KR950013562B1 - 콜린에스테라제 억제제로서의 삼환-환상 아민 유도체 - Google Patents

콜린에스테라제 억제제로서의 삼환-환상 아민 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR950013562B1
KR950013562B1 KR1019910002113A KR910002113A KR950013562B1 KR 950013562 B1 KR950013562 B1 KR 950013562B1 KR 1019910002113 A KR1019910002113 A KR 1019910002113A KR 910002113 A KR910002113 A KR 910002113A KR 950013562 B1 KR950013562 B1 KR 950013562B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
piperidinyl
phenylmethyl
methyl
indol
pyrrolo
Prior art date
Application number
KR1019910002113A
Other languages
English (en)
Other versions
KR910015580A (ko
Inventor
엘. 첸 유핑
Original Assignee
화이자 인크
알렌 제이. 스피겔
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 인크, 알렌 제이. 스피겔 filed Critical 화이자 인크
Publication of KR910015580A publication Critical patent/KR910015580A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR950013562B1 publication Critical patent/KR950013562B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

콜린에스테라제 억제제로서의 삼환-환상 아민 유도체
본 발명은 이후에 기재하는 일반식(Ⅰ)의 삼환-환상 아민 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염에 관한 것이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 콜린에스테라제 억제제로서 치매 및 알쯔하이머병(Alzheimer's disease)에 걸린 환자의 기억력을 향상시키는데 유용하다.
알쯔하이머병은 기억력을 포함한 인식 기능에 있어서 기본적인 역할을 하는 기저 전뇌에서의 콜린성 뉴론의 퇴화와 관련되어 있다[벡커(Backer) 등, Drug Development Research, 제12호, 제163-195 (1988년)]. 이러한 퇴화의 결과로서, 상기 질병에 걸린 환자는 아세틸콜린 합성, 콜린 아세틸트란스퍼라제 활성, 아세틸콜린에스테라제 활성 및 콜린 흡수성에서 뚜렷한 저하를 나타낸다.
아세틸콜린에스테라제 억제제는 콜린성 작용을 증진시키는데 효과적이고, 알쯔하이머병 환자의 기억력을 향상시키는 데에 유용한 것으로 알려져 있다. 아세틸콜린에스테라제 효소를 억제함으로써, 이러한 화합물은 뇌에서 신경 전달 물질인 아세틸콜린의 농도를 증가시켜서 기억력을 향상시킨다. 벡커 등은 상기 문헌에 콜린 에스테라제 억제에 따른 동태적 변화는 뇌에서의 예측된 아세틸콜린의 최고 농도와 일치하여 나타난다고 보고하였다. 또한, 그들은 아세틸콜린에스테라제 억제제로서 3종의 공지된 피소스티그민, 메트리포네이트 및 테트라히드로아미노아크리딘의 효능에 관하여 기술하였다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, P는 다음의 일반식
Figure kpo00002
의 기이고, A 고리는 벤조, 티에노, 피리도, 피라지노, 피리미도, 푸라노, 셀레놀로 또는 피롤로이고, R2은 수소 원자, (C1-C4) 알킬, 벤질, 플루오로 또는 시아노기이고, R3, R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, (C1-C6) 알콕시, 벤질옥실, 페녹시, 히드록시, 페닐, 벤질, 할로, 니트로, 시아노, COOR9, CONHR9, NR9R10, NR9COR10, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의 치환된 (C1-C6) 알킬, SOPCH2-페닐(여기에서, p는 0, 1 또는 2임), 피리딜메틸옥시 또는 티에닐메틸옥시[여기에서, 상기 페녹시, 벤질옥시, 페닐 및 벤질기의 페닐 잔기 및 상기 피리딜메틸옥시 및 티에닐메틸옥시기의 피리딜 및 티에닐 잔기는 할로, (C1-C4) 알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4) 알콕시, 시아노, 니트로 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환되어 좋음] 중에서 선택되거나, 또는 R2, R3, R4, R5및 R6중 2개의 기는 인접한 탄소 원자와 결합하여 상기 인접 탄소 원자와 함께 포화 5 또는 6원고리(여기에서, 상기 고리의 각각의 원자는 탄소, 질소 또는 산소이고, 상기 고리의 예는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기 또는 락탐 고리임)을 형성하고, R8및 R10각각 독립적으로 수소 원자 및 (C1-C4) 알킬기 중에서 선택되거나 또는 NR9R10은 함께 4 내지 8원 고리(여기에서, 고리 중의 1개의 원자는 질소이고, 다른 원자들은 탄소, 산소 또는 질소임)을 형성하거나 또는 NR9COR10은 함께 4 내지 8원 환의 락탐 고리를 형성하고, G는 탄소 또는 질소 원자이고, E는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이거나, 또는 설폭시드 또는 설폰이고, B 고리의 구부러진 점선은 하나의 이중 결합을 나타내어 B고리는 2개의 이중 결합을 포함하고, D고리의 구부러진 점선은 임의의 이중 결합을 나타내어 D고리는 1 또는 2개의 이중 결합을 포함할 수 있고, R11, P가 결합되어 있는 탄소 원자 및 X를 각각 D고리에 연결하는 곧은 점선들은 각각 임의의 이중결합을 나타내고, D고리의 1-3의 위치 중 어느 하나의 위치에 있는 탄소 원자는 이 탄소 원자가 카르보닐기에 인접되어 있고, 이 카르보닐기의 탄소 원자가 D고리의 1, 2 또는 3의 위치에 있는 경우에, 질소 원자로 임의로 대체되어 D고리는 락탐 고리가 될 수 있고, X는 O, S, NOR1, 수소 원자 또는 (C1-C6) 알킬기(단, X는 이것이 결합되어 있는 D고리의 구성원이 탄소 원자이고, X가 O, S 또는 NOR1인 경우에만 D고리에 이중 결합되어 있음)이고, R1은 수소원자 또는(C1-C6)알킬기이고, q는 1 내지 2의 징수이고, n은 D고리가 락탐 고리인 경우에 1 내지 3의 정수이고, D고리가 락탐 고리가 아닌 경우에는 0 내지 3의 정수이고, M은 탄소 또는 질소 원자이고, L은 페닐, 페닐-(C1-C6) 알킬, 신나밀 또는 피리딜메틸기[여기에서, 상기 페닐 및 페닐-(C1-C6) 알킬기의 페닐 잔기가 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C4) 알콕시카르보닐, (C1-C4) 알킬카르보닐 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환될 수 있음]이고, R11은 수소 원자, 할로, 히드록시, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시기 또는 산소 원자이고, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자, 플루오로, 히드록시, 아세톡시, 메실레이트, 토실레이트, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시기 중에서 선택되거나 또는 R12및 R13은 이들 모두가 탄소 원자에 결합되어 있는 경우에, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3,4 또는 5원 고리(여기에서, 상기 고리의 각각의 원자는 탄소 또는 산소임)을 형성하며, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시[여기에서, 상기 (C1-C4) 알콕시기는 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 결합되어 있지 않음], (C1-C4) 알콕시카르보닐 및 (C1-C4) 알킬카르보닐기 중에서 선택되거나, 또는 R8및 R12는 그들의 결합되어 있는 원자와 함께 4 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환 고리(여기에서, 상기 탄소 원자들 중의 1개의 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 대체될 수 있음)을 형성한다.
단, (a) E가 탄소, 질소, 산소, 황 원자이거나, 또는 설폭시드 또는 설폰인 경우에, G는 탄소 원자이고, (b) G가 질소 원자인 경우에, E는 탄소 또는 질소 원자이고, (c) E 또는 G가 모두 질소 원자이거나 또는 G가 탄소 원자이고, E가 산소 또는 황 원자 설폭시드 또는 설폰인 경우에, R11은 존재하지 않고, (d) D고리의 1,2 및 3의 위치에 있는 각각의 원자들은 1개 이하의 이중 결합에 의하여 결합될 수 있고, (e) R11인 산소 원자인 경우에, R11은 D고리에 단일 결합되고, R11이 산소 이외의 다른 원자인 경우에, R11은 D고리에 단일 결합되고, (f) X 및 R11이 산소 원자이고, 각각 D고리의 "1" 및 "3" 위치 또는 D고리의 "3" 및 "1"의 위치의 탄소 원자들에 이중 결합되어 있는 경우에, D고리의 "2" 위치의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되고, (g) X는 P를 함유하는 탄화 수소 치환치가 결합되어 있는 위치에 인접한 D고리 상의 위치에 결합되어야 한다.
본 발명은 또한 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제약상 허용되는 산부가염에 관한 것이다. 이러한 제약상 허용되는 산부가염의 예로는 염산, p-톨루엔슬폰산, 푸마르산, 시트르산, 숙신산, 살리실산, 옥살산, 브롬화 수소산, 인산, 메탄술폰산, 타르타르산, 디-p톨루오일 타르타르산 및 만델산의 염이 있다.
본 발명은 또한 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 것이 특징인 콜린에스테라제 억제용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염의 콜린에스테라제 억제 유효량을 포유류에 투여하는 것이 특징인 포유류에 있어서 콜린에스테라제의 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 산부가 염의 기억력 향상 또는 알쯔하이머병 치료 또는 예방 유효량을 포유류에 투여하는 것이 특징인 포유류에 있어서 기억력 향상 또는 알쯔하이머병 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용하는 "포유류"란 용어에는 사람이 포함된다.
본 발명에서 사용하는 "할로"란 용어에는 클로로, 브로모 또는 플루오로가 포함된다.
본 발명에서 사용하는 "(C1-C4) 알킬카르보닐"(여기에서, R7은(C1-C4) 알킬기임)이란 용어는 하기 일반식(Ⅴ)의 치환체를 의미한다.
Figure kpo00003
본 발명에서 사용하는 "페닐카르보닐"이란 용어는 상기 일반식(Ⅴ)(여기에서, R7은 페닐기임)의 치환체를 의미한다.
본 발명에서 사용하는 "(C1-C4) 알콕시카르보닐"이란 용어는 상기 일반식(Ⅴ)(여기에서, R7은(C1-C4) 알콕시기임)의 치환체를 의미한다.
본 발명에서 사용하는 "(C1-C6) 알콕시카르보닐"이란 용어는 상기 일반식(Ⅴ)(여기에서, R7은 (C1-C6) 알콕시기임)의 치환체를 의미한다.
본 발명에서 사용하는 "(C1-C6) 알콕시카르보닐"이란 용어는 상기 일반식(Ⅴ)(여기에서, R7은 (C1-C6) 알킬기임)의 치환체를 의미한다.
본 발명의 바람직한 화합물들은 E가 탄소 또는 질소이고, G가 질소 원자이고, A고리가 벤조, 피리도 또는 티에노이고, R3, R4, R5및 R6중 2개의 기가 수소 원자이고, 다른 2개의 기가 독립적으로 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 벤질옥시, 히드록시, 토실옥시, 플루오로, 아세톡시, N-에틸카르바메이트 에스테르 및 N-메틸카르바메이트 에스테르 중에서 선택되고, X가 산소 또는 황 원자이고, 고리의 "1"의 위치의 탄소에 결합되고, R2, R11, R1-및 R17의 각각이 수소 원자이고, P가 결합되어 있는 탄화수소 사슬이 D고리에 단일 또는 이중 결합되고, P가 구조식
Figure kpo00004
의 기인 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 다른 형태의 바람직한 화합물은 E가 탄소, 질소, 황 또는 산소 원자이고, G가 탄소 원자이고, A고리가 벤조, 피리도 또는 티에노이고, R3, R4, R5및 R6중 2개의 기가 수소 원자이고, 다른 2개의 기가 독립적으로 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 벤질옥시, 아세톡시, N-에틸카르바메이트 에스테르, N-메틸카르바메이트 에스테르, 히드록시, 토실옥시 및 플루오로 중에서 선택되고, X가 산소 또는 황 원자로 D고리의 "1"의 위치의 탄소 원자에 결합되고, R2, R11, R12및 R13의 각각의 수소 원자이고, P가 결합되어 있는 탄화수소 사슬이 D고리에 단일 또는 이중 결합되어 있고, P가 구조식
Figure kpo00005
의 기인 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
특히, 본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다.
2,3-디히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-6,7-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-7-플루오로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-7-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-6-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-8-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-7-벤질옥시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-7-에톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-8-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-7-p-토실옥시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-7-플루오로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-6,7-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-9-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-7-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-6-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-8-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-6-벤질옥시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-7-에톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-8-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-7-토실옥시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-7-히드록시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-2-메틸-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-7-아세톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
2,3-디히드로-1-옥소-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-7-올, 메틸카르바메이트 에스테르 ;
2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-티온 ;
2,3-디히드로-7-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-티온 ;
2,3-디히드로-7-히드록시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-티온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-1-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-4-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-5-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-4-벤조일-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-4-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-5-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-4-벤질-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-7-벤조일-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-4-토실-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-6-히드록시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-7-히드록시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-4-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-티온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-5-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-티온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-티온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-티온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-티온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-6,7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-티온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-6-히드록시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-티온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-7-히드록시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-티온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-티온 ;
2,3-디히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-시킁로펜토[b](벤조[b]푸란)-1-온 ;
2,3-디히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-시킁로펜토[b](벤조[b]푸란)-1-온 ;
2,3-디히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,222-a]벤즈이미다졸-1-온 ;
2,3-디히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-시킁로펜토[b](벤조[b]티에노)-1-온 ;
2,3-디히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-시킁로펜토[b](벤조[b]티에노)-1-온 ;
2,3-디히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a](티에노[2,3-b]피롤)-1-온 ;
2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a](6-아자인돌)-1-온 ;
2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a](6-아자인돌)-1-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-피롤로[3,4-b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-6-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-피롤로[3,4-b]인돌-3-온 ;
1,2,3,4-테트라히드로-7-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-피롤로[3,4-b]인돌-3-온 ;
2,3-디히드로-1-히드록시-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌 ;
2,3-디히드로-1-히드록시-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌 ;
2,3-디히드로-1-아세톡시-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌 ; 및
2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1옥심 ;
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 광학적 중심을 갖고 있으므로 다른 이성질체 형태를 나타낼 수 있다. 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물들의 모든 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이 화합물의 합성에 사용되는 특정한 출발 물질의 제조에 대해서는 다음의 반응도에 예시되어 있다. 다음의 반응도 및 설명에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅰ-A),(Ⅰ-B),(Ⅰ-C)…로 표시되나, 단 다음의 반응도 및 설명에 있어서, 다른 식으로 정의되지 않는 한, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, A, B, C, D, E, G, P, n, q, p, M, N, L 및 구부러진 점선과 곧은 점선은 상기와 같이 정의된 바와 같다.
다음의 설명에 인용된 모든 문헌, 서적, 특허 및 특허 출원은 본 발명에서 참고 문헌으로 채택한다.
[반응도 1]
Figure kpo00006
[반응도 2]
Figure kpo00007
[반응도 3]
Figure kpo00008
[반응도 4]
Figure kpo00009
[반응도 5]
Figure kpo00010
[반응도 6]
Figure kpo00011
[반응도 7]
Figure kpo00012
[반응도 8]
Figure kpo00013
[반응도 9]
Figure kpo00014
상기 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물은 하기 일반식(Ⅲ)의 각종 삼환식 케톤으로부터 제조한다.
Figure kpo00015
상기 일반식(Ⅲ)의 각종 삼환식 케톤은 각각 하기 일반식(Ⅲ-A) 내지 (Ⅲ-M)로 나타내며, 이어서 이들의 제조 방법을 설명한다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
상기 일반식(Ⅲ-A)의 삼환식 케톤은 문헌에 기재된 공지의 방법에 의하여 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00019
상기 일반식(Ⅵ) (상기 A고리는 벤조임)의 화합물은 펴셔-인돌 합성법(Fischer-Indole Synthesis) [J.Chem. Soc., 제7185호(1965년), J. Chem. Soc. 제3499호(1955년), J. Chem. soc. Trans. 제59호, 제209페이지(1891년), 부리안 로빈슨(Brian Robinson), The Ficher Indole Synthesis(1982년)] 및 리이서트 합성법(Reissert Syntheis)[Heterocyclic Compounds, 제3호, 제18페이지(1962년), J. Am. Chem. Soc., 제71호, 제761페이지(1949년)]에 의하여 제조할 수 있다. 상기 일반식(Ⅵ) (여기에서, A고리는 피리도, 피라지노 또는 피리미도임)의 화합물은 리이서트 합성법과 유사한 방법[J. Med. Chem. 제32호, 제1272페이지(1989년), J.Am. Chem. Soc. 제87호, 제3530페이지(1965년)]에 따라 제조할 수 있다. 상기 일반식(Ⅵ) (여기에서, A고리는 벤조, 티에노, 푸라노, 세레놀로 또는 피롤로임)의 화합물은 문헌[Collect. Czech. Chem. Commun. 제46호, 제2564페이지(1981년), Can. J. Chem. 제56호, 제1429페이지(1978년) 및 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 제931페이지(1987)]에 기재한 것과 같이 제조할 수 있다.
상기 일반식(Ⅲ-A)의 삼환식 케톤은 문헌[J. Med. Chem. 제28호, 제921페이지(1985년)]에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 상기 일반식(Ⅵ)의 대응하는 화합물로부터 합성할 수 있다. 상기 일반식(Ⅲ-A) (여기에서, R2은 수소 원자 이외의 것임)의 화합물은 문헌[Arch. Pharm. 제308호, 제779페이지(1975년)]에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서 상기 일반식(Ⅵ)의 대응하는 화합물로부터 합성할 수 있다.
상기 일반식(Ⅲ-B) (여기에서, A고리는 벤조임)의 삼환식 케톤은 문헌[Heterocycles, 제12호, 제913페이지(1979년), Khim-Farm zh, USSR, 제23호, 제229페이지(1989년), J. Org Chem. USSR(영문), 제1586호(1966년) 및 일본국 특허 제56083471호]에 기재된 바와 같이 피셔-인돌 방법을 사용하여 하기 일반식의 대응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00020
상기 일반식(Ⅲ-B) (여기에서, A고리는 벤조, 티에노, 피리도, 피라지노, 피리미도, 푸라노, 셀레놀로 또는 피롤로임)의 화합물은 문헌[J. Med. Chem. 제32호, 제1098페이지 (1989년)]에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서 하기 일반식의 대응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00021
별법으로, 상기 일반식(Ⅲ-B)의 화합물은 하기 일반식의 대응하는 화합물을 출발물질로하여 문헌[Bull. Chem. Soc. Japan. 제49호, 제737페이지(1976년) 및 Am. Chem. 제662호, 제147페이지(1963년)]에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00022
상기 일반식(Ⅲ-C)의 삼환식 케톤은 문헌[J. Org. 제42호, 제1213페이지(1977년), J. Heterocyclic Chem. 제24호, 제1321페이지, (1987), J. Chem. Soc., 제700호, (1951년), Ann. Chem. 제696호, 제116페이지, (1966년) 및 J. Org. Chem. 제45호, 제2938페이지(1980년)]에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
상기 일반식(Ⅲ-D)의 삼환식 케톤의 다음의 방법에 따라 제조할 수 있다.
첫째로, 하기 일반식의 화합물을
Figure kpo00023
문헌[J. Chem. Soc. C. 제1호, 제70페이지(1969년)]에 기재된 방법과 유사한 방법에 의하여 하기 일반식의 대응하는 화합물로부터 합성한다.
Figure kpo00024
이어서, 알코올 생성물을 산화시켜 목적하는 삼환식 케톤을 형성시킨다.
산화 반응은 일반적으로 대략 실온 내지 대략 용매의 환류 온도에서 메틸렌 클로라이드, 벤젠, 클로로포름, 톨루엔, 디옥산 또는 테트라히드로푸란(THF) 등의 용매 중에서 이산화망간 또는 이산화셀레늄을 사용하여 수행한다.
상기 일반식(Ⅲ-E)의 삼환식 케톤은 문헌[J. Chem. Soc. 제863호(1951년) 및 J. Org. chem. 제29호, 제175페이지(1964년)]에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 일반식의 대응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00025
상기 일반식(Ⅲ-F) 및 (Ⅲ-G)의 삼환식 케톤은 문헌[Bull. Chem. Soc. Japan, 제49호, 제737호(1976년), Ann. Chem. 제662호, 제147페이지(1963년) 및 J. Heterocyclic Chem. 제7호, 제107페이지(1970년)]이 기재된 것과 유사한 방법에 따라서 하기 일반식의 대응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00026
상기 일반식(Ⅲ-H)의 삼환식 케톤은 반응도 7에 예시된 바와 같이 상기 일반식(Ⅲ-G)의 대응하는 삼환식 케톤으로부터 제조할 수 잇다. 상기 일반식(Ⅲ-G)의 적합한 화합물을 약 0℃ 내지 약 70℃의 온도에서 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드 등의 적합한 반응 불활성 용매 중에서, m-클로로퍼벤조산 또는 과초산 등의 과산소산의 1당량과 반응시켜서 상기 일반식(Ⅲ-H)의 목적 생성물을 얻는다. 별법으로, 상기 일반식(Ⅲ-G)의 적합한 화합물은 약 0℃ 내지 약 70℃의 온도에서 물/메탄올 또는 물/에탄올 등의 물/알코올 용매 중에서 과요오드산 나트륨과 반응시킬 수 있다.
상기 일반식(Ⅲ-J)의 삼환식 케톤의 제조방법도 또한 반응도 7에 예시되어 있다. 이들 화합물들은 상기 일반식(Ⅲ-G) 또는 (Ⅲ-H)의 대응하는 화합물을 출발 물질로하여 얻을 수 있다. 제1방법은 상기 일반식(Ⅲ-G)의 적합한 화합물로 과망간산칼륨을 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 아세톤/물 등의 적합한 반응 불활성 용매 중에서 반응시키는 것을 수반한다. 별법으로, 상기 일반식(Ⅲ-G)의 적합한 화합물은 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도에서 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드 등의 적합한 반응 불활성 용매 중에서, m-클로로퍼벤조산 또는 과초산 2당량 이상과 반응시킬 수 있다. 또한 별법으로 상기 일반식(Ⅲ-G)의 적합한 화합물은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 물/메탄올 또는 물/에탄올 등의 물/알코올 용매 중에서 과산화수소와 반응시킬 수 있다. 상기 모든 3종류의 반응에 의해 상기 일반식(Ⅲ-H)의 삼환식 케톤이 생성된다.
상기한 바와 같이, 상기 일반식(Ⅲ-J)의 삼환식 케톤은 또한 상기 일반식(Ⅲ-H)의 대응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기 일반식(Ⅲ-H)의 화합물을 과산 또는 과산화수소와 반응시키는 경우에 상기 일반식(Ⅲ-H)의 목적하는 삼환식 케톤이 생성될 것이다. 이들 각각의 반응은 통상적으로 상기 설명된 바와 같이 수행한다.
상기 일반식(Ⅲ-K)의 삼환식 케톤은 문헌[Ann. Chem. 제1437호(1985년), Ann. Chem., 제1422호(1985년), Ann. Chem. 제239호(1989년), Zimmer, H., Natural Product Gordon Research Conference, New Hampton School(1989년 7월)]에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 제조할 수 있다.
상기 일반식(Ⅲ-L) 및 (Ⅲ-M)의 삼환식 케톤은 유럽 특허 출원 제317,088호에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 제조할 수 있다.
반응도 8은 D고리의 "2"위치의 카르보닐기를 함유하는 삼환식 케톤 중간체(즉, 여기에서, 산소는 "2"위치의 탄소와 이중 결합됨)를 대응하는 삼환식 케톤(여기에서, 카르보닐기는 D고리의 "1" 또는 "3" 위치에 있음)으로부터 얻을 수 있는 방법에 예시되어 있다. 이러한 방법은 문헌[Can. J. Chem., 제60호, 제2678페이지(1982년)]에 기재된 것과 유사한 방법이다.
상기 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물은 반응도 1-6에 예시된 것과 같이 상기 일반식(Ⅲ)의 삼환식 케톤으로부터 제조하며, 다음에 기술하였다.
반응도 1에 따라서, 상기 일반식(Ⅰ-A)의 화합물은 상기 일반식(Ⅲ)의 삼환식 케톤을 하기 일반식의 알데히드와 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00027
이러한 반응은 일반적으로 염기의 존재 하에 적합한 반응 불활성 용매 중에서 수행한다. 수소화 나트륨, 피페리딘 또는 피롤리딘은 염기로서 사용할 수 있고, 반응은 에탄올이 포함되거나 또는 포함되지 않은 테트라히드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 디옥산 또는 톨루엔 등의 용매 중에서, 약 -40℃ 내지 약 110℃의 온도에서 수행할 수 있다. 별법으로, 리튬 또는 소듐 디이소프로필아미드 또는 리튬 또는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드를 염기로서 사용할 수 있다. 이러한 별법을 사용하는 경우에, 먼저 염기를 통상적으로 -78℃ 내지 약 0℃의 온도에서 THF, 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔, 바람직하게는 THF 등의 용매 중에서, 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물에 첨가한 후에, 알데히드를 첨가한다. 알데히드를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 약 -78℃ 내지 약 40℃의 온도, 바람직하게는 약 0℃ 내지 대략 실온에서 교반시킨다. 제2의 별법에서는, 소듐 또는 포타슘(C1-C4)알콕시드를 염기로서 사용할 수 있고, 반응은 에탄올(염기에 대하여 1 내지 3당량)이 포함되거나 또는 포함되지 않은 톨루엔, DMF, THF 또는 메틸렌 클로라이드 등의 반응 불활성 용매 중에서, 또는 저급 알코올 중에서 약 -40℃ 내지 대략 용매의 환류 온도, 바람직하게는 약 0℃ 내지 대략 실온에서 수행할 수 있다.
상기 삼환식 케톤 및 알데히드의 반응은 바람직하게는 염기로서 수소화 나트륨, 피페리딘, 피롤리딘 또는 리튬 디이소프로필아미드를 사용하고, 용매로서 THF 또는 톨루엔을 사용하여 약 0℃ 내지 약 110℃의 온도에서 수행하는 것이 좋다. 상기 3종류의 방법 중의 어느 하나의 방법을 사용하는, 상기 반응은 1 내지 3당량의 염화아세틸, 염화메실 또는 염화토실로 급냉시켜서 상기 일반식(I-A)의 목적 화합물을 얻는다.
상기 일반식(I-B)의 화합물은 상기 일반식(I-A)의 대응하는 화합물을 수소 첨가 반응시켜서 제조할 수 있다. 수소 첨가 반응은 통상적으로 약 15℃ 내지 약 70℃의 온도 및 약 0.5 내지 6기압의 압력에서 적합한 반응 불활성 용매 중에서, 이산화 백금 또는 탄소 상의 팔라듐을 사용하여 수행한다. 적합한 용매들의 예로는 에탄올을 포함하거나 또는 포함하지 않는 저급 알코올, 에틸 아세테이트 및 THF가 있다. 바람직한 용매로는 에탄올과 THF의 혼합물 또는 에탄올 및 에틸아세테이트의 혼합물이 있고, 바람직한 온도는 대략 실온이다.
또한, 반응도 1에 나타낸 상기 일반식(I-C)는 P가 다음의
Figure kpo00028
인 화합물을 나타낸다. 상기 일반식(I-C)의 화합물은 상기 일반식(Ⅲ)의 삼환식 케톤을 포름알데히드 또는 포름알데히드 중합체 및 하기 일반식의 화합물과 반응시킴으로서 반응도 1에 예시된 것과 같이 제조할 수 있다.
Figure kpo00029
일반적으로, 이러한 반응은 저급 알코올/물 혼합물 또는 THF 등의 적합한 반응 불활성 용매 중에서 약 10℃ 내지 약 200℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 용매는 알코올/물이고, 온도는 대략 실온 내지 약 100℃치고, 반응 혼합물의 pH는 약 2.5 내지 약 3.5이다.
상기 일반식(I-B) 또는 (I-C)의 화합물은 반응도 2에 예시한 방법에 의하여 상기 일반식(I-D), (I-E) 및 (I-F)의 대응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 일반식(I-B)의 화합물은 다음의 2가지 방법에 따라서 상기 일반식(I-D)의 대응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 제1의 방법은 상기 일반식(I-B) 또는 (I-C)의 화합물을 브롬화시키고, 이어서 결과로 생성되는 브롬화된 화합물을 제거 반응시키는 것을 포함한다. 브롬화 단계는 통상적으로 상기 일반식(I-B)의 화합물을 적합한 반응 불활성 용매중에서 과산화벤조일의 촉매량의 존재하에, 액체 브롬, 브롬화피리디늄, 퍼브로마이드 또는 N-브로모숙신아미드 등의 브롬화제와 반응시켜서 수행한다. 적합한 용매의 예로는 사염화 탄소, 메틸렌 클로라이드 및 THF가 있고, 사염화 탄소가 바람직하다. 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 80℃이고, 약 80℃가 바람직하다.
제거 반응은 통상적으로 이전의 단계로부터 생성된 브롬화된 화합물을 디아자비시클로운데칸(DBU) 또는 디아자비시클로노난(DBN) 등의 염기와 반응시켜서 수행한다.
이러한 반응을 위한 적합한 용매로는 THF, 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름이 포함되고, 메틸렌 클로라이드가 바람직하다. 적합한 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이고, 약 70℃가 바람직하다.
제2의 방법은 셀레늄을 상기 일반식(I-B)의 화합물에 첨가하고, 이어서 결과로 생성된 셀레늄 유도체를 제거 반응시키는 것을 포함한다. 셀레늄 첨가는 통상적으로 상기 일반식(I-B)의 화합물을 염화페닐셀레늄,
Figure kpo00030
또는
Figure kpo00031
등의 셀레늄시약과 염기의 존재하에, 적합한 반응 불활성 용매 중에서 반응시켜서 수행한다. 사용할 수 있는 염기의 예로는 수소화 나트륨, 리튬 디이소프로필아미드 또는 소듐 또는 포타슘(C1-C4)알콕시드가 있다. 적합한 용매의 예로는 THF, 메틸렌 클로라이드 및 톨루엔이 있고, THF가 바람직하다. 반응은 약 -78℃ 내지 대략 실온의 온도에서 수행할 수 있다. 제거 반응은 통상적으로 이전의 단계에서 생성된 셀레늄 유도체를 과요오드산 나트륨 등의 산화제와 반응시켜서 수행한다. 이 반응에 적합한 용매로는 물/저급 알코올 혼합물, 디옥산 및 THF가 있고, 에탄올/물이 바람직하다. 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 150℃이고, 약 0℃ 내지 대략 실온의 온도가 바람직하다.
R11치환체는 반응도 2에 나타낸 것과 같이, 상기 일반식(I-D)의 화합물을 상기 일반식(I-E)의 대응하는 화합물로 전환시킴으로서 상기 일반식(I)의 화합물의 D고리에 부가할 수 있다. 이것은 상기 일반식(I-D)의 적합한 화합물을 약 -78℃ 내지 약 50℃의 온도에서, 적합한 반응 용매 중에서 일반식(R11)2CuLi의 화합물과 반응시킴으로써 이루어진다. 적합한 용매의 예로는 THF, 메틸렌 클로라이드, 디옥산 및 에테르가 포함되고, THF가 바람직한 용매이다. 이 반응은 일반식(R15)3SiCl(여기에서, R15은 메틸 또는 에틸기임)를 갖는 화합물의 존재 하에 임의로 수행할 수도 있다.
R12치환제는 반응도 2에 나타낸 것과 같이, 일반식(I-E)의 화합물을 일반식(I-F)의 화합물로 전환시킴으로서 설명된 것과 같이 일반식(I)의 화합물의 D고리에 부가할 수 있다. 이것은 일반식(I-D)의 적합한 화합물을 적합한 반응 불활성 용매중에서 염기와 반응시키고, 이어서 일반식 R16X (여기에서, X는 이탈기임)의 화합물을 반응 혼합물에 첨가함으로써 이루어진다. 일반적으로, 이 반응은 약 -78℃ 내지 약 40℃의 온도, 바람직하게는 약 0℃ 내지 대략 실온에서 수행한다. 사용할 수 있는 염기에는 수소화 나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, 트리에틸아민 및 소듐 및 포타슘(C1-C4)알콕시드가 포함된다. 바람직한 염기에는 리튬 디이소프로필아미드 및 수소화 나트륨이 있다. 적합한 용매는 THF, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 에테르 및 DMF가 있다. THF가 바람직하다. 적합한 이탈기에는 요오드, 브롬, 토실레이트 및 메실레이트가 포함된다.
카르보닐기가 D고리의 "1"위치에서 보다는 "2" 또는 "3"위치에 있는 것을 제외하고는 상기 일반식(I-D), (I-E) 및 (I-F)의 화합물과 동일한 상기 일반식(I)의 화합물은 각각 상기 일반식(I-B 또는 I-C), (I-D) 및 (I-E)의 출발 화합물을 각각 대응하는 화합물(여기에서, 카르보닐기가 D고리의 "2" 또는 "3"위치에 있음)로 치환하는 반응도 2에 예시하고 상기 설명한 방법에 의하여 제조할 수 있다.
반응도 3에는 상기 일반식(I-G) 및 (I-H)를 갖는 본 발명의 신규 화합물을 상기 일반식(I-A)의 화합물로부터 제조하는 것이 예시되어 있다. 일반식(I-A)의 화합물을 일반식(I-G)의 대응하는 화합물로 전환시키는 것은 R13치환체를 D고리에 부가시키는 것을 의미한다. 이것은 상기 일반식(I-A)의 적합한 화합물을 약 -78℃ 내지 약 40℃의 온도에서 적합한 용매 중에서, 일반식(R13)2CuLi의 화합물과 반응시킴으로써 이루어진다. 적합한 용매의 예로는 THF, 메틸렌 클로라이드, 디옥산 및 에테르가 포함되고, THF가 바람직한 용매이다. 반응은 일반식(R13)3SiCl(여기에서, R13는 메틸 또 에틸기임)를 갖는 화합물의 존재 하에 임의로 수행할 수 있다.
상기 일반식(I-H)의 화합물은 상기 일반식(I-E)의 화합물을 상기 일반식(I-D)의 대응하는 화합물로부터 제조하는 상기 설명한 방법에 따라서 R12치환체를 D고리의 "2" 위치의 탄소에 첨가함으로서, 상기 일반식(I-G)의 대응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
카르보닐기가 D고리의 "2" 또는 "3"위치에 있는 것을 제외하고는 상기 일반식(I-G) 및 (I-H)의 화합물과 동일한 화합물은 상기 일반식(I-G) 및 (I-H)의 화합물을 제조하는 상기 설명한 벙법에 따라서, 카르보닐기가 D고리의 "2" 또는 "3"위치에 있는 것을 제외하고는 각각 상기 일반식(I-A) 및 (I-G)의 화합물과 동일하게 대응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
반응도 4에는 상기 일반식(1-K) 및 (I-L)의 화합물을 상기 일반식(I-A)의 대응하는 화합물로부터 합성하는 방법이 예시되어 있다. 상기 일반식(I-K)의 화합물을 얻기 위하여, 상기 일반식(I-A)의 대응하는 화합물을 에폭시화제와 반응시킨다. 적합한 에폭시화제의 예로는 수소화 나트륨/과산화 수소가 있다. 이 반응은 통상적으로 물 및 저급 알코올의 혼합물 등의 반응 불활성 용매, 바람직하게는 물/에탄올 중에서 수행한다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 약 70℃이고, 대략 실온이 바람직하다.
상기 일반식(I-L)의 화합물을 시몬스-스미드(Simmons-Smith) 반응을 경유하여 상기 일반식(I-A)의 대응하는 화합물로부터 제조할 수 있다[참조 J. Org. Chem. 제54호, 제5994페이지(1989년) 및, J. Org. Chem. 제52호, 제3943페이지(1987년)].
이 반응은 상기 일반식(I-A)의 유도체를 요오드화메틸/아연 구리 아말감과 반응시켜서 수행한다. 통상적으로, 이 반응은 약 0℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 대략 실온의 온도에서 수행한다. 적합한 용매로는 에테르, 디메톡시에탄 및 THF가 포함되고, 디메톡시에탄이 바람직한 용매이다.
상기 일반식(I-M)의 화합물은 반응도 5에 예시한 것과 같이 제조할 수 있다.
우선, 상기 일반식(Ⅲ)의 삼환식 케톤을 염기의 존재 하에(C1-C4)알킬 실릴 크로라이드 또는 루이스(Lewis)산화 반응시킨다. 적합한 루이스 산의 예로는 (R1)2AlCl 또는 (R17)2BCl [여기에서, R17은 (C1-C4)알킬 또는 시클로 헥실기임]이다.
적합한 염기로는 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민이 포함된다. 반응은 일반적으로 약 -78℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 -78℃ 내지 대략 실온에서 수행한다. 적합한 용매에는 THF, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 에테르 또는 디옥산이 포함되고, 바람직한 용매는 THF이다. 이어서 일반식
Figure kpo00032
의 화합물을 사염화 티타늄의 존재 또는 부재 하에 반응 혼합물에 첨가한다.
상기 일반식(I-M)(히드록시기가 아세테이트, 메실레이트, 토실레이트 또는 플루오로로 대체됨)의 화합물의 유도체는 다음과 같이 제조할 수 있다. 일반식(I-M)의 대응하는 화합물을 아세트산 무수물 또는 염화 아세틸과 반응시켜서 아세테이트 유도체를 얻는다. 이 반응은 일반적으로 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등의 염기 존재하에 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행한다. 적합한 용매에는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 THF가 있고, 메틸렌 클로라이드가 바람직하다. 메실레이트 및 토실레이트 유도체는 아세트산 무수물 또는 염화 아세틸 대신 각각 염화 메실 또는 염화 토실을 사용하는 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
플루오로 유도체는 상기 일반식(I-M)의 대응하는 화합물과 디에틸아미노술포늄 트리플루오라이드를 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 통상적으로 약 -78℃ 내지 대략 실온의 온도에서, 메틸렌 클로라이드, THF 또는 에테르 등의 적합한 반응 불활성 용매 중에서 수행한다. 바람직한 온도는 약 -78℃ 내지 0℃이고, 바람직한 용매는 THF이다.
D 고리 중의 카르보닐기가 〉C=NOR1로 대체된 것을 제외하고는 상기 일반식(I-A) 또는 (I-B)의 화합물과 동일한 화합물은 상기 일반식(I-A) 또는 (I-B)의 대응하는 화합물과 일반식 H2NOR1NCl의 화합물을 염기 존재하에 적절한 반응 불활성 용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 용매에는 물/저급 알코올, 메틸렌클로라이드 및 클로로포름이 있고, 에탄올/물이 바람직하다. 적합한 염기에는 아세트산나트륨, 피리딘 또는 트리에틸아민이 있다. 반응은 약 0℃ 내지 약 150℃의 온도에서 수행할 수 있고, 약 30℃ 내지 약 70℃가 바람직하다.
반응도 6에는 상기 일반식(I-B)의 대응하는 화합물로부터 상기 일반식(I-O), (I-P) 및 (I-Q)의 화합물을 합성하는 방법이 예시되어 있다. 일반식(I-O)의 화합물은 일반식(I-B)의 대응하는 화합물을 환원제와 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 환원제로는 수소화붕소 나트륨 및 수소화 리튬 알루미늄이 있다. 수소화 붕소 나트륨과 함께 사용하기에 적합한 용매에는 저급 알코올류가 있고, 메탄올 또는 에탄올이 바람직하다. 수소화 리튬 알루미늄과 함께 사용하기에 적합한 용매에는 THF, 에테르 및 디옥산이 있고, THF가 바람직하다. 일반적으로, 이 반응은 대략 실온 내지 100℃의 온도에서 수행하며, 바람직한 온도는 30℃이다.
상기 방법으로 제조한 일반식(I-O)의 화합물은 먼저, 이들을, 일반식(I-M)의 화합물을 각각 그들의 아세테이트, 메실레이트, 또는 토실레이트 유도체로 전환시키는 방법에 따라, 대응하는 아세테이트, 메실레이트 또는 토실레이트 유도체(여기에서, 히드록시기는 각각 아세테이트, 메실레이트 또는 토실레이트기로 대체됨)로 전환시킨 다음, 형성된 유도체를 제거 반응시킴으로써, D고리가 "1" 및 "2"위치의 탄소들, 또는 "2" 및 "3"위치의 탄소들 사이에 이중 결합을 함유하는 대응하는 일반식(I-P)의 화합물로 전환시킬수 있다. 제거 반응은 통상적으로 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 적합한 반응 불활성 용매 중에서 디아자비시클로운데칸 또는 디아자비시클로노난 등의 염기를 사용하여 수행한다. 적합한 용매에는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 THF가 있고, 메틸렌클로라이드가 바람직하다.
D고리가 "1" 및 "2"위치의 탄소들 사이에, 또는 "2" 및 "3"위치의 탄소들 사이에 이중 결합을 갖고, R11및 P를 함유하는 탄화수소 사슬이 이중 결합으로 연결된 D고리의 인접한 탄소에 결합된 일반식 (I-Q)의 화합물은 일반식(I-B)의 대응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 이것은 일반식(I-B)의 적합한 화합물과 일반식 R11MgX(여기에서, X는 클로로, 브로모 또는 요오드임)의 화합물을 적합한 반응 불활성 용매 중에서 반응시킨 다음, 이어서 묽은 염산, 묽은 황산 또는 묽은 인산 등의 희석 산 및 중탄산 나트륨 또는 수산화 나트륨의 포화 용액 등의 염기를 첨가함으로써 이루어진다. 일반적으로, 이 반응은 R11MgX를 첨가할 경우는 약 -78℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 대략 실온에서, 산을 첨가할 경우는 대략 실온에서 수행한다. R11MgX와의 반응에 적합한 용매의 예로는 THF, 에테르 및 톨루엔이 있다.
반응도 9에는 일반식(I-R)의 화합물의 제조방법이 예시되어 있다. 이들은 상기 일반식(Ⅰ)[D고리의 2의 위치의 탄소가 질소로 대체되고, 옥소기(=0)가 같은 고리의 1의 위치에서 탄소에 결합되고, q가 2이고, M이 탄소 원자임]의 화합물이다.
일반식(I-R)의 화합물은 먼저 적절한 일반식(Ⅶ)의 화합물을, 소듐, 시아노 보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 수소화 붕소 나트륨 등의 환원제 및 하기 일반식의 화합물을 사용하여, 환원성 아민화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00033
환원성 아민화는 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도에서, 아세트산, 저급 알코올, THF 또는 저급 알코올 및 THF를 함유하는 혼합물 등의 적합한 반응 불활성 용매 중에서 수행한다. 바람직하게는, 반응을 아세트산 또는 THF/저급 알코올 혼합물 중에서, 대략 실온에서 수행한다.
상기 반응에 의해 일반식(Ⅷ)의 화합물이 제조된다. 이 화합물의 산 또는 염기 가수 분해에 이어서 아미드 형성에 의해 대응하는 일반식(I-R)의 화합물이 제조된다. R이 (C1-C8)알킬기인 경우, 일반식(Ⅷ)의 화합물을 염기 가수 분해에 의해 가수분해시킨다. 사용할 수 있는 염기의 예로는 수산화 리튬 및 수산화 나트륨이 있고, 수산화 리튬이 바람직하다. 적합한 용매로는 디옥산/물, 에테르/물, THF/물 및 (C1-C5)알칸올/물이 있고, 디옥산/물이 바람직하다. R이 벤질기인 경우에, 일반식(Ⅷ)의 화합물을, 예를들면 아세트산 중의 수성 브롬화 수소를 사용하는 산성 조건하에서 가수분해시킨다. 또한, 상기 화합물(예를들면, R이 벤질인 것)을 (C1-C4)알칸올 중에서 탄소 상의 팔라듐을 사용하여 수소 첨가 반응시켜서 대응하는 일반식(Ⅸ)의 화합물을 제조한다. 가수분해 반응은 일반적으로 약 20℃ 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 25℃에서 수행한다.
일반식(I-R)의 화합물은 대응하는 일반식(Ⅸ)의 화합물을 락탐 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 락탐 형성을 위해 통상적으로 사용되는 시약은 N-에틸-N'-[2-(디에틸아미노)에틸]카르보디이미드(EDEC), N-에틸-N'-[-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDPC), 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메틸-P-톨루엔술포네이트(CMCMT) 또는 디시클로헥실카르보디이미드 등의 디알킬카르보디이미드가 있고, EDEC 또는 CMCMT가 바람직하다. 이 반응은 일반적으로 약 10℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 대략 실온에서 염기의 존재하에 DMF 또는 피리딘 등의 비양자성 용매 중에서 수행한다.
또한, 락탐 형성 단계는 약 20℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 85℃의 온도에서 디클로로에탄 중의 티타늄(Ⅳ) 이소프로폭시드를 사용하여 수행할 수 있다.
R11이 산소인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 하기 일반식(I-S)의 화합물은 하기 일반식(XI)의 무수물을 하기 일반식(XII)의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00034
Figure kpo00035
일반적으로, 이 반응은 디옥산, THF, 디클로로에탄, 톨루엔, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 DMF, 바람직하기로는 디옥산 또는 THF 등의 불활성 용매 중에서, 약 20℃ 내지 약 150℃, 바람직하기로는 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 중 일부는 치환체 R3내지 R6의 성질에 따라서 상기한 방법보다는 다음 방법에 의해 제조하는 것이 바람직하다.
R3내지 R6치환체 중 1개가 CONHR9인 경우, 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물은 상기 치환체가 COOR9인 일반식(Ⅰ)의 대응 화합물을 산 또는 염기 가수분해시키고, 이어서 염화 티오닐 및 일반식 R9NH2의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다. 산 가수분해는 일반적으로 2N 내지 6N 염산을 사용하여 수행하고, 염기 가수분해는 일반적으로 물 또는 저급 알코올/물 용매 중에서 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 사용하여 수행한다. 산 및 염기 가수분해에 있어서의 일반적인 온도 범위는 대략 실온 내지 약 100℃이며, 약 100℃가 바람직하다. 염화티오닐과 반응시켜 대응하는 염화 아실을 생성하는 반응은 통산적으로 메틸렌클로라이드, THF 또는 클로로포름 등의 반응 불활성 용매 중에서, 약 80°내지 120℃, 바람직하기로는 약 100℃에서 수행한다. 염화아실과 R9NH2의 반응은 메틸렌 클로라이드, THF 또는 클로로포름 등의 반응 불활성 용매, 바람직하기로는 메틸렌 클로라이드 중에서, 대략 실온 내지 약 150℃, 바람직하기로는 약 30℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행한다.
R3내지 R6치환체 중 1개가 NR9R10인 경우, 상기 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물은 상기 치환체가 니트로인 상기 일반식(Ⅰ)에 대응하는 화합물을 환원시켜 상기 치환체가 R9NH인 대응하는 화합물을 먼저 생성시키고, 이어서 환원성 아민화시켜서 제조한다. 이 방법을 다음과 같이 실시해도 좋다. 먼저, 니트로 화합물을 수소 첨가 반응시키거나 또는 금속 및 산과 반응시켜 대응하는 아민을 제조한다. 수소 첨가 반응은 통상적으로 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하기로는 대략 실온에서, 약 1 내지 약 6기압, 바람직하기로는 약 3기압의 압력에서 수소 및 탄소상의 팔라듐 등의 촉매를 사용하여 수행할 수 있다. 금속 및 산을 사용하는 환원은 일반적으로 철 또는 아연 등의 금속 및 진한 염산 등의 산을 사용하여 수행한다. 이 반응에 적합한 온도 범위는 약 0 내지 약 150℃이며, 약 80 내지 120℃의 온도가 바람직하다.
수소 첨가 반응을 경유하거나 또는 금속 및 산과 반응시켜서 환원시킨 후에, 생성된 아민에 일반식
Figure kpo00036
의 화합물을 첨가하고, 이어서 수소화 리튬 알루미늄, 디보란 디메틸술파이드 또는 디보란을 첨가한다. 수소화 리튬 알루미늄의 첨가에 적합한 용매의 예로서는 THF, 에테르 및 디옥산이 있으며, THF가 바람직하다. 수소화 리튬 알루미늄, 디보란 디메틸술파이드 또는 디보란과의 반응은 통상적으로 대략 실온 내지 약 100℃, 바람직하기로는 약 60°내지 약 80℃의 온도에서 수행한다.
별법으로,
Figure kpo00037
의 화합물을 적당한 용매 중에서 염기 존재하에, 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하기로는 약 10℃ 내지 약 40℃의 온도에서 생성된 아민에 첨가할 수 있다. 이 반응에 이어서 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 수소화 붕소 나트륨을 사용하여 일반식 CONHR9에 대응하는 화합물을 제조한다. 여기서, 소듐 시아노보로하이드라이드가 바람직하다. 저급 알코올 및 아세트산이 적합한 용매의 예이다. 메탄올 및 에탄올이 바람직한 용매이다.
이어서
Figure kpo00038
, 수소화 리튬 알루미늄(또는 디보란 디메틸술파이드 또는 디보란) 또는
Figure kpo00039
와의 반응을 상기 방법에서와 같이 반복 수행하되, 단
Figure kpo00040
또는
Figure kpo00041
를
Figure kpo00042
또는
Figure kpo00043
로 대체하여 일반식(Ⅰ)(여기에서, R3내지 R6중 한 개는 CONR9N10임)의 최종 생성물을 얻는다.
R3내지 R6치환체 중 1개가 수산기일 경우, 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물은 치환체가 토실레이트인 일반식(Ⅰ)에 대응하는 화합물의 염기 가수분해를 거쳐서 제조해도 좋다. 염기 가수분해는 통상적으로, 저급 알코올과 물의 혼합물 또는 저급 알코올 단일물과 같은 적합한 반응 불활성 용매 중에서 대략 실온 내지 약 120℃, 바람직하기로는 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 나트륨 알콕시드 등의 염기를 사용하여 수행한다. 이어서, 반응 혼합물을 염산 또는 인산 등의 묽은 산을 사용하여 중화시킨다.
상기 반응 각각에 있어서, 압력은 중요하지 않다. 압력의 범위는 약 0.5 기압 내지 3기압이 적합하고, 편의상 대기압(일반적으로, 약 1기압임)이 바람직하다. 또한, 반응하는 특정 화합물에 따라 바람직한 온도가 다양한 경우, 이들 반응에 있어서, 바람직한 온도는 언급한지 않았다. 이러한 반응에서는 특정 반응물에 대한 바람직한 온도는 박층 크로마토그래피를 사용하면서 반응을 모니터링하여 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예컨대, 캡슐제 또는 정제 등의 경구 투여, 무균 액제 또는 현탁액제 등의 비경구 투여, 경우에 따라서 용액 형태로 정맥내 투여하는 등의 다양한 방법으로 환자에 투여해도 좋다. 본 발명의 유리 염기 화합물은 그들의 제약상 허용되는 산 부가염의 형태로 제형화시켜 투여할 수 있다.
본 발명 화합물의 1일 투여량은 일반적으로 평균적인 성인에 대해 1일 약 1 내지 300mg의 범위이고, 단일 또는 분할 투여해도 좋다.
액제 또는 현탁액제의 비경구 투여용으로 본 발명 화합물을 함유시킬 경우에 1중량% 이상, 바람직하기로는 약 4-70중량%의 농도(제형의 전체 중량을 기준으로 함)로 함유시킨다. 비경구 제형은 통상적으로 약 5 내지 100mg의 활성 화합물들을 함유한다.
본 발명의 화합물을 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여하거나 또는 이들을 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화시키거나 또는 정제로 타정시켜도 좋다. 이러한 제제는 적어도 0.5%의 유효 화합물(들)을 포함하나, 농도는 특정한 형태에 따라 변화할 수 있고 4 내지 70중량%(제형의 전체 중량을 기준으로 함)이어도 좋다. 경구 제형은 통상적으로 1.0mg 내지 300mg의 유효 화합물을 함유한다.
콜린에스테라제 억제제로서의 본 발명의 화합물의 활성은 다수의 표준 생물학적 또는 약리학적 시험으로 측정할 수 있다. 콜린에스테라제 억제를 측정하는 방법은[엘만(Ellman) 등, "A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity", "Biochem. Pharm. 제1호, 제88페이지, (1961년)]에 기재되어 있다.
본 발명을 다음의 실시예에 따라서 예시한다. 그러나, 본 발명이 이러한 실시예의 상세한 설명에 제한되지 않는다는 것은 이해될 것이다. 융점은 보정하지 않았다. 양자 핵자기 공명 스펙트럼(1H NMR) 및 C13핵자기 공명 스펙트럼(C13NMR)을 듀테로클로로포름(CDCl3)중의 용액에 대하여 측정하고, 피크 위치를 테트라메틸실란(TMS)으로부터 하류단의 ppm으로 나타낸다. 피크 형태는 다음과 같이 표시한다. s는 단일, d는 이중, t는 3중, q는 4중, m은 다중 및 b는 넓은 피크를 나타낸다.
[실시예 1]
에틸 1-벤질피페리딘-4-카르복실레이트
메틸렌 클로라이드 1000ml중의 에틸 이소니페코테이트 69.25g(0.44mol)-브로모톨루엔 75.44g(52.4ml, 0.441mol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 염수로 세척한 후, 유기층을 분리하고, 건조 및 농축시켜 황색 유상물로서 에틸 1-벤질피페리딘-4-카르복실레이트 97.016g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.2(t, 3H), 1.6-1.9(m, 4H), 2.0(dt, 2H), 2.2-2.3(m, 1H), 2.85(m, 2H), 3.5(s, 2H), 4.1(q, 2H), 7.2-7.36(m, 5H)ppm.
[실시예 2]
1-벤질피페리딘-4-카르복스알데히드
톨루엔 400ml중의 에틸 1-벤질피페리딘-4-카르복실레이트 9.2g (0.037mol)의 용액에 톨루엔중의 1.5M의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 28ml(0.042mol)을 -78℃에서첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서1시간 동안 교반시킨 후, MeOH 150ml로 퀀칭시키고 드라이아이스 조를 제거하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 규조토(상품명 : Celite)를 통해 여과시키고 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축 건조시켜 1-벤질피페리딘-4-카르복스알데히드 6.91g(수율 92%)을 얻고, 이것을 직접 사용하거나 또는 진공 증류에 의해 정제시켰다. 비점 : 93-97℃/1mmHg.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.6-1.8(m, 2H), 1.8-1.9(m, 2H), 2.05-2.17(m, 2H), 2.17-2.3(m, 1H), 2.75-2.9(m, 2H), 3.5(s, 2H), 7.2-7.4(m, 5H), 9.6(s, 1H)ppm.
[실시예 3]
2,3-디히드로-1-옥소-1H-피롤로[1,2-a]인돌
질소 분위기 하에서 톨루엔 400ml중의 에틸 인돌-2-카르복실레이트 5.67g(30mmol)의 교반 용액을 수소화나트륨 1.44g(36mmol)으로 처리하였다. 에틸아크릴레이트 3.6ml(33mmol)을 첨가한 후, 이 혼합물을 환류 하에서 가열하였다. 추가 부의 에틸 아크릴레이트(6mmol) 및 수소화 나트륨(16mmol)을 3시간 후에 첨가하였다. 총 6시간이 지난 후에, 박층 크로마토그래피는 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타냈다. 혼합물을 에탄올로 퀀칭시킨 후 물, 묽은 염산 및 메틸렌 클로라이드로 처리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후 농축시켜 2,3-디히드로-1-옥소-2-에톡시카르보닐-1H-피롤로[1,2-a]인돌을 얻고, 이것을 곧바로 다음 단계에 사용하였다.
아세트산 400ml 및 물 25ml중의 2, 3-디히드로-1-옥소-2-에톡시카르보닐-1h-피롤로[1, 2-a]인돌의 용액을 질소 분위기 하에서 환류시키면서 16시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 냉각시킨 후 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 물 및 메틸렌 클로라이드로 처리하였다. 유기층을 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켜 고상물을 얻고, 이것을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 2.17(t, 2H), 4.38(t, 2H), 6.95(s, 1H), 7.06-7.2(m, 1H), 7.2-7.4(m, 2H), 7.7(d, 1H)ppm.
[실시예 4]
2,3-디히드로-1-옥소-7-메톡시-1H-피롤로[1,2-a]인돌
질소 분위기 하에서 톨루엔 1.5ℓ중의 에틸 5-메톡시인돌-2-카르복실레이트 30g(137mmol)의 교반 용액을 수소화나트륨 6.7g(유상물 중 60% 농도, 167mmol) 및 에틸 아크릴레이트 16.3ml(150mmol)로 처리하였다. 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 3시간 후에 에틸 아크릴레이트 3ml 및 수소화나트륨 3.3g을 추가로 첨가하였다. 총 8시간이 지난 후에, 출발 물질이 완전히 소모되었을 때, 이 혼합물을 에탄올로 퀀칭시키고 물, 묽은 염산 및 메틸렌 클로라이드로 처리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켜 2, 3-디히드로-1-옥소-7-메톡시-2-에톡시카르보닐-1H-피롤로[1,2-a]인돌을 얻고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
아세트산 2ℓ 및 물 100ml중의 상기 단계에서 생성된 화합물의 용액을 질소분위기 하에서 환류시키면서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리한 후 메틸렌 클로라이드로 추출시켰다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켜 갈색 고상물을 얻었다. 갈색 고상물을 실리카겔을 통해 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 3.15(t, 2H), 3.8(s, 3H), 4.4(t, 2H), 6.9(s, 1H), 6.96-7.1(m, 2H), 7.2-7.3(m, 1H)ppm.
이하 실시예 5 내지 14의 표제 화합물들은 대응하는 치환된 에틸 인돌-2-카르복실레이트를 출발 물질로 하여 실시예 3 및 4에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
[실시예 5]
2,3-디히드로-1-옥소-6, 7-디메톡시-1H-피롤로[1,2-a]인돌
표제 화합물은 에틸 5,6-디메톡시인돌-2-카르복실레이트를 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 3.2(t, 2H), 3.9(s, 3H), 4.0(s, 3H), 4.4(t, 2H), 6.75(s, 1H), 6.9(s, 1H), 7.1(s, 1H)ppm.
[실시예 6]
2,3-디히드로-1-옥소-7-플루오로-1H-피롤로[1,2-a]인돌
표제 화합물은 에틸 5-플루오로-인돌-2-카르복실레이트를 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 3.25(t, 2H), 4.4(t, 2H), 6.9(s, 1H), 7.1-7.2(m, 1H), 7.2-7.5(m, 2H)ppm.
[실시예 7]
2,3-디히드로-1-옥소-7-메틸-1H-피롤로[1,2-a]인돌
표제 화합물은 에틸 5-메틸-인돌-2-카르복실레이트를 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 2.46(s, 3H), 3.2(t, 2H), 4.4(t, 2H), 6.9(s, 1H), 7.1-7.4(m, 2H), 7.5(s, 1H)ppm.
[실시예 8]
2,3-디히드로-1-옥소-6-메틸-1H-피롤로[1,2-a]인돌
표제 화합물은 에틸 6-메틸-인돌-2-카르복실레이트를 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 2.48(s, 3H), 3.2(t, 2H), 4.4(t, 2H), 6.96(s, 1H), 7.0(d, 1H), 7.2(s, 1H), 7.65(d, 1H)ppm.
[실시예 9]
2,3-디히드로-1-옥소-6-메톡시-1H-피롤로[1,2-a]인돌
표제 화합물은 에틸 6-메톡시-인돌-2-카르복실레이트를 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 3.2(t, 2H), 3.9(s, 3H), 4.4(t, 2H), 6.75(d, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.95(s, 1H), 7.6(d, 2H)ppm.
[실시예 10]
2,3-디히드로-1-옥소-7-에톡시-1H-피롤로[1,2-a]인돌
표제 화합물은 에틸 5-에톡시-인돌-2-카르복실레이트를 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.4(t, 3H), 3.17(t, 2H), 4.0(q, 2H), 4.4(t, 2H), 6.85(s, 1H), 6.9-7.1(m, 2H), 7.28(d, 1H)ppm.
[실시예 11]
2,3-디히드로-1-옥소-7-벤질옥시-1H-피롤로[1,2-a]인돌
표제 화합물은 에틸 5-벤질옥시-인돌-2-카르복실레이트를 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 3.2(t, 2H), 4.4(t, 2H), 5.1(s, 2H), 6.9(s, 1H), 7.1-7.6(m, 8H)ppm.
[실시예 12]
2,3-디히드로-1-옥소-8-메틸-1H-피롤로[1,2-a]인돌
표제 화합물은 에틸 4-메틸-인돌-2-카르복실레이트를 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 2.54(s, 3H), 3.16(t, 2H), 4.18(t, 2H), 6.9(t, 1H), 6.98(s, 1H), 7.2(m, 1H)ppm.
[실시예 13]
2,3-디히드로-1-옥소-8-메톡시-1H-피롤로[1,2-a]인돌
표제 화합물은 에틸 4-메톡시-인돌-2-카르복실레이트를 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 3.2(t, 2H), 3.95(s, 1H), 4.4(t, 2H), 6.5(d, 1H), 7.0(dd, 1H), 7.3(m, 2H)ppm.
[실시예 14]
2,3-디히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌
표제 화합물은 에틸 5-p-토실옥시-인돌-2-카르복실레이트를 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 2.4(s, 3H), 3.2(t, 2H), 4.4(t, 2H), 6.9(s, 1H), 7.0(dd, 1H), 7.2-8.4(m, 4H), 7.67(d, 2H)ppm.
[실시예 15]
1-벤질-4-[(2,3-디히드로-1-옥소-1H-피롤로[1,2-a]인돌)-2-일리데닐]메틸피페리딘
무수 THF 50ml중의 실시예 3의 표제 화합물 1.71g(10mmol)의 용액에 수소화 나트륨 0.42g(광유 중 50% 농도, 10.5mmol)을 0℃에서첨가하였다. 5분 후에, 무수 THF 중의 1-벤질피페리딘-4-카르보알데히드 2.03g(10mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 5분 후, 이 혼합물을 실온에서 30분 추가로 교반시킨 후, 박층 크로마토그래피(t.l.c.)는 출발 물질이 완전히 사려졌음을 나타냈다. 혼합물을 염수로 퀀칭시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켜 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 연백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.5-1.7(m, 4H), 1.9-2.1(m, 2H), 2.1-2.4(m, 1H), 2.8-3.0(m, 2H), 3.5(s, 2H), 4.9(ABq, 2H), 6.7(dd, 1H), 7.9(s, 1H), 7.1-7.4(m, 8H), 7.7(d, 1H)ppm.
[실시예 16]
2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
무수 THF 400ml중의 실시예 4의 표제 화합물 5.739g(28.5mmol)의 용액에 수소화 나트륨 1.282g(광유 중 60% 농도, 32.1mmol)에 이어 1-벤질피페리딘-4-카르복스알데히드 6.14g(30.2mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 빙조를 제거한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다(t.l.c.는 출발 물질이 남아 있지 않음을 나타냄). 이 혼합물을 포화 염화나트륨 100ml 및 에틸 아세테이트 300ml로 퀀칭시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켜 황갈새 고상물 10.268g을 얻고, 이것을 실리카 겔을 통해 정제시켜 연백색 고상물로서 표제 화합물 8.790g(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.5-1.75(m, 4H), 1.9-2.15(m, 2H), 2.15-2.4(m, 1H), 3.5(s, 2H), 3.85(s, 3H), 4.9(ABq, 2H), 6.7(dd, 1H), 6.95(s, 1H), 7.0-7.15(m, 2H), 7.2-7.4(m, 6H)ppm.
이하 실시예 17 내지 27의 표제 화합물은 대응하는 치환된 2,3-디히드로-1-옥소-1H-피롤로[1,2-a]인돌을 출발 물질로 하여 실시예 15 및 16에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
[실시예 17]
2,3-디히드로-6,7-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 5의 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.5-1.7(m, 4H), 1.9-2.1(m, 2H), 2.1-2.3(m, 1H), 3.5(s, 2H), 3.9(s, 3H), 3.94(s, 3H), 4.9(ABq, 2H), 6.64(dd, 1H), 6.72(s, 1H), 6.96(s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.2-7.3(m, 5H)ppm.
[실시예 18]
2,3-디히드로-7-플루오로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]- 1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 6의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.5-1.7(m, 4H), 2.0-2.15(m, 2H), 2.15-2.4(m, 1H), 2.8-3.0(m, 2H), 3.55(s, 2H), 4.95(ABq, 2H), 6.75(dd, 1H), 7.0(s, 1H), 7.1-7.2(m, 1H), 7.2-7.4(m, 7H)ppm.
[실시예 19]
2,3-디히드로-7-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 7의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.5-1.8(m, 4H), 1.9-2.15(m, 2H), 2.15-2.35(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 3.52(s,2H), 4.88(ABq, 2H), 6.7(dd, 1H), 6.96(s, 1H), 7.1-7.4(m, 7H), 7.5(s, 1H)ppm.
[실시예 20]
2,3-디히드로-6-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 8의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.5-1.8(m, 4H), 2.0-2.15(m, 2H), 2.15-2.35(m, 1H), 2.5(s, 3H), 2.95(m, 2H), 3.55(s, 2H), 4.95(ABq, 2H), 6.75(m, 1H), 7.0(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.15-7.4(m, 6H), 7.65(d, 1H)ppm.
[실시예 21]
2,3-디히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 9의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.55-1.8(m, 4H), 2.0-2.15(m, 2H), 2.15-2.4(m, 1H), 2.95(m, 2H), 3.5(s, 2H), 3.9(s, 3H), 4.9(ABq, 2H), 6.7(m, 2H), 6.85(dd, 1H), 7.05(s, 1H), 7.2-7.4(m, 5H), 7.6(d, 1H)ppm.
[실시예 22]
2,3-디히드로-7-에톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 10의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.4(t, 3H), 1.5-1.8(m, 4H), 2.0-2.15(m, 2H), 2.2-2.4(m, 1H), 2.85-3.0(m, 2H), 3.5(s, 2H), 4.05(q, 2H), 4.95(ABq, 2H), 6.7(m, 1H), 6.98(s, 1H), 7.0-7.1(m, 2H), 7.2-7.4(m, 6H)ppm.
[실시예 23]
2,3-디히드로-7-벤질옥시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]- 1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 11의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.5-1.8(m, 4H), 2.0-2.1(m, 2H), 2.15-2.4(m, 1H), 2.9-3.0(m, 2H), 3.55(s, 2H), 4.9(d, 2H), 5.1(s, 2H), 6.7(m, 1H), 7.0(s, 1H), 7.1-7.2(m, 2H), 7.2-7.5(m, 11H)ppm.
[실시예 24]
2,3-디히드로-8-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 12의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.5-1.8(m, 4H), 1.9-2.1(m, 2H), 2.1-2.3(m, 1H), 2.5(s, 3H), 2.9(m, 2H), 3.5(s, 2H), 4.9(ABq, 2H), 6.7(m, 1H), 6.9(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.1-7.3(m, 7H)ppm.
[실시예 25]
2,3-디히드로-8-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 13의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.55-2.1(m, 6H), 2.15-2.35(m, 1H), 2.95(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.95(s, 3H), 4.95(ABq, 2H), 6.5(d, 1H), 6.7(m, 1H), 7.0(d, 1H), 7.2-7.4(m, 7H)ppm.
[실시예 26]
2,3-디히드로-7-(p-토실옥시)-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 14의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.4-1.7(m, 4H), 1.95-2.1(m, 2H), 2.1-2.3(m, 1H), 2.4(m, 3H), 2.9(m, 2H), 3.5(s, 2H), 4.9(ABq, 2H), 6.7(m, 1H), 6.94(S, 1H), 7.0(dd, 1H), 7.15-7.35(m, 9H), 7.65(d, 2H)ppm.
[실시예 27]
2,3-디히드로-9-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 2, 3-디히드로-1-옥소-9-메틸-1H-필롤로[1, 2-a]인돌을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.5-1.8(m, 4H), 1.95-2.1(m, 2H), 2.1-2.3(m, 1H), 2.6(s, 3H), 2.9(m, 2H), 3.52(s, 2H), 4.88(ABq, 2H), 6.66(dd, 1H), 7.1-7.4(m, 8H), 7.68(d, 1H)ppm.
[실시예 28]
2,3-디히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
실시예 15의 표제 화합물 650mg(1.83mmol)을 EtOAc 40ml, THF 70ml 및 메탄올 50ml의 용매 혼합물 중에 용해시키고 PtO270mg으로 처리한 후, 3.06기압(45psi)하의 실온에서 1시간 동안 수소첨가 반응시켰다(t.l.c.는 출발 물질이 남아있지 않음을 나타냄). 이 혼합물을 규조토(상품명 : Celite)를 통해 여과시켰다. 여액을 농축하여 건조시켜서 연백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.2-1.8(m, 6H), 1.8-2.1(m, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 3.15-3.3(m, 1H), 3.45(s, 2H), 3.95(dd, 1H), 4.55(dd, 1H), 6.93(s, 1H), 7.0-7.4(m, 8H), 7.85(d, 1H)ppm.
[실시예 29]
2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
실시예 16의 표제 화합물 4.702mg(12.2mmol)을 에틸 아세테이트 500ml 및 에탄올 500ml의 용매 혼합물 중에 용해시킨후, PtO2511mg으로 처리한 후, 2.04기압(30psi)하의 실온에서 1.25시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 혼합물을 규조토(상품명 : Celite)를 통해 여과시킨 후 여액을 농축시켜 베이지색 고상물로서 표제 화합물 4.730g(99.8%)을 얻고, 이것을 에틸아세테이트로 재결정화시켜 백색 결정을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.2-1.8(m, 6H), 1.82-2.1(m, 3H), 2.77-2.99(m, 2H), 3.08-3.24(m, 1H), 3.44(s, 2H), 3.8(s, 3H), 3.9(dd, 1H), 4.48(d, 1H), 6.9(s, 1H), 6.9-7.1(2H), 7.1-7.3(m, 6H)ppm.
이하 실시예 30-40의 표제 화합물은 실시예 17-27의 대응하는 표제 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 28 및 29에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
[실시예 30]
2,3-디히드로-6,7-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 17의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.2-1.8(m, 6H), 1.8-2.2(m, 3H), 2.8-2.95(m, 2H), 3.15-3.3(m, 1H), 3.5(s, 2H), 3.9(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.0(dd, 1H), 4.55(dd, 1H), 6.75(s, 1H), 6.9(s, 1H), 7.06(s, 1H), 7.25-7.4(s, 5H)ppm.
[실시예 31]
2,3-디히드로-7-플루오로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 18의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.2-1.8(m, 6H), 1.8-2.2(m, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 3.15-3.3(m, 1H), 3.5(s, 2H), 4.0(dd, 1H), 4.6(dd, 1H), 6.9(s, 1H), 7.1-7.2(m, 1H), 7.2-7.4(m, 7H)ppm.
[실시예 32]
2,3-디히드로-7-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 19의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.2-1.8(m, 6H), 1.8-2.1(m, 3H), 2.45(s, 3H), 2.85-3.05(m, 2H), 3.1-3.3(m, 1H), 3.5(s, 2H), 3.95(dd, 1H), 4.5(dd, 1H), 6.85(s, 1H), 7.1-7.4(m, 7H), 7.5(s, 1H)ppm.
[실시예 33]
2,3-디히드로-6-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 20의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.4-1.7(m, 4H), 1.7-1.85(m, 2H), 2.0-2.2(m, 3H), 2.5(s, 3H), 3.15-3.3(m, 1H), 3.6(s, 2H), 4.0(dd, 1H), 4.55(dd, 1H), 6.95(s, 1H), 7.0(d, 1H), 7.2(s, 1H), 7.2-7.4(m, 5H), 7.6(d, 1H)ppm.
[실시예 34]
2,3-디히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 21의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.3-1.8(m, 6H), 1.9-2.2(m, 3H), 2.8-3.0(m, 2H), 3.15-3.3(m, 1H), 3.5(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.95(dd, 1H), 4.55(dd, 1H), 6.7(s, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.9(s, 1H), 7.2-7.4(m, 5H), 7.6(d, 1H)ppm.
[실시예 35]
2,3-디히드로-7-에톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 22의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.4-1.6(m, 7H), 1.6-1.8(m, 2H), 1.9-2.1(m, 2H), 2.9(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.5(s, 2H), 3.95(dd, 1H), 4.05(q, 2H), 4.55(dd, 1H), 6.9(s, 1H), 7.0-7.1(s, 2H), 7.1-7.4(m, 6H)ppm.
[실시예 36]
2,3-디히드로-7-벤질옥시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-페닐]-1H -피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 23의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.2-1.8(m, 6H), 1.9-2.1(m, 3H), 2.9(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.55(s, 2H), 4.0(dd, 1H), 4.6(dd, 1H), 5.1(s, 2H), 6.9(s, 1H), 7.05-7.2(m, 2H), 7.2-7.5(m, 11H)ppm.
[실시예 37]
2,3-디히드로-8-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-메틸]-1H -피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 24의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.3-1.8(m, 6H), 1.9-2.2(m, 3H), 2.55(s, 3H), 2.9(m, 2H), 3.2-3.35(s, 2H), 3.5(s, 2H), 4.0(dd, 1H), 4.6(dd, 1H), 6.95(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.2-7.4(m, 7H)ppm.
[실시예 38]
2,3-디히드로-8-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-메틸]-1H -피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 25의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.3-1.8(m, 6H), 1.9-2.1(m, 3H), 2.9(m, 2H), 3.15-3.35(m, 1H), 3.5(s, 2H), 3.95(s, 3H), 4.0(dd, 1H), 4.6(dd, 1H), 6.5(d, 1H), 6.95(d, lH), 7.1(s, 1H), 7.2-7.4(m, 6H)ppm.
[실시예 39]
2,3-디히드로-7(p-토실옥시)-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-메틸]-1H -피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 26의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.2-1.7(m, 6H), 1.8-2.0(m, 3H), 2.37(s, 3H), 2.75-2.9(m, 2H), 3.1-3.3(m, 1H), 3.42(s, 2H), 3.92(dd, 1H), 4.5(dd, 1H), 6.8(s, 1H), 6.95(dd, 1H), 7.1-7.3(m, 9H), 7.6(d, 2H)ppm.
[실시예 40]
2,3-디히드로-9-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-메틸]-1H -피롤로[1,2-a]인돌-1-온
이 화합물은 실시예 27의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.2-1.8(m, 6H), 1.9-2.1(m, 3H), 2.55(s, 3H), 2.85-2.95(m, 2H), 3.15-3.3(m, 1H), 3.5(s, 2H), 3.95(dd, 1H), 4.5(dd, 1H), 7.15(dd, 1H), 7.25-7.4(m, 7H), 7.7(d, 1H)ppm.
[실시예 41]
2,3-디히드로-2-메틸-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-메틸]-1H -피롤로[1,2-a]인돌-1-온
무수 THF 5ml중의 2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 137mg(0.353mmol)의 용액을 실온에서 NaH 35mg(0.875mmol)로 처리하였다. 5분후, 과량의 요오드화메틸 0.1ml을 첨가하여 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 퀀칭시키고 클로로포름으로 추출시켰다. 유기층을 건조 및 농축시켜 물질 140mg을 얻고, 이것을 실리카겔을 통하여 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.36(s, 3H), 1.6-2.2(m, 7H), 2.4-2.7(m, 2H), 3.2-3.4(m, 2H), 3.8(s, 3H), 4.05(s, 2H), 4.18(ABq, 2H), 6.9(s, 1H), 7.0-7.1(m, 2H), 7.2-7.3(m, 1H), 7.3-7.4(m, 3H), 7.4-7.6(m, 2H)ppm.
[실시예 42]
1,2,3,4-테트라하드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]시킁로펜토[b]인돌-1-온
무수 THF 90ml중의 1,2,3,4-테트라히드로시킁로펜토[b]인돌-1-온 440mg(2.6mmol) 및 1-벤질피페리딘-4-카르복스알데히드 581mg(2.86mmol)의 혼합물에 리튬 디이소프로필아미드 5.4mmol을 -78℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 1.5시간 동안 0℃로 승온시킨 후 이어서 15분 동안 실온으로 승온시켰다. 아세트산 무수물 0.265g(2.6mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 염화암모늄, 물로 퀀칭시키고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축시킨 후 실리카겔을 통해 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.45-1.7(m, 3H), 1.8-2.3(m, 4H), 2.8-3.0(m, 2H), 3.46(s, 2H), 3.55(s, 2H), 6.5(m, 1H), 7.1-7.4(m, 8H), 9.2(s, 1H)ppm.
[실시예 43]
1,2,3,4-테트라하드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]시킁로펜토[b]인돌-1-온
실시예 42의 표제 화합물 176mg(0.5mmol)을 에틸 아세테이트 31ml 및 에탄올 31ml의 혼합 용매 중에 용해시킨 후, PtO223mg으로 처리하고 2.38기압(35psi)하의 실온에서 2시간 동안 수소 첨가 반응시켰다.
이 혼합물을 규조토(상품명 : Celite)를 통해 여과시킨 후, 여액을 농축시켜 회백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.3-1.65(m, 4H), 1.65-1.8(m, 2H), 1.9-2.1(m, 3H), 3.65(dd, 1H), 2.9-3.1(m, 3H), 3.2(dd, 1H), 3.55(s, 2H), 7.15-7.4(m, 8H), 7.9(dd, 1H), 9.15(s, 1H)ppm.
[실시예 44]
1,2,3,4-테트라하드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]시킁로펜토[b]인돌-3-온
무수 THF중의 리튬 디이소프로필아미드(10.64mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시킨 후, 여기에 1,2,3,4-테트라히드로시킁로펜토[b]인돌로-3-온 0.91g (5.32mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 이어서 -78℃에서 1-벤질피페리딘-4-카르복실알데히드 1.29g(6.35mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 실온까지 승온시키고, 중탄산나트륨으로 퀀칭시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조, 농축시킨 후 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합물로 재결정화시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.63-1.74(m, 3H), 2.07(dt, 2H), 2.35-2.55(m, 1H), 2.95(brd, 2H), 3.54(s, 2H), 3.65(s, 2H), 6.63(d, 1H), 7.19(t, 1H), 7.25-7.33(m, 5H), 7.40(dt, 1H), 7.51(d, 1H), 7.69(d, 1H), 9.51(s, 1H)ppm.
[실시예 45]
1,2,3,4-테트라하드로-6-메톡시-2[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]시클로펜토[b]인돌-3-온
표제 화합물은 6-메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로시킁로펜토[b]인돌-3-온을 출발물질로 하여 실시예 44의 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.61-1.72(m, 4H), 2.06(dt, 2H), 2.36-2.40(m, 1H), 2.91-2.95(m, 2H), 3.53(s, 2H), 3.60(d, 2H), 3.88(s, 3H), 6.57(d, 1H), 6.83(dd, 1H), 6.88(d, 1H), 7.26-7.33(m, 5H), 7.55(d, 1H), 9.04(s, 1H)ppm.
[실시예 46]
1,2,3,4-테트라하드로-8-메톡시-2[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]시클로펜토[b]인돌-3-온
표제 화합물은 4-메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로시킁로펜토[b]인돌-1-온을 출발물질로 하여 실시예 44에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.42-1.53(m, 2H), 1.66-1.69(m, 2H), 2.04(t, 2H), 2.38-2.5(m, 1H), 2.81-2.85(m, 2H), 3.48(s, 2H), 3.70(s, 2H), 3.90(s, 3H), 6.35(d, 1H), 6.58(d, 1H), 6.99(d, 1H), 7.24-7.34(m, 6H), 11.8(s, 1H)ppm.
[실시예 47]
1,2,3,4-테트라하드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]시클로펜토[b]인돌-3-온
아세트산 및 에탄올의 혼합물중의 실시예 44의 표제 화합물의 용액을 PrO2로 처리하고, 3.06기압(45psi)에서 16시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 혼합물을 규조토(상품명 : Celite)를 통해 여과시킨 후, 여액을 농축시키고 실리카겔 컬럼을 통해 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.35-1.55(m, 4H), 1.68-1.80(m, 2H), 1.93-2.70(m, 3H), 2.75(d, 1H), 2.90-2.95(m, 2H), 3.05-3.09(m, 1H), 3.30(dd, 1H), 3.55(s, 2H), 7.16(t, 1H), 7.25-7.32(m, 5H), 7.38(t, 1H), 7.48(d, 1H), 7.67(d, 1H), 9.52(brs, 1H)ppm.
[실시예 48]
1,2,3,4-테트라하드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]시클로펜토[b]인돌-3-온
표제 화합물은 실시예 45의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 47에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.3-1.6(m, 3H), 1.65-1.80(m, 3H), 1.93-2.0(m, 3H), 2.7(dd, 1H), 2.85-2.95(m, 2H), 3.1-3.1(m, 1H), 3.24(dd, 1H), 3.5(s, 2H), 3.87(s, 3H), 6.81(dd, 1H), 6.86(d, 1H), 7.23-7.31(m, 5H), 7.53(d, 1H), 9.07(brs, 1H)ppm.
[실시예 49]
1,2,3,4-테트라하드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]시클로펜토[b]인돌-3-온
표제 화합물은 실시예 46의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 47에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.32-1.53(m, 4H), 1.65-1.69(m, 1H), 1.76-1.80(m, 1H), 1.91-2.12(m, 3H), 2.85(dd, 1H), 2.88-2.95(m, 2H), 3.00-3.05(m, 1H), 3.38(dd, 1H), 3.51(s, 2H), 3.93(s, 3H), 6.48(d, 1H), 7.04(d, 1H), 7.24-7.32(m, 6H), 9.49(brs, 1H)ppm.
[실시예 50]
1,2,3,4-테트라하드로-4-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]시클로펜토[b]인돌-3-온
무수 THF중의 1,2,3,4-테트라히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]시클로펜토[b]인돌-1-온 350mg(1mmol)의 용액을 유상물중의 60% 수소화나트륨 48mg(1.2mmol) 및 MeI 1.3mmol로 실온에서 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 일야 교반시키고 물로 퀀칭시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 건조 및 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.55-1.68(m, 1H), 1.75-2.35(m, 5H), 2.60-2.80(m, 3H), 2.95-3.05(m, 1H), 3.27(dd, 1H), 3.35-3.57(m, 2H), (s, 3H), 4.15(s, 2H), 7.15(t, 1H), 7.34(t, 1H), 7.37-7.44(m, 4H), 7.62-7.65(m, 3H)ppm.
[실싱에 51]
2,3-디히드로-옥소-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸
메틸렌 클로라이드중의 2,3-디히드로-1-히드록시-1H-피롤로-[1,2-a]벤즈이미다졸 1.0g(5.75mmol)의 용액을 이산화망간 5g(58mmol)로 실온에서 처리한 후 10분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시킨 후, 규조토(상품명 : Celite)를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NHR(CDCl3) : δ 3.28(t, 2H), 4.48(t, 2H), 7.3-7.45(m, 2H), 7.45-7.55(m, 1H), 7.86-7.94(m, 1H)ppm.
[실시예 52]
2,3-디히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-1-온
무수 THF중의 2,3-디히드로-1-옥소-1H-벤즈이미다졸 200mg (1.17mmol)의 용액에 0℃에서 NaH 및 벤젠피페리딘-4-카르복스알데히드 240mg(1.16mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 상기 온도에서 30분동안, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 포화 염화 암모늄 및 물로 퀀칭시킨 후, 클로로포름으로 추출시켰다. 유기층을 건조, 농축시킨 후 실리카겔로부터 정제시켜 황색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.4-1.7(m, 4H), 1.9-2.1(m, 2H), 2.1-2.3(m, 1H), 2.7-2.9(m, 2H), 3.44(s, 2H), 4.92(ABq, 2H), 6.85(m, 1H), 7.1-7.5(8H), 7.85(m, 1H)ppm.
[실시예 53]
2,3-디히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1, 2-a]벤즈이미다졸-1-온
1 : 1 혼합물로 된 THF 및 에탄올 60ml중의 실시예 52의 화합물 190mg (0.53mmol)의 용액을 PtO220mg으로 처리한 후, 3.06기압(45psi)하의 실온에서 30분 동안 수소 첨가 반응시켰다. 이 혼합물을 규조토(상품명 : Celite)를 통해 여과한 후, 여액을 농축시켜 황갈색 고상물을 얻었다. 이 황갈색 고상물을 실리카겔을 통해 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.3-2.2(m, 9H), 2.7-2.9(m, 2H), 3.3-3.4(m, 1H), 3.5(s, 2H), 4.1(dd, 1H), 4.7(dd, 1H), 7.2-7.6(m, 8H), 8.0(m, 1H)ppm.
[실시예 54]
2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
EtOH 10ml중의 2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 200mg(0.515mmol)의 용액을 실온에서 수소화 붕소 나트륨 22.5mg(0.595mmol)으로 처리하였다. 30분 후, 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류시키고 물로 퀀칭시킨 후, 메틸렌 클로라이드로 추출시켰다. 유기층을 건조시키고 농축시켜 백색 고상물로서 표제 화합물의 부분 입체 이성질체의 혼합물 180mg을 얻었다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.2-2.2(m, 10H), 2.8-3.0(m, 2H), 3.5[s(2조), 2H), 3.55-3.8(m, 1H), 3.8(s, 3H), 4.1(dd, 0.6H), 4.35(dd, 0.4H), 4.9(d, 0.6H), 5.05(d, 0.4H), 6.25(s, 0.6H), 6.3(s, 0.4H), 6.85(m, 1H), 7.1(m, 1H), 7.15(m, 1H), 7.2-7.4(m, 5H)ppm.
[실시예 55]
2,3-디히드로-1-아세톡시-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌
메틸렌 클로라이드 10ml중의 실시예 54의 표제 화합물 210mg(0.54mmol)의 용액을 아세트산 무수물 83mg(0.8mmol) 및 피리딘 72mg(0.91mmol)로 처리한 후, 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물로 퀀칭시킨 후, 유기층을 분리하고, 건조 및 농축시켜 황색 유상물 219mg을 얻고, 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.2-2.0(m, 9H), 2.0(s, 0.4H), 2.05(s, 0.6H), 2.8-2.9(m, 2H), 2.9-3.1(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.65-3.8(m, 1H), 3.85(s, 85), 4.2(pdd, 0.4H), 4.35(dd, 0.6H), 5.8(d, 0.6H), 6.05(d, 0.4H), 6.32(s, 0.6H), 6.35(s, 0.4H), 6.8(m, 1H), 7.0(m, 1H), 7.2-7.4(m, 5H)ppm.
[실시예 56]
2,3-디히드로-1-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-엔
무수 THF 25ml중의 브롬화 메틸마그내슘(5.16mmol)의 용액에 무수 THF 25ml중의 2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 1g(2.58mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후, 이어서 실온까지 승온시키고 1N HCl로 퀀칭시켜 pH 1로 되게 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켜 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔을 통해 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.45-2.0(m, 5H), 2.0(s, 3H), 2.3-2.6(m, 4H), 3.25(m, 2H), 3.7(s, 2H), 3.8(s, 2H), 3.9(s, 2H), 6.74(s, 1H), 6.76(dd, 1H), 6.94(s, 1H), 7.02(d, 1H), 7.3-7.6(m, 5H)ppm.
13NHR(CDCl3) : 9.7, 28.4, 29.9, 32.2, 36.0, 52.8, 55.8, 61.4, 107.5, 109.1, 111.8, 112.8, 11.8, 124.7, 128.9, 129.1, 130.8, 132.2, 135.0, 135.8, 155.7ppm.
[실시예 57]
2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-옥심
EtOH 25ml 및 물 25ml중의 2,3-디히드로-7-7-메톡시-2-[[1-페닐메틸-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 100mg(0.26mmol)의 용액을 실온에서 히드록시아민 염산염 54mg 및 아세트산 나트륨 105mg으로 처리하였다. 이 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 물로 세척하고 클로로포름으로 추출시켰다. 유기층을 건조 및 농축시켜 황색 고상물을 얻었다. 이 황색 고상물을 실리카겔 컬럼을 통해 정제시켜 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.4-2.1(m, 9H), 2.9-3.1(m, 2H), 3.5-3.7(m, 3H), 3.95(s, 3H), 4.25-4.45(m, ,1H), 6.8-7.0(m, 2H), 7.0-7.2(m, 2H), 7.2-7.4(m, 5H)ppm.
[실시예 58]
2,3-디히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
표제 화합물은 2,3-디히드로-6-메톡시-1H-시킁로펜토[b]벤조푸란-1-온을 출발물질로하여 실시예 44에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 담황색 고상물로서 표제 화합물을 79%의 수율로 얻었다. 이 물질을 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 담황색 침상물을 얻었다.
융점 : 200-201℃
C25H25NO3에 대한 원소 분석치 :
이론치(%) : C ; 77.49, H ; 6.50, N ; 3.61
실측치(%) : C ; 77.33, H ; 6.51, N ; 3.6
[실시예 59]
1,2,3,4-테트라하드로-6-메톡시-2-[[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐]메틸렌]시킁로펜토[b]인돌-3-온
표제 화합물은 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하드로시킁로펜토[b]인돌-3-온 및 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복스알데히드를 출발 물질로 하여 실시예 44에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
융점 : 235-236℃(분해)
C23H28N2O4에 대한 원소 분석치 :
이론치(%) : C ; 69.68, H ; 7.12, N ; 7.07
실측치(%) : C ; 69.67, H ; 6.90, N ; 6.98
[실시예 60]
1,2,3,4-테트라하드로-6-메톡시-2-[[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐]메틸렌]시클로펜토[b]인돌-3-온
PtO280mg(0.31mmol)을 1 : 1 THF/EtOH(테트라히드로푸란/에탄올)중의 실시예 59의 표제 화합물 610mg(1.54mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 결과로 생성된 혼합물을 3.4기압(50psi)에서 7시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 반응 혼합물을 규조토(상품명 : Celite)를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후 얻은 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜 담황색 고상물로서 표제 화합물 550mg(수율 90%)을 얻었다. 이 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜 백색 고상물을 얻었다.
융점 : 192-193℃
C23H30N2O4에 대한 원소 분석치 :
이론치(%) : C ; 69.32, H ; 7.59, N ; 7.03
실측치(%) : C ; 69.40, H ; 7.39, N ; 7.02
[실시예 61]
1,2,3,4-테트라하드로-6-메톡시-2-[[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐]메틸]시클로펜토[b]인돌-3-온
라웨슨(Lawesson) 시약 224mg(0.60mmol)을 톨루엔 중의 실시예 60의 표제 화합물 400mg(1.01mmol)의 혼합물에 첨가한 후, 이 결과로 생성된 혼합물을 80℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오렌지색 고상물로서 표제 화합물 280mg(수율 67%)을 얻었다. 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 오렌지색 결정을 얻었다.
융점 : 188-189℃
C23H30N2O3S에 대한 원소 분석치 :
이론치(%) : C ; 66.44, H ; 7.29, N ; 6.76
실측치(%) : C ; 66.42, H ; 7.17, N ; 6.59
[실시예 62]
1,2,3,4-테트라하드로-6-메톡시-2-[[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐]메틸]시클로펜토[b]인돌-3-티온
트리플루오로아세트산 7.5ml을 0℃에서 메틸렌 클로라이드 중의 실시예 61의 표제 화합물 200mg(0.483mmol) 및 티오아니솔 0.85ml(7.25mmol)의 용액에 첨가하였다. 1.5시간 후, 이 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기층을 1N 수산화 나트륨 및 염수로 세척하고, 건조 및 농축 시켰다. 조 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 트리에틸아민 0.162(1.16mmol)중에 용해시키고, 이어서 벤질 브로마이드 0.069ml(0.58mmol)을 첨가하였다. 이 결과로 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨으로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오렌지색 고상물로서 표제 화합물 140mg을 얻었다. 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 오렌지색 결정을 얻었다.
융점 : 180-181℃
C25H28N2OS . 0.5H2O에 대한 원소 분석치 :
이론치(%) : C ; 72.60, H ; 7.07, N ; 6.77
실측치(%) : C ; 72.72, H ; 6.88, N ; 6.63
[실시예 63]
2,3-디히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a](티에노[2,3-b]피롤)-1-온
표제 화합물은 2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a](티에노[2,3-b]피롤)-1-온 및 1-벤질피페리딘-4-카르복스알데히드를 출발 물질로 하여 실시예 15에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.54(m, 4H), 1.96-2.1(m, 2H), 2.1-2.3(m, 1H), 2.85-3.0(m, 2H), 3.52(s, 2H), 4.9(d, 2H), 6.65(m, 1H), 6.9-7.1(m, 2H), 7.2-7.4(m, 5H)ppm.
[실시예 64]
2,3-디히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a](티에노[2,3-b]피롤)-1-온
표제 화합물은 실시예 28에 기술한 것과 유사한 방법으로 실시예 63의 표제 화합물을 수소 첨가 반응시켜서 제조하였다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.3-2.2(m, 9H), 2.9(m, 2H), 3.15-3.35(m, 1H), 3.5(s, 2H), 3.95(mm, 1H), 4.5(dd, 1H), 6.9(s, 1H), 7.0(ABq, 2H), 7.3-7.4(m, 5H)ppm.
[실시예 65]
2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a](6-아자인돌)-1-온
표제 화합물은 2,3-디히드로-7-메톡시-1H-피롤로[1,2-a](6-아자인돌)-1-온 및 1-벤질피페리딘-4-카르복시알데히드를 출발 물질로 하여 실시예 15에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.5-2.35(m, 7H), 2.9(m, 2H), 3.5(s, 2H), 3.9(s, 3H), 4.98(s, 2H), 6.75(m, 1H), 6.82(s, 1H), 6.92(s, 1H), 7.2-7.3(m, 5H), 8.5(s, 1H)ppm.
[실시예 66]
에틸 3-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸아미노]메틸-6-메틸인돌-2-카르복실레이트
에틸 3-포르밀-6-메틸인돌-2-카르복실레이트 2.0g(8.7mmol) 및 1-벤질피페리딘-4-에틸아민의 혼합물을 에탄올/THF 1 : 1의 혼합물에 용해시키고, 무수 아세트산나트륨, 무수 황산나트륨 및 소듐 시아노보로하이드로라이드로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 일야 교반시켰다. 혼합물을 여과시켰다. 여액을 농축 건조시켰다. 잔유물은 물로 희석시키고, 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 건조 및 농축시켜서 황색 유상물을 얻었다. 이 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제시켜서 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.1-1.35(m, 2H), 1.4(t, 3H), 1.5-1.8(m, 5H), 1.8-2.0(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.6(t, 2H), 2.8(m, 2H), 3.44(s, 2H), 4.2(s, 2H), 4.4(q, 2H), 6.96(d, 1H), 7.14(s, 1H), 7.2-7.35(m, 5H), 7.6(d, 1H), 8.62(brs, 1H)ppm.
[실시예 67]
에틸 3-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸아미노]메틸-5-메틸-인돌-2-카르복실레이트
표제 화합물은 에틸 3-포르밀-5-메틸-인돌-2-카르복실레이트를 출발 물질로 하여 실시예 66에 기술한 것과 동일한 방법으로 제조하였다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.42(t, 3H), 1.3-1.6(m, 2H), 1.6-1.8(m, 5H), 2.4(s, 3H), 2.5-2.7(m, 2H), 3.0(t, 2H), 3.05-3.2(m, 2H), 3.85(s, 2H), 4.3-4.6(m, 4H), 7.15(d, 1H), 7.24(s, 1H), 7.3-7.5(m, 5H), 7.53(s, 1H), 9.85(brs, 1H)ppm.
[실시예 68]
에틸 3-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸아미노]메틸-6-메톡시인돌-2-카르복실레이트
표제 화합물은 에틸 3-포르밀-6-메톡시인돌-2-카르복실레이트를 출발 물질로 하여 실시예 66에 기술한 것과 동일한 방법으로 제조하였다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.1-1.7(m, 7H), 1.36(t, 3H), 1.8-2.0(m, 2H), 2.67(t, 2H), 2.80(m, 2H), 3.44(s, 2H), 3.78(s, 3H), 4.15(s, 2H), 4.32(q, 2H), 6.7-6.8(m, 2H), 7.1-7.3(s, 5H), 7.5(d, 1H)ppm.
[실시예 69]
3-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸아미노]메틸-6-메틸-인돌-2-카르복실산
디옥산 5ml중의 실시예 66의 표제 화합물 521mg(1.2mmol)의 용액을 실온에서 0.5M 수산화 리튬 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 일야 교반시키고, 디옥산 중의 2.2N HCl 가스 0.9ml로 퀀칭시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 클로로포름으로 2회 추출시켰다. 유기층을 건조 및 농축시켜서 유상물로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.35-1.5(m, 3H), 1.6-1.7(m, 4H), 1.8-1.95(m, 2H), 1.4(s, 3H), 2.8(dt, 2H), 3.05(t, 2H), 4.1(s, 2H), 4.4(s, 2H), 6.95(d, 1H), 7.2(s, 1H), 7.35-7.5(m, 5H), 7.52(d, 1H)ppm.
[실시예 70]
3-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸아미노]메틸-5-메틸-인돌-2-카르복실산
표제 화합물을 실시예 69에 기술한 것과 유사한 방법으로 에틸 3-[[1-(페닐메틸-4-피페리디닐]에틸아미노]메틸-5-인돌-2-카프복실레이트를 가수 분해시켜서 제조하였다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.35-2.0(m, 9H), 2.4(s, 3H), 2.9-3.15(m, 1H), 3.45(m, 2H), 4.28(s, 2H), 4.45(s, 2H), 7.1(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.45-7.6(m, 6H)ppm.
[실시예 71]
3-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸아미노]메틸-6-메톡시인돌-2-카르복실산
표제 화합물을 실시예 69에 기술한 것과 유사한 방법으로 에틸 3-[[1-(페닐메틸-4-피페리디닐]에틸아미노]메틸-6-메톡시-인돌-2-카프복실레이트를 가수 분해시켜서 제조하였다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.4-1.55(m, 2H), 1.65-1.8(m, 3H), 1.8-1.9(m, 2H), 2.85-2.95(m, 2H), 3.08(t, 2H), 3.8(s, 3H), 4.2(s, 2H), 4.4(s, 2H), 6.75(dd, 1H), 6.9(p, 1H), 7.4-7.6(m, 6H)ppm.
[실시예 72]
1,2,3,4-테트라히드로-6-메틸-2-[2-[1-(페닐메틸-4-피페리디닐]에틸]피롤로[3, 4-n]인돌-3-온
DMF 4ml중의 3-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸아미노]메틸-6-메틸-인돌-2-카르복실산 330mg(0.185mmol) 용액을 디메틸아미노피리딘 20mg(0.163mmol), 4-메틸모르폴린 83mg(0.815mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 하이드로클로라이드 192mg(1mmol)로 처리하고, 실온에서 19시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켜서 조생성물을 얻었다. 조생성물을 에틸/아세테이트로 트리푸레트(trifurat)시켜서 연한 황색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다. 에틸아세테이트로 재결정화시켜서 연한 황색 고상물을 얻었다.
융점 : 189-191℃
C25H23N3O · 0.3 H2O에 대한 원소 분석치 :
이론치(%) : C ; 76.41, H ; 7.59, N ; 10.69
실측치(%) : C ; 76.12, H ; 7.23, N ; 10.53
[실시예 73]
1,2,3,4-테트라히드로-7-메틸-2-[[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]피롤로[3,4-b]인돌-3-온
표제 화합물은 3-[[1-(페닐메틸-4-피페리디닐]에틸아미노]메틸-5-메틸-인돌-2-카르복산을 출발 물질로 하여 실시예 72에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
C24H29N3O에 대한 원소 분석치 :
이론치(%) : C ; 76.76, H ; 7.78, N ; 11.19
실측치(%) : C ; 76.80, H ; 7.44, N ; 10.72
[실시예 74]
1,2,3,4-테트라히드로-6-메톡시-2-[[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]피롤로[3,4-b]인돌-3-온
표제 화합물은 3-[[1-(페닐메틸-4-피페리디닐]에틸아미노]메틸-6-메톡시-인돌-2-카르복실산을 출발 물질로 하여, 실시예 72에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NHR(CDCl3) : δ 1.2-1.4(m, 3H), 1.55-1.68(m, 2H), 1.68-1.84(m, 2H), 1.84-2.0(m, 2H), 2.85(m, 2H), 3.44(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.82(s, 3H), 34.36(s, 2H), 6.8(dd, 1H), 6.95(d, 1H), 7.16-7.3(m, 5H), 7.42(d, 1H)ppm.
[실시예 75]
2,3-디히드로-7-히드록시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
메틸렌 클로라이드 95ml중의 2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 1.599g(4.12mmol)의 용액을 탄산칼륨 5.696g(41.2mmol)으로 처리하고, -78℃로 냉각시켰다. 삼브롬화 붕소(BBr3)를 냉각 용액에 적가시켰다. 첨가한 후에, 결과로 생성되는 용액을 1시간 동안 0℃에서 이어서 실온에서 일야 교반시켰다. 혼합물을 탄산 칼륨 36g 및 물 100ml로 처리하고, 1시간 동안 교반시켰다. 유기층을 분리시키고, 물로 세척시키고, 건조 및 농축시켜서 황색 고상물 1.652g을 얻고, 이 고상물을 실리카켈 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜서 표제 화합물 0.988g을 얻었다. 이 생성물을 에틸아세테이트로 재결정화시켜서 갈색 결정을 얻었다.
융점 : 186-188℃
C24H26N2O2. 0.1 H2O에 대한 원소 분석치 :
이론치(%) : C ; 76.60, H ; 7.02, N ; 7.45
실측치(%) : C ; 76.45, H ; 7.18, N ; 7.38
[실시예 76]
2,3-디히드로-7-아세톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온
메틸렌 클로라이드 25ml중의 2,3-디히드로-7-히드록시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 255mg(0.68mmol)의 용액을 아세트산 무수물 83mg(0.81mmol) 및 트리에틸아민 93mg(0.91mmol)으로 처리하고, 실온에서 일야 교반시켰다. 혼합물을 물로 퀀칭시키고, 유기층을 분리시키고, 건조 및 농축시켜서 회백색 고상물로서 표제 화합물 244mg을 얻었다. 고상물을 에틸아세테이트로 재결정화시켜서 백색 분말을 얻었다.
융점 : 140.5-141.5℃
C26H28N2O에 대한 원소 분석치 :
이론치(%) : C ; 74.97, H ; 6.78, N ; 6.73
실측치(%) : C ; 74.70, H ; 6.72, N ; 6.66
[실시예 77]
2,3-디히드로-1-옥소-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-7-온, N-메틸 카르바메이트 에스테르
벤젠 75ml중의 2,3-디히드로-7-히드록시-2-[[1-(페닐메틸(-4-피피레디닐]메틸-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 252mg(0.67mmol)의 용액을 수소화나트륨 5mg 및 메틸 이소시아네이트 0.1ml(1.62mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 퀀칭시키고, 유기층을 분리시키고, 건조 및 농축시켜서 회백색 고상물로서 표제 화합물 232mg을 얻었다. 고상물을 에틸아세테이트로 재결정화 시켜서 백색 분말을 얻었다.
융점 : 148-150℃
C26H29N3O에 대한 원소 분석치 :
이론치(%) : C ; 72.36, H ; 6.77, N ; 9.74
실측치(%) : C ; 72.41, H ; 6.67, N ; 9.67
[실시예 78]
1,2,3,4-테트라히드로-5-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]시킁로펜토[b]인돌-3-온
표제 화합물은 5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로시킁로펜토[b]인돌-3-온을 출발물질로 하여 실시예 44에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
융점 : 200-201℃
C25H28N3O2에 대한 원소 분석치 :
이론치(%) : C ; 75.92, H ; 6.88, N ; 7.08
실측치(%) : C ; 76.04, H ; 6.52, N ; 6.96
[실시예 79]
1,2,3,4-테트라히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]시킁로펜토[b]이돌-3-온
표제 화합물은 7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로시킁로펜토[b]인돌-3-온을 출발물질로 하여 실시예 44에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
융점 : 239.5-240℃
C25H26N2O2. 0.25 H2O에 대한 원소 분석치 :
이론치(%) : C ; 76.80, H ; 6.83, N ; 7.16
실측치(%) : C ; 76.72, H ; 6.91, N ; 7.01
[실시예 80]
1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]시킁로펜토[b]인돌-3-온
표제 화합물은 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로시킁로펜토[b]인돌-3-온을 출발물질로 하여 실시예 44에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
융점 : 244.5-245℃
C26H22N2O · 0.5 H2O에 대한 원소 분석치 :
이론치(%) : C ; 73.39, H ; 6.87, N ; 6.58
실측치(%) : C ; 73.65, H ; 6.87, N ; 6.58
[실시예 81]
1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]시킁로펜토[b]인돌-3-온
표제 화합물은 6,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로시킁로펜토[b]인돌-3-온을 출발물질로 하여 실시예 44에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
융점 : 244-245℃
C26H28N3O에 대한 원소 분석치 :
이론치(%) : C ; 81.21, H ; 7.34, N ; 7.29
실측치(%) : C ; 81.20, H ; 7.19, N ; 7.26
[실시예 82]
1,2,3,4-테트라히드로-5-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]시킁로펜토[b]인돌-3-온
표제 화합물은 실시예 78의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 47에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
융점 : 179-180℃
1H NHR(CDCl3) : δ 1.21-1.47, 1.66-1.78(m, 2H), 1.91-2.11(m, 2H), 2.72(dd, 1H), 2.89-2.95(m, 2H), 3.04-3.06(m, 1H), 3.25(dd, 1H), 3.51(s, 2H), 3.94(s, 3H), 6.78(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.22-7.31(m, 6H), 8.87(s, 1H)ppm.
[실시예 83]
1,2,3,4-테트라히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]시킁로펜토[b]인돌-3-온
표제 화합물은 실시예 80의 표제 화합물을 출발물질로 하여 실시예 47에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
융점 : 213-214℃
C25H28N2O2에 대한 원소 분석치 :
이론치(%) : C ; 77.29, H ; 7.26, N ; 7.21
실측치(%) : C ; 76.73, H ; 7.19, N ; 7.26
[실시예 84]
1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]시킁로펜토[b]인돌-3-온
표제 화합물은 실시예 80의 표제 화합물을 출발물질로 하여 실시예 47에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
융점 : 215.5-216.5℃
C26H30N2O3에 대한 원소 분석치 :
이론치(%) : C ; 74.61, H ; 7.22, N ; 6.69
실측치(%) : C ; 74.42, H ; 7.19, N ; 6.66
[실시예 85]
1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]시킁로펜토[b]인돌-3-온
표제 화합물은 실시예 81의 표제 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 47에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
융점 : 191-192℃
1H NHR(CDCl3) : δ 1.38-1.54(m, 4H), 1.68-1.80(m, 2H), 1.93-2.05(m, 3H), 2.35(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.70(d, 1H), 2.87-2.94(m, 2H), 3.05-3.08(m, 1H), 3.25(dd, 1H), 3.52(s, 2H), 7.20-7.33(m, 6H), 7.41(s, 1H), 9.56(s, 1H)ppm.
[실시예 86]
1,2,3,4-테트라히드로-6-히드록시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]시킁로펜토[b]인돌-3-온
1,2,3,4-테트라히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]시킁로펜토[b]인돌-3-온 200mg(0.51mmol) 및 48% HBr 30ml의 혼합물을 110℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜서 방치하고, 포화 중탄산 나트륨을 pH 8이 될 때까지 첨가하였다. 생성 혼합물을 여과시키고, 여과 수용액을 에탄올로 추출시키고, 결과로 생성된 혼합물을 여과시켰다. Na2S2O4수용액을 에탄올성 여액에 첨가시키고, 생성된 밝은 갈색의 용액을 농축시켰다. 잔류물을 물 및 비등하는 에틸아세테이트로 분할시켰다. 유기층을 혼합시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제시켜서 황색 고상물로서 표제 화합물 100mg을 얻었다. 생성물을 에탄올로 재결정화 시켜서, 연한 황색 고상물을 얻었다.
융점 : 250-252℃
C24H26N2O2·0.25H2O에 대한 원소 분석치 :
이론치(%) : C ; 76.06, H ; 7.05, N ; 7.39
실측치(%) : C ; 76.27, H ; 6.67, N ; 7.36
[실시예 87]
2,3-디히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]시킁로펜토[b]벤조푸란-1-온
10% Pd/C 110mg(0.104mmol) 및 1%(V/V) 진한 HCl/EtOH 70ml중의 실시예 58의 표제 화합물의 혼합물을 3.4기압(50psi)에서 11시간 동안 파르(Parr) 진탕기 중에서 수소 첨가 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite, 상표) 패드를 통하여 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 생성 전류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기층을 10% NaOH, 염수로 세척하고 건조시킨 후에, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2중의 25% MeOH)에 의하여 정제시키어 회백색 고상물로서 표제 화합물 260mg(65%)을 얻었다. 시료를 재결정화(EtOAc-헥산)시켜서, 백색 고상물을 얻었다.
융점 : 137-138℃
C26H27NO3·1/4H2O에 대한 원소 분석치 :
이론치(%) : C ; 76.21, H ; 7.03, N ; 3.55
실측치(%) : C ; 74.42, H ; 7.19, N ; 6.66

Claims (6)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00044
    상기 식에서,
    P는 일반식
    Figure kpo00045
    의 기 이고,
    A고리는 벤조, 티에노, 피리도, 피라지노, 피리미도, 푸라노, 셀레놀로 또는 피롤로이고, R2는 수소 원자, (C1-C4)알킬, 벤질, 플루오로 또는 시아노기이고, R3, R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알콕시, 벤질옥시, 페녹시, 히드록시, 페닐, 벤질, 할로, 니트로, 시아노, COOR9, CONHR9, NR9R10,NR9COR10, 1 내지 3개의 불소 원자로 임으로 치환된 (C1-C6)알킬, SOPCH2-페닐(여기에서, p는 0, 1 또는 2임), 피리딜메틸옥시 또는 티에닐메틸옥시기[여기에서, 상기 페녹시, 벤질옥시, 페닐 및 벤질기의 페닐 잔기 및 상기 피리딜메틸옥시 및 티에닐메틸옥시기의 피리딜 및 티에닐 잔기는 할로, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, 시아노, 니트로 및 히드록시기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있음]중에서 선택되거나, 또는 R2, R3, R4, R=, 및 R 중 2개의 기는 인접한 탄소 원자와 결합하여, 상기 인접 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 고리(여기에서, 상기 고리의 각각의 원자는 탄소, 질소 또는 산소이고, 상기 고리의 예는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기 또는 락탐고리임)를 형성하고, R8및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자 및 (C1-C6) 알킬기 중에서 선택되거나 또는 NR9R10은 함께 4 내지 8원 고리(여기에서, 고리 중의 1개의 원자는 질소이고, 다른 원자들은 탄소임)를 형성하거나 또는 NR9COR10은 함께 4 내지 8원 환의 락탐고리를 형성하고, G는 탄소 또는 질소 원자이고, E는 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이거나, 또는 설폭시드 또는 설폰이고, B고리의 구부러진 점선은 1개의 이중 결합을 나타내어 B고리는 2개의 이중 결합을 포함하고, D고리의 구부러진 점선은 임의의 이중 결합을 나타내어 D고리는 1 또는 2개의 이중 결합을 포함할 수 있고, R11, P가 결합되어 있는 탄소 원자 및 X를 각각 D고리에 연결하는 곧은 점선들은 각각 임의의 이중 결합을 나타내고, D고리의 1-3의 위치 중 어느 하나의 위치에 있는 탄소 원자는, 이 소 원자가 카르보닐기에 인접되어 있고, 이 카르보닐기의 탄소 원자가 D고리의 1, 2 또는 3의 위치에 있는 경우에, 질소 원자로 임의로 대체되어 D고리는 락탐 고리가 될 수 있고, X는 O, S, NOR1, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기 (단, X는 이것이 결합되어 있는 D고리의 구성원이 탄소 원자이고, X가 O, S 또는 NOR1인 경우에만 D고리에 이중 결합됨)이고, R1은 수소 원자 또는(C1-C6)알킬기이고, q는 1 내지 2의 정수이고, n은 D고리가 락탐 고리인 경우에 1 내지 3의 정수이고, D고리가 락탐 고리가 아닌 경우에는 0 내지 3의 정수이고, M은 탄소 또는 질소 원자이고, L은 페닐, 페닐-(C1-C6)알킬, 신나밀 또는 피리딜메틸기[여기에서, 상기 페닐 및 페닐-(C1-C6)알킬기의 페닐 잔기는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬카르보닐 또는 할로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있음]이고, R11은 수소 원자, 할로, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시기 또는 산소 원자이고, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자, 플루오로, 히드록시, 아세톡시, O-메실레이트, O-토실레이트, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시기 중에서 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들 모두가 탄소 원자에 결합되어 있는 경우에, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3, 4 또는 5원 고리(여기에서, 상기 고리의 각각의 원자는 탄소 또는 산소임)를 형성하며, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시[여기에서, 상기 (C1-C6)알콕시기는 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 결합되어 있지 않음], (C1-C6)알콕시카르보닐 및 (C1-C6)알킬카르보닐기 중에서 선택되거나, 또는 R8및 R12는 그들이 결합되어 있는 원자와 함께 4 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환 고리(여기에서, 상기 탄소 원자들 중의 1개는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 대체될 수 있음)를 형성하고, 단, (a) E가 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자이거나, 또는 설폭시드 또는 설폰인 경우에, G은 탄소 원자이고 (b) G가 질소 원자인 경우에, E는 탄소 또는 질소 원자이고, (c) E 또는 G가 모두 질소 원자이거나, 또는 G가 탄소 원자이고 E가 산소 또는 황 원자이거나, 또는 설폭시드 또는 설폰인 경우에, R2은 존재하지 않고, (d) D고리의 1, 2 및 3의 위치에 있는 각각의 원자들은 1개 이하의 이중 결합에 의하여 결합될 수 있고, (e) R11이 산소 원자인 경우에, R11은 D고리에 이중 결합되고, R11이 산소 이외의 다른원자인 경우에, D고리에 단일 결합되고, (f) X 및 R11이 모두 산소 원자이고, 각각 D고리의 "1" 및 "3"위치 또는 D고리의 "3" 및 "1"위치의 탄소 원자들에 이중 결합되어 있는 경우에, D고리의 "2"위치의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되고, (g) X는 P를 함유하는 탄화수소 치환체가 결합되어 있는 위치에 인접한 D고리 상의 위치에 결합되어야 한다.
  2. 제 1 항에 있어서, E가 탄소 또는 질소 원자이고, G가 질소 원자이고, A고리가 벤조, 피리도 또는 티에노이고, R3, R4, R5및 R6중 2개의 기는 수소 원자이고, 다른 2개의 기는 독립적으로 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질옥시, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 히드록시, 토실옥시, 아세톡시, N-메틸카르바메이트 에스테르 및 N-에틸카르바메이트 에스테르, 플루오로, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아실아미노, 벤조일아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 벤질아미노 중에서 선택되고 X가 황 또는 산소 원자로 D고리의 "1"위치의 탄소에 결합되고, R2, R11, R12및 R13이 각각 수소 원자이고, P가 결합되어 있는 탄화수소 사슬은 D고리에 단일 또는 이중 결합되고, P가
    Figure kpo00046
    인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 E가 탄소 원자인 화합물.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, R3, R4, R5및 R6중 2개의 기가 수소 원자이고, 다른 2개의 기가 독립적으로 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질옥시, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 히드록시, 토실옥시, 아세톡시, N-메틸카르바메이트 에스테르, N-에틸카르바메이트 에스테르 및 플루오로 중에서 선택된 것인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, G가 탄소 원자이고, E가 탄소, 질소, 황 또는 산소 원자이고, A고리가 벤조, 피리도 또는 티에노이고, R3, R4, R5, 및 R6중 2개의 기가 수소 원자이고, 다른 2개의 기가 독립적으로 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질옥시, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 히드록시, 토실옥시, 플루오로, 아세톡시, N-메틸카르바메이트 에스테르, N-에틸카르바메이트 에스테르, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아실아미노, 벤조일아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 벤질아미노 중에서 선택되고, X가 산소 또는 황 원자로 D고리의 "1"위치의 탄소 원자에 결합되고, R2, R11, R12및 R13이 각각 수소 원자이고, P가 결합되어 있는 탄화 수소 사슬이 D고리에 단일 또는 이중 결합되어 있고, P가
    Figure kpo00047
    인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    2,3-디히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1 2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-6,7-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-7-플루오로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-7-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-6-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-8-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-7-벤질옥시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-7-에톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-8-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-7-p-토실옥시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-7-플루오로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-6,7-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-9-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-7-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-6-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-8-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-6-벤질옥시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-7-에톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-8-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-7-토실옥시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-7-히드록시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-2-메틸-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-7-아세톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-1-옥소-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-7-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    2,3-디히드로-7-히드록시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-1-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-1-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-4-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-5-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-7-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-4-벤조일-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-4-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-5-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-4-벤질-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-4-벤조일-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-4-토실-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-6-히드록시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-7-히드록시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-6, 7-디메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-4-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-티온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-5-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-티온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-티온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-티온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-티온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-6,7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-티온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-6-히드록시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-티온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-7-히드록시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-티온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-시킁로펜토[b]인돌-3-티온 ;
    2,3-디히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-H-시킁로펜토[b](벤조[b]푸란)-1-온 ;
    2,3-디히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-시킁로펜토[b](벤조[b]푸란)-1-온 ;
    2,3-디히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-1-온 ;
    2,3-디히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-시킁로펜토[b](벤조[b]티에노)-1-온 ;
    2,3-디히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-시킁로펜토[b](벤조[b]푸란)-1-온 ;
    2,3-디히드로-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1, 2-a](티에노[2,3-b]피롤)-1-온 ;
    2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a](6-아자인돌)-1-온 ;
    2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-피롤로[1,2-a](6-아자인돌)-1-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-6-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-피롤로[3,4-b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-6-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-피롤로[3,4-b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-7-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-피롤로[3,4-b]인돌-3-온 ;
    1,2,3,4-테트라히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-피롤로[3,4-b]인돌-3-온 ;
    2,3-디히드로-1-히드록시-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌 ;
    2,3-디히드로-1-히드록시-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌 ;
    2,3-디히드로-1-아세톡시-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌 ; 및
    2,3-디히드로-7-메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸렌]-1H-피롤로[1,2-a]인돌-옥심으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물.
KR1019910002113A 1990-02-08 1991-02-07 콜린에스테라제 억제제로서의 삼환-환상 아민 유도체 KR950013562B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47692890A 1990-02-08 1990-02-08
US476,928 1990-02-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR910015580A KR910015580A (ko) 1991-09-30
KR950013562B1 true KR950013562B1 (ko) 1995-11-09

Family

ID=23893824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019910002113A KR950013562B1 (ko) 1990-02-08 1991-02-07 콜린에스테라제 억제제로서의 삼환-환상 아민 유도체

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0441517A3 (ko)
JP (1) JPH07119214B2 (ko)
KR (1) KR950013562B1 (ko)
CN (1) CN1054600A (ko)
AU (1) AU631723B2 (ko)
BR (1) BR9100519A (ko)
CA (1) CA2035805C (ko)
CS (1) CS29991A2 (ko)
DE (1) DE9101348U1 (ko)
EG (1) EG19644A (ko)
FI (1) FI910592A (ko)
HU (1) HUT70051A (ko)
IE (1) IE910402A1 (ko)
IL (1) IL97140A (ko)
NO (1) NO177534C (ko)
NZ (1) NZ237040A (ko)
PL (2) PL167078B1 (ko)
PT (1) PT96681A (ko)
TW (1) TW197442B (ko)
YU (1) YU21391A (ko)
ZA (1) ZA91916B (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
EP0475908A1 (de) * 1990-09-14 1992-03-18 Ciba-Geigy Ag Chromogene Lactamverbindungen und ihre Herstellung und Verwendung
TW263504B (ko) * 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
TW248556B (ko) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
US5620973A (en) * 1993-11-30 1997-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use
KR100639543B1 (ko) 1998-09-30 2006-10-31 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방광 배출력 개선제
MXPA05004715A (es) * 2002-10-30 2005-08-03 Merck Frosst Canada Inc Derivados de piridopirrolizina y piridoindolizina.
US7601856B2 (en) 2006-07-27 2009-10-13 Wyeth Benzofurans as potassium ion channel modulators
US7662831B2 (en) 2006-07-27 2010-02-16 Wyeth Llc Tetracyclic indoles as potassium channel modulators
WO2012038966A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Tyche Industries Ltd. Process for the preparation of donepezil intermediate
PL3680243T3 (pl) * 2017-09-07 2022-02-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Związek pentacykliczny
EA202191966A1 (ru) 2019-03-05 2021-12-08 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Пентациклическое гетероциклическое соединение
EP3936189A4 (en) 2019-03-05 2022-12-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. SALT OF A PENTACYCLIC COMPOUND AND CRYSTALS THEREOF

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910947A (en) * 1969-07-24 1975-10-07 Sandoz Ag Preparation of imidazo{8 2,1-a{9 isoindoles
IT1199076B (it) * 1984-03-01 1988-12-30 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione
US4563469A (en) * 1984-07-20 1986-01-07 Warner-Lambert Company Derivatives of N-[2-(tetrahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)ethyl]amine as cognition activators
EP0187619A3 (de) * 1985-01-03 1987-08-26 Ciba-Geigy Ag 1,3-disubstituierte Tetrahydropyridine
US4791107A (en) * 1986-07-16 1988-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use
US4778812A (en) * 1987-06-12 1988-10-18 American Home Products Corporation 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof
EP0351283A1 (fr) * 1988-07-12 1990-01-17 Synthelabo Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
HU910406D0 (en) 1991-08-28
DE9101348U1 (ko) 1991-06-06
HUT70051A (en) 1995-09-28
NO910473L (no) 1991-08-09
JPH04234845A (ja) 1992-08-24
CN1054600A (zh) 1991-09-18
IL97140A (en) 1995-07-31
EG19644A (en) 1995-08-30
EP0441517A2 (en) 1991-08-14
PT96681A (pt) 1991-10-31
YU21391A (sh) 1994-01-20
NO910473D0 (no) 1991-02-07
EP0441517A3 (en) 1992-08-19
CS29991A2 (en) 1991-09-15
PL288977A1 (en) 1992-01-13
PL166757B1 (pl) 1995-06-30
BR9100519A (pt) 1991-10-29
IE910402A1 (en) 1991-08-14
KR910015580A (ko) 1991-09-30
FI910592A0 (fi) 1991-02-07
FI910592A (fi) 1991-08-09
NO177534C (no) 1995-10-04
PL167078B1 (pl) 1995-07-31
IL97140A0 (en) 1992-05-25
NO177534B (no) 1995-06-26
AU7087991A (en) 1991-08-29
NZ237040A (en) 1993-10-26
AU631723B2 (en) 1992-12-03
TW197442B (ko) 1993-01-01
JPH07119214B2 (ja) 1995-12-20
ZA91916B (en) 1992-09-30
CA2035805C (en) 1995-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5100902A (en) 1,2-benzisoxazole compounds
US7238690B2 (en) Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
JP2634190B2 (ja) 新環状アミン誘導体及びこれらの化合物を含む薬学的組成物
CA2432181C (en) Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists
KR950013562B1 (ko) 콜린에스테라제 억제제로서의 삼환-환상 아민 유도체
JPH11502861A (ja) サブスタンスｐアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物
JPH08225569A (ja) ベンジルピペリジン誘導体
EP0606248A1 (en) Heteroaryl amines as novel acetyl cholinesterase inhibitors
AU716435B2 (en) Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
HU198931B (en) Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed -1,2,3,4-tetradihydro-9h-pyrido/3,4-b/indole derivatives and pharma ceutical compositions comprising same
JP2006522065A (ja) ５−ｈｔ２ｃ受容体活性を有する化合物およびその使用
EP0638571A1 (en) Quinoline derivative or salt thereof and remedy for cardiac diseases containing the same
US4420485A (en) 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines]
US20040053956A1 (en) Isoquinoline derivatives useful in the treatment of cns disorders
EP0412822B1 (en) 4,4-Disubstituted piperidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4268513A (en) Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, methods for their use and preparation
EP0670313A1 (en) Spiro compounds, their production and use
ES2211520T3 (es) Compuestos de benzolactama sustituidos.
US5428043A (en) Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors
US4409229A (en) Antidepressive and tranquilizing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s
WO2001014384A1 (fr) Derives dihydrobenzofuran tricycliques, leur procede de preparation et agents
US6288225B1 (en) Substituted benzolactam compounds as substance P antagonists
CA1108156A (en) Phenanthrene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR940006635B1 (ko) 1-옥사-2-옥소-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법
US4345081A (en) Spiro[indoline-3,4'-piperidine]s

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E801 Decision on dismissal of amendment
J2X1 Appeal (before the patent court)

Free format text: APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL

G160 Decision to publish patent application
E601 Decision to refuse application
J2X1 Appeal (before the patent court)

Free format text: APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL

G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
NORF Unpaid initial registration fee