CZ2001508A3 - N-Substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití - Google Patents

Abstract

Sloučeniny vzorce i, ve kterém R1, R2, R3 a R4 mají specifický význam, uvedený v popisu. Nové sloučeniny jsou vhodné pro kontrolu nemocí, zejména mají zajímavé vlastnosti jako potenciální neuroleptika, neboť mají vysokou afinitu pro D4 a 5-HT2 receptory.

Description

N-Substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití

Dosavadní stav techniky

Vynález se týká nových N-substituovaných azabicykloheptanových derivátů, jejich přípravy a použití pro kontrolu nemocí.

Dosavadní stav techniky

Exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptanové deriváty mají zajímavé vlastnosti jako potenciální neuroleptika (WO 94/00458, WO 95/15312). V tomto směru je zejména důležité, že byly pozorovány vysoké afinity pro D₄ a 5-HT₂ receptory.

Nejzajímavější látkou ze shora uvedené třídy sloučenin s vysokou afinitou k D₄/5-HT₂A a dobrou selektivitu versus D₂ je (+)-(1S,5R,6S)-exo-3-[2-[6-(4-fluorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-y1]ethyl]-IH,3H-chinazolin-2,4-dion (= látka A), který představuje potenciální neuroleptikum. Nicméně, existuje horní limit dávkování látky A vzhledem k prodloužením, projevujícím se v QT intervalu srdečního EKG.

Nyní byly nalezeny látky s lepšími vlastnostmi.

Podstata vynálezu

Vynález se týká N-substituovaných 3-azabicyklo[3,2,0] heptanových derivátů vzorce I • * · · · · · • · · · · · · ··· ······· ·

R² R3

ve kterém

R¹ je fluor nebo chlor,

R² a R³ jsou vodík nebo Ci-C₃-alkyl, a

R⁴ je chlor, methyl, nitro nebo amino, a jejich solí s fyziologicky snášitelnými kyselinami.

Výhodné sloučeniny jsou ty, ve kterých

R¹ je chlor, výhodně v para poloze,

R² je vodík nebo methyl,

R³ je vodík nebo methyl a

R⁴ je vodík.

Následující sloučeniny lze uvést jako mimořádně výhodné:

(+)-(1S,5R,6S)-exo-2-[2-[6-(4-chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol-1,1-dioxid, (+)-(1S,5R,6S)-exo-2-[2-[6-(4-chlorfenyl)-3azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-2,3-dihydro-l,2benzoisothiazol-1,1-dioxid, a

• · · · ( + ) - (ÍS, 5R, 6S)-exo-2-[2-[6-(4-fluorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]-ethyl]-2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol1,1-dioxid.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se dají připravit reakcí sloučeniny vzorce II

Nu

II, ve kterém R², R³ a R⁴ mají shora zmíněné významy, a Nu je nukleofugní odšiěpitelná skupina, s 3-azabicyklo[3,2,0]-heptanovým derivátem vzorce III ve formě (+)-(ÍS,5R-exo-6S)enantiomerů,

III, ve kterém R¹ má shora zmíněný význam, a převedením takto získané sloučeniny, pokud je to vhodné, na sůl s fyziologicky snášitelnou kyselinou.

···· · * ·· · · · · · ·

Halogenové atomy, zejména brom nebo chlor, jsou vhodné a výhodné jako nukleofugní odštěpitelná skupina pro Nu.

Reakce se účelně provádí v přítomnosti inertní báze jako je triethylamin nebo uhličitan draselný jako pohlcovač kyseliny, v inertním rozpouštědle jako je cyklický nasycený ether, zejména tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo a uhlovodík s benzenovým jádrem, jako je toluen nebo xylen .

Reakce se obecně provádí při teplotách od 20 do 150°C, zejména od 80 do 140°C, a je obecně ukončena za 1 do 10 hodin.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se dají buď rekrystalizovat rekrystalizací z běžných organických rozpouštědel, výhodně a z nižších alkoholů jako je ethanol, nebo se dají čistit sloupcovou chromatografií na koloně.

Volné 3-azabicyklo[3,2,0]heptanové deriváty vzorce I se dají převést obvyklou cestou na adiční soli s přičemž jde o farmakologicky přijatelné kyseliny, výhodně působením jednoho ekvivalentu příslušné kyseliny na roztok. Příklady farmaceuticky vhodných kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonové, sulfamová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina, šťavelová kyselina, kyselina vinná nebo citrónová.

Sloučeniny podle vynálezu mají hodnotné farmakologické vlastnosti. Dají se používat jako neuroleptika (zejména atypická), antidepresiva, sedativa, hypnotika, CNS protektiva nebo prostředky k léčení kokainové závislosti. Je také možné • · · · · • · · · · · • « · · · · • ·····♦· · použít pro některé tyto typy účinků směsi, ve kterých bude v kombinaci použita alespoň jedna sloučenina podle vynálezu.

Tyto látky jsou charakterizovány zejména velmi vysokou selektivitou afinity pro receptory dopaminu D₄ a serotoninu 2A.

Prodloužení QT intervalu, měřené na modelu v podobě kapilárního svalu morčat jsou nepatrné. Tyto nové látky jsou tudíž tolerována dokonce ve vysokých dávkách.

Vynález se současně také týká terapeutických kompozic, které mají obsah sloučenin vzorce I nebo jejích farmakologicky vhodných adičních solí s kyselinami jako účinných složek, které jsou přítomny spolu s obvyklými nosiči a ředidly, a použití nových sloučenin pro kontrolu nemocí.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně nebo parenterally, intravenózně nebo intramuskulárně, obvyklou cestou.

Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacienta a na způsobu podávání. Jako a rule, denní dávka účinné složky je mezi asi 1 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti pro orální podávání a mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti pro parenterální podávání.

Nové sloučeniny se dají použít v běžné pevné nebo kapalné farmaceutické formě, např. jako nepovlečené nebo (filmem)povlečené tablety, tobolky, prášky, granule, supositoria, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto přípravky se vyrábějí obvyklou cestou. Aktivní přísady se mohou pro tento účel zpracovat spolu s farmaceutickými přísadami jako jsou tabletová pojivá, plnidla, stabilizátory, desintegrační přísady tablet, regulátory toku, plastifikátory, zvlhčovadla, disperganty, emulgátory, rozpouštědla, přísady ke zpomalení uvolňování účinné látky, antioxidanty a/nebo propelentní plyny (viz. H. Sucker et. al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Formy pro podávání, získané touto cestou normálně obsahují aktivní přísady v množství od 1 do 99% hmotnostně.

Látky vzorce II a III, které se vyžadují jako výchozí materiály pro syntézu sloučeniny podle vynálezu, jsou známé, (WO 94/00458; Heterocycles 40 (1), 319-330 (1995), Chimia 1990, 44, 120) nebo se mohou připravit z analogických výchozích materiálů způsoby, které jsou v literatuře popsány.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu:

A Příprava výchozích materiálů

a) 2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol 1,1-dioxid

25,3 g (138 mM) sacharinu bylo přidáno po částech v průběhu 90 min do 7,1 g (187 mM) lithium aluminium hydridu ve 400 ml absolutního tetrahydrofuranu za doprovodu živého míchání pod atmosférou dusíku, přičemž v průběhu této operace byla teplota udržována na pokojové teplotě chlazením v ledu. Po míchání přes noc, byla směs ochlazena na ledové lázni a, za současného živého míchání, byla ke směsi po kapkách přidána voda, a poté 10% kyselina sírová. Po odfiltrování vykrystalovaných hydroxidů •· ···· ·· · • · · · · · · • · · · · · · • ··· ······· •··· · · ·· · ·· ··· za pomoci odsávání a promytí THF, byl filtrát zahuštěn, zbytek byl rozdělen mezi methylenchlorid a vodu, a po okyselení 10% kyselinou sírovou byla organická fáze důkladně promyta roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze byla sušena síranem sodným, zfiltrována a pak zahuštěna, bylo izolováno 12,0 g (52%) produktu vyhovující čistoty.

b) 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol 1,1dioxid byl připraven způsobem známým z literatury (K. Auer, E. Hungerbuhler, R.W. Lang Chimia 1990,

44, 120). 3,3-Diethyl-2,3-dihydro-l,2benzoisothiazol 1,1-dioxid (t.t.: 174°C), 3,3dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol

1,1-dioxid (t.t.: 187°) a 3,3-dimethyl-4-chlor-2,3dihydro-1,2-benzoisothiazol 1,1-dioxid byly získány analogicky.

c) 2-(2-Chlorethyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol-1,1-dioxid

2,1 g (32 mM) 88% KOH v prášku a 250 mg benzyltriethylamonium chloridu bylo přidáno do

2,5 g (12,7 mM) 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol 1,1-dioxidu v 50 ml 1,2-dichlorethanu, a směs byla refluxována po dobu 1 h.

Po ochlazení, byla směs rozdělena mezi vodu s ledem a methylenchlorid, a po mírném okyselení, pro které byla použita kyselina chlorovodíková, byla organická fáze oddělena. Po vysušení této organické fáze síranem sodným a zahuštění bylo získáno 3,2 g (97%) produktu ve formě oleje a v potřebné čistotě.

·· · · ·· *· • · · · • # · · « · · · · ···· · · ··

2-(2-Chlorethyl)-3,3-dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-1,2-benzoisothiazol-l,1-dioxid a

2-(2-chlorethyl)-3,3diethyl-2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol 1,1-dioxid a 2-(2-chlorethyl)-4-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol-l,1-dioxid se dají připravit analogickým způsobem.

d) (+)-(IS,5R,6S)-Exo-6-(4-chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan (+)-enantiomer byl izolován způsobem principiálně popsaným v publikaci Heterocycles 40 (1), 326 (1995).

e) (+)-(IS,5R,6S)-Exo-[3-(2-chlor)ethyl]-6-(4chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan

7,3 g (50 mM)l-brom-2-chlorethanu a 3,5 g (25 mM) jemně práškového uhličitanu draselného bylo přidáno do 10,0 g (48,2 rrM) (+)-(IS,5R,6S)-exo-6-(4-chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptanu ve 200 ml tetrahydrofuranu a směs byla refluxována po dobu 15 hodin. Poté byla směs zahuštěna na rotační odparce, a zbytek byl vymyt do 200 ml methyl terč.butyl etheru. Organická fáze byla promyta vodou při pH=10 a pak byla vodná fáze byl zpětně extrahována methyl tert-butyl etherem. Spojené organické fáze byly sušeny síranem sodným a poté zahuštěny. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze ethylacetát/n-heptan 1/1).

6,7 g (52%) produktu bylo izolováno jako olej, který má [a]_D = + 91,7° (EtOH).

(+)-(1S,5R,6S)-Exo-[3-(2-chlor)ethyl]-6-(4-fluorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan byl připraven analogickým způsobem.

B Příprava výsledných produktů

Příklad 1 (+)-(1S,5R,6S)-Exo-2-(2-[6-(4-chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol-1,1-dioxid x HCI

3,75 g (14,5 mM) 2-(2-chlorethyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benzoisothiazol 1,1-dioxid a 2,0 g (14,5 mM) jemně práškového uhličitanu draselného bylo přidáno do 3,0 g (14,5 mM) (+)-(1S,5R,6S)-exo-6(4-chlorfenyl)-3-azabicyklo-[3,2,0]heptanu v 60 ml xylenu, a směs byla refluxována po dobu 7 hodin. Poté byla zahuštěna v rotačním odpařováku, a zbytek byl rozdělen na vodu a methylen chlorid při pH=10. Vodná fáze byly extrahována ještě jednou methylenchloridem, a poté byly spojené organické fáze zahuštěny. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií na koloně (silikagel, mobilní fáze methylen chlorid/methanol 98/2. Bylo izolováno

4,2 g (69%) produktu jako olej, který byl rozpuštěn v 200 ml etheru a převeden působením HCI v etheru na hydrochlorid (t.t. 230 do 232°C). [a]_D = + 60,9° (EtOH)

Elementární analýza C23H27N2O2SCI x HCI ·· ···· · · · ·· ·· · · · · ·· • 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Vypočteno: C 59,10 H 6,04 N 5,99

Nalezeno: C 59,3 H 6,3 N 5,7

Příklad 2 ( + )-(IS,5R,6S)-Exo-2-[2-[6-(4-chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol1,1-dioxid x HCI

360 mg (12,0 mM) 80% hydridu sodného bylo přidáno do 2,0 g (11,8 mM) 2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol-l,1-dioxid v 30 ml DMF, a směs byla míchána při teplotě lázně od 90 do 100°C po dobu 2 hodin. Po ochlazení bylo přidáno 3,2 g (11,8 mM) (+)-(IS,5R,6S)-exo-[3-(2-chlorethyl]-6(4-chlorfenyl) -3-azabicyklo [3, 2, 0] heptanu, a směs byla míchána při teplotě lázně 100°C po dobu 2 h. Po ochlazení byla směs rozdělena mezi methyl tert-butylether a vodu při pH 10, a vodná fáze byla extrahována ještě jednou methyl terc.butyl etherem. Organické fáze byly spojeny a zahuštěny. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií na koloně (silikagel, mobilní fáze methylen chlorid/methanol 98/2).

Bylo izolováno 4,5 g (95%) produktu jako olej ([a]_D = + 69,9°; EtOH) který byl rozpuštěn v 200 ml etheru a převeden působením HCI v etheru na hydrochlorid (t.t. 240 až 242°C).

Elementární analýza C2iH₂3N₂O2SCl x HCI

Vypočteno: C 57,40 H 5,51 N 6,38 Cl 16,14

Nalezeno: C 57,1 H 5,5 N 6,2 Cl 16,0

Analogicky příkladům 1 a 2 byly připraveny následující produkty:

······ ·· · ·· ·

3. ( + ) -(1S, 5R, 6S)-Exo-2-[2-[6-(4-fluorfenyl)-3azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydro

1,2-benzoisothiazol 1,1-dioxid, t.t. 113 do 115°C

4. (+)-(1S,5R,6S)-Exo-2-[2-[6-(4-fluorfenyl)-3azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-3,3-diethyl-2,3-dihydro1,2benzoisothiazol 1,1-dioxid x HCI x H₂0, t.t. 77 do 79°C

5. (+)-(1S,5R,6S)-Exo-2-[2-[6-(4-fluorfenyl)-3azabicyklo[3,2,0]heptan-3-y1]ethyl]-2,3-dihydro-l,2benzoisothiazol 1,1-dioxid x HCI, t.t. 234 do 236°C, [a]D = + 67,1° (EtOH)

6. (+)-(1S,5R,6S)-Exo-2-[2-[6-(4-chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]-ethyl]-3,3-dimethyl-4-chlor-2,3-dihydro-1,2-benzoisothiazol-l,1-dioxid x HCI, t.t. 225 do 227°C

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. N-substituované 3-azabicyklo[3,2,0]heptanové deriváty vzorce I ve kterém

   R¹ je fluor nebo chlor,

   R² a R³ jsou vodík nebo Ci-C₃-alkyl, a

   R⁴ je chlor, methyl, nitro nebo amino, a jejich solí s fyziologicky snášitelnými kyselinami.
2. 2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 pro použití pro kontrolu nemocí.