JP7390401B2 - 縮合環化合物、その製造方法及び用途 - Google Patents

Description

本発明は、薬物化学分野に属する。具体的に、本発明は、一般式（Ｉ）で示される縮合環化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、その製造方法、それらを含む薬物組成物並びに中枢神経系疾患の治療薬の製造におけるそれらの使用に関する。

うつ病は、広範囲で持続的に発作する慢性疾患であり、世界的には生涯の罹患率は約１６％である。二十世紀五十年代、臨床でイソニアジドとプロメテンは抗うつ効果があることが偶然発見され、うつ病治療の第一世代の薬となった。その後、薬理学的研究ではモノアミン仮説が提唱され、この仮説は、脳内セロトニン（５－ＨＴ）能神経、ドーパミン（ＤＡ）能神経、ノルエピネフリン（ＮＡ）能神経の機能低下がうつ病の発生原因であり、これらの神経機能を改善できる薬物は抗うつ作用があると考えられている。現在、臨床で使用されている治療薬、例えば選択的５－ＨＴ再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）と５－ＨＴ及びＮＡ再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）などは、モノアミン仮説に基づく薬である。抗うつ薬の発展はすでに大きく進展しているにもかかわらず、薬物の迅速な効果、再発防止、うつ病患者の認知損傷の改善など、臨床的にはまだ多くの需要がある。重度のうつ病の分野では、多くの薬物が発売されているが、約３０－４０％の患者のみが第一線の治療に応答している。これらの薬物は、依然として３０％以上の患者に対して治療効果がないか、治療効果が低下している。そのため、治療効果が良く、副作用が低く、治療スペクトルが広い新しい抗うつ薬を探す必要がある。

発明の目的

本発明の一つの目的は、一般式（Ｉ）で示される縮合環化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩を提供することにある。

本発明の別の目的は、上記一般式（Ｉ）で示される縮合環化合物の製造方法を提供することにある。

本発明の更なる目的は、治療有効量の一つ又は複数の上記一般式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩を含む、薬物組成物を提供することにある。

本発明のさらに別の目的は、中枢神経系疾患を予防及び／又は治療する薬物の製造における、一般式（Ｉ）で示される縮合環化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、或いは上記薬物組成物の使用を提供することにある。

本発明のさらに別の目的は、被験者に治療有効量の一つ又は複数の上記一般式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、或いは上記薬物組成物を投与する、ことを特徴とする、中枢神経系疾患を予防及び／又は治療する方法を提供することにある。

本発明の一態様によれば、一般式（Ｉ）で示される縮合環化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。

［ここで、
Ｒ_１が、水素又はＣ１～Ｃ２０アルキル基であり；好ましくは水素又はＣ１～Ｃ１０アルキル基であり；より好ましくは水素又はＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑが、それぞれ独立して、０又は１又は２又は３であり；好ましくは、ｍ、ｎ、ｐ、ｑが、それぞれ独立して、１又は２であり；ただし、ｍ＋ｐが１、２、３又は４であり、ｎ＋ｑが１、２、３又は４であり、かつｍ＋ｐ＋ｎ＋ｑが３、４、５、６、又は７であり；
Ｘが、ＣＲ_２、Ｎ又はＣであり；ＸがＣＲ_２又はＮである場合、Ｘと連結する

が単結合を示し、Ｒ_２が、水素、ヒドロキシ基又はＣ１～Ｃ６アルコキシ基であり；ＸがＣである場合、Ｘと連結する

が二重結合を示し；
Ｇ環が、フェニル基、ビフェニルイル基、ナフチル基、テトラニル基、インダニル基、単環式複素環基又はベンゾ複素環基であり；
かつ、Ｇ環が、任意に一つ又は複数の同一或いは異なる置換基で置換されてもよく；前記Ｇ環における置換基が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ１～Ｃ６アルコキシ基であり、好ましくは、前記Ｇ環における置換基が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、ハロＣ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルカノイル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基又はＣ１～Ｃ４アルコキシ基であり、より好ましくは、前記Ｇ環における置換基が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、アセチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基である。］

好ましくは、Ｇ環は、

であり、かつ、前記Ｇ環が、任意に一つ又は複数の同一或いは異なる置換基で置換されてもよく、前記Ｇ環における置換基の定義は、前記と同じである。

Ｇ環は、より好ましくは

であり；かつ前記Ｇ環が、任意に一つ又は複数の同一或いは異なる置換基で置換されてもよく、前記Ｇ環における置換基の定義は、前記と同じである。

ここで、上記置換基の連結位置は、環におけるいずれかの連結可能な位置であってもよく、例えば、

置換基は、

を示すことができ、その中、

は、連結位置を示す。

好ましい実施形態では、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される縮合環化合物において、

が、式Ｓ－１乃至Ｓ－４１からなる群より選ばれる基である。

［ここで、Ｘ及びＲ_１の定義は、前記の通りである。］

好ましい実施形態では、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される縮合環化合物において、

が、式Ｓ－１ａ乃至Ｓ－４１ａからなる群より選ばれる基である。

［ここで、Ｒ_１の定義は、前記の通りである。］

好ましい実施形態では、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される縮合環化合物において、

であり；より好ましくは、

であり；最も好ましくは、

である。

ここで、Ｒ_１、Ｘ及びＧ環の定義は、前記の通りであり、＊とは、Ｇ環部分と結合するサイトを指示する。

において、架橋炭素原子は、不斉中心を生じることができる。

本発明は、

がエナンチオマーの混合物である化合物、並びに、その中

がエナンチオマーに富むかエナンチオマー純粋である化合物に関する。例えば、以下に、基Ｓ－９ａ、Ｓ－１５ａ、Ｓ－１８ａ及びＳ－２９ａの可能なエナンチオマーを示す。

一般式（Ｉ）で示される縮合環化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩において、最も好ましいものは、以下の化合物又はその薬理学的に許容される塩である。

。

本発明の別の実施形態によれば、以下の方法１～７のいずれかで行われる、一般式（Ｉ）で示される縮合環化合物の製造方法を提供する。

方法１：反応式１で示されるように、式（ＩＩ－ａ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物とのカップリング反応により、式（Ｉａ）で示される化合物が得られる。

［ここで、Ｇ環、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ_１が、以上の定義と同じであり；Ｌ_１が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はナフチレンスルホニルオキシ基を示し、上記Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフチレンスルホニルオキシ基が、任意にハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１～Ｃ６アルカノイル基からなる群より選ばれる一つ又は複数の基でさらに置換されてもよく；Ｌ_１が、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフチレンスルホニルオキシ基であり、上記Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフチレンスルホニルオキシ基が、任意にハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１～Ｃ４アルカノイル基からなる群より選ばれる一つ又は複数の基でさらに置換されてもよく；Ｌ_１が、最も好ましくは、塩素、臭素、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフチレンスルホニルオキシ基、メチルベンゼンスルホニルオキシ基、ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、アミノベンゼンスルホニルオキシ基、クロロベンゼンスルホニルオキシ基、ブロモベンゼンスルホニルオキシ基又はメトキシベンゼンスルホニルオキシ基である。］

方法２：反応式２で示されるように、式（ＩＩ－ｂ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物とのカップリング反応により式（ＩＶ）で示される化合物が得られ、その後アミノ保護基の脱去により式（Ｉｂ）化合物が得られ、任意にアルキル化反応又は還元アミン化反応により式（Ｉａ）で示される化合物が得られる。

［ここで、Ｇ環、ｍ、ｎ、ｐ、ｑが、以上の定義と同じであり；Ｒ_１が、Ｃ１～Ｃ２０アルキル基であり、Ｌ_１が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はナフチレンスルホニルオキシ基を示し、上記Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフチレンスルホニルオキシ基が、任意にハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１～Ｃ６アルカノイル基からなる群より選ばれる一つ又は複数の基でさらに置換されてもよく；Ｌ_１が、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフチレンスルホニルオキシ基であり、上記Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフチレンスルホニルオキシ基が、任意にハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１～Ｃ４アルカノイル基からなる群より選ばれる一つ又は複数の基でさらに置換されてもよく；Ｌ_１が、最も好ましくは、塩素、臭素、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフチレンスルホニルオキシ基、メチルベンゼンスルホニルオキシ基、ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、アミノベンゼンスルホニルオキシ基、クロロベンゼンスルホニルオキシ基、ブロモベンゼンスルホニルオキシ基又はメトキシベンゼンスルホニルオキシ基であり；
ＰＧが、置換又は未置換のベンジル基、アシル系アミノ保護基又はアルコキシカルボニル系アミノ保護基であり、前記ベンジル基における置換基が、独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基及びニトロ基からなる群より選ばれる一つ又は複数であり、好ましくは前記アシル系アミノ保護基が、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ハロアセチル基、フタリル基であり、かつ、前記アルコキシカルボニル系アミノ保護基が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基である。］

方法３：反応式３で示されるように、式（Ｖ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物とのカップリング反応により、式（ＶＩ）化合物が得られ、その後アミノ保護基の脱去により式（Ｉｃ）化合物が得られ、任意にアルキル化反応又は還元アミン化反応により、式（Ｉｆ）で示される化合物が得られる。

［ここで、Ｇ環、ｍ、ｎ、ｐ、ｑが、以上の定義と同じであり；Ｒ_１が、Ｃ１～Ｃ２０アルキル基であり、Ｌ_１が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はナフチレンスルホニルオキシ基を示し、上記Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフチレンスルホニルオキシ基が、任意にハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１～Ｃ６アルカノイル基からなる群より選ばれる一つ又は複数の基でさらに置換されてもよく；Ｌ_１が、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフチレンスルホニルオキシ基であり、上記Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフチレンスルホニルオキシ基が、任意にハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１～Ｃ４アルカノイル基からなる群より選ばれる一つ又は複数の基でさらに置換されてもよく；Ｌ_１が、最も好ましくは、塩素、臭素、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフチレンスルホニルオキシ基、メチルベンゼンスルホニルオキシ基、ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、アミノベンゼンスルホニルオキシ基、クロロベンゼンスルホニルオキシ基、ブロモベンゼンスルホニルオキシ基又はメトキシベンゼンスルホニルオキシ基であり；
ＰＧが、置換又は未置換のベンジル基、アシル系アミノ保護基又はアルコキシカルボニル系アミノ保護基であり、前記ベンジル基における置換基が、独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基及びニトロ基からなる群より選ばれる一つ又は複数であり、好ましくは前記アシル系アミノ保護基が、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ハロアセチル基、フタリル基であり、かつ、前記アルコキシカルボニル系アミノ保護基が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基である。］

上記方法２及び方法３では、
前記脱アミノ保護基の反応が、酸又は酸性シリカゲルの存在下で行われ、
前記酸が、塩酸、塩化水素ガス、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸からなる群より選ばれる一つ又は複数であり、
前記脱アミノ保護基の反応が、溶媒の存在又は非存在下で行われ、前記溶媒が、水、ジオキサン、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル、酢酸プロピル及び酢酸ブチルからなる群より選ばれる一つ又は複数であり；
特に、ＰＧが置換又は未置換のベンジル基である場合、前記脱アミノ保護基の反応が、以下である。

化合物（ＩＶ）又は（ＶＩ）又はその塩を溶媒に溶解し、クロロギ酸エステルＡ_２ＯＯＣＣｌと反応して、ベンジル基を脱除し、生成物が溶媒において加水分解反応を行い、アシル基を脱除して、式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）が得られる。

Ａ_２が、ハロゲン置換又は未置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は未置換のフェニル基、置換又は未置換のベンジル基であり、前記置換のフェニル基又はベンジル基における置換基が、フルオロ、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基又はＣ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ又は複数の置換基であり；好ましくは、前記Ａ_２が、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基、置換又は未置換のフェニル基、置換又は未置換のベンジル基、前記置換のフェニル基又はベンジル基における置換基が、フルオロ、塩素、臭素、ヨウ素又はニトロ基からなる群より選ばれる一つ又は複数の置換基であり；より好ましくは、前記Ａ_２が、メチル基、エチル基、フェニル基又はベンジル基である。

前記脱アミノ保護基の反応温度が、０℃～１５０℃であり、好ましくは３０℃～１００℃であり；反応時間が、０．５～２４時間であり、好ましくは１～１２時間である。

方法４：反応式４で示されるように、式（ＶＩＩ－ａ）で示される化合物と式（Ｘ）で示される化合物とのカルボニル基付加反応により、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物が得られ、その後アミノ保護基の脱去により、式（Ｉｄ）化合物が得られる。

［ここで、Ｇ環、ｍ、ｎ、ｐ、ｑが、以上の定義と同じであり；Ｌ_２が、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、ＺｎＢｒ、ＺｎＣｌ又はＺｎＩを示し；
ＰＧが、アシル系アミノ保護基又はアルコキシカルボニル系アミノ保護基であり、好ましくは前記アシル系アミノ保護基が、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ハロアセチル基、フタリル基であり、かつ、前記アルコキシカルボニル系アミノ保護基が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基である。］

前記脱アミノ保護基の反応が、酸又は酸性シリカゲルの存在下で行われ、
前記酸が、塩酸、塩化水素ガス、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸からなる群より選ばれる一つ又は複数であり、
前記脱アミノ保護基の反応が、溶媒の存在又は非存在下で行われ、前記溶媒が、水、ジオキサン、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル、酢酸プロピル及び酢酸ブチルからなる群より選ばれる一つ又は複数であり、
前記脱アミノ保護基の反応温度が、０℃～１５０℃であり、好ましくは３０℃～１００℃であり；反応時間が、０．５～２４時間であり、好ましくは１～１２時間である。

方法５：反応式５で示されるように、式（ＶＩＩ－ａ）で示される化合物と式（Ｘ）で示される化合物とのカルボニル基付加反応により、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物が得られ、その後、同時脱水脱アミノ保護基により、式（Ｉｅ）で示される化合物が得られ、任意にアルキル化反応又は還元アミン化反応により、式（Ｉｇ）で示される化合物が得られる。

［ここで、Ｇ環、ｍ、ｎ、ｐ、ｑが、以上の定義と同じであり；Ｒ_１が、Ｃ１～Ｃ２０アルキル基であり；Ｌ_２が、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、ＺｎＢｒ、ＺｎＣｌ又はＺｎＩを示し；
ＰＧが、アシル系アミノ保護基又はアルコキシカルボニル系アミノ保護基であり、好ましくは前記アシル系アミノ保護基が、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ハロアセチル基、フタリル基であり、かつ、前記アルコキシカルボニル系アミノ保護基が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基である。］

前記同時脱水脱アミノ保護基反応が、酸の存在で行われ；好ましくは、前記酸が、塩酸、塩化水素ガス、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸からなる群より選ばれる一つ又は複数であり；前記同時脱水脱アミノ保護基の反応が、溶媒の存在又は非存在下で行われ、前記溶媒が、水、ジオキサン、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル、酢酸プロピル及び酢酸ブチルからなる群より選ばれる一つ又は複数である。

方法６：反応式６で示されるように、式（ＶＩＩ－ｂ）で示される化合物と式（Ｘ）で示される化合物とのカルボニル基付加反応により、式（Ｉｈ）で示される化合物が得られ、その後脱水反応により、式（Ｉｇ）で示される化合物が得られる。

［ここで、Ｇ環、ｍ、ｎ、ｐ、ｑが、以上の定義と同じであり；Ｒ_１が、Ｃ１～Ｃ２０アルキル基であり；Ｌ_２が、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、ＺｎＢｒ、ＺｎＣｌ又はＺｎＩを示す。］

前記脱水反応が酸の存在下で行われ；好ましくは、前記酸が、塩酸、塩化水素ガス、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸からなる群より選ばれる一つ又は複数であり；前記脱水反応が、溶媒の存在又は非存在下で行われ、前記溶媒が、水、ジオキサン、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル、酢酸プロピル及び酢酸ブチルからなる群より選ばれる一つ又は複数である。

方法７：式（Ｉｅ）又は（Ｉｇ）で示される化合物が、水素化還元反応により、それぞれ、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｆ）で示される化合物が得られる。

［ここで、Ｇ環、ｍ、ｎ、ｐ、ｑが、以上の定義と同じである。］

前記水素化還元反応が、還元剤の存在下で行われ、前記還元剤が、水素ガス／パラジウム炭素、水素ガス／ラネーニッケル、水素ガス／水酸化パラジウム等を含むが、これらに限定しない。

上記方法１乃至方法３では、前記カップリング反応が、パラジウム触媒及び塩基の存在下で行われる。

前記パラジウム触媒が、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、ビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウム（（Ｐｈ_３Ｐ）_２ＰｄＣｌ_２）、ビス（ベンゾニトリル）クロロパラジウム（（ＰｈＣＮ）_２ＰｄＣｌ_２）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、ビス（トリフェニルホスフィノ）酢酸パラジウム（（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンジクロロパラジウム（（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｅ）_２））、ビス（１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｅ）_２）、ビス（ジベンザルアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）_２）、トリス（ジベンザルアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、［１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ_２（ｄｉｐｐｐ））及びび［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）である。

前記塩基が、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カルシウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、フッ化カルシウム、フッ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）、酢酸ナトリウム、酢酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム及び炭酸ナトリウム中の一つ又は複数である。

好ましくは、当該反応で使用される溶媒が、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、又は上記溶媒の混合物を含む。

好ましくは、当該反応が、任意に反応促進剤として、リガンドを加入し、前記リガンドが、２，２’－ジフェニルホスフィノ－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリｔｅｒｔ－ブチル（Ｐ（ｔ－Ｂｕ）_３）、１，１’－ジ－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（ｘ－ｐｈｏｓ）、４，５－ビスジフェニルホスフィノ－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、トリｔｅｒｔ－ブチルホスフィンテトラフルオロホウ酸塩又はトリス（２－メチルフェニル）ホスフィン（Ｐ（ｏ－ｔｏｌｙｌ）_３）である。

上記方法４乃至方法６では、前記カルボニル基付加反応の溶媒が、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ｎ－ヘキサン、ｎ－ペンタン、ジオキサン、トルエンからなる群より選ばれる一つ又は複数であり、前記カルボニル基付加反応の反応温度が、－８０℃～１００℃であり、好ましくは－８０℃～３０℃である。

上記方法２、方法３及び方法５では、
前記アルキル化反応が、アルキル化試薬の存在下で行われ、前記アルキル化試薬が、ヨードメタン、トリフルオロメタンスルホン酸エチル、ヨードエタン、ブロモエタン等を含むが、これらに限定しない。

前記還元アミン化反応が、対応するアルデヒド／ケトン、還元剤の存在下で行われ、前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）、テトラメチルトリアセトキシ水素化ホウ素アンモニウム及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム等を含むが、これらに限定しない。

式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩ－ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（Ｖ）、式（Ｘ）、式（ＶＩＩ－ａ）、式（ＶＩＩ－ｂ）化合物は、市販により取得可能な化合物、或いは技術的に既知の方法に従って製造される、又は類似する化合物の合成方法に従って製造されるものである。

前記式（Ｉ）化合物の立体異性体は、そのいずれかのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ混合物、エナンチオマーに富む混合物及びエナンチオマー純粋の形式を含み、ラセミ形式は、公知の方法で旋光性エナンチオマーに分解することができ、例えば、光学活性酸を用いてジアステレオマー塩を分離する方法、塩基処理により光学活性のアミン化合物を放出する方法があり、別のラセミ体を旋光性エナンチオマーに分割する方法が、旋光活性基質上のクロマトグラフィーに基づき、本発明のラセミ化合物は、さらにｄ又はｌ-（（酒石酸、マンデル酸又はカンファースルホン酸）塩の分級結晶によってこれらの旋光性エナンチオマーに分割することもできる。本発明の化合物は、ジアステレオマー誘導体を形成することにより分割することもできる。

上記各反応式で使用される出発化合物は、適切な塩であってもよく、前記適切な塩は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のようなアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、；ピリジン塩、トリエチルアミン塩等のような有機塩基塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等のような無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、ピクリン酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩等のような有機酸塩を含む。

また、上記各反応式で使用される出発化合物は、水和物、アルコール和物等のような溶媒和物形式を含むことができる。

本発明の一般式（Ｉ）で示される縮合環化合物及その立体異性体も、同様に、その溶媒和物形式、例えば水和物、アルコール和物等を含み、かつ前記の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。

本発明の一般式（Ｉ）で示される縮合環化合物及その立体異性体の薬理学的に許容される塩とは、一般式（Ｉ）で示される縮合環化合物又はその立体異性体を適切な酸で処理し、それらを治療活性の非毒性的な塩として変換したものを意味する。前記の塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩又は酸式リン酸塩、過塩素酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、アセトン酸塩、グリコール塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、ピクリン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トシル酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、ショウノウ酸塩又はカンファースルホン酸塩等である。それに対して、塩基で処理して塩形式を遊離塩基形式に変換することができる。

上記で使用される用語「薬理学的に許容される塩」には、それらの溶媒和物が含まれ、かつ前記の溶媒和物が、本発明の範囲内に含まれる。溶媒和物の例として、例えば、水和物、アルコール和物等が挙げられる。

各反応式より得られる各標的化合物は、例えば、冷却後、濾過し、抽出、濃縮などの方法で粗生成物を分離した後、カラムクロマトグラフィー、叩解法、再結晶法などの通常の方法で精制することにより、反応混合物から分離精製することができる。

本発明は、さらに、治療有効量の上記一般式（Ｉ）で示される縮合環化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩と、任意の薬理学的に許容される担体とを含む、薬物組成物を提供する。前記薬物組成物は、中枢神経系疾患を治療或いは予防するために用いられる。

本発明は、さらに、上記一般式（Ｉ）で示される縮合環化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩と、薬理学的に許容される担体とを混合することを含む、薬物組成物の製造方法を提供する。例えば、活性成分と、一般的な賦形剤及び／又は希釈剤と混合し、その後、通常のプレス機で当該混合物を圧縮して、錠剤を製造することができる。

本発明の薬物組成物では、治療目的により、様々な薬物製剤形式を選択することができ、一般的に、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁液、溶液、クリーム剤、軟膏、粉剤、坐剤、エアゾール剤及び注射剤等を含む。便宜上、本発明の化合物を単位剤型で投与され、その中に約０．０１から１００ｍｇの量の当該化合物が含まれる。総１日用量は、通常、約０．０５から５００ｍｇ、最も好ましくは約０．１から５０ｍｇの本発明の活性化合物である。

本発明は、さらに、中枢神経系疾患を予防及び／又は治療する薬物の製造における本発明による一般式（Ｉ）で示される縮合環化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、或いは上記薬物組成物の使用を提供する。

本発明は、さらに、人又は動物に上記本発明の一般式（Ｉ）で示される縮合環化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、或いは上記薬物組成物を投与することを含む、中枢神経系疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。

上記中枢神経系疾患は、感情障害；精神障害；気分障害；うつ病；内因性うつ病；重度のうつ病；制御困難のうつ病；気分変調症；循環性感情障害；パニック発作；パニック障害；社会恐怖症；強迫観念と行動病；衝動性病症；外傷後ストレス障害；不安障害；急性ストレス障害；ヒステリー；神経性拒食症；睡眠障碍；適応性障碍；自閉症；神経性頭痛；躁病；多動症；線維筋痛症；神経性疼痛；注意力不足／亢進系疾患及びけいれん性障害等からなる群より選ばれる。好ましくは、前記睡眠障碍が、睡眠時無呼吸、不眠症、発作性睡眠障害、突然の転倒であり；好ましくは、前記中枢神経系疾患が、うつ病；不安障害；強迫観念と行動病からなる群より選ばれる。

前記神経性疼痛は、ヘルペス後神経痛、反射交感性栄養不良／灼熱痛又は神経損傷、義肢痛及び末梢神経障害を含むが、これらに限定しない。好ましくは、前記ヘルペスは、帯状疱疹であり；前記末梢神経障害は、糖尿病性神経病変又はアルコールの長期服用による神経障害である。

一般式（Ｉ）中の各基の定義は、以下の通りである。

用語ハロゲンとは、通常、フッ素、塩素、臭素及ヨウ素であり；好ましくはフッ素、塩素又は臭素であり；より好ましくはフッ素又は塩素である。

Ｃ１～Ｃ２０アルキル基とは、１～２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基であり、Ｃ１～Ｃ１０及びＣ１～Ｃ６アルキル基の意味は、同じようにし、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－エチルプロピル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基、３－メチルペンチル基又はｎ－ヘキシル基等であり、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基である。

Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ基とは、１～２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基であり、Ｃ１～Ｃ１０及びＣ１～Ｃ６アルコキシ基の意味は、同じようにし、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｎ－ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、イソヘキシルオキシ基、３－メチルペントキシ基又はｎ－ヘキシルオキシ基等であり、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基又はｔｅｒｔ－ブトキシ基である。

本発明の化合物は、以下の有益な効果を有する。

１）本発明の化合物は、５－ＨＴ_３受容体に対する高親和力を持ち、そのため、５－ＨＴ_３受容体に関連する又は５－ＨＴ_３受容体から影響される中枢神経系疾患を治療することができる。
２）本発明の化合物は、５－ＨＴトランスポーターに対する高親和力を持ち、そのため、５－ＨＴトランスポーターに関連する又は５－ＨＴトランスポーターから影響される中枢神経系疾患を治療することができる。
３）本発明の化合物は、マルチターゲット作用の特性を持ち、そのため、モノアミントランスポーター／５－セロトニン受容体等に同時に作用し、即、５－ＨＴトランスポーター、ドーパミントランスポーター、ノルエピネフリントランスポーター、５－ＨＴ_３受容体等の少なくとも２つのターゲットに対して高い活性を同時に有する。薬理実験結果から分かるように、大部分の化合物は、５－ＨＴトランスポーター／５－ＨＴ_３受容体作用を同時に有する。当該マルチターゲットの作用の特性は、脳内神経伝達物質のバランスの調節に有利し、中枢神経系疾患に対して良好な治療効果を示す。
４）マルチターゲット作用の特性を持ち、そのため、マルチターゲットの相乗作用により、迅速に作用し、そして薬物による副作用を低減することができる。
５）本発明の化合物は、活性が強いだけでなく、経口投与が有効で、薬効用量が低く、毒性・副作用が少ない等の特徴があり、中枢神経系分野の疾患に対して治療効果を示し、特に重度うつ病（ＭＤＤ）、不安障害、強迫症等の疾患に対して治療効果が優れる。

まとめると、本発明の化合物は、従来の抗うつ薬と比較して、マルチターゲット作用、より低い薬効用量、より少ない毒性・副作用、より好ましい安全性及び耐性等の利点を有し、良好な臨床的応用の見込みを有する。

以下の製造例、実施例及び薬理活性試験実施例は、本発明をさらに説明するためのものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１：２－ナフチレン－２－イルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール

工程１：
２－ブロモナフチレン１－ａ（１０．７ｇ、５２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、１５０ｍＬトルエンを加入し、トルエン溶液中に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．１６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ＢＩＮＡＰ（２．３５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）、カルシウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７．９ｇ、７０．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加入し、反応をＮ_２保護し、外温１０５℃で１０時間加熱した。１５０ｍｌ酢酸エチルで反応液を希釈し、濾過し、少量の酢酸エチルで濾過残渣を洗浄し、濾液に、３００ｍｌ飽和塩化ナトリウム溶液を加入し洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾燥し、褐色オイル状物１６ｇが得られ、オイル状物に、１００ｍｌエタノールを加入しスラリー化し、大量の固体が析出し、室温で２時間撹拌して固体を均一に分散させ、濾過し、濾過ケーキを５０℃で３時間昇温し、１－ｂが得られ、灰色固体１５．２ｇであって、収率９５．３％であった。

工程２：
化合物１－ｂ（１５．２ｇ）を１００ｍｌメタノールに加入し、８０ｍｌ濃塩酸を加入し、室温で２時間撹拌した。反応液に５００ｍｌ水を加入して希釈し、４００ｍｌメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し極性が小さい不純物を除去し、水相を２００ｍｌ ５Ｍ ＮａＯＨ溶液でｐＨ９に調整し、６００ｍｌジクロロメタンを加入し抽出し、有機相に、３００ｍｌ飽和塩化ナトリウム溶液を加入し洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾燥し、黄色固体１０．８ｇが得られた。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＨＰＬＣ＞９５％．

実施例２：２－メチル－５－（ナフチレン－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール

工程１：
実施例１の生成物（７．５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を１２０ｍｌギ酸エチルに加入し、トリエチルアミン（１７．６ｍｌ、１２６．６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加入し、体系外温６０℃で３時間加熱した。１００ｍｌ酢酸エチルで希釈し、有機相を２００ｍｌ飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、そして２００ｍｌ飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾燥し、化合物２－ａが得られ、薄黄色固体８．４ｇ、収率９９．８％であった。

工程２：
化合物２－ａ（８．４ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を１２０ｍｌ乾燥テトラヒドロフランに加入し、１Ｍボランテトラヒドロフラン溶液（６３．２ｍｌ、６３．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加入し、反応液が徐々に透明となるまで溶解し、Ｎ_２保護で外温６８で２時間加熱した。反応液を氷バスで、７．９ｍｌ塩酸（３ｅｑ）を１００ｍｌメタノールに溶解し、反応液に滴下添加し、大量の気泡が生じ、反応液を外温６８℃で１０時間加熱した。反応液を蒸発乾燥し、残留液に水８０ｍｌを加入し、水相を２０ｍｌ ５Ｍ ＮａＯＨ溶液でｐＨ９に調整し、２００ｍｌ ＤＣＭを加入し抽出し、有機相に、２００ｍｌ飽和塩化ナトリウム溶液を加入し洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾燥し、固体８ｇが得られた。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３．３５［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＨＰＬＣ＞９５％．

実施例３：５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩

工程１：
０℃で３－ａ（２．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、滴下添加が終了後、２０℃までに昇温して５時間反応した。水を加入し反応を停止させ、分液し、有機層を濃縮しカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１５から１：５）により化合物３－ｂが得られた（１．２５ｇ、収率６０％）。

工程２：
０℃でビス（ピナコラート）ジボロン（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びリガンドｘａｎｔｐｈｏｓ（１４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にカルシウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加入し、窒素保護し、添加終了後、２０℃まで昇温して３０分間反応した後、３－ｂ（１．２３ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下添加し；室温で一晩反応した。反応液に直接シリカゲルを添加し試料を撹拌してカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１５から１：５）により化合物３－ｃが得られた（８００ｍｇ、収率４８％）。

工程３：
化合物３－ｃ（３４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４－ブロモベンゾチオフェン（２１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆＰｄＣｌ_２（７３．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を窒素保護下で８０℃で一晩反応した。反応液に直接シリカゲルを添加し試料を撹拌してカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１５から１：５）により化合物３－ｄが得られた（４０ｍｇ、収率１２％）。

工程４：
化合物３－ｄ（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌメタノール溶液（１ｍＬ）を加入し、室温で１時間反応した。反応液を濃縮乾燥し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加入しスラリー化し、表題化合物、近白色固体４０ｍｇが得られ。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４：５－（ベンゾチオフェン－５－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩

工程１：
化合物４－ａ（３４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５－ブロモベンゾチオフェン（２１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆＰｄＣｌ_２（７３．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１０ｍＬ）中を加入し、窒素保護で８０℃で一晩反応した。反応液に直接シリカゲルを添加し試料を撹拌してカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１５から１：５）により化合物４－ｂが得られた（４３ｍｇ、収率１４％）。

工程２：
化合物４－ｂ（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸メタノール溶液（１ｍＬ）を加入し、室温で１時間反応した。反応液を濃縮乾燥し、メチルｔｅｒｔーブチルエーテルを加入しスラリー化し、表題化合物である近白色固体３８ｍｇが得られ。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．００（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５：６－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール塩酸塩

工程１：
０℃で化合物５－ａ（２．５５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、滴下添加終了後、２０℃まで昇温し５時間反応した。水を加入し反応を停止させ、分液し、有機層を濃縮しカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１５から１：５）により化合物５－ｂが得られ（１．５ｇ、収率５５％）。

工程２：
０℃でビス（ピナコラート）ジボロン（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びリガンドｘａｎｔｐｈｏｓ（１４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にカルシウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加入し、窒素保護し、添加完了後、２０℃まで昇温し、３０時間反応後、化合物５－ｂ（１．３７ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下添加し；室温で一晩反応した。反応液に直接シリカゲルを添加し試料を撹拌してカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１５から１：５）により化合物５－ｃが得られた（９００ｍｇ、収率５０％）。

工程３：
化合物５－ｃ（３６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４－ブロモベンゾチオフェン（２１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆＰｄＣｌ_２（７３．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を窒素保護で８０℃で一晩反応した。反応液に直接シリカゲルを添加し試料を撹拌してカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１５から１：５）により化合物５－ｄが得られた（４５ｍｇ、収率１３％）。

工程４：
化合物５－ｄ（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸メタノール溶液（１ｍＬ）を加入し、室温で１時間反応した。反応液を濃縮乾燥し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加入しスラリー化し、表題化合物である近白色固体４８ｍｇが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｄｄ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、６Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６：２－（ナフチレン－２－イル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンマレイン酸塩

工程１：
化合物６－ａ（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２－ブロモナフチレン（１３７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ＢＩＮＡＰ（３３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）、カルシウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２２２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を５ｍｌジオキサンに加入し、窒素保護し、外温１０５℃で８時間加熱した。濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、濾液を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物６－ｂ粗品であるオイル状物１５３ｍｇが得られた。

工程２及び工程３：
化合物６－ｂ（１５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をクロロホルムに溶解し、１－クロロエチルクロロギ酸エチル（９３μｌ、０．８６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加入し、外温７０℃で４時間加熱した。反応液を蒸発乾燥し、メタノールを加入し、７０℃で１時間加熱還流した。水を加入し、１ｍｌ濃塩酸、メチルｔｅｒｔーブチルエーテルを加入して不純物を除去し、水相をｐＨ９に調整し、ＤＣＭで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより、固体９５ｍｇが得られ、ＴＨＦ中でマレイン酸塩となり、熱風乾燥により表題化合物、白色固体９８ｍｇが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４６（ｂｒ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｄｄ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｂｒ、２Ｈ）、２．００－１．７９（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７．３７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例７：６－（ベンゾチオフェン－５－イル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンマレイン酸塩

工程１：
８２０ｍｇ原料７－ａ、１．１ｅｑ原料５－ブロモベンゾチオフェン、０．０５ｅｑ Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、０．０８ｅｑ ＢＩＮＡＰをトルエンに混合し、室温で５分間撹拌し、再に、２ｅｑカルシウムｔｅｒｔ－ブトキシドを加入し、窒素で３回置換し、８０℃で一晩反応した。濾過で不溶物を除去し、濾過残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を合併し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物８７０ｍｇが得られ、少量のジクロロメタンでスラリー化し化合物７－ｂである白色固体７８０ｍｇが得られた。

工程２：
化合物７－ｂをメタノールに溶解し、塩酸を加入し、室温で１時間撹拌し、反応完了後、水を添加し、ＭＴＢＥを添加し、有機相を棄却し、水相を分取り、ｐＨを弱塩基性まで調整し、さらにＤＣＭを添加し抽出し、有機相を再び食塩水で一回洗浄し、濃縮乾燥し、オイル状物が得られ、ＴＨＦにマレイン酸塩となり、熱風乾燥で表題化合物である薄黄色固体９２０ｍｇが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６６（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｄｄ、２Ｈ）、３．３５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１８（ｄｄｄ、２Ｈ）、２．７７（ｄ、２Ｈ）、２．５６（ｑ、２Ｈ）、１．６６－１．８５（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例８：５－（ナフチレン－１－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩

－

工程１：
５００ｍｇ １－ブロモナフチレンを取り、５ｍＬ ＴＨＦに溶解し、窒素保護し、外温－８０℃まで冷却し、内温を－７０℃未満となるように制御し、１．０５ｅｑ．ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）を１－ブロモナフチレンのＴＨＦ溶液に滴下添加し、－７０℃で１時間撹拌し、８－ｂを形成し、内温を－７０℃未満となるように制御し、０．８ｅｑ．原料８－ａ（３ｍＬ ＴＨＦに溶解したもの）を反応に滴下添加し、ゆっくり－４０℃まで昇温し、１２時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液で停止した後、酢酸エチル／水で分層し、酢酸エチル相を濃縮し、粗品８－ｃが得られた。

工程２：
粗品８－ｃを５ｍＬメタノールに溶解し、２ｍＬ濃塩酸を加入し、６５℃で１時間還流した。室温まで降温し、アセトンを濃縮し二回置換し、さらにアセトンでスラリー化し、濾過し、熱風乾燥後、１４０ｍｇ ８－ｄが得られた。

工程３：
９０ｍｇ 化合物８－ｄを取り、５ｍＬ酢酸溶液に溶解し、２０ｍｇ １０％ Ｐｄ／Ｃを加入し、水素ガスで置換した後、２５℃で２４時間反応した。反応液を濾過し、５ｍｌ ２０％ＮａＯＨで酢酸相を塩基化し、１０ｍＬ ＤＣＭで分層し、有機相を濃縮した。氷水バスに、３ｍＬ ＨＣｌ－ジオキサンを加入し塩となり、固体を濾過し、５ｍＬ石油エーテルでスラリー化し、濾過し、熱風乾燥後、２６ｍｇ表題化合物である白色固体が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２３８．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例９：５－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩

工程１：
５００ｍｇ ３，４－ジクロロブロモベンゼン９－ｂ（１ｅｑ）を５ｍｌ 新たな蒸発したＴＨＦに加入し、窒素保護下で－８０℃まで降温した。ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、１．１ｅｑ）を滴下添加し、体系が透明となるまで溶解した。この温度で、３００ｍｇ ９－ａ含有の２ｍｌ ＴＨＦ溶液（０．６ｅｑ）に加入し、その後、室温まで自然昇温し、反応した。塩化アンモニウムで反応を停止させ、体系を酢酸エチル及び水で抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、９０ｍｇ中間体９－ｃが得られた。

工程２：
中間体９－ｃを２ｍｌメタノールに加入し、１ｍｌ濃塩酸を加入し、３時間加熱還流した。体系を乾燥まで濃縮し、アセトンを加入しスラリー化し、４２ｍｇ表題化合物である白色シート状結晶が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、６．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５７－３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）．

実施例１０：２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールマレイン酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、７－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンを使用した以外、実施例１と同じようにして、２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造した。

塩基性生成物をメタノールで溶解し、１．０５ｅｑマレイン酸をテトラヒドロフランに溶解し、塩基性生成物のメタノール溶液に滴下添加し、室温で５時間撹拌し、濃縮し、テトラヒドロフランを加入しスラリー化し、室温で３時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを５０℃で３時間昇温し、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７７（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、３．４７－３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．２７－３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．０３－３．１５（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１１：２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールシュウ酸塩

実施例１の生成物の代わりに、実施例１０の塩基性生成物を使用した以外、実施例２と同じようにして、２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造した。

塩基性生成物をメタノールで溶解し、１．０５ｅｑシュウ酸をテトラヒドロフランに溶解し、塩基性生成物のメタノール溶液に滴下添加し、室温で５時間撹拌し、濃縮し、テトラヒドロフランを加入しスラリー化し、室温で３時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを５０℃で３時間昇温し、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、２Ｈ）、３．５２（ｄｄ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１２：２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールマレイン酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、４－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンを使用した以外、実施例１と同じようにして、塩基性生成物を製造し、実施例１０を参照してマレイン酸塩となり、２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールマレイン酸塩が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７８（ｓ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｄｄ、２Ｈ）、３．４３（ｄｄ、２Ｈ）、３．２３（ｄｄ、２Ｈ）、３．０４－３．２０（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１３：２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール臭化水素酸塩

実施例１の生成物の代わりに、実施例１２の塩基性生成物を使用し、実施例２と同じようにして、２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０中のマレイン酸のテトラヒドロフラン溶液の代わりに、４０％臭化水素酸水溶液を使用し、実施例１０を参照して臭化水素酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５６－７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．８９（ｔｄ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、１Ｈ）、３．２０－３．５５（ｍ、５Ｈ）、２．９２－３．１１（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｄｄ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１４：２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールマレイン酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、５－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンを使用した以外、実施例１と同じようにして、塩基性生成物を製造し、実施例１０を参照してマレイン酸塩となり、２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールマレイン酸塩が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７８（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、３．４４－３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｄｄ、２Ｈ）、３．２６－３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０７－３．１７（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１５：２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール塩酸塩

実施例１の生成物の代わりに、実施例１４の塩基性生成物を使用し、実施例２と同じようにして、２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０中のマレイン酸のテトラヒドロフラン溶液の代わりに、塩化水素メタノール溶液を使用し、実施例１０を参照して塩酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０６（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｄ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６５－３．４６（ｍ、３Ｈ）、３．４３（ｄｄ、１Ｈ）、３．０１（ｄ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１６：２－（３，４－ジクロロフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール

２－ブロモナフチレンの代わりに、１－ブロモ－３，４－ジクロロベンゼンを使用した以外、実施例１と同じようにして、２－（３，４－ジクロロフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ_４） δ ７．２９（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２７－３．１８（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１７：２－（３，４－ジクロロフェニル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール

実施例１の生成物の代わりに、実施例１６の生成物を使用し、実施例２と同じようにして、２－（３，４－ジクロロフェニル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、１Ｈ）、３．３７（ｔ、２Ｈ）、３．１４（ｄｄ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）、２．４６（ｄｄ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１８：２－（ベンゾフラン－４－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール塩酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、４－ブロモベンゾフランを使用し、実施例１と同じようにして、２－（ベンゾフラン－４－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０中のマレイン酸のテトラヒドロフラン溶液の代わりに、塩化水素メタノール溶液を使用し、実施例１０を参照して塩酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．４６（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、１Ｈ）、３．４０－３．６０（ｍ、６Ｈ）、３．０６－３．１５（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１９：２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－６－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールマレイン酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、６－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンを使用した以外、実施例１と同じようにして、２－（ベンゾフラン－４－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０を参照してマレイン酸塩となり、表題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８３（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｄｄ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．０５－３．１７（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．３９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２０：２－（ベンゾフラン－７－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール

２－ブロモナフチレンの代わりに、７－ブロモベンゾフランを使用した以外、実施例１と同じようにして、２－（ベンゾフラン－７－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｄｄ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．３４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２１：２－（ベンゾフラン－５－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールマレイン酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、５－ブロモベンゾフランを使用した以外、実施例１と同じようにして、２－（ベンゾフラン－７－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０を参照してマレイン酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７８（ｓ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０５－３．１５（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２２：２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールマレイン酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、２－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンを使用した以外、実施例１と同じようにして、２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０を参照してマレイン酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８１（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｔｄ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、３．３７－３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．０９－３．２０（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２３：２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールマレイン酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、３－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンを使用した以外、実施例１と同じようにして、２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０を参照してマレイン酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７３（ｓ、２Ｈ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２６－３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、２Ｈ）、３．０１－３．１１（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２４：２－（ナフチレン－１－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールマレイン酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、１－ブロモナフチレンを使用した以外、実施例１と同じようにして、２－（ナフチレン－１－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０を参照してマレイン酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７３（ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｄ、２Ｈ）、３．１９（ｄｄ、２Ｈ）、３．０９（ｄ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２３９．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２５：２－エチル－５－（ナフチレン－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールシュウ酸塩

ギ酸エチルの代わりに、酢酸エチルを使用し、実施例２と同じようにして、２－エチル－５－（ナフチレン－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１１を参照してシュウ酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、３．５９（ｂｒ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、６Ｈ）、１．２（ｔ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２６７．４０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２６：２－メチル－５－（ナフチレン－１－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールシュウ酸塩

実施例１の生成物の代わりに、実施例２４の塩基性生成物を使用し、実施例２と同じようにして、２－メチル－５－（ナフチレン－１－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１１を参照してシュウ酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、３．６２（ｂｒ、２Ｈ）、３．２８（ｄ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、６Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２５３．３３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２７：２－（２，３－ジクロロフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールマレイン酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、１－ブロモ－２，３－ジクロロベンゼンを使用した以外、実施例１と同じようにして、２－（２，３－ジクロロフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０を参照してマレイン酸塩となり、表題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６７（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｄ、２Ｈ）、３．００（ｍ、６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２５７．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２８：２－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールシュウ酸塩

実施例１の生成物の代わりに、実施例２７の塩基性生成物を使用し、実施例２と同じようにして、２－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１１を参照してシュウ酸塩となり、表題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｄ、２Ｈ）、３．００（ｍ、６Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２７１．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２９：２－（６－フルオロナフチレン－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールマレイン酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、２－ブロモ－６－フルオロナフチレンを使用した以外、実施例１と同じようにして、２－（６－フルオロナフチレン－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０を参照してマレイン酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８８（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｔｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、６Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２５７．３１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３０：２－（６－フルオロナフチレン－２－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールマレイン酸塩

実施例１の生成物の代わりに、実施例２９の塩基性生成物を使用した以外、実施例２と同じようにして、２－（６－フルオロナフチレン－２－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０を参照してマレイン酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７６（ｄｔ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９（ｔｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｍ、６Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２７１．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３１：２－（１－フルオロナフチレン－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールマレイン酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、２－ブロモ－１－フルオロナフチレンを使用した以外、実施例１と同じようにして、２－（１－フルオロナフチレン－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０を参照してマレイン酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８３（ｓ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、６Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２５７．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３２：２－（１－フルオロナフチレン－２－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールマレイン酸塩

実施例１の生成物の代わりに、実施例３１の塩基性生成物を使用した以外、実施例２と同じようにして、２－（１－フルオロナフチレン－２－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０を参照してマレイン酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｂｒ、６Ｈ）、３．１３（ｂｒ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２７１．３３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３３：３－（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）イソキノリンマレイン酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、３－ブロモ－イソキノリンを使用した以外、実施例１と同じようにして、３－（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）イソキノリンを製造し、実施例１０を参照してマレイン酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、６Ｈ）、３．１４（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２４０．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３４：３－（５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）イソキノリンマレイン酸塩

実施例１の生成物の代わりに、実施例３３の塩基性生成物を使用した以外、実施例２と同じようにして、３－（５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）イソキノリンを製造し、実施例１０を参照してマレイン酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、６Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２５４．４１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３５：６－（３，４－ジクロロフェニル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピン

工程１：
８００ｍｇ原料７－ａ、１．１ｅｑ原料３，４－ジクロロブロモベンゼン、０．０５ｅｑ Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、０．０８ｅｑ ＢＩＮＡＰをトルエンに混合し、室温で５分間撹拌し、再に、２ｅｑカルシウムｔｅｒｔ－ブトキシドを加入し、窒素で３回置換し、８０℃で一晩反応した。濾過で不溶物を除去し、濾過残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を合併し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物３５－ａ ８５０ｍｇが得られた。

工程２：
化合物３５－ａをメタノールに溶解し、塩酸を加入し、室温で１時間撹拌、反応完了後、水を添加し、ＭＴＢＥを添加し、有機相を棄却し、水相から分取り、ｐＨを弱塩基性まで調整し、ＤＣＭを添加し抽出し、有機相をさらに食塩水で一回洗浄し、乾燥を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物である白色固体が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３６：６－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンマレイン酸塩

５－ブロモベンゾチオフェンの代わりに、７－ブロモ－ベンゾ［ｂ］チオフェンを使用した以外、実施例７と同じようにして、６－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンマレイン酸塩を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６９（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２７３．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３７：６－（２，３－ジクロロフェニル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンマレイン酸塩

５－ブロモベンゾチオフェンの代わりに、１－ブロモ－２，３－ジクロロベンゼンを使用した以外、実施例７と同じようにして、６－（２，３－ジクロロフェニル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンマレイン酸塩を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６６（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２８５．３８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３８：６－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンマレイン酸塩

５－ブロモベンゾチオフェンの代わりに、４－ブロモ－ベンゾ［ｂ］チオフェンを使用した以外、実施例７と同じようにして、６－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンマレイン酸塩を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６９（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２７３．４７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３９：６－（ナフチレン－２－イル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンマレイン酸塩

５－ブロモベンゾチオフェンの代わりに、２－ブロモナフチレンを使用した以外、実施例７と同じようにして、６－（ナフチレン－２－イル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンマレイン酸塩を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７５（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｔｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、１Ｈ）、７．１６（ｔｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４０：２－メチル－６－（ナフチレン－２－イル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンシュウ酸塩

実施例１の生成物の代わりに、実施例３９の塩基性生成物を使用し、実施例２と同じようにして、２－メチル－６－（ナフチレン－２－イル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンを製造し、実施例１１を参照してシュウ酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、７Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１．３６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４１：２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンマレイン酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、４－ブロモ－ベンゾ［ｂ］チオフェンを使用した以外、実施例６と同じようにして、２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンマレイン酸塩を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２７３．３９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４２：２－（３，４－ジクロロフェニル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンマレイン酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、１－ブロモ－３，４－ジクロロベンゼンを使用した以外、実施例６と同じようにして、２－（３，４－ジクロロフェニル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンマレイン酸塩を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３１（ｂｒ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２８５．３８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４３：２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンマレイン酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、７－ブロモ－ベンゾ［ｂ］チオフェンを使用した以外、実施例６と同じようにして、２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンマレイン酸塩を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、４Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２７３．４０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４４：５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－６－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩

４－ブロモベンゾチオフェンの代わりに、６－ブロモベンゾチオフェンを使用した以外、実施例３と同じようにして、５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－６－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２４４．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４５：５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩

４－ブロモベンゾチオフェンの代わりに、７－ブロモベンゾチオフェンを使用した以外、実施例３と同じようにして、５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２４４．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４６：６－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール塩酸塩

４－ブロモベンゾチオフェンの代わりに、５－ブロモベンゾチオフェンを使用した以外、実施例５と同じようにして、６－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール塩酸塩を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｄｄ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、６Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２７２．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４７：６－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－６－イル）デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール塩酸塩

４－ブロモベンゾチオフェンの代わりに、６－ブロモベンゾチオフェンを使用した以外、実施例５と同じようにして、６－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－６－イル）デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール塩酸塩を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｄｄ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、６Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２７２．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４８：５－（ベンゾチオフェン－７－イル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩

３，４－ジクロロブロモベンゼンの代わりに、７－ブロモベンゾチオフェンを使用した以外、実施例９と同じようにして、５－（ベンゾチオフェン－７－イル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩を製造した。

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２４２．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例４９：５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－オール

３，４－ジクロロブロモベンゼンの代わりに、２－ブロモベンゾチオフェンを使用した以外、実施例９中の化合物９－ｃと同じ製造方法により中間体４９－ａを製造した。

当該中間体１１０ｍｇを取り、３ｍｌトルエンにを加入し、５５０ｍｇ酸性シリカゲルを加入し、一晩加熱還流した。溶媒を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより生成物５０ｍｇが得られた。石油エーテルでスラリー化し、２６ｍｇ表題化合物である近白色固体が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、３．０６（ｄ、２Ｈ）、２．９７－２．８２（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｄｄ、２Ｈ）、２．０７（ｄ、２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２６０．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５０：５－（ベンゾチオフェン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩

４－ブロモベンゾチオフェンの代わりに、２－ブロモベンゾチオフェンを使用した以外、実施例３と同じようにして、５－（ベンゾチオフェン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４０－３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２４４．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５１：５－（ベンゾチオフェン－２－イル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩

３，４－ジクロロブロモベンゼンの代わりに、２－ブロモベンゾチオフェンを使用した以外、実施例９と同じようにして、５－（ベンゾチオフェン－２－イル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．６２（ｂｒ、１Ｈ）、９．１５（ｂｒ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、５．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４３－３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．１０－２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２４２．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５２：５－（ベンゾフラン－２－イル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩

３，４－ジクロロブロモベンゼンの代わりに、２－ブロモベンゾフランを使用した以外、実施例９と同じようにして、５－（ベンゾフラン－２－イル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．３０（ｂｒ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２２６．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５３：５－（ベンゾフラン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－オール

３，４－ジクロロブロモベンゼンの代わりに、２－ブロモベンゾフランを使用した以外、実施例９中の化合物９－ｃと同じ製造方法により中間体５３－ａを製造した。

当該中間体１２０ｍｇ及び６００ｍｇ酸性シリカゲルを取り、３．５ｍＬトルエンに溶解し、９０℃まで昇温し、１時間反応した、カラムクロマトグラフィーにより純品が得られ、そして石油エーテルで５０℃で加熱しスラリー化し、濾過し、熱風乾燥後、１５ｍｇ表題化合物である薄黄色固体が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、３．２３（ｄ、２Ｈ）、３．０１（ｄ、４Ｈ）、２．５７（ｄｄ、２Ｈ）、２．０３（ｄ、２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２４４．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５４：５－（ナフチレン－２－イル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩

３，４－ジクロロブロモベンゼンの代わりに、２－ブロモナフチレンを使用した以外、実施例９と同じようにして、５－（ナフチレン－２－イル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８５（ｍ、４Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６０－３．２４（ｍ、５Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、１Ｈ）．

実施例５５：５－（ナフチレン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩

４－ブロモベンゾチオフェンの代わりに、２－ブロモナフチレンを使用した以外、実施例３と同じようにして、５－（ナフチレン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．３３（ｂｒ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２３８．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５６：５－（ナフチレン－１－イル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩

３，４－ジクロロブロモベンゼンの代わりに、１－ブロモナフチレンを使用した以外、実施例９と同じようにして、５－（ナフチレン－１－イル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．３１（ｂｒ、２Ｈ）、７．９５－７．８３（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｂｒ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、１Ｈ）、３．３３（ｄｄ、１Ｈ）、３．２３－３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｄｄ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２３６．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５７：２－メチル－５－（ナフチレン－２－イル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール

実施例５４（６０ｍｇ）を取り、１ｍＬ ホルムアルデヒド溶液（４０％）に溶解し、７５℃で４時間撹拌した。氷水バスに、２当量ＮａＢＨ_４を加入し、室温まで回復し、１０時間反応し、ジクロロメタン／水で分層、有機相を濃縮し、石油エーテルでスラリー化し、熱風乾燥後、４５ｍｇ表題化合物である白色固体が得られた。

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２５０．３９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５８：２－メチル－５－（ナフチレン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩

実施例５７（３０ｍｇ）を取り、５ｍＬ酢酸溶液に溶解し、５ｍｇ １０％ Ｐｄ／Ｃを加入し、水素ガスで置換した後、２５℃で２４時間反応し、質量分析により原料の反応完了を示した。反応液を濾過し、そして５ｍｌ ２０％ＮａＯＨで酢酸相を塩基化し、１０ｍＬ ＤＣＭで分層、有機層を濃縮した。氷水バスで、３ｍＬ ＨＣｌ－ジオキサンで塩を形成し、固体を濾過し、５ｍＬ石油エーテルでスラリー化し、濾過し、熱風乾燥後、８ｍｇ表題化合物である白色固体が得られた。

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２５２．４３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例５９：５－（ベンゾフラン－２－イル）－２－メチル－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩

実施例５４の生成物の代わりに、実施例５２の生成物を使用した以外、実施例５７と同じようにして、５－（ベンゾフラン－２－イル）－２－メチル－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを製造し、その後、実施例１０中のマレイン酸のテトラヒドロフラン溶液の代わりに、塩化水素メタノール溶液を使用し、実施例１０を参照して塩酸塩となり、表題化合物が得られた。

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２４０．３９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６０：５－（ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩

実施例５９（５０ｍｇ）を取り、５ｍＬ酢酸溶液に溶解し、５ｍｇ １０％ Ｐｄ／Ｃを加入し、水素ガスで置換した後、２５℃で２４時間反応し、質量分析により原料の反応完了を示した。反応液を濾過し、そして５ｍｌ ２０％ＮａＯＨで酢酸相を塩基化し、１０ｍＬ ＤＣＭで分層、有機層を濃縮した。氷水バスで、３ｍＬ ＨＣｌ－ジオキサンで塩を形成し、固体を濾過し、５ｍＬ石油エーテルでスラリー化し、濾過し、熱風乾燥後、１０ｍｇ表題化合物である白色固体が得られた。

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２４２．３６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６１：５－（ベンゾチオフェン－２－イル）－２－メチル－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩

実施例５４の生成物の代わりに、実施例５１の生成物を使用した以外、実施例５７と同じようにして、５－（ベンゾチオフェン－２－イル）－２－メチル－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを製造し、実施例１０中のマレイン酸のテトラヒドロフラン溶液の代わりに、塩化水素メタノール溶液を使用し、実施例１０を参照して塩酸塩となり、表題化合物が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２５６．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６２：５－（ベンゾチオフェン－２－イル）－２－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩

実施例６１（４５ｍｇ）を取り、５ｍＬ酢酸溶液に溶解、２０ｍｇ １０％ Ｐｄ／Ｃを加入し、水素ガスで置換した後、２５℃で２４時間反応し、質量分析により原料の反応完了を示した。反応液を濾過し、そして５ｍｌ ２０％ＮａＯＨで酢酸相を塩基化し、１０ｍＬ ＤＣＭで分層し、有機層を濃縮した。氷水バスで、３ｍＬ ＨＣｌ－ジオキサンで塩を形成し、固体を濾過し、５ｍＬ石油エーテルでスラリー化し、濾過し、熱風乾燥後、５ｍｇ表題化合物である白色固体が得られた。

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２５８．３１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６３：５－（３，４－ジクロロフェニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩

４－ブロモベンゾチオフェンの代わりに、１－ブロモ－３，４－ジクロロベンゼンを使用した以外、実施例３と同じようにして、５－（３，４－ジクロロフェニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール塩酸塩を製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２５６．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６４：１－（ベンゾチオフェン－５－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロールマレイン酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、５－ブロモベンゾチオフェンを使用した、ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに、ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを使用した以外、実施例１と同じようにして、１－（ベンゾチオフェン－５－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロールを製造し、実施例１０を参照してマレイン酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８８（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６５：１－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロールシュウ酸塩

実施例１の生成物の代わりに、実施例６４の塩基性生成物を使用し、実施例２と同じようにして、１－（ベンゾチオフェン－５－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロールを製造し、実施例１１を参照してシュウ酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、５Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６６：２－（２，３－ジメチルフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールマレイン酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、１－ブロモ－２，３－ジメチルベンゼンを使用した以外、実施例１と同じようにして、２－（２，３－ジメチルフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０を参照してマレイン酸塩となり、表題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６８（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、６Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６７：２－（２，３－ジメチルフェニル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールシュウ酸塩

実施例１の生成物の代わりに、実施例６６の塩基性生成物を使用し、実施例２と同じようにして、２－（２，３－ジメチルフェニル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１１を参照してシュウ酸塩となり、表題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．０２（ｔ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．８２－３．０６（ｍ、８Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６８：２－（４－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－６－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール二塩酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、６－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンを使用し、実施例１と同じようにして、２－（４－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－６－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０中のマレイン酸のテトラヒドロフラン溶液の代わりに、塩化水素メタノール溶液を使用し、実施例１０を参照して塩酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、３．３４－３．５０（ｍ、６Ｈ）、２．９８－３．１８（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６９：２－（６－フルオロベンゾチオフェン－４－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール二塩酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、４－ブロモ－６－フルオロベンゾチオフェンを使用し、実施例１と同じようにして、２－（６－フルオロベンゾチオフェン－４－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０中のマレイン酸のテトラヒドロフラン溶液の代わりに、塩化水素メタノール溶液を使用し、実施例１０を参照して塩酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．１８－３．３６（ｍ、６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例７０：２－（６－フルオロベンゾチオフェン－４－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールシュウ酸塩

実施例１の生成物の代わりに、実施例６９の塩基性生成物を使用し、実施例２と同じようにして、２－（６－フルオロベンゾチオフェン－４－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１１を参照してシュウ酸塩となり、表題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例７１：２－メチル－５－（ナフチレン－１－イル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール

実施例５６（５０ｍｇ）を取り、１ｍＬホルムアルデヒド溶液（４０％）に溶解し、７５℃で４時間撹拌した。氷水バスに、２当量ＮａＢＨ_４を加入し、室温まで回復して１０時間反応し、ジクロロメタン／水で分層、有機相を濃縮し、石油エーテルでスラリー化し、熱風乾燥後、４０ｍｇ表題化合物である白色固体が得られた。

ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２５０．４４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例７２：２－（３，６－ジメトキシナフチレン－２－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール二塩酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、２－ブロモ－３，６－ジメトキシナフチレンを使用した以外、実施例１と同じようにして、中間体２－（３，６－ジメトキシナフチレン－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造した。その後、実施例１の生成物の代わりに、当該中間体を使用し、実施例２と同じようにして、２－（３，６－ジメトキシナフチレン－２－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０中のマレイン酸のテトラヒドロフラン溶液の代わりに、塩化水素メタノール溶液を使用し、実施例１０を参照して塩酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、４．１５－３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．６５－３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｍ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３．４３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例７３：２－（２，３－ジメトキシベンゼン）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール二塩酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、１－ブロモ－２，３－ジメトキシベンゼンを使用した以外、実施例１と同じようにして、中間体２－（２，３－ジメトキシベンゼン）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造した。その後、実施例１の生成物の代わりに、当該中間体を使用し、実施例２と同じようにして、２－（２，３－ジメトキシベンゼン）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０中のマレイン酸のテトラヒドロフラン溶液の代わりに、塩化水素メタノール溶液を使用し、実施例１０を参照して塩酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、４．０５－３．８１（ｍ、１０Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、３Ｈ），．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３．３８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例７４：２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン－４－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール二塩酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、４－ブロモ－ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシンを使用した以外、実施例１と同じようにして、中間体２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン－４－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造した。その後、実施例１の生成物の代わりに、当該中間体を使用し、実施例２と同じようにして、２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン－４－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０中のマレイン酸のテトラヒドロフラン溶液の代わりに、塩化水素メタノール溶液を使用し、実施例１０を参照して塩酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｔ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、２Ｈ）、３．９５（ｄｄ、１Ｈ）、３．７７（ｔ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、１Ｈ）、３．５０－３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４７．３１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例７５：２－（１，３－ジフルオロナフチル－２－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール二塩酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、２－ブロモ－１，３－ジフルオロナフチレンを使用した以外、実施例１と同じようにして、中間体２－（１，３－ジフルオロナフチル－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造した。その後、実施例１の生成物の代わりに、当該中間体を使用し、実施例２と同じようにして、２－（１，３－ジフルオロナフチル－２－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０中のマレイン酸のテトラヒドロフラン溶液の代わりに、塩化水素メタノール溶液を使用し、実施例１０を参照して塩酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６３－３．３９（ｍ、６Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例７６：２－（３－フルオロナフチル－２－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール二塩酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、２－ブロモ－３－フルオロナフチレンを使用した以外、実施例１と同じようにして、中間体２－（３－フルオロナフチル－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造した。その後、実施例１の生成物の代わりに、当該中間体を使用し、マレイン酸の代わりに、塩酸を使用し、実施例２と同じようにして、２－（３－フルオロナフチル－２－イル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０中のマレイン酸のテトラヒドロフラン溶液の代わりに、塩化水素メタノール溶液を使用し、実施例１０を参照して塩酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．４４（ｄｄ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｄｄ、１Ｈ）、３．００－２．９０（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例７７：５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール塩酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、４－ブロモベンゾチオフェンを使用し、ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに、ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを使用し、実施例１と同じようにして、５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロールを製造し、実施例１０中のマレイン酸のテトラヒドロフラン溶液の代わりに、塩化水素メタノール溶液を使用し、実施例１０を参照して塩酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３９（ｂｒｓ、１Ｈ），７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例７８：２－（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール塩酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、２－ブロモ－１，１’－ビフェニルを使用し、実施例１と同じようにして、２－（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０中のマレイン酸のテトラヒドロフラン溶液の代わりに、塩化水素メタノール溶液を使用し、実施例１０を参照して塩酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０９（ｂｒｓ、１Ｈ），７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｔｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、４Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例７９：２－（２－（メトキシメチル）フェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール二塩酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、１－ブロモ－２－（メトキシメチル）ベンゼンを使用し、実施例１と同じようにして、２－（２－（メトキシメチル）フェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０中のマレイン酸のテトラヒドロフラン溶液の代わりに、塩化水素メタノール溶液を使用し、実施例１０を参照して塩酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例８０：２－（３－メトキシフェニル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールシュウ酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、１－ブロモ－３－メトキシベンゼンを使用した以外、実施例１と同じようにして、中間体２－（３－メトキシフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造した。その後、実施例１の生成物の代わりに、当該中間体を使用し、実施例２と同じようにして、２－（３－メトキシフェニル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１１を参照してシュウ酸塩となり、表題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．０８（ｔ、１Ｈ）、６．２９（ｔｄ、２Ｈ）、６．２０（ｔ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例８１：２－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールシュウ酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用した以外、実施例１と同じようにして、中間体２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造した（ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋）。その後、実施例１の生成物の代わりに、当該中間体を使用し、実施例２と同じようにして、２－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１１を参照してシュウ酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．５０（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例８２：２－（２－フルオロフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールマレイン酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、１－ブロモ－２－フルオロベンゼンを使用した以外、実施例１と同じようにして、２－（２－フルオロフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０を参照してマレイン酸塩となり、表題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７２（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例８３：２－（２－フルオロフェニル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールシュウ酸塩

実施例１の生成物の代わりに、実施例８２の塩基性生成物を使用し、実施例２と同じようにして、２－（２－フルオロフェニル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１１を参照してシュウ酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例８４：２－（２－エトキシフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールマレイン酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、１－ブロモ－２－エトキシベンゼンを使用した以外、実施例１と同じようにして、２－（２－エトキシフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０を参照してマレイン酸塩となり、表題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６６（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、６Ｈ）、１．３７（ｔ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例８５：２－（２－エトキシフェニル） －５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールシュウ酸塩

実施例１の生成物の代わりに、実施例８４の塩基性生成物を使用し、実施例２と同じようにして、２－（２－エトキシフェニル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１１を参照してシュウ酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４７．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例８６：２－メチル－５－（ｏ－メチルフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールシュウ酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、ｏ－ブロモトルエンを使用した以外、実施例１と同じようにして、中間体２－メチル－５－（ｏ－メチルフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造した（ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３．３４［Ｍ＋Ｈ］^＋）。その後、実施例１の生成物の代わりに、当該中間体を使用し、実施例２と同じようにして、２－メチル－５－（ｏ－メチルフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１１を参照してシュウ酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７．３１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例８７：２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールマレイン酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、１－ブロモ－２－メトキシ－５－フルオロベンゼンを使用した以外、実施例１と同じようにして、２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１０を参照してマレイン酸塩となり、表題化合物が得られた。

ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例８８：２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールシュウ酸塩

実施例１の生成物の代わりに、実施例８７の塩基性生成物を使用し、実施例２と同じようにして、２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを製造し、実施例１１を参照してシュウ酸塩となり、表題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．７１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．５８（ｄｄ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、６Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．３１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例８９：６－（２，３－ジクロロフェニル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピン塩酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、２，３－ジクロロブロモベンゼンを使用した以外、実施例６と同じようにして、６－（２，３－ジクロロフェニル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンを製造し、実施例３を参照して塩酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４）：δ ７．６６（ｄｄ、Ｊ ＝ ８．１、１．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ ＝ ８．１、１．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１ － ２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．１１ － ２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５．３５［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例９０：６－（２，４－ジクロロフェニル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピン塩酸塩

２－ブロモナフチレンの代わりに、２，４－ジクロロブロモベンゼンを使用した以外、実施例６と同じようにして、６－（２，４－ジクロロフェニル）デカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンを製造し、実施例３を参照して塩酸塩となり、表題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４）：δ ７．６８（ｄ、Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ ＝ ８．６、２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３ － ２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．１２ － １．９１（ｍ、４Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５．３５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例９１：６－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メチルデカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピン塩酸塩

実施例１の生成物の代わりに、実施例３５を使用し、実施例２と同じようにして、６－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メチルデカヒドロピロロ［３，４－ｄ］アゼピンを製造した、実施例３を参照して塩酸塩となり、表題化合物が得られた。

ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＨＰＬＣ：９５．９９％．

実施例９２ ７－（５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン二塩酸塩

５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン及び２－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを原料として、実施例１工程の方法を参照して７－（５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンを製造し、実施例３を参照して塩酸塩となり、表題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４）：δ ７．０６（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝ １１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０－３．３０（ｍ、８Ｈ）、３．０３－２．８９（ｍ、５Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２．３４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例９３ ５－（５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン二塩酸塩

２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル及び２－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを原料として、実施例１工程の方法を参照してを５－（５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン製造し、実施例３を参照して塩酸塩となり、表題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４）：δ ６．９５（ｔ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２、１．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、Ｊ ＝ ７．９、１．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０－３．３４（ｍ、８Ｈ）、２．９７（ｄ、３Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ、２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２．３３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

薬理実験
１、５－ＨＴＴ再摂取活性試験
文献（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ、２００８、１６９（１）：１６８－１７６）の記載により、蛍光に基づく非放射性ハイスルプットスクリング体系を採用して、化合物の５－ＨＴＴ再摂取活性試験を行った。当該試験は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社によるそれらの神経伝達物質トランスポーター摂取測定キット（Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｕｐｔａｋｅ ａｓｓａｙ ｋｉｔ）の説明書に従って行われた。

具体的な操作は、以下の通りであった。
１）１日目、ウェルごとに２０μｌの２００００個を含有するＨＥＫ２９３－ｈＳＥＲＴ細胞を３８４ウェルプレートに播種し、３７℃で一晩インキュベートした。
２）２日目、陽性対照化合物及び試験化合物を０．１％ＢＳＡ緩衝液で希釈した。
３）細胞プレートをインキュベーターから取り出し、ウェルから細胞培養媒介を抽出し、ウェルごとに、２５μｌ試験溶液を加入した。陰性対照ウェル中に、２５μｌのＢＳＡ含有の緩衝溶液を加入し、陽性対照ウェル中に、２５μｌの陽性溶液を加入した。
４）３７℃で３０分間インキュベート、その後ウェルごとに、２５μｌ染色液を加入し、３７℃で３０分間インキュベートした。
５）Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ３でプレートリードした後、Ｐｒｉｓｍソフトを使用してデータを処理し、結果を表１に示す。

以上の測定では、好ましい本発明の化合物は、２００ｎＭ未満（ＩＣ_５０）のセロトニン再摂取阻害濃度を示した。より好ましい化合物は、１００ｎＭ未満の阻害濃度を示し、最も好ましい化合物は、５０ｎＭ未満の阻害濃度を示し、特に興味がある化合物は、１０ｎＭ未満のセロトニン再摂取阻害濃度を示した。

２、５－ＨＴ_３受容体に対する親和力の活性試験
細胞膜が、人組み換え５－ＨＴ_３受容体を発現したＨＥＫ２９３細胞から製造され、膜濃度が、ウェルあたり２．２μｇであり、同位体リガンド３Ｈ－ＢＲＬ ４３６９４の濃度が、０．５ｎＭであり、非特異的結合化合物ＭＤＬ ７２２２２の濃度が１０μＭであった。

１）１μｌの被験化合物、並びに、１μｌ連続希釈された陽性対照ＭＤＬ ７２２２２及び１μｌのＤＭＳＯ陰性対照を分析プレートに転移した。
２）プレートに接種し、１００μｌ膜のストック液を、試験プレートにを加入した。
３）１００μｌ同位体標識のリガンド３Ｈ－ＢＲＬ ４３６９４を加入した。
４）試験プレートを密封し、常温で１時間インキュベートした。
５）５０μｌの洗浄剤である０．３％ポリエチレンイミンに、ウェルごとにを加入し、室温でＵｎｉｆｉｌｔｅｒ－９６ ＧＦ／Ｃにプレートを少なくとも３０分間含浸し、濾過した。
６）結合実験完了後、ＧＦ／Ｃでプレート反応液を濾過し、混合物を濾過し、その後、冷たい緩衝液で４回洗浄した。
７）５０℃の条件下で濾過プレートを乾燥した。
８）乾燥後、シールテープで濾過プレートの底部を封止し、５０μｌシンチレーション液をを加入した（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０ ｃｏｃｋｔａｉｌ）。シールフィルムで濾過プレートの頂部を封止した。
９）Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ２ プレートリーダーで濾過プレート上に捕獲された３Ｈをカウントし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトでデータを分析し、結果を表２に示す。

表２から分かるように、本発明の化合物は、５－ＨＴ_３受容体に対する高親和力を有し、５－ＨＴ_３受容体に関連する中枢神経系疾患を治療するために用いられることが可能である。５－ＨＴ_３受容体は、シナプス後膜に位置し、異なる脳領域の抑制性ＧＡＢＡ中間ニューロンを調節して、各種の神経伝達物質の放出を調節する。セロトニンは、５－ＨＴ_３受容体に作用し、各種の神経伝達物質の放出を低下させることができ、そのため、５－ＨＴ_３受容体を拮抗して阻害を行い、それにより神経伝達物質の放出を増加させる。５－ＨＴ_３拮抗剤は、ＳＳＲＩｓ系抗うつ薬の効果を増強させることができる。動物試験からわかるように、５－ＨＴ_３拮抗剤であるオンダンセトロン及びパロキセチンの併用は、パロキセチンの抗うつ効果を増強させることができる。オンダンセトロンは、パロキセチンによる中縫合背核５－ＨＴニューロン放電の抑製作用を部分的に阻止し、パロキセチンが誘導した海馬細胞外５－ＨＴ放出を増強することができる（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ２０１５、１３１、１３６－１４２．）。

うつ病患者は慢性的な痛みを伴うことが多い。慢性的な体の痛みはうつ病と密接に関連しており、しかもその重症度はうつ病の重症度と正の相関を示す。線維筋痛は広範な疼痛を特徴とする慢性疼痛疾患である。臨床の証拠によると、５－ＨＴ３Ｒ拮抗剤であるグラニセトロン、オンダンセトロンとトロピセトロンは繊維筋痛を顕著に減少させることができるため（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ、２００６、８（４）、２１２．）、５－ＨＴ_３Ｒ拮抗作用を有する抗うつ薬はうつ病患者の疼痛症状を緩和することが期待される。

大量の研究証拠により、５－ＨＴ作動性系とその他の神経伝達物質系、例えばコリン作動性、ドーパミン作動性、グルタミン酸作動性系は、学習と記憶を制御する上で相互作用があることが明らかになった。大脳皮質と背側海馬はいずれも記憶に関わる重要な構造である。５－ＨＴ作動性ニューロンの興奮は、コリン作動性ニューロンを刺激してアセチルコリンを放出する。５－ＨＴ_３Ｒ拮抗剤は、アセチルコリンの安定的な放出に影響を与えることなく、５－ＨＴの調節によるアセチルコリンの放出を抑制し、認知損傷を阻止することができる。マウスの５－ＨＴ_３Ｒを過剰に発現させることは、学習記憶と注意力を高めることが実証された。オンダンセトロンは、患者の記憶力を改善し、認知機能障害を低減することができると報告された（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２０１０、１２８（１）：１４６－１６９．）。

以上の実施例から明らかなように、本発明による一部の化合物は、５－ＨＴＴ/５－ＨＴ_３受容体のマルチターゲット作用を有し、脳内神経伝達物質バランスの調節に有利であり、中枢神経系疾患に良好な治療効果を有する。そのため、マルチターゲットの相乗作用により迅速に効果を発揮し、薬物による副作用を減少させることができる。

３、体内薬効試験（マウス強制水泳モデル）

実験動物：Ｃ５７ＢＬ／６マウス（上海西普爾－必凱実験動物有限公司）、オス、６週齢、体重１５－２０ｇ。ＩＣＲマウス（上海西普爾－必凱実験動物有限公司）、オス、６週齢、体重２０－２５ｇ。注文したすべてのマウスは標準環境下で２－３週間飼育した後、実験を行った。

強制水泳装置の中の水位は４５ｃｍ、水温は２５℃で、実験開始前にマウスを実験室に置いて環境に適応させた。実験開始時にマウスを装置に入れ、６分間の時間をかけ、全過程をカメラで記録し、データを分析する際に最後の４分間でマウスの不動時間のみをカウントし、その結果を平均±ＳＤで示した。

懸垂尾実験（Ｔａｉｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｔｅｓｔ、ＴＳＴ）：マウスの尾部を医療用テープで装置に固定し、時間６分間で全過程をカメラで記録し、データを分析する際に最後の４分間でマウスの不動時間のみをカウントする。

結果は単要素分散分析を用いて統計を行った。被験化合物は以下の投与量（表３）でいずれもマウスの不動時間を顕著に低下させることができ、空白群と比較して有意差があった。ｐｏ:経口投与；ｉｐ:腹腔内投与。ＦＳＴ:強制水泳実験；ＴＳＴ:懸垂尾実験。

本発明化合物は活性が強いだけでなく、経口投与が有効であり、薬効用量が低く、毒副作用が小さいなどの特徴があり、中枢神経系の疾患に効果があり、特に重度うつ病（ＭＤＤ）、不安障害、強迫症などの疾患に効果がある。

Claims (10)

1. 一般式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩であって、
   

   

   ここで、
   

   

   が、式Ｓ－１ａ乃至Ｓ－３ａ、即ち、
   

   

   からなる群より選ばれる基であって、
   Ｒ_１が、水素又はＣ１～Ｃ２０アルキル基であり；
   Ｇ環が、
   

   

   であり、
   

   

   が、式Ｓ－１ａ、即ち、
   

   

   であるとき、前記Ｇ環は
   

   

   ではなく、
   Ｇ環が、任意に一つ又は複数の同一或いは異なる置換基で置換されてもよく；前記Ｇ環における置換基が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基又はＣ１～Ｃ６アルコキシ基である
   化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
2. Ｒ_１が、水素又はＣ１～Ｃ１０アルキル基であり；
   Ｇ環が、任意に一つ又は複数の同一或いは異なる置換基で置換されてもよく；前記Ｇ環における置換基が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、ハロＣ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルカノイル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基又はＣ１～Ｃ４アルコキシ基である
   請求項１記載の化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
3. Ｒ_１が、水素又はＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
   Ｇ環が、任意に一つ又は複数の同一或いは異なる置換基で置換されてもよく；前記Ｇ環における置換基が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、アセチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基である
   請求項１記載の化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
4. 前記Ｇ環が、
   

   

   であり、かつ、前記Ｇ環が、任意に一つ又は複数の同一或いは異なる置換基で置換されてもよく、前記Ｇ環における置換基の定義が、請求項１と同じである
   請求項１記載の化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
5. 以下の化合物からなる群より選ばれる
   化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
   
6. 以下の方法１～２のいずれかで行われる、縮合環化合物の製造方法であって、
   方法１：反応式１で示されるように、式（ＩＩ－ａ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物とのカップリング反応により、式（Ｉａ）で示される化合物が得られる
   

   

   ここで、Ｇ環及び
   

   

   が、請求項１における定義と同じであり；Ｌ_１が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はナフチレンスルホニルオキシ基を示し、上記Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフチレンスルホニルオキシ基が、任意にハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１～Ｃ６アルカノイル基からなる群より選ばれる一つ又は複数の基でさらに置換されてもよく、
   方法２：反応式２で示されるように、式（ＩＩ－ｂ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物とのカップリング反応により式（ＩＶ）で示される化合物が得られ、その後アミノ保護基の脱去により式（Ｉｂ）化合物が得られ、任意にアルキル化反応又は還元アミン化反応により式（Ｉａ）で示される化合物が得られる
   

   

   ここで、Ｇ環及び
   

   

   が、請求項１における定義と同じであり；Ｒ_１が、Ｃ１～Ｃ２０アルキル基であり、Ｌ_１が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はナフチレンスルホニルオキシ基を示し、上記Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフチレンスルホニルオキシ基が、任意にハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基及びＣ１～Ｃ６アルカノイル基からなる群より選ばれる一つ又は複数の基でさらに置換されてもよく；
   ＰＧが、置換又は未置換のベンジル基、アシル系アミノ保護基又はアルコキシカルボニル系アミノ保護基であり、前記ベンジル基における置換基が、独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基及びニトロ基からなる群より選ばれる一つ又は複数である
   縮合環化合物の製造方法。
7. 治療有効量の請求項１又は５記載の化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩と、任意の薬理学的に許容される担体とを含む、薬物組成物。
8. 中枢神経系疾患を予防及び／又は治療する薬物の製造における請求項１又は５記載の化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩の使用。
9. 前記中枢神経系疾患が、感情障害；精神障害；気分障害；うつ病；内因性うつ病；重度のうつ病；制御困難のうつ病；気分変調症；循環性感情障害；パニック発作；パニック障害；社会恐怖症；強迫観念と行動病；衝動性病症；外傷後ストレス障害；不安障害；急性ストレス障害；ヒステリー；神経性拒食症；睡眠障碍；適応性障碍；自閉症；神経性頭痛；躁病；多動症；線維筋痛症；神経性疼痛；注意力不足／亢進系疾患及びけいれん性障害からなる群より選ばれる
   請求項８記載の使用。
10. 前記睡眠障碍が、睡眠時無呼吸、不眠症、発作性睡眠障害、突然の転倒であり；
    前記中枢神経系疾患が、うつ病；不安障害；強迫観念と行動病からなる群より選ばれ、
    前記神経性疼痛が、ヘルペス後神経痛、反射交感性栄養不良／灼熱痛又は神経損傷、義肢痛及び末梢神経障害を含み、
    前記ヘルペスが、帯状疱疹であり；前記末梢神経障害が、糖尿病性神経病変又はアルコールの長期服用による神経障害である
    請求項９記載の使用。