JP2002522539A - Ｎ−置換アザビシクロヘプタン誘導体、その調製および使用 - Google Patents

Ｎ−置換アザビシクロヘプタン誘導体、その調製および使用

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JP2002522539A JP2000564953A JP2000564953A JP2002522539A JP 2002522539 A JP2002522539 A JP 2002522539A JP 2000564953 A JP2000564953 A JP 2000564953A JP 2000564953 A JP2000564953 A JP 2000564953A JP 2002522539 A JP2002522539 A JP 2002522539A
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： 【化１】 (式中、R1、R2、R3およびR4は明細書中に記載したとおりである)で表される化合物を開示する。この新規化合物は疾患の調節に適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規N-置換アザビシクロヘプタン誘導体、その調製および疾患を調
節するためのその使用に関する。
【０００２】 エキソ-6-フェニル-3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン誘導体は、潜在的な神経
弛緩薬として興味深い特性を有する(WO94/00458、WO95/15312)。これに関連して
、D4および5-HT2受容体に対して観察された高い親和性は特に重要である。
【０００３】 高いD4/5-HT2A親和性とD2に対する良好な選択性をもつ上記クラスの化合物の
中で最も興味深い物質は、(+)-(1S,5R,6S)-エキソ-3-[2-[6-(4-フルオロフェニ
ル)-3-アザビシクロ-[3.2.0]ヘプタン-3-イル]エチル]-1H,3H-キナゾリン-2,4-
ジオン(＝サブスタンスA)であり、これは潜在的な神経弛緩薬である。しかしな
がら、心電図にQT間隔の延長が生じるため、サブスタンスAの投与量には上限が
ある。
【０００４】 本発明者らは良好な特性をもつ物質を見出した。
【０００５】 本発明は、式Ｉ：
【化２】 (式中、 R1はフッ素または塩素であり、 R2およびR3は水素またはC1-C3-アルキルであり、 R4は塩素、メチル、ニトロまたはアミノである。) で表されるN-置換3-アザビシクロ-[3.2.0]ヘプタン誘導体および該誘導体と生理
学的に許容される酸との塩に関する。
【０００６】 好ましい化合物は、 R1が塩素、好ましくはp位置にある塩素であり、 R2が水素またはメチルであり、 R3が水素またはメチルであり、 R4が水素である 化合物である。
【０００７】 特に好ましい化合物としては、下記のものが挙げられる： (+)-(1S,5R,6S)-エキソ-2-[2-[6-(4-クロロフェニル)-3-アザビシクロ-[3.2.0
]ヘプタン-3-イル]エチル]-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾ
ール1,1-ジオキシド、 (+)-(1S,5R,6S)-エキソ-2-[2-[6-(4-クロロフェニル)-3-アザビシクロ-[3.2.0
]ヘプタン-3-イル]エチル]-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール1,1-ジオキ
シド、および (+)-(1S,5R,6S)-エキソ-2-[2-[6-(4-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ-[3.2
.0]ヘプタン-3-イル]エチル]-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール1,1-ジオ
キシド。
【０００８】 本発明の式Ｉの化合物は、式II：
【化３】 （式中、R2、R3およびR4は、前記のとおりであり、Nuは脱離基である。） で表される化合物と、(+)-(1S,5R,エキソ-6S)-エナンチオマーとしての式III：
【化４】 （式中、R1は前記のとおりである。） で表される3-アザビシクロ-[3.2.0]ヘプタン誘導体とを反応させ、適当な場合に
はこのようにして得られた化合物を生理学的に許容される酸の酸付加塩に転化す
ることにより製造することができる。
【０００９】 ハロゲン原子、特に臭素または塩素は、Nuの脱離基として適しており、好まし
い。
【００１０】 この反応は、環状飽和エーテル、特にテトラヒドロフランもしくはジオキサン
、またはベンゼン系炭化水素(例えばトルエンもしくはキシレン)のような不活性
溶媒中で、酸アクセプターとしてトリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような
不活性塩基の存在下にて行うのが好都合である。
【００１１】 この反応は、一般的に、20〜150℃、特に80〜140℃の温度で行なわれ、一般的
に１〜10時間以内に完了する。
【００１２】 本発明の式Ｉの化合物は、通常用いられている有機溶媒、好ましくはエタノー
ルなどの低級アルコールから再結晶することにより再結晶することができ、また
はカラムクロマトグラフィーで精製することができる。
【００１３】 式Ｉの遊離の3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン誘導体は、通常の方法にて、好
ましくは溶液を１当量の適切な酸で処理することにより薬理学的に適切な酸との
酸付加塩に転化することができる。薬学的に適切な酸としては、例えば、塩酸、
リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、スルファミン酸、マレイン酸、フマル酸、シ
ュウ酸、酒石酸またはクエン酸が挙げられる。
【００１４】 本発明の化合物は有効な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、神経弛緩
薬(特に非定型(atypical)）、抗うつ薬、鎮静薬、催眠薬、CNS保護薬またはコカ
イン依存性を治療するための薬剤として使用することができる。本発明の化合物
においては、上記の作用のタイプのいくつかが連携して生じる可能性がある。
【００１５】 本発明の化合物は、特に、ドーパミンD4およびセロトニン2A受容体に対する非
常に高くて選択的な親和性が特徴である。
【００１６】 モルモット乳頭筋肉のモデルで測定されたQT間隔の延長は無視できるほど小さ
い。したがって、新規物質は、高用量でさえ十分に許容される。
【００１７】 したがって、本発明は、活性成分として式Ｉの化合物またはその薬理学的に適
切な酸付加塩と、通常用いられている担体および希釈剤とを含む治療用組成物、
ならびに疾患を調節するための新規化合物の使用にも関する。
【００１８】 本発明の化合物は、従来の方法にて、経口または非経口的に、静脈内または筋
内に投与することができる。
【００１９】 投与量は、患者の年齢、症状および体重ならびに投与の様式に依存する。原則
として、活性成分の日用量は、経口投与の場合には約１〜100mg/kg(体重)であり
、非経口投与の場合には0.1〜10mg/kg(体重)である。
【００２０】 新規化合物は、通常用いられている固形または液体剤形、例えばコーティング
されていない錠剤、(フィルム)コーティングされた錠剤、カプセル剤、粉剤、顆
粒剤、坐剤、溶液剤、軟膏、クリーム剤またはスプレー剤などとして用いること
ができる。これらは通常の方法で製造することができる。この目的のために、活
性成分は、通常の薬学的助剤、例えば、錠剤結合剤、増量剤(bulking agent)、
保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散助剤、乳化剤、溶媒、
放出遅延剤(release-slowing agent)、抗酸化剤および／またはプロペラントガ
スを用いて加工することができる(H.Suckerら: Pharmazeutische Technologie,
Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978を参照)。この方法で得られた投与剤形には、
通常、活性成分が１〜99重量％の量で含まれる。
【００２１】 本発明の化合物を合成するための出発原料として要求される式IIおよびIIIの
物質は公知であり(WO94/00458; Heterocycles 40(1), 319-330(1995), Chimia 1
990, 44, 120)、また文献に記載された製造方法により類似の出発原料から合成
することもできる。
【００２２】 下記の実施例は、本発明を説明するためのものである。
【００２３】Ａ．出発原料の製造 a) 2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド サッカリン25.3g(138mM)を、無水テトラヒドロフラン400mlに水素化リチウム
アルミニウム7.1g(187mM)を加えた溶液に、窒素下で激しく攪拌しながら90分間
かけて少量ずつ加えた。その間、温度は氷冷することにより室温に維持した。一
晩攪拌した後、この混合液を氷浴中で冷却し、激しく攪拌しながら水を注意深く
滴下し、その後10％濃度の硫酸を滴下した。吸引濾過により沈殿した水酸化物を
除去した後、THFで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣を塩化メチレンと水で抽出し、1
0％濃度の硫酸で酸性化した後、有機相を炭酸ナトリウム溶液で入念に洗浄した
。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。十分な純度の生
成物12.0g(52％)が単離された。
【００２４】 b) 3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシドを
文献(K.Auer, E. Hungerbuhler, R.W.Lang Chimia 1990, 44, 120)に記載された
方法で製造した。同様の方法により、3,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイ
ソチアゾール1,1-ジオキシド(融点：174℃)、3,3-ジメチル-6-ニトロ-2,3-ジヒ
ドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド(融点：187℃)および3,3-ジメチ
ル-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール1,1-ジオキシドを得た。
【００２５】 c) 2-(2-クロロエチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾー
ル1,1-ジオキシド 88％のKOH粉末2.1g(32mM)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド250
mgを、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシド2.
5g(12.7mM)を1,2-ジクロロエタン50mlに加えた溶液に添加し、この混合液を１時
間還流した。冷却後、混合液を氷水と塩化メチレンで抽出し、塩酸で弱酸性にし
た後、有機相を分取した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、生成
物3.2g(97％)を十分な純度の油状物として単離した。
【００２６】 2-(2-クロロエチル)-3,3-ジメチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチ
アゾール1,1-ジオキシド、2-(2-クロロエチル)-3,3-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1,2
-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシドおよび2-(2-クロロエチル)-4-クロロ-3,3
-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキシドは同様の方
法で製造することができる。
【００２７】 d) (+)-(1S,5R,6S)-エキソ-6-(4-クロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン (+)-エナンチオマーを、Heterocycles 40(1), 326(1995)に記載の方法により
単離した。
【００２８】 e) (+)-(1S,5R,6S)-エキソ-[3-(2-クロロ)エチル]-6-(4-クロロフェニル)-3-
アザビシクロ-[3.2.0]ヘプタン 1-ブロモ-2-クロロエタン7.3g(50mM)および微粉末の炭酸カリウム3.5g(25mM)
を、(+)-(1S,5R,6S)-エキソ-6-(4-クロロフェニル)-3-アザビシクロ-[3.2.0]ヘ
プタン10.0g(48.2mM)をテトラヒドロフラン200mlに加えた溶液に添加し、この混
合液を15時間還流した。次いで、混合液をロータリーエバポレータで濃縮し、残
渣をメチルtert-ブチルエーテル200mlに溶解させた。有機相をpH10の水で洗浄し
、次いで、水相をメチルtert-ブチルエーテルで逆抽出した。有機相を一つにし
て硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、移動相：酢酸エチル/n-ヘプタン1/1)で精製した。生成物
6.7g(52％)を油状物として単離した[α]D=+91.7°(EtOH)。
【００２９】 (+)-(1S,5R,6S)-エキソ-[3-(2-クロロ)エチル]-6-(4-フルオロフェニル)-3-ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプタンを同様の方法で製造した。
【００３０】Ｂ．最終生成物の製造 実施例１ (+)-(1S,5R,6S)-エキソ-2-[2-[6-(4-クロロフェニル)-3-アザビシクロ-[3.2.0]
ヘプタン-3-イル]エチル]-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾー
ル1,1-ジオキシド×HCl 2-(2-クロロエチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1
,1-ジオキシド3.75g(14.5mM)および微粉末の炭酸カリウム2.0g(14.5mM)を、(+)-
(1S,5R,6S)-エキソ-6-(4-クロロフェニル)-3-アザビシクロ-[3.2.0]ヘプタン 3.
0g(14.5mM)をキシレン60mlに加えた溶液に添加し、この混合液を７時間還流した
。ついで、混合液をロータリーエバポレータで濃縮し、残渣をpH10の塩化メチレ
ンと水で抽出した。水相を再度塩化メチレンで抽出し、次いで有機相を一つにし
て濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、移動相：塩化
メチレン／メタノール98/2)で精製した。生成物4.2g(69％)を油状物として単離
し、エーテル200mlに溶解し、HClのエーテル液を用いて塩酸塩に転化した(融点2
30〜232℃)。[α]D=+60.9°(EtOH) 元素分析(C23H27N2O2SCl×HCl) 計算値：C 59.10 H 6.04 N 5.99 実測値：C 59.3 H 6.3 N 5.7
【００３１】実施例２ (+)-(1S,5R,6S)-エキソ-2-[2-[6-(4-クロロフェニル)-3-アザビシクロ-[3.2.0]
ヘプタン-3-イル]エチル]-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジオキ
シド×HCl 80％の水素化ナトリウム360mg(12.0mM)を、2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチア
ゾール1,1-ジオキシド2.0g(11.8mM)をDMF 30mlに加えた溶液に添加し、この混合
液を湯浴温度90〜100℃にて2時間攪拌した。冷却後、(+)-(1S,5R,6S)-エキソ-[3
-(2-クロロ)エチル]-6-(4-クロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン3.2
g(11.8mM)を添加し、この混合液を湯浴温度100℃にて２時間攪拌した。冷却後、
混合液をpH10の水とメチルtert-ブチルエーテルで抽出し、水相をメチルtert-ブ
チルエーテルで再度抽出した。有機相を一つにして濃縮した。粗生成物をカラム
クロマトグラフィー(シリカゲル、移動相：塩化メチレン／メタノール98/2)で精
製した。生成物4.5g(95％)を油状物([α]D=+69.9°;EtOH)として単離し、エーテ
ル200mlに溶解し、HClのエーテル液を用いて塩酸塩に転化した(融点240〜242℃)
。
【００３２】 元素分析(C21H23N2O2SCl×HCl) 計算値：C 57.40 H 5.51 N 6.38 Cl 16.14 実測値：C 57.1 H 5.5 N 6.2 Cl 16.0 下記の化合物を実施例１および２と同様にして製造した。
【００３３】 ３．(+)-(1S,5R,6S)-エキソ-2-[2-[6-(4-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ-[3
.2.0]ヘプタン-3-イル]エチル]-3,3-ジメチル−2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチ
アゾール1,1-ジオキシド、融点113〜115℃。
【００３４】 ４．(+)-(1S,5R,6S)-エキソ-2-[2-[6-(4-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ-[3
.2.0]ヘプタン-3-イル]エチル]-3,3-ジエチル−2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチ
アゾール1,1-ジオキシド×HCl×H2O、融点77〜79℃。
【００３５】 ５．(+)-(1S,5R,6S)-エキソ-2-[2-[6-(4-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ-[3
.2.0]ヘプタン-3-イル]エチル]-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール1,1-ジ
オキシド×HCl、融点234〜236℃、[α]D=+67.1°(EtOH)。
【００３６】 ６．(+)-(1S,5R,6S)-エキソ-2-[2-[6-(4-クロロフェニル)-3-アザビシクロ-[3.2
.0]ヘプタン-3-イル]エチル]-3,3-ジメチル-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾ
イソチアゾール1,1-ジオキシド×HCl、融点225〜227℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＺＡ (72)発明者 ウンガー、リリアン ドイツ連邦共和国 ディー−67065 ルド ヴィグシャーフェン、ヴォールシュトラー セ 129 (72)発明者 テッシェンドルフ、ハンス−ユルゲン ドイツ連邦共和国 ディー−67373 ドゥ デンホーフェン、ゲオルグ−ヌス−シュト ラーセ ５ (72)発明者 ユッヘルカ、フリーダー ドイツ連邦共和国 ディー−69181 ライ メン、ツエルキスヴェグ 22 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC61 DD08 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC81 GA07 GA10 MA01 MA04 ZA01

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、R1はフッ素または塩素であり、 R2およびR3は水素またはC1-C3-アルキルであり、 R4は塩素、メチル、ニトロまたはアミノである。) で表されるN-置換3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン誘導体、および該誘導体と生
    理学的に許容される酸との塩。
  2. 【請求項２】 疾患の調節に使用するための、請求項１に記載の式Ｉで表さ
    れる化合物。
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