FI98459C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-etano-2,3,4,5-1H-2-bentsatsepin-7-olikarbamaattijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-etano-2,3,4,5-1H-2-bentsatsepin-7-olikarbamaattijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI98459C FI98459C FI920933A FI920933A FI98459C FI 98459 C FI98459 C FI 98459C FI 920933 A FI920933 A FI 920933A FI 920933 A FI920933 A FI 920933A FI 98459 C FI98459 C FI 98459C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- tetrahydro
- methano
- nmr
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 8
- ROASJEHPZNKHOF-UHFFFAOYSA-N hexyl carbamate Chemical compound CCCCCCOC(N)=O ROASJEHPZNKHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N hexyl isocyanate Chemical compound CCCCCCN=C=O ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- AXMPFOXRWZXZFA-UHFFFAOYSA-N heptyl carbamate Chemical compound CCCCCCCOC(N)=O AXMPFOXRWZXZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 6
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 5
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 5
- RFXBSYPBSRSQDU-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatoheptane Chemical compound CCCCCCCN=C=O RFXBSYPBSRSQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- SUWNNEXJTSZOSG-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-1-methyl-9-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2C2(C)CCN(CC)C1C2 SUWNNEXJTSZOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- -1 Methyl 5-methoxy-3-methyl-1-oxyiminoindan-3-acetate Chemical class 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-heptylcarbamate Chemical compound C12=CC(OC(=O)NCCCCCCC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006755 (C2-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASLUVGUEPYXPRF-UHFFFAOYSA-N 1h-1-benzazonine Chemical class N1C=CC=CC=CC2=CC=CC=C21 ASLUVGUEPYXPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical class C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJKAOOKSXJBXNB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-6-methoxy-1-methyl-2,3-dihydroinden-1-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C2C(N)CC(C)(CC(O)=O)C2=C1 OJKAOOKSXJBXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFIJCYHQYHUHB-UHFFFAOYSA-N 2-acetylsulfanylethyl(trimethyl)azanium Chemical compound CC(=O)SCC[N+](C)(C)C GFFIJCYHQYHUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYDZQGPXEROSMD-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1-methyl-9-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-one Chemical compound C1C2(C)C3=CC(OC)=CC=C3C1NC(=O)C2 VYDZQGPXEROSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHRWFKCVVMSXHK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1-methyl-9-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-triene Chemical compound C1C2(C)C3=CC(OC)=CC=C3C1NCC2 GHRWFKCVVMSXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWMITLKZUPSAQS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-9-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-triene Chemical compound C1C2C3=CC(OC)=CC=C3C1NCC2 MWMITLKZUPSAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSYITGHZHFJEN-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-9-propyl-9-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-triene Chemical compound C12=CC=C(OC)C=C2C2CCN(CCC)C1C2 TVSYITGHZHFJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKXQRFLXLDLV-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-1-methyl-9-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol hydrobromide Chemical compound Br.C(C)N1C2C3=C(C(CC1)(C2)C)C=C(C=C3)O AXZKXQRFLXLDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBKWACFRSKQPTE-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-4-methoxy-1-methyl-9-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-triene Chemical compound C12=CC=C(OC)C=C2C2(C)CCN(CC)C1C2 PBKWACFRSKQPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHBACFGBVHWPFG-UHFFFAOYSA-N 9-propyl-9-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2C2CCN(CCC)C1C2 CHBACFGBVHWPFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 101000801359 Homo sapiens Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- HZBOQOXQPRQKTF-HZPDHXFCSA-N bis(4-methylphenyl) (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OC1=CC=C(C)C=C1 HZBOQOXQPRQKTF-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIBGSCJIMXMPJ-UHFFFAOYSA-N butyrylcholine Chemical compound CCCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YRIBGSCJIMXMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBGQVBMGBZGLS-UHFFFAOYSA-N butyrylthiocholine Chemical compound CCCC(=O)SCC[N+](C)(C)C AWBGQVBMGBZGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHBFMSRFGRVYMC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-amino-6-methoxy-1-methyl-2,3-dihydroinden-1-yl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C=C2C(CC(=O)OC)(C)CC(N)C2=C1 VHBFMSRFGRVYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
96459
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-etano-2,3,4,5-lH-2-bentsatsepin-7-olikarbamaattijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön tausta
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 5-etano-2,3,4,5-lH-2-bentsatsepin-7-olikarbamaattijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi 10 3 R·5 R5HNOCO /'s. /\ / .. O=0 - jossa R1 on vety tai (Cj-C^alkyyli? R3 on vety tai (C^-C^ )alkyyli; R5 on ( )alkyyli, fenyyli tai bentsyyli.
20 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat koliiniesteraasin estäjiä ja ne ovat käyttökelpoisia parannettaessa sellaisten potilaiden muistia, jotka kärsivät dementiasta ja Alzheimerin taudista, Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia välituotteita, joita käytetään kaavan I mukaisten yh-25 disteiden synteesissä. Kuten alla on yksityiskohtaisesti esitetty, kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia kipulääkkeinä.
Alzheimerin tautiin liittyy kolinergisten hermosolujen rappeutumista etuaivojen tyvitumakkeissa, joilla on 30 olennainen merkitys tietoisessa käyttäytymisessä, muisti mukaan lukien. Becker et ai., Drug Development Research, 12, 163 - 195 (1988). Tällaisen rappeutumisen seurauksena potilailla, joilla sairaus on, ilmenee huomattavaa vähenemistä asetyylikoliinin synteesissä, koliiniasetyylitrans-35 feraasiaktiivisuudessa ja koliinin talteen otossa.
- 98459 2
Tiedetään, että asetyylikoliiniesteraasin estäjät ovat tehokkaita parannettaessa kolinergistä aktiivisuutta, ja ne ovat käyttökelpoisia parannettaessa Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden muistia. Estämällä asetyyliko-5 liiniesteraasientsyymiä, nämä yhdisteet nostavat asetyyli-koliinin, hermovälittäjäaineen tasoa aivoissa ja siten parantavat muistia. Becker et ai. supra raportoivat, että käyttäytymismuutokset koliiniesteraasin eston jälkeen näyttävät tapahtuvan samanaikaisesti odotettujen asetyyli-10 koliinin huippuarvojen kanssa aivoissa. He keskustelevat myös kolmen tunnetun asetyylikoliiniesteraasin estäjän, fysostigmiinin, metrifonaatin ja tetrahydroaminoakridiinin tehokkuudesta.
EP-patentti 0 253 372 koskee 1,2,3,3a,8,8a-heksa-15 hydro-3a,8- (ja -1,3a,8-) -di (ja -tri) -metyylipyrrolo/-2,3-b/indoleja, joiden kaava on
<< I H I
m CH3 Rl 25 jossa R, Rlf X, Z ja m ovat kuten tässä patenttissa on määritelty, ja siinä esitetään, että tällaiset yhdisteet estävät asetyylikoliiniesteraasia ja ne ovat käyttökelpoisia muistia parantavina ja kipua lievittävinä aineina.
30 EP-patentti 0 154 864 koskee fysostigmiinijohdan naisia, joiden kaava on 98459 3 I Me jossa R on (C2-C20)alkyyli, haaroittunut alkyyli, sykloal-10 kyyli tai aryyli, ja siinä esitetään, että tällaiset yhdisteet estävät asetyylikoliiniesteraasia ja ovat käyttökelpoisia hoidettaessa Alzheimerin tautia.
Yu et ai., Febs Letters, 234. 1, 127 - 130 (1988) koskee fysostigmiinijohdannaisia, joiden kaava on 15 etu
RO
20 CH3 Rj^ jossa R on kuten tässä artikkelissa on määritelty, ja siinä käsitellään niiden tehokkuuksia asetyylikoliiniesteraa-sin ja butyylikoliiniesteraasin estäjinä verrattuna fyso-25 stigmiinin vastaavaan tehokkuuteen.
Atack et ai., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 249. 1, 194 - 202 (1989) koskee tiettyjä fysostigmiinin karbamoyyli- ja N(1)-substituoituja analogeja, ja siinä käsitellään niiden suhteellista tehokkuutta 30 koliiniesteraasin estäjinä verrattuna fysostigmiiniin.
Brufani et ai., Eur. J. Biochem., 157. 115 - 120 (1986) koskee fysostigmiinianalogeja, joiden kaava on . 98459 4 I H CH3 ch3 10 jossa R1 on alkyyliryhmä ja R2 on vety, ja siinä esitetään, että tällaisilla yhdisteillä on antikoliiniesteraasivaiku-tusta.
Japanilainen patenttihakemus JP-A 54 061 181 koskee bentsatsoniinijohdannaisia, joiden kaava on 15 &
20 \-N-R
Suomalainen patenttihakemus FI 1371/70 koskee yhdisteitä, joiden kaava on
_.N-H
25 y I] ] I
X-CO-A-O—l^!L^L^Rn 1 30 Edellä mainituilla yhdisteillä on metaanisilta, joka on β-asemassa aryyliryhmään nähden ja emäksinen typ-piatomi sijaitsee patenttihakemuken JP-A 54 061 181 mukaisilla yhdisteillä kolmen hiiliatomin päästä fenyyliren-kaasta ja patenttihakemuksen FI 1371/70 mukaisilla yhdis- 35 teillä kahden hiiliatomin päästä fenyylirenkaasta.
98459 5
Patenttijulkaisu FI-53 313 koskee yhdisteitä, joiden kaava on
H I (cVj-O./'A
' ' 10 B B’
Patenttijulkaisu FI-54 918 koskee yhdisteitä, joiden kaava on 15 20 FI-hakemusjulkaisu 763 694 koskee yhdisteitä, joi den kaava on ^CH2 ^ /V .n-ch9ch2- v 2 2 -ch3 H0
Edellä mainituilla yhdisteillä on metaanisilta, * 30 joka on β-asemassa aryyliryhmään nähden ja emäksinen typ- piatomi sijaitsee kahden hiiliatomin päästä fenyyliren-kaasta.
Tunnetut koliiniesteraasin estäjät ovat käyttökel poisia suhteellisen pienellä konsentraatioalueella, ja 35 niillä ilmenee vakavia sivuvaikutuksia ja ne ovat erittäin 98459 6 toksisia konsentraatioina, jotka ovat oleellisesti suurempia kuin vaikutusraja. Lisäksi on osoitettu, että koliini-esteraasin eston ja asetyylikoliinikonsentraatiossa tapahtuvien muutosten välinen suhde ei ole ennustettavissa, ei 5 ainoastaan prosentuaalinen koliiniesteraasin esto, ja siihen vaikuttavat voimakkaasti yksittäisten lääkkeiden ominaisuudet. Siten uusia koliiniesteraasin estäjiä tarvitaan kipeästi.
Keksinnölle on tunnusomaista että kaavan II A mu-10 kainen yhdiste, rs ^NR1 20 jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan kaavan R5N=C=0 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R5 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, katalyyttisen emäsmäärän läsnäollessa.
Esimerkkejä kaavan I mukaisten yhdisteiden farma-25 seuttisesti hyväksyttävistä happoadditiosuoloista ovat kloorivetyhapon, p-tolueenisulfonihapon, fumaarihapon, sitruunahapon, meripihkahapon, salisyylihapon, oksaalihapon, bromivetyhapon, fosforihapon, metaanisulfonihapon, viinihapon, di-p-toluyyliviinihapon ja mantelihapon suo-30 lat.
Erityisiä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: 1,5-metano-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents-atsepino-5-oliheksyylikarbamaatti; 1,5 -metano- 3 -metyy 1 i -2,3,4, 5 - tetrahydro- 1H-3 -bent s -35 atsepino-7-olifenyylikarbamaatti; 98459 7 1.5- metano-2-metyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydro-2-bentsatsasyklo-okteeni-8-oliheptyylikarbamaatti, 1.5- metano-3-metyyli-l, 2,3,4,5,6-heksahydro-3-bentsatsasyklo-okteeni-8-oliheksyylikarbamaatti; 5 1,5-etano-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents- atsepino-7-oliheksyylikarbamaatti; 1.5- propano-2-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bentsatsepino-7-oliheksyylikarbamaatti; 1.5- etano-2-metyyli-l, 2,3,4,5,6-heksahydro-2-bents- 10 atsasyklo-okteeni-8-oliheksyylikarbamaatti; 1.5- metano-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-9-dime-tyyliamino-3-bentsatsepino-7-oliheksyylikarbamaatti; 1.5- etano-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-8-kloori- 3-bentsatsepino-7-oliheptyylikarbamaatti; ja 15 1,5-metano-2-bentsyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-9- etoksi-2-bentsatsepino-7-oliheksyylikarbamaatti.
Kaavan 1 mukaisissa yhdisteissä on optisia keskuksia ja siten ne voivat esiintyä erilaisissa s tereoi soinee-risissä konfiguraatioissa. Keksintö käsittää kaikki täl-20 laisten kaavan I mukaisen yhdisteiden isomeerit, niiden seokset mukaan lukien.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että saatetaan kaavan IIA mukainen yhdiste reagoi-25 maan kaavan R5N=C=0 mukaisen yhdisteen kanssa, katalyyttisen emäksen, kuten natriumhydridin läsnä ollessa tai natriumin, joka on aproottisessa liuottimessa, kuten tetra-hydrofuraanissa, kuivassa eetterissä, bentseenissä tai tolueenissa, läsnä ollessa. Reaktio suoritetaan edullises-30 ti huoneenlämpötilassa, ja lämpötilat, jotka ovat noin 0 °C:sta 40 eC:seen, ovat hyväksyttäviä. Edullinen liuotin on kuiva tetrahydrofuraani ja edullinen katalyytti on nat-riumhydridi.
Edellä olevassa reaktiossa paine ei ole kriittisen 35 tarkka. Paineet, jotka ovat rajoissa noin 0,5 atm - 3 atm, 98459 8 ovat sopivia, ja ilmanpaine (tavallisesti noin yksi atmosfääri) on edullinen yksinkertaisuutensa vuoksi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa potilaalle erilaisin menetelmin, esimerkiksi suun kautta kap-5 seleina tai tabletteina, ruoansulatuskanavan ulkopuolelle steriilinä liuoksena tai suspensiona, ja joissakin tapauksissa suonensisäisesti liuoksen muodossa. Keksinnön mukaiset vapaat emäsyhdisteet voidaan formuloida ja antaa niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen 10 muodossa.
Päivittäinen annos keksinnön mukaisia yhdisteitä on rajoissa, jotka ovat noin 1 - 300 mg/päivä.
Yhdistettäessä annettavaksi ruoansulatuskanavan ulkopuolelle liuokseen tai suspensioon, keksinnön yhdisteitä 15 on mukana konsentraationa, joka on vähintään yksi painoprosentti, ja edullisesti noin 4-70 painoprosenttia (perustuen yksikön kokonaispainoon). Ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettava lääkemuoto käsittää tavallisesti noin 5 - 100 mg vaikuttavaa yhdistettä (yhdisteitä).
20 Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa suun kautta inertissä laimentimessa tai syötäväksi kelpaavassa kantaja-aineessa, tai ne voidaan laittaa gelatiinikapse-leihin tai puristaa tableteiksi. Tällaisten valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,5 % vaikuttaa yhdistettä (yh-25 disteitä), mutta konsentraatio voi vaihdella, riippuen tietystä muodosta, ja se voi olla 4-70 painoprosenttia (perustuen yksikön kokonaispainoon). Suun kautta annettava lääkemuoto sisältää tavallisesti 1,0 mg - 300 mg vaikuttavaa yhdistettä.
30 Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden vai kutus koliiniesteraasin estäjinä ja kipulääkkeinä voidaan määrittää muutamilla standardeilla biologisilla ja farmakologisilla kokeilla. Erään tällaisen menetelmän koliiniesteraasin eston määrittämiseksi kuvaavat Ellman et ai.
35 artikkelissa "A New and Rapid Colorimetric Determination 98459 9 of Acetylcholinesterase Activity", Biochem. Pharm. 1, 88, (1961). Esimerkkeinä tällaisista menetelmistä kipua lievittävän vaikutuksen määrittämiseksi ovat kuumalevykoe, joka on kuvattu julkaisussa Lab. Animal. 7, 42 (1978), ja 5 hännän heilautus- ja fenyylikinonikokeet, jotka on kuvattu julkaisuissa J. Pharmacol. Exp. Ther,. 175. 435 (1970) ja J. Pharmacol. Exp. Ther.. 179. 652 (1971).
Seuraavassa taulukossa on esitetty biokemiallinen vertailututkimus, jossa ihmisen asetyylikoliiniesteraasia 10 (AcChE; EC 3.1.1.7) puhdistettuna punaisista verisoluista ja seerumista puhdistettua hevosen butyryylikoliinieste-raasia (BuChE; EC 3.1.1.8) hankittuna Sigma Chemical Companystä (St. Louis, MO) on käytetty menetelmässä, jonka ovat kuvanneet Ellman et ai. artikkelissa "A New and Rapid 15 Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity", Biochem. Pharm. 1, 88, (1961). Kokeessa käytettiin asetyylikoliinin substraattina 200 μΜ asetyylitiokoliinia ja butyryylikoliinin substraattina 200 μΜ butyryylitioko-liinia. Preinkubaatioaika oli 20 minuuttia. Kineettiset 20 parametrit laskettiin entsyymi-inhibitiokäyristä soveltaen pienimmän neliösumman virhemenetelmää ja käyttäen tietokoneohjelmia COMP, UCOMP ja NCOMP (Cleland, 1979). Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden ICS0-arvot on verrattu tunnetun tekniikan mukaisten yhdistei-25 den, fysostigmiinin ja heptyylifysostigmiinin IC50-arvoi- hin.
98459 10
Taulukko
H
Vxf)
Rl R2 IC«» (nM)
Et n-heptyyli 159 ± 21 10 n-heksyyli 133 ± 15 ^oαχ
Me n-heksyyli 72+7 n-heptyyli 143 ± 18 20 Et n-heptyyli 169 ± 23 n-heksyyli 125 ± 25 n-butyyli 206 ± 16 n-propyyli 688 ± 149 metyyli 171 + 30 25 n-Pr n-heksyyli 216 ± 67 n-heptyyli ΎχχΛ.
CHj (-)P-5389 R=Me; fysostigmiini 128 ± 14 35 (-)CP-86,819 R=Hep; heptyylifysostigmiini 110 ± 20 u 98459
Esillä olevaa keksintöä valaistaa seuraavilla esimerkeillä. Tulee kuitenkin ymmärtää, ettei keksintö rajoitu näiden esimerkkien tiettyihin yksityiskohtiin. Sulamispisteet ovat korjaamattomia. Protoniydinmagneettiresonas-5 sispektrit (XH NMR) ja 13C-ydinmagneettiresonanssispektrit (C13 NMR) mitattiin liuoksille deuterokloroformissa (CDC13), ja piikkien sijainnit ilmaistaan miljoonasosina (ppm) alaspäin tetrametyylisilaanista (TMS). Piikkien muodot merkitään seuraavasti: s, singletti; d, dupletti; t, trip-10 letti; q, kvartetti; m, multipletti; b, leveä.
Esimerkki 1
Metyyli-5-metoksi-3-metyyli-l-oksi-iminoindan-3-asetaatti 8,85 g (35 mmol) metyyli-5-metoksi-3-metyyli-l-in-15 dano-3-asetaattia, joka oli 30 ml:ssa metanolia, 40 ml H20:ta, 3,1 g (44,6 mmol) H0NH2.HCl:a ja NaOAc.3H20:ta sekoitettiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpö-tilassa kolme tuntia, jolloin saatiin 10,348 g oksiimia öljynä, joka puhdistettiin silikageelipylväskromatogra-20 fioimalla, ja näin saatiin 9,35 g haluttua oksiimia. 1H-NMR (CDC13) 1,4 (s, 3H), 2,6 (q, 2H), 3,05 (ABq, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H) ppm; 13C-NMR (CDC13) 28,3, 40,9, 42,9, 45,8, 51,5, 55,5, 107,8, 114,7, 122,9, 127,3, 156,5, 160,9, 162,1, 171,5 25 ppm.
Esimerkki 2
Metyyli-l-amino-3-metyyli-5-metoksi-indan-3-ase-taattihydrokloridi 9,35 g esimerkin 1 otsikon tuotetta liuotettiin me-30 tanoliin, kyllästettiin vetykloridikaasulla ja hydrattiin kahden gramman kanssa 10 % pallaidoitua hiiltä. Poistamalla liuotin saatiin öljyä, joka pestiin asetonilla, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta. Valkoinen kiinteä aine uudelleenkiteytettiin asetoni-metanoliseoksesta, jolloin 35 saatiin 4 g otsikon yhdistettä, s.p. 180 - 182 °C. Anal.
(C13H17N03. HC1) C, H, N. , 1H-NMR (DMS0-d6) 1,4 (s, 3H), 1,8 . 98459 12 (dd, 1H), 2,5 (d, 2H), 2,75 (dd, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,7 (t, 1H), 6,82 (ro, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,7 (brs, 3H) ppm.
Esimerkki 3 5 1-amino- 3-metyyl i-5 -metoks i - indan-3-etikkahappohyd- rokloridi 4 g esimerkin 2 otsikon yhdistettä, joka oli 2 N kloorivetyhapossa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-laan, sekoitettiin tässä lämpötilassa kolme tuntia ja 10 haihdutettiin, jolloin saatiin 3,7 g valkoista kiinteää ainetta. 1H-NMR (DMS0-d6) 1,24 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,8 (dd, 1H), 2,2 (dd, 1H), 2,46 (d, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,68 (t, 1H), 6,8 - 6,95 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 8,0 - 9,0 (brs, 2H) ppm.
15 Esimerkki 4 1.5- metano-3-okso-5-metyy1i-7-metoksi-2,3,4,5-tet-rahydro-lH-2-bentsatsepiini 3,6 grammaa esimerkin 3 ostikon yhdistettä liuotettiin 500 mlraan pyridiiniä. 5,61 g l-sykloheksyyli-3-(2-20 morfolinoetyyli )karbodi-imidimeto-p-tolueenisulfonaattia lisättiin ja seosta sekoitettiin 9 päivää. Poistamalla pyridiiniliuotin, saatiin jäännös, joka pestiin vedellä, uutettiin metyleenikloridilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin oranssia öljyä. Käsittelemätön jäännös puhdistet-25 tiin silikageelipylväskromatografroimalla, jolloin saa tiin 1,1 g valkoista kiinteää ainetta, s.p. 166 - 167 °C.
Anal. (C13H15N02) C,H,N. ^-NMR (CDC13) 1,4 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,38 (ABq, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,3 (t, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 8,0 (m, 1H) ppm.
30 Esimerkki 5 1.5- metano-5-metyyli-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bentsatsepiini ja sen di-p-tolyoyyliviinihapposuola
Liuokseen, jossa oli 1,03 g esimerkin 4 otsikon yhdistettä kuivassa tetrahydrofuraanissa, lisättiin ti-35 poittain 48 ml 1 moolista boori-tetrahydrofuraanikomplek- 98459 13 siä, joka oli tetrahydrofuraanissa. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti, sitten sitä kuumennettiin palautus-jäähdytyslämpötilassa yön yli. Jäähdytettyyn (0 eC) reak-tioseokseen lisättiin tipoittain 25 ml 6 N kloorivetyhap-5 poa. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti, sitten kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti. Haihduttamisen jälkeen saatiin valkoista kiinteää ainetta, joka tehtiin emäksiseksi vedellä ja 10 g:11a nat-riumhydroksidia, ja se uutettiin metyleenikloridilla, jol-10 loin saatiin 0,962 g väritöntä öljyä. 1H-NMR (CDC13) 1,28 (s, 3H), 1,5 - 1,8 (m, 3H), 1,96 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,66 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,12 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H) ppm. Vastaava di-p-toluyyli-L-viinihappo valmistettiin valkoisena kiinteänä aineena.
15 Esimerkki 6 1,5-metano-2-etyyli-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-2-bentsatsepiini
Liuosta, jossa oli 0,7 g (3,7 mmol) 1,5-metano-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bentsatsepiinia 15 ml:ssa 20 metyleenikloridia, käsiteltiin 0,38 g:11a (3,72 mmol)
etikka-anhydridiä ja 0,29 g:11a (3,7 mmol) pyridiiniä ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Seos tukahdutettiin laimealla kloorivetyhapolla pH-arvoon 4 ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros neutraloi-25 tiin kylläisellä natriumbikarbonaatilla, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,66 g keltaista öljyä. Öljy liuotettiin kuivaan tetrahydrofu-raaniin ja sitten lisättiin tipoittain 0 °C:ssa 4,3 ml boori-dimetyylisulfidikompleksia, joka oli tetrahydrofu-30 raanissa. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-laan 3,5 tuntia. Seos jäähdytettiin sitten 0 °C:seen ja lisättiin 10 ml metanolia. Lisäyksen jälkeen seosta käsiteltiin 3 ml:11a väkevää suolahappoa ja sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Seos tehtiin emäksiseksi 2 N 35 natriumkloridilla, uutettiin eetterillä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,6 g väritöntä öljyä. ^-NMR
98459 14 (CDC13) 1,1 (s, 3H), 1,2 - 1,4 (m, 2H), 1,8 - 2,4 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,9 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 7,02 (d, 1H) ppm. 13C- NMR (CDCI3) 12,6, 30,1, 40,2, 44,7, 46,5, 49,5, 55,3, 62,1, 5 108,9, 110,5, 124,6, 131,0, 148,3, 159,5 ppm.
Esimerkki 7 1.5- metano-2-etyyli-5-metyyli-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bentsatsepiini
Otsikon yhdiste valmistettiin 0,9 g:sta esimerkin 5 10 otsikon yhdistettä vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 6. Saatiin 0,83 g öljyä. ^-NMR (CDC13) 1,04 (t, 3H), 1,2 - 1,4 (m, 5H), 1,63 - 1,84 (m, 3H), 1,9 - 2,0 (m, 1H), 2,0 - 2,2 (m, 1H), 2,2 - 2,4 (m, 1H), 2,57 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,84 (d, 1H), 6,6 (m, 2H), 6,95 (m, 1H) ppm.
15 Esimerkki 8 1.5- metano-2-etyyli-7-hydroksi-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-2-bentsatsepiini
Liuosta, jossa oli 0,6 g esimerkin 6 otsikon yhdistettä 48 % HBrrssa (15 ml), kuumennettiin palautusjäähdy-20 tyslämpötilaan neljä tuntia, jäähdytettiin ja haihdutet tiin kuiviin. Jäännös tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 9, uutettiin kloroformilla, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,43 g keltaista öljyä. 1H-NMR (CDC13) 1,1 (t, 3H), 1,3 - 1,5 (m, 2H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,0 - 2,8 25 (m, 2H), 2,28 - 2,45 (m, 1H), 2,5 - 2,7 (m, 1H), 3,02 (brs, 1H), 3,97 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,97 (d, 1H) ppm.
Esimerkki 9 1.5- metano-2-etyyli-5-metyyli-7-hydroksi-2,3,4,5- 30 tetrahydro-lH-2-bentsatsepiinivetybromidi
Liuosta, jossa oli esimerkin 7 otsikon yhdistettä 48 % vetybromidissa, kuumennettiin palautus jäähdy tyslämpötilaan neljä tuntia, jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteää ainetta. XH-NMR (D20) 1,3 35 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,9 - 2,4 (m, 4H), 1,8 - 2,0 (m, 1H), 2,0 - 2,2 (m, 1H), 2,2 - 2,4 (m, 1H), 4,7 (d, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,4 (m, 1H) ppm.
98459 15
Esimerkki 10 • 1,5-metano-2-metyyli-7-hydroksi-2,3,4,5-tetrahydro- ΙΗ-2-bentsatsepiini
Otsikon yhdiste valmistettiin hydrolysoimalla 1,5-5 metano-2-metyyli-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bents-atsepiinia samalla tavoin kuin esimerkissä 8. 1H-NMR (CDC13) 1,4 - 1,54 (m, 2H), 1,9 - 2,04 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,1 - 2,22 (m, 1H), 2,56 (dd, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,78 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,99 (d, 1H) ppm.
10 Esimerkki 11 1.5- metano-2-propyy1i-7-hydroksi-2,3,4,5-tetrahyd-ro-lH-2-bentsatsepiini
Otsikon yhdiste valmistettiin hydrolysoimalla esimerkin 23 otsikon yhdiste samalla tavoin kuin esimerkissä 15 8. 1H-NMR (CDCI3) 0,9 (t, 3H), 1,4 - 1,65 (m, 4H), 1,8 - 2.3 (m, 5H), 2,6 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,9 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,95 (d, 1H) ppm.
Esimerkki 12 1.5- metano-2-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-bents-20 atsepino-7-oli, heksyylikarbamaatti
Liuosta, jossa oli 3 g (1,48 mmol) esimerkin 8 otsikon yhdistettä 10 ml:ssa bentseeniä, käsiteltiin 6,3 mg:11a (0,15 mmol) natriumhydridiä (60 % öljyssä) ja sekoitettiin 15 minuuttia. Lisättiin 0,282 g (2,22 mmol) 25 heksyyli-isosyanaattia ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme tuntia, tukahdutettiin suolaliuoksella, uutettiin kloroformilla, kuivattiin ja väke-vöitiin, jolloin saatiin käsittelemätöntä tuotetta. Aine puhdistettiin, käyttäen eluenttina 5 % metanolia klorofor-30 missä, ja näin saatiin öljyä. 1H-NMR (CDC13) 0,85 (t, 3H), 1,1 (t, 3H), 1,2 - 1,5 (m, 10H), 1,9 - 2,1 (m, 2H), 2,1 - 2.3 (m, 2H), 2,3 - 2,5 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 3,18 (brs, 1H), 3,2 (q, 2H), 3,94 (d, 1H), 5,21 (brs, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,06 (d, 1H) ppm. Vastaava di-p-toluyy- 35 li-L-viinihapposuola valmistettiin valkoisena kiinteänä aineena.
98459 16
Esimerkki 13 1.5- metano-2-etyy1i-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-bents-atsepino-7-oli, heptyylikarbamaatti
Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä esimerkin 8 5 otsikon yhdisteestä esimerkissä 12 kuvatulla tavalla, mutta käyttäen yhtä ekvivalenttia heptyyli-isosyanaattia hek-syyli-isosyanaatin sijaan. XH-NMR (CDC13) 0,92 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,24 - 1,5 (m, 9H), 1,5 - 1,7 (m, 3H), 1,94 - 2,12 (m, 2H), 2,12 - 2,34 (m, 2H), 2,34 - 2,5 (m, 10 1H), 2,68 (dd, 1H), 3,16 (brs, 1H), 3,3 (q, 2H), 4,0 (d, 1H), 5,02 (brs, 1H, NH), 6,94 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (d, 11H) ppm. Vastaava di-p-toluyyli-L-viinihappo valmistettiin valkoisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 14 15 1,5-metano-2-etyyli-5-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro- lH-2-bentsatsepiini-7-oli, heksyylikarbamaatti
Otsikon yhdiste valmistettiin siten, että saatettiin esimerkin 9 otsikon yhdiste reagoimaan 1,1 ekvivalentin kanssa natriumhydridiä ja 1,0 ekvivalentin kanssa hek-20 syyli-isosyanaattia, käyttäen esimerkissä 12 kuvattua menetelmää. ^-NMR (CDC13) 0,8 (t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,1 - 1,4 (m, 11H), 1,4 - 1,6 (m, 2H), 1,6 - 1,9 (m, 2H), 1,9 - 2,0 (m, 1H), 2,0 - 2,2 (m, 1H), 2,2 - 2,4 (m, 1H), 2,5 - 2,7 (m, 2H), 3,15 (q, 2H), 3,9 (d, 1H), 5,24 (t, 1H, NH), 25 6,8 - 6,9 (m, 2H), 7,0 (d, 1H) ppm; 13C-NMR (CDC13) 12,7, 14,0, 22,45, 22,53, 26,4, 29,8, 31,5, 37,1, 41,3, 43,7, 47,2, 49,3, 51,2, 61,8, 114,5, 118,9, 124,4, 135,5, 150,8, 151,06, 154,8 ppm. Vastaava di-p-toluyyli-L-viinihapposuo-la valmistettiin valkoisena kiinteänä aineena.
30 Esimerkki 15 1.5- metano-2-etyyli-5-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bentsatsepiini-7-oli, heptyylikarbamaatti
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 14 kuvatulla tavalla, mutta käyttäen heptyyli-isosyanaattia hek-35 syyli-isosyanaatin sijaan. 1H-NMR (CDC13) 0,83 (t, 3H), 98459 17 1,08 (t, 3H), 1,2 - 1,6 (m, 15H), 1,7 - 1,9 (m, 2H), 1,9 - 2,0 (m, 1H), 2,04 - 2,24 (m, 1H), 2,24 - 2,4 (m, 1H), 2,5 - 2,7 (m, 1H), 3,2 (q, H), 3,9 <d, 1H), 5,13 (t, 1H, NH), 6,8 - 6,9 (m, 2H), 7,0 (in, 2H), 7,0 (d, 1H) ppm. Vas-5 taava di-p-toluyyli-L-viinihapposuola valmistettiin valkoisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 16 1.5- metano-2-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bents-atsepino-7-oli, butyylikarbamaatti 10 Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä esimerkissä 12 kuvatulla menetelmällä, mutta käyttäen yhtä ekvivalenttia n-butyyli-isosyanaattia heksyyli-isosyanaatin sijaan.
1H-NMR (CDC13) 0,94 (t, 3H), 1,1 (t, 3H), 1,3 - 1,46 (m, 3H), 1,46 - 1,6 (m, 3H), 1,9 - 2,04 (m, 2H), 2,04 - 2,28 15 (m, 2H), 2,28 - 2,42 (m, 1H), 2,64 (dd, 1H), 3,1 (s, 1H), 3,25 (q, 2H), 3,96 (d, 1H), 4,98 (brs, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,06 (d, 1H) ppm. Vastaava di-p-toluyyli-L- viinihapposuola valmistettiin 2-propanolista ja väkevöi-tiin kuiviin, jolloin saatiin harmahtavan valkoista kiin-20 teää ainetta, joka pestiin eetterillä, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta.
Esimerkki 17 1.5- metano-2-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-bents-atsepino-7-oli, propyylikarbamaatti 25 Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä esimerkissä 12 kuvatulla menetelmällä, mutta käyttäen yhtä ekvivalenttia n-propyyli-isosyanaattia heksyyli-isosyanaatin sijaan.
1H-NMR (CDCI3) 0,9 (t, 3H), 1,04 (t, 3H), 1,2 - 1,6 (m, 4H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,0 - 2,4 (m, 3H), 2,4 - 2,62 (m, 30 1H), 2,94 - 3,24 (m, 3H), 3,8 - 3,9 (m, 1H), 4,92 (brs, 1H), 6,7 - 6,9 (m, 2H), 6,9 - 7,0 (m, 1H) ppm. Vas taava di-p-toluyyli-L-viinihapposuola valmistettiin valkoisena kiinteänä aineena.
18 96459
Esimerkki 18 1.5- metano-2-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bents-atsepino-7-oli, metyylikarbamaatti
Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä esimerkin 12 5 menetelmällä, mutta käyttäen yhtä ekvivalenttia metyyli- isosyanaattia heksyyli-isosyanaatin sijaan. 1H-NMR (CDC13) 1,1 (t, 3H), 1,3 - 1,6 (m, 2H), 1,85 - 2,1 (m, 2H), 2,1 - 2,3 (m, 2H), 2,3 - 2,5 (m, 1H), 2,6 - 2,8 (m, 1H), 2,9 (d, 3H), 3,1 (brs, 1H), 3,97 (d, 1H), 4,96 (brs, 1H), 6,8 -10 7,0 (m, 2H), 7,06 (d, 1H) ppm. Vastaava di-p-toluyyli-L- viinihapposuola valmistettiin valkoisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 19 1.5- metano-2-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bents- 15 atsepino-7-oli, fenyylikarbamaatti
Otsikon yhdiste valmistettiin kiteinä esimerkissä 12 kuvatulla menetelmällä, mutta käyttäen yhtä ekvivalenttia fenyyli-isosyanaattia heksyyli-isosyanaatin sijaan.
1H-NMR (CDC13) 1,07 (t, 3H), 1,3 - 1,5 (m, 2H), 1,9 - 2,0 20 (m, 2H), 2,1 - 2,4 (m, 3H), 2,65 (dd, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,96 (d, 1H), 6,9 - 7,1 (m, 4H), 7,2 - 7,4 (m, 4H) ppm. Vastaava di-p-toluyyli-L-viinihapposuola valmistettiin valkoisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 20 25 l,5-metano-2-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bents- atsepino-7-oli, heksyylikarbamaatti
Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä esimerkissä 12 kuvatulla menetelmällä yhdestä ekvivalentista esimerkin 10 otsikon yhdistettä ja käyttäen yhtä ekvivalenttia n-hek-30 syyli-isosyanaattia ja 0,1 ekvivalenttia natriumhydridiä.
^-NMR (CDCI3) 0,89 (t, 3H), 1,2 - 1,6 (m, 10H), 1,86 - 2,0 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 2,5 (dd, 1H), 3,08 (brs, WH = 10 Hz), 3,24 (q, 2H), 3,77 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,1 (d, 1H) ppm. Vastaava di-p-tolu-35 yyli-L-tartraatti valmistettiin harmahtavan valkoisena kiinteänä aineena.
i9 98459
Esimerkki 21 * 1,5-metano-2-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bents-atsepino-7-oli, heptyylikarbamaatti
Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä esimerkissä 19 5 kuvatulla menetelmällä, mutta käyttäen yhtä ekvivalenttia n-heptyyli-isosyanaattia n-heksyyli-isosyanaatin sijaan. ^i-NMR (CDC13) 0,8 (t,3H), 1,1 - 1,6 (m, 12H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,1 - 2,2 (m, 1H), 2,46 (dd, 1H), 3,03 (brs, 1H), 3,18 (q, 2H), 3,7 (d, 1H), 4,92 (brs, 1H), 10 6,85 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,04 (d, 1H) ppm. Vastaava di- p-toluyyli-L-tartraatti valmistettiin 2-propanolissa ja väkevöitiin kuiviin. Kiinteä aine pestiin eetterillä, jolloin saatiin harmahtavan valkoista kiinteää ainetta.
Esimerkki 22 15 1,5-metano-2-propyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-bents- atsepino-7-oli, heksyylikarbamaatti (21)
Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä esimerkissä 12 kuvatulla menetelmällä yhdestä ekvivalentista esimerkin 11 otsikon yhdistettä, käyttäen yhtä ekvivalenttia n-heksyy-20 li-isosyanaattia ja 0,1 ekvivalenttia natriumhydridiä.
1H-NMR (CDCI3) 0,9 (m, 6H), 1,2 - 1,8 (m, 12H), 1,9 - 2,4 (m, 5H), 2,75 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,25 (q, 2H), 4,0 (brs, 1H), 5,0 (t, 1H, NH), 6,9 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,15 (d, 1H) ppm. Vastaava di-p-toluyyli-L-viinihapposuola 25 valmistettiin valkoisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 23 1,5-metano-2-propyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-bent-satsepino-7-oli, heptyylikarbamaatti (22)
Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä esimerkissä 12 • 30 kuvatulla tavalla, mutta käyttäen yhtä ekvivalenttia n- heptyyli-isosyanaattia n-heksyyli-isosyanaatin sijaan. aH-NMR (CDCI3) 0,9 (m, 6H), 1,15 - 1,7 (m, 14H), 1,9 - 2,35 (m, 5H), 2,65 (dd, 1H), 3,1 (brs, 1H), 3,25 (q, 2H), 3,95 (d, 1H), 5,0 (t, 1H, NH), 6,9 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,1 35 (d, 1H) ppm. Vastaava di-p-toluyyli-L-viinihapposuola val mistettiin valkoisena kiinteänä aineena.
98459 20
Esimerkki 24 1,5-metano-2-propyyli-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-bentsatsepiini
Kaksi grammaa 1,5-metano-7-metoksi-2,3,4,5-tetra-5 hydro-lH-2-bentsatsepiinia saatettiin reagoimaan 0,98 g;n kanssa propionyyliä ja 0,84 g:n kanssa pyridiiniä metylee-nidikloridissa, käyttäen esimerkissä 6 kuvattua menetelmää. 1H-NMR (CDC13) 0,88 (t, 3H), 1,2 - 1,6 (m, 4H), 1,8 - 2,4 (m, 5H), 2,6 (dd, 1H), 3,04 (brs, 1H), 3,78 (s, 3H), 10 3,9 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,02 (d, 1H) ppm.
Claims (1)
- 98459 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 5-etano-2,3,4,5-lH-2-bentsatsepin-7-olikarba-5 maattijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttä vien suolojen valmistamiseksi R3 R5HNOCO / - - 15 jossa R1 on vety tai (Cx-C4 )alkyyli; R3 on vety tai (C^-C*)alkyyli; ja R5 on (Ci-C^)alkyyli, fenyyli tai bentsyyli; tunnettu siitä, että kaavan II A mukainen 20 yhdiste, - "ΊβπΚ ..... ^NR1 . 30 jossa R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saate taan reagoimaan kaavan R5N=C=0 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R5 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, katalyyttisen emäsmäärän läsnäollessa. 96459 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 5-etano-2,3,4,5-lH-2-bensazepin-7-olkarbamatde-5 rivat med formeln I och farmaceutiskt godtagbara salter av dessa R3 R5HNOCO ^ l\ / ' ·τ§<=5 15 väri R1 är väte eller (C^-C*)alkyl; R3 är väte eller (Cj-C* )alkyl; och R5 är (Cj-Cjj)alkyl, fenyl eller bensyl; kännetecknat därav, att man omsätter en 20 förening med formeln II A NR1 väri R1 och R3 betecknar samma som i formeln I, med en 30 förening med formeln R5N=C=0, väri R5 betecknar samma som i formeln I, i närvaro av en katalytisk mängd bas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1989/003760 WO1991003467A1 (en) | 1989-08-30 | 1989-08-30 | Benzazabicyclic carbamates as novel cholinesterase inhibitors |
| US8903760 | 1989-08-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI920933A0 FI920933A0 (fi) | 1992-03-02 |
| FI98459B FI98459B (fi) | 1997-03-14 |
| FI98459C true FI98459C (fi) | 1997-06-25 |
Family
ID=22215198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI920933A FI98459C (fi) | 1989-08-30 | 1992-03-02 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-etano-2,3,4,5-1H-2-bentsatsepin-7-olikarbamaattijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5387590A (fi) |
| EP (1) | EP0415634A3 (fi) |
| JP (1) | JPH0692373B2 (fi) |
| CA (1) | CA2024162C (fi) |
| FI (1) | FI98459C (fi) |
| IE (1) | IE903122A1 (fi) |
| PT (1) | PT95119B (fi) |
| WO (1) | WO1991003467A1 (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4713774B2 (ja) * | 2001-07-10 | 2011-06-29 | 株式会社不二工機 | 切換弁 |
| CN102712643B (zh) | 2009-05-22 | 2015-12-16 | Abbvie公司 | 5-ht受体的调节剂及其使用方法 |
| EP2533645B1 (en) | 2010-02-09 | 2016-07-27 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| WO2011146089A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Abbott Laboratories | Modulators of 5-ht receptors and methods of use thereof |
| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
| EP2968220B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-05 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| EP2968237A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION |
| WO2015009742A2 (en) * | 2013-07-15 | 2015-01-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compounds and methods for treating cancer, neurological disorders, ethanol withdrawal, anxiety, depression, and neuropathic pain |
| MX384391B (es) | 2015-05-22 | 2025-03-14 | Agenebio Inc | Composiciones farmacéuticas de levetiracetam de liberación extendida. |
| US11046670B2 (en) | 2015-10-19 | 2021-06-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Piperazinyl norbenzomorphan compounds and methods for using the same |
| EP3448520A4 (en) | 2016-04-29 | 2020-07-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | SIGMA RECEIVER BINDERS |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2126584A (en) | 1937-01-16 | 1938-08-09 | James W Small | Coffeepot |
| US3345373A (en) * | 1964-05-25 | 1967-10-03 | Smith Kline French Lab | 2-polymethylallyl-5, 9-dimethyl-6, 7-benzmorphans and derivatives |
| JPS50106985A (fi) * | 1973-05-08 | 1975-08-22 | ||
| JPS49134693A (fi) * | 1973-05-08 | 1974-12-25 | ||
| JPS5921866A (ja) * | 1982-07-27 | 1984-02-03 | 松下電器産業株式会社 | 地下収納装置 |
| PT77267B (en) * | 1982-09-07 | 1986-03-21 | Lilly Co Eli | Improved process for preparing novel octahydrobenz <f> isoquinolines or compounds relating thereto |
| JPS5981990A (ja) * | 1982-11-02 | 1984-05-11 | Victor Co Of Japan Ltd | カラ−映像信号記録装置及び記録再生装置 |
| JPS6320817A (ja) * | 1986-07-14 | 1988-01-28 | マルコン電子株式会社 | 積層セラミツク部品の製造方法 |
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| JPH0259522A (ja) * | 1988-08-26 | 1990-02-28 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | 悩代謝及び／又は精神症状改善剤 |
| JP5921866B2 (ja) | 2010-12-24 | 2016-05-24 | 花王株式会社 | 不織布 |
| JP6320817B2 (ja) | 2014-03-24 | 2018-05-09 | 日清食品ホールディングス株式会社 | 粒状物の供給装置及び供給方法 |
-
1989
- 1989-08-30 US US07/835,904 patent/US5387590A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-30 WO PCT/US1989/003760 patent/WO1991003467A1/en not_active Ceased
-
1990
- 1990-08-22 EP EP19900309186 patent/EP0415634A3/en not_active Withdrawn
- 1990-08-28 CA CA002024162A patent/CA2024162C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-28 PT PT95119A patent/PT95119B/pt active IP Right Grant
- 1990-08-29 IE IE312290A patent/IE903122A1/en unknown
- 1990-08-30 JP JP2229544A patent/JPH0692373B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-03-02 FI FI920933A patent/FI98459C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE903122A1 (en) | 1991-03-13 |
| EP0415634A3 (en) | 1992-06-17 |
| JPH0692373B2 (ja) | 1994-11-16 |
| PT95119B (pt) | 1997-09-30 |
| FI920933A0 (fi) | 1992-03-02 |
| CA2024162A1 (en) | 1991-03-01 |
| CA2024162C (en) | 1998-01-27 |
| PT95119A (pt) | 1991-05-22 |
| EP0415634A2 (en) | 1991-03-06 |
| FI98459B (fi) | 1997-03-14 |
| WO1991003467A1 (en) | 1991-03-21 |
| JPH03118366A (ja) | 1991-05-20 |
| US5387590A (en) | 1995-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2597559B2 (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| AU633668B2 (en) | Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| FI98459C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-etano-2,3,4,5-1H-2-bentsatsepin-7-olikarbamaattijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US6194403B1 (en) | Tacrine derivatives for treating Alzheimer's disease | |
| EP0430201B1 (en) | Aminocarbonylcarbamates related to physostigmine, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| HU203233B (en) | Process for producing aryl piperazinyl alkoxy derivatives of cyclic imides and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CZ282002B6 (cs) | Substituované 4-amino-3-pyridinoly, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv | |
| EP0411615B1 (en) | 4-(N-substituted amino)-2-butynyl-1-ureas and thioureas and derivatives thereof as centrally acting muscarinic agents | |
| US5446050A (en) | Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists | |
| FR2593818A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0383318B1 (en) | Aralkylamine compounds | |
| NZ223485A (en) | 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine derivatives and their preparation | |
| JP2725378B2 (ja) | カルバミド酸エステル誘導体 | |
| WO1997023484A1 (en) | New compounds | |
| FI90871B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi | |
| US5434179A (en) | Method for improving brain function using cholinesterase-inhibiting aminoketone compounds | |
| EP0401715B1 (en) | Aminoketone compounds | |
| JP3042902B2 (ja) | ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物 | |
| EP0401779B1 (en) | 4,5,5a,6-Tetrahydro-3H-isoxazolo (5,4,3-kl)acridines derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5594002A (en) | Benzazabicyclic carbamates as novel cholinesterase inhibitors | |
| CZ337295A3 (en) | Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| FI115301B (fi) | Menetelmä 1,3-dihydro-6-hydroksi-2H-indol-2-oni-johdannaisten valmistamiseksi | |
| US5095017A (en) | 1,2-dihydropyrido(3,4,-b)pyrazines as fungicides | |
| AU634004B2 (en) | Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| GB1575593A (en) | Cycloalkylamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MA | Patent expired |