JP2003516988A - 新規ヘテロアリール−ジアザビシクロアルカン類 - Google Patents

新規ヘテロアリール−ジアザビシクロアルカン類

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンドであると見出されている新規のヘテロアリールジアザビシクロアルカン類に関する。上記薬理学的特徴の故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）のコリン作動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガン
ドであると見出されている新規のヘテロアリールジアザビシクロアルカン誘導体
に関する。
【０００２】 上記薬理学的特徴（profile)の故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）
のコリン作動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する
疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症
に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療
に有効である。
【０００３】 従来の技術 内因性コリン作動性神経伝達物質、アセチルコリン、は２種のコリン作動性レ
セプター、すなわちムスカリン性アセチルコリンレセプター（ｍＡＣｈＲ）及び
ニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）を介してその生物学的効果
を発揮する。
【０００４】 ムスカリン性ＡＣｈレセプターは、記憶及び認知に重要である脳領域中でニコ
チン性ＡＣｈレセプターを定量的に支配することが十分に証明されているので、
記憶に関連する障害の治療用製剤の開発をめざす多くの研究がムスカリン性ＡＣ
ｈレセプターモジュレーターの合成に集まっている。
【０００５】 しかしながら、最近ｎＡＣｈＲモジュレーターの開発への関心が高まっている
。いくつかの疾病は、コリン作動系の変性、すなわちアルツハイマータイプの老
人性痴呆、血管性痴呆及びアルコール依存症に直接関連する生物体脳損傷疾患に
よる認知障害に関係する。確かにいくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠陥、
ドーパミン作動性欠陥又はセロトニン作動性欠陥に起因すると考えられる。 発明の要旨 本発明は、コリン作動性レセプター及び特にニコチン性ＡＣｈレセプター（ｎ
ＡＣｈＲ）に関連する疾患又は障害の治療に有効である新規ニコチン性レセプタ
ーモジュレーターを提供することに関する。
【０００６】 その薬理学的特徴の故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）のコリン作
動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障
害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する
疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療に有効であ
る。
【０００７】 本発明の化合物は、また種々の診断法で、特に生体内レセプターイメージング
（画像化）（neuroimaging）用診断器具又は監視剤(monitoring agent)として有
用であって、そして本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は標識された及び標
識されていない形で使用することができる。
【０００８】 第一の観点において、本発明は、標識された又は標識されていない形での一般
式Ｉ
【０００９】
【化２】
【００１０】 ｛式中、 ｎは０、１又は２であり； Ｒ’は、水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基又は蛍光基である; Ｒ1 はモノ又はポリヘテロ環状残基を示し、 このヘテロ環状残基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、アルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、 アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、アリールオキシ、スルホ ヒドリル、チオアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 ，ＯＣＦ3 ，ＣＮ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以 上置換されていてよいか；又は このヘテロ環状残基は別のモノ又はポリヘテロ環状残基、単環状又は多環状 アリール基又は単環状又は多環状アラルキル基によって１回置換されていて よいか；及び (又は) このヘテロ環状残基は蛍光基１個以上によって置換されていてよい。｝ で表わされるジアザビシクロアルカン誘導体、そのあらゆる対掌体、その対掌体
のあらゆる混合物、又はその薬学的に容認された塩又はそのプロドラッグを提供
する。
【００１１】 第二の観点において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体又はその薬学的
に容認された付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に容認された
キャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物を提供する。
【００１２】 第三の観点において、本発明は適当な容器中に単位投薬形で本発明の薬学的調
合物を含有する、アッセイキットを提供する。
【００１３】 第四の観点において、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害────
─その疾患又は障害はニコチンアセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）モジュ
レーターの作用に関連する──の治療又は緩和用薬学的調合物の製造に、本発明
のジアザビシクロアルカン誘導体を使用する方法に関する。
【００１４】 第五の観点において、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害────
─その疾患又は障害はニコチンアセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）モジュ
レーターの活性に関連する──を治療又は緩和する方法であって、該方法が本発
明のジアザビシクロアルカン誘導体の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを
含めた動物生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記治療又は緩和方
法を提供する。
【００１５】 第六の観点において、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害────
─その疾患又は障害はニコチンアセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）モジュ
レーターの活性に関連する──を診断する診断剤を製造するために、標識された
又は標識されていない形での、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体又はその
あらゆる対掌体、その対掌体のあらゆる混合物を使用する方法を提供する。
【００１６】 第七の観点において、本発明は理学検出法によって完全な、傷のない動物生体
又は人体内でのトレーサ化合物の分布を非侵襲性測定する方法において、トレー
サ化合物は標識された又は標識されていない形での、本発明のジアザビシクロア
ルカン誘導体又はそのあらゆる対掌体又はそのあらゆる混合物、あるいはその薬
学的に容認された塩である、上記方法を提供する。
【００１７】 本発明のその他の他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から当業者に明ら
かであろう。
【００１８】 発明の詳細な説明 本発明は新規のジアザビシクロアルカン誘導体を提供する。その誘導体は一般
式Ｉ
【００１９】
【化３】
【００２０】 ｛式中、 ｎは０、１又は２であり； Ｒ’は、水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基又は蛍光基である; Ｒ1 はモノ又はポリヘテロ環状残基を示し、 このヘテロ環状残基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、アルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、 アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、アリールオキシ、スルホ ヒドリル、チオアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 ，ＯＣＦ3 ，ＣＮ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以 上置換されていてよいか；又は このヘテロ環状残基は別のモノ又はポリヘテロ環状残基、単環状又は多環状 アリール基又は単環状又は多環状アラルキル基によって１回置換されていて よいか；及び (又は) このヘテロ環状残基は蛍光基１個以上によって置換されていてよい。｝ によって特徴づけられる。
【００２１】 好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は一般式
ＩＩ
【００２２】
【化４】
【００２３】 （式中、Ｒ’及びＲ1 は上述の意味を有する。） で表わされるジアザビシクロアルカン［３．３．０］オクタンである。
【００２４】 もう一つの好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導
体は一般式ＩＩＩ
【００２５】
【化５】
【００２６】 （式中、Ｒ’及びＲ1 は上述の意味を有する。） で表わされるジアザビシクロアルカン［３．３．１］ノナンである。
【００２７】 第三の好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は
一般式ＩＶ
【００２８】
【化６】
【００２９】 （式中、Ｒ’及びＲ1 は上述の意味を有する。） で表わされるジアザビシクロアルカン［３．３．２］デカンである。
【００３０】 更に好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は式
Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで表わされる化合物 ｛式中、Ｒ1 は単環状５又は６員成の飽和、一部飽和又は不飽和ヘテロ環状残基
を示し、 このヘテロ環状残基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア ルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコ キシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、アリールオキシ、スルホヒドリル 、チオアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 ，ＯＣＦ3 ，ＣＮ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されて いてよいか；又は このヘテロ環状残基は別のモノ又はポリヘテロ環状残基、単環状又は多環状アリ ール基又は単環状又は多環状アラルキル基によって１回置換されていてよいか ；及び (又は) ヘテロ環状残基は蛍光基１個以上によって置換されていてよい。｝ である。
【００３１】 別の好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は式
Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで表わされる化合物 ｛式中、Ｒ1 はキノリニル基又はピリジル基であり、そのヘテロ環状残基はアル
キル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、フェニル、ナフチル、５員成
単環状ヘテロ環状残基又は二環状ヘテロ環状残基より成る群から選ばれた置換基
によって１回以上置換されていてよい。｝ である。
【００３２】 第三の好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで表わされる化合物 ｛式中、Ｒ1 は３−ピリジル基であり、このピリジルがハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1- 3 アルキル、Ｃ1-3 アルキニル、Ｃ1-3 アルコキシ、Ｃ1-3 チオアルコキシ、フ
ェニル、ナフチル、１−ピロリル又は１−インドリルより成る群から選ばれた置
換基によって５又は６位で置換されている。｝ である。
【００３３】 最も好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は式
Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで表わされる化合物（式中、Ｒ’は水素、フェニル又
はベンジルである。）である。
【００３４】 別の好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は式
Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで表わされる化合物 ｛式中、Ｒ1 はベンゼン環に縮合された又は別の単環状５又は６員成の飽和、一
部飽和又は不飽和ヘテロ環状残基に縮合された、ヘテロ原子１個を有する単環状
５又は６員成ヘテロ環状残基から成る二環状ヘテロ環状残基を示し、 この二環状ヘテロ環状残基がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、 アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、アリールオキシ、スルホヒ ドリル、チオアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 ，Ｏ ＣＦ3 ，ＣＮ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換 されていてよいか；又は この二環状ヘテロ環状残基が単環状アリール基又は単環状アラルキル基によって １回置換されていてよいか；及び (又は) このヘテロ環状残基は蛍光基１個以上によって置換されていてよい。｝ である。
【００３５】 本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は、標識された又は標識されていない
形で、又はそのあらゆる対掌体の形で又はそのあらゆる対掌体混合物の形で、又
はその薬学的に容認された塩の形で又はそのプロドラッグの形で提供されること
ができる。
【００３６】 最も好ましい実施態様において、標識された又は標識されていない形での本発
明のジアザビシクロアルカン誘導体は、 ３−（３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］オクタン; ３−（５−エトキシ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０
］オクタン; ３−（５−フェニル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０
］オクタン; ３−［５−（１−ピロリル）−３−ピリジル］−３，７−ジアザビシクロ−［３
．３．０］オクタン; ３−［５−（１−インドリル）−３−ピリジル］−３，７−ジアザビシクロ−［
３．３．０］オクタン; ３−（５−クロロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］
オクタン; ３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］
オクタン; ３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０
］オクタン; ３−（５−ヨード−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］
オクタン; ３−（６−チオエトキシ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３
．０］オクタン; ３−（５−チオエトキシ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３
．０］オクタン; ３−（５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［
３．３．０］オクタン; ３−（６−フルオロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０
］オクタン; ３−（６−クロロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］
オクタン; ３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］
オクタン; ３−（６−ヨード−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］
オクタン; ３−（５−エチル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］
オクタン; ３−（５−エチニル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０
］−オクタン; ３−（３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノナン; ３−（５−エトキシ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１
］ノナン; ３−（５−クロロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］
ノナン; ３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］
ノナン; ３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１
］ノナン; ３−（５−ヨード−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］
ノナン; ３−（５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［
３．３．１］ノナン; ３−（６−フルオロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１
］ノナン; ３−（６−クロロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］
ノナン; ３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］
ノナン; ３−（６−ヨード−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］
ノナン; ３−（５−エチル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］
ノナン; ３−（５−エチニル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１
］ノナン; ７−ベンジル−３−（２−キノリニル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．
１］ノナン; ７−Ｈ−３−（２−キノリニル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノ
ナン; ３−（３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２］デカン; ３−（５−エトキシ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２
］デカン; ３−（５−クロロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２］
デカン; ３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２］
デカン; ３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２
］デカン; ３−（５−ヨード−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２］
デカン; ３−（５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［
３．３．２］デカン; ３−（６−フルオロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２
］デカン; ３−（６−クロロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２］
デカン; ３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２］
デカン又は ３−（６−ヨード−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２］
デカン 又はそのあらゆる対掌体、そのあらゆる対掌体混合物、又はその薬学的に容認さ
れた塩又はそのプロドラッグの形でである。
【００３７】 置換基の定義 本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素- 、塩素- 、臭素- 又はヨウ素原子
を示す。したがってトリハロゲンメチル基は、たとえばトリフルオロメチル基及
びトリクロロメチル基を示す。
【００３８】 本発明の範囲において、アルキル基は一価の飽和、直鎖状又は分枝状炭化水素
鎖を示す。炭化水素鎖は好ましくは炭素原子１〜１８個を有し（Ｃ1-18アルキル
）、更に好ましくは炭素原子１〜６個を有し（Ｃ1-6 アルキル：低級アルキル）
、これはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及び
イソヘキシルを包む。好ましい具体例において、アルキルはＣ1-4 アルキル基を
示し、これはブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。本発明の
好ましい具体例において、アルキルはＣ1-3 アルキル基を示し、これは特にメチ
ル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。
【００３９】 本発明の範囲において、アルケニル基は二重結合１個以上を有する炭素鎖を示
し、これはジエン、トリエン及びポリエンを含む。好ましい具体例において、本
発明のアルケニル基は少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２〜６個（Ｃ2- 6 アルケニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルケニル基
はエテニル；１，２−又は２，３−プロペニル；１，２−、２，３−又は３，４
−ブテニルである。
【００４０】 本発明の範囲において、アルキニル基は三重結合１個以上を有する炭素鎖を示
し、これはジイン、トリイン及びポリインを含む。好ましい具体例において、本
発明のアルキニル基は少なくとも１個の三重結合を含む炭素原子２〜８個（Ｃ2- 8 アルキニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（Ｃ2-6 アルキニル）を有す
る。最も好ましい具体例において、本発明のアルキニル基はエチニル、１，２−
又は２，３−プロピニル；１，２−、２，３−又は３，４−ブチニルである。
【００４１】 本発明の範囲において、シクロアルキル−アルキル基は、上記シクロアルキル
基を示し、このシクロアルキル基は上記アルキル基で置換されている。本発明の
好ましいシクロアルキル−アルキル基の例はシクロプロピルメチル及びシクロプ
ロピルエチルを含む。
【００４２】 本発明の範囲において、アルコキシ基は“アルキル- Ｏ- ”基であり、この際
アルキルは上述の意味を有する。
【００４３】 本発明の範囲において、アルコキシ−アルキル基は“アルキル- Ｏ- アルキル
−”基であり、この際アルキルは上述の意味を有する。
【００４４】 本発明の範囲において、アルコキシ−アルコキシ基は“アルキル- Ｏ- アルキ
ル−Ｏ−”基であり、この際アルキルは上述の意味を有する。
【００４５】 本発明の範囲において、スルホヒドリル(sulfhydryl)基は−ＳＨ（スルファニ
ル又はメルカプト）を示す。
【００４６】 本発明の範囲において、チオアルコキシ基は、“アルキル−Ｓ−”基（アルキ
ルチオ）基を示し、この際アルキルは上述の意味を有する。同様にチオアルコキ
シ−アルコキシ、アルコキシ−チオアルコキシ及びチオアルコキシ−チオアルコ
キシは、別のチオアルコキシ基に又は上述のアルコキシ基に結合する上述のチオ
アルコキシ基を示す。
【００４７】 本発明の範囲において、アルキルカルボニルオキシ基は“アルキル- ＣＯ- Ｏ
- ”基であり、この際アルキルは上述の意味を有する。
【００４８】 本発明の範囲において、単環状又は多環状アリール残基は単環状又は多環状芳
香族炭化水素残基である。本発明の好ましいアリール基の例は、フェニル、イン
デニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルを含む。
【００４９】 本発明の範囲において、アラルキル基は上述の単環状又は多環状アリール基で
あり、このアリール基は上述のアルキル基に結合する。本発明の好ましいアラル
キル基はベンジルである。
【００５０】 本発明の範囲において、アリールオキシ基は“アリール- Ｏ -”であり、この
アリール基は上述の単環状又は多環状アリール基である。
【００５１】 本発明の範囲において、単環状、二環状又は多環状ヘテロ環状残基はその環構
造中にヘテロ原子１個以上を有する単環状又は多環状化合物である。好ましいヘ
テロ原子は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及びイオウ（Ｓ）を含む。環構造のうちの１
つ以上は特に芳香族又は部分的に飽和されているか（すなわちヘテロアリール）
、あるいは完全に飽和されていてよい。
【００５２】 好ましい本発明のヘテロ環状単環状残基は５及び６員成ヘテロ環状単環状残基
である。
【００５３】 本発明の好ましい芳香族ヘテロ環状単環状基として、１，３，２，４−又は１
，３，４，５−ジオキサジアゾリル、ジオキサトリアジニル、ジオキサジニル、
１，２，３−，１，２，４−，１，３，２−又は１、３、４−ジオキサゾリル、
１，３，２，４−又は１，３，４，５−ジチアジアゾリル、ジチアトリアジニル
、ジチアジニル、１，２，３−ジチアゾリル、２−又は３−フラニル、フラザニ
ル、１，２−又は４−イミダゾリル、イソインダゾリル、イソチアゾール−３，
４又は５−イル、イソオキサゾール−３，４又は５−イル、１，２，３−、１，
２，４−、１，２，５−又は１，３，４−オキサジアゾール−３，４又は５−イ
ル、オキサテトラジニル、オキサトリアジニル、１，２，３，４−又は１，２，
３，５−オキサトリアゾリル、オキサゾール−２，４又は５−イル、２又は３−
ピラジニル、１，３又は４−ピラゾリル、３又は４−ピリダジニル、２，３又は
４−ピリジニル、２，４又は５−ピリミジニル、１，２又は３−ピロリル（アゾ
リル）、１，２，３，４−又は２，１，３，４−テトラゾリル、チアジアゾール
−３，４又は５−イル、チアゾール−２，４又は５−イル、２又は３−チエニル
、１，２，３−、１，２，４−又は１，３，５−トリアジニル、及び１，２，３
−、１，２，４−、２，１，３−又は４，１，２−トリアゾリルが挙げられる。
本発明の最も好ましいヘテロ環状単環状基は１，２又は３−ピロリル（アゾリル
）、及び１−，２−又は３−ピリジニルを含む。
【００５４】 本発明の好ましい飽和された又は部分的に飽和されたヘテロ環状単環状基は１
，３，５，６，２−ジオキサジアジニル、１，２，３，４，５−、１，２，３，
５，４−ジオキサジアゾリル、ジオキサニル、１，３−ジオキソリル、１，３，
５，６，２−ジチアジアジニル、１，２，３，４，５−又は１，２，３，５，４
−ジチアジアゾリル、２−イソイミダゾリル、イソピロリル、イソテトラゾリル
、１，２，３−又は１，２，４−イソチアゾリル、モルホリニル、オキサジアジ
ニル、１，２，４−，１，２，６−，１，３，２−、１，３，６−又は１，４，
２−オキサジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、１，２−
，１，３−又は１，４−ピラニル、及び１，２，３−ピロリジニルを含む。
【００５５】 本発明の好ましい二環状ヘテロ環状残基の例は、ベンズイミダゾリル、特に２
，５又は６−ベンズイミダゾリル；１，３−ベンズイソジアゾリル、特に１，３
−ベンズイソジアゾール−２，５又は６−イル；１，２−又は１，４−ベンズイ
ソチアジニル、特に１，２−又は１，４−ベンズイソチアジン−２，３，６又は
７−イル；１，２−又は１，４−ベンズイソオキサジニル、特に１，２−又は１
，４−ベンズイソオキサジン−２，３，６又は７−イル；１，２−又は１，４−
ベンゾピラニル、特に１，２−又は１，４−ベンゾピラン−２，３，６又は７−
イル；１，３，２−，１，４，２−，２，３，１−又は３，１，４−ベンゾオキ
サジニル、特に１，３，２−，１，４，２−，２，３，１−又は３，１，４−ベ
ンゾオキサジン−２，３，６又は７−イル；ベンゾフラニル、特に２，５又は６
−ベンゾフラニル；イソベンゾフラニル、特に６又は７−イソベンゾフラニル；
ベンゾチアゾリル、特に５又は６−ベンゾチアゾリル；ベンゾチエニル、２，５
又は６−ベンゾチエニル；クロマニル、２，３，６又は７−クロマニル；４Ｈ−
クロメニル、特に２，３，６又は７−クロメニル；シンノリニル、特に６又は７
−シンノリニル；インダニル、特に２，５又は６−インダニル；インダゾリル、
特に２，５又は６−インダゾリル；１Ｈ−インダゾリル、特に１Ｈ−インダゾー
ル−２，５又は６−イル；インドリル、特に２，５又は６−インドリル；イソイ
ンドリル、特に２，５又は６−イソインドリル；３Ｈ−インドリル、特に３Ｈ−
インドール−２，５又は６−イル；インドリニル、特に２，５又は６−インドリ
ニル；インドリジニル、特に２，５又は６−インドリジニル；１，８−ナフチリ
ジニル、特に１，８−ナフチジン−２，３，６又は７−イル；フタラジニル、特
に６又は７−フタラジニル；プリニル、特に２又は８−プリニル；プテリジニル
、特に２，６又は７−プテリジニル；キノリニル、特に２，３，６又は７−キノ
リニル；イソキノリニル、特に３，６又は７−イソキノリニル；キナゾリニル、
特に２，６又は７−キナゾリニル；４Ｈ−キノリジニル、特に４Ｈ−キノリジン
−２，３，７又は８−イル；キノキサリニル、特に２又は６−キノキサリニルを
含む。
【００５６】 本発明の最も好ましいヘテロ環状基はインドリル、特に２，５又は６−インド
リルを含む。
【００５７】 本発明の範囲において、ヘテロアルキル基は上記モノ又はポリヘテロ環状残基
を示し、このヘテロ環状基は上記のアルキル基に結合する。本発明の好ましいヘ
テロアルキル基の例はフルフリル及びピコリルを含む。
【００５８】 本発明の範囲において、蛍光基は分光法によって検出することができる官能基
であり、自然に生じるフルオロホア(fluorophores)又は化学的に合成された蛍光
基、たとえばローダミン、グリーン蛍光蛋白質又はフルオレセインより成る群か
ら選ばれてよい。
【００５９】 薬学的に容認された塩 本発明のジアザビシクロアルカン誘導体を、意図される投与に適するすべての
形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）容
認された塩及び本発明のジアザビシクロアルカン誘導体のプレドラッグ形及びプ
ロドラッグ形を含む。
【００６０】 薬学的に容認された付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒
性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来
する臭化水素酸塩、硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リ
ン酸に由来するリン酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、酢酸
に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に
由来するアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸
塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸
に由来するクエン酸塩、エンボン酸(embonic acid)に由来するエンボン酸塩、エ
ナンチン酸(enanthic acid) に由来するエナンチン酸塩、フマル酸に由来するフ
マル酸塩、グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグ
リコール酸塩、乳酸に由来する乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マ
ロン酸に由来するマロン酸塩、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスル
ホン酸に由来するメタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナ
フタレン-2- スルホン酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来
するサリチル酸塩、ソルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来す
るステアリン酸塩、コハク酸に由来するコハク酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩
、p-トルエンスルホン酸に由来するトルエン-p- スルホン酸塩を含む。この様な
塩は技術上公知の方法及びで製造することができる。
【００６１】 他の酸、たとえばシュウ酸──これ自体、薬学的に容認されない──は、本発
明のジアザビシクロアルカン誘導体及びその薬学的に容認された酸付加塩を得る
際の中間体として有用な塩の製造に適している。
【００６２】 本発明のジアザビシクロアルカン誘導体の金属塩はアルカリ金属塩、たとえば
カルボキシ基を含有する本発明のジアザビシクロアルカン誘導体のナトリウム塩
を含む。
【００６３】 本発明の範囲いおいて、Ｎ−含有化合物の“オニウム塩”も薬学的に容認され
た塩として考慮される。好ましい“オニウム塩”はアルキル−オニウム塩、シク
ロアルキル−オニウム塩及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩を含む。
【００６４】 本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は薬学的に容認された溶剤、たとえば
水、エタノール等々と共に溶解性形（dissoluble forms）で又は非溶解性形（in
dissoluble forms）で提供されてよい。溶解性形は水和された形、たとえば一水
和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物等を包含してよい。一般に、溶
解性形は本発明の目的のための非溶解性形に相当するものと考えられる。
【００６５】 立体異性体 本発明のジアザビシクロアルカン誘導体は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形（±
）で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体そ
れ自体は本発明の範囲内にある。
【００６６】 ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。そのジ
アステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで
塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセミ化合物
の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラ
フィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸
塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光
学的対掌体に分割することができる。
【００６７】 本発明のジアザビシクロアルカン誘導体はまた、本発明のジアザビシクロアル
カン誘導体と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）
フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カン
フアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを生成さ
せることによってあるいは本発明のジアザビシクロアルカン誘導体と光学的活性
なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を生成さ
せることによって分割することができる。
【００６８】 当業者に公知の他の光学的異性体分割法を使用してもよく、この方法は当業者
に明白である。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantio
mers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(198
1)中に記載されている。
【００６９】 また、光学活性な化合物も光学活性な出発化合物から製造することができる。
【００７０】 プロドラッグ 本発明のジアザビシクロアルカン誘導体をそのまま又は適当なプロドラッグの
形で投与することができる。用語“プロドラッグ”は薬物の生物可逆誘導体（a
bioreversible derivative of the drug) を意味し、この生物可逆誘導体は治療
上実質的にそれ自体不活性であるが、酵素プロセス又は非酵素プロセスによって
活性物質に生体内で変換することができる。
【００７１】 したがって本発明のジアザビシクロアルカン誘導体の適当なプロドラッグの例
は、源物質（the parent substance) の反応性又は誘導可能な基１種以上を適当
な可逆誘導化して、生物可逆誘導体を生じさせることによって得られる化合物を
包含する。誘導化を活性物質の比較的高いバイオアベイラビリティーを得るため
に、別の不安定な活性物質を安定化するために、投与される物質等々の疎水性を
増加させるために行うことができる。
【００７２】 プロドラッグの形で有利に投与することができる化学物質の種類の例は、カル
ボン酸、その他の酸性基及びアミン類であり、これらを適当な生物可逆誘導化に
よって更に親油性にすることができる。
【００７３】 適当な基の例は、生物可逆可能なエステル又は生物可逆可能なアミドを含む。
アミノ酸は、その非変性形で、投与に際して低い吸収を有することができる、典
型的な物質例である。アミノ酸の適当なプロドラッグ誘導体は上記タイプの生物
可逆誘導体の１つ又は双方となる。
【００７４】 化合物の製造方法 本発明のジアザビシクロアルカン誘導体を化学合成に通常の方法によって及び
下記例に記載する方法によって製造することができる。
【００７５】 本発明の方法の出発化合物は公知であるか又は市販化合物から、たとえば下記
の実施例のおけるように製造することができる。
【００７６】 本発明のジアザビシクロアルカン誘導体の１つを常法で本発明の別の化合物に
変えることができる。
【００７７】 生物学的活性 本発明のジアザビシクロアルカン誘導体はニコチンレセプターモジュレーター
であることを証明する。本発明の範囲において、用語“モジュレーター”はニコ
チンアセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）のアゴニスト、半アゴニスト、ア
ンタゴニスト及びアロステリックモジュレーターを含む。
【００７８】 本発明の化合物は少なくともニコチンそれ自体とほぼ同程度のニコチン薬理作
用を示すが、好ましくはニコチンの使用に関連する副作用がニコチンそれ自体よ
り少ない又は全くない。更に、本発明の化合物は神経伝達物質分泌作用のエンハ
ンサーとしての可能性を有し、そして神経伝達物質の低い活性に関連する症状を
抑制すると考えられている。
【００７９】 本発明の化合物は特に次の機能（functionalities)１種以上：ニューロンのｎ
ＡＣｈＲのレセプターサブタイプ、特にα３、α４及び（又は）α7 サブタイプ
に対する高い結合選択性、セロトニンレセプターに対する結合選択性、筋肉サブ
タイプに対する低い親和性、細胞生存期間の誘発、覚醒／注意の生体内経口有効
性、生体内での低い毒性を有することによって及び非突然変異原であることによ
って特徴づけられる。
【００８０】 その薬理学的特徴の故に、本発明の化合物はＣＮＳに関連するような多様な疾
患又は症状、平滑筋収縮に関連する疾患、内分泌腺疾患、神経変性に関連する疾
患、炎症に関連する疾患、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療
に有効である。
【００８１】 更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は中枢神経系の疾患、障害又
は症状の治療に有効である。このような疾患又は障害は不安、認知障害、学習欠
陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥過活動性
障害、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ
・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、精神分裂、強迫性障害（ＯＣＤ）、
パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食及び肥満、睡眠発作、
侵害受容（nociception)、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、神経障害、自閉症
、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、
対人恐怖症、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症
候群、遅い黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差
ボケを含む。
【００８２】 他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は痙攣性障害、狭心症、早産
、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃
起障害を含む平滑筋収縮に関連する疾患、障害又は症状の治療に有効である。
【００８３】 更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は内分泌腺障害、たとえば甲
状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈の治療に有効である。
【００８４】 好ましい実施態様において、本発明の化合物は神経変性疾患、たとえば短期の
無酸素症及び誘発された神経変性の治療に有効である。
【００８５】 また別の実施態様において、本発明の化合物は炎症性皮膚障害、たとえばしゅ
さ性挫瘡、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢を含む炎症性
疾患、障害又は症状の治療に有効である。
【００８６】 その他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は苦痛は軽い、穏やかな
又は激しい、急性、慢性又は習慣的特徴のある、偏頭痛に起因する苦痛、術後の
苦痛、又は幻想肢痛の治療に有効である。
【００８７】 最後に、本発明の化合物は依存性物質の使用の中止によって生じる禁断症状の
治療に有効である。このような依存性物質は、ニコチン含有物質、たとえばタバ
コ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピ
ン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールを含む。依存性物質からの
禁断症状は、一般に不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、落ち着きがない
、心拍数の減少及び食欲の増加及び体重増加によって特徴づけられるショキング
な体験である。
【００８８】 本発明において、“治療”なる用語は禁断症状の治療、阻止、予防及び緩和並
びに依存性物質の自発的に減少した摂取量を生じる処置を含む。
【００８９】 イメージング（画像化）（neuroimaging） 本発明のジアザビシクロアルカン誘導体、特には、ニコチンレセプターサブタ
イプα３、α４及び( 又は) α７に選択的であるものは種々の診断法において及
び特に生体内レセプターイメージング（画像化）用診断器具又は監視剤として有
用である。
【００９０】 本発明のもう一つの観点において、理学検出法によって完全な、傷のない動物
生体又は人体内でのトレーサ化合物の分布を非侵襲性測定する方法が提供される
。この方法によれば、トレーサ化合物は標識された又は標識されていない形での
、本発明の化合物又はそのあらゆる対掌体又はそのあらゆる混合物、あるいはそ
の薬学的に容認された塩である。
【００９１】 好ましい実施態様において、理学検出法はＰＥＴ，ＳＰＥＣＴ，ＭＲＳ、ＭＲ
Ｉ、ＣＡＴ又はこれらの組み合わせより成る群から選ばれる。
【００９２】 本発明の化合物は、標識されているか又は標識されていなくてよい。本発明の
範囲において、“標識”とは当該化合物にマーカーを結合させることを意味し、
これがその化合物の定量的検出を容易に可能にする。
【００９３】 本発明の標識された化合物は、標識として少なくとも１種の放射性核種を含有
するのが好ましい。陽電子射出放射性核種はすべて使用することができる。本発
明の範囲において、放射性核種は好ましくは2 Ｈ（ジュウテリウム）、3 Ｈ（ト
リチウム）、11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ，13Ｎ、123 Ｉ、125 Ｉ、131 Ｉ、3 Ｈ及び 99m Ｔｃより成る群から選ばれる。
【００９４】 本発明の標識された化合物の製造に使用することができる、市場で入手可能な
標識化剤の例は、ヨウ素の種々のアイソトープと共に［11Ｃ］Ｏ2 ，18Ｆ及びＮ
ａｌである。特に［11Ｃ］Ｏ2 を［11Ｃ］- メチル化剤、たとえば［11Ｃ］Ｈ3 Ｉ又は［11Ｃ］- メチルトリフラートに変換することができる。
【００９５】 Ｎ- ８上の置換基としてたとえば［125 Ｉ］標識された１ーヨードプロプー１
ーエンー３ーイルを含有する標識された化合物は従来技術に記載されているよう
に製造することができる［Ｅｌｍａｌｅｈ等；Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９６
３７１１９７−１２０２］。
【００９６】 たとえば［18Ｆ］- アルキル置換されたＮ−８を含有する標識された化合物は
従来技術、たとえば国際特許出願公開第ＷＯ９６／３９１９８号明細書に記載さ
れているように製造することができる。
【００９７】 トレーサ化合物は選ばれた検出法にしたがって選択することができる。
【００９８】 一つの好ましい実施態様において、本発明の標識された又は標識されていない
化合物を適当な分光法、特にＵＶ分光法及び（又は）蛍光分光法によって検出す
ることができる。
【００９９】 もう一つの実施態様において、本発明の化合物をその分子中にアイソトープを
取り入れることによって標識することができる。このアイソトープは2 Ｈ（ジュ
ウテリウム）、3 Ｈ（トリチウム）、13C,14C, 131I,125I,123I, 18Fを含む自然
に発生する原子のアイソトープ１個であってよいく、アイソトープ取り込みは通
常のシンチレーションカウンティング法によって測定することができる。
【０１００】 第三の好ましい実施態様において、本発明の上記トレーサ化合物の理学検出法
は陽電子発光断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒ
ａｐｈｙ（ＰＥＴ））、シングルフォトン画像撮影法（Ｓｉｎｇｌｅ Ｐｈｏｔ
ｏｎＩｍａｇｉｎｇ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＳＰＥＣＴ）
）、磁気共鳴分光法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏ
ｓｃｏｐｈｙ（ＭＲＳ））、磁気共鳴画像法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａ
ｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ（ＭＲＩ））及び計算機軸Ｘ線断層撮影法（Ｃｏｍｐｕ
ｔｅｄ Ａｘｉａｌ Ｘ−ｒａｙ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＣＡＴ））及びその
組み合わせから選ばれる。
【０１０１】 本発明の方法を行う前に、本発明の標識された又は標識されていない化合物の
診断上有効な量をヒトを含めた生体に投与する。
【０１０２】 本発明の生体内法を実施する前に投与される本発明の標識された又は標識され
ていない化合物の診断上有効な量は、体重１ｋｇあたり０．１ｎｇ〜１００ｍｇ
の範囲内、好ましくは体重１ｋｇあたり１ｎｇ〜１０ｍｇの範囲内である。
【０１０３】 薬学的調合物（薬剤） もう一つの観点において、本発明は本発明のジアザビシクロアルカン誘導体の
治療上有効な量を含有する新規の薬学的調合物を提供する。
【０１０４】 本発明のジアザビシクロアルカン誘導体を治療で使用するにあたり、そのまま
化合物として投与することもできるが、有効成分を場合により生理学的に容認さ
れた塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他
の慣用の薬学的助剤と共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。
【０１０５】 好ましい具体例において、本発明は、更に本発明のジアザビシクロアルカン誘
導体又はその薬学的に容認された塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー
１種以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬剤を提
供する。このキャリヤーは、製剤中の他の成分と相容でありかつこれに投与され
る患者に有害でないという意味で“容認”されていなければならない。
【０１０６】 本発明の薬学的調合物は経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び舌下を含めて
）、膣又は腸管外（皮膚−、皮下−、筋肉内−、腹腔内−、静脈内−、動脈内−
、脳内−、眼内注射又は輸液）投与に適するものであるか、あるいは粉末及び液
体エアゾール投与を含む吸入又はガス注入による又は徐放システムによる投与に
適する形のものであってよい。徐放システムの適当な例は、本発明のジアザビシ
クロアルカン誘導体を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックス──
──そのマトリックスは製品の形で、たとえばフィルム又はマイクロカプセルで
あってよい────を含む。
【０１０７】 通常の佐薬、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明のジアザビシクロアルカン
誘導体を、薬剤及びその単位投薬形とすることができる。このような形態は固体
、特に錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョン
ン、エリキシル又はこれによって充填されたカプセル、経口使用するためのすべ
ての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口用滅菌注射溶液の形で使用する。こ
の様な薬剤及びその単位投薬形は通常の成分を通常の割合で、別の有効物質又は
成分の存在下又は不存在下に含有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する
有効量を、使用される、計画された一日投薬範囲に相応して含有することができ
る。
【０１０８】 本発明のジアザビシクロアルカン誘導体を、多種の経口及び非経口投薬形で投
与することができる。下記の投薬形は、有効成分として本発明のジアザビシクロ
アルカン誘導体又は本発明の化学物の薬学的に容認された塩のどちらかを含有し
てよいことは当業者に明らかである。
【０１０９】 本発明のジアザビシクロアルカン誘導体から薬剤を製造することに関して薬学
的に容認されたキャリヤーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉
末、錠剤、丸薬、カプセル、カッシェ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。
固体キャリヤーは、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保
存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料として作用してもよい物質１種又はそれ以
上であることができる。粉末中に、キャリヤーは微粉砕された固体であって、こ
れは微粉砕された有効成分との混合物中にある。
【０１１０】 錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合
され、所望の形態と大きさに圧縮される。
【０１１１】 粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤ
ーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペク
チン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。
“製造”なる言葉は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関連する
キャリヤーによって含有するカプセルを供給するキャリヤーとしてカプセル化材
料を用いる有効物質の調製を含む。同様にカッシェ及びロゼンジも含まれる。錠
剤、粉末、カプセル、丸薬、カッシェ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使
用することができる。
【０１１２】 坐剤を製造するために、低融点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバ
ターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。
次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによっ
て固化する。
【０１１３】 膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて従来公知の適するキャリヤーを含有
するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー
として製造する。
【０１１４】 液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水- プロピレ
ングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコ
ール水溶液中の溶液として調製することができる。
【０１１５】 本発明のジアザビシクロアルカン誘導体を非経口投与（たとえば注射、たとえ
ばボルス注射液又は連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアン
プル、前もって充填された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添
加される保存剤と共に存在する。製剤を油状又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又
はエマルジョンとなし、調製剤、たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を
含有する。あるいは有効成分は、無菌固体の無菌単離によって又は使用前に適す
る賦形剤、たとえば発熱性物質不含無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られ
る粉末形であってよい。
【０１１６】 経口使用に適する水溶液を、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適する着
色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。
【０１１７】 経口使用に適する水性懸濁液を、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、た
とえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、又は他のよく知られた懸濁液と共に懸濁化することによって製造
することができる。
【０１１８】 使用する少し前に、経口投与のために液状形製剤に変えられる固形製剤も挙げ
られる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。こ
れらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及
び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。
【０１１９】 表皮への局所投与のために、本発明のＳＫ／ＩＫ／ＢＫチャネル調節剤を軟膏
、クリーム又はローションとして又は経皮吸収パッチとして調製する。軟膏及び
クリームをたとえば適する増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油性
ベースを用いて調製する。ローションを水性又は油性ベースを用いて調製し、こ
れは一般に１種又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は
着色剤を含有する。
【０１２０】 口中での局所投与に呈する薬剤としては風味ベース、通常ショ糖及びアカシア
又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラ
チン及びグリセリン又はショ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、
及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。
【０１２１】 溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴器、ピペット又はスプレー
によって直接に投与する。薬剤は単一又は多様- 投薬形で供給される。点滴器又
はピペットの場合、これは前もって決った適当な量の溶液又は懸濁液を投与する
患者に投与することによって達成される。スプレーの場合、これはたとえば計量
して噴霧するスプレーポンプによって達成される。
【０１２２】 呼吸器官への投与はエアゾール製剤によって達成される。このエアゾール中に
有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえ
ばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフ
ルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで加圧パックして供給する。エア
ゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。薬剤の投薬量は計
量バルブの供給によって調節される。
【０１２３】 あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳
糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース
及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形で供給する。
通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末製剤は、単位投薬形の形
で、たとえばゼラチンのカプセル又はカードリッジ、又は発泡パックの形で存在
し、これから粉末を吸入器によって投与する。
【０１２４】 呼吸器官への投与を意図する製剤（鼻腔製剤を含む）中で、化合物はたとえば
５ミクロン又はそれ以下の大きさの小粒サイズを一般に有する。この様な粒子サ
イズは従来公知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。
【０１２５】 所望の場合、有効成分の遊離を維持する適した製剤を使用する。 薬剤は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、薬剤を有効成分の適す
る量を含有する単位投薬形に再分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬剤
の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び小
瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カッ
シェ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適す
る数であってもよい。
【０１２６】 経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体及び連続注入剤が好ましい
製剤である。
【０１２７】 製剤及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈ ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版中に見出される。
【０１２８】 治療上有効な薬用量とは、症状又は状態を改善する有効成分のその量を意味す
る。治療上の有効性及び毒性、たとえばＥＤ50及びＬＤ50、は細胞培養又は実験
動物において標準の薬理処理方法によって測定することができる。治療効果と毒
性効果の薬用量割合は治療指標であって、比率ＬＤ50／ＥＤ50によって表わすこ
とができる。大きい治療指標を示す薬学的調合物が好ましい。
【０１２９】 投与される薬用量は、当然のことながら治療される患者の年齢、体重及び状態
並びに投与経路、投薬形態及び投薬治療プログラム（regimen)、及び所望される
結果に慎重に適合されねばならず、正確な薬用量は当然医師によって決定されね
ばならない。
【０１３０】 実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更に
その量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の
特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。単位投
薬形あたり有効成分約０．０１〜約５００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１００
ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当で
あると現在考えられている。
【０１３１】 有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく
結果は、ある場合、０．０１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び０．１μｇ／ｋｇ（腹腔
内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋ
ｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好まし
い範囲は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約
１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【０１３２】 治療法 本発明の化合物は、重要なニコチンＡＣｈレセプターモジュレーターであり、
したがってコリン作動性機能障害に係る一連の病気の及びニコチンＡＣｈレセプ
タージュレーター及びセロトニンレセプターの活性に関連する一連の障害の治療
に有用である。
【０１３３】 別の観点において、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は症状──
───その疾患、障害又は症状はニコチンアセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈ
Ｒ）モジュレーターの作用に関連する──を治療又は緩和する方法であって、該
方法が本発明の化合物の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生
体に投与する工程からなることを特徴とする、上記治療又は緩和する方法に関す
る。
【０１３４】 本発明の範囲で、“治療”なる用語は処置、予防又は軽減を含み、そして“疾
患”なる用語は病気、疾病、障害及び当該疾患に係わる体の異常を含む。
【０１３５】 好ましい実施態様において、治療される疾患又は障害は中枢神経系の疾患、平
滑筋収縮に起因する又は関連する疾患又は障害、内分泌腺障害、神経変性に起因
する又は関連する疾患又は障害、炎症に起因する又は関連する疾患又は障害、苦
痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状である。
【０１３６】 更に好ましい実施態様において、中枢神経系の疾患又は障害は不安、認知障害
、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥
過活動性障害、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル
・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、精神分裂、強迫性障害（Ｏ
ＣＤ）、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食及び肥満、睡
眠発作、侵害受容（nociception)、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、神経障害
、自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後
症候群、対人恐怖症、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、
月経前症候群、遅い黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア
及び時差ボケである。
【０１３７】 他の好ましい実施態様において、平滑筋収縮に起因する又は関連する疾患又は
障害は、痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネ
ジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害である。
【０１３８】 第三の好ましい実施態様において、内分泌腺障害は甲状腺中毒症、褐色細胞腫
、高血圧及び不整脈である。
【０１３９】 第四の好ましい実施態様において、神経変性疾患は短期の無酸素症及び神経変
性である。
【０１４０】 第五の実施態様において、炎症に起因する又は関連する疾患又は障害は炎症性
皮膚障害、たとえばしゅさ性挫瘡、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎
、及び下痢である。
【０１４１】 第六の実施態様において、苦痛は軽い、穏やかな又は激しい、急性、慢性又は
習慣的特徴のある、偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、又は幻想肢痛である。
【０１４２】 第三の好ましい実施態様において、依存性物質はニコチン含有物質、たとえば
タバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジア
ゼピン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールである。
【０１４３】 適する投薬量は投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状
、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に通常基づ
いて１日１回又は２回投与で、１日あたり有効物質約０．１〜約５００ｍｇ、よ
り好ましくは１日あたり有効物質約１０〜約７０ｍｇの範囲内にあると現在考え
られている。
【０１４４】 実施例 次の例によって本発明を詳述するが、これらが請求項に記載される本発明の範
囲に何らの限定を与えるものではない。
【０１４５】 通則： 空気に敏感な試剤又は中間体を伴うすべての反応を窒素下に、そして無水溶剤
中で行う。硫酸マグネシウムを後処理で乾燥剤として使用し、溶剤を減圧下に蒸
発させる。メタノール及びジエチルエーテル（１：９）の混合物中にフマル酸塩
を有する飽和溶液の過剰量と共に遊離塩基を攪拌することによって生成物を通常
塩として単離する。
【０１４６】 後処理例Ａ 粗反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液と一緒にし、ジエチルエーテルで抽出
し、ついで固相としてシリカゲル及び液相としてジクロロメタン、メタノール及
びアンモニア水の混合物を用いてカラムクロマトグラフィー分離する。
【０１４７】 後処理例Ｂ 粗反応混合物を希塩酸水溶液と一緒にし、ｐＨを７に調整する。不純物をジエ
チルエーテルで除去する。水酸化ナトリウム水溶液を添加し、混合物をジエチル
エーテルで抽出する。
【０１４８】 方法Ａ ３−（３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］オクタン（ 化合物Ａ１）： ３−フルオロピリジン及び３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンを
２４時間１８０℃で溶剤の不在下にオートクレーブ中で加熱して製造する。後処
理Ａ／Ｂ。
【０１４９】 ３−（３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノナン（化 合物Ａ２）： 方法Ａにしたがって得られる。
【０１５０】 ３−（３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２］デカン（化 合物Ａ３）： 方法Ａにしたがって得られる。
【０１５１】 方法Ｂ ３−（５−エトキシ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３． ０］オクタン（化合物Ｂ１）： ３−クロロ−５−エトキシピリジン（１当量）、３，７−ジアザビシクロ−［
３．３．０］オクタン（１当量）、カリウム−ｔ−ブトキサイド（２当量）及び
溶剤としての１，２−ジメトキシエタンを有する混合物を攪拌して得られる。後
処理Ａ／Ｂ。
【０１５２】 ３−（５−エトキシ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３． １］ノナン（化合物Ｂ２）： 方法Ｂにしたがって得られる。
【０１５３】 ３−（５−エトキシ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３． ２］デカン（化合物Ｂ３）： 方法Ｂにしたがって得られる。
【０１５４】 ３−（５−フェニル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３． ０］オクタン（化合物Ｂ４）： 方法Ｂにしたがって得られる。
【０１５５】 ３−［５−（１−ピロリル）−３−ピリジル］−３，７−ジアザビシクロ−［ ３．３．０］オクタン（化合物Ｂ５）： 方法Ｂにしたがって得られる。
【０１５６】 ３−［５−（１−インドリル）−３−ピリジル］−３，７−ジアザビシクロ− ［３．３．０］オクタン（化合物Ｂ６）： 方法Ｂにしたがって得られる。
【０１５７】 方法Ｃ ３−（５−クロロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０ ］オクタン（化合物Ｃ１）： ３−ジクロロピリジン（１当量）、３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］
オクタン（１当量）及びパラダサイクル（０．２％）（palladacycle)[Herrmann
WA, Brossmer C, Oefele K, Reisinger, C-P, Priemeier, T, Beller M,及び F
ischer, H; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995 34 1844]を１６０℃で２４時間
攪拌する。後処理Ａ／Ｂ。
【０１５８】 ３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０
］オクタン（化合物Ｃ２）： 方法Ｃにしたがって得られる。
【０１５９】 ３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．
０］オクタン（化合物Ｃ３）： 方法Ｃにしたがって得られる。
【０１６０】 ３−（５−ヨード−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０
］オクタン（化合物Ｃ４）： 方法Ｃにしたがって得られる。
【０１６１】 ３−（６−チオエトキシ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．
３．０］オクタン（化合物Ｃ５）： 方法Ｃにしたがって得られる。
【０１６２】 ３−（５−チオエトキシ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．
３．０］オクタン（化合物Ｃ６）： 方法Ｃにしたがって得られる。
【０１６３】 ３−（５−クロロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１
］ノナン（化合物Ｃ７）： 方法Ｃにしたがって得られる。
【０１６４】 ３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１
］ノナン（化合物Ｃ８）： 方法Ｃにしたがって得られる。
【０１６５】 ３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．
１］ノナン（化合物Ｃ９）： 方法Ｃにしたがって得られる。
【０１６６】 ３−（５−ヨード−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１
］ノナン（化合物Ｃ１０）： 方法Ｃにしたがって得られる。
【０１６７】 ３−（５−クロロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２
］デカン（化合物Ｃ１１）： 方法Ｃにしたがって得られる。
【０１６８】 ３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２
］デカン（化合物Ｃ１２）： 方法Ｃにしたがって得られる。
【０１６９】 ３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．
２］デカン（化合物Ｃ１３）： 方法Ｃにしたがって得られる。
【０１７０】 ３−（５−ヨード−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２
］デカン( 化合物Ｃ１４）： 方法Ｃにしたがって得られる。
【０１７１】 ３−（５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−
［３．３．０］オクタン（Ｃ１５）： 方法Ｃにしたがって得られる。
【０１７２】 ３−（５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−
［３．３．１］ノナン( 化合物Ｃ１６）： 方法Ｃにしたがって得られる。
【０１７３】 ３−（５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−
［３．３．２］デカン（化合物Ｃ１７）： 方法Ｃにしたがって得られる。
【０１７４】 下記の化合物を上記化合物から得ることができる： ３−（６−フルオロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０
］オクタン（化合物Ｃ１８）; ３−（６−クロロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］
オクタン（化合物Ｃ１９）; ３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］
オクタン（化合物Ｃ２０）; ３−（６−ヨード−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］
オクタン（化合物Ｃ２１）; ３−（６−フルオロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１
］ノナン（化合物Ｃ２２）; ３−（６−クロロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］
ノナン（化合物Ｃ２３）; ３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］
ノナン（化合物Ｃ２４）; ３−（６−ヨード−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］
ノナン（化合物Ｃ２５）; ３−（６−フルオロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２
］デカン（化合物２６）; ３−（６−クロロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２］
デカン（化合物２７）; ３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２］
デカン（化合物２８）; ３−（６−ヨード−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２］
デカン（化合物２９）； ３−（５−エチル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］
オクタン（化合物３０）; ３−（５−エチニル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０
］−オクタン（化合物３１）; ３−（５−エチル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］
ノナン（化合物３２）及び ３−（５−エチニル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１
］ノナン（化合物３３）。
【０１７５】 方法Ｄ ７−ベンジル−３−（２−キノリニル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３ ．１］ノナン（化合物Ｄ１）： ３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノナン−９−オ
ン［Garrison GL 等: Ｊ. Org. Chem. 1993 58 7670-7678］（３．８ｇ、１１．
４ｍｍｏｌ）、ヒドラジンヒドラート（４．２６ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ）、水酸
化カリウム（３．８ｇ、６８ｍｍｏｌ）、ジエチレングリコール（１００ｍｌ）
及び１，３，５−トリメチルベンゼン（２５０ｍｌ）の混合物を攪拌し、２０３
℃で一晩 Dean & Stark cllectorで加熱する。
【０１７６】 混合物を室温に至らしめる。水酸化ナトリウム（２００ｍｌ、１Ｍ）を添加し
、混合物を２回ジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出する。有機相を水酸
化ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ、１Ｍ）で洗浄する。
【０１７７】 ３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノナンの粗生
成物はＧＣ−ＭＳ−分析によれば７７％の純度である。
【０１７８】 ３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノナン、ギ酸
（２．１６ｍｌ、５７ｍｍｏｌ）及び炭素上に担持されたパラジウム（５．０ｇ
、１０％）の粗混合物を理論上の量の水素が消費されるまで攪拌する。粗混合物
を蒸発乾固させる。室温に冷却後、３−ベンジル−７−Ｈ−３，７−ジアザビシ
クロ−［３．３．１］ノナン及び２−クロロキノリン（０．６７ｇ、４．１ｍｍ
ｏｌ）の生じる粗混合物を１００℃で１時間攪拌する。ジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）を添加する。有機相を２回塩酸（２×２５ｍｌ、１Ｍ）で抽出する。水相を
水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、４Ｍ）でアルカリ性にし、ついで２回ジク
ロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出する。
【０１７９】 ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア（８９：１０：１）を用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物を油状物として生じる。
収率０．２８ｇ、７％。
【０１８０】 対応する塩をフマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールの混合物（
９：１）の添加によって得る。
【０１８１】 １Ｈ−ＮＭＲ（フマル酸塩生成物）：
【０１８２】
【外１】
【０１８３】 融点５６．１−５６．８℃。 （“Broad ”とは“幅広い”を意味する。） ７−Ｈ−３−（２−キノリニル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］
ノナン（化合物Ｄ２）： ７−ベンジル−３−（２−キノリニル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３
．１］ノナン（０．１８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び炭素上に担持されたパラジ
ウム（５．０ｇ、１０％）を水素下で一晩攪拌する。粗混合物を濾過する。
【０１８４】 ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア（８９：１０：１）を用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物を油状物として生じる。
【０１８５】 １Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基としての生成物）：
【０１８６】
【外２】
【０１８７】 対応する塩をフマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールの混合物（
９：１）の添加によって得る。
【０１８８】 出発化合物 ３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］オクタン： Weinges & Spaenig [Weinges K & Spaenig R; Chem. Ber. 1968 101 3010-301
7]及びOhnmacht等［Ohnmacht CJ, Draper CW, Dedinas RF, Loftus P & Wong J
J; J.; Heterocycl. Chem. 1983 20 321-329］にしたがって得られる。
【０１８９】 ３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノナン： ３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノナンの接触
水素添加によって得られる。水素添加を水素雰囲気下にエタノール、濃塩酸及び
炭素上に担持されたパラジウムの混合物中で３，７−ジベンジル−３，７−ジア
ザビシクロ−［３．３．１］ノナンを攪拌させることによって実施する。
【０１９０】 ３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノナン： Douglass & Ratliff [Douglass JED & Ratliff TB; J. Org. Chem. 1968 355-
359]による３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノナ
ンの製造に使用される方法と同一の方法によって得られる。
【０１９１】 ３−ブロモ−５−フェニルピリジン： ３，５−ジブロモピリジン（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）、フェニルボロ
ン酸（４．６ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（Ｏ）（１．４５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７．５
ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、水（６３ｍｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（１２６
ｍｌ）の混合物を一晩還流で攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、６０ｍ
ｌ）を添加し、ついで２回ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出する。溶剤と
してジクロメタンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して目的化合
物を生じる。収量６．１ｇ、６８％、融点４２−４４℃。
【０１９２】 ３−ブロモ−６−チオエトキシピリジン： ナトリウムチオエトキシド（７．８１ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）、２，５−ジブ
ロモピリジン（２０．０ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（１
００ｍｌ）の混合物。この混合物を２０℃で一晩攪拌する。水酸化ナトリウム（
３００ｍｌ、１Ｍ）を添加し、混合物を２回ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で
抽出する。溶離剤としてジクロロメタン：石油エーテル１：２を用いてシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー分離して、油状物として目的化合物を生じる。収量１
６．８ｇ、８５％。
【０１９３】 ３−ブロモ−５−チオエトキシピリジン： ３−ブロモ−６−チオエトキシピリジンの製造法にしたがって製造するが、反
応温度として４０℃を用いる。
【０１９４】 目的化合物を油状物として得る。
【０１９５】 ３−クロロ−５−エトキシルピリジン： ３−ブロモ−６−チオエトキシピリジンの製造法にしたがって製造するが、反
応温度として６０℃を用いる。
【０１９６】 目的化合物を油状物として得る。
【０１９７】 ３−クロロ−５−（１−ピロリル）−ピリジン： ３，５−ジクロロピリジン（１０．０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）、ピロール（５
．５０ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）、６０％水素化ナトリウム（３．５２ｇ、８７．
９ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）の混合物を７０℃で２時間
攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ、１ｍ）を添加し、混合物を３
回ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出する。混合物を蒸発させ、溶剤として
ジクロロメタン：エタノール（４％）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー分離して精製する。収量６．３ｇ、５２％。融点７０．５−７２．０℃。
【０１９８】 ３−クロロ−５−（１−インドリル）−ピリジン： ３−クロロ−５−（１−ピロリル）−ピリジンにしたがって製造する。収量５
．９ｇ、３８％。融点５６−５７℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 49/00 Ａ６１Ｋ 49/00 Ｃ 49/04 49/04 Ａ 51/00 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 1/12 1/12 5/14 5/14 9/06 9/06 9/10 9/10 9/12 9/12 11/06 11/06 11/16 11/16 15/06 15/06 15/10 15/10 17/00 17/00 17/02 17/02 21/02 21/02 25/02 25/02 １０１ １０１ １０３ １０３ 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/34 25/34 25/36 25/36 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 487/08 Ｃ０７Ｄ 487/08 Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ニールセン・エルゼベート・エースターガ ート デンマーク国、バレルップ、ペデルストル プベイ 93、ニューロサーチ・アクティー ゼルスカブ (72)発明者 ニールセン・シモン・フェルトベーク デンマーク国、ヘルレフ、アファルデー ト、72 (72)発明者 アーリング・フィリップ・カー デンマーク国、バレルップ、ペデルストル プベイ 93、ニューロサーチ・アクティー ゼルスカブ (72)発明者 イェルゲンセン・チノ・ディーリング デンマーク国、バレルップ、ペデルストル プベイ 93、ニューロサーチ・アクティー ゼルスカブ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA03 BB04 BB07 BB09 CC04 CC07 CC09 EE02 FF01 FF02 FF05 GG02 GG03 GG04 HH04 4C085 JJ02 JJ03 JJ12 JJ17 JJ20 KA28 KA29 KA30 KB56 LL13 LL15 LL17 4C086 AA01 AA02 AA03 CB03 CB09 CB11 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA32 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA56 MA57 MA59 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA20 ZA21 ZA22 ZA23 ZA24 ZA29 ZA36 ZA42 ZA59 ZA66 ZA68 ZA70 ZA73 ZA81 ZA89 ZA94 ZB11 ZC06 ZC39 ZC41

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】標識された又は標識されていない形での一般式Ｉ 【化１】 ｛式中、 ｎは０、１又は２であり； Ｒ’は、水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基又は蛍光基である; Ｒ1 はモノ又はポリヘテロ環状残基を示し、 このヘテロ環状残基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、アルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、 アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、アリールオキシ、スルホ ヒドリル、チオアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 ，ＯＣＦ3 ，ＣＮ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以 上置換されていてよいか；又は このヘテロ環状残基は別のモノ又はポリヘテロ環状残基、単環状又は多環状 アリール基又は単環状又は多環状アラルキル基によって１回置換されていて よいか；及び (又は) このヘテロ環状残基は蛍光基１個以上によって置換されていてよい。｝ で表わされるジアザビシクロアルカン誘導体、そのあらゆる対掌体、その対掌体
    のあらゆる混合物、又はその薬学的に容認された塩又はそのプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が単環状５又は６員成の飽和、一部飽和又は不飽和ヘテ
    ロ環状残基を示し、 このヘテロ環状残基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア ルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコ キシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、アリールオキシ、スルホヒドリル 、チオアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 ，ＯＣＦ3 ，ＣＮ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されて いてよいか；又は このヘテロ環状残基は別のモノ又はポリヘテロ環状残基、単環状又は多環状アリ ール基又は単環状又は多環状アラルキル基によって１回置換されていてよいか ；及び (又は) ヘテロ環状残基は蛍光基１個以上によって置換されていてよい、請求項１記載の
    ジアザビシクロアルカン誘導体。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 がキノリニル基又はピリジル基であり、そのヘテロ環状
    残基がハロゲン、ＣＦ3 、アルキル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ
    、フェニル、ナフチル、５員成単環状ヘテロ環状残基又は二環状ヘテロ環状残基
    より成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい、請求項２
    記載のジアザビシクロアルカン誘導体。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 が３−ピリジル基であり、このピリジルがハロゲン、Ｃ
    Ｆ3 、Ｃ1-3 アルキル、Ｃ1-3 アルキニル、Ｃ1-3 アルコキシ、Ｃ1-3 チオアル
    コキシ、フェニル、ナフチル、１−ピロリル又は１−インドリルより成る群から
    選ばれた置換基によって５又は６位で置換されている、請求項３記載のジアザビ
    シクロアルカン誘導体。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 がベンゼン環に縮合された又は別の単環状５又は６員成
    の飽和、一部飽和又は不飽和ヘテロ環状残基に縮合された、ヘテロ原子１個を有
    する単環状５又は６員成ヘテロ環状残基から成る二環状ヘテロ環状残基を示し、
    この二環状ヘテロ環状残基がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、 アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、アリールオキシ、スルホヒ ドリル、チオアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 ，Ｏ ＣＦ3 ，ＣＮ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換 されていてよいか；又は この二環状ヘテロ環状残基が単環状アリール基又は単環状アラルキル基によって １回置換されていてよいか；及び (又は) このヘテロ環状残基は蛍光基１個以上によって置換されていてよい、請求項１記
    載のジアザビシクロアルカン誘導体。
  6. 【請求項６】 Ｒ’が水素、フェニル又はベンジルである、請求項１〜５の
    いずれかに記載のジアザビシクロアルカン誘導体。
  7. 【請求項７】 標識された又は標識されていない形での当該化合物が、 ３−（３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］オクタン; ３−（５−エトキシ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０
    ］オクタン; ３−（５−フェニル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０
    ］オクタン; ３−［５−（１−ピロリル）−３−ピリジル］−３，７−ジアザビシクロ−［３
    ．３．０］オクタン; ３−［５−（１−インドリル）−３−ピリジル］−３，７−ジアザビシクロ−［
    ３．３．０］オクタン; ３−（５−クロロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］
    オクタン; ３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］
    オクタン; ３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０
    ］オクタン; ３−（５−ヨード−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］
    オクタン; ３−（６−チオエトキシ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３
    ．０］オクタン; ３−（５−チオエトキシ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３
    ．０］オクタン; ３−（５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［
    ３．３．０］オクタン; ３−（６−フルオロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０
    ］オクタン; ３−（６−クロロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］
    オクタン; ３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］
    オクタン; ３−（６−ヨード−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］
    オクタン; ３−（５−エチル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］
    オクタン; ３−（５−エチニル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０
    ］−オクタン; ３−（３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノナン; ３−（５−エトキシ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１
    ］ノナン; ３−（５−クロロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］
    ノナン; ３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］
    ノナン; ３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１
    ］ノナン; ３−（５−ヨード−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］
    ノナン; ３−（５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［
    ３．３．１］ノナン; ３−（６−フルオロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１
    ］ノナン; ３−（６−クロロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］
    ノナン; ３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］
    ノナン; ３−（６−ヨード−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］
    ノナン; ３−（５−エチル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］
    ノナン; ３−（５−エチニル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１
    ］ノナン; ７−ベンジル−３−（２−キノリニル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．
    １］ノナン; ７−Ｈ−３−（２−キノリニル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノ
    ナン; ３−（３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２］デカン; ３−（５−エトキシ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２
    ］デカン; ３−（５−クロロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２］
    デカン; ３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２］
    デカン; ３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２
    ］デカン; ３−（５−ヨード−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２］
    デカン; ３−（５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［
    ３．３．２］デカン; ３−（６−フルオロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２
    ］デカン; ３−（６−クロロ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２］
    デカン; ３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２］
    デカン; ３−（６−ヨード−３−ピリジル）−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．２］
    デカン; 又はそのあらゆる対掌体、その対掌体のあらゆる混合物、又はその薬学
    的に容認された塩又はそのプロドラッグである、請求項１記載のジアザビシクロ
    アルカン誘導体。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれかに記載のジアザビシクロアルカン誘
    導体又はその薬学的に容認された付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の
    薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物。
  9. 【請求項９】 適当な容器中に単位投薬形で請求項８記載の調合物を含有す
    る、アッセイキット。
  10. 【請求項１０】 更に安定剤を含有する、請求項９記載のアッセイキット。
  11. 【請求項１１】 ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害─────その疾患
    又は障害はニコチンアセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）モジュレーターの
    作用に関連する──の治療又は緩和用薬学的調合物の製造に、請求項１〜７のい
    ずれかに記載のジアザビシクロアルカン誘導体を使用する方法。
  12. 【請求項１２】 治療される疾患又は障害が中枢神経系の疾患又は障害、平
    滑筋収縮に起因する又は関連する疾患又は障害、内分泌腺障害、神経変性に起因
    する又は関連する疾患又は障害、炎症に起因する又は関連する疾患又は障害、苦
    痛又は化学物質乱用の中止に起因する禁断症状である、請求項７記載の使用方法
    。
  13. 【請求項１３】中枢神経系の疾患又は障害が不安、認知障害、学習欠陥、記
    憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害、
    パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレ
    ット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、精神分裂、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニッ
    ク障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食及び肥満、睡眠発作、侵害受
    容（nociception)、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、神経障害、自閉症、読書
    障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシ
    ャルホビア、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症
    候群、遅い黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差
    ボケである、請求項１２記載の化合物の使用方法。
  14. 【請求項１４】平滑筋収縮に起因する又は関連する疾患又は障害が、痙攣性
    障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進
    症、早熟射精及び勃起障害である、請求項１２記載の使用方法。
  15. 【請求項１５】 内分泌腺障害が甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不
    整脈である、請求項１２記載の使用方法。
  16. 【請求項１６】 神経変性疾患が短期の無酸素症及び誘発された神経変性で
    ある、請求項１２記載の使用方法。
  17. 【請求項１７】 炎症に起因するか又は関連する疾患又は障害が炎症性皮膚
    障害、たとえばしゅさ性挫瘡、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及
    び下痢である、請求項１７記載の使用方法。
  18. 【請求項１８】 苦痛が軽い、穏やかな又は激しい、急性、慢性又は習慣的
    特徴のある、偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、幻想肢痛、神経障害苦痛、慢
    性頭痛、中心性苦痛、糖尿病性神経障害、治療後の神経痛又は末梢神経損傷に関
    連する苦痛である、請求項１２記載の使用方法。
  19. 【請求項１９】依存性物質がニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイ
    ド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾ
    ジアゼピン様薬物、又はアルコールである、請求項１７記載の使用方法。
  20. 【請求項２０】 ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害─────その疾患
    又は障害はニコチンアセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）モジュレーターの
    活性に関連する──を治療又は緩和する方法であって、該方法が請求項１〜７の
    いずれかに記載のジアザビシクロアルカン誘導体の治療上有効な量をこれを必要
    とするヒトを含めた動物生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記治
    療又は緩和方法。
  21. 【請求項２１】 治療される疾患又は障害が中枢神経系の疾患又は障害、平
    滑筋収縮に起因する又は関連する疾患又は障害、内分泌腺障害、神経変性に起因
    する又は関連する疾患又は障害、炎症に起因する又は関連する疾患又は障害、苦
    痛又は化学物質乱用の中止に起因する禁断症状である、請求項２０記載の方法。
  22. 【請求項２２】 ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害─────その疾患
    又は障害はニコチンアセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）モジュレーターの
    活性に関連する──を診断する診断剤を製造するために、標識された又は標識さ
    れていない形での、請求項１〜７のいずれかに記載のジアザビシクロアルカン誘
    導体又はそのあらゆる対掌体、その対掌体のあらゆる混合物を使用する方法。
  23. 【請求項２３】 理学検出法によって完全な、傷のない動物生体又は人体内
    でのトレーサ化合物の分布を非侵襲性測定する方法において、トレーサ化合物は
    標識された又は標識されていない形での、請求項１〜７のいずれかに記載のジア
    ザビシクロアルカン誘導体又はそのあらゆる対掌体又はそのあらゆる混合物、あ
    るいはその薬学的に容認された塩である、上記方法。
  24. 【請求項２４】 理学検出法がＰＥＴ，ＳＰＥＣＴ，ＭＲＳ、ＭＲＩ、ＣＡ
    Ｔ又はこれらの組み合わせより成る群から選ばれる、請求項２３記載の方法。
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