PL167078B1 - Sposób wytwarzania nowych trójpierscieniowych pochodnych 4-piperydynylo-indolonulub -imidazolonu PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych trójpierscieniowych pochodnych 4-piperydynylo-indolonulub -imidazolonu PL PLInfo
- Publication number
- PL167078B1 PL167078B1 PL91304632A PL30463291A PL167078B1 PL 167078 B1 PL167078 B1 PL 167078B1 PL 91304632 A PL91304632 A PL 91304632A PL 30463291 A PL30463291 A PL 30463291A PL 167078 B1 PL167078 B1 PL 167078B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ring
- piperidinyl
- indolone
- methyl
- phenylmethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania nowych trójpierscieniowych po- c hodnych 4-piperydynylo-indolonu lub -imidazolonu o wzorze 1, w którym pierscien A oznacza benzo, pirydo lub tieno, E oznacza atom wegla lub azotu, dwa sposród R 3 , R 4 , R 5 i R 6 oznaczaja atomy wodoru, a pozostale dwa sa wybrane niezaleznie sposród atomu wodoru, grupy metylowej, etylowej, propylowej, benzy- loksylowej, metoksylowej, etoksylowej, propoksylowej, hydroksy- lowej, acetoksylowej, estrowej grupy N-metylokartaminianowej lub N-etylokarbaminianowej,atomufluani, grupy aminowa, metyloami- nowej, dimetyloaminowej, acyloaminowej, benzoiloaminowej, piro- lidynyiowej, piperydynylo wej, morfolinowej i benzytoaminowej, atom wegla w dowolna pozycji 1-3 pierscienia D moze ewentualnie byc zastapiony atomem azotu, jezeli ten wegiel sasiaduje z grupa kar- bonylowa, przy czym atom wegla jest w pozycji 1, 2 lub 3 pier- scienia D, wiec pierscien D stanowi pierscien laktamowy, linia kreskowana w pierscieniu B oznacza podwójne wiazanie, q jest liczba calkowita 1 lub 2, n jest liczba calkowita od 1 do 3, gdy pierscien D jest pierscieniem laktamu, a n jest liczba calkowita od 0 do 3, gdy pierscien D jest pierscieniem laktamu, L oznacza grupe fenylowa, fenylo /C1-C6/alkilowa, cynamylowa lub pirydylo- metylowa, w których ugrupowanie fenylowe w grupie fenylowa lub fenyk- /C1-C6/alkilo w ej moze byc ewentualnie podstawione 1-3 pod- stawnikami wybranymi niezaleznie sposród grupy /C1-C6/alkilowej, /C1-C6/alkoksylowej, /C 1 -C4/al koksykarbonylowej, /C 1- C4/alkilokarbonylowej lub atomu chlorowca, kazdy R7 i R8 oznacza niezaleznie atom wodoru, grupe /C 1-C6/alkilowa, /C 1-C6/alkoksylowa, w których grupa /C1-C6/alkoksylowa nie jest polaczona z atomem wegla, który sasiaduje z atomem azotu, grupe /C1-C6/alkoksykarbonylowa i /C1-C6/alkilokarbonylowa i ich dopuszczalnej farmakologicznie soli, znam ienny tym, z e uwodornia sie zwiazek o wzorze 2, w którym R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 7 , R8, E, L, q, n i linia kreskowana pierscienia B maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie przeksztalca sie otrzymany zwiazek o w z o rz e 1 w d o p u sz c z a ln a fa rm a k o lo g ic z n ie só l Wzór 1 Wzór 2 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych trójpierścieniowych pochodnych 4-piperydynylo-indolonu lub -imidazolonu, inhibitorów cholinoesterazy, użytecznych jako substancje czynne środków poprawiających pamięć u pacjentów cierpiących na otępienie umysłowe i chorobę Alzheimera.
Choroba Alzheimera wiąże się ze zwyrodnieniem neuronów cholinergicznych w podstawowym przodomózgowiu, które grają fundamentalną rolę w funkcjach świadomości, w tym pamięci [Becker i wsp., Drug Development Research, 12, 1)3 - 195 (1988)]. W wyniku takiego zwyrodnienia, pacjenci cierpiący na tę chorobę wykazują znaczny spadek syntezy acetylocholiny, aktywności acetylotransferazy cholinowej, aktywności acetylocholinoesterazy i poboru choliny.
Wiadomo, że inhibitory acetylocholinoesterazy skutecznie poprawiają aktywność cholinoergiczną i są użyteczne w poprawianiu pamięci pacjentów cierpiących na chorobę Alzheimera. Przez inhibitowanie enzymu acetylocholinoesterazy, związki wytwarzane sposobem według wynalazku podwyższają poziom neuronowego przenoszenia acetylocholiny w mózgu i tą drogą poprawiają pamięć. Becker i wsp. we wspomnianym artykule podaje, że zmiany behawioralne, będące następstwem inhibitowania cholinoesterazy wykazują zgodność z przewidzianymi poziomami piku acetylocholiny w mózgu. Autorzy omawiają również skuteczność trzech znanych inhibitorów acetylocholinoesterazy, czyli fizostygminy, metrifonianu i tetrahydroaminoakrydyny.
167 078
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych trójpierścieniowych pochodnych 4-piperydynylo-indolonu lub -imidozolonu o wzorze 1, w którym pierścień A oznacza benzo, pirydo 3 4 5 a lub tieno, E oznacza atom węgla lub azotu, dwa spośród R , R , R' i R° oznaczają atomy wodoru, a pozostałe dwa są wybrane niezależnie spośród atomu wodoru, grupy metylowej, etylowej, propylowej, benzyloksylowej, metoksylowej, etoksylowej, propoksylowej, hydroksylowej, acetoktylowej, estrowej grupy N-metylokarbaminianowej lub N-etylokarbaminianowej, atomu fluoru, grupy aminowej, metyloaminowej, dimetyloaminowej, acyloaminowej, benzoiloaminowej, pirolidynylowej, piperydynylowej, morfolinowej i benzyloaminowej, atom węgla w dowolnej pozycji 1-3 pierścienia D może ewentualnie być zastąpiony atomem azotu, jeżeli ten węgiel sąsiaduje z grupą karbonylową, przy czym atom węgla jest w pozycji 1, 2 lub 3 pierścienia D, więc pierścień 0 stanowi pierścień laktamowy, linia kreskowana w pierścieniu B oznacza podwójne wiązanie, q jest liczbą całkowitą 1 lub 2, n jest liczbą całkowitą od 1 do 3, gdy pierścień 0 jest pierścieniem laktamu, a n jest liczbą całkowitą od 0 do 3 gdy pierścień D nie jest pierścieniem laktamu, L oznacza grupę fenylową, fenylo-(C1-C£)alkilową, cynamylową lub pirydylometylową, w których ugrupowanie fenylowe w grupie fenylowej lub fenylo-(C1-Cg)alkilowej może być ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami wybranymi niezależnie spośród grupy (^-C^alkilowe j, (0^0^)alkoksylowej, (C^-C^)alkoksykarbony1owej, (C1-C4>alkilokarbonylowej lub atomu chlorowca, każdy R7 i R® oznacza niezależnie atom wodoru, grupę (C^C^)alkilową, (C^-C^alkoksylową, w których grupa (C1-C6)alkoksylowa nie jest połączona z atomem węgla, który sąsiaduje z atomem azotu, grupę (C^-C^alkoksykarbonylową i (C1-C£)alkilokarbonylową.
Sposobem według wynalazku wytwarza się również dopuszczalne farmakologicznie , kwasowe sole addycyjne związków o wzorze 1. Przykładami takich dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych są sole kwasu chlorowodorowego, p-toluenosulfonowego, fumarowego, cytrynowego, bursztynowego, salicylowego, szczawiowego, bromowodorowego, fosforowego, metanosulfonowego, winowego, dwu-p-toluilowinowego i migdałowego.
Kompozycja farmaceutyczna inhibitująca cholinoesterazę zawiera związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalną farmakologicznie sól i dopuszczalny w farmacji nośnik.
Sposób inhibitowania cholinoesterazy u ssaków polega na podawaniu ssakowi skutecznej w inhibitowaniu cholinoesterazy ilości czynnego związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
Sposób poprawiania pamięci albo leczenia bądź profilaktyki choroby Alzheimera u ssaka polega na podawaniu mu skutecznie poprawiającej pamięć albo leczącej, lub przeciwdziałającej chorobie Alzheimera ilości czynnego związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie, kwasowej soli addycyjnej.
Używane tu określenie ssak obejmuje również ludzi.
Używane tu określenie grupa (C1-C4)alkilokarbonylowa oznacza podstawnik o wzorze 3, w którym R7 oznacza grupę (C1-C4)alkilową.
Używane tu określenie grupa (C,-C,)alkilokarbonylowa oznacza podstawnik o wzorze 3, w 7 Ib którym R oznacza grupę ((^-Cg)alki Iową.
Używane tu określenie grupa (C1-C4)alkoksykarbonylowa oznacza podstawnik o wzorze 3, w którym r7 oznacza grupę (C1-C4jalkoksyIową.
Używane tu określenie grupa (C,-C,)alkoksykarbonylowa oznacza podstawnik o wzorze 3, w 7 i o którym R oznacza grupę (C^-Cgjalkoksy1ową.
Omawiane związki mogą mieć centra optyczne i dlatego mogą występować w różnych postaciach izomerycznych. Sposobem według wynalazku wytwarza się wszystkie izomery tych związków i ich mieszaniny.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 polega na uwodornieniu odpowiedniego związku o wzorze 2. Uwodornienie prowadzi się zwykle z użyciem dwutlenku platyny lub palladu na węglu, w odpowiednim, obojętnym wobec reakcji rozpuszczalniku, w temperaturze od około 15*C do około 70*C i pod ciśnieniem 0,49-10' Pa - 5,88·1θ' Pa. Przykładami odpowiednich rozpuszczalników są niższe alkohole, octan etylu i THF z lub bez etanolu. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest mieszanina etanolu i THF lub mieszanina etanolu i octanu etylu, a korzystną temperaturą jest temperatura zbliżona do pokojowej.
167 078
Jeżeli jeden z podstawników r3 do R6 we wzorze 1 oznacza grupę hydroksylową, to końcowy produkt może być wytwarzany przez hydrolizę zasadową odpowiedniego związku, w którym takim podstawnikiem jest tosylan. Hydrolizę zasadową prowadzi się zwykle z zastosowaniem takiej zasady, jak wodorotlenek sodu lub potasu, albo alkoholanu sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak mieszanina niższy alkohol i woda lub sam niższy alkohol, w temperaturze od zbliżonej do pokojowej do około 120*C, korzystnie około 80*C do około 100*C. Mieszaninę reakcyjną zobojętnia się następnie rozcieńczonym kwasem, takim jak kwas solny, kwas fosforowy.
W żadnej z powyższych reakcji ciśnienie nie ma istotnego znaczenia. Właściwe są ciśnienia w zakresie od około 0,49·10^ Pa do około 2,94·10^ Pa, a ciśnienie otoczenia (zwykle w przybliżeniu ciśnienia atmosferycznego) jest korzystne ze względu na wygodę.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się pacjentom różnymi drogami, na przykład doustnie, jako kapsułki lub tabletki, pozajelitowo jako jałowe roztwory lub zawiesiny i w pewnych przypadkach, dożylnie w postaci roztworu. Związki będące wolnymi zasadami można formułować i podawać w postaci ich dopuszczalnych farmakologicznie, kwasowych soli addycyjnych.
Dzienna dawka związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawiera się zwykle w zakresie od około 1 do 300 mg/dziennie dla przeciętnego dorosłego pacjenta i może być podawana w jednej lub kilku porcjach w ciągu dnia.
Do podawania pozajelitowego w roztworze lub zawiesinie stosuje się związki w stężeniu co najmniej 1% wagowego, a korzystnie w postaci roztworów lub zawiesin 4 - 70% wagowo (w odniesieniu do całkowitego ciężaru jednostki dawkowania). Dawka pozajelitowa zwykle zawiera około 5 do 100 mg związku lub związków czynnych.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane doustnie z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem, albo mogą być zamykane w kapsułkach żelatynowych lub mogą być prasowane w tabletki. Takie preparaty powinny zawierać co najmniej 0,5% związku lub związków czynnych, ale ich stężenie może zmieniać się w zależności od konkretnej postaci i może wynosić od 4 do 70% wagowych (w odniesieniu do łącznego ciężaru preparatu). Doustna dawka jednostkowa zwykle zawiera 1,0 mg do 300 mg związku czynnego.
Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako inhibitorów cholinoesterazy można określić drogą wielu standardowych testów biologicznych lub farmakologicznych. Jedną z takich metod określania inhibitowania cholinoesterazy opisano w Ellman i wsp. A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylocholinoesterase Activity, Biochem. Pharm., 1, 88 (1961).
Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady. Temperatur topnienia nie korygowano. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (^H NMR) i widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (13c NMR) mierzono dla roztworów w deuterochloroformie (CDCl^) a pozycje pików wyrażono w częściach na milion (ppm) w dół od pola tetrametylosilanu (TMS). Kształty pików oznaczano następująco: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kwartet, m - multiplet, b - szeroki .
Przykład I. 2,3-Dihydro-2-{/l-/fenylometylo/-4-piperydynylQ/metylo}1H-pirolo[1,2-ą/indolon-1
1-Benzylo-4-[/2,3-dihydro-1-keto-1H-pirolo[1,2-a] indolo/-2-ylidenylo7metylopiperydynę (650 mg, 1,83 mmoli) rozpuszczono w .mieszaninie rozpuszczalników EtOAc (40 ml), THF (70 ml) i metanol (50 ml), dodano Pt02 (70 mg) i uwodorniano 1 godzinę pod ciśnieniem 310,7 kPa w temperaturze pokojowej (tle wykazała, że nie ma surowca). Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową (znak towarowy Celite). Przesącz odparowano do sucha i otrzymano tytułowy związek jako blado białe ciało stałe.
!h NMR(COClj) δ 1,2-1,8 (m, 6H), 1,8-2,1 (m, 3H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,95 (dd, 2H), 4,55 (dd, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 8H), 7,65 (d, 1H) ppm.
Przykład II. 2,3-Dihydro-7-metoksy-2-{[1-/fenylometylo/-4-piperydynylq7metyloJ-1H-pirolo[1,2-a_7indolon-1
167 078
2,3-Dihydro-7-metoksy-2-£zi-fenylometylo/-4-piperydynylQ7metylenoJ-1H-pirolo/l ,2-ą/lndolon-1 (4,702 g, 12,2 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników octanu etylu (500 ml) i etanolu (500 ml), dodano PtO2 (511 mg) i 1,25 godziny uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 206,7 kPa. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową (znak towarowy Celite) i przesącz odparowano, otrzymując 4,730 g (99,8%) tytułowy związek jako beżowe ciało stałe, które rekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano białe kryształy.
1h NMR(COClj) <Γ 1,2-1,8 (m, 6H), 1,82-2,1 On, 3H), 2,77-2,99 (m, 2H), 3,08-3,24 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,8 (s, 3HH, 3,9 (dd, 1HH, 4,,4 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,9-7,1 (2H), 7.1,3.3 On, 6H) ppm. Tytułowy związek rozdzielono kwasem (S)-migdałowym i (R)-migdałowym, otrzymując odpowiednio enancjomery (-) i (+), mające odpowiednio wartości Za7g -6,3 i +3.
Tytułowe związki z przykładów III - XIII otrzymano analogiczną metodą do opisanej w przykładach I i II.
Przykład III. 2,3-Dihydro-6,7-dimetoksy-2-|/l-/fenylometylo/-4-piperydynylo./metylo}-1H-pirolo/l,^^^indolon-l otrzymano z 2,, 7-yiertoksy--/!-/fenyl/metnO/----piperydynylo/metyleno}-1H-pirolo[1,2-ą7indolonu-1.
NMR(COCl)) δ 1,2-1,8 (m, 6H), 1,8-2,2 (m, 3H), 2,8-2,95 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, 1H), 3,5 (s. 2H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,0 (dd, 1H), 4,55 (dd, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,25-7,4 (m, 5H) ppm.
Przykład IV. 2,H-Dihydro-7-fluoΓO-2-£/l-/fenylometylo/-4-piperydynylo/metyloJ-1H-pirolo9’l,a-p7i/O/y4O-1 ozymamano 2 H.3ihihrdrl-7lflroro---{//-/fenynemely/o4-4-pipeΓydynylo/metyleno J^H-pirolo., .2-ą7indolonu-i .
XH NMR(COCl)) δ 1,2-1,8 (m, 6H), 1,8-2,2 (m, 3H). 2,8-3,0 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 4,0 (dd, 1H), 4,6 (dd, 1H), 4,6 (dd, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,2-^,4 (m. 7H7 eee.
Przykład V. 2.H-Dihydoa-7-metylo-8-{/ϊ-/fenyloιnetylo/-4-pipeΓydynyla7metyloJ-1H-piralaZH. ,2-ą7indalan-l otrzymano z 2,H-dihydro-7-metyla-2-{/H-/fenylometylo/-4-pipeoydynyla7metyleno}-1H-pirala/H,8-ą/indolanu-1.
*H NMR(C0Cl3) δ 1,2-1,8 (m, 6H), 1,1,2,1 ( m( nH), 2,2, (3H), 2,8,-3-05 ( rn( ,ΗΗ) 3,H9H,3 («, 1H), 3,5 (s, 2H), 3,95 (dd, 1H), 43 ((dd 1H,. 6,8. (s . 1H,. 7,1-73 (m . 7H,. 7,5 (s, H)( ppm.
Przykład VI. 2,H-Dihydoa-6-metylo-2-{ZΊ-/fenylametylo/-4-pipeoydynyla/-metylo}-1H-pirolo/l, 2-a7indolon-1 otrzymano z 2,3-dihydro-6-metnlo-2--Λ-/fenynoιneeynoO-4-piperndyynOOmetyleno j^H-pirolo/l ,2-a7pnyoOonu-1.
*H NMR(C0Cl-3) δ 1,4-1,7 (m, 4H), 1,7-H,25 (m, 2H), 8,0-8,8 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,0 (m, 8M6( 3,15-3,3 (m, 1H), 3,6 (s, 2H), 4,0 (dd, 1H), 4,55 (dd, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,8-1,4 (m, 5H), 7,6 (d, 1H) ppm.
Przykład VII. 2,H-Dihydoo-6-metoksy-2-JH9-ąfenylametylo/-4-piperydynyla7metyloJ-1H-pioolo/l,2-ą7indolon-1 otrzymano z 2(H-dihydoo-6-metaksy-2-{[H-/fenylametylo/-4-pipeoydynylo/metylenoJ^H-pirolo/l,2-a7indalanu-1.
1h NMR(C0Cl3) δ 1,3-1,8 (m, 6H), 1,9-2,2 (m, 3H), 8,2-3,0 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (dd, 1H), 4,55 (dd, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,6 (d, 1H) ppm.
Przykład VIII. 8,H-Dihy.dro-1-etaksy-2-{[ϊ-fenylometylo/-4-piperydynyla^/metylaJ-1H-pirolo/l,8-ą7indolon-H otrzymano z 2,3-dihydoa-7-etaksy-2-|/--/fenylametyla/-4-pipeoydynylo7metylena }-1H-pirolo/l, 2-ą/indalanu-1.
1h NMR(C0Cl))( 1,4-1,6 (m, 7H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,25 (m, 1H),
3,5 (s, 2H), 3,95 (dd, 1H), 4,05 (q, 2H), 4,55 (dd, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0-7,1 (m, 2,), 7,17,4 (m, 6H) ppm.
Przykład IX. 2,3-Dihydoa-1-benzyloksy-2-{/1-/fenylometylo/-4-piperydynyla7metyloJ ^H-pirolo/l^-ą/indolon-l otrzymano z 8,3-dihydro-7-benzyloksy-2-{/1-/fenylometyla/-4-piperydynylα/metyleno}-HH-pirala/H ,2-ą7indalonu-H.
λΗ NMRSCOCl)) δ 1,2-1,8 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), )(85 (m, 1H), 3,55 (s, 8H6( 4,0 (dd, 1H), 4,6 (dd, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), (m, 2H), ^-^ (m, 11H) ppm.
167 078
Przykład X. 2,J-Dlhydro-8-metylo-2-{/^-fenyloinetylo/-4-plperydynylą7metylo}-1H-pirolo[1,2-ą/indolon-1 otrzymano z 2,3-dlhydro-8-netylo-2-{A-/fenylometylo/-4-piperydynylo7metyleno}-1H-pirolo/l ,2-ą/indolonu-1.
7H NMR(COClj) δ 1,3-1,8 (m, 6H), 1,9-2,2 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,2-3,35 (m, 1H),
3.5 (s, 2H), 4,0 (dd, 1H), 4,6 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H) ppm.
Przykład XI. 2,3-Dihydro-8-metoksy-2-^^-/f^nylometylo/-4-piperydynylq./metylo}-1H-pirolo[1,2-a7indolon-1 otrzymano z 2,3-dihydro-8-metoksy-2-{/!-/fenylometylo/-4-piperydynylo/metyleno}-1H-pirolo[1,2-ą/indolonu-1.
7H NMRCCDCI3) δ 1,3-1,8 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4,0 (dd, 1H), 4,6 (dd, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,20-7,4 (m, 6H) ppm.
Przykład XII. 2,3-Dihydro-7-/p-tosyloksy/-2-{[T-/fenylometylo/-4-piperydynylq7netylo]-1H-pirolo[Ί,2-ą7indolon-1 otrzymano z -,H-dihydΓO-7-/p-tosyloksy/-2-{/B-/fenylometylo/ -4-piperydynylo/metyleno]-1H-pirolo[l,2-ą7indolonu-1.
7H NMR(CDCl3) δ 1,2-1,7 (m, 6H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,75-2,9 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H), 4,5 (dd, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,1-7,3 (m, 9H),
7.6 (d, 2H) ppm.
Przykład XIII. 2,3-Dihydro-9-metylo-2-{/l-/fenylometylo/-4-piperydynylo/metylo}-1H-pirolo[1,2-a/indolon-1 otrzymano z 2,3-dihydro-9-metylo-2{/Ί-/fenylonetylo/---piperydyny^/metylencl-iM-pirolo [1,2-ą/indolonu-1.
łH NMR(CDClj) δ 1,2-1,8 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 3,95 (dd, 1H), 4,5 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,25-7,4 (m, 7H), 7,7 (d, 1H) ppm.
Przykład XIV. 2,3-Dihydro-2-metylo-7-metoksy-2-{Z1-/fenylometylo/-4^p^ip^i^^c^^r^j^lo/metylo}-1H-pirolo/l,2-ą7indolon-1.
Roztwór 2,3-dihydro-7-metoksy-2-{ A-/fenyloi^^tylo/-4-piperydynylo,/metylo j-1H-pirolo[1,2-a7indolonu-1 (137 mg, 0,353 mmola) w suchym THF (5 ml) zadano NaH (35 mg, 0,875 mmoli) w temperaturze pokojowej. Po 5 minutach dodano nadmiar jodku metylu (0,1 ml) i całość mieszano 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zamrożono wodą i estrahowano chloroformem. Warstwę organiczną suszono i odparowano, otrzymując 140 mg materiału, które oczyszczano na żelu krzemionkowym, otrzymując tytułowy związek.
7H NMR(CDCl3) <Tl,33 (s, 3H), 1,6-2,2 (m. 7H). 2,4-2,7 (m. 2H). 3,2-3,4 m,. 2H). 3,8 (s, 3H),
4,05 (s, 2H), 448 ((Btq, 2H), (,,3 (s . ΙΗ,. 7,0-74 (m . 21-0. 7,2-74 (m . U),. 7 ,3-7 4 4 (m, 33^
7,4-7,6 (m, 2H) ppm.
Przykład XV. 1,-,H,4-Tetrahydro---{/ϊ-/fenylometylo/-4-piperydynylQ7netyloJ cyklopent. b_7indolon-1
1,2,3 ,--Tetrahydro-- - £/Ί-/fenylonetylo/-4-piperydynylo/metylenoJ cyklopent. b 7indolon-1 (176 mg, 0,5 mmola) rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników złożonej z octanu etylu (31 ml) i etanolu (31 ml), dodano PtD2 (23 mg) i uwodorniano 2 godziny w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem --1,1 kPa. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową (znak towarowy Celite) i przesącz odparowano, otrzymując związek tytułowy jako kremowe ciało stałe.
1h NMR(CDCl3) δ .,3-1,65 (m, 4H, . Ι^-,^ m, . HH, . 1.9-24 m, . HH, . 2,ć( (d, . )),, 2.9-3,1 (m, 3H), 3,2 (tdd, 1H), 3,55 (s , HH> , 4 mm , HH) , 7,9 (dd, 1H), 9,15 (s. 11) ppm.
Przykład XVI. 1,-,3,4-TetrahydΓO-2-{/ϊ-/fenylometylo/-4-pimery(ynylq7-metylojcyklopent. b/r(0olnnH3
Do roztworu 1,2,3)--tetrahydro-2- {[ϊ-fenyloιnetylo/-4-pimery(ynyl(l/-metyleno}cykloment[ b .7in(olonu-H w mieszaninie kwasu octowego i etanolu dodano PtD2 i uwodorniono 16 godzin pod ciśnieniem 310,5 kPa. Mieszaninę sączono przez ziemię okrzemkową (znak towarowy Celite) i przesącz odparowano, oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym, otrzymując związek tytułowy.
1) NMR(CDCl3) F 1,35-1,55 (m, 4)), 1,68-1,80 (m, 2H), 1,93-2,70 (m, 3H), 2,75 (d, 1H), 2,902,95 (m, 2H), 3,05-3,09 (m, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,55 (s, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,25-7,32 (m, 5H), 7,38 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 9,52 (brs, 1H) ppm.
167 078
Przykład XVII. 1,2,3,4-Tetrahydro-6-metoksy-2-{[1-Zfenyloinetylo/-4~piperydynylq7metylo}cyklopent^b ]indqlqn-3
Tytułowy związek otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie XVI z 1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-2- Zl-ZfenylometyloZ-4-plperydynylqZmetylenq cyklopent/ b /indolonu-^.
1h NMR(COClj) δ 1,3-1,6 (m, 3H), 1,65-1,80 (m, 3H), 1,93-2,0 (m, 3H), 2,7 (dd, 1H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,1-3,1 (m, 1H), 3,24 (dd, 1H), 3,5 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,81 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,23-7,31 (m, 5H), 7,53 (d, 1H), 9,07 (brs, 1H) ppm.
Przykład XVIII. 1,2,3,4-Tetrahy0ao-8-pmtqksy-2-{b1-Zfenylome0ylo/-4-elemrydynylo/metylo }-cyklopent[ b_/indolon-3
Tytułowy związek otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie XVI z 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2- {/1-ZfenylometyloZ-4-piperydynylo/metylenoJ cyklopent [ b ]indolonu-3.
XH NMR(COClj) δ 1,32-1,53 (rn, 4H), 1,65-1,69 (m, 1H), 1,76-1,80 (m, 1H), 3,38 (dd, 1H), 1,912,12 (m, 3H), 2,85 (dd, 1H), 2,88-2,95 (m, 2H), 3,00-3,05 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,48 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,24-7,32 (m, 6H), 9,49 (brs, 1H) ppm.
Przykład XIX. 1,2,3,4-Tetrahydro-4-metylo-2-{Zi.-Zfenylometylo/-4-piperydynyli^metylo}cyklopentZb ] indolon-3
Roztwór 1,2,3,4-tetrahydro-2-{[l-Zfenylometylo/-4-piperydynylo7metylo}cyklopent/‘ b ] indolonu-1 (350 mg, 1 mmol) w suchym THF zadano 60% wodorkiem sodu w oleju (48 mg, 1,2 mmoli) i MeJ (1,3 mmoli) w temperaturze pokojowej. Całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, zamrożono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono i odparowano, otrzymując tytułowy związek.
1h NMR(COClj) δ 1,55-1,68 (m, 1H), 1,75-2,35 (m, 5H), 2,60-2,80 (m, 3H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,35-3,57 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,37-7,44 (m, 4H), 7,62-7,65 (m, 3H) ppm.
Przykład XX. 2,3-Dihydro-2-{bϊ-/fenylometyloZ-4-piperydynylo.7metylo}lH-pirolo[1,2-a] benzimidazolon-l
Do roztworu 2,3-dihydro-2-{ bl-Zfenylometylo/-4-piperydynyl.o.7metyl.enoJ -1H-pirolob1,2-ą7benzimidazolonu-1 (190 mg, 0,33 mmola) w 60 nil mieszaniny 1:1 THF i eetnoou dodano PtO2 (20 mg) i uworodniano 30 minut w temperaturze pokojowej przy ciśnieniu wodoru 310,5 kPa. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową (znak towarowy Celite) i przesącz odparowano, otrzymując brązowe ciało stałe. Brązowe ciało stałe oczyszczano na żelu krzemionkowym, otrzymując wytwarzany związek.
1h NMR(COClj) δ 1,3-2,2 (m, 9H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 4,1 (dd, 1H),
4.7 (dd, 1H), 7,2-7,6 (m, 8H), 8,0 (m, 1H) ppm.
Przykład XXI. 2,3-Dihydro-7-meOoksy-2-{/ϊ-/fmaylqmetyloZ-4-piperydynylo.7metylo}
-1H-pirolob1,2-ą/indolol-1
Do roztworu 2,3-Oihydro-7-meOoksy-2-{b1-ZfenylometyloZ-4-piperydynylq7meOylq}-1H-pirqlq[1,2-ą/in0olonu-1 (200 mg, 0^13 moola3 3 taaool3 (1 3 ml 3 oddao3 3 ttmperaturze pokojowej borowodorek sodu (22,5 mg, 05 555 pooI)) . o3 03 manoaah3 oazealao3 3 w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, zamrożono wodą i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną osuszono i odparowano, otrzymując 180 mg mieszaniny diasOmreoizommaów tytułowego związku jako białe ciało stałe.
1h NMR(COClj) δ 1,2-2,2 (m, UH), 2,8-3,0 (m, 22), 3,5 (daa estaawy s, 2H), 0,1-30,8 mm, 1H),
3.8 (s, 3H), 4,1 ((Id, 0.6H1, 4,35 O,)H1, 4., 3dd 0,6H), (d, 0,42), 6,25 (s, 0,6H),
6,3 (s, 0,42), 6,85 (m, 12), 7,1 (m, 12), 7,15 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H) ppm.
Przykład XXII. 2,3-Dihydro-1-acetoksy-7-metoksy-2-{bϊ-ZfenylometylqZ-H-pipmry0ynylq7mm0ylo}-(H-eirolobϊ,2-i]indol
Roztwór tottłoqdeo zwaąąku z przykładu XXI (210 mg3 0,54 mmola) w 10 ml chlorku metylenu potraktowano bezwodnikiem octowym (83 mg, 0,81 mimola) i pirydyną <7g mg, 1^1 οι)383 1 mieszano 5 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zamrożono wodą i fazę organiczną oddzielono, osuszono i odparowano, otrzymując 219 mg żutego oleju, który oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym, otrzymując tytułowy związek jako żółty olej.
167 078 !h NMR(COClj) δ 1.2-2,0 (m, 9H), 2,0 (s, 0,4H), 2,05 (a, 0,0H), 2,8-2,9 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,65-3,8 (m, 1H0, 3,85 (s, 3H), 4,2 (dd, 0,4H), 4,35 (dd, 0,6H), 5,8 (d, 0,6H), 6,05 (d, 0,4H), 6,32 (s, 0,6H), 6,35 (s, 0,4H), 6,8 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H) ppm.
Przykład XXIII. 2,0-Dihydro-1-metylo-2-{[i-/fenylometylo/-4-pipeay0ynylq/me0ylo ^H-pirolo/l^-ą] indolon-1
Do roztworu bromku metylomagnezowego (5,16 mmola) w 25 ml suchego tetrahydrofuranu dodano roztwór 2,3-dihydro-7-metoksy-2-{[1-/fenylometylo/-4-plperydynylq7metylqJ-1H-pirolo[ϊ ,2-a7 indolonu-1 (1g, 2,58 mmola) w suchym THF (25 ml) w temperaturze 0*C. Całość mieszano 2 godziny w tej temperaturze, a następnie ogrzano do temperatury pokojowej, zamrożono 1N HCl doprowadzając pH do 1 i ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszono i odparowano, orzzymując uroowy materiał, który oozzyzczano na żelu krzemionkowym, otrzymując tytułowy związek.
*H NMR(COCl3) δ 1,45-2,0 (m, 5H), 2,0 (s, 3H), 3-2,6 (m, 4H), 3,25 («η. 2H), 7.7 (s, 2H),
3,8 (s, 2H), 3,9 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,3-7,6 (m, 5H) ppm· 13C NMR (COC^) 9,7, 28,4, 29,9, 32,3, 36,0, 52,8, 55,8, 61,4, 107,5, 109,1 11,8, 112,8, 124,7, 128,9, 129,1, 130,8, 132,2, 135,0, 135,8, 155,7 ppm.
Przykład XXIV. 1-Oksym 2,3-0ihzdao-7-metoksz-2-{[i-/fenzloye0ylq/-4-dldβazdznylq./metylqJ-1H-dirqlq[i, 2-]indolu
Roztwór 2,3-dihydrq-7-me0qksy-2- {ZΊ-/fenyloyetylo/-4-pipeΓydynylq/yetzlq } ^H-pirolo[1,2-ayiodo^ou^ (100 mg, 0,26 mmoli) w etanolu (25 ml) i wodzie (25 ml) zadano chlorowodorkiem hydroksyloaminy (54 mg) i octanem sodu (105 mg) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzewano 24 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono do temperatury pokojowej i usunięto etanol. Pozostałość przemyto wodą i ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną osuszono i odparowano, otrzymując żółte ciało stałe.
Otrzymane ciało stałe oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, otrzymując tytułowy związek jako mieszaninę 0ias0eaeql-oyeaów.
1h NMR^OCl/COC^) δ 1,4-2,1 (m, 9H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,254,45 (m, 1H), 6,8-7,0 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H) ppm·
Przykład XXV. 1(2,3(4-TetrahyOao-6-yeOoksz-2-J/Ί-aIIIaz.-butoksykarbonzlo/-4-pipeay0ynzlo7yetzloJcyklopen0q2' b _7indolon-3
PtO2 (80 mg, 0,31 mmola) dodano do roztworu 1,2,0(4-te0rahydΓO-6-me0oksy-2-{[1-/IIIaz.-butqkszkaaboiylo/-4-piperydynylo7metyleno} cyklopento. b 7i|idolqiu-3 (610 mg, 1,54 mmola) w mieszaninie 1:1 THF/EtOH (teOaahzOrqfuran/etaiql0. Otrzymaną mieszaninę uwodorniano 7 godzin pod ciśnieniem 344,5 kPa. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową (znak towarowy Celite). Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię, otrzymując tytułowy związek (550 mg, %OUP (abo o((dó e(łte ciało stałe. RRerryttPizacja z octanu etylu/heksanu otrzymanej substancji daje białe ciało stałe, temperatura topnienia 192-193’C. Analiza:
Obliczono dla C23H3qN2°4: c 69·32, H 7’59. 3 7»03·
Znaleziono: C 69,40, H 7,39, 2 ,,22.
Przykład XXVI. 1(2,3,4’-Tłtaahy0rq-6-yetoksy-2-{/ϊ-aΠIrz.-butqksykaabqizlo/-4-pipłryOynylq7metzOo}cyklopento/b 7indq0q-0-tiqi
Reagent Lawessona (244 mg, 0,60 mmola) dodano do yies-aiiiz tytułowego związku z przykładu XXV (40° mg, 1,01 mmola) w toluenie i otrzymaną yies-ailię ogrzewano 15 minut w temperaturze 80*C. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość qczzszczpio chromatograficznie, otrzymując tytułowy zw-oze- (280 mg, 670. ) aako pomarańczowe ciało stałe. Reerystal izacja z octanu etylu dała pomarańczowe kryształy, temperatura topnienia 188-189‘C. Analiza: Obliczono dla C23Ho°N2OoS: C 66,64, H 7(25, N 6,76.
Znaleziono: C 6N.A,, H 7,17, N 6,59.
167 078
Przykład XXVII. 1,2,3,4-Tetrahydro-)-metoksy-2-(/1-/fenylome'tylo/-4-piperydynyla/metylojcyklopentoZ’ b 7indolo-3-tion
Kwas trójfluorooctowy (7,5 ml) dodano do roztworu tytułowego związku z przykładu XXVI (200 mg, 0,483 mmola) i tioanizolu (0,85 ml, 7,25 mmola) w chlorku metylenu w temperaturze 0*C. Po 1,5 godzinie mieszaniną odparowano i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Warstwą organiczną przemyto 1N wodorotlenkiem sodu i solanką, osuszono i odparowano. Surową pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i trójetyloaminie (0,1)2 ml, 1,1) mmola), a następnie dodano bromek benzylu (0,0)9 ml, 0,58 mmola). Otrzymaną mieszaninę przez 24 godziny mieszano w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, otrzymując tytułowy związek (140 mg) jako pomarańczowe ciało stałe. Rekrystalizacja z octanu etylu dała pomarańczowe kryształy, temperatura topnienia 180-181‘C. Analiza: Obliczono dla (^Hj^OS-D^ H?0: C 72,60, H 7,07, 17 6,77.
Znaleziono: C 72,),, H 6,88, N 6,63.
Przykład XXVIII. 2,3-Dihydro-2-{/!-/fenylometylo/-4-piperydynylo.7metyloj-1H-pirolo/1,2-a7tieno[2,3-b/pi rolon-1
Tytułowy związek otrzymano przez uwodornienie 2,3-dihydro-2-{’1-/fenylometylo/-4-piperydynylo/metyleno }-1H-pirolo[i,2-a7tieno/2,3-b/pirolonu-1 metodą analogiczną do opisanej w przykładzie I.
1h NMR(COCl3) δ 1,3-2,2 (m, 9H), 2,9 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 3,95 (mm, 1H), 4,5 (dd, 1H), ),9 (s, 1H), 7,0 (ABq, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H) ppm.
Przykład XXIX. 2,3-Dihydro-7-hydroksy-2-{[l-/fenyloinetylo/-4-piperydynylq,7metyloJ-1H-piroloZl,2-a/indolon-1
Roztwór 2,3-dihydro-7-metoksy-2- { /l-/fenylometylo/^-piperydynyla/metyloJ -1H-pirolo/1,2-a7indqlonu-1 (1,599 g, 4,12 mmola) w 95 ml chlorku metylenu zadano węglanem potasu (5,)9) g, 41,2 mmola) i ochłodzono do temperatury -78*C. Do ochłodzonego roztworu dodano kroplami trójbromek boru (BB^). Po dodaniu całość mieszano 1 godzinę w temperaturze 0*C, a następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zadano 3) g węglanu potasu i 100 ml wody i 1 godzinę mieszano. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono i odparowano, otrzymując 1,)52 g żółtego ciała stałego, które oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, otrzymując 0,988 g tytułowego związku. Materiał ten rekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano brązowe kryształy, temperatura topnienia 186-188*C. Analiza:
Obliczono dla C24H2)N202·0,1 H20: C ),)60, H 7,02, N 7,45.
Znaleziono: C 76,45, H 7,18, N 7,38.
Przykład XXX. 2,3-Dlhydro-7-acetqksy-2-{/’l-/fenylqmetylo/-4-plperydynylq7metyloJ -1H-plrolqZl,2-ą7lndolon-1
Roztwór 2,3-dihydro-7-hydroksy-Ϊ- { /1-/fenylqmetylq/-4-plperydynylα7metylo J-1H-pirolo[Ί,2-a7lndqlqnu-1 (255 mg, 0,)8 mmola) w 25 ml chlorku metylenu zadano bezwodnikiem octowym (83 mg, 0,81 mmola) i trójetyloaminą (93 mg, 0,91 mmola) i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zamrożono wodą i warstwę organiczną oddzielono, osuszono i odparowano, otrzymując 244 mg tytułowego związku jako kremowego ciała stałego. Otrzymane ciało stałe rekrystalizowano z octanu etylu, otrzymując biały proszek, temperatura topnienia 140,5-141,5*C Analiza:
Obliczono: dla Z 77,97, H 6,,8, N 673.
Znaleziono: 8 77^^^0, H 6 , N ),66.
Przykład XXXI. Ester N-metylokarbaminianowy 2,3-dlhydrq-1-keto-2-{/ϊ-/fenylqmetylo/^-piperydynylo/metylo j^H-pirolo/ł ,2-a7indolu-7
Roztwór 2,3-dihydΓo-7-hydrqksy-2- { /l-/fenylometylo/-4-piperydynylo7metylo } -1H-pirolo{1,2-ąJ6lndqlqnu-1 (252 mg, 0,)7 mmola) w 75 ml benzenu zadano 5 mg wodorku sodu i izocyjanianu metylu (0,1 ml, 1,)2 mmola) i mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zamrożono wodą i warstwę organiczną oddzielono, osuszono i odparowano, otrzymując 232 mg tytu10
167 078 łowego związku jako kremowego ciała stałego. Ciało stałe rekrystalizowano z octanem etylu, otrzymując biały proszek, temperatura topnienia 148-150*C. Analiza:
Obliczono dla C2jH2,K303: C ^^>36, Η <ί,77, N 9,74.
Znaleziono: C 72,4,, H 6,6,, N 9,77.
Przykład XXXII. 1,2,3,7-Tetrahydro-5-metoksy-2-{/1-/fenylometylo/-7-piperydynylo7metylo }-cyklopento[ b_7indolon-3
Tytułowy związek otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie XVI z 1,2,3,7-tetrahydro-5-metoksy-2-{ /1-/fenylometylo/-7-piperydynylo.7metylenoJcyklopento[ b /indoTonu-3, temperatura topnienia 179-180*C.
ΓΗ NMR(COCl3> J1,21-1,47, 1,66-1,78 (m, 2H0 1,91-2,11 (m, 3H), 2,72 (dd, 1H), 2,89-2,25 (m, 2), 3,04-071 (m, dH),027 7(d, 1H), 051 <51 dH7, 3.9H 17, 7H0 6,78 (d, 1H), 7,(8 (21 1H),
8,22-7,HI (h, 6H), 7(87 (1, )H) )pm.
Przykład XXXIII. 1,2,3,7-Tetrahydra-7-metoksy-2-£/!-/fenylometylo/-7-piperydynylo./metylo}cyklopentoO b 7lndolLon-3
Tytułowy związek otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie XVI z 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-£ [X-/fenylornetylo/-4-piperydynylg/metylenojcyklopento/ b /indolonu-3, temperatura topnienia 213-214*C. Analiza:
Obliczono dla C25H228202: C 77,29, H 7,26, N 7,21.
Znaleziono: 0 76,73, H 7,19, 2 7,^^.
Przykład XXXIV. /,2,3,7-TetΓahydΓo-6,7-dimetoksy-2-£/Ί-/fenylαmetylo/-7-piperydynylo7metylojcyklopento[ b_0indolon-3
Tytułowy związek otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie XVI z 1,2,3,7-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2- 1/fenylometylo/-7-piperydynylα/metyleno} cyklopento^ b 7indolonu-3, temperatura topnienia 215,5-216,5'C. Analiza:
Obliczono dla C226h^J/)3: 0 74,61, H 7,22, N 6,69.
Znaleziono: C 74,72, H 7,19, N 6,66.
Przykład XXXV. , , 2,3,7-Tetrahydro-6,7-diιnetylo-2--Λ-/fenylometylα/-7-plperydynyl<ł7metyloJcyklopento/~ b 7id0laon-3
Tytułowy związek otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie XVI z 1,2,3,7-tetrahydro-6,7-dimetylo-2-{ ^.-/fenylometylo/-7-piperydynylo/metyleno} cyklopento[ b /indolonu-3, temperatura topnienia 191-19252.
rH NMR(2O2l3) δ /,38-/,H4 (m, 7H), 1,68-1,80 (m, 2H), 1,93-2,05 (m, 3H), 2,3H (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,70 (d, 1H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,05-3,08 (m , 1H), 3,2H (dd, 1H), 3,H2 (s, 2H), 7,20-7,33 (m, 6H), 7,71 (s, 1H), 9,56 (s, 1H) ppm.
Przykład XXXVI. 1,2,3,4-TetrahydΓO-6-hydroksy-2--//-/fenylometylα/-7-piperydynylo7metyloJcyyłopento0 b /indolon-3
Mieszaninę 1,2,3,7-tetrahydro-6-metoksy-2-{7l-fenylαmetylo7-4-plperydynylα7metylαJ cyklopento,^ /indolonu-3 (200 mg, 0,51 mmola) i 78% HBr (30 ml, ogrzewano ,,, oddiin, do ttmpprrtury 110°2. Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ostygnąć i dodano nasycony roztwór αoαoαowgllauu sodu do czasu osiągnięcia pH 8. Otrzymaną mieszaninę odsączono i przesącz wodny ekstrahowano etanolem, a otrzymaną mieszaninę odsączono. Dodano wodny Na2S207 do przesączu etanolowego, a otrzymany jasno brązowy roztwór odparowano. Pozostałość podzielano pomiędzy wodę i wrzący octan etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto wodą, solanką, osuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelu krzemionkowego, otrzymując tytułowy związek jako żółte ciało stałe (100 mg). Materiał skrystalizowano z etanolu, otrzymując blado żółte ciało stałe, temperatura topnienia 250-252°2. Analiza:
Obliczono dla 227H26N202·0,25 H20: C 72,60, H 2,60, N
Znaleziono: C 72,6,, H 6,60, N 7,67.
161 078
167 078
-Ć-R
Wzór 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,,00 zł.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowych trójpierścieniowych pochodnych 4-piperydynylo-indolonu lub-imidazolonu o wzorze 1, w którym pierścień A oznacza benzo, pirydo lub tieno, E oznacza atom 345 g węgla lub azotu, dwa spośród R , R , R i R oznaczają atomy wodoru, a pozostałe dwa są wybrane niezależnie spośród atomu wodoru, grupy metylowej, etylowej, propylowej, benzyloksylowej, metoksylowej, etoksylowej, propoksylowej, hydroksylowej, acetoksylowej, estrowej grupy N-metylokarbaminianowej lub N-etylokarbarninianowej, atomu fluoru, grupy aminowej, metyloaminowej, dimetyloaminowej, acyloaminowej, benzoiloaminowej, pirolidynylowej, piperydynylowej, morfolinowej i benzyloaminowej, atom węgla w dowolnej pozycji 1-3 pierścienia 0 może ewentualnie być zastąpiony atomem azotu, jeżeli ten węgiel sąsiaduje z grupą karbonylową, przy czym atom węgla jest w pozycji 1, 2 lub 3 pierścienia 0, więc pierścień 0 stanowi pierścień laktamowy, linia kreskowana w pierścieniu B oznacza podwójne wiązanie, q jest liczbą całkowitą 1 lub 2, n jest liczbą całkowitą od 1 do 3, gdy pierścień D jest pierścieniem laktamu, a n jest liczbą całkowitą od 0 do 3, gdy pierścień 0 nie jest pierścieniem laktamu, L oznacza grupę fenylową, fenylo-(C1-C))alkilową, cynamylową lub pirydylometylową, w których ugrupowanie fenylowe w grupie fenylowej lub fenylo-CC^C)) alkilowej może być ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami wybranymi niezależnie spośród grupy (C,-Cz)alkilowej, (C,-C,)alkoksylowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C4)alkilokarbonylowej lub atomu chlorowca, każdy R' i Ru oznacza niezależnie atom wodoru, grupę (C1-C))alkilową, (C1-C))alkoksylową, w których grupa (C1-C))alkoksylowa nie jest połączona z atomem węgla, który sąsiaduje z atomem azotu, grupę (C.-C))alkoksykarbonylową i (C,-C„)alkilokarbonylową i ich dopuszczalnej farmakologicznie 1 b i b 3 4 5 soli, znamienny tym, że uwodornia się związek o wzorze 2, w którym R , R , R ,6 7 8R , R , R , E, L, q, n i linia kreskowana pierścienia B mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie przekształca się otrzymany związek o wzorze 1 w dopuszczalną farmakologicznie sól.* * *
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47692890A | 1990-02-08 | 1990-02-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL167078B1 true PL167078B1 (pl) | 1995-07-31 |
Family
ID=23893824
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91288977A PL166757B1 (pl) | 1990-02-08 | 1991-02-06 | Sposób wytwarzania nowych trójpierscieniowych amin PL PL |
| PL91304632A PL167078B1 (pl) | 1990-02-08 | 1991-02-06 | Sposób wytwarzania nowych trójpierscieniowych pochodnych 4-piperydynylo-indolonulub -imidazolonu PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91288977A PL166757B1 (pl) | 1990-02-08 | 1991-02-06 | Sposób wytwarzania nowych trójpierscieniowych amin PL PL |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0441517A3 (pl) |
| JP (1) | JPH07119214B2 (pl) |
| KR (1) | KR950013562B1 (pl) |
| CN (1) | CN1054600A (pl) |
| AU (1) | AU631723B2 (pl) |
| BR (1) | BR9100519A (pl) |
| CA (1) | CA2035805C (pl) |
| CS (1) | CS29991A2 (pl) |
| DE (1) | DE9101348U1 (pl) |
| EG (1) | EG19644A (pl) |
| FI (1) | FI910592A (pl) |
| HU (1) | HUT70051A (pl) |
| IE (1) | IE910402A1 (pl) |
| IL (1) | IL97140A (pl) |
| NO (1) | NO177534C (pl) |
| NZ (1) | NZ237040A (pl) |
| PL (2) | PL166757B1 (pl) |
| PT (1) | PT96681A (pl) |
| TW (1) | TW197442B (pl) |
| YU (1) | YU21391A (pl) |
| ZA (1) | ZA91916B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
| EP0475908A1 (de) * | 1990-09-14 | 1992-03-18 | Ciba-Geigy Ag | Chromogene Lactamverbindungen und ihre Herstellung und Verwendung |
| TW263504B (pl) | 1991-10-03 | 1995-11-21 | Pfizer | |
| TW248556B (pl) * | 1993-01-18 | 1995-06-01 | Takeda Pharm Industry Co | |
| US5620973A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use |
| NZ510685A (en) | 1998-09-30 | 2003-10-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | Drugs for improving vesical excretory strength |
| MXPA05004715A (es) | 2002-10-30 | 2005-08-03 | Merck Frosst Canada Inc | Derivados de piridopirrolizina y piridoindolizina. |
| US7662831B2 (en) | 2006-07-27 | 2010-02-16 | Wyeth Llc | Tetracyclic indoles as potassium channel modulators |
| US7601856B2 (en) | 2006-07-27 | 2009-10-13 | Wyeth | Benzofurans as potassium ion channel modulators |
| WO2012038966A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Tyche Industries Ltd. | Process for the preparation of donepezil intermediate |
| RU2754557C1 (ru) * | 2017-09-07 | 2021-09-03 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Пентациклическое соединение |
| BR112021015975A2 (pt) | 2019-03-05 | 2021-10-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composto heterocíclico pentacíclico |
| CA3129764A1 (en) | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salt of pentacyclic compound and crystals thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3910947A (en) * | 1969-07-24 | 1975-10-07 | Sandoz Ag | Preparation of imidazo{8 2,1-a{9 isoindoles |
| IT1199076B (it) * | 1984-03-01 | 1988-12-30 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione |
| US4563469A (en) * | 1984-07-20 | 1986-01-07 | Warner-Lambert Company | Derivatives of N-[2-(tetrahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)ethyl]amine as cognition activators |
| EP0187619A3 (de) * | 1985-01-03 | 1987-08-26 | Ciba-Geigy Ag | 1,3-disubstituierte Tetrahydropyridine |
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US4778812A (en) * | 1987-06-12 | 1988-10-18 | American Home Products Corporation | 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof |
| EP0351283A1 (fr) * | 1988-07-12 | 1990-01-17 | Synthelabo | Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
-
1991
- 1991-01-23 TW TW080100556A patent/TW197442B/zh active
- 1991-01-29 EP EP19910300662 patent/EP0441517A3/en not_active Withdrawn
- 1991-02-03 IL IL9714091A patent/IL97140A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-06 DE DE9101348U patent/DE9101348U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-06 PL PL91288977A patent/PL166757B1/pl unknown
- 1991-02-06 CA CA002035805A patent/CA2035805C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-06 PL PL91304632A patent/PL167078B1/pl unknown
- 1991-02-06 PT PT96681A patent/PT96681A/pt unknown
- 1991-02-07 NZ NZ237040A patent/NZ237040A/xx unknown
- 1991-02-07 FI FI910592A patent/FI910592A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-02-07 AU AU70879/91A patent/AU631723B2/en not_active Ceased
- 1991-02-07 IE IE040291A patent/IE910402A1/en unknown
- 1991-02-07 CN CN91100860A patent/CN1054600A/zh active Pending
- 1991-02-07 BR BR919100519A patent/BR9100519A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-02-07 CS CS91299A patent/CS29991A2/cs unknown
- 1991-02-07 EG EG7591A patent/EG19644A/xx active
- 1991-02-07 KR KR1019910002113A patent/KR950013562B1/ko active IP Right Grant
- 1991-02-07 HU HU91406A patent/HUT70051A/hu unknown
- 1991-02-07 YU YU21391A patent/YU21391A/sh unknown
- 1991-02-07 NO NO910473A patent/NO177534C/no unknown
- 1991-02-07 ZA ZA91916A patent/ZA91916B/xx unknown
- 1991-02-08 JP JP3103992A patent/JPH07119214B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU631723B2 (en) | 1992-12-03 |
| JPH07119214B2 (ja) | 1995-12-20 |
| BR9100519A (pt) | 1991-10-29 |
| NO910473D0 (no) | 1991-02-07 |
| PL166757B1 (pl) | 1995-06-30 |
| PT96681A (pt) | 1991-10-31 |
| EP0441517A2 (en) | 1991-08-14 |
| TW197442B (pl) | 1993-01-01 |
| KR910015580A (ko) | 1991-09-30 |
| EG19644A (en) | 1995-08-30 |
| HU910406D0 (en) | 1991-08-28 |
| IE910402A1 (en) | 1991-08-14 |
| NO177534B (no) | 1995-06-26 |
| HUT70051A (en) | 1995-09-28 |
| FI910592A0 (fi) | 1991-02-07 |
| CA2035805C (en) | 1995-06-27 |
| JPH04234845A (ja) | 1992-08-24 |
| NO177534C (no) | 1995-10-04 |
| ZA91916B (en) | 1992-09-30 |
| DE9101348U1 (de) | 1991-06-06 |
| NO910473L (no) | 1991-08-09 |
| NZ237040A (en) | 1993-10-26 |
| IL97140A (en) | 1995-07-31 |
| PL288977A1 (en) | 1992-01-13 |
| CS29991A2 (en) | 1991-09-15 |
| YU21391A (sh) | 1994-01-20 |
| FI910592A (fi) | 1991-08-09 |
| EP0441517A3 (en) | 1992-08-19 |
| CN1054600A (zh) | 1991-09-18 |
| KR950013562B1 (ko) | 1995-11-09 |
| AU7087991A (en) | 1991-08-29 |
| IL97140A0 (en) | 1992-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7767824B2 (en) | Heterocyclic compounds and cerebral function improvers containing the same as the active ingredient | |
| SK286805B6 (sk) | Kondenzované pyrolokarbazoly a izoindolóny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob inhibície aktivity trk kinázy | |
| PL167078B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych trójpierscieniowych pochodnych 4-piperydynylo-indolonulub -imidazolonu PL PL | |
| EP0268793A1 (en) | Aminoalkyl tetracyclic benzodiazepines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0607864B1 (en) | Tricyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementic | |
| PL180801B1 (pl) | Nowa pochodna pirolokarbazolu oraz zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna | |
| SK34196A3 (en) | Piperidine derivatives, preparation method thereof, piperidine derivatives as medicaments and pharmaceutical compositions containing these derivatives | |
| EP0496314B1 (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| RU2284325C2 (ru) | Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US4840947A (en) | Antiinflammatory and analgesic piperidin-4-yl-tetracyclic benzodiazepines and use thereas | |
| US5968946A (en) | Heterocyclic derivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| Jaszfold-Howorko et al. | Synthesis and evaluation of 9-hydroxy-5-methyl-(and 5, 6-dimethyl)-6H-pyrido [4, 3-b] carbazole-1-N-[(dialkylamino) alkyl] carboxamides, a new promising series of antitumor olivacine derivatives | |
| FI98459C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-etano-2,3,4,5-1H-2-bentsatsepin-7-olikarbamaattijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US20020187981A1 (en) | Heterocyclic amines having central nervous system activity | |
| EP0964865A2 (en) | Pharmaceutically active tricyclic amines | |
| PL170889B1 (pl) | S posób wytwarzania nowej (7S,9aS)-2-(benzo[d]izoksazoliio-3) perhydro-7-{2-[(2aS)-2a- hydroksy-3,3- czterometylenogluta-rimido]etyio}-1H-pirydo[1,2-a] pirazyny i nowej(7S,9aS)-2-(benzo[d]izoksazolilo-3) perhydro-7-{2[(2aR)-2a-hydroksy-3,3- czterometylenoglutarimido]-etylo}-1 H-pirydo[1,2-a] pirazyny PL PL | |
| KR20090096748A (ko) | 아미노피롤로[１,２-ａ]인돌 및 아미노피리다지노[１,６-ａ]인돌 유도체, 및 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 | |
| KR20090028816A (ko) | 부분적 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용성 및 도파닌 재흡수 억제성의 조합을 갖는 아자인돌 유도체 | |
| IE910333A1 (en) | Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole carbamates, -ureas, -amides¹and related compounds, a process for their preparation and¹their use as medicaments | |
| EP1200433B1 (en) | C-6 RING-SUBSTITUTED PYRIDO[1,2-a]BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL IN TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS | |
| US4879382A (en) | Pyrido(3,4-f)pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)triazepines | |
| JP3709203B2 (ja) | ５−ｈｔ１ａレセプターに対して親和性をもつ三環式化合物 | |
| US4914201A (en) | Indolo[1,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-thiones | |
| AU2022265032A1 (en) | Fused ring compound as wee-1 inhibitor, and preparation method therefor and use thereof | |
| US4996205A (en) | Composition and method of use of pyrido[3,4-f]pyrrolo[1,2-b][1,2,5]triazepines |