FI98459C

FI98459C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-etano-2,3,4,5-1H-2-bentsatsepin-7-olikarbamaattijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI98459C
Application number: FI920933A
Authority: FI
Inventors: Yuhpyng L Chen
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-08-30
Filing date: 1992-03-02
Publication date: 1997-06-25
Also published as: CA2024162A1; CA2024162C; EP0415634A2; EP0415634A3; PT95119B; FI98459B; WO1991003467A1; FI920933A0; US5387590A; PT95119A; JPH0692373B2; IE903122A1; JPH03118366A

Description

96459

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-etano-2,3,4,5-lH-2-bentsatsepin-7-olikarbamaattijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön tausta

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 5-etano-2,3,4,5-lH-2-bentsatsepin-7-olikarbamaattijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi 10 3 R·5 R5HNOCO /'s. /\ / .. O=0 - jossa R1 on vety tai (Cj-C^alkyyli? R3 on vety tai (C^-C^ )alkyyli; R5 on ( )alkyyli, fenyyli tai bentsyyli.

20 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat koliiniesteraasin estäjiä ja ne ovat käyttökelpoisia parannettaessa sellaisten potilaiden muistia, jotka kärsivät dementiasta ja Alzheimerin taudista, Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia välituotteita, joita käytetään kaavan I mukaisten yh-25 disteiden synteesissä. Kuten alla on yksityiskohtaisesti esitetty, kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia kipulääkkeinä.

Alzheimerin tautiin liittyy kolinergisten hermosolujen rappeutumista etuaivojen tyvitumakkeissa, joilla on 30 olennainen merkitys tietoisessa käyttäytymisessä, muisti mukaan lukien. Becker et ai., Drug Development Research, 12, 163 - 195 (1988). Tällaisen rappeutumisen seurauksena potilailla, joilla sairaus on, ilmenee huomattavaa vähenemistä asetyylikoliinin synteesissä, koliiniasetyylitrans-35 feraasiaktiivisuudessa ja koliinin talteen otossa.

- 98459 2

Tiedetään, että asetyylikoliiniesteraasin estäjät ovat tehokkaita parannettaessa kolinergistä aktiivisuutta, ja ne ovat käyttökelpoisia parannettaessa Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden muistia. Estämällä asetyyliko-5 liiniesteraasientsyymiä, nämä yhdisteet nostavat asetyyli-koliinin, hermovälittäjäaineen tasoa aivoissa ja siten parantavat muistia. Becker et ai. supra raportoivat, että käyttäytymismuutokset koliiniesteraasin eston jälkeen näyttävät tapahtuvan samanaikaisesti odotettujen asetyyli-10 koliinin huippuarvojen kanssa aivoissa. He keskustelevat myös kolmen tunnetun asetyylikoliiniesteraasin estäjän, fysostigmiinin, metrifonaatin ja tetrahydroaminoakridiinin tehokkuudesta.

EP-patentti 0 253 372 koskee 1,2,3,3a,8,8a-heksa-15 hydro-3a,8- (ja -1,3a,8-) -di (ja -tri) -metyylipyrrolo/-2,3-b/indoleja, joiden kaava on

<< I H I

m CH3 Rl 25 jossa R, Rlf X, Z ja m ovat kuten tässä patenttissa on määritelty, ja siinä esitetään, että tällaiset yhdisteet estävät asetyylikoliiniesteraasia ja ne ovat käyttökelpoisia muistia parantavina ja kipua lievittävinä aineina.

30 EP-patentti 0 154 864 koskee fysostigmiinijohdan naisia, joiden kaava on 98459 3 I Me jossa R on (C2-C20)alkyyli, haaroittunut alkyyli, sykloal-10 kyyli tai aryyli, ja siinä esitetään, että tällaiset yhdisteet estävät asetyylikoliiniesteraasia ja ovat käyttökelpoisia hoidettaessa Alzheimerin tautia.

Yu et ai., Febs Letters, 234. 1, 127 - 130 (1988) koskee fysostigmiinijohdannaisia, joiden kaava on 15 etu

RO

20 CH3 Rj^ jossa R on kuten tässä artikkelissa on määritelty, ja siinä käsitellään niiden tehokkuuksia asetyylikoliiniesteraa-sin ja butyylikoliiniesteraasin estäjinä verrattuna fyso-25 stigmiinin vastaavaan tehokkuuteen.

Atack et ai., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 249. 1, 194 - 202 (1989) koskee tiettyjä fysostigmiinin karbamoyyli- ja N(1)-substituoituja analogeja, ja siinä käsitellään niiden suhteellista tehokkuutta 30 koliiniesteraasin estäjinä verrattuna fysostigmiiniin.

Brufani et ai., Eur. J. Biochem., 157. 115 - 120 (1986) koskee fysostigmiinianalogeja, joiden kaava on . 98459 4 I H CH3 ch3 10 jossa R1 on alkyyliryhmä ja R2 on vety, ja siinä esitetään, että tällaisilla yhdisteillä on antikoliiniesteraasivaiku-tusta.

Japanilainen patenttihakemus JP-A 54 061 181 koskee bentsatsoniinijohdannaisia, joiden kaava on 15 &

20 \-N-R

Suomalainen patenttihakemus FI 1371/70 koskee yhdisteitä, joiden kaava on

_.N-H

25 y I] ] I

X-CO-A-O—l^!L^L^Rn 1 30 Edellä mainituilla yhdisteillä on metaanisilta, joka on β-asemassa aryyliryhmään nähden ja emäksinen typ-piatomi sijaitsee patenttihakemuken JP-A 54 061 181 mukaisilla yhdisteillä kolmen hiiliatomin päästä fenyyliren-kaasta ja patenttihakemuksen FI 1371/70 mukaisilla yhdis- 35 teillä kahden hiiliatomin päästä fenyylirenkaasta.

98459 5

Patenttijulkaisu FI-53 313 koskee yhdisteitä, joiden kaava on

H I (cVj-O./'A

' ' 10 B B’

Patenttijulkaisu FI-54 918 koskee yhdisteitä, joiden kaava on 15 20 FI-hakemusjulkaisu 763 694 koskee yhdisteitä, joi den kaava on ^CH2 ^ /V .n-ch9ch2- v 2 2 -ch3 H0

Edellä mainituilla yhdisteillä on metaanisilta, * 30 joka on β-asemassa aryyliryhmään nähden ja emäksinen typ- piatomi sijaitsee kahden hiiliatomin päästä fenyyliren-kaasta.

Tunnetut koliiniesteraasin estäjät ovat käyttökel poisia suhteellisen pienellä konsentraatioalueella, ja 35 niillä ilmenee vakavia sivuvaikutuksia ja ne ovat erittäin 98459 6 toksisia konsentraatioina, jotka ovat oleellisesti suurempia kuin vaikutusraja. Lisäksi on osoitettu, että koliini-esteraasin eston ja asetyylikoliinikonsentraatiossa tapahtuvien muutosten välinen suhde ei ole ennustettavissa, ei 5 ainoastaan prosentuaalinen koliiniesteraasin esto, ja siihen vaikuttavat voimakkaasti yksittäisten lääkkeiden ominaisuudet. Siten uusia koliiniesteraasin estäjiä tarvitaan kipeästi.

Keksinnölle on tunnusomaista että kaavan II A mu-10 kainen yhdiste, rs ^NR1 20 jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan kaavan R5N=C=0 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R5 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, katalyyttisen emäsmäärän läsnäollessa.

Esimerkkejä kaavan I mukaisten yhdisteiden farma-25 seuttisesti hyväksyttävistä happoadditiosuoloista ovat kloorivetyhapon, p-tolueenisulfonihapon, fumaarihapon, sitruunahapon, meripihkahapon, salisyylihapon, oksaalihapon, bromivetyhapon, fosforihapon, metaanisulfonihapon, viinihapon, di-p-toluyyliviinihapon ja mantelihapon suo-30 lat.

Erityisiä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: 1,5-metano-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents-atsepino-5-oliheksyylikarbamaatti; 1,5 -metano- 3 -metyy 1 i -2,3,4, 5 - tetrahydro- 1H-3 -bent s -35 atsepino-7-olifenyylikarbamaatti; 98459 7 1.5- metano-2-metyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydro-2-bentsatsasyklo-okteeni-8-oliheptyylikarbamaatti, 1.5- metano-3-metyyli-l, 2,3,4,5,6-heksahydro-3-bentsatsasyklo-okteeni-8-oliheksyylikarbamaatti; 5 1,5-etano-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents- atsepino-7-oliheksyylikarbamaatti; 1.5- propano-2-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bentsatsepino-7-oliheksyylikarbamaatti; 1.5- etano-2-metyyli-l, 2,3,4,5,6-heksahydro-2-bents- 10 atsasyklo-okteeni-8-oliheksyylikarbamaatti; 1.5- metano-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-9-dime-tyyliamino-3-bentsatsepino-7-oliheksyylikarbamaatti; 1.5- etano-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-8-kloori- 3-bentsatsepino-7-oliheptyylikarbamaatti; ja 15 1,5-metano-2-bentsyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-9- etoksi-2-bentsatsepino-7-oliheksyylikarbamaatti.

Kaavan 1 mukaisissa yhdisteissä on optisia keskuksia ja siten ne voivat esiintyä erilaisissa s tereoi soinee-risissä konfiguraatioissa. Keksintö käsittää kaikki täl-20 laisten kaavan I mukaisen yhdisteiden isomeerit, niiden seokset mukaan lukien.

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että saatetaan kaavan IIA mukainen yhdiste reagoi-25 maan kaavan R5N=C=0 mukaisen yhdisteen kanssa, katalyyttisen emäksen, kuten natriumhydridin läsnä ollessa tai natriumin, joka on aproottisessa liuottimessa, kuten tetra-hydrofuraanissa, kuivassa eetterissä, bentseenissä tai tolueenissa, läsnä ollessa. Reaktio suoritetaan edullises-30 ti huoneenlämpötilassa, ja lämpötilat, jotka ovat noin 0 °C:sta 40 eC:seen, ovat hyväksyttäviä. Edullinen liuotin on kuiva tetrahydrofuraani ja edullinen katalyytti on nat-riumhydridi.

Edellä olevassa reaktiossa paine ei ole kriittisen 35 tarkka. Paineet, jotka ovat rajoissa noin 0,5 atm - 3 atm, 98459 8 ovat sopivia, ja ilmanpaine (tavallisesti noin yksi atmosfääri) on edullinen yksinkertaisuutensa vuoksi.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa potilaalle erilaisin menetelmin, esimerkiksi suun kautta kap-5 seleina tai tabletteina, ruoansulatuskanavan ulkopuolelle steriilinä liuoksena tai suspensiona, ja joissakin tapauksissa suonensisäisesti liuoksen muodossa. Keksinnön mukaiset vapaat emäsyhdisteet voidaan formuloida ja antaa niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen 10 muodossa.

Päivittäinen annos keksinnön mukaisia yhdisteitä on rajoissa, jotka ovat noin 1 - 300 mg/päivä.

Yhdistettäessä annettavaksi ruoansulatuskanavan ulkopuolelle liuokseen tai suspensioon, keksinnön yhdisteitä 15 on mukana konsentraationa, joka on vähintään yksi painoprosentti, ja edullisesti noin 4-70 painoprosenttia (perustuen yksikön kokonaispainoon). Ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettava lääkemuoto käsittää tavallisesti noin 5 - 100 mg vaikuttavaa yhdistettä (yhdisteitä).

20 Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa suun kautta inertissä laimentimessa tai syötäväksi kelpaavassa kantaja-aineessa, tai ne voidaan laittaa gelatiinikapse-leihin tai puristaa tableteiksi. Tällaisten valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,5 % vaikuttaa yhdistettä (yh-25 disteitä), mutta konsentraatio voi vaihdella, riippuen tietystä muodosta, ja se voi olla 4-70 painoprosenttia (perustuen yksikön kokonaispainoon). Suun kautta annettava lääkemuoto sisältää tavallisesti 1,0 mg - 300 mg vaikuttavaa yhdistettä.

30 Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden vai kutus koliiniesteraasin estäjinä ja kipulääkkeinä voidaan määrittää muutamilla standardeilla biologisilla ja farmakologisilla kokeilla. Erään tällaisen menetelmän koliiniesteraasin eston määrittämiseksi kuvaavat Ellman et ai.

35 artikkelissa "A New and Rapid Colorimetric Determination 98459 9 of Acetylcholinesterase Activity", Biochem. Pharm. 1, 88, (1961). Esimerkkeinä tällaisista menetelmistä kipua lievittävän vaikutuksen määrittämiseksi ovat kuumalevykoe, joka on kuvattu julkaisussa Lab. Animal. 7, 42 (1978), ja 5 hännän heilautus- ja fenyylikinonikokeet, jotka on kuvattu julkaisuissa J. Pharmacol. Exp. Ther,. 175. 435 (1970) ja J. Pharmacol. Exp. Ther.. 179. 652 (1971).

Seuraavassa taulukossa on esitetty biokemiallinen vertailututkimus, jossa ihmisen asetyylikoliiniesteraasia 10 (AcChE; EC 3.1.1.7) puhdistettuna punaisista verisoluista ja seerumista puhdistettua hevosen butyryylikoliinieste-raasia (BuChE; EC 3.1.1.8) hankittuna Sigma Chemical Companystä (St. Louis, MO) on käytetty menetelmässä, jonka ovat kuvanneet Ellman et ai. artikkelissa "A New and Rapid 15 Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity", Biochem. Pharm. 1, 88, (1961). Kokeessa käytettiin asetyylikoliinin substraattina 200 μΜ asetyylitiokoliinia ja butyryylikoliinin substraattina 200 μΜ butyryylitioko-liinia. Preinkubaatioaika oli 20 minuuttia. Kineettiset 20 parametrit laskettiin entsyymi-inhibitiokäyristä soveltaen pienimmän neliösumman virhemenetelmää ja käyttäen tietokoneohjelmia COMP, UCOMP ja NCOMP (Cleland, 1979). Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden ICS0-arvot on verrattu tunnetun tekniikan mukaisten yhdistei-25 den, fysostigmiinin ja heptyylifysostigmiinin IC50-arvoi- hin.

98459 10

Taulukko

H

Vxf)

Rl R2 IC«» (nM)

Et n-heptyyli 159 ± 21 10 n-heksyyli 133 ± 15 ^oαχ

Me n-heksyyli 72+7 n-heptyyli 143 ± 18 20 Et n-heptyyli 169 ± 23 n-heksyyli 125 ± 25 n-butyyli 206 ± 16 n-propyyli 688 ± 149 metyyli 171 + 30 25 n-Pr n-heksyyli 216 ± 67 n-heptyyli ΎχχΛ.

CHj (-)P-5389 R=Me; fysostigmiini 128 ± 14 35 (-)CP-86,819 R=Hep; heptyylifysostigmiini 110 ± 20 u 98459

Esillä olevaa keksintöä valaistaa seuraavilla esimerkeillä. Tulee kuitenkin ymmärtää, ettei keksintö rajoitu näiden esimerkkien tiettyihin yksityiskohtiin. Sulamispisteet ovat korjaamattomia. Protoniydinmagneettiresonas-5 sispektrit (XH NMR) ja 13C-ydinmagneettiresonanssispektrit (C13 NMR) mitattiin liuoksille deuterokloroformissa (CDC13), ja piikkien sijainnit ilmaistaan miljoonasosina (ppm) alaspäin tetrametyylisilaanista (TMS). Piikkien muodot merkitään seuraavasti: s, singletti; d, dupletti; t, trip-10 letti; q, kvartetti; m, multipletti; b, leveä.

Esimerkki 1

Metyyli-5-metoksi-3-metyyli-l-oksi-iminoindan-3-asetaatti 8,85 g (35 mmol) metyyli-5-metoksi-3-metyyli-l-in-15 dano-3-asetaattia, joka oli 30 ml:ssa metanolia, 40 ml H20:ta, 3,1 g (44,6 mmol) H0NH2.HCl:a ja NaOAc.3H20:ta sekoitettiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpö-tilassa kolme tuntia, jolloin saatiin 10,348 g oksiimia öljynä, joka puhdistettiin silikageelipylväskromatogra-20 fioimalla, ja näin saatiin 9,35 g haluttua oksiimia. 1H-NMR (CDC13) 1,4 (s, 3H), 2,6 (q, 2H), 3,05 (ABq, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H) ppm; 13C-NMR (CDC13) 28,3, 40,9, 42,9, 45,8, 51,5, 55,5, 107,8, 114,7, 122,9, 127,3, 156,5, 160,9, 162,1, 171,5 25 ppm.

Esimerkki 2

Metyyli-l-amino-3-metyyli-5-metoksi-indan-3-ase-taattihydrokloridi 9,35 g esimerkin 1 otsikon tuotetta liuotettiin me-30 tanoliin, kyllästettiin vetykloridikaasulla ja hydrattiin kahden gramman kanssa 10 % pallaidoitua hiiltä. Poistamalla liuotin saatiin öljyä, joka pestiin asetonilla, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta. Valkoinen kiinteä aine uudelleenkiteytettiin asetoni-metanoliseoksesta, jolloin 35 saatiin 4 g otsikon yhdistettä, s.p. 180 - 182 °C. Anal.

(C13H17N03. HC1) C, H, N. , 1H-NMR (DMS0-d6) 1,4 (s, 3H), 1,8 . 98459 12 (dd, 1H), 2,5 (d, 2H), 2,75 (dd, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,7 (t, 1H), 6,82 (ro, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,7 (brs, 3H) ppm.

Esimerkki 3 5 1-amino- 3-metyyl i-5 -metoks i - indan-3-etikkahappohyd- rokloridi 4 g esimerkin 2 otsikon yhdistettä, joka oli 2 N kloorivetyhapossa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-laan, sekoitettiin tässä lämpötilassa kolme tuntia ja 10 haihdutettiin, jolloin saatiin 3,7 g valkoista kiinteää ainetta. 1H-NMR (DMS0-d6) 1,24 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,8 (dd, 1H), 2,2 (dd, 1H), 2,46 (d, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,68 (t, 1H), 6,8 - 6,95 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 8,0 - 9,0 (brs, 2H) ppm.

15 Esimerkki 4 1.5- metano-3-okso-5-metyy1i-7-metoksi-2,3,4,5-tet-rahydro-lH-2-bentsatsepiini 3,6 grammaa esimerkin 3 ostikon yhdistettä liuotettiin 500 mlraan pyridiiniä. 5,61 g l-sykloheksyyli-3-(2-20 morfolinoetyyli )karbodi-imidimeto-p-tolueenisulfonaattia lisättiin ja seosta sekoitettiin 9 päivää. Poistamalla pyridiiniliuotin, saatiin jäännös, joka pestiin vedellä, uutettiin metyleenikloridilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin oranssia öljyä. Käsittelemätön jäännös puhdistet-25 tiin silikageelipylväskromatografroimalla, jolloin saa tiin 1,1 g valkoista kiinteää ainetta, s.p. 166 - 167 °C.

Anal. (C13H15N02) C,H,N. ^-NMR (CDC13) 1,4 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,38 (ABq, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,3 (t, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 8,0 (m, 1H) ppm.

30 Esimerkki 5 1.5- metano-5-metyyli-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bentsatsepiini ja sen di-p-tolyoyyliviinihapposuola

Liuokseen, jossa oli 1,03 g esimerkin 4 otsikon yhdistettä kuivassa tetrahydrofuraanissa, lisättiin ti-35 poittain 48 ml 1 moolista boori-tetrahydrofuraanikomplek- 98459 13 siä, joka oli tetrahydrofuraanissa. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti, sitten sitä kuumennettiin palautus-jäähdytyslämpötilassa yön yli. Jäähdytettyyn (0 eC) reak-tioseokseen lisättiin tipoittain 25 ml 6 N kloorivetyhap-5 poa. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti, sitten kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti. Haihduttamisen jälkeen saatiin valkoista kiinteää ainetta, joka tehtiin emäksiseksi vedellä ja 10 g:11a nat-riumhydroksidia, ja se uutettiin metyleenikloridilla, jol-10 loin saatiin 0,962 g väritöntä öljyä. 1H-NMR (CDC13) 1,28 (s, 3H), 1,5 - 1,8 (m, 3H), 1,96 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,66 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,12 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H) ppm. Vastaava di-p-toluyyli-L-viinihappo valmistettiin valkoisena kiinteänä aineena.

15 Esimerkki 6 1,5-metano-2-etyyli-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-2-bentsatsepiini

Liuosta, jossa oli 0,7 g (3,7 mmol) 1,5-metano-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bentsatsepiinia 15 ml:ssa 20 metyleenikloridia, käsiteltiin 0,38 g:11a (3,72 mmol)

etikka-anhydridiä ja 0,29 g:11a (3,7 mmol) pyridiiniä ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Seos tukahdutettiin laimealla kloorivetyhapolla pH-arvoon 4 ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros neutraloi-25 tiin kylläisellä natriumbikarbonaatilla, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,66 g keltaista öljyä. Öljy liuotettiin kuivaan tetrahydrofu-raaniin ja sitten lisättiin tipoittain 0 °C:ssa 4,3 ml boori-dimetyylisulfidikompleksia, joka oli tetrahydrofu-30 raanissa. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-laan 3,5 tuntia. Seos jäähdytettiin sitten 0 °C:seen ja lisättiin 10 ml metanolia. Lisäyksen jälkeen seosta käsiteltiin 3 ml:11a väkevää suolahappoa ja sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Seos tehtiin emäksiseksi 2 N 35 natriumkloridilla, uutettiin eetterillä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,6 g väritöntä öljyä. ^-NMR

98459 14 (CDC13) 1,1 (s, 3H), 1,2 - 1,4 (m, 2H), 1,8 - 2,4 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,9 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 7,02 (d, 1H) ppm. 13C- NMR (CDCI3) 12,6, 30,1, 40,2, 44,7, 46,5, 49,5, 55,3, 62,1, 5 108,9, 110,5, 124,6, 131,0, 148,3, 159,5 ppm.

Esimerkki 7 1.5- metano-2-etyyli-5-metyyli-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bentsatsepiini

Otsikon yhdiste valmistettiin 0,9 g:sta esimerkin 5 10 otsikon yhdistettä vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 6. Saatiin 0,83 g öljyä. ^-NMR (CDC13) 1,04 (t, 3H), 1,2 - 1,4 (m, 5H), 1,63 - 1,84 (m, 3H), 1,9 - 2,0 (m, 1H), 2,0 - 2,2 (m, 1H), 2,2 - 2,4 (m, 1H), 2,57 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,84 (d, 1H), 6,6 (m, 2H), 6,95 (m, 1H) ppm.

15 Esimerkki 8 1.5- metano-2-etyyli-7-hydroksi-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-2-bentsatsepiini

Liuosta, jossa oli 0,6 g esimerkin 6 otsikon yhdistettä 48 % HBrrssa (15 ml), kuumennettiin palautusjäähdy-20 tyslämpötilaan neljä tuntia, jäähdytettiin ja haihdutet tiin kuiviin. Jäännös tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 9, uutettiin kloroformilla, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,43 g keltaista öljyä. 1H-NMR (CDC13) 1,1 (t, 3H), 1,3 - 1,5 (m, 2H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,0 - 2,8 25 (m, 2H), 2,28 - 2,45 (m, 1H), 2,5 - 2,7 (m, 1H), 3,02 (brs, 1H), 3,97 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,97 (d, 1H) ppm.

Esimerkki 9 1.5- metano-2-etyyli-5-metyyli-7-hydroksi-2,3,4,5- 30 tetrahydro-lH-2-bentsatsepiinivetybromidi

Liuosta, jossa oli esimerkin 7 otsikon yhdistettä 48 % vetybromidissa, kuumennettiin palautus jäähdy tyslämpötilaan neljä tuntia, jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteää ainetta. XH-NMR (D20) 1,3 35 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,9 - 2,4 (m, 4H), 1,8 - 2,0 (m, 1H), 2,0 - 2,2 (m, 1H), 2,2 - 2,4 (m, 1H), 4,7 (d, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,4 (m, 1H) ppm.

98459 15

Esimerkki 10 • 1,5-metano-2-metyyli-7-hydroksi-2,3,4,5-tetrahydro- ΙΗ-2-bentsatsepiini

Otsikon yhdiste valmistettiin hydrolysoimalla 1,5-5 metano-2-metyyli-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bents-atsepiinia samalla tavoin kuin esimerkissä 8. 1H-NMR (CDC13) 1,4 - 1,54 (m, 2H), 1,9 - 2,04 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,1 - 2,22 (m, 1H), 2,56 (dd, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,78 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,99 (d, 1H) ppm.

10 Esimerkki 11 1.5- metano-2-propyy1i-7-hydroksi-2,3,4,5-tetrahyd-ro-lH-2-bentsatsepiini

Otsikon yhdiste valmistettiin hydrolysoimalla esimerkin 23 otsikon yhdiste samalla tavoin kuin esimerkissä 15 8. 1H-NMR (CDCI3) 0,9 (t, 3H), 1,4 - 1,65 (m, 4H), 1,8 - 2.3 (m, 5H), 2,6 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,9 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,95 (d, 1H) ppm.

Esimerkki 12 1.5- metano-2-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-bents-20 atsepino-7-oli, heksyylikarbamaatti

Liuosta, jossa oli 3 g (1,48 mmol) esimerkin 8 otsikon yhdistettä 10 ml:ssa bentseeniä, käsiteltiin 6,3 mg:11a (0,15 mmol) natriumhydridiä (60 % öljyssä) ja sekoitettiin 15 minuuttia. Lisättiin 0,282 g (2,22 mmol) 25 heksyyli-isosyanaattia ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme tuntia, tukahdutettiin suolaliuoksella, uutettiin kloroformilla, kuivattiin ja väke-vöitiin, jolloin saatiin käsittelemätöntä tuotetta. Aine puhdistettiin, käyttäen eluenttina 5 % metanolia klorofor-30 missä, ja näin saatiin öljyä. 1H-NMR (CDC13) 0,85 (t, 3H), 1,1 (t, 3H), 1,2 - 1,5 (m, 10H), 1,9 - 2,1 (m, 2H), 2,1 - 2.3 (m, 2H), 2,3 - 2,5 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 3,18 (brs, 1H), 3,2 (q, 2H), 3,94 (d, 1H), 5,21 (brs, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,06 (d, 1H) ppm. Vastaava di-p-toluyy- 35 li-L-viinihapposuola valmistettiin valkoisena kiinteänä aineena.

98459 16

Esimerkki 13 1.5- metano-2-etyy1i-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-bents-atsepino-7-oli, heptyylikarbamaatti

Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä esimerkin 8 5 otsikon yhdisteestä esimerkissä 12 kuvatulla tavalla, mutta käyttäen yhtä ekvivalenttia heptyyli-isosyanaattia hek-syyli-isosyanaatin sijaan. XH-NMR (CDC13) 0,92 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,24 - 1,5 (m, 9H), 1,5 - 1,7 (m, 3H), 1,94 - 2,12 (m, 2H), 2,12 - 2,34 (m, 2H), 2,34 - 2,5 (m, 10 1H), 2,68 (dd, 1H), 3,16 (brs, 1H), 3,3 (q, 2H), 4,0 (d, 1H), 5,02 (brs, 1H, NH), 6,94 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (d, 11H) ppm. Vastaava di-p-toluyyli-L-viinihappo valmistettiin valkoisena kiinteänä aineena.

Esimerkki 14 15 1,5-metano-2-etyyli-5-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro- lH-2-bentsatsepiini-7-oli, heksyylikarbamaatti

Otsikon yhdiste valmistettiin siten, että saatettiin esimerkin 9 otsikon yhdiste reagoimaan 1,1 ekvivalentin kanssa natriumhydridiä ja 1,0 ekvivalentin kanssa hek-20 syyli-isosyanaattia, käyttäen esimerkissä 12 kuvattua menetelmää. ^-NMR (CDC13) 0,8 (t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,1 - 1,4 (m, 11H), 1,4 - 1,6 (m, 2H), 1,6 - 1,9 (m, 2H), 1,9 - 2,0 (m, 1H), 2,0 - 2,2 (m, 1H), 2,2 - 2,4 (m, 1H), 2,5 - 2,7 (m, 2H), 3,15 (q, 2H), 3,9 (d, 1H), 5,24 (t, 1H, NH), 25 6,8 - 6,9 (m, 2H), 7,0 (d, 1H) ppm; 13C-NMR (CDC13) 12,7, 14,0, 22,45, 22,53, 26,4, 29,8, 31,5, 37,1, 41,3, 43,7, 47,2, 49,3, 51,2, 61,8, 114,5, 118,9, 124,4, 135,5, 150,8, 151,06, 154,8 ppm. Vastaava di-p-toluyyli-L-viinihapposuo-la valmistettiin valkoisena kiinteänä aineena.

30 Esimerkki 15 1.5- metano-2-etyyli-5-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bentsatsepiini-7-oli, heptyylikarbamaatti

Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 14 kuvatulla tavalla, mutta käyttäen heptyyli-isosyanaattia hek-35 syyli-isosyanaatin sijaan. 1H-NMR (CDC13) 0,83 (t, 3H), 98459 17 1,08 (t, 3H), 1,2 - 1,6 (m, 15H), 1,7 - 1,9 (m, 2H), 1,9 - 2,0 (m, 1H), 2,04 - 2,24 (m, 1H), 2,24 - 2,4 (m, 1H), 2,5 - 2,7 (m, 1H), 3,2 (q, H), 3,9 <d, 1H), 5,13 (t, 1H, NH), 6,8 - 6,9 (m, 2H), 7,0 (in, 2H), 7,0 (d, 1H) ppm. Vas-5 taava di-p-toluyyli-L-viinihapposuola valmistettiin valkoisena kiinteänä aineena.

Esimerkki 16 1.5- metano-2-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bents-atsepino-7-oli, butyylikarbamaatti 10 Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä esimerkissä 12 kuvatulla menetelmällä, mutta käyttäen yhtä ekvivalenttia n-butyyli-isosyanaattia heksyyli-isosyanaatin sijaan.

1H-NMR (CDC13) 0,94 (t, 3H), 1,1 (t, 3H), 1,3 - 1,46 (m, 3H), 1,46 - 1,6 (m, 3H), 1,9 - 2,04 (m, 2H), 2,04 - 2,28 15 (m, 2H), 2,28 - 2,42 (m, 1H), 2,64 (dd, 1H), 3,1 (s, 1H), 3,25 (q, 2H), 3,96 (d, 1H), 4,98 (brs, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,06 (d, 1H) ppm. Vastaava di-p-toluyyli-L- viinihapposuola valmistettiin 2-propanolista ja väkevöi-tiin kuiviin, jolloin saatiin harmahtavan valkoista kiin-20 teää ainetta, joka pestiin eetterillä, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta.

Esimerkki 17 1.5- metano-2-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-bents-atsepino-7-oli, propyylikarbamaatti 25 Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä esimerkissä 12 kuvatulla menetelmällä, mutta käyttäen yhtä ekvivalenttia n-propyyli-isosyanaattia heksyyli-isosyanaatin sijaan.

1H-NMR (CDCI3) 0,9 (t, 3H), 1,04 (t, 3H), 1,2 - 1,6 (m, 4H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,0 - 2,4 (m, 3H), 2,4 - 2,62 (m, 30 1H), 2,94 - 3,24 (m, 3H), 3,8 - 3,9 (m, 1H), 4,92 (brs, 1H), 6,7 - 6,9 (m, 2H), 6,9 - 7,0 (m, 1H) ppm. Vas taava di-p-toluyyli-L-viinihapposuola valmistettiin valkoisena kiinteänä aineena.

18 96459

Esimerkki 18 1.5- metano-2-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bents-atsepino-7-oli, metyylikarbamaatti

Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä esimerkin 12 5 menetelmällä, mutta käyttäen yhtä ekvivalenttia metyyli- isosyanaattia heksyyli-isosyanaatin sijaan. 1H-NMR (CDC13) 1,1 (t, 3H), 1,3 - 1,6 (m, 2H), 1,85 - 2,1 (m, 2H), 2,1 - 2,3 (m, 2H), 2,3 - 2,5 (m, 1H), 2,6 - 2,8 (m, 1H), 2,9 (d, 3H), 3,1 (brs, 1H), 3,97 (d, 1H), 4,96 (brs, 1H), 6,8 -10 7,0 (m, 2H), 7,06 (d, 1H) ppm. Vastaava di-p-toluyyli-L- viinihapposuola valmistettiin valkoisena kiinteänä aineena.

Esimerkki 19 1.5- metano-2-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bents- 15 atsepino-7-oli, fenyylikarbamaatti

Otsikon yhdiste valmistettiin kiteinä esimerkissä 12 kuvatulla menetelmällä, mutta käyttäen yhtä ekvivalenttia fenyyli-isosyanaattia heksyyli-isosyanaatin sijaan.

1H-NMR (CDC13) 1,07 (t, 3H), 1,3 - 1,5 (m, 2H), 1,9 - 2,0 20 (m, 2H), 2,1 - 2,4 (m, 3H), 2,65 (dd, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,96 (d, 1H), 6,9 - 7,1 (m, 4H), 7,2 - 7,4 (m, 4H) ppm. Vastaava di-p-toluyyli-L-viinihapposuola valmistettiin valkoisena kiinteänä aineena.

Esimerkki 20 25 l,5-metano-2-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bents- atsepino-7-oli, heksyylikarbamaatti

Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä esimerkissä 12 kuvatulla menetelmällä yhdestä ekvivalentista esimerkin 10 otsikon yhdistettä ja käyttäen yhtä ekvivalenttia n-hek-30 syyli-isosyanaattia ja 0,1 ekvivalenttia natriumhydridiä.

^-NMR (CDCI3) 0,89 (t, 3H), 1,2 - 1,6 (m, 10H), 1,86 - 2,0 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 2,5 (dd, 1H), 3,08 (brs, WH = 10 Hz), 3,24 (q, 2H), 3,77 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,1 (d, 1H) ppm. Vastaava di-p-tolu-35 yyli-L-tartraatti valmistettiin harmahtavan valkoisena kiinteänä aineena.

i9 98459

Esimerkki 21 * 1,5-metano-2-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bents-atsepino-7-oli, heptyylikarbamaatti

Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä esimerkissä 19 5 kuvatulla menetelmällä, mutta käyttäen yhtä ekvivalenttia n-heptyyli-isosyanaattia n-heksyyli-isosyanaatin sijaan. ^i-NMR (CDC13) 0,8 (t,3H), 1,1 - 1,6 (m, 12H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,1 - 2,2 (m, 1H), 2,46 (dd, 1H), 3,03 (brs, 1H), 3,18 (q, 2H), 3,7 (d, 1H), 4,92 (brs, 1H), 10 6,85 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,04 (d, 1H) ppm. Vastaava di- p-toluyyli-L-tartraatti valmistettiin 2-propanolissa ja väkevöitiin kuiviin. Kiinteä aine pestiin eetterillä, jolloin saatiin harmahtavan valkoista kiinteää ainetta.

Esimerkki 22 15 1,5-metano-2-propyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-bents- atsepino-7-oli, heksyylikarbamaatti (21)

Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä esimerkissä 12 kuvatulla menetelmällä yhdestä ekvivalentista esimerkin 11 otsikon yhdistettä, käyttäen yhtä ekvivalenttia n-heksyy-20 li-isosyanaattia ja 0,1 ekvivalenttia natriumhydridiä.

1H-NMR (CDCI3) 0,9 (m, 6H), 1,2 - 1,8 (m, 12H), 1,9 - 2,4 (m, 5H), 2,75 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25 (q, 2H), 4,0 (brs, 1H), 5,0 (t, 1H, NH), 6,9 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,15 (d, 1H) ppm. Vastaava di-p-toluyyli-L-viinihapposuola 25 valmistettiin valkoisena kiinteänä aineena.

Esimerkki 23 1,5-metano-2-propyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bent-satsepino-7-oli, heptyylikarbamaatti (22)

Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä esimerkissä 12 • 30 kuvatulla tavalla, mutta käyttäen yhtä ekvivalenttia n- heptyyli-isosyanaattia n-heksyyli-isosyanaatin sijaan. aH-NMR (CDCI3) 0,9 (m, 6H), 1,15 - 1,7 (m, 14H), 1,9 - 2,35 (m, 5H), 2,65 (dd, 1H), 3,1 (brs, 1H), 3,25 (q, 2H), 3,95 (d, 1H), 5,0 (t, 1H, NH), 6,9 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,1 35 (d, 1H) ppm. Vastaava di-p-toluyyli-L-viinihapposuola val mistettiin valkoisena kiinteänä aineena.

98459 20

Esimerkki 24 1,5-metano-2-propyyli-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-bentsatsepiini

Kaksi grammaa 1,5-metano-7-metoksi-2,3,4,5-tetra-5 hydro-lH-2-bentsatsepiinia saatettiin reagoimaan 0,98 g;n kanssa propionyyliä ja 0,84 g:n kanssa pyridiiniä metylee-nidikloridissa, käyttäen esimerkissä 6 kuvattua menetelmää. 1H-NMR (CDC13) 0,88 (t, 3H), 1,2 - 1,6 (m, 4H), 1,8 - 2,4 (m, 5H), 2,6 (dd, 1H), 3,04 (brs, 1H), 3,78 (s, 3H), 10 3,9 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,02 (d, 1H) ppm.

Claims

98459 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 5-etano-2,3,4,5-lH-2-bentsatsepin-7-olikarba-5 maattijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttä vien suolojen valmistamiseksi R3 R5HNOCO / - - 15 jossa R1 on vety tai (Cx-C4 )alkyyli; R3 on vety tai (C^-C*)alkyyli; ja R5 on (Ci-C^)alkyyli, fenyyli tai bentsyyli; tunnettu siitä, että kaavan II A mukainen 20 yhdiste, - "ΊβπΚ ..... ^NR1 . 30 jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saate taan reagoimaan kaavan R5N=C=0 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R5 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, katalyyttisen emäsmäärän läsnäollessa. 96459 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 5-etano-2,3,4,5-lH-2-bensazepin-7-olkarbamatde-5 rivat med formeln I och farmaceutiskt godtagbara salter av dessa R3 R5HNOCO ^ l\ / ' ·τ§<=5 15 väri R1 är väte eller (C^-C*)alkyl; R3 är väte eller (Cj-C* )alkyl; och R5 är (Cj-Cjj)alkyl, fenyl eller bensyl; kännetecknat därav, att man omsätter en 20 förening med formeln II A NR1 väri R1 och R3 betecknar samma som i formeln I, med en 30 förening med formeln R5N=C=0, väri R5 betecknar samma som i formeln I, i närvaro av en katalytisk mängd bas.