó alumínium-oxid-hordozős palládiumkatalizátort 2,7640⁵ Pa (40 psi) hídrogénnyomáson, 40 ^c'C-on 12 órán keresztül keverünk. A vizsgálatok szerint a hozam 87%, a diasztereomerek aránya 91:9. A reakció befejeztével a katalizátort Solka-Floc-on keresztül történő szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet 140 ml-re koncentráltuk.

fc Xfc ♦ fc ♦ fc * ♦ «X ♦ * fc fc fc fc e * ♦ · fc fcfc fcfc fc fc * χ fc fc fc * ♦ Xfc *♦ ** fc fc X*

Az első sarzsot 575 g (3,03 mól) p-tolnolszulíonsav-monohidrát 3,2 1 metíl~(tere~butil)-éterrel készült, meleg, 40 °C-os oldatával kezeljük, A hozzáadás során elkezdődik a {2R-[2a(R*),3a])-2-{l-[3,5-brsz(triflaormetíl)feöil]etoxi}-3-(4-fluorfenll)morfolin p-toluolszulfonsavas sójának kristályosodása. A sarzsot szobahőmérsékletre hűtjük, és 24 1 hexánt adunk hozszegj zá. 2 óra elteltével a terméket szűréssel ős

A szilárd anyagot kétszer 2,5 liter 4:1 arányé irexán/metíl-íterc-bulü)-éterrel mossuk, majd nitrogén alatt szárítjuk, 1761 g (tisztasággal korrigálva 1655 g) {2R-{2a(R*),3a])-2-{l-[3,5-bisz(trifluormetiljfenil}etoxi}-3-(4-fliiorfenil)morfolin--4-metÍlhenzolszelíonátot kapunk, tisztasága 94 tomeg%, a hozam 70%. Alternatív módon a második oldathoz 16,0 g p-íoluolsznlfonsavmonohídrátot adunk 64 ml metil-(terc-butíl)-éterben, 35 °C-on 20 pere alatt, A tozilátső sűrű szuszpenztóként kristályosodik. Ezután 1 óra alatt hozzáadunk 520 ml hexánokat, és a szuszpenziőt szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A szuszpenziót szűrjük, kétszer 60 ml 1:4 arányú MTBE/hexánok elegygyei mossuk, majd levegő átszívatássa! szárítjuk. 51,9 g (75%) tozílátsót kapunk, amely 0,9% nemkívánatos diasztereomert tartalmaz.

HPLC körülmények: oszlop: Zorbax RX-C8, 25 em x 4,6 mm; moz gófázís: 75/25 térfogatarányú aeetonitril/vizes 0,.005 mol/1 nátrium-heptánszulfonát, 0,002 mol/1 kábum-díhidrogénfoszfát, 0005 mol/1 dínátrnrm-hidrogén-foszfát elegy; átfolyási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás. ÜV 220 nm-en; közelítő rété π m ó s idők: (2 R - [ 2 ajR *), 3 a j} - 2 - {1 - [ 3,5 - b is z (t ri fi u o r m e t ί I) - f e niljetoxi |-3-(4~flnorfeníl)morfolrn: 4,5 pere; N-benzíl-(2R- 66 φφ *

ΦΦΦ ♦ *'*

-PaCR*),3a]}-2-(1-(3 _s5-bisz(trifluonnetil)fení rjetoxi}-3-(4-fluorfeuiljmorfolin: 25,0 perc; (2R-císz)-2~({l-[3,5-bisz(trifluormetil)fenii]eteníl)oxi]”3“(4-Ouorfenil)-4-(feniImetil)morfohn: 30,0 perc

HPLC körülmények: oszlop; Zorbax RX-CS, 25 cm x 4,6 mm; mozgó fázis: 60/40 térfogatarányú aeetonitril/vizes 0,005 mol/1 náírium-heptánszulfonát, 0,002 mol/1 kálium-dihidrogén-foszfát, 0,0005 mol/1 dinátrium-hidrogén-foszfát elegy; átfolyási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás: UV 220 sm-en; közelítő retenciós idők; {2R-[2a(R*),3a]}~2~{l-(3.5-bisz(trifluormetil)~ fen ί 1 ] e t ο χ í} - 3 - (4 - fi u o rfe n r!) m o rf o h n: 9,0 perc; {2 R ~ [ 2 a( R *), 3a}}-2~{ l-P^-biszjtnfíuQrmetiljfsniljetoxii-S-^-íluorfeniljmorfoiín diasztereomerje: 11,0 perc (a metílcsoporton epitner).

20. példa {2 R~| 2a(R*),3 a ] j -5- ( (2- {1 -|3»5~ bi sz( triflun rméti l)fenil j eíöXí>~3-(4-flaorfeniI)-4-»aörfoÍlnil|metil}-Í_>2-tlihitlro-3H-1,2,4-i riazöi~3-®0

1254 g (2,06 mól) {2R-(2a(R*),3a]}-2-{l~(3,5-bisz(trrfíuor~ metil)fenil]etoxí}-3-(4“fíuorfeniI)morfolin-~4-metilhenzolszul~ fonál (só), 375 g (2,26 mól) N-metiIkarboxi-2-klöracetamidrazon és 10 liter dimctilfnrmamid oldatához 682 g (4,93 mól) porított kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 15-25 °C-on tartjuk 2,5 órán keresztül. A reakcióelegyet 10 liter 1:1 arányú hexán/metil-(tere-butil)~éterrel és 11 liter 10,9%~os vizes ammóníum-klorid-oldattal hígítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 8 liter 1:1 arányú hexán/metil-fterc-butil)-éter eleggyel, majd 8 liter 1:2 arányú hexán/metil-(terc-butil)-éter eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat két- _ « A * *» ♦ * *> * »

- o7 - *: ·,.· *..* » * « « * χ « *** « a, 99 * *♦* szer 15 liter vízzel mossuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott anyagot 20 liter silóiban oldjuk, és 137 ^eC-on visszaíolyatő hűtő alatt forraljuk 3 órán keresztül, majd szobahőmérsékletre hütjük, eközben a {2R-[2a(R*),3a])-5-{[2-{l-[3,5-bísz(trifluormetil)-fenil]etoxi)-3-(4-fluorfenfi)-4-morfoliuil]metii) -1,2~dihídro-3H-i,2,4-tríazol~3~on kristályosodik.. Az elegyet egy éjszaka elteltével leszűrjük. A szűrési maradékot 2 liter xiíolokkal, majd kétszer 2 liter hexánnal mossuk, és vákuumban, 30 ^öC~on 3 napon keresztül szárítjuk. 696 g (63%) (2R~[2a(R*), 3 aj )-5-((2-( l-[3,5-bisz(trifíuormetil)fenii]etoxi)-3-(4~ -ÍIuürfenil)-4~moríoÍiniI}metil}“l,2~dihídrö3H~I,2,4~tnaz»l“3“ -ont, azaz 2(R)-{ 1 (R)-[3,5-bisz(tr:inuormetii)feniljetoxi}-3(S)~ -(4~flnorfentl)-4-(5~oxo-lH,4H-l ,2,4-trrazol-3-ilmetíl)morfoIint kapunk.

Alternatív módon a cim szerinti terméket az alábbi eljárással is előállíthatjuk 1,90 kg (3,12 mól) amín-tozilát-sőbóí, 516,3 g (3,12 mól) N-metílkarboxí-2-klóraeetamidrazonből, 1,08 kg (2,5 ekvivalens) kálium-karbonátból és 15,6 1 DMSÖ-bók Az amin-só és a kálium-karbonát por 7,8 1 DMSO-val készült szuszpenziőjához 20 ^yC-on hozzáadjuk az N-metílkarboxí-2“klóracetamidrazon 7,8 1 DMSO-val készült oldatát. Az oldat első felét gyorsan adjuk hozzá, miközben jeges vízfürdőn enyhén hűtjük, majd a fennmaradó másik félét I óra alatt adjuk a reakeióelegyhez. A beadagolás befejezése után a reakció lefolyását LC-vel ellenőrizzük, és a reakciót 15 1 hideg víz és 30 I metil-(terc-hutil)~éíer (MTBE) hozzáadásával leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, telített nátrium-hiárogén-karbouát-oldattal, sóoldattaí és vízzel mossuk (20 1 minden esetben).

* «.« φ X φφφφ ♦·» <

φ X X φ φ φ X φ φ * * Φ Φ X ♦ ♦ X *♦***» * χ«φ ψ* Φ* Φ **·♦

A vizes fázisokat 15 1 MTBE-vel yisszaextraháljuk, Az egyesített MTBE oldatot olajjá koncentráljuk. A kapott nyersterméket 25 I xiloiban és 6,25 1 díizopropíietílaminhan oldjuk, és visszafolyató hűtő alatt (körülbelül 135 ^öC~on) forraljuk, és a reakció lefolyását LC-vel ellenőrizzük. A reakció 4-6 óra alatt teljesen végbemegy, ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük egy éjszakán keresztül, majd szűrjük. 1,33 kg cím szerinti terméket kapunk (a hozam körülbelül 80%. tisztasága 98,5A%). A

13,3 1 _& «kti vszenet, ma metanollal mossuk. A i hűtjük, majd cseppenkéi bahőmérsékleten 2 órán szűrésével a tisztított te adunk 133 g rró metanolban okijuk, hozzászűrjük, és a szenet 3,3 1 forró os oldatot szobahőmérsékletre hozzáadunk 7 1 vizet. Az. elegyet szokeverjük, majd a szuszpenziiő éket [azaz 2(R)-{.l(R)-[3,5-bisz(trifÍuormetil)fenil]etoxi}-3(S)-(4~fluorfeníl)-4-(5-oxo-l H,4H-1,2,4-triazol-3~ilmetil)morfoIíntj elválasztjuk fehér kristályos vegyületként (várt hozam 1,20 kg, 90% kinyerés, tipikus tisztaság 99,5A%).

HPLC körülmények: oszlop: Zorbax RX-C8, 25 cm x 4,6 mm; mozgó fázis: (A) acetonítril, (B) 0,1 %-os vizes foszforsav; lineáris gradiens: 40/60 arányú A/B —» 70/30 arányú A/B 10 pere alatt; átfolyási sebesség: 1,5 ml/perc; detektálás: ÖV 220 nm-en; közelitő retencíós idők: alkilezett köztitennék: 5,7 perc; (2R-[2a(R*),3a]}~5“{[2-(l-[3,5-bisz(trífluonnetíÍ)fenil}etoxi}~ ~3~(4-fluorfenil)~4-morfolinilj-l,2-dihídro-3H-l ,2,4-triazol~3-on: 8,2 perc.

A fenti módon előállított mintát Π. formájú polimorfként azonosítjuk. Röntgensugár por-diffrakciós görbéjében az alábbi

- 69 szögeknél láthatók a jellegzetes visszaverődések: 12,6, 16,7, 17,1, 17,2, 18,0, 20,1, 20,6, 21,1,22,8, 23,9 és 24,8° (2 théta).

2(R)-(l(R)-(3_í5-bisz(triöuormetil)feniI|etoxi}-3(S)-(4-fíunrfen.il)-4-(5-»őxo»OI,4K“l,2₅4“triazoI-3“ilmetil)mnr~ fölin I. formájának előállítása

A 2 (R)~{ 1(R)~[3,5~hisz(tFÍfÍuormetíl)feníl}etoxi} -3(8)-(4- fi u o r fe n i 1} ~ 4 - ( 5 - ο χ ο -1H, 4 H - 1,2,4 - tr i a ζ ο 1 -3 - i 1 m e t ί 1 )m o r fo 1 i η I.

formáját ágy állítjuk elő, hogy a 2(R)-{l(R)-[3,5-bisz(trífluorffietíl)fení1]efoxi)-3(S)~(4-fluorfenil)-4“(5-oxo~l H,4H-1,2,4~ ~tríazol-3~ilmehl)morfolin ÍI, formáját ízopropíl-acetáttal 25 ^<!C-on keverjük, majd a kapott szilárd anyagot szűréssel izoláljuk.

Hasonló módon a 2(R)-{l(R)~[3,5-bisz(trifiuormetii)feníl]etoxi)-3(S)-(4-fiuorfen.il)-4~(5~oxo-lH,4H-1,2,4-tríazol-3~Ilmetiljmorfolin 1. formáját úgy is előállíthatjuk, hogy a 2(R)-( 1 (R)~[3 _;5-bisz(trífioormetil)feníl]etoxi)-3(S)~(4~fiuoríeniI)~4-(5»öxo~lH,4H-1,2,4~triazol~3-ílmetil)morfolis Π. formáját etanolial, 2~propanoflal, vízzel, metanol/víz elegyekkel vagy acetoniíríllel keverjük 2.5 ^tsC-on, majd a kapott szilárd anyagot szűréssel izoláljuk.

22. példa

2(R)-{l(R)->j3₅5~bísz(frifluormetil)feniI[efoxi}»3(S)-(4“

-nisorfeöiÍ)-4-(5-nxG»lH_!(4H-l_s2,4“^íszoI-3~iIinetil)morfolin L formája ©Itőkristályasnak előállítása A 2 (R ) - (1 ( R ) - [ 3,5 - b i s z (t r i fi u o rm e ti 1) feoil]etoxí)~3(S)-(4-fíuorfeuíl)~4-(5-oxo-l H,4H~1,2,4-triazol-3»ilffietíljmorfolin II. formáját kis alumíníuosedénybe helyezzük, és a lezáratlan edényt differenciálkaloriméter cella (DSC) berendezésbe helyezzük, A mintát szobahőmérsékletről 230 °C~ra melegítjük, majd ismét szobahőmérsékletre hűljük. A kapott szilárd anyag oltókristályként alkalmazható a 2(R)-{l(R)-[3,5-bísz(trifluor~ metiljíeniljetoxi} -3(S)~(4-f1uorfeníl)-4-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazoÍ~3~ílmetil)moríöHn L formájának ipari méretekben történő előállítására.

23, példa

2(R)-{l{R)~|3,5~bisz(trifíísermeíil)feail|etoxi}-«3(S)~(4folio 1. formájának előállítása

1-es lombikba 566 g 2(R)-{l(R)-[3,5-bísz(trifluormetil)·fenil]etöxi}-3{' S)-(4-fluorfeni.l)~4~(5~cxo~l H,4H-1,2,4~tríazo!-3-dmetiljmorfolin il. formát és 5,7 1 metanolt mérünk. Az elegyet reflex hőmérsékletre (65 °C) melegítjük, ezalatt az összes szilárd anyag oldódik. Az oldatot 50 °€~ra hagyjuk hűlni, és körülbelül 200 mg 2(R)-(1 (R)~(3,5-bísz(trifluormetil)fenil]etoxi}-3(S)-(4-fluorfeníl)“4~(5-oxo-1H,4H~ 1,2,4 ~triazol~3-ilmetiljmorfolín I. formával beoltjuk, és 45 ^öC-ra hagyjuk hűlni, ezalatt az idő alatt a kristályágy kialakul. Az elegyet 26 ^öC~ra hűljük, és ekkor 2,8 1 vizet adunk hozzá 1 óra alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül, majd 70 °C-on melegítjük 2 órán keresztül, hogy az összes 1.1, forma Ϊ. formává tudjon alakulni. Áz elegyet egy éjszakán keresztül hűlni hagyjuk, majd Ö “C-ra hűtjük és 70 percen keresztül Ö °C-on tartjuk, majd -3 “C-on szűrjük. Az összegyűjtött anyagot szüröedénybeo, nitrogén alatt egy éjszakán keresztül szárítjuk, majd szárazcsomagolj uk. 549 g (97%) terméket kapunk.

24, példa

2(R)~{Í{R)-[3_?5-bisz(trifIs©nn eíil)fe»iS)eí©xi)-3(S)*(4“flu©rfeail)“4-(5-öx©”IH,4H~l_?2,4~t>*iaz©I“3-ilmetil)iWörfölin I. formájának előállítása

Félüzemi mérető reakcióedénybe .14,5 g 2(R)-(l(R}-[3,5-bísz(trífluormetil)fenilJetoxí}-3(S)~(4~fl.uorfeníl)-4-(5-oxo-lH_?4H-l_?2,4~íriazol-3-ilmetíl)moifolint (II. forma) és 158 .1 metanolt mérünk. Az elegyet 50 ^öC-ra melegítjük, ezalatt az összes vegyület oldódik, A búvólyuk fedélen keresztül 1,5 kg aktívszenet (Darco G-60) adagolunk 6 kg metanolban szuszpendúlva, és további 2 1 metanollal bemossuk. Áz elegyet reflux hőmérsékletre (62 °C) melegítjük, és I órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután 60 °C~ra hütjük, és 14” SS sparkler szűrön átszűrjük, lö percen keresztüli visszakeringtetés után nem láttunk áttörést a .kémlelőüvegen keresztül, így a visszavezető vonalat visszafúvaituk a reaktorba. Ezután az. elegyet a sparkleren, majd egy lön-os és Ο,όμ-os belső szűrőberendezésen keresztül, és végül szedőedénybe szivattyúztuk. A vezetéket előre fúvattuk, majd 50 1 metanolt adtunk az eredeti reakeí óedénybe mosófolyadékként. A. roosőfolyadékot 10 percen keresztül visszavezettük, hogy a visszavezető vezetéket kitisztítsuk, és szobafeőmérséklet fölé melegítsük. Ezután ezt a szűrőkön keresztül a szedőedénybe vezettük. Áz elegyet ezután körülbelül 210 l-ről 176 1-re koncentráltuk atmoszférikus deszhliálással. A kivett mintában a kívánt 88 g/1 koncentrációt találtuk (14,9 kg, nincs veszteség). Áz elegyet 50 °C~ra hütötiük, és 3ÖÖ g tiszta 2(R)-(l(R)~(3,5-bisz(trifluormetíl)fenil]etoxi}-3(S)~(4-flüöFÍenil>4-(5-oxo~lH,4H~l ,2,4~tnazol~3~ilmetil)raor~

- 72 « ♦ foün I, formával beoltottuk. Rendkívül könnyű kmstályágy keletkezett, a kristályok még 45 ^aC-on is alig voltak kimutathatok. A híg szuszpenziót 45 ^öC-on tartottuk .1 órán keresztül, de még mindig csak kis változást tapasztaltunk a megjelenésben. A híg szuszpenziót 25 ⁱ⁵C~ra hagytuk hűlni egv éjszakán keresztül, így

60,5 g/1 oldott vegyületet tartalmazó szuszpenziót kaptunk. A szűrőn maradt nedves anyagból vett mintában csak az 1. formában lévő kristályokat találtunk. Ezután 3 óra alatt 83,6 kg vizet adtunk hozzá (33 térfogat% a metanolra vonatkoztatva) a felszín alatti töltovexetéken keresztül. A felülúszó mintájában 0,1 töraeg% 030 anyagot, találtunk, és az összes kristály ismét I. formában volt. Az elegyet 0 °C-ra kötöttük 2 órán keresztül. Az elegyet ezután egyszerre ráöntőttük egy ipari méretű szűrőre. Az edény kimosására körülbelül 15 kg 2/1 arányú metanol/víz elegyet alkalmaztunk, mégis maradt körülbelül 500-1000 g termék az edényben. A fennmaradó 15 kg szilárd anyagot permetezőfej segítségével vittük a szűrőre. 217,8 kg anyalúgot és mosőfolyadékot gyűjtöttünk össze (0,1 tömeg% 030), A szűrőn maradt nedves anyagot (14,8 kg) ezután egy éjszakán keresztül 50 °C-on szárítottuk 27,5^:> vákuumban 0,2 SCFM sweep-pel. 12 óra elteltével TG analízis szerint 0,0% a tömegveszteség. A teljes hozam 12,82 kg cím szerinti vegyület.

Találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény

A) Kapszulánként 5 mg hatóanyagot tartalmazó száraz töltetű kapszula

Claims

A hatóanyagot No. 60 szemcseméretű porrá aprítjuk, majd a laktózt és a magnézium-sztearátot No. 60 méretű szitaanyagon keresztül adagoljuk rá a porra. Az egyesített komponenseket ezután körülbelül 10 percen keresztül keverjük, és No. 1 méretű száraz zselatin, kapszulába

Egy szokásos tabletta 5 mg hatóanyagot, 82 mg eío.z.seíati~ nált keményítőt (USP), 82 mg mikrokristályos cellulózt és 1 mg magnézíum-sztearátot tartalmaz.

A találmányt a fentiekben bizonyos kiviteli alakokra hivatkozva ismertettük, szakember számára azonban magától értetődő, hogy különféle adaptációk, változtatások, módosítások, helyettesítések, elhagyások vagy kiegészítések is alkalmazhatók az eljárásokban és a vizsgálatokban anélkül, hogy a találmány szellemétől eltérnénk. Például a leírásban megadott specifikus dózisoktól eltérő hatékony dózisok is alkalmazhatók a kezelendő emlős hatóanyagra adott reakciójának eltérései miatt. Hasonlóképpen a megfigyelt specifikus farmakológiai reakciók is változhatnak a hatóanyagtól, vagy a jelenlévő gyógyászati hordozóanyagoktól, valamint a készítmény formájától és az adagolás módjától függően, a találmány oltalmi körét tehát a lehető legtágabban kell értelmezni.

!(R)- {l(R)-(3,5-bisz(tníluormetil)fenilletoxi J -3(S)~(4Szabadalmi í fénypontok ~fiuorfenil>-4~(5~oxo-1 H,4H-1,2,4“íríazol~3~ümetíl)morfoHn polimorf formája, amelynek röntgensugár por-diffrakciós· görbéjében a jellegzetes visszaverődések az alábbi szögeknél vannak; 12,0, I 5,3, 16,6, 17,0, 17,ö 19,4, 20,0, 21,9, 23,6, 23,8 és 24,8° (2 théta).
2. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti polimorf fonna hatékony mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
-(3,5-bisz(trifluormetil jfenil] etoxi}-3 (S)-(4~íluorf enil )-4-(5-oxo -l,2,4”triazol-3-ilmetil)uior:folint metanol/víz elegyben szusz pendéljuk;

hozzáadjuk ar bi sz( triflu onnét i 1) fe n i 1 ] etoxi} -3{S )-(4-fíuorfentí )-4-( 5-oxo-lH,4H-'l,2,4-triazol-3-iI· metiUmorfolin L igénypont szerinti polimorf formájának oltókristályait:

a kapott elegyet körülbelül ()~50 °C-on a 2{R)-{1(R)~[3,5~bisz(triílnormetíl)fenil]etoxÍ}”3(S)-{4~tluorfoníl)-4~(5~oxo~ -IH,4H-1,2,4~triazol~3~11metil)morfoltn L igénypont szerinti polimorf formájának kialakulásához elegendő Ideig keverjük: és a 2(R)~n(R)-[3,5~bisz(trifiuormetil)fenil]etoxi)~3(S)-(4-fluorfenil)-4-.(5-oxo-lH.,4H-l,2_s4-tríazol-3-íímetil)in^:orfofin 1. igénypont szerinti polimorf formáját összegyűjtjük.

3,5-bísz(trifluormetil)feníl]etoxí} 4-fluorfeni l)-4-(5-oxo-1H,411-1,2,4-triazol~3-ilmetil)morfólia morfológiai összetétele a IL fonnának felel meg,

3. Az L igénypont szerinti polimorf forma hatékony menynyiségének alkalmazása emlősökben a P-anyag receptor helyén kifejtett hatásának antagonizálására vagy neurokínin-1 receptorok blokkolására használható gyógyászati készítmény előállítására..
4. Az 1. igénypont szerinti polimorf fonna hatékony menynyiségének alkalmazása emlősökben diabetikus neuropátia, perifériás neuropátia, ÁíDS-szel kapcsolatos neuropátia, kemoterápia által indukált neuropátia és neuralgia kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
5. Az 1. igénypont szerinti polimorf forma hatékony menynyiségének alkalmazása emlősökben hányás megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
6. Az 1. igénypont szerinti polimorf forma hatékony menynyi se uém

LU almazása emlősökben központi idegrendszeri gyászati készítmény előállítására.

rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyó- * « * X * ** ♦
7. Az 1. igénypont szerinti polimorf forma hatékony menynyíségének alkalmazása emlősökben depresszió megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
8. Az L igénypont szerinti polimorf forma és egy antídepressziós hatékony mennyiségének alkalmazása emlősökben depresszió kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
9. Az L igénypont szerinti polimorf fonna hatékony mennyiségének alkalmazása emlősökben szorongás megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
10. Az 1. igénypont szerinti polimorf fonna és gásoidó szer hatékony mennyiségének alkalmazása szorongás kezelésére vagy megelőzésére alkalmas egy szórónemlősökben gyógyászati k é szí tmé n y előállítás á r a.
11. Az l. igénypont szerinti polimorf forma hatékony mennyiségének alkalmazása emlősökben skizofrénia megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
12. Az 1. igénypont szerinti polimorf forma és egy antipszichotikus szer hatékony mennyiségének alkalmazása emlősökben skizofrénia kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
13. Eljárás 2(R)- {liRj-faA-bíszCtrífluorinetíijtenilletoxih -3(SM4-f!uorfeníl}~4~(5-oxo-lH,4H-L2_?4-triazö!~3-Urneííl)morfolin 1. igénypont szerinti polimorf tormájának (L forma) előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2<R)-{l(R)-[3_>5>bisz(trifluor~ met i hfen iljetoxi} ~3(S)~(4<íiuorfeniI)~4-f 5 -oxo-· 1 H,4H- 1,2,4-triX * Φ φ Φ X * .♦ *

ΧΦΦ Φ

X « Α ΦΦ azol-3-iImeti.l>morfolin IL formáját etanol, 2-propanol, acetonííril és izopropíl-acetát közül választott oldószerben egyensúlyba hozzuk,
14. Termék, amely a 13, igénypont szerinti eljárással van előállítva,
15. Eljárás 2(R)- {l'(R)-[3,.5“bisz(trifluometil)fenil}etoxi} ~3(S)~(4~fluorfenil)~4~(5-oxo~1 H.4H-1,2,4-triazol-3~ilmetil)morfolín 1. igénypont szerinti polimorf formájának előállítására, a tetszőleges morfológiai összetételű 2{R}~|l(R)~[3,5~bísz(tri öuonnetil jfenil ]eto x i} - 3 (S )-(4- fluorfen i 1) - 4- (5 -oxo-1 H,4H~ -l,2,4-triazol~3~ilmetíl)morfolínt 215-230 X~ra melegítjük.

a mintát szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni,
16,7, 17,1, 17,2, 18,0, 20,1, 20,6, 21,1, 22,8, 23,9 és 24,8° (2 théta).

16. A 15. igénypont szerinti eljárás, a ogy a kiindulási

-ÖN
17. Eljárás 2(R)~{l(R)-j3,5-bisz(trifíuormetil)feníl]etoxí}- 3 (S ) - ( 4 - fi u o r fe η i 1) - 4 - (5 - ο χ ο -1Η, 4 Η -1,2,4 -1 r i az ο I - 3 ~ i lm e t i 1) mo r folin 1, igénypont szerinti polimorf formájának előállítására, ϊ, hogy a tetszőleges morfológiai összetételű
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási 2(R)-{ l(R)-[3,5-bísz(trifluormetíl)fenil]etoxi}--3(S)-(4~finorfeniI)-4~(5~oxo-1 B,4H-1,2,4~tríazol-3-ilmetil)morfolin morfológiai összetétele a íí. formának felel meg.
19. Termék, amely a 18. igénypont szerinti eljárással van előállítva.
20. A 2(R)~{l(R)~P,5-bísz(triíluormeííl)íeníl]etoxií-3(S}~ -(4-fluorfoniÍ)-4“(5“Oxo-l H,4R-1,2,4-triazoí-3-ilmetil)morfolín polimorf formája, amelynek röntgensugár por-diffrakciós görbéjében az alábbi szögeknél vannak a jellegzetes visszaverődések: 12,0, 15,3, 16,6, 17,0, 1.7,6, 19,4, 20,0, 21,9, 23,6, 23,8 és 24,8° (2 théta) és amely lényegében mentes a 2(R)~{1 (R)-[3,54 (trí fluormetil)fenil]etoxí}-3(8)-(4-fluorfenil)-4~(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazol~3-ílmetil)morföíín azon polimorf formájától, amelynek röntgensugár por-diffrakciós görbéjében a jellegzetes visszaverődések közelítőleg az alábbi szögeknél vannak: 12,6,
21. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászatiiag elfogad

- 78 ható hordozót és a 2(R)-n(R)~[3.5-bisz(trinuonnetil)fenil]etox.l}-3.('S)-(4-fluorfenil)~4~(5~oxö-l.H,4.H-l_s2,4-tna20Í“3~ilmetiijmorfolín polimorf formáját ~ amelynek röntgensugár por-diffrakciós görbéjében az alábbi szögeknél vannak a jellegzetes visszaverődések; 12,0, 15,3, 16,6, 17,0, 17,6, 19,4, 20,0,

23,6, 23,8 cs 24,8^<! (2 théta) és amely lényegében mentes a 2(R)- {1 (Rj-[3,5-bísz(trifluormetíl)fenil.3etoxí)~3(S)-(4~tluorfenil)-4~(5-oxo-lH,4H~l ,2,4~iriazöl“3“i!melil)möríbiin azon polimorf formájától, amelynek röntgensugár por-diffrakciós görbéjében a jellegzetes visszaverődések közelítőleg az alábbi szögeknél vannak; 12,6, 16,7, 17,1, 17,2, 18,0, 20,1, 20,6, 21,1,
22,8, 23,9 és 24,8° (2 théta) - tartalmazza.