JPH09255679A - ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ニコチン様コリン作動薬として有用なジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体［１０］の新規な
製造方法の提供。 【解決手段】 化合物［５］を接触水素添加反応に付し
て化合物［６］とし、これを閉環反応に付して、さらに
ベンジルハライドと反応させて化合物［８］とし、光学
活性な酸を用いて光学分割することにより、化合物
［１］を得る。化合物［１］から化合物［１０］を製造
する。 【効果】 化合物［１０］を効率的に低コストで製造で
きる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ニコチン様コリン
作動薬として有用なジアザビシクロ［３．３．１］ノナ
ン誘導体の新規な製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年高齢者にとって、痴呆やパーキンソ
ン病は健康上の大きな問題となっているが、その脳機能
劣化の機序は、未だ全容が明らかになっていない。しか
し、一部の痴呆症患者、特にアルツハイマー病患者の死
後の脳において、基底核領域から大脳皮質及び海馬へ投
射するコリン作動性神経の機能が著しく低下しているこ
とが報告されている。

【０００３】一方、パーキンソン病は、黒質−線条体ド
パミン神経路が変性しドパミン含量が異常に低下するこ
とに起因すると考えられている。

【０００４】近年、アルツハイマー病患者及びパーキン
ソン病患者の脳において、ムスカリン様アセチルコリン
受容体の数には変化がないのに対し、ニコチン様アセチ
ルコリン受容体の数は著しく減少していることが報告さ
れた。それにより、ニコチン様アセチルコリン受容体の
変化と中枢神経変性疾患発症との関係が注目され、ニコ
チン様コリン作動薬が脳機能改善薬、中枢神経変性疾患
治療薬として研究されている。

【０００５】我々は、高いニコチン様コリン受容体結合
性を有し、従来問題であった末梢神経への副作用が軽減
され、かつドパミン放出作用を併せ持つ下記式［Ａ］で
示されるジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体に
関する発明を先に出願した（特願平７−６６４９７
号）。

【０００６】

【化４４】

【０００７】〔式中、Ｒは−ＣＯＮＨ−（ＣＨＲ¹ ）_m
−Ｒ² （式中、Ｒ¹ は水素原子又はアルキル基を表し、
ｍは０、１又は２を表し、Ｒ² は置換されてもよいアリ
ール基、置換されてもよい複素環基、置換されてもよい
シクロアルキル基、アルキル基又はアルケニル基を表
す。）又は−ＣＯ−Ｒ³ （式中、Ｒ³ はアルキル基、ア
ラルキルオキシ基又は−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ （式中、Ｒ⁴ 及びＲ
⁵ は同一又は異なってアルキル基を表すか、Ｒ⁴ とＲ⁵
が隣接する窒素原子と一緒になって式

【０００８】

【化４５】

【０００９】（ｎは２又は３を表す。）で表される基を
形成する。）を表す。）を表す。〕 このジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体は、ア
ルツハイマー病等の痴呆症治療剤、記憶障害改善剤、中
枢神経変性疾患治療剤、脳機能障害改善剤として利用さ
れる。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】特願平７−６６４９７
号には、上記式［Ａ］で示されるジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン誘導体の製造方法として、例えば下記フ
ロー図に示す製造方法が記載されている。

【００１１】

【化４６】

【００１２】〔式中、Ｒは前記と同じであり、Ｘはハロ
ゲン原子、Ｒ⁶ はアルキル基、Ｐはアミノ保護基を表
す。〕 本発明は、上記ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘
導体、及びその中間体である下記一般式［１］で示され
る化合物をより少ない工程数で収率よく製造するための
新規な製造方法を提供することを目的とする。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、上記ジアザビシク
ロ［３．３．１］ノナン誘導体及びその中間体化合物を
極めて収率よく製造する方法を見出し、本発明を完成す
るに到った。

【００１４】本発明は、一般式［１０］で示されるジア
ザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体の新規な製造方
法、及びその中間体である一般式［１］で示される（１
Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−２−オンの新規な製造方法に関
する。より詳しくは、下記（１）ないし（１０）に示す
通りである。

【００１５】（１） 次の工程を含むことを特徴とする
式［１］

【００１６】

【化４７】

【００１７】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンの製造方法。 （ａ）式［２］

【００１８】

【化４８】

【００１９】で示される５−ブロモニコチン酸をエステ
ル化反応に付して、下記式［４］

【００２０】

【化４９】

【００２１】（式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示
されるエステル化合物とし、（ｂ）このエステル化合物
をニトリル化反応に付して、下記式［５］

【００２２】

【化５０】

【００２３】（式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示
されるニコチン酸エステル化合物とし、（ｃ）このニコ
チン酸エステル化合物を酸の存在下、接触水素添加反応
に付して、下記式［６］

【００２４】

【化５１】

【００２５】（式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示
されるピペリジン化合物とし、（ｄ）このピペリジン化
合物を閉環反応に付して、さらにベンジルハライドと反
応させることにより下記式［８］

【００２６】

【化５２】

【００２７】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
されるジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物と
し、（ｅ）このジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化
合物を、光学活性な酸を用いるジアステレオマー晶析法
により光学分割することにより、下記式［１］

【００２８】

【化５３】

【００２９】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンを得る。

【００３０】（２） 次の工程を含むことを特徴とする
式［１］

【００３１】

【化５４】

【００３２】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンの製造方法。 （ａ）式［３］

【００３３】

【化５５】

【００３４】で示されるニコチン酸を下記式［４］

【００３５】

【化５６】

【００３６】（式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示
されるエステル化合物とし、（ｂ）このエステル化合物
をニトリル化反応に付して、下記式［５］

【００３７】

【化５７】

【００３８】（式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示
されるニコチン酸エステル化合物とし、（ｃ）このニコ
チン酸エステル化合物を酸の存在下、接触水素添加反応
に付して、下記式［６］

【００３９】

【化５８】

【００４０】（式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示
されるピペリジン化合物とし、（ｄ）このピペリジン化
合物を閉環反応に付して、さらにベンジルハライドと反
応させることにより下記式［８］

【００４１】

【化５９】

【００４２】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
されるジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物と
し、（ｅ）このジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化
合物を、光学活性な酸を用いるジアステレオマー晶析法
により光学分割することにより、下記式［１］

【００４３】

【化６０】

【００４４】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンを得る。

【００４５】（３） 次の工程を含むことを特徴とする
下記式［１］

【００４６】

【化６１】

【００４７】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンの製造方法。 （ｃ）式［５］

【００４８】

【化６２】

【００４９】（式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示
されるニコチン酸エステル化合物を酸の存在下、接触水
素添加反応に付して、下記式［６］

【００５０】

【化６３】

【００５１】（式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示
されるピペリジン化合物とし、（ｄ）このピペリジン化
合物を閉環反応に付して、さらにベンジルハライドと反
応させることにより下記式［８］

【００５２】

【化６４】

【００５３】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
されるジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物と
し、（ｅ）このジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化
合物を、光学活性な酸を用いるジアステレオマー晶析法
により光学分割することにより、下記式［１］

【００５４】

【化６５】

【００５５】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンを得る。

【００５６】（４） 下記式［３］

【００５７】

【化６６】

【００５８】で示されるニコチン酸を臭素及び塩化チオ
ニルと反応させることにより、５−ブロモニコチン酸ク
ロリドを生成させ、これをアルコールと反応させること
により、下記一般式［４］

【００５９】

【化６７】

【００６０】（式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示
される５−ブロモニコチン酸エステルを製造する方法。

【００６１】（５） 下記式［４］

【００６２】

【化６８】

【００６３】（式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示
されるエステル化合物を、シアン化銅（Ｉ）を用いてニ
トリル化反応に付した後、次亜塩素酸ナトリウム水溶液
で処理して錯体を酸化し、次いでアンモニア水溶液で処
理して銅イオンを除去し、結晶化することにより下記式
［５］

【００６４】

【化６９】

【００６５】（式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示
されるニコチン酸エステル化合物を製造する方法。

【００６６】（６） 下記式［５］

【００６７】

【化７０】

【００６８】（式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示
されるニコチン酸エステル化合物を塩酸の存在下、エタ
ノール及びイソプロピルアルコールから選ばれる溶媒
中、酸化白金又は白金炭素を触媒として用いる接触水素
添加反応に付すことにより下記式［６］

【００６９】

【化７１】

【００７０】（式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示
されるピペリジン化合物を製造する方法。

【００７１】（７） 下記式［６］

【００７２】

【化７２】

【００７３】（式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示
されるピペリジン化合物を塩基を用いる閉環反応に付し
た後、生成物をワンポットでベンジルハライドと反応さ
せることにより下記式［８］

【００７４】

【化７３】

【００７５】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン−２−オンを製造する方法。

【００７６】（８） 下記式［８］

【００７７】

【化７４】

【００７８】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン−２−オンを、光学活性な酸を用いるジ
アステレオマー晶析法により光学分割することにより下
記式［１］

【００７９】

【化７５】

【００８０】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンを製造する方
法。

【００８１】（９） （ａ）式［２］

【００８２】

【化７６】

【００８３】で示される５−ブロモニコチン酸をエステ
ル化反応に付して、下記式［４］

【００８４】

【化７７】

【００８５】（式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示
されるエステル化合物とし、（ｂ）このエステル化合物
をニトリル化反応に付して、下記式［５］

【００８６】

【化７８】

【００８７】（式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示
されるニコチン酸エステル化合物とし、（ｃ）このニコ
チン酸エステル化合物を酸の存在下、接触水素添加反応
に付して、下記式［６］

【００８８】

【化７９】

【００８９】（式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示
されるピペリジン化合物とし、（ｄ）このピペリジン化
合物を閉環反応に付して、さらにベンジルハライドと反
応させることにより下記式［８］

【００９０】

【化８０】

【００９１】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
されるジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物と
し、（ｅ）このジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化
合物を、光学活性な酸を用いるジアステレオマー晶析法
により光学分割することにより、下記式［１］

【００９２】

【化８１】

【００９３】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンを得る工程を
経由することを特徴とする下記式［１０］

【００９４】

【化８２】

【００９５】〔式中、Ｒは−ＣＯＮＨ−（ＣＨＲ¹ ）_m
−Ｒ² （式中、Ｒ¹ は水素原子又はアルキル基を表し、
ｍは０、１又は２を表し、Ｒ² は置換されてもよいアリ
ール基、置換されてもよい複素環基、置換されてもよい
シクロアルキル基、アルキル基又はアルケニル基を表
す。）又は−ＣＯ−Ｒ³ （式中、Ｒ³ はアルキル基、ア
ラルキルオキシ基又は−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ （式中、Ｒ⁴ 及びＲ
⁵ は同一又は異なってアルキル基を表すか、Ｒ⁴ とＲ⁵
が隣接する窒素原子と一緒になって式

【００９６】

【化８３】

【００９７】（ｎは２又は３を表す。）で表される基を
形成する。）を表す。）を表す。〕で示されるジアザビ
シクロ［３．３．１］ノナン誘導体の製造方法。

【００９８】（１０） （ｃ）下記式［５］

【００９９】

【化８４】

【０１００】（式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示
されるニコチン酸エステル化合物を酸の存在下、接触水
素添加反応に付して、下記式［６］

【０１０１】

【化８５】

【０１０２】（式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示
されるピペリジン化合物とし、（ｄ）このピペリジン化
合物を閉環反応に付して、さらにベンジルハライドと反
応させることにより下記式［８］

【０１０３】

【化８６】

【０１０４】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
されるジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物と
し、（ｅ）このジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化
合物を、光学活性な酸を用いるジアステレオマー晶析法
により光学分割することにより、下記式［１］

【０１０５】

【化８７】

【０１０６】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンを得る工程を
経由することを特徴とする下記式［１０］

【０１０７】

【化８８】

【０１０８】〔式中、Ｒは−ＣＯＮＨ−（ＣＨＲ¹ ）_m
−Ｒ² （式中、Ｒ¹ は水素原子又はアルキル基を表し、
ｍは０、１又は２を表し、Ｒ² は置換されてもよいアリ
ール基、置換されてもよい複素環基、置換されてもよい
シクロアルキル基、アルキル基又はアルケニル基を表
す。）又は−ＣＯ−Ｒ³ （式中、Ｒ³ はアルキル基、ア
ラルキルオキシ基又は−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ （式中、Ｒ⁴ 及びＲ
⁵ は同一又は異なってアルキル基を表すか、Ｒ⁴ とＲ⁵
が隣接する窒素原子と一緒になって式

【０１０９】

【化８９】

【０１１０】（ｎは２又は３を表す。）で表される基を
形成する。）を表す。）を表す。〕で示されるジアザビ
シクロ［３．３．１］ノナン誘導体の製造方法。

【０１１１】次に、本明細書において使用する用語の意
味は、以下の通りである。「アルキル基」とは、炭素数
１ないし６の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であ
り、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペ
ンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２
−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソ
ヘキシル基又は２−ヘキシル基等が挙げられ、好ましく
は炭素数１ないし４の直鎖又は分枝してもよい低級アル
キル基であり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等である。

【０１１２】「アリール基」とは、具体的には、フェニ
ル基、ビフェニル基、ナフチル基であり、好ましくはフ
ェニル基である。

【０１１３】「複素環基」とは、環を構成する原子とし
て炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から
選ばれる１ないし３個の複素原子を含む５員ないし６員
の芳香族複素環基、飽和複素環基又は不飽和複素環基を
意味し、具体的にはチエニル基、フリル基、ピロリル
基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イ
ソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル
基、モルホリノ基、ピリジル基、ピペラジニル基、ピペ
リジル基、ピラニル基、チオピラニル基等である。好ま
しくはチエニル基、ピリジル基又はピペリジル基であ
る。

【０１１４】「シクロアルキル基」とは、炭素数３ない
し８の環状アルキル基であり、例えばシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基等が挙げ
られ、好ましくは炭素数３ないし６のシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキ
シル基等である。

【０１１５】「アルケニル基」とは、炭素数２ないし６
の直鎖又は分枝してもよいアルケニル基を表し、例えば
エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１
−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−
メチル−１−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペ
ンテニル基、３−ペンテニル基、２−メチル−１−ブテ
ニル基、３−メチル−１−ブテニル基、１−ヘキセニル
基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセ
ニル基、５−ヘキセニル基、２−メチル−１−ペンテニ
ル基、３−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル−１
−ペンテニル基、２，３−ジメチル−１−ブテニル基又
は３，３−ジメチル−１−ブテニル基等である。好まし
くは炭素数２ないし４の直鎖又は分枝してもよいアルケ
ニル基であり、例えばエテニル基、１−プロペニル基、
２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、
３−ブテニル基又は２−メチル−１−プロペニル基等で
あり、特に好ましくはエテニル基、１−プロペニル基、
２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基又
は３−ブテニル基である。

【０１１６】「アラルキルオキシ基」とは、アリール
（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシ基であり、例えばベンジ
ルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−フェニルエチル
オキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニ
ルブチルオキシ基、５−フェニルペンチルオキシ基又は
６−フェニルヘキシルオキシ基等が挙げられ、好ましく
はベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−フェニ
ルエチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４
−フェニルブチルオキシ基等のフェニル（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）
アルキルオキシ基であり、特に好ましくはベンジルオキ
シ基である。

【０１１７】「置換されてもよい」とは１ないし４個、
好ましくは１ないし３個の置換基により置換されてもよ
いことを意味し、該置換基は同一又は異なっていてもよ
い。また、置換基の位置は任意であって、特に制限され
るものではない。具体的には、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基等の低級アルキル基；水酸基；メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の低級アルコキシ
基；フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子；ニトロ基；
シアノ基；アシル基（例えばホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基等の低級アルカノイル基）；アシルオキ
シ基（例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プ
ロピオニルオキシ基等の低級アルカノイルオキシ基）；
メルカプト基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピル
チオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基等の低級アル
キルチオ基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ
基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等の低級アルキ
ルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ
プロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等のジ低級アルキ
ルアミノ基；カルボキシ基；メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の低級
アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；トリフルオ
ロメチル基；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基
等の低級アルキルスルホニル基；アミノスルホニル基；
シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の（Ｃ₃ 〜
Ｃ₈ ）シクロアルキル基；フェニル基；アセトアミド
基、プロピオンアミド基等のアシルアミド基；メチレン
ジオキシ基；ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等
のアラルキルオキシ基等が挙げられ、好ましくは低級ア
ルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基）；水酸
基；低級アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ
基）；ハロゲン原子（例えば塩素、フッ素）；アミノ
基；低級アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ基）；
ジ低級アルキルアミノ基（例えばジメチルアミノ基）；
トリフルオロメチル基；メチレンジオキシ基；アラルキ
ルオキシ基（例えばベンジルオキシ基）である。ここで
低級とは特にことわりのない限り炭素数１〜６、好まし
くは炭素数１〜４を意味する。置換されたアリール基の
例としては、２−メチルフェニル、３−メチルフェニ
ル、４−メチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３
−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，
４−ジヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３
−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エト
キシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフ
ェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−ト
リメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４
−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオ
ロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロ
フェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−フ
ルオロ−４−メトキシフェニル、２−メチルアミノフェ
ニル、３−メチルアミノフェニル、４−メチルアミノフ
ェニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルア
ミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−トリ
フルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェ
ニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−メチ
レンジオキシフェニル、２−ベンジルオキシフェニル、
３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェ
ニル、３，４−ジ（ベンジルオキシ）フェニル、４−ベ
ンジルオキシ−３−メトキシフェニル等が挙げられ、置
換されたシクロアルキル基の例としては、２，２，３，
３−テトラメチルシクロプロピル等が挙げられる。

【０１１８】「アミノ保護基」とは、スルホニル基（例
えばトルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、メ
タンスルホニル基、ベンジルスルホニル基、フェナシル
スルホニル基）；アラルキル基（例えばベンジル基、４
−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル
基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、ベ
ンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフェニル）メチル
基、トリチル基）；アシル基（例えばホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、オキサリル基、
スクシニル基、ピバロイル基、２−クロロアセチル基、
２−ブロモアセチル基、２−ヨードアセチル基、２，２
−ジクロロアセチル基、２，２，２−トリクロロアセチ
ル基、２，２，２−トリフルオロアセチル基、フェニル
アセチル基、フェノキシアセチル基、ベンゾイル基、４
−クロロベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、４
−ニトロベンゾイル基、ナフチルカルボニル基、アダマ
ンチルカルボニル基）；アルコキシカルボニル基（例え
ばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロ
ポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボ
ニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキ
シルオキシカルボニル基、２−クロロエトキシカルボニ
ル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル基、２，２，２−トリク
ロロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル基、ビス−（４−メトキシフェニ
ル）メトキシカルボニル基、フェナシルオキシカルボニ
ル基、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基、２
−トリフェニルシリルエトキシカルボニル基、フルオレ
ニル−９−メトキシカルボニル基）；アルケニルオキシ
カルボニル基（例えばビニルオキシカルボニル基、２−
プロペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロ
ペニルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−
２−プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−
プロペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカ
ルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基）；アラル
キルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボ
ニル基、４−ブロモベンジルオキシカルボニル基、２−
クロロベンジルオキシカルボニル基、３−クロロベンジ
ルオキシカルボニル基、３，５−ジメトキシベンジルオ
キシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロ−４，
５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４，
５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、フェネ
チルオキシカルボニル基）；低級アルキルシリル基（例
えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基）；アルキルチオカルボニル基（例えばメチルチ
オカルボニル基、エチルチオカルボニル基、ブチルチオ
カルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルチオカルボニル基）；
アラルキルチオカルボニル基（例えばベンジルチオカル
ボニル基）；フェノキシアセチル基；ホスホリル基（例
えばジシクロヘキシルホスホリル基、ジフェニルホスホ
リル基、ジベンジルホスホリル基、ジ−（４−ニトロベ
ンジル）ホスホリル基、フェノキシフェニルホスホリル
基）；ホスフィニル基（例えばジエチルホスフィニル
基、ジフェニルホスフィニル基）である。好ましいアミ
ノ保護基は、トルエンスルホニル基、ベンジル基、ホル
ミル基、アセチル基、２−クロロアセチル基、２，２，
２−トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、イソプロ
ポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基、フルオレニル−９−メトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基等であり、特に好ましくはベンジ
ル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオ
キシカルボニル基である。

【０１１９】「ハロゲン原子」とは、塩素、臭素、ヨウ
素又はフッ素である。

【０１２０】「アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６
の直鎖又は分枝してもよいアルコキシ基であり、例えば
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−
ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキ
シ基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキ
シ基、ネオペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、
３−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘ
キシルオキシ基又は２−ヘキシルオキシ基等が挙げら
れ、好ましくは炭素数１ないし４の直鎖又は分枝しても
よい低級アルコキシ基であり、例えばメトキシ基、エト
キシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブ
トキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基又はｔ
ｅｒｔ−ブトキシ基等である。

【０１２１】前記工程（ｃ）における「酸」とは、例え
ば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸等の無機酸；
酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、クエン酸、
乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイ
ン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸等の有機酸等である。好ましくは塩
酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸などであり、特に好ましく
は塩酸である。

【０１２２】前記工程（ｄ）及び前記（７）の製造方法
における「ベンジルハライド」とは、ベンジルクロリ
ド、ベンジルブロミド、ベンジルヨージド等であり、好
ましくベンジルクロリドである。

【０１２３】前記工程（ｅ）及び前記（８）の製造方法
における「光学活性な酸」とは、例えば酒石酸、ジベン
ゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、カンファースルホ
ン酸又はリンゴ酸等である。好ましくは酒石酸、ジベン
ゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸等であり、特に好ま
しくはジベンゾイル酒石酸である。

【０１２４】前記（４）の製造方法における「アルコー
ル」とは、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール等である。

【０１２５】前記（７）の製造方法における「塩基」と
は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキ
シド；トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等の無機塩基等である。好ましくはナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド等であり、特に好ましくはナトリウム
メトキシド又はナトリウムエトキシドである。

【０１２６】本発明の製造方法は、特願平７−６６４９
７号に記載の方法に比べて、少ない工程数で収率よく中
間体［１］を製造することでき、出発原料である５−ブ
ロモニコチン酸又はニコチン酸が安価であるという特徴
がある。したがって、目的とする一般式［１０］で示さ
れるジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体を効率
的に低コストで製造することができる。

【０１２７】次に本発明の方法をフロー図を参照して詳
細に説明する。

【０１２８】

【化９０】

【０１２９】〔式中、Ｒは前記と同じであり、Ｒ⁶ はア
ルキル基、Ｂｎはベンジル基を表す。〕

【０１３０】第１工程 化合物［４］は化合物［２］をエステル化反応に付すこ
とにより得られる。例えば、化合物［２］をＲ⁶ ＯＨ
（Ｒ⁶ は前記と同じ）で示されるアルコール（例えば、
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール）
中、塩酸、硫酸等の酸を用い、室温から還流温度で反応
させることにより化合物［４］を得る。

【０１３１】第１’工程 化合物［４］はニコチン酸（化合物［３］）から製造す
ることもできる。ニコチン酸、臭素及び塩化チオニルを
ベンゼン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼ
ン、ベンゾニトリル、ニトロベンゼン等の適当な溶媒
中、又は無溶媒で、好ましくは窒素雰囲気下、室温から
２００℃で反応させて５−ブロモニコチン酸クロリドを
生成させる。ここにＲ⁶ ＯＨ（Ｒ⁶ は前記と同じ）で示
されるアルコール（例えば、メタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール）を加えて、室温から還流温度
で反応させることにより、化合物［４］と臭化水素と臭
素の塩を得る。反応液を炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の塩基で塩基性とした後、チオ硫酸ナトリウム、
亜硫酸ナトリウム等の還元剤で処理することにより化合
物［４］を得る。

【０１３２】上記の方法は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，７０，２３８１（１９４８）に記載の方法、すな
わち、ニコチン酸から５−ブロモニコチン酸（化合物
［２］）を得た後、塩化チオニルと反応させることによ
り５−ブロモニコチン酸クロリドとし、これをエタノー
ルと反応させることにより５−ブロモニコチン酸エステ
ル（化合物［４］）を得る方法を簡便化した方法であ
る。第１’工程の方法は、５−ブロモニコチン酸（化合
物［２］）を経由することなく、ニコチン酸から直接、
化合物［４］を製造することができる。

【０１３３】第２工程 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，２５２２（１９６１）
に記載の方法と同様にして、化合物［４］とシアン化銅
（Ｉ）をジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホリルア
ミド、ピリジン、キノリン等の適当な溶媒中、好ましく
は窒素雰囲気下、室温から還流温度で反応させることに
よって化合物［５］を得る。この反応の後処理は、ニト
リル化反応後、反応液を次亜塩素酸ナトリウム水溶液で
処理してハロゲン化銅（臭化銅）と目的のニトリル化合
物との錯体を酸化し、次いで反応液をアンモニア水溶液
で処理して銅イオンを除去することによって行う。得ら
れた粗生成物を、アルコール（例えば、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール）又は水等の適当な
溶媒、若しくはそれらの混合溶媒より結晶化することに
より、化合物［５］が得られる。

【０１３４】あるいは、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｊｐｎ．，４８，３２９８（１９７５）に記載のパラジ
ウム触媒を用いたニトリル化反応、又はＢｕｌｌ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６１，１９８５（１９８８）
に記載のニッケル触媒を用いたニトリル化反応等の方法
により、化合物［４］をニトリル化して化合物［５］が
得られる。

【０１３５】第３工程 化合物［５］をアルコール（例えば、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール）等の適当な溶媒中、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸等の酸の存在下、および
酸化白金、白金−炭素、ラネーニッケル、パラジウム−
炭素、ロジウム−アルミナ等の通常、接触水素添加に用
いられる触媒の存在下で、水素又はギ酸アンモニウム等
を水素源として、室温から２００℃にて、常圧から１０
０気圧下で接触水素添加反応を行うことにより、化合物
［６］を得る。好ましくは、溶媒としてエタノール又は
イソプロピルアルコールが、酸として塩酸が、触媒とし
て酸化白金又は白金−炭素が用いられる。

【０１３６】第４工程 化合物［６］をアルコール（例えば、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール）等の適当な溶媒中、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエ
チルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の塩基を用いて、室温から還
流温度で反応させることにより化合物［７］を得る。

【０１３７】化合物［７］は単離することなしに、アル
コール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピ
ルアルコール）等の適当な溶媒中、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、ベンジ
ルクロリド、ベンジルブロミド、メトキシベンジルクロ
リド等のアラルキルハライド等と反応させることによ
り、化合物［８］を得ることもできる。

【０１３８】第５工程 化合物［８］をアルコール（例えば、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール）又は水等の適当な溶
媒、若しくはそれらの混合溶媒を用いて、光学活性な酸
（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル
酒石酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸等）を用いる
ジアステレオマー晶析法によって、光学分割することに
より、光学活性な化合物［１］を得る。式［１］で示さ
れる（１Ｒ，５Ｓ）光学活性体を製造するには、ジトル
オイル−Ｌ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸等の光
学活性な酸を用いることができる。

【０１３９】第６工程〜第１０工程 化合物［１］（式中、Ｂｎは前記と同じ）を後記説明す
る第６工程（第６工程に続いて第７工程の反応を行って
もよい）、第８工程、第９工程又は第１０工程の反応に
付すことにより化合物［９］を得ることができる。

【０１４０】第１１工程 化合物［９］のベンジル基を公知の方法で脱保護するこ
とにより化合物［１０］を得る。化合物［９］をアルコ
ール（例えばメタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコール）、酢酸、１，４−ジオキサン等の適当な溶媒
中、パラジウム−炭素、パラジウム黒、ラネーニッケ
ル、酸化白金、ロジウム−アルミナ等の通常、接触還元
に用いられる触媒の存在下、水素又はギ酸アンモニウム
等を水素源として、０℃から還流温度にて、常圧から１
００気圧下で還元することによってベンジル基を除去で
きる。

【０１４１】また化合物［１０］は、アミノ基を有する
塩基性化合物であるため、必要に応じて、任意な酸との
塩を形成させることができる。酸付加塩の例としては、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の
無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、
乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の
有機酸付加塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の
酸性アミノ酸との塩が挙げられる。例えば、フマル酸塩
の場合、アルコール（例えばメタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール）、水、アセトン、酢酸エチル
等の適当な溶媒中、化合物［１０］とフマル酸を０℃か
ら還流温度にて混合することによって、化合物［１０］
のフマル酸塩を得ることができる。

【０１４２】第６工程〜第１０工程の反応について、以
下に詳細に説明する。

【０１４３】

【化９１】

【０１４４】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、ｍ及びＢｎは前記と
同じ。〕

【０１４５】第６工程 化合物［１］をトルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、
ピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の
存在下又は非存在下、イソシアナート［１１］と室温か
ら還流温度で反応させ化合物［１２］を得る。市販品以
外のイソシアナートは、（１）対応するカルボン酸から
ジフェニルリン酸アジド等を用いたＣｕｒｔｉｕｓ転位
反応、（２）対応する１級アミンとホスゲン類との反
応、又は（３）対応するハロゲン化物とシアン酸ナトリ
ウムとの反応等により調製し用いることができる。この
化合物［１２］は第１１工程の反応によって化合物［１
３］に導くことができる。

【０１４６】

【化９２】

【０１４７】〔式中、Ｒ¹ 、ｍ及びＢｎは前記と同じで
あり、Ｒ² a はアラルキルオキシ基で置換されたアリー
ル基、アラルキルオキシ基で置換された複素環基又はア
ラルキルオキシ基で置換されたシクロアルキル基、Ｒ²
b は水酸基で置換されたアリール基、水酸基で置換され
た複素環基又は水酸基で置換されたシクロアルキル基を
表す。〕

【０１４８】第７工程 化合物［１３］のうち、Ｒ² a がアラルキルオキシ基で
置換された基の場合、還元的脱保護等、常法に従って脱
保護することにより化合物［１４］を得ることができ
る。例えば、化合物［１３］をアルコール（例えば、メ
タノール、エタノール）、酢酸、１，４−ジオキサン等
の適当な溶媒中、ラネーニッケル、パラジウム−炭素、
酸化白金、ロジウム−アルミナ等の通常の接触水素還元
に用いられる触媒の存在下、水素又はギ酸アンモニウム
等を水素源として、０℃から還流温度にて、常圧から２
００気圧下で還元することによって化合物［１４］を得
る。

【０１４９】

【化９３】

【０１５０】〔式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＢｎは前記と同じ
であり、Ｙはハロゲン原子（例えば塩素、臭素、ヨウ
素）、アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基）
のような脱離基を表す。〕

【０１５１】第８工程 化合物［１］をトルエン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等の不活性溶媒中、トリエチルアミ
ン、ピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩
基存在下、化合物［１５］（例えばＮ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルクロライド、ピペリジノカルボニルクロライ
ド）と−２０℃から還流温度、好ましくは０℃から４０
℃で反応させることにより化合物［１６］を得る。この
化合物［１６］は第１１工程の反応によって化合物［１
７］に導くことができる。

【０１５２】

【化９４】

【０１５３】〔式中、Ｒ³ 及びＢｎは前記と同じ。〕

【０１５４】第９工程 化合物［１］を無溶媒又は不活性溶媒中、酸無水物［１
８］（例えば無水酢酸）と−２０℃から還流温度、好ま
しくは４０℃から還流温度で反応させることにより化合
物［１９］を得る。この化合物［１９］は第１１工程の
反応によって化合物［２０］に導くことができる。

【０１５５】

【化９５】

【０１５６】〔式中、Ｒ³ 及びＢｎは前記と同じであ
り、Ｘはハロゲン原子を表す。〕

【０１５７】第１０工程 化合物［１］をジクロロメタン、クロロホルム、ジオキ
サン等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、
カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基存在下、酸ハ
ライド［２１］（例えばピバロイルクロライド、ベンジ
ルオキシカルボニルクロライド）と−４０℃から還流温
度、好ましくは０℃から室温で反応させることにより化
合物［２２］を得る。この化合物［２２］は第１１工程
の反応によって化合物［２３］に導くことができる。

【０１５８】このようにして得られた一般式［１０］で
示される化合物の反応混合物からの単離、精製は有機合
成化学の分野で慣用の任意の手段を用いることにより実
施することができる。例えば、カラムクロマトグラフィ
ー、溶媒抽出、再結晶等である。単離、精製は各反応毎
に行ってもよいし、いくつかの反応終了後に行ってもよ
い。

【０１５９】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。なお、実施例中で使用する略号は以下の意味
を示す。¹ Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴スペクトル ＦＡＢ ＭＳ 高速原子衝撃質量分析スペクトル ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド Ｅｔ エチル Ｂｎ ベンジル

【０１６０】実施例１ （１Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（４−メトキシ
ベンジル）アミド・フマル酸塩

【０１６１】ａ）５−ブロモニコチン酸エチル (1) ５−ブロモニコチン酸からの製造

【０１６２】

【化９６】

【０１６３】塩酸 (約18g)のエタノール(375ml) 溶液に
５−ブロモニコチン酸(100g, 495mmol) を加え２４時間
還流した後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水(150ml)
及びヘキサン(400ml) を加えた後、炭酸水素ナトリウム
(36g) を加えて中和した。有機層を分離後、水層をヘキ
サン(150ml、100ml で各１回）再抽出した。有機層を合
わせて飽和食塩水(100ml) で洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウム(30g) 及び活性炭(10g) を加えて50℃にて10分間加
熱した。不溶物をセライトを用いて濾去し、ヘキサン(2
50ml) で洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧濃縮する
ことにより５−ブロモニコチン酸エチル(97.8g, 収率86
%)を無色結晶として得た。¹ H-NMR (CDCl ₃ ) 1.42(3H,t,J=7Hz), 4.43(2H,q,J=7H
z), 8.43(1H,t,J=2Hz),8.84(1H,d,J=2Hz), 9.13(1H,d,J
=2Hz) 融点 40-41℃

【０１６４】(2) ニコチン酸からの製造

【０１６５】

【化９７】

【０１６６】i)溶媒を用いない方法 ニコチン酸(2.0g)、臭素(3.11g) 、塩化チオニル(2.32
g) の混合物を、150 ℃（外温）にて４時間攪拌した
後、臭素(1.30g) を追加し、さらに、同温度にて13時間
攪拌した。内温を40℃まで冷却した後、エタノール(0.9
0g) を滴下した。同温度にて20分間攪拌した後、内温80
℃にて30分間攪拌した。反応液を室温に戻し、ヘプタン
(13.0ml)及び水(7.6ml) を加えた。氷冷攪拌下、炭酸水
素ナトリウムを加え、反応液を塩基性にした後、チオ硫
酸ナトリウムを加えて脱色した。有機層を分離した後、
水層をヘプタン(1.5ml×２）で再抽出した。有機層を合
わせて、飽和食塩水(5ml) で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過後、濃縮することにより、５−ブ
ロモニコチン酸エチル(3.30g, 収率88％) を淡黄色結晶
として得た。

【０１６７】ii) 溶媒を用いる方法 ニコチン酸(100g)の１，２−ジクロロベンゼン懸濁液
に、窒素雰囲気下、７０℃（外温）にて、攪拌下、臭素
(41.9g) 及び塩化チオニル(71.1g) を順次滴下した。滴
下終了後、150 ℃（外温）にて1.5 時間攪拌した後、臭
素(41.9g) を追加した。180 ℃（外温）にて13時間攪拌
した後、臭素(12.5g) をさらに追加した。3 時間攪拌し
た後、反応液を50℃まで冷却した。反応液にエタノール
(44.9g) を滴下した後、80℃にて30分間攪拌した。反応
液を室温に戻し、酢酸エチル(100ml) 、ヘプタン(75ml)
及びエタノール(5ml) を順次加えた後、室温にて12間攪
拌した。析出物を濾取し、酢酸エチル(300ml) で洗浄
し、風乾した。得られた目的物の塩(221g)をヘプタン(7
50ml) 及び水(750ml) に懸濁し、攪拌下、炭酸カリウム
(95.5g) 及びチオ硫酸ナトリウム(107g)を順次加えた。
塩が完全に溶解したことを確認した後、分液した。水層
をヘプタン(100ml) で再抽出した。有機層を合わせて、
水(500ml×2)及び飽和食塩水(500ml) で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濃縮することによ
り、５−ブロモニコチン酸エチル(123g,収率67％) を淡
黄色結晶として得た。

【０１６８】ｂ）５−シアノニコチン酸エチル

【０１６９】

【化９８】

【０１７０】(1) シアン化銅によるニトリル化 シアン化銅（Ｉ）(98%, 45.68g, 500mmol)と上記工程
ａ）で得られた５−ブロモニコチン酸エチル(100g, 435
mmol) のジメチルホルムアミド(500ml) 懸濁液を窒素雰
囲気下、４時間還流した。反応液を内温50℃まで放冷し
た後に酢酸エチル(500ml) 、5%炭酸カリウム水溶液(100
ml) を順次加えた。3.25Ｎ次亜塩素酸ナトリウム水溶液
(360ml) を内温を30℃〜40℃に保つように25分間かけて
滴下し、同温にて１時間攪拌した。この後、 28%アンモ
ニア水(45ml)を内温を20℃〜30℃に保つようにゆっくり
加えた後、分液した。水層を酢酸エチル(100ml) で再抽
出した。有機層を合わせて 10%食塩水(200ml) 、飽和食
塩水(450ml) で順次洗浄した。有機層に活性炭(6g)を加
え室温にて30分間攪拌し、不溶物を濾去後、濾液を減圧
濃縮した。残渣をメタノール(200ml) −水(500ml) より
結晶化することにより、５−シアノニコチン酸エチル(5
8.83g,収率77%)を淡黄色結晶として得た。¹ H-NMR (CDCl ₃ ) 1.44(3H,t,J=7Hz), 4.46(2H,q,J=7H
z), 8.57(1H,t,J=2Hz),9.04(1H,t,J=2Hz), 9.40(1H,t,J
=2Hz) FAB MS(m/z) 177(MH⁺ ), 149, 136 融点 85-87℃

【０１７１】(2) ニッケル触媒によるニトリル化 Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６１，１９８
５（１９８８）に記載の方法と同様にしてニトリル化を
行った。臭化ニッケル（II）(2.85g, 13.1mmol) 、亜鉛
末(2.56g, 39.2mmol) 及びトリフェニルホスフィン(13.
7g, 52.2mmol)の混合物に、アルゴン雰囲気下にて、ア
セトニトリル(300ml) を加え、内温60℃にて１時間攪拌
した。反応液にシアン化ナトリウム(23.5g, 479mmol)を
加え、20分間攪拌した後、上記工程ａ）で得られた５−
ブロモニコチン酸エチル(100g, 435mmol) のアセトニト
リル(100ml) 溶液を加え、内温60℃のまま攪拌した。22
時間後、反応液を放冷し、酢酸エチル(200ml) 及び5%炭
酸カリウム水溶液(100ml)を加え、室温で30分間攪拌し
た。さらに氷冷し、10% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液(1
50ml) を加えて30分間攪拌した後、分液した。水層を酢
酸エチル(100ml) で再抽出した。有機層を合わせ、飽和
食塩水(50ml)と水(50ml)からなる混合液、 3Ｎ塩酸(150
ml) で順次洗浄した。 3Ｎ塩酸による洗浄で分離した水
層を酢酸エチル(100ml) で再抽出した。有機層を合わせ
て飽和食塩水(50ml)と水(50ml)からなる混合液、飽和食
塩水(100ml) で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残渣をメタノー
ル(150ml) −水(150ml) より結晶化することにより、５
−シアノニコチン酸エチル(59.1g, 収率77%)を白色結晶
として得た。

【０１７２】(3) パラジウム触媒によるニトリル化 Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，４８，３２９
８（１９７５）に記載の方法と同様にしてニトリル化を
行った。上記工程ａ）で得られた５−ブロモニコチン酸
エチル(800mg) 、ヨウ化カリウム(58mg)、酢酸パラジウ
ム(77mg)、シアン化カリウム(453mg) 及びカリウムt-ブ
トキシド(78mg)の1,3-ジメチル-2- イミダゾリジノン懸
濁液をアルゴン雰囲気下にて内温120 ℃にて４時間攪拌
した。反応液を水中に注ぎ、トルエンで抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：３）により精製し、５−シアノ
ニコチン酸エチル(438mg,収率71%)を白色結晶として得
た。

【０１７３】ｃ）５−アミノメチルピペリジン−３−カ
ルボン酸エチル・二塩酸塩

【０１７４】

【化９９】

【０１７５】オートクレーブに上記工程ｂ）で得られた
５−シアノニコチン酸エチル(20.0g, 114mmol)、酸化白
金 (1.00g, 5%wt)及び塩酸(16.6g, ４当量)/エタノール
(300ml) を加え、水素雰囲気下(5kg/cm ² ）、50℃で８
時間攪拌した後、70℃で１時間攪拌した。反応液にメタ
ノール(200ml) を加えて生成物を溶解させた後、触媒を
濾去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をトルエン(50ml ×
２）で共沸することにより５−アミノメチルピペリジン
−３−カルボン酸エチル・二塩酸塩を主成分とする粗生
成物(32.3g) を黄色不定形固体として得た。¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) 1.24(3H,t,J=7.5Hz), 1.73(1H,m),
1.98(1H,m), 2.20(2H,m), 2.5-3.4(6H,m), 4.11(2H,q,
J=7.5Hz) FAB MS(m/z) 187, 136 融点 240-247℃ (dec.)

【０１７６】ｄ）７−ベンジル−３，７−ジアザビシク
ロ［３．３．１］ノナン−２−オン

【０１７７】

【化１００】

【０１７８】上記工程ｃ）で得られた粗生成物(32.3g)
に、メタノール(300ml) 及び28% ナトリウムメトキシド
／メタノール(66.0g, 342mmol)を加え、２時間還流し
た。その反応液に、酢酸(6.57ml, 114mmol) を滴下した
後、炭酸カリウム(15.8g, 114mmol)、ベンジルクロリド
(17.1ml, 149mmol) を加え、再度４時間還流した。その
反応液に、酢酸(13.1ml, 228mmol) を加えた後、減圧濃
縮した。残渣を10% クエン酸水溶液(100ml) −酢酸エチ
ル(80ml)で分液した。有機層を10% クエン酸水溶液(60m
l, 40ml 各１回）でさらに抽出した。水層を合わせ、室
温にて攪拌しながら炭酸カリウムを加え、 pＨ９〜１０
とした後、酢酸エチル(160ml, 60ml各１回) で抽出し
た。有機層を合わせ、飽和食塩水(50ml)で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチル(60ml)より結晶化することによ
り、７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン−２−オン(16.3g)(５−シアノニコチン酸エ
チルからの収率62% ）を淡黄色結晶として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 1.71(1H,d,J=12.5Hz), 1.98(1H,d,J=1
2.5Hz), 2.10(1H,br s),2.20(1H,d,J=12Hz), 2.24(1H,d
d,J=2.5 and 11Hz), 2.53(1H,br s), 2.79(1H,d,J=11H
z), 3.19(1H,d,J=12Hz), 3.23(1H,d,J=12Hz), 3.36(1H,
d,J=13.5Hz), 3.48(1H,dd,J=6.5 and 12Hz), 3.60(1H,
d,J=13.5Hz), 6.00(1H,br s), 7.1-7.3(5H,m) FAB MS(m/z) 231 融点 132-134℃

【０１７９】ｅ）（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オン

【０１８０】

【化１０１】

【０１８１】上記工程ｄ）で得られた７−ベンジル−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オ
ン(200g)のメタノール(1.0 l) 溶液に、室温下、（−）
−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（Ｌ−ＤＢＴＡ）一水和物
(326.8g)のメタノール(2.0 l)溶液を加え、種晶(7mg)
を加え、室温で１８時間攪拌した。析出した結晶を濾取
し、エタノール(600ml) で洗浄した。得られた結晶をエ
タノール(4.0 l) 中で還流することにより溶解させた
後、攪拌下、室温に戻した。析出した結晶を濾取し、エ
タノール(400ml) で洗浄後、乾燥することにより（１
Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−２−オン−Ｌ−ＤＢＴＡ塩(18
0.26g, 収率35.3%, 99.5%e.e.以上) を無色結晶として
得た。¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) 1.59(1H,d,J=13Hz), 1.82(1H,d,J=
13Hz), 2.06(1H,br s),2.13(1H,d,J=11Hz), 2.22(1H,d,
J=11Hz), 2.25(1H,br s), 2.79(1H,d,J=11Hz),2.93(1H,
d,J=11Hz), 3.05(1H,d,J=12Hz), 3.32(1H,dd,J=6.5 and
12Hz), 3.46(1H,d,J=13Hz), 3.51(1H,d,J=13Hz), 5.86
(2H,s), 7.2-8.1(15H,m) FAB MS(m/z) 231 融点 177-179℃ (dec.) [α] _D = -92.6 °(c=1.09, DMF)

【０１８２】（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−
ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オン−Ｌ−
ＤＢＴＡ塩(75.0g, 127mmol)をトルエン(375ml) と水(2
25ml) の混合物に懸濁し、攪拌下、炭酸カリウム水溶液
（炭酸カリウム35.22gと水75ml) を滴下した。混合物を
分液した後、水層をトルエン(150ml) で再抽出した。有
機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
後、約1/3 の容量まで減圧濃縮することにより（１Ｒ，
５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン−２−オンのトルエン溶液(156g)を得
た。この溶液をそのまま次反応に用いた。¹ H-NMR (CDCl ₃ ) 1.71(1H,d,J=12.5Hz), 1.98(1H,d,J=
12.5Hz), 2.10(1H,br s), 2.20(1H,d,J=12Hz), 2.24(1
H,dd,J=2.5 and 11Hz), 2.53(1H,br s), 2.79(1H,d,J=1
1Hz), 3.19(1H,d,J=12Hz), 3.23(1H,d,J=12Hz), 3.36(1
H,d,J=13.5Hz), 3.48(1H,dd,J=6.5 and 12Hz), 3.60(1
H,d,J=13.5Hz), 6.00(1H,br s), 7.1-7.3(5H,m) FAB MS(m/z) 231 融点 108-110℃ [α] _D = -42.7 °(c=1.02, DMF)

【０１８３】ｆ）（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−２−
オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
−３−カルボン酸（４−メトキシベンジル）アミド

【０１８４】

【化１０２】

【０１８５】上記工程ｅ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ）−
７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
ノナン−２−オンのトルエン溶液(156g)に４−メトキシ
ベンジルイソシアナート(18.40ml, 127mmol)及びトリエ
チルアミン(1.78ml, 12.7mmol)を加え還流した。30分
後、高速液体クロマトグラフィー分析により４−メトキ
シベンジルイソシアナートの不足分を算出し、１時間
後、その不足分(0.87ml, 6.03mmol)を追加した。さらに
30分間還流した後、反応液を氷冷した。不溶物をセライ
トを用いて濾去し、冷トルエン(100ml) で洗い込んだ。
濾液を5%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水（各 50ml)で順次洗浄した。無水硫酸マ
グネシウム及び活性炭(1.47g) を加え室温にて30分間攪
拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣にエタ
ノール(60ml)を加え、再度減圧濃縮して（１Ｒ，５Ｓ）
−７−ベンジル−２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（４−メトキシ
ベンジル）アミド(51.4g, 収率103%) を主成分とする淡
黄色油状物を得た。これをそのまま次反応に用いた。¹ H-NMR (CDCl ₃ ) 1.72(1H,d,J=13Hz), 1.97(1H,d,J=13
Hz), 2.20-2.30(3H,m),2.65(1H,br s), 2.86(1H,d,J=10
Hz), 3.12(1H,d,J=11Hz), 3.41(1H,d,J=13.5Hz), 3.50
(1H,d,J=13.5Hz), 3.70-3.90(5H,m), 4.46(1H,dd,J=5.5
and 14.5Hz), 4.52(1H,dd,J=5.5 and 14.5Hz), 6.85-
6.90(2H,m), 7.10-7.35(7H,m), 9.83(1H,br s) FAB MS(m/z) 394, 272, 229, 121 [α] _D = +17.5 °(c=1.08, DMF)

【０１８６】ｇ）（１Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−３，７
−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン
酸（４−メトキシベンジル）アミド

【０１８７】

【化１０３】

【０１８８】上記工程ｆ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ）−
７−ベンジル−２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（４−メトキシ
ベンジル）アミドの粗生成物(51.40g)のエタノール(490
ml) 溶液に5%パラジウム−炭素（水分55%)(7.36g) を加
え、水素雰囲気下(5kgf/cm² ) 、内温60℃で5.5 時間攪
拌した。触媒を濾去し、エタノール(283ml) で洗い込む
ことにより、（１Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−３，７−ジ
アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
（４−メトキシベンジル）アミドのエタノール溶液(65
2.7g)を得た。¹ H-NMR (CDCl ₃ ) 1.87(1H,d,J=13Hz), 2.02(1H,d,J=13
Hz), 2.19(1H,br s), 2.61(1H,br s), 2.89(1H,dd,J=2
and 12Hz), 2.95(1H,dd,J=2 and 12Hz), 3.05(1H,d,J=1
2Hz), 3.24(1H,d,J=12Hz), 3.79(3H,s), 3.84(1H,s),
3.85(1H,s), 4.39(1H,dd,J=5.5 and 14.5Hz), 4.48(1H,
dd,J=5.5 and 14.5Hz), 6.86(1H,d,J=8.5Hz), 7.27(1H,
d,J=8.5Hz), 9.80(1H,br s) FAB MS(m/z) 304, 261, 195, 121 [α] _D = +42.0 °(c=0.545, DMF) 融点 93-95℃

【０１８９】ｈ）（１Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−３，７
−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン
酸（４−メトキシベンジル）アミド・フマル酸塩

【０１９０】

【化１０４】

【０１９１】上記工程ｇ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ）−
２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸（４−メトキシベンジル）アミド
のエタノール溶液のうち620.1gを63〜65℃に加熱し、そ
こにフマル酸(14.05g, 121mmol) のエタノール(550.8m
l) 溶液を1.5 時間かけて滴下した。攪拌下、室温に戻
した後、析出した結晶を濾取し、乾燥することにより
（１Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（４−メトキシ
ベンジル）アミド・フマル酸塩(42.65g,（１Ｒ，５Ｓ）
−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン−２−オン−Ｌ−ＤＢＴＡ塩からの収率84%)
を淡黄色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) 1.77(1H,d,J=12.5Hz), 1.97(1H,d,J
=12.7Hz),2.20(1H,br s), 2.54(1H,br s), 2.81-2.85(2
H,m), 2.96-3.07(2H,m),3.64-6.68(2H,m), 3.73(3H,s),
4.31(2H,d,J=5.69Hz), 6.57(2H,s),6.89(2H,d,J=8.57H
z), 7.24(2H,d,J=8.48Hz), 9.64-9.68(1H,m) FAB MS(m/z) 304(MH⁺ ), 121 ［α] _D = +33.1 °(c=0.61, DMF) 融点 176-177℃

【０１９２】

【発明の効果】本発明の製造方法は、従来法に比べて、
少ない工程数で収率よく中間体［１］を製造することが
でき、出発原料である５−ブロモニコチン酸又はニコチ
ン酸が安価であるという特徴がある。したがって、目的
とする一般式［１０］で示されるジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン誘導体を効率的に低コストで製造するこ
とができる。本発明の製造方法は工業的製法として極め
て有用な製造方法である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/80 Ｃ０７Ｄ 213/80 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の工程を含むことを特徴とする式
   ［１］ 【化１】 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される（１
   Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
   ［３．３．１］ノナン−２−オンの製造方法。 （ａ）式［２］ 【化２】 で示される５−ブロモニコチン酸をエステル化反応に付
   して、下記式［４］ 【化３】 （式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示されるエステ
   ル化合物とし、（ｂ）このエステル化合物をニトリル化
   反応に付して、下記式［５］ 【化４】 （式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示されるニコチ
   ン酸エステル化合物とし、（ｃ）このニコチン酸エステ
   ル化合物を酸の存在下、接触水素添加反応に付して、下
   記式［６］ 【化５】 （式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示されるピペリ
   ジン化合物とし、（ｄ）このピペリジン化合物を閉環反
   応に付して、さらにベンジルハライドと反応させること
   により下記式［８］ 【化６】 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示されるジアザ
   ビシクロ［３．３．１］ノナン化合物とし、（ｅ）この
   ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物を、光学活
   性な酸を用いるジアステレオマー晶析法により光学分割
   することにより、下記式［１］ 【化７】 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される（１
   Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
   ［３．３．１］ノナン−２−オンを得る。
2. 【請求項２】 次の工程を含むことを特徴とする式
   ［１］ 【化８】 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される（１
   Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
   ［３．３．１］ノナン−２−オンの製造方法。 （ａ）式［３］ 【化９】 で示されるニコチン酸を下記式［４］ 【化１０】 （式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示されるエステ
   ル化合物とし、（ｂ）このエステル化合物をニトリル化
   反応に付して、下記式［５］ 【化１１】 （式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示されるニコチ
   ン酸エステル化合物とし、（ｃ）このニコチン酸エステ
   ル化合物を酸の存在下、接触水素添加反応に付して、下
   記式［６］ 【化１２】 （式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示されるピペリ
   ジン化合物とし、（ｄ）このピペリジン化合物を閉環反
   応に付して、さらにベンジルハライドと反応させること
   により下記式［８］ 【化１３】 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示されるジアザ
   ビシクロ［３．３．１］ノナン化合物とし、（ｅ）この
   ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物を、光学活
   性な酸を用いるジアステレオマー晶析法により光学分割
   することにより、下記式［１］ 【化１４】 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される（１
   Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
   ［３．３．１］ノナン−２−オンを得る。
3. 【請求項３】 次の工程を含むことを特徴とする下記式
   ［１］ 【化１５】 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される（１
   Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
   ［３．３．１］ノナン−２−オンの製造方法。 （ｃ）式［５］ 【化１６】 （式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示されるニコチ
   ン酸エステル化合物を酸の存在下、接触水素添加反応に
   付して、下記式［６］ 【化１７】 （式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示されるピペリ
   ジン化合物とし、（ｄ）このピペリジン化合物を閉環反
   応に付して、さらにベンジルハライドと反応させること
   により下記式［８］ 【化１８】 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示されるジアザ
   ビシクロ［３．３．１］ノナン化合物とし、（ｅ）この
   ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物を、光学活
   性な酸を用いるジアステレオマー晶析法により光学分割
   することにより、下記式［１］ 【化１９】 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される（１
   Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
   ［３．３．１］ノナン−２−オンを得る。
4. 【請求項４】 下記式［３］ 【化２０】 で示されるニコチン酸を臭素及び塩化チオニルと反応さ
   せることにより、５−ブロモニコチン酸クロリドを生成
   させ、これをアルコールと反応させることにより、下記
   一般式［４］ 【化２１】 （式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示される５−ブ
   ロモニコチン酸エステルを製造する方法。
5. 【請求項５】 下記式［４］ 【化２２】 （式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示されるエステ
   ル化合物を、シアン化銅（Ｉ）を用いてニトリル化反応
   に付した後、次亜塩素酸ナトリウム水溶液で処理して錯
   体を酸化し、次いでアンモニア水溶液で処理して銅イオ
   ンを除去し、結晶化することにより下記式［５］ 【化２３】 （式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示されるニコチ
   ン酸エステル化合物を製造する方法。
6. 【請求項６】 下記式［５］ 【化２４】 （式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示されるニコチ
   ン酸エステル化合物を塩酸の存在下、エタノール及びイ
   ソプロピルアルコールから選ばれる溶媒中、酸化白金又
   は白金炭素を触媒として用いる接触水素添加反応に付す
   ことにより下記式［６］ 【化２５】 （式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示されるピペリ
   ジン化合物を製造する方法。
7. 【請求項７】 下記式［６］ 【化２６】 （式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示されるピペリ
   ジン化合物を塩基を用いる閉環反応に付した後、生成物
   をワンポットでベンジルハライドと反応させることによ
   り下記式［８］ 【化２７】 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される７−ベ
   ンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
   −２−オンを製造する方法。
8. 【請求項８】 下記式［８］ 【化２８】 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される７−ベ
   ンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
   −２−オンを、光学活性な酸を用いるジアステレオマー
   晶析法により光学分割することにより下記式［１］ 【化２９】 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される（１
   Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
   ［３．３．１］ノナン−２−オンを製造する方法。
9. 【請求項９】 （ａ）式［２］ 【化３０】 で示される５−ブロモニコチン酸をエステル化反応に付
   して、下記式［４］ 【化３１】 （式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示されるエステ
   ル化合物とし、（ｂ）このエステル化合物をニトリル化
   反応に付して、下記式［５］ 【化３２】 （式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示されるニコチ
   ン酸エステル化合物とし、（ｃ）このニコチン酸エステ
   ル化合物を酸の存在下、接触水素添加反応に付して、下
   記式［６］ 【化３３】 （式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示されるピペリ
   ジン化合物とし、（ｄ）このピペリジン化合物を閉環反
   応に付して、さらにベンジルハライドと反応させること
   により下記式［８］ 【化３４】 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示されるジアザ
   ビシクロ［３．３．１］ノナン化合物とし、（ｅ）この
   ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物を、光学活
   性な酸を用いるジアステレオマー晶析法により光学分割
   することにより、下記式［１］ 【化３５】 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される（１
   Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
   ［３．３．１］ノナン−２−オンを得る工程を経由する
   ことを特徴とする下記式［１０］ 【化３６】 〔式中、Ｒは−ＣＯＮＨ−（ＣＨＲ¹ ）_m −Ｒ² （式
   中、Ｒ¹ は水素原子又はアルキル基を表し、ｍは０、１
   又は２を表し、Ｒ² は置換されてもよいアリール基、置
   換されてもよい複素環基、置換されてもよいシクロアル
   キル基、アルキル基又はアルケニル基を表す。）又は−
   ＣＯ−Ｒ³ （式中、Ｒ³ はアルキル基、アラルキルオキ
   シ基又は−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ （式中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は同一又は
   異なってアルキル基を表すか、Ｒ⁴ とＲ⁵ が隣接する窒
   素原子と一緒になって式 【化３７】 （ｎは２又は３を表す。）で表される基を形成する。）
   を表す。）を表す。〕で示されるジアザビシクロ［３．
   ３．１］ノナン誘導体の製造方法。
10. 【請求項１０】 （ｃ）下記式［５］ 【化３８】 （式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示されるニコチ
    ン酸エステル化合物を酸の存在下、接触水素添加反応に
    付して、下記式［６］ 【化３９】 （式中、Ｒ⁶ はアルキル基を表す。）で示されるピペリ
    ジン化合物とし、（ｄ）このピペリジン化合物を閉環反
    応に付して、さらにベンジルハライドと反応させること
    により下記式［８］ 【化４０】 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示されるジアザ
    ビシクロ［３．３．１］ノナン化合物とし、（ｅ）この
    ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物を、光学活
    性な酸を用いるジアステレオマー晶析法により光学分割
    することにより、下記式［１］ 【化４１】 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される（１
    Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
    ［３．３．１］ノナン−２−オンを得る工程を経由する
    ことを特徴とする下記式［１０］ 【化４２】 〔式中、Ｒは−ＣＯＮＨ−（ＣＨＲ¹ ）_m −Ｒ² （式
    中、Ｒ¹ は水素原子又はアルキル基を表し、ｍは０、１
    又は２を表し、Ｒ² は置換されてもよいアリール基、置
    換されてもよい複素環基、置換されてもよいシクロアル
    キル基、アルキル基又はアルケニル基を表す。）又は−
    ＣＯ−Ｒ³ （式中、Ｒ³ はアルキル基、アラルキルオキ
    シ基又は−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ （式中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は同一又は
    異なってアルキル基を表すか、Ｒ⁴ とＲ⁵ が隣接する窒
    素原子と一緒になって式 【化４３】 （ｎは２又は３を表す。）で表される基を形成する。）
    を表す。）を表す。〕で示されるジアザビシクロ［３．
    ３．１］ノナン誘導体の製造方法。