CZ289080B6 - N-Substituovaný azabicykloheptanový derivát, způsob jeho výroby a pouľití - Google Patents
N-Substituovaný azabicykloheptanový derivát, způsob jeho výroby a pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289080B6 CZ289080B6 CZ1997311A CZ31197A CZ289080B6 CZ 289080 B6 CZ289080 B6 CZ 289080B6 CZ 1997311 A CZ1997311 A CZ 1997311A CZ 31197 A CZ31197 A CZ 31197A CZ 289080 B6 CZ289080 B6 CZ 289080B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- naphthyl
- formula
- azabicyclo
- exo
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
- C07D209/92—Naphthostyrils
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Abstract
Jsou pops ny N-substituovan azabicykloheptanov deriv ty obecn ho vzorce I, kde substituenty R.sup.1.n. a R.sup.5.n., A a n maj specifick² v²znam a zp sob jejich v²roby. Nov slou eniny nach zej pou it p°i pot r n chorob jako neuroleptika, antidepresiva, sedativa, hypnotika.\
Description
N-substituovaný azabicykloheptanový derivát, způsob jeho výroby a použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových N-substituovaných azabicykloheptanových derivátů, způsobu jejich výroby a použití pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že N-substituované azabicykloheptanové deriváty vykazují překvapující afinity kdopamin- a serotonin-receptor-subtypům (DE 42 43 287, DE 42 19 973). Přitom hrají pozorované vysoké afinity k D4-dopaminreceptor-subtypu zvláštní roli.
Nyní byly nalezeny nové N-substituované 3-azabicyklo[3,2,0]heptanové deriváty dále uvedeného obecného vzorce I, které vykazují cenné farmakologické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu tudíž je N-substituovaný 3-azabicyklo[3,2,0]heptanový derivát obecného vzorce I
(I), kde
R1 znamená popřípadě atomy halogenu mono- nebo disubstituovanou naftylovou nebo fenantrylovou skupinu, znamená číslo 1,2, 3 nebo 4, znamená zbytek vzorce
-1 CZ 289080 B6 nebo popřípadě halogenem substituovanou naftylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, hydroxyzbytek, Ci-C4-alkyl-, nitro- nebo methoxyskupinu nebo fluor, chlor, brom nebo jod,
R3 znamená atom vodíku, fluor nebo chlor,
R4 znamená atom vodíku nebo methylskupinu a
R5 znamená atom vodíku nebo chlor, a jeho sůl s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Výhodně v obecném vzorci I mají substituenty R1 až R5 jakož i n následující významy:
R1: aftyl, n: 2,
R2: vodík, fluor, chlor,
R3: vodík nebo chlor,
R4: vodík a
R5: vodík nebo chlor.
Předmětem tohoto vynálezu je také sloučenina obecného vzorce I vymezená výše pro použití při potírání chorob.
Konečně předmětem tohoto vynálezu také je způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I vymezené výše, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
Nu-(CH2)n-A (Π), kde
A a n mají výše uvedené významy a
Nu znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat se 3-aza-bicyklo[3,2,0]heptanovým derivátem obecného vzorce III
R' (ΠΙ), kde
-2CZ 289080 B6
R1 znamená popřípadě atomy halogenu mono- nebo disubstituovanou naftylovou nebo fenantrylovou skupinu, a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji adiční sůl s fyziologicky přijatelnou kyselinou.
Jako nukleofugní odštěpitelné skupiny přicházejí pro Nu v úvahu atomy halogenu, zejména brom nebo chlor.
Reakce se výhodně provádí za přítomnosti inertní báze jako je triethylamin nebo uhličitan draselný, jako činidlo, vázající kyselinu v inertním rozpouštědle jako v cyklickém nasyceném etheru, zejména tetrahydrofuranu nebo dioxanu nebo v benzenovém uhlovodíku jako je toluen nebo xylen.
Reakce se obvykle provádí při teplotách 20 až 150 °C, a obecně je ukončena během 1 až 10 hodin.
Sloučeniny vzorce I mohou být buď přečištěny rekrystalizací z běžných organických rozpouštědel, výhodně z nižšího alkoholu jako je ethanol nebo být přečištěny sloupcovou chromatografií.
Racemáty je možno jednoduchým způsobem rozdělit na enantiomery klasickým štěpením s opticky aktivními karboxylovými kyselinami, např. deriváty kyseliny vinné, v inertním rozpouštědle, např. nižších alkoholech.
Volné 3-azabicyklo[3.2.0]heptan-deriváty vzorce I mohou být běžným způsobem převedeny na adiční soli s farmakologicky přijatelnou kyselinou, výhodně smísením roztoku s ekvivalentem odpovídající kyseliny. Farmaceuticky přijatelné kyseliny jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina amidosulfonová, kyselina maleinová, kyselina fúmarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná nebo kyselina citrónová.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Mohou nalézt použití jako neuroleptika (zejména atypická), antidepresiva, sedativa, hypnotika, CNS-protektiva nebo svalová relaxancia zejména pro léčbu psychóz. Více z uvedených účinností se může projevit kombinovaně u sloučeniny podle vynálezu. Průkaz farmakologické účinnosti se provádí jak in vivo tak také in vitro, přičemž je možná charakterizace substance zejména částečnou velmi vysokou a selektivní afinitou k receptorovým subtypům, především dopamin D4-receptorům.
Pro charakteristiky in vivo byly připraveny následující metody:
a) Ovlivnění orientační motility
Myši vykazují v novém prostředí zvýšené explotační chování, které se projevuje stoupající motorickou aktivitou. Tato motorická aktivita se měří v osvětlených skříňových klecích jako doba od 0 do 30 min po vsazení zvířete do klece (NMRI-myši, samice).
ED50: dávka, která redukuje motorickou aktivitu ve srovnání s kontrolami ošetřenými placebem o 50 %.
b) Apomorfmový antagonismus:
Samičky NMRI-myší dostaly 1,21 mg/kg apomorfinu s.c. Apomorfin vede v této dávce k motorické aktivitě, která se, jestliže se zvíře udržuje v klíckách z drátěných sítí, projevuje permanentním šplháním. Šplhání se hodnotí stupnicí (každé 2 min během 30 min):
-3CZ 289080 B6
0: zvíře má čtyři tlapky na podlaze,
1: zvíře má dvě tlapky na drátu,
2. zvíře má čtyři tlapky na drátu (šplhá).
Předchozím ošetřením antipsychotikem se šplhání potlačí. ED50: dávka, která potlačuje aktivitu šplhání zvířat ve srovnání s kontrolami ošetřenými placebem o 50 %.
c) L-5-HTP-antagonismus
Samičky krys Sprague-Dawley dostaly L-5-HTP v jedné dávce 316 mg/kg i.p. Zvířata projevují pak syndrom podráždění se symptomy
- hrabání předními tlapkami a
- třes který se hodnotí za pomoci stupnice (0 = nepřítomen, 1 = měřitelný, 2 = významně zvýšený) každých 10 min v době 20 až 60 min po podání L-5-HTP. Průměrně se po podání L-5-HTP dosahuje skoře 17. Zkoušené substance p.o. se podávají 60 min před L-5-HTP. Jako ED50 se 20 bere dávka, která průměrně snižuje kontrolní skoře o 50 %.
Uvedené metody jsou vhodné pro charakterizaci substancí jako antipsychotik; zejména potlačení metamfetaminem vyvolané motorické stimulace platí jako předpoklad pro antipsychotický účinek. S potlačením L-5-HTP-syndromů může dojít k serotonin-antagonistickému účinku, 25 účinnosti, která je pro takzvaná atypická neuroleptika charakteristická.
V těchto testech prokázaly nové sloučeniny dobrou účinnost.
Vynález se proto také týká terapeutického prostředku, který se vyznačuje obsahem jedné ze 30 sloučenin vzorce I nebo jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami jako účinnou látkou vedle běžných nosičových a ředicích činidel jakož i použití nových sloučenin při potírání chorob.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány běžným způsobem orálně nebo parenterálně, 35 intravenózně nebo intramuskulámě.
Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacientů jakož i na typu podání. Obvykle činí denní dávka účinné látky mezi asi 1 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podání a mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání.
Nové sloučeniny mohou být zpracovány do galenických aplikačních forem, které jsou pevné nebo kapalné, např. jako tablety, filmem potažené tablety, kapsle, prášky, granuláty, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto mohou být vyrobeny obvyklým způsobem. Účinné látky mohou přitom být zpracovány s běžnými galenickými pomocnými látkami, jako jsou pojivá pro 45 tablety, plniva, konzervační činidla, činidla, usnadňující rozpad tablet, činidla, regulující tok, změkčovadla, zesíťovací činidla, regulující tok, změkčovadla, zesíťovací činidla, dispergační činidla, emulgátoiy, rozpouštědla, retardující činidla, antioxidanty anebo hnací plyny (viz H. Sucker a spol.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Takto získané formy podávání obsahují účinnou látku obvykle v množství 1 až 99 % hmotn.
Výchozí sloučeniny vzorce II potřebné pro výrobu nových sloučenin jsou známé.
-4CZ 289080 B6
Substance vzorce III je možno vyrobit tak, že se amin vzorce IV
R6 flV), kde R1 má výše uvedený význam a R6 znamená vodík, acetyl, benzyl nebo trifluoracetyl, podrobí fotochemické [2+2] cykloadici a popřípadě se odštěpí acylová nebo benzylová skupina.
Fotoreakce probíhá dobře v inertním rozpouštědle, výhodně v acetonu, při teplotách 20 až 80 °C. Jako zdroj světla je zejména vhodná rtuťová vysokotlaková lampa. Je popřípadě výhodné provádět fotocykloadici v křemenné aparatuře pod atmosférou dusíku za přídavku asi 1 mol kyseliny chlorovodíkové na mol aminu.
Fotocykloadice probíhá ve většině případů vysoce diastereoselektivně na bicyklické sloučeniny III s exo-konfigurací vzhledem k R1:
Štěpením recemátu, např. opticky aktivními deriváty kyseliny vinné je možno izolovat oba čisté enantiomery.
Odštěpení acylové skupiny (R6) se provádí známými metodami. Analogické platí pro odstranění benzylové skupiny.
Aminy vzorce IV jsou známy z literatury neboje možno je vyrobit tak, že se buď aldehyd vzorce R^HO nechá reagovat s vinylmagneziumchloridem na allylalkohol vzorce V
pak se zpracuje s chlorovodíkem na allylchlorid vzorce VI
(VI)
-5CZ 289080 B6 (VII)
a potom se nechá reagovat s odpovídajícím allylaminem vzorce VII nebo se podrobí aldehyd kyseliny skořicové vzorce VIII (vm) přímo redukční aminaci s allylaminem vzorce VII.
Následující příklady slouží k vysvětlení vynálezu:
Příklady provedení vynálezu
A Výroba výchozích látek aa) l-(l-Naftyl)-allylalkohol
Do 21itrové míchané baňky se pod dusíkem vloží 277 ml (360 mM) 1,3M roztoku vinylmagneziumchloridu v tetrahydrofuranu. Potom se za míchání a pod dusíkem během 60 min při 30 až 35 °C přidá roztok 50 g (320 mM) 1-naftylaldehydu rozpuštěného ve 250 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ještě 4,5 h míchá pod dusíkem při teplotě místnosti. Potom se za míchání a chlazení ledem přidá 90 ml nasyceného roztoku amoniaku, odsaje se a zbytek na filtru se třikrát promyje tetrahydrofuranem. Filtrát se přečistí, suší se nad síranem sodným a odpaří. Získá se 58,3 g (99 %) surového produktu ve formě hnědého oleje.
ab) 3-(l-Naftyl)-allylchlorid
58,3 g (317 nM) l-(l-naftyl)-allylalkoholu se za míchání rozpustí ve 400 ml dichlormethanu. Potom se zavádí do nasycení chlorovodík, přičemž teplota stoupne až na 37 °C. Míchá se dále 1 h. Po promytí 200 ml ledově studené vody se organická fáze suší nad síranem sodným a odpaří se. Získá se 59,2 g (92 %) hnědavé pevné látky.
ac) N-Allyl-N-[3-(l-naftyl)-allyl]-amin
Ke 167 g (2,9 M) allylaminu se pod refluxem během 1 h přidá 59,2 g (0,29 M) 3—(1—naftyl)allylchloridu rozpuštěného ve 250 ml toluenu. Směs se 2 h dále míchá při teplotě refluxu. Potom se reakční roztok odpaří, zbytek se vyjme do 250 ml vody a pH se nastaví na 15 50% hydroxidem sodným. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se.
Výtěžek: 67,5 g (37 %) tmavě hnědého oleje.
-6CZ 289080 B6 ad) exo-6-( l-Naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
50,Og (193 mM)
N-allyl-N-[3-(l-naftyl)-allyl]amoniumchloridu se rozpustí v 1 000 ml acetonu a smísí se 210 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. Čirý žlutý roztok se ozařuje pod dusíkem 700 wattovou rtuťovou vysokotlakovou lampou 4 h při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok odpaří, zbytek se vyjme do vody a pH se upraví na 12 50% hydroxidem sodným. Dále se 30 min míchá a dvakrát se extrahuje terc.butyl-methyletherem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se.
Tmavě hnědý olejovitý zbytek (43,2 g) se rozpustí ve 150 ml izopropanolu a smísí s 25,5 g (220 mM) kyseliny maleinové, rozpuštěné ve 220 ml izopropanolu. Vyloučený maleinát se odsaje, znovu promyje izopropanolem a suší se ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc. Výtěžek: 43,9 g (67 %) bezbarvého prášku, t.t. 162 až 164 °C (maleinát).
Analogicky je možno vyrobit následující substance:
ae) exo-6-(2-nafiyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, t.t. 145 až 147 °C (maleinát), af) exo-6-(5-chlor-l-naftyl}-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, ag) exo-6-(9-fenanthryl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, ah) exo-6-(6-chlor-2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2 .Ojheptan,
t.t. 164 až 165 °C.
B. Výroba konečných produktů
Příklad 1
N-[2-(exo-6-( l-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)-ethyl]-benzamid
4,0 g (17,8 mM) exo-6-(l-naftyi)-3-azabicyklo[3.2.0]heptanu v 70 ml toluenu se smísí se 6,6 g (35,2 mM) N-(2-chlorethyl)benzamidu a se 2,5 g (18,1 mM) jemně práškovaného uhličitanu draselného a 0,5 g jodidu draselného a za dobrého míchání se vaří 6 h pod refluxem. Po ochlazení se odpaří na rotační odparce a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem a pak se organická fáze po sušení síranem sodným odpaří. Surový produkt (8,9 g) se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční činidlo dichlormethan/methanol 96/4). Volná báze se rozpustí (3,0 g) ve 100 ml terc.butylmethyletheru a smísí se za chlazení ledem s přebytkem etherické kyseliny chlorovodíkové. Vyloučený hydrochlorid se pod dusíkem odsaje, pečlivě promyje terc.butylmethyletherem a na nuči se suší proudem dusíku. Izoluje se 2,6 g (35 %) produktu jako hydrochlorid, t.t. 184 až 186 °C.
Analogicky se připraví:
2. N-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)-ethyl]-benzamid, t.t. 233 až 235 °C (hydrochlorid),
3. N-[2-(exo-6-(5-chlor-l-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-yl)ethyl]-benzamid,
4. 3-[2-(l-naftyl)ethyl]-exo-6-(l-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, t.t. 227 až 229 °C (hydrochlorid),
5. 3-[2-(l-naftyl)ethyl]-exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, t.t. 208 až 210 °C (hydrochlorid),
6. l-[2-(exo-6-(l-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)ethyl]-lH-benzo[cd]indol-2-on, t.t. 174 až 176 °C (hydrochlorid),
7. l-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)ethyl]-lH-benzo[cd]indol-2-on, t.t. 257 až 260 °C (hydrochlorid),
8. 3,3-dimethyl- l-[2-(exo-6-( 1 -naftyI)-3-azabicyklo[3.2.0] heptan-3-yl)ethyl]-1,3-dihydroindol-2-on,
9. 3,3-dimethyll-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-yl)ethyl]-l,3-dihydroindol-2-on, t.t. 124 až 125 °C.
10. 3,3-dimethyl-l-[2-(exo-6-(6-chlor-2-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-yl)ethyl]-
1,3-dihydroindol-2-on,
11. amid 5-chlor-N-[2-exo-6-( l-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-2-thiofenkarboxylové kyseliny,
12. amid 5-chlor-N-[2-exo-6-(2-exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyi]2-thiofenkarboxylové kyseliny,
13. N-[2-(exo-6-(l-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-4-fluorbenzamid,
14. N-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-4-nitrobenzamid,
15. N-[2-(exo-6-(6-chlor-2-naftyl)-3-azabicykIo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-benzamid, t.t. 102 až 104 °C,
16. N-[2-(exo-6-(l-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-4-methoxy-benzamid,
17. N-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-4-hydroxybenzamid,
18. N-[2-(exo-6-( 1 -naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethy 1]—3,4-dichlorbenzamid,
19. N-[2-(exo-6-(l-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-naftalen-l-karbonamid,
20. N-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-naftalen-l-karbonamid,
21. N-[2-(exo-6-(9-fenantryl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-benzamid, t.t. 110 až
112 °C (hydrochlorid),
22. l-[2-(3-exo-6-(6-chlor-2-nafityl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyI]-lH-benzo[cd]indol-2-on,
23. l-[2-(3-exo-6-(9-fenatryl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-lH-benzo[cd]indol-2-on,
24. N-[2-(3-exo-6-(l-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan~3-yl)ethyl]-izoindolinon,
25. N-[2-(3-exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl)ethyl]-izoindolinon.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. N-Substituovaný 3-azabicyklo[3,2,0]heptanový derivát obecného vzorce I kde (I).R1 znamená popřípadě atomy halogenu mono- nebo di- substituovanou naftylovou nebo fenantrylovou skupinu, n znamená číslo 1, 2, 3 nebo 4,A znamená zbytek vzorceR2 nebo popřípadě halogenem substituovanou naftylovou skupinu,R2 znamená atom vodíku, hydroxy-, Ci-C4-alkyl-, nitro- nebo methoxyskupinu nebo atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,R3 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru,R4 znamená atom vodíku nebo methylskupinu aR5 znamená atom vodíku nebo chloru, a jeho sůl s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
- 2. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití při potírání chorob.-9CZ 289080 B6
- 3. Způsob výroby derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Π kdeNu-(CH2)n-A (Π),A a n mají výše uvedené významy aNu znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat se 3-aza-bicyklo[3,2,0]heptanovým derivátem obecného vzorce ΠΙ0Π), kde20 Rl znamená popřípadě atomy halogenu mono- nebo di- substituovanou naftylovou nebo fenantrylovou skupinu, a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji adiční sůl s fyziologicky přijatelnou kyselinou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4427647A DE4427647A1 (de) | 1994-08-04 | 1994-08-04 | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP1995/002912 WO1996004245A1 (de) | 1994-08-04 | 1995-07-22 | N-substituierte azabicycloheptan-derivate als neuroleptika usw. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ31197A3 CZ31197A3 (en) | 1997-10-15 |
| CZ289080B6 true CZ289080B6 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=6524943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997311A CZ289080B6 (cs) | 1994-08-04 | 1995-07-22 | N-Substituovaný azabicykloheptanový derivát, způsob jeho výroby a pouľití |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5753690A (cs) |
| EP (1) | EP0775113B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10503504A (cs) |
| KR (1) | KR970704685A (cs) |
| CN (1) | CN1064959C (cs) |
| AT (1) | ATE200482T1 (cs) |
| AU (1) | AU699021B2 (cs) |
| BG (1) | BG63632B1 (cs) |
| CA (1) | CA2196700A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289080B6 (cs) |
| DE (2) | DE4427647A1 (cs) |
| DK (1) | DK0775113T3 (cs) |
| ES (1) | ES2156212T3 (cs) |
| FI (1) | FI970449A (cs) |
| GR (1) | GR3035744T3 (cs) |
| HR (1) | HRP950437B1 (cs) |
| HU (1) | HUT77768A (cs) |
| IL (1) | IL114719A (cs) |
| MX (1) | MX9700854A (cs) |
| NO (1) | NO307376B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ290429A (cs) |
| PL (1) | PL182810B1 (cs) |
| PT (1) | PT775113E (cs) |
| RU (1) | RU2160254C2 (cs) |
| SI (1) | SI9520086B (cs) |
| TW (1) | TW378203B (cs) |
| UA (1) | UA44736C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996004245A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA956476B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19836404A1 (de) * | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US6458821B1 (en) | 1998-08-12 | 2002-10-01 | Abbott Laboratories | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof |
| DE19836406A1 (de) | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19854147A1 (de) * | 1998-11-24 | 2000-05-25 | Basf Ag | Verwendung von N-substituierten Azabicycloalkan-Derivaten zur Verwendung bei der Bekämpfung der Cocainsucht |
| MX2007004358A (es) * | 2004-10-14 | 2007-07-17 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos de azabicicloheptilo adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3. |
| EP1874801A4 (en) * | 2005-03-07 | 2009-03-25 | Univ North Carolina | RECA ACTIVITY INHIBITORS TO CONTROL ANTIBIOTIC-RESISTANT BACTERIAL PATHOGENS |
| FR2953514B1 (fr) * | 2009-12-09 | 2011-12-23 | Servier Lab | Nouveaux derives azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP7390401B2 (ja) * | 2019-05-30 | 2023-12-01 | シャンハイ インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ | 縮合環化合物、その製造方法及び用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4219973A1 (de) * | 1992-06-19 | 1993-12-23 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4243287A1 (de) * | 1992-06-19 | 1993-12-23 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| GB9321481D0 (en) * | 1993-10-18 | 1993-12-08 | Alcan Int Ltd | Tin oxide |
| DE4341402A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
-
1994
- 1994-08-04 DE DE4427647A patent/DE4427647A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-07-22 US US08/776,583 patent/US5753690A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-22 UA UA97030905A patent/UA44736C2/uk unknown
- 1995-07-22 AT AT95926973T patent/ATE200482T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-22 MX MX9700854A patent/MX9700854A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-22 EP EP95926973A patent/EP0775113B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-22 ES ES95926973T patent/ES2156212T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-22 PT PT95926973T patent/PT775113E/pt unknown
- 1995-07-22 JP JP8506150A patent/JPH10503504A/ja not_active Ceased
- 1995-07-22 HU HU9700330A patent/HUT77768A/hu unknown
- 1995-07-22 CN CN951949071A patent/CN1064959C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-22 KR KR1019970700754A patent/KR970704685A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-07-22 CA CA002196700A patent/CA2196700A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-22 CZ CZ1997311A patent/CZ289080B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-22 SI SI9520086A patent/SI9520086B/sl unknown
- 1995-07-22 DE DE59509186T patent/DE59509186D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-22 WO PCT/EP1995/002912 patent/WO1996004245A1/de active IP Right Grant
- 1995-07-22 AU AU31165/95A patent/AU699021B2/en not_active Ceased
- 1995-07-22 NZ NZ290429A patent/NZ290429A/en unknown
- 1995-07-22 RU RU97103533/04A patent/RU2160254C2/ru active
- 1995-07-22 DK DK95926973T patent/DK0775113T3/da active
- 1995-07-25 IL IL11471995A patent/IL114719A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-27 TW TW084107778A patent/TW378203B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-08-03 ZA ZA9506476A patent/ZA956476B/xx unknown
- 1995-08-04 HR HR950437A patent/HRP950437B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-03 FI FI970449A patent/FI970449A/fi unknown
- 1997-02-03 NO NO970474A patent/NO307376B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-02-12 BG BG101221A patent/BG63632B1/bg unknown
- 1997-03-04 PL PL95318459A patent/PL182810B1/pl unknown
-
2001
- 2001-04-12 GR GR20010400486T patent/GR3035744T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2735127A1 (fr) | Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments. | |
| MX2008010645A (es) | Derivado de amida o sal del mismo. | |
| US6028073A (en) | N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics | |
| ES2202348T3 (es) | Derivados del azabicicloheptano n-substituidos, como por ejemplo neurolepticos. | |
| CZ289080B6 (cs) | N-Substituovaný azabicykloheptanový derivát, způsob jeho výroby a pouľití | |
| US5521209A (en) | N-substituted azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives as neuroleptics, the preparation and use thereof | |
| JP2008523028A (ja) | ドーパミン−ｄ２受容体に関する親和力およびセロトニン再吸収部位の組み合わせを有するベンズジオキサンピペラジン誘導体 | |
| WO1995001334A1 (fr) | Composes indoliques derives d'arylamines comme ligands selectifs des recepteurs 5ht1d et 5ht¿1b? | |
| JP5330377B2 (ja) | ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体 | |
| FR2731222A1 (fr) | Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| JPH09508917A (ja) | フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用 | |
| CA2176962C (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, their preparation and use | |
| KR100305156B1 (ko) | N-치환아자비시클로헵탄유도체,그의제조방법및용도 | |
| ZA200410292B (en) | Utilization of heteroarene carboxamide as dopamine-D3 ligands for the treatment of CNS diseases. | |
| NO180192B (no) | N-substituerte azabicykloheptanderivater og anvendelse derav | |
| FR2731224A1 (fr) | Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| CZ284463B6 (cs) | N-Substituované azabicykloheptanové deriváty | |
| CZ2001508A3 (cs) | N-Substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití | |
| FR2925051A1 (fr) | Derives d'azetidines,leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020722 |