CZ282002B6 - Substituované 4-amino-3-pyridinoly, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv - Google Patents
Substituované 4-amino-3-pyridinoly, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282002B6 CZ282002B6 CS912936A CS293691A CZ282002B6 CZ 282002 B6 CZ282002 B6 CZ 282002B6 CS 912936 A CS912936 A CS 912936A CS 293691 A CS293691 A CS 293691A CZ 282002 B6 CZ282002 B6 CZ 282002B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- carbon atoms
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 138
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 76
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 71
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 37
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 33
- DBDKLFOUWUHPDW-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-4-aminopyridine Chemical class NC1=CC=NC=C1O DBDKLFOUWUHPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 claims description 5
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- OAMNLAIABHPZGM-UHFFFAOYSA-N (4-aminopyridin-3-yl) n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CN=CC=C1N OAMNLAIABHPZGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- AWXBSPBMIFBBLN-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylaminomethylideneamino)pyridin-3-yl] n,n-diethylcarbamate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OC1=CN=CC=C1N=CN(C)C AWXBSPBMIFBBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BROORTWOMZJRQL-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylaminomethylideneamino)pyridin-3-yl] n-ethylcarbamate Chemical compound CCNC(=O)OC1=CN=CC=C1N=CN(C)C BROORTWOMZJRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 claims 4
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 claims 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 101100439665 Arabidopsis thaliana SWI2 gene Proteins 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 -CO-NR 5 Chemical compound 0.000 abstract description 18
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 164
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 58
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 58
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 45
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 9
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- PFEUIVPKMPFIHJ-UHFFFAOYSA-N n'-(3-hydroxypyridin-4-yl)-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=NC1=CC=NC=C1O PFEUIVPKMPFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SGFKQONDQYLPLR-UHFFFAOYSA-N (4-aminopyridin-3-yl) n,n-diethylcarbamate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OC1=CN=CC=C1N SGFKQONDQYLPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 4
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 4
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 4
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 4
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 4
- VGTWFTGNKBFTEZ-UHFFFAOYSA-N (4-acetamidopyridin-3-yl) n,n-diethylcarbamate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OC1=CN=CC=C1NC(C)=O VGTWFTGNKBFTEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHXPWFSKSKMEGX-UHFFFAOYSA-N [4-(propylamino)pyridin-3-yl] n,n-diethylcarbamate Chemical compound CCCNC1=CC=NC=C1OC(=O)N(CC)CC UHXPWFSKSKMEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- BMTSZVZQNMNPCT-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridin-3-ol Chemical compound NC1=NC=CC=C1O BMTSZVZQNMNPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXKPVPNZWMVALX-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridin-3-ol;dimethylcarbamic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CN(C)C(O)=O.OC(=O)C(F)(F)F.NC1=CC=NC=C1O AXKPVPNZWMVALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001435619 Lile Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- HPWNUMBHMQJZGF-UHFFFAOYSA-N [4-(benzylamino)pyridin-3-yl] n,n-diethylcarbamate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OC1=CN=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 HPWNUMBHMQJZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEWXFESCGZWAON-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylaminomethylideneamino)pyridin-3-yl] n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C=NC1=CC=NC=C1OC(=O)N(C)C GEWXFESCGZWAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPCWLSAJIJPNHZ-UHFFFAOYSA-N [4-(ethylamino)pyridin-3-yl] n,n-diethylcarbamate Chemical compound CCNC1=CC=NC=C1OC(=O)N(CC)CC KPCWLSAJIJPNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQCQVXDRZDURFP-UHFFFAOYSA-N (4-bromopyridin-3-yl) n,n-diethylcarbamate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OC1=CN=CC=C1Br LQCQVXDRZDURFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hexoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCOCCOCCOCCO RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPPSIFARUIJTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(azepan-1-ylmethylideneamino)pyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC=C1N=CN1CCCCCC1 CYPPSIFARUIJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWDDEQJYCGZCOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(butylamino)pyridin-3-ol Chemical compound CCCCNC1=CC=NC=C1O PWDDEQJYCGZCOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIGYCDOYBFZUBZ-UHFFFAOYSA-N 4-(butylamino)pyridin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNC1=CC=NC=C1O KIGYCDOYBFZUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBVIWOQDBRDEPD-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)pyridin-3-ol Chemical compound CCNC1=CC=NC=C1O XBVIWOQDBRDEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWUBBQADSPQZBS-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)pyridin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNC1=CC=NC=C1O PWUBBQADSPQZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBFMGSJZPDBCST-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-4-ylmethylideneamino)pyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC=C1N=CN1CCOCC1 WBFMGSJZPDBCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZADFOMRCVZEFA-UHFFFAOYSA-N 4-(piperidin-1-ylmethylideneamino)pyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC=C1N=CN1CCCCC1 ZZADFOMRCVZEFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPLLXHNVSNOTJF-UHFFFAOYSA-N 4-(propylamino)pyridin-3-ol Chemical compound CCCNC1=CC=NC=C1O VPLLXHNVSNOTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PICPZHQGIMUYMP-UHFFFAOYSA-N 4-(propylamino)pyridin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCNC1=CC=NC=C1O PICPZHQGIMUYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEAGHFKIJUBMEP-UHFFFAOYSA-N 4-(pyrrolidin-1-ylmethylideneamino)pyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC=C1N=CN1CCCC1 ZEAGHFKIJUBMEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNBLMLZMFVOFFW-UHFFFAOYSA-N 4-(thiomorpholin-4-ylmethylideneamino)pyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC=C1N=CN1CCSCC1 SNBLMLZMFVOFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDRYLSAAIWXAAX-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C(=O)OC=1C(=NC=CC1)NC(=O)OCCCC)CC Chemical compound C(C)N(C(=O)OC=1C(=NC=CC1)NC(=O)OCCCC)CC MDRYLSAAIWXAAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLCWVBIMGQANLO-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C(=O)OC=1C(=NC=CC1CC(C)C)N)CC Chemical compound C(C)N(C(=O)OC=1C(=NC=CC1CC(C)C)N)CC VLCWVBIMGQANLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- RFCXOGNGYBVPKK-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methylpropylamino)pyridin-3-yl] n,n-diethylcarbamate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OC1=CN=CC=C1NCC(C)C RFCXOGNGYBVPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMMAMZSHSYYGKB-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)pyridin-3-yl] n,n-diethylcarbamate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OC1=CN=CC=C1N(C)C MMMAMZSHSYYGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZEMHIYFASTHLW-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylaminomethylideneamino)pyridin-3-yl] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC1=CN=CC=C1N=CN(C)C SZEMHIYFASTHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGRLOJYKDFCKG-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylaminomethylideneamino)pyridin-3-yl] piperidine-1-carboxylate Chemical compound CN(C)C=NC1=CC=NC=C1OC(=O)N1CCCCC1 SXGRLOJYKDFCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGWXIOGEXSRGKA-UHFFFAOYSA-N [4-(thiomorpholin-4-ylmethylideneamino)pyridin-3-yl] n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CN=CC=C1N=CN1CCSCC1 SGWXIOGEXSRGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWFPEVZOOPJQE-UHFFFAOYSA-N [4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridin-3-yl] n,n-diethylcarbamate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OC1=CN=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C ODWFPEVZOOPJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUGVULUFSDTITD-UHFFFAOYSA-N [4-[[benzyl(methyl)amino]methylideneamino]pyridin-3-yl] n,n-dimethylcarbamate Chemical compound C=1C=NC=C(OC(=O)N(C)C)C=1N=CN(C)CC1=CC=CC=C1 YUGVULUFSDTITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZYUXDFNDYZBGMX-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(piperidin-1-yl)methanamine Chemical compound COC(N)(OC)N1CCCCC1 ZYUXDFNDYZBGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIESLSHSCRTTBS-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(pyrrolidin-1-yl)methanamine Chemical compound COC(N)(OC)N1CCCC1 ZIESLSHSCRTTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- WGANHDCTMQGFMH-UHFFFAOYSA-N n'-(3-hydroxypyridin-4-yl)-n,n-di(propan-2-yl)methanimidamide Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C=NC1=CC=NC=C1O WGANHDCTMQGFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKBZQVWMZGRGPB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-n'-(3-hydroxypyridin-4-yl)methanimidamide Chemical compound CCN(CC)C=NC1=CC=NC=C1O AKBZQVWMZGRGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJZOCNALGFFBP-UHFFFAOYSA-N n,n-dihexyl-n'-(3-hydroxypyridin-4-yl)methanimidamide Chemical compound CCCCCCN(CCCCCC)C=NC1=CC=NC=C1O ILJZOCNALGFFBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKJWXBGYXJIOS-UHFFFAOYSA-N n-(dimethoxymethyl)-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)C(OC)OC QDKJWXBGYXJIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBBZJHURSMXVSB-UHFFFAOYSA-N n-(dimethoxymethyl)-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound COC(OC)N(C(C)C)C(C)C PBBZJHURSMXVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFXGRCRPSZBVEB-UHFFFAOYSA-N n-(dimethoxymethyl)azepan-1-amine Chemical compound COC(OC)NN1CCCCCC1 MFXGRCRPSZBVEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYMEHPTTLGCOO-UHFFFAOYSA-N n-(dimethoxymethyl)morpholin-4-amine Chemical compound COC(OC)NN1CCOCC1 XLYMEHPTTLGCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTRFILHTKFEHEN-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n'-(3-hydroxypyridin-4-yl)-n-methylmethanimidamide Chemical compound C=1C=NC=C(O)C=1N=CN(C)CC1=CC=CC=C1 UTRFILHTKFEHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MRNQNMSGAHGSLT-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n'-(3-hydroxypyridin-4-yl)-n-methylmethanimidamide Chemical compound CCCCN(C)C=NC1=CC=NC=C1O MRNQNMSGAHGSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPXNFOKCSCREQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n'-(3-hydroxypyridin-4-yl)-n-methylmethanimidamide Chemical compound C1CCCCC1N(C)C=NC1=CC=NC=C1O CLPXNFOKCSCREQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLZTGZTAWBKSP-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylcarbamoyl chloride Chemical compound CC(C)N(C)C(Cl)=O VMLZTGZTAWBKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BIFDXOOJPDHKJH-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCCCC1 BIFDXOOJPDHKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Surface Treatment Of Glass (AREA)
Abstract
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, kde R.sub.1 .n.je vodík nebo nižší alkyl, R.sub.2 .n.je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, aryl-nižší alkylkarbonyl nebo nižší alkoxykarbonyl, nebo alternativně skupina -N-R.sub.1.n., R.sub.2.n., která je substituovaná jako celek. R.sub.3 .n.je vodík, -CO-NR.sub.6.n.R.sub.7.n., nebo -CO-N, kde R.sub.6 .n.Ae vodík, nižší alkyl nebo fenyl a R.sub.7 .n.je vodík nebo nižší alkyl, s tou podmínkou, že R.sub.1.n., R.sub.2 .n.a R.sub.3 .sub..n.nemohou být všechny vodík. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro zmírnění poruch paměti, charakterizovaných cholinergním deficitem jako je Alzheimerova choroba. Vynález se dále týká způsobů přípravy sloučenin podle vynálezu.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných 4-amino-3-pyridinolů, postupu přípravy těchto sloučenin, farmaceutického prostředku, který obsahuje tyto látky a použití těchto sloučenin jako léčiv, zejména jako léčiv pro zmírňování paměťových dysfunkcí.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, nejsou v této oblasti známé žádné sloučeniny, které by byly podobné sloučeninám podle vynálezu a které by se používaly k podobným účelům.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu představují substituované 4-amino-3-pyridinoly obecného vzorce I:
(I), ve kterém znamená:
R[ atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a arylová část znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující l až 6 atomů uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu; dále alkylkarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alternativně skupina:
jako celek znamená následující skupiny:
- I CZ 282002 B6
-N=CH—N »5
nebo
>
Γ\ í i \_7 kde:
R4 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
R5 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, nebo arylalkylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a arylová část má stejný význam, jako bylo shora uvedeno, a
R3 znamená atom vodíku nebo následující skupiny:
nebo
ve kterých:
Ré znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, a
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že Rh R? a R3 nejsou všechny atom vodíku, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozené od těchto sloučenin.
Výhodné jsou podle vynálezu substituované 4-amino-3-pyridinoly výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterých znamená:
Ri atom vodíku,
-2CZ 282002 B6
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a arylová část znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu; nebo alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části, nebo alternativně skupina:
jako celek má stejný význam, jako bylo uvedeno shora,
R3 znamená atom vodíku nebo skupiny:
nebo
ve kterých
R« znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, a
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Z této skupiny jsou ještě výhodnější substituované 4-amino-3-pyridinoly obecného vzorce I, ve kterých:
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alternativně skupina:
jako celek znamená skupiny:
kde:
R4 a R5 znamenají nezávisle alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R3 znamená atom vodíku nebo skupinu:
ve které:
R^ znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Nejvýhodnější jsou podle vynálezu substituované 4-amino-3-pyridinoly obecného vzorce I, ve kterých:
Ri znamená atom vodíku, nebo skupina:
jako celek znamená skupinu:
-N=CH—N \
R5 kde R4 a R5 znamenají nezávisle alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
Rs znamená skupinu:
kde:
R$ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
R7 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Jako konkrétní příklad výhodných substituovaných 4-amino-3-pyridinolů obecného vzorce I podle vynálezu je možno uvést následující sloučeniny:
-4CZ 282002 B6
4-[[(dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát, ethylkarbamát 4-[[(dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinolu,
4-amino-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozené od těchto sloučenin.
Podstata způsobu přípravy substituovaných 4-amino-3-pyridinolů obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že tento postup zahrnuje:
se sloučeninou obecného vzorce Ha:
N—C—OCH3 och3 (Ha), nebo se sloučeninou obecného vzorce lib:
(Hb), ve kterých R4 a R5 mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, a
představuje skupiny obecného vzorce:
-5CZ 282002 B6
nebo
Γ\
V7 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku, a skupina:
jako celek znamená skupinu obecného vzorce:
zR‘
-N=CH—N »5 kde Rj a R3 mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, nebo znamenají:
O
--N=CH—N A
má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, (b) nebo se sloučenina obecného vzorce XI:
(XI), ve kterém:
R« a R7 nezávisle představují alkylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, uvede do reakce se sek.-butyllithiem, načež následuje zpracování takto získané lithiové sloučeniny tosylazidem a redukce vzniklého produktu NaBFL, za podmínek fázového přenosu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri a R2 znamenají atom vodíku a R3 znamená skupinu:
-6CZ 282002 B6
ve které a R7 nezávisle představují alkylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, (c) nebo se sloučenina obecného vzorce XII:
(ΧΠ), ve kterém Rs a R7 znamenají nezávisle alkylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, uvede do reakce se sekundárním aminem obecného vzorce:
r2 ve kterém:
Ri znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
R? znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, nebo arylalkylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a arylová část znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu, v přítomnosti chloridu měďného za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rt a R, a R$ a R7 mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, (d) případně se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku a skupina:
R2 jako celek znamená skupinu:
Z R,
-N=CH—Νχ R5
-7CZ 282002 B6 kde Rj a Rj znamenají methylovou skupinu, uvede do reakce s aminem obecného vzorce IVa:
(IVa), nebo se sloučeninou obecného vzorce IVb:
(IVb), kde R4 a R5 mají stejný význam, jako bylo definováno výše, stou podmínkou, že oba nejsou methylová skupina, a
má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku a skupina:
jako celek znamená skupinu:
kde R4 a R5 mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, s tou podmínkou, že oba neznamenají methylovou skupinu, nebo skupinu:
-N=CH—
kde
má stejný význam, jako bylo uvedeno shora,
-8CZ 282002 B6 (e) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku a skupina:
jako celek znamená skupinu:
nebo
-N=CH— n a kde R4 a R5 a
mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, uvádí do reakce s isokyanátem obecného vzorce:
O=C=N-R7, ve kterém R7 má stejný význam, jako bylo definováno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém skupina:
jako celek znamená skupinu:
nebo
a R3 znamená skupinu
O
II
-c-nhr7 t (f) případně se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku a skupina:
-9CZ 282002 B6 jako celek znamená skupinu:
nebo
O
-N=CH—N A kde R4 a R5 a
mají stejný význam, jako bylo definováno shora, uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce Via
R7 (Via), nebo se sloučeninou VIb:
II o
Cl—C—N Z (VIb), kde R, a R7 mají stejný význam, jako bylo definováno shora, s tou podmínkou, že R, není atom vodíku, a skupina:
znamená skupiny:
kde skupina:
nebo
- 10CZ 282002 B6 má stejný význam, jako bylo definováno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená skupinu:
kde Rň a R7 mají stejný význam, jako bylo definováno shora, s tou podmínkou, že Rs není atom vodíku, a skupina:
jako celek znamená skupinu:
nebo
-N=CH—N A
(g) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 má stejný význam, jako bylo uvedeno v nároku 1, ovšem s tou podmínkou, že neznamená atom vodíku, a skupina:
jako celek znamená skupinu:
-N—CH— r5 nebo
kde R4 a R5 a skupina
mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, s vodou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri a R2 oba znamenají atom vodíku a R3 má stejný význam, jako bylo uvedeno v nároku 1, ovšem s tou podmínkou, že neznamená atom vodíku,
- 11 CZ 282002 B6 (h) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R| a R2 znamenají atom vodíku a Rj znamená skupinu:
ve kterém R^ a R7 znamenají nezávisle alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce Ha:
N—C—OCH3 (Ha) och3 nebo se sloučeninou obecného vzorce lib:
—och3 och3 (lib) kde R4 a R5 a skupina
mají stejný význam, jako bylo definováno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená skupinu:
kde Rů a R7 mají stejný význam, jako bylo definováno shora, a skupina:
jako celek znamená skupinu:
-12CZ 28200? ΊΒ5'
nebo
kde R4, R5 a skupina
mají stejný význam, jako bylo definováno shora, (i) případně se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R| a R2 znamenají atom vodíku a R3 znamená skupinu:
nebo
II kde Ré a R7 a skupina
mají stejný význam, jako bylo definováno shora, uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce:
R8-COC1, ve kterém R8 znamená alky lovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená atom vodíku a R2 představuje alkylkarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, (j) případně se sloučenina obecného vzorce I, získaná ve stupni (i) redukuje boran/methylsulfidovým komplexem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená atom vodíku, R2 znamená skupinu R8CH2-, ve které R8 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a R3 má stejný význam, jako bylo definováno ve stupni (i), (k) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri a R2 znamenají atom vodíku a R3 znamená skupinu:
nebo
kde Ré a R7 a skupina
- 13 CZ 282002 B6
mají stejný význam, jako bylo definováno shora, uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce:
R9CHO, kde R9 znamená arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina, případně substituována jedním nebo dvěma substituenty. nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém skupina:
jako celek znamená skupinu -N=CHR9, ve které R9 má stejný význam, jako bylo definováno výše, načež následuje redukce takto získané sloučeniny za pomoci NaBH4 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená atom vodíku, R2 znamená skupinu -CH2R9, kde R9 znamená arylovou skupinu, která má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, a R3 má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, (1) případně se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R[ a R2 znamenají atom vodíku aR3 znamená skupinu:
nebo
kde Ré a R7 a skupina
mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, uvede do reakce s dikarbonátem obecného vzorce XXI:
O O (XXI), ve kterém R)0 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- 14CZ 282002 B6 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R| znamená atom vodíku, R2 znamená alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části, a R3 má stejný význam, jako bylo definováno shora, (m) případně se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri a R2 znamenají atom vodíku a R3 znamená skupinu:
nebo
II kde Ré, R7 a skupina
mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, uvede do reakce se směsí karboxylové kyseliny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aNaBH: za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R, znamená atom vodíku, R2 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R3 má stejný význam, jako bylo definováno shora.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro zmírňování paměťových dysfunkcí, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje substituovaný 4-amino-3pyridinol výše uvedeného obecného vzorce I a vhodnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití substituovaných 4-amino-3-pyridinolů výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiv pro zmírňování paměťových dysfunkcí.
V celém popisu předmětného vynálezu mají následující termíny dále specifikovaný význam, pokud nebude výslovně uvedeno jinak.
Termínem nižší alkylová skupina se míní alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklad těchto skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek. butylovou skupinu, terč, butylovou skupinu, pentylovou skupinu a hexylovou skupinu, jak s přímým tak s rozvětveným řetězcem.
Termínem cykloalkylová skupina se míní cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku.
Termínem halogen se míní fluor, chlor, brom nebo jod.
Termín aryl znamená fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, kterými mohou nezávisle na sobě být nižší alkylová skupina, nižší alkoxylová skupina, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina.
V popisu předmětného vynálezu a v patentových nárocích všechny uváděné vzorce a názvy sloučenin zahrnují všechny existující stereoisomemí a tautomemí formy.
- 15 CZ 282002 B6
Postup přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu bude v dalším popsán a vysvětlen detailně na podrobném popisu jednotlivých stupňů, přičemž zde uváděné symboly a substituenty mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Stupeň A
Podle tohoto stupně se 4-amino-3-pyridinol uvede do reakce s acetalem obecného vzorce Ha nebo lib, kde skupina:
představuje:
nebo
---N S
V/ za vzniku sloučeniny obecného vzorce lila nebo Illb. Reakce se typicky provádí při teplotě od 25 do 100 °C. Výhodně je možno k reakční směsi přidat třetí sloučeninu jako rozpouštědlo, například toluen.
/lla/
i
A N-C-OCH3 o I
OCH3
- 16CZ 282002 B6
Stupeň B
Alternativně k výše uvedenému, sloučenina obecného vzorce IIIc, získaná ze stupně A výše, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce IVa nebo IVb za vzniku sloučeniny obecného vzorce 5 lila nebo Illb. Tato reakce se typicky provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě od 100 do 150 °C.
| Cbk ch3 \ / N | ||||
| 1 1 kiz _ /lilo/ | ||||
| Λ | r | ^r5 | ||
| /IVa/ | ||||
| /lile/ | ||||
| 10 | ||||
| Chk ch3 \ / N | ||||
| A N H Ar0H | + H-N A ---- /Illb/ | |||
| /IVb/ | ||||
| /lile/ |
Stupeň C
Sloučenina obecného vzorce lila nebo Illb se nechá reagovat s isokyanátem obecného vzorce O=C=N-R7 známým způsobem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Va nebo Vb.
R4 R5 \z /lila/ * O = C = N-R7
- 17CZ 282002 B6
Stupeň D
Sloučenina obecného vzorce lila nebo Illb se nechá reagovat s karbonylchloridovou sloučeninou obecného vzorce Via /kde R« * H/ obvyklým způsobem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce /lila/ + ci-c-νΓ
II R7 o /Via/ /Illb/
/Via/
CA}
Re
Ry
Stupeň E
Sloučenina obecného vzorce lila nebo Illb se nechá reagovat s karbonylchloridovou sloučeninou obecného vzorce VIII, kde skupina vzorce
- 18CZ 282002 B6
-N Z
obvyklým způsobem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IXa nebo IXb.
/lila/ + CHC-N Z
/lllb/ /Vlil/
N Z
O
Stupeň F
Sloučenina obecného vzorce Vila nebo Vllb se nechá reagovat s vodou za vzniku sloučeniny obecného vzorce Xa. Stejně, sloučenina obecného vzorce IXa nebo IXb se nechá reagovat s vodou za vzniku sloučeniny obecného vzorce Xb. Typicky je každá hydrolýza provedena pomocí vhodné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, při teplotě od 50 do 150 °C. Pro provedení tohoto reakčniho stupně je obvyklé použití sloučeniny obecného vzorce Vila nebo IXa, kde R4 a R, jsou oba methyl.
- 19CZ 282002 B6 /Vila/ * H2O nebo /Vllb/
/IXa/* H2O nebo /IXb/
/Xb/
Stupeň G
Alternativně k předcházejícím stupňům se nechá sloučenina obecného vzorce XI, kde aR7 jsou nezávisle na sobě každý nižší alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku, reagovat se sek.butyllithiem za přítomnosti tetramethylethylendiaminu /TMEDA/ pro provedení ortho-lithiace. Výsledná lithiosloučenina se nejprve zpracuje s tosylazidem a výsledný produkt se přímo redukuje NaBHj za podmínek fázového přenosu /pro tento účel se obvykle používá tetra-n-butylamoniumhydrogensulfát/ za vzniku sloučeniny obecného vzorce Xc. Výše uvedený reakční postup je aplikací metody, popsané Reedem a Sniekusem, Tetrahedron Letters, díl 24, str. 3795-3798 /1983/.
| .Ra | |||
| O N | z | ||
| ^Ry | |||
| g | s-BuLi ----► | tosylazid | |
| /XI/ | |||
| nh2 | .Re | ||
| NaBH4 | Λν'Χ/ i n | Z ^Ry |
/Xc/
Stupeň H
Sloučenina vzorce XII /která může být získána tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XI se sekBuLi a pak se nechá reagovat výsledná lithiosloučenina s dibromethanem obvyklým způsobem/ se nechá reagovat se sekundárním aminem obecného vzorce XIII, kde Rf je nižší alkyl a R?' je nižší alkyl, cykloalkyl nebo aryl-nižší alkyl, za přítomnosti chloridu měďného za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV. Tato reakce se typicky provede ve vhodném rozpouštědle, jako je 1 -methyl-2-pyrrolidinon při teplotě od 125 do 200 °C.
-20CZ 282002 B6
Η- N
/XIII/ Ri\ /2
Stupeň I
Jako alternativa ke stupni D se sloučenina obecného vzorce Xc nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Ha nebo lib v podstatě stejným způsobem, jako ve stupni A, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Vile nebo Vild. Jinými slovy toto představuje postup, kde se zavádí do polohy 4 pyridinového kruhu methylenaminoskupina potom, co do polohy 3 byla zavedena karbamátová skupina, což je v protikladu ke stupni D, ve kterém se zavádí karbamátová skupina po zavedení methylenaminoskupiny.
/Xc/*/lla/
R4 R5 \ / N
-21 CZ 282002 B6 /xc/ + /lity
Stupeň J
Sloučenina obecného vzorce Xa nebo Xb se nechá reagovat s acylchloridem obecného vzorce XV, kde Rg je nižší alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, obvyklým způsobem známým v oboru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIa nebo XVIb.
/Xa/*R8-CO-CI /XV/
/Xb/ * Rg- CO-Cl /XV/
/XVIb/
Stupeň K
Sloučenina obecného vzorce XVIa nebo XVIb se redukuje pomocí boran/methylsulfidového komplexu za účelem selektivní redukce amidové funkce, získá se sloučenina obecného vzorce XVII nebo XVIIb. Typicky se reakce provádí ve vhodném rozpouštědle, jako ie tetrahydrofuran, při teplotě 0 až 100 °C.
-22CZ 282002 B6 /XVIa/ + boran/methylsulfid
/Xs/tb/ + boran/methylsulfid
Stupeň L
Sloučenina obecného vzorce Xa nebo Xb se nechá reagovat s arylaldehydem obecného vzorce R.9-CHO, kde R9 znamená arylovou skupinu, za vzniku iminové sloučeniny obecného vzorce XlXa nebo XlXb, a každý imin se redukuje pomocí NaBH4 obvyklým způsobem v oboru známým, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXa nebo XXb. Typicky se formace iminu 10 provede ve vhodném rozpouštědle, jako je benzen, při teplotě od 50 do 125 °C.
/Xa/ * R9- CHO
R9
NaBH4
-23CZ 282002 B6
Stupeň M
Sloučenina obecného vzorce Xa nebo Xb se nechá reagovat s dikarbonátem obecného vzorce 5 XXI, kde Rio znamená nižší alkyl, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXII nebo XXIIb. Tato reakce se typicky provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě od 0 do 50 °C.
/Xb/ <
-24CZ 282002 B6
Stupeň N
Karboxylová kyselina obecného vzorce R.2’-COOH, kde R2' znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, se zpracuje s NaBH4, typicky ve vhodném rozpouštědle, jako je benzen, a pak se přidá sloučenina obecného vzorce Xa nebo Xb k reakční směsi, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIIIa nebo XXIIIb. První reakce se typicky provádí při teplotě od 50 do 100 °C a druhá reakce se typicky provádí při teplotě 50 až 100 °C. Detaily tohoto stupně jsou popsány v práci Marehiniho a spol., J. Org. Chem., díl 40, str. 3453-3456 /1975/.
/Xa/ + R2—COOH + NaBH4 /Xb/* R2—COOH + NaBH4
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu jsou vhodné pro léčení různých poruch paměti, charakterizovaných sníženou cholinergní funkcí, jako je Alzheimerova choroba.
Vhodnost je doložena schopností těchto sloučenin inhibovat enzym acetylcholinesterázu a tím zvyšovat hladinu acetylcholinu v mozku.
Studie inhibice cholinesterázy
Cholinesterázy se nacházejí v těle, a to jak v mozku, tak v séru. Nicméně pouze distribuce mozkové acetylcholinesterázy /AChE/ souvisí s centrální cholinergní inervací. Je zjištěno, že tato inervace je u pacientů s Alzheimerovou chorobou zeslabena. Byla stanovena in vitro inhibice aktivity acetylcholinesterázy v krysím striatu.
-25CZ 282002 B6
Inhibice aktivity acety Icholinesterázy v krysím striatu in vitro
Acetyicholinesteráza /AChE/, která je současně nazývána pravou nebo specifickou cholinesterázou, byla nalezena v nervových buňkách, kosterních svalech, hladkých svalech, v buňkách různých žláz a červených krvinkách. AChE může být odlišena od jiných cholinesteráz substrátem a specifitou inhibitoru a regionální distribucí. Její distribuce v mozku je zhruba v souladu s cholinergní inervací a subfřakcionace ukazuje vyšší hladinu v nervových zakončeních.
Obecně je akceptováno, že fyziologickou úlohou AChE je rychlá hydrolýza a inaktivace acetyJeho linu. Inhibitory AChE vykazují značné cholinominetické účinky vcholinergně inervováných efektorových orgánech a používají se při léčbě glaukomu, myasthenia gravis a paralytického ilea. Předcházející studie však potvrdily, že AChE inhibitory mohou být také vhodné při léčbě Alzheimerovy demence.
Dále popsaná metoda byla použita podle vynálezu pro studii aktivity cholinesterázy. Jedná se o modifikaci metody Ellmana a spol., Bioqhem. Pharmacol. 7, 88 /1961/.
Postup:
A. Činidla
1. 0,05 M fosfátový pufr, pH 7,2, /a/ 6,85 g NaHiPOj.HiO/lOO ml destilovaná H?O, /b/ 13,40 g NaiHPChTEbO/lOO ml destilovaná voda, /c/ přídavek /a/ k /b/, dokud pH není 7,2, lál ředění 1:10
2. Substrát v pufru /a/ 198 mg acetylthiocholinchloridu /10 mM/, /b/ q.s. do 100 ml 0.05M fosfátovým pufrem, pH 7,2 /činidlo 1/,
3. DTNB v pufru /a/ 19,8 mg 5,5-dithiobisnitrobenzoové kyseliny/DTNB/ /0,05 mM/, /b/ q.s. do 100 ml 0.05M fosfátovým pufrem, pH 7,2 /činidlo 1/,
4. 2 mM zásobní roztok testovaného léčiva se připraví ve vhodném rozpouštědle a q.s. na požadovaný objem 0,5 mM DTNB /činidlo 3/.
Léčiva se sériově ředí /1 : 10/, takže konečná koncentrace /v kyvetě/ je 10-4 a stanoví se aktivita. Jestliže jsou aktivní, stanoví se ICS0 hodnoty z inhibiční aktivity postupných koncentrací.
B. Příprava tkáně:
Samci krys Wistar se usmrtí, mozky se rychle vyjmou, vypreparuje se corpora striata, zváží a homogenizuje v 19 objemech /přibližně 7 mg proteinu/ml/ 0, 05M fosfátového pufru, pH 7,2, za použití Potter-Elvehjem homogenizéru. 25 mikrolitrů homogenátu se přidá k 1,0 mililitru vehikula nebo různých koncentrací testovaného léčiva a preinkubuje se 10 minut při 37 °C.
C. Studie:
Enzymová aktivita se měří na spektrofotometru Beckman DU-50. Tato metoda může být použita pro stanovení IC50 a pro měření kinetických konstant.
-26CZ 282002 B6
Přístrojové hodnoty:
Kinetics Soft-Pac Module 598273/10/
Program ** hodnoty:
Zdroj - Vis vlnová délka - 412 nm sipper - žádný kyvety - 2 ml kyvety, používající auto 6-vzorkovačů slepý pokus - 1 pro každou koncentraci substrátu interval času - 15 sekund /15 nebo 30 sekund pro kinetiku/ celkový čas - 5 minut /5 nebo 10 minut pro kinetiku/ záznam - ano zesílení - autostupnice strmost - stoupající výsledky - ano /udává sklon/ faktor - 1
Činidla se přidávají do kyvet se vzorkem a slepých kyvet následovně:
| slepá kyveta: | 0,8 ml fosfátového pufru/DTNB 0,8 ml pufr/substrát |
| Kontrola: | 0,8 ml fosfátového pufru/DTNB/enzym 0,8 ml fosfátový pufr/substrát |
| léčivo: | 0,8 ml fosfátový pufr/DTNB/léčivo/enzym 0,8 ml fosfátový pufr/substrát |
Slepé hodnoty se stanoví pro každý pokus pro kontrolu neenzymatické hydrolýzy substrátu a tyto hodnoty jsou automaticky odečteny programem, použitým na kinetics softpac modulu. Tento program také vypočítává rychlost změny absorbance pro každou kyvetu.
Pro stanovení IC50:
Koncentrace substrátu je 10, mM ředěná 1 : 2 ve zkoušce, poskytuje konečnou koncentraci 5 mM. DTNB koncentrace je 0,5 mM, poskytuje konečnou koncentraci 0,5 mM.
strmost kontroly - strmost léčiva % inhibice =----------------------------x 100 strmost kontroly
IC5o hodnoty jsou vypočteny z log-probit analýzy.
Výsledky této studie pro některé sloučeniny podle vynálezu a pro physostigmin /referenční sloučenina/jsou uvedeny v tabulce 1.
-27CZ 282002 B6
Tabulka 1
Sloučenina mozková AChE inhibiční koncentrace /μΜ/
4-[[/dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-ethylkarbamát
4-[[/dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát
4-amino-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát-trifluoracetát
4-[[/dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-methylkarbamát
4-[[/l-piperidinyl/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát
4-[[/l-pyrrolidinyl/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát physostigmin
9,37
83,0
13,4
12,6
47,1
9,38
0,006
Použitelnost je dále demonstrována schopností těchto sloučenin obnovit cholinergický deficit paměti zkouškou ve tmavé komůrce /Dark Avoidance Assay/, popsanou dále.
Zkouška ve tmavé komůrce
V této zkoušce jsou testovány myši na schopnost zapamatovat si nepříjemný podnět po dobu 24 hodin. Myši se umístí do komůrky, která obsahuje tmavé oddělení; silným světlem jsou zahnány do tohoto tmavého oddělení, kde dostanou pomocí kovové destičky na podlaze elektrický šok. Zvířata jsou pak z testovacího zařízení vyňata a testována znovu o 24 hodin později na schopnost zapamatovat si elektrický šok.
Jestliže se zvířatům před počátkem testu, před vložením do testovací komůrky, podá skopolamin, anticholinergikum, o kterém je známo, že vyvolává zhoršení paměti, vstoupí zvířata znovu do tmavého oddělení krátce po umístění do testovací komůrky po 24 hodinách. Tento účinek skopolaminu je blokován účinnou testovanou sloučeninou, což vede k většímu intervalu před znovu vstoupením do tmavého oddělení.
Výsledky účinnosti sloučeniny jsou vyjádřeny jako procenta skupiny zvířat, u kterých je blokován vliv skopolaminu. manifestováno jako zvětšený interval mezi umístěním do testovací komůrky a znovu vstoupením do tmavého oddělení.
Výsledky této zkoušky pro některé sloučeniny podle vynálezu a pro tacrin a pilokarpin /referenční sloučeniny/jsou uvedeny v tabulce 2.
-28CZ 282002 B6
Tabulka 2
| Sloučenina | dávka /mg/kg těl. s.c./ | hmotn., | % zvířat se zrušeným, skopolaminem indukovaným, deficitem paměti |
| 4-[[/dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinolN,N-diethylkarbamát | 0,3 | 26,6 % | |
| 4-[[/dimethylamino- | 0,1 | 20,0 % | |
| /methylen]amino]-3-pyridinolethylkarbamát | 0,3 | 21,4% | |
| trifluoracetát-4-amino-3pyridinol-N,N-dimethylkarbamátu | 0,3 | 26,6 % | |
| tacrin | 0,63 | 13% | |
| pilokarpin | 5,0 | 13 % |
Účinná množství sloučenin podle vynálezu mohou být podávána pacientovi jakoukoliv metodou, například orálně jako kapsle nebo tablety, parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, a v některých případech intravenózně ve formě sterilních roztoků. Volné báze konečných produktů, které jsou účinné samy o sobě, mohou být formulovány a podávány ve formě jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí s ohledem na jejich stabilitu, vhodnost krystalizace. zvýšenou rozpustnost a podobně.
Kyseliny, vhodné pro přípravu farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí podle vynálezu, zahrnují anorganické ky seliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná a chloristá, jakož i organické kyseliny, jako je kyselina vinná, citrónová, octová, jantarová, maleinová, fumarová a šťavelová.
Účinné sloučeniny podle vy nálezu mohou být podávány orálně, například s inertním ředidlem nebo s poživatelným nosičem, nebo mohou být uzavřeny v želatinových kapslích, nebo mohou být inkorporovány do tablet. Pro účely orálního podání účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být inkorporovány s excipienty a používány ve formě tablet, trochejí, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobně. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,5 % hmotn. účinných sloučenin, ale tento obsah se může měnit podle jednotlivých forem a může obvykle být mezi 4 % hmotn. a asi 70 % hmotnosti jednotky. Množství účinné sloučeniny v takových přípravcích je takové, aby bylo dosaženo vhodné dávky. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu jsou připraveny tak, že orální dávková jednotková forma obsahuje mezi 1,0 až 300 miligramy účinné sloučeniny.
Tablety, pilulky, kapsle, trocheje a podobně mohou obsahovat také následující ingredience: pojivo, jako je mikrokrystalická celulóza, tragantová guma nebo želatina; přísadu, jako je škrob nebo laktóza; dezintegrační činidlo, jako je alginová kyselina, Primogel, kukuřičný škrob a podobně; lubrikant, jako je stearát hořečnatý nebo Sterotex; kluznou látku, jako je koloidní oxid křemičitý; sladidlo, jako je sacharóza nebo sacharin; nebo ochucovadlo, jako je pepermint, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť. Jestliže je dávkovou jednotkou kapsle, může obsahovat navíc k materiálu uvedeného typu kapalný nosič, jako je mastný olej. Jiné dávkové jednotkové formy mohou obsahovat různé materiály, které modifikují fyzickou formu dávkové jednotky, například potahy. Tablety nebo pilulky mohou být potaženy cukrem, šelakem nebo jinými enterickými potahy. Sirup může obsahovat navíc k účinným sloučeninám sacharózu, jako sladidlo a některé ochranné látky, barviva a příchuti. Materiály, použité pro přípravu těchto různých kompozic, by měly být farmaceuticky čisté a použité v netoxickém množství.
-29CZ 282002 B6
Pro účely parenterálního terapeutického podání účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být inkorporovány do roztoku nebo suspenze. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % hmotn. účinné sloučeniny, ale tento obsah se může měnit mezi 0,5 a asi 30 % jejich hmotnosti. Množství účinné sloučeniny v takových přípravcích je takové, že bude dosaženo vhodné dávky. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu jsou připraveny tak, že účinná sloučenina je v parenterální dávkové jednotce přítomna v množství mezi 0,5 až 100 miligramy.
Roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat následující komponenty: sterilní ředidlo, jako je voda pro injekce, salinický roztok, stabilizované oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla, jako je benzylalkohol nebo methylparabeny: antioxidantv. jako je kyselina askorbová nebo bisulfit sodný: chelatační činidla, jako je kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry, jako acetátový, citrátový nebo fosfátový·, a činidla pro úpravu tonicity, jako je chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální přípravek může být uzavřen ve stříkačkách pro jedno použití, nebo v nádobkách s více dávkami, vyrobených ze skla nebo plastické hmoty.
Příklady sloučenin podle vynálezu zahrnují:
4-[[/dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol, 4-[[/diethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol, 4-[[/diisopropylamino/methylen]amino]-3-pyridinol, 4-[[/l-pyrrolidinyl/methylen]amino]-3-pyridinol, 4-[[/l-piperidinyl/methylen]amino]-3-pyridinol, 4-[[/hexahydro-1 H-azepin-1 -y 1/methy len]amino]-3-pyridinol, 4-[[/4-morfolinyl/methylen]amino]-3-pyridinol,
4-[[/N-methyl-N-butylamino/methylen]amino]-3-pyridinol, 4-[[/N-cyklohexyl-N-methylamino/methylen]aminoj-3-pyridinol, 4-[[/4-thiomorfolinyl/methylen]amino]-3-pyridinol, 4-[[/dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-methylkarbamát, 4-[[/dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-ethylkarbamát, 4-[[/dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát, 4-[[/dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-fenylkarbamát, 4-[[/dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-l-piperidinkarbamát, 4-[[/diethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát, 4-[[/dipropylamino/inethylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát, 4-[[/l-pyrrolidiny!/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát, 4-[[/l-piperidinyl/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát, 4-[[/hexahydro-azepin-l-yl/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát, 4-[[/4-morfolinyl/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát, 4-amino-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát, 4-amino-3-pyridinol-l-piperidinkarbamát, ’ 4-amino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát, 4-dimethylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát, 4-[[/dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát, 4-acetylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát, 4-ethylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát, 4-benzylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát,
4-terc. butyloxykarbonylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát,
4-propylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát, 4-/2-methylpropyl/amino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát, 4-propylamino-3-pyridinol,
4-ethylamino-3-pyridinol, 4-butylamino-3-pyridinol, 4-[[/dihexyIamino/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát,
-30CZ 282002 B6
4-[[/diisopropylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát,
4-[[/N-methyl-N-butylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát, 4-[[/N-methyl-N-cyklohexylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát, 4-[[/benzylmethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol,
4-[[/N-benzyl-N-methylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát a 4-[[/thiomorfolin-4-yl/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
4-[[/Dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol
Roztok, připravený ze 4-amino-3-pyridinolu /1,10 g/ a 10 ml N,N-dimethylformamiddimethylacetalu, se refluxuje po 30 minut. Po této době se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se nechá projít přes krátký sloupec florosilu, eluuje 5% směsí methanol/ethylacetát. Eluát se zahustí a zbytek se rekrystaluje ze směsi ethylacetát/pentan, získá se 0,91 g analyticky čistého produktu, t.t. 121 až 123 °C.
Analýza:
proC8HiiN3O: vypočteno 58,17 % C, 6,70 % H, 25,44 %N, nalezeno 58,07 % C, 6,68 % H, 25,37 %N.
Příklad 2
4-[[/Diethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol
Směs 4-amino-3-pyridinolu /3,90 g/, N,N-diethylformamid-dimethylacetalu /11,68 g/ a toluenu /20 ml/ se zahřívá pod dusíkem 2 hodiny. Roztok se zahustí za sníženého tlaku. Výsledná kapalina se zfiltruje přes silikagel za použití 10% ethanolu v tetrahydrofuranu, získá se pevná látka. Rekrystalizací čištěného produktu ze směsi ethylacetát/hexan se získá 4,21 g krystalické pevné látky, t.t. 104 až 106 °C.
Analýza:
pro C10H15N3O: vypočteno 62,15 % C, 7,82 % H, 21,74 %N, nalezeno 62,47 % C, 7,92 % H, 21,87%N.
Příklad 3
4-[[/Diisopropylamino/methylen]amino]-3-pyridinol
Směs 4-amino-3-pyridinolu /3,0 g/, N,N-diisopropylfbrmamid-dimethylacetalu /9,54 g/ a 15 ml suchého toluenu se míchá při teplotě místnosti po 18 hodin a pak se zahřeje na 60 až 70 °C. Po 90 minutách se směs ochladí na teplotu místnosti, zahustí ve vakuu a chromatografuje na silikagelu za použití směsi 10 : 90 methanol/ethylacetát jako elučního činidla. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se spojí a zahustí na hustý olej, který zmražením ztuhne. Tato pevná látka /5,3 g/ se trituruje třikrát s hexanem, získá se produkt ve formě bílé pevné látky, t.t. 77 až 79 °C.
-31 CZ 282002 B6
Analýza:
pro Č12H19N3O: vypočteno 65,13 %C, 8,65 % H, 18,99 %N, nalezeno 65,17 % C, 8,65 % H, 19,02 %N.
Příklad 4
Dihydrochlorid 4-[[/1 -pyrrolidinyl/methylen]amino]-3-pyridinol
4-Amino-3-pyridinol /2,5 g/ se přidá k 1-pyrrolidinylformamid-dimethylacetalu /Hoffmann a spol.. US patent 3 949 022/ a směs se míchá při teplotě místnosti půl hodiny a zahustí se za vysokého vakua při 40 až 50 °C. Olejovitý zbytek se trituruje dvakrát s diethyletherem a rekrystaluje ze směsi ethylacetát/diethylether, získá se 2,76 g pevné látky. Tato se rozpustí ve směsi ethylacetátu /90 ml/ a methanolu /10 ml/, odfiltrují se nerozpustné látky a k roztoku se přidá etherický chlorovodík /50 ml/, čímž se získá 3,62 g pevné látky. Tato se rekrystaluje ze směsi methanol/diethylether a suší se za vysokého vakua přes noc, získá se 2,16 g produktu, t.t. 190 °C /rozkl./.
Analýza:
pro C10H15Cl2N3O: vypočteno 45,47 % C, 5,72 % H, 15,91 %N, nalezeno 45,05 % C, 5,88 % H, 15,73 %N.
Příklad 5
4-[[ 1 -Piperidinyl/methylen]amino]-3-pyridinol
4-Amino-3-pyridinol /3,3 g/ se přidá k 1-piperidinylformamid-dimethylacetalu /50 ml/ a směs se míchá při 100 °C, až je homogenní /přibližně 1 minutu/. Reakční směs se ochladí a umístí do ledové lázně na půl hodiny. Vykrystalizovaný produkt se odfiltruje, dobře promyje diethyletherem a suší na vzduchu, získá se tak 4,64 g produktu. Tento se rekrystaluje z ethylacetátu a suší se za vysokého vakua a refluxuje v ethanolu přes noc, získá se 3,39 g jemných jehliček, t.t. 171 až 172,5 °C.
Analýza:
pro CnHl5N3O: vypočteno 64,37 % C, 7.37 % H, 20,47 %N, nalezeno 64,21 % C, 7,33 % H, 20,30 % N.
Příklad 6
4-[[/Hexahydro-1 H-azepin-1 -yl/methylen]amoni]-3-pyridinol
4-Amino-3-pyridinol /6,0 g/ se přidá kN-/hexahydro-l H-azepin-1-yl/-formamid-dimethylacetalu /60 ml/ a směs se míchá při teplotě místnosti půl hodiny, umístí se do 60 °C teplé olejové lázně a zahustí za zvýšeného tlaku. Výsledný olej se vaří ve směsi diethylether/pentan /1 : 1/ /300 ml/ a roztok se dekantuje, zbude tmavě červený zbytek. Roztok se zahustí na 100 ml a ochladí se na ledové lázni, pak se přidá několik očkovacích krystalů a směs se umístí do chladničky přes noc. Získá se 2,66 g pevných krystalů, t.t. 117 až 118 °C.
Analýza:
pro Ci2Hi7N3O: vypočteno 65,73 % C, 7,81 % H, 19,16 % N, nalezeno 65,66 %C, 7,56 % H, 19,98 %N.
-32CZ 282002 B6
Příklad 7
4-[[/4-Morfolinyl/methylen]amino]-3-pyridinol
4-Amino-3-pyridinol /3,5 g/ se přidá ke 4-morfolinyl-formamid-dimethylacetalu /50 ml/ a směs se míchá při 100 °C, až je homogenní /přibližně 3 minuty/. Reakční směs se ochladí a umístí na půl hodiny do ledové lázně. Vykrystalovaný produkt se odfiltruje, dobře promyje diethyletherem a suší na vzduchu, získá se 5,14 g produktu. Tento se rekrystaluje zmethanolu a suší za vysokého vakua a přes noc refluxuje v ethanolu. Získá se 3,89 g krystalů, t.t. 192 až 193 °C.
Analýza:
pro C|0H|3N3O2: vypočteno 57,96 % C, 6,32 % H, 20,28 %N, nalezeno 57,96 % C, 6,25 % H, 20,28 %N.
Příklad 8
4-[[/N-Methyl-N-butylamino/methylen]amino]-3-pyridinol
Směs 4-[[/dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinolu /7,50 g/, N-methylbutylaminu /8,10 g/, síranu amonného /0,600 g/ a bezvodého toluenu /25 ml/ se zahřívá na teplotu refluxu pod dusíkem po 2,25 hodiny. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se chromatografuje na silikagelu /10% methanol v dichlormethanu/, získá se 6,04 g pevné látky. Rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexan se získá 3,90 g krystalického materiálu, t.t. 83 až 85 °C.
Analýza: proCnHnNjO: vypočteno 63,74 % C, 8,27 % H, 20,27 %N, nalezeno 63,80 % C, 8,40 % H, 20,25 %N.
Příklad 9
4-[[/N-Cyklohexyl-N-methylamino/methylen]amino]-3-pyridinol
Směs 4-[[/dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinolu /5,00 g/, N-methylcyklohexylaminu /5,20 g/ a bezvodého toluenu /50 ml/ se zahřívá na teplotu refluxu po 17 hodin. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se chromatografuje na silikagelu /10% methanol v dichlormethanu/. získá se 5,92 g pevné látky. Rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexan se získá 4,90 g krystalického materiálu, t.t. 127 až 129 °C.
Analýza:
pro C13H19NjO: vypočteno 66,92 % C, 8,21 % H, 18,01 %N, nalezeno 66,69 % C, 7,91 % H, 17,89 % N.
Příklad 10
4-[[/4-Thiomorfolinyl/methylen]amino]-3-pyridinol
Směs, připravená ze 4-[[/dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinolu /5,14 g/, thiomorfolinu /10,5 ml, destilováno z CaH2/ a suchého toluenu /120 ml/, se refluxuje přes noc. Reakční směs se zahustí, trituruje s diethyletherem, nanese na silikagel /methanol/, rychle chromatografuje /10% methanol/ethylacetát/ a trituruje s diethyletherem. Získá se 6,06 g produktu. 3,5 g vzorek se
-33 CZ 282002 B6 rekrystaluje z methanolu a suší za vysokého vakua a refluxování v isopropanolu, získá se 2,13 g krystalů, t.t. 197 až 198,5 °C.
Analýza:
pro C10H]3N3OS: vypočteno 53,79 % C, 5,87 % H, 18,82%N, nalezeno 53,76 %, C 5,84 % H, 18,69%N.
Příklad 11
4-[[/Dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-methylkarbamát
K horké suspenzi 4-[[/dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinolu /7,0 g/ v suchém tetrahydrofuranu /THF/ se přidá hydrid sodný /168 mg/ a methylisokyanát /2,6 ml/. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, ochladí se v lázni led-methanol a zfiltruje. Pevná látka se promyje diethyletherem a rozdělí se mezi methylenchlorid /250 ml/ a nasycený chlorid amonný /30 ml/ a extrahuje se ještě dvakrát methylenchloridem /200 ml/. Roztok se suší /síran hořečnatý/ a zahustí a pevná látka se rekrystaluje z ethylacetátu a suší za vysokého vakua a refluxování s ethanolem. Získá se 6,18 g krystalů, t.t. 137 až 139 °C.
Analýza:
pro C10H14N4O2: vypočteno 54,04 % C, 6,35 % H, 25,21 %N, nalezeno 53,90 % C, 6,21 % H, 25,10 %N.
Příklad 12
4-[[/Dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-ethylkarbamát
K teplému roztoku 4-[[/dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinolu /7,12 g/ v suchém tetrahydrofuranu /150 ml/ se přidá hydrid sodný /173 g/ a ethylisokyanát /3,59 ml/. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, ochladí se na ledové lázni a zfiltruje, pevná látka se promyje diethyletherem. Pevná látka se rozdělí mezi methylenchlorid /250 ml/ a nasycený chlorid amonný /30 ml/. Extrahuje se navíc dvakrát methylenchloridem /100 ml/. Roztok se suší /síran hořečnatý/ a zahustí, pevná látka se rekrystaluje z ethylacetátu, získá se 5,7 g jehliček, t.t. 138 °C /rozkl./.
Analýza:
pro CnH16N4O2: vypočteno 55,92 % C, 6,83 % H, 23,71 %N, nalezeno 55,93 % C, 6,95 % H, 23,74 %N.
Příklad 13
4-[[/Dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát
4-[[/Dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol /1,65 g/ se refluxuje po 1 hodinu ve 20 ml benzenu, obsahujícího 1,10 g Et3N a 1,10 g Ν,Ν-dimethylkarbamylchloridu. Po uplynutí této doby se reakční směs aplikuje přímo na sloupec silikagelu a eluuje 5% Et3N/ethylacetátem. Koncentrací frakcí, obsahujících produkt, se získá 2,05 g chromatograficky čistého produktu, který se destiluje v zařízení baňka-baňka /teplota pícky = 175 °C/, získá se analyticky čistý materiál, t.t. 64 až 66 °C.
-34CZ 282002 B6
Analýza:
| pro ChH16N4O2: | vypočteno 55,91 % C, 6,83 % H, 23,71 %N, nalezeno 55,63 % C, 6,76 % H, 23,51 % N. |
Příklad 14
4-[[/Dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-fenylkarbamát
K. teplému roztoku 4-[[/dimethylamino/methylen]amino-3-pyridinolu /3,0 g/ v suchém tetrahydrofuranu /60 ml/ se přidá fenylisokvanát /2,05 ml/, reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny azfiltruje se. Pevná látka se promyje suchým diethyletherem, suší na vzduchu a suší za vysokého vakua a refluxování s ethanolem po 4 hodiny, získá se 4,19 g pevné látky, t.t. 151 °C.
Analýza:
| pro C|5H16N4O2: | vypočteno 63,37 % C, 5,67 % H, 19,71 % N, nalezeno 63,13 %C, 5,79 % H, 19,60 %N. |
Příklad 15
4-[[/Dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-l-piperidinkarbamát
Směs, připravená ze 4-[[/dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinolu /5,2 g/, triethylaminu /4,8 ml/, piperidinkarbonylchloridu /4,89 ml/ a benzenu /173 ml/ se refluxuje půl hodiny, ochladí, nalije se přímo na sloupec silikagelu aeluuje 5% Et3N/ethylacetátem, získá se 7,55 g produktu. Rekrystalizací z ethylacetátu a sušením za vysokého vakua po 2 hodiny se získá 5,5 g krystalů, t.t. 90 až 91 °C.
Analýza:
| pro Cl4H20N4O2: | vypočteno 60,85 % C, 7,30 % H, 20,27 %N, nalezeno 60,78 % C, 7,45 % H, 20,17 %N. |
Příklad 16
4-[[/Diethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát
K roztoku, připravenému ze 4-[[/diethylamino/methylen]amino]-3-pyridinolu /3,12 g/, triethylaminu /3,34 g/ a tetrahydrofuranu /50 ml/ se přidá N,N-dimethylkarbamylchlorid /2,28 g/ pod dusíkem. Výsledná směs se nechá stát při teplotě okolí za míchání po 6 hodin, zředí se etherem /50 ml/ a zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu /eluce 10% methanolem v dichlormethanu/, získá se 3,00 g pevné látky, t.t. 73 až 74 °C.
Analýza:
pro C13H20N4O2: vypočteno 59,07 % C, 7,63 % H, 21,20 %N, nalezeno 59,06 % C, 7,82 % H, 21,16 %N.
-35CZ 282002 B6
Příklad 17
4-[[/Dipropylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát
Směs, připravená ze 4-[[/dipropylamino/methylen]amino-3-pyridinolu /3,22 g/, triethylaminu /3,15 g/, dimethylkarbamylchloridu /2,01 ml/ a tetrahydrofuranu /100 ml/ se refluxuje 1 hodinu, ochladí a nalije přímo na sloupec silikagelu a eluuje ethylacetátem a 5% Et3N/ethylacetátem. Eluát se zahustí a pevná látka se rekrystaluje z diethyletheru, získá se 2,99 g produktu, t.t. 84 až 85 °C.
Analýza:
| pro C15H24N4O?: | vypočteno 61,62 % C, 8,27 % H, 19,16 %N, nalezeno 61,74 % C, 8,33 % H, 19,23 %N. |
Příklad 18
4-[[/l-Pyrrolidinyl/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát
Směs, připravená ze 4-[[/l-pyrrolidinyl/methylen]amino]-3-pyridinolu /3,79 g/, triethylaminu /4,29 ml/, dimethylkarbamylchloridu /2,74 ml/ a tetrahydrofuranu /130 ml/, se refluxuje 1 hodinu, ochladí, nalije přímo na sloupec silikagelu a eluuje ethylacetátem a 5% Et3N/ethylacetátem. Rekrystalizací z ethylacetátu a sušením za vysokého vakua a refluxováním v acetonu po 4 hodiny se získá 3,55 g krystalů, t.t. 99 až 100 °C.
Analýza:
pro C13HI8N4O2: vypočteno 59,53 % C, 6,92 % H, 21,36 %N, nalezeno 59,70 % C, 6,99 % H, 21,26 %N.
Příklad 19
4-[[/l-Piperidinyl/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát
Směs, připravená ze 4-[[/l-piperidinyl/methylen]amino]-3-pyridinolu /3,5 g/, triethylaminu /3,69 ml/, dimethylkarbamylchloridu /2,3 ml/ a tetrahydrofuranu /130 ml/, se refluxuje 2 hodiny, zfiltruje, nalije přímo na sloupec silikagelu a eluuje ethylacetátem a směsí Et3N/ethylacetát, získá se 4,49 g produktu. Rekrystalizací z ethylacetátu a sušením za vysokého vakua se získá 3,94 g krystalů, t.t. 88 až 89 °C.
Analýza:
pro C14H20N4O7: vypočteno 60,85 % C, 7,30 % H, 20,27 %N, nalezeno 60,90 % C, 7,44 % H, 20,13 %N.
Příklad 20
4-[[/Hexahydroazepin-l-yl/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát
Směs, připravená ze 4-[[/hexahydroazepin-l-yl/methylen]amino]-3-pyridinolu /2,9 g/, triethylaminu /2,86 ml/, dimethylkarbamylchloridu /1,83 ml/ a tetrahydrofuranu /85 ml/, se refluxuje 1 hodinu, ochladí, nalije se přímo na sloupec silikagelu a eluuje ethylacetátem a 5% Et3N/ethylacetátem. Eluát se zahustí a sušením za vysokého vakua se získá 3,88 g oleje. Olej ztuhne
-36CZ 282002 B6 v chladničce přes víkend a trituruje se se studeným pentanem, získá se 3,31 g pevné látky, t.t. 68 až 70 °C.
Analýza:
pro C15H22N4O2: vypočteno 62,05 % C, 7,64 % H, 19,30 %N, nalezeno 61,86 % C, 7,55 % H, 19,20 %N.
Příklad 21
4-[[/4-Morfolinyl/methylen]amino]-3-pyridinol-N.N-dimethy!karbamát
Směs, připravená ze 4-[[/4-morfolinyl/methylen]amino]-3-pyridinolu /3,04 g/, triethylaminu /3,19 ml/, dimethylkarbamylchloridu /2,04 ml/ a tetrahydrofuranu /121 ml/, se refluxuje 1 hodinu, ochladí, nalije se přímo na sloupec silikagelu a eluuje ethylacetátem a směsí Et3N/ethylacetát. Rekrystalizací z ethylacetátu /50 ml/ a sušením za vysokého vakua a refluxováním s acetonem přes noc se získá 3,04 g jemných jehliček, t.t. 127 až 129 °C.
Analýza: pro Ci3H|8N4O3: vypočteno 56,10 % C, 6,52 % H, 20,13 % N, nalezeno 56,10 % C, 6,84 % H, 20,16 %N.
Příklad 22
Trifluoracetát 4-amino-3-pyridinol-N.N-dimethylkarbamátu
Směs, připravená ze 4-[[/dimethylamino/methyIen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamátu /7,4 g/, kyseliny trifluoroctové /30 ml/ a vody /15 ml/, se refluxuje půl hodiny. Reakční směs se zahustí, zfiltruje přes bázický oxid hlinitý /CEECb, 30% ethylacetát/CEECb, ethylacetát/, rekrystaluje ze směsi methanol/diethylether a suší za vysokého vakua a refluxuje s ethanolem, získá se 4,97 g mikrokrystalů, t.t. 159 až 160 °C.
Analýza:
pro CioHi2N304F3: vypočteno 40,69 % C, 4,10 % H, 14,23 %N, nalezeno 40,63 %C, 3,76 % H, 14,21 %N.
Příklad 23
4-Amino-3 -pyrid ino I-1 -piperidinkarbamát
Směs, připravená ze 4-[[/dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-l-piperidinkarboxylátu /3,4 g/, kyseliny trifluoroctové /11 ml/ a vody /6 ml/, se refluxuje půl hodiny. Reakční směs se zahustí, rozpustí v nasyceném hydrogenuhličitanu sodném /50 ml/ a extrahuje se třikrát ethylacetátem /450 ml/. Extrakt se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se a trituruje s diethyletherem/pentanem /1 : 2/ a získá se 2,27 g pevné látky. Tato se rekrystaluje z ethylacetátu a suší za vysokého vakua a refluxuje v acetonu po 4 hodiny, získá se 1,58 g krystalů, t.t. 134 °C /rozkl./.
Analýza:
pro CiiHi5N3O2: vypočteno 59,71 % C, 6,83 % H, 18,99 %N, nalezeno 59,46 %C, 6,93 % H, 18,89 %N.
-37CZ 282002 B6
Příklad 24
4-Am i no-3 -py r id ino l-N,N-d iethy 1 kar bamát
Ν,Ν-diethylkarbamát 3-hydroxypyridinu /9,70 g/ a tetramethylethyiendiamin /TMEDA/ /6,39 g/ se rozpustí ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu a roztok se zmrazí v lázni suchý led/aceton. Pak se přikape sek.butyllithium /42 ml, 1,3M roztok v cyklohexanu/ a reakční směs se míchá na studené lázni 1 hodinu. Po této době se přidá tosylazid /10,80 g/ a reakční směs se nechá reagovat při vystoupení teploty na teplotu místnosti. Přidá se tetra-n-butylamoniumhydrogensulfát /2,55 g/, potom se přikape NaBH4 /5,85 g/ v 15 ml vody /rychlost přidávání se řídí podle pěnění/. Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se přidá vodný HCI, až je reakční směs při testování pH papírkem kyselá. Po dalším 30minutovém míchání se reakční směs zfiltruje, zalkalizuje se vodným hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem. Sušením a koncentrací se získá zbytek, který se čistí rychlou chromatografií /5% Et3N/ethylacetát/. Zahuštěním frakcí, obsahujících produkt, se získá 6,75 g pevné látky. Analyticky čistý materiál se získá rekrystalizací ze směsi ethylacetát/pentan, t.t. 138 až 140 °C.
Analýza:
pro CioHi5N302: vypočteno 57,40 % C, 7,22 % H, 20,08 % N, nalezeno 57,15 % C, 7,19 % H, 19,84 %N.
Příklad 25
Fumarát 4-dimethylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamátu
Směs, připravená ze 4-brom-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamátu /5,7 g/ /Miah a Snieckus, J. Org. Chem. 50, 5436 /1985/, hydrochloridu dimethylaminu /2,13 g/, chloridu měďného /50 mg/ a 1methyl-2-pyrrolidinonu /100 ml/, se zahřívá na 170 °C 6 hodin. Reakční směs se pak nalije do zředěného roztoku uhličitanu draselného a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem /3x/. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se síranem hořečnatým. Zfiltrují se a zahuštěním se získá 3,88 g oleje.
Sloučenina se rozpustí v methanolu a zpracuje se s 1,1 ekvivalentem fumarové kyseliny a pevná látka pak vykrystaluje z roztoku přídavkem ethyletheru. Její izolací se získá 2,96 g analyticky čistého materiálu, t.t. 144 až 145 °C.
Analýza: proCl2H19N3O2.C4H4O4: vypočteno 54,38 % C, 6,56 % H, 11,89%N, nalezeno 54,63 % C, 6,48 % Η, 11,86 % N.
Přiklad 26
4-[[/Dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát
4-Amino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát /5,80 g/ se refluxuje 30 minut v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid-dimethylacetalu. Po této době se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se čistí rychlou chromatografií /5% Et3N/ethylacetát/, získá se, po zahuštění frakcí, obsahujících produkt, 4,63 g chromatograficky čistého produktu. Analyticky čistý materiál se získá rekrystalizací z diethyletheru, t.t. 67 až 69 °C.
-38CZ 282002 B6
Analýza:
pro Ci3H2oN402: vypočteno 59,07 % C, 7,62 % H, 21,20 %N, nalezeno 59,27 % C, 7,50 % H, 21,25 %N.
Příklad 27
4-Acetylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát
4-Amino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát /4,18 g/ se rozpustí v dichlormethanu /75 ml/, obsahujícím Et3N /2.22 2/. Reakční směs se zmrazí v lázni led-voda a pak se přikape acetylchlorid /1,57 g/. Po míchání na studené lázni po dobu 15 minut se směs zahustí za sníženého tlaku na objem cca 20 ml. Tato suspenze se aplikuje přímo na sloupec pro rychlou chromatografii aeluuje směsí 5 % Et3N/ethylacetát. Frakce, obsahující produkt, se zahustí a získá se 3,76 g chromatograficky čistého produktu. Analyticky čistý materiál se získá rekrystalizací ze směsi ethylacetát/pentan, t.t. 102 až 104 °C.
Analýza:
pro C|2Hi7N3O3: vypočteno 57,36 % C, 6,82 % H, 16,72 % N, nalezeno 57,35 % C, 7,36 % H, 16,68 %N.
Příklad 28
4-Ethylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát
4-Acetylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát /3,43 g/ se rozpustí v tetrahydrofuranu /75 ml/ a pak se reakční směs zmrazí v lázni led-voda. Přidá se boran/methylsulfid /BMS/ /3,25 ml, 2,60 g/ a reakční směs se míchá na ledové lázni 30 minut. Pak se přidá dalších 3,0 ml BMS a v míchání se pokračuje další 3 hodiny. Reakční směs se pak nalije do směsi led/konc. HC1, míchá se 30 minut, zalkalizuje NH3/voda a pak se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se pak suší a čistí rychlou chromatografií, získá se 0,86 g chromatograficky čistého produktu. Tento produkt se spojí s produktem z jiného pokusu a rekrystaluje z hexanu, získá se analyticky čistý materiál, t.t. 107 až 108 °C.
Analýza pro Ci2H19N3O2: vypočteno 60,74 % C, 8,07 % H, 17,71 %N, nalezeno 60,79 % C, 8,13 % Η, 17,71 % N.
Příklad 29
4-Benzylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát
4-Amino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát /2,09 g/ se refluxuje přes noc ve 100 ml benzenu, obsahujícím benzaldehyd /1,50 g/ a Et3N /2,0 g/. Pak se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se čistí rychlou chromatografií, získá se, po zahuštění frakcí, obsahujících produkt, 1,91 g chromatograficky čistého produktu. Tento se spojí s produktem z jiné přípravy /celkem 4,20 g/ a rozpustí v methanolu /50 ml/. Po částech se přidá NaBH4 /0,37 g/ a po 30 minutách se reakční směs rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se suší, zahustí a čistí se rychlou chromatografií. Frakce, obsahující produkt, se zahustí a zbytek se rekrystaluje z ethylacetátu, získá se 1,85 g analyticky čistého produktu, t.t. 71 až 73 °C.
-39CZ 282002 B6
Analýza:
pro C17H21N3O2: vypočteno 68,21 %C, 7,07 % H, 14,04 %N, nalezeno 68,31 % C, 7,21 % H, 14,04 % N.
Příklad 30
4-terc.Butyloxykarbonylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát
4-Amino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát /2,09 g/ se rozpustí v dichlormethanu /20 ml/ a pak se v několika částech přidá di-terc-butyldikarbonát /2,20 g/. Po 15 minutovém míchání se směs nanese přímo na sloupec pro rychlou chromatografií a eluuje se 50% ethylacetátem/dichlormethanem. Frakce, obsahující produkt, se zahustí, získá se 2,89 g chromatograficky čistého produktu. Analyticky čistý' materiál se získá rekrystalizací z hexanu /2,20 g/, t.t. 91 až 93 °C.
Analýza:
pro C15H23N3O4: vypočteno 58,24 % C, 7,49 % H, 13,58 % N, nalezeno 58,47 % C, 7,59 % H, 13,58 %N.
Příklad 31
4-Propylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát
Roztok kyseliny propionové /58,5 ml/ ve 100 ml benzenu se zpracuje sNaBFL* /9,6 g přidáváno po částech/. Po ustání pěnění se přidá 4-amino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát /5,30 g/ a směs se zahřívá na 80 °C po 2 hodiny. Reakční směs se nalije do zředěného roztoku hydroxidu sodného a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem /3x/. Spojené organické podíly se promyjí vodou a suší /nasycený NaCl, síran hořečnatý/. Požadovaný amin se čistí rychlou chromatografií, získá se 3,2 g pevné látky, t.t. 60 až 70 °C. Tento produkt se spojí s produktem z jiného pokusu a rekrystaluje z hexanu, získá se analyticky čistý materiál, t.t. 75 až 78 °C.
Analýza:
pro Q3H21N3O2: vypočteno 62,12 % C, 8,42 % H, 16,72 %N, nalezeno 62,34 % C, 8,48 % H, 16,77 % N.
Příklad 32
4-//2-Methylpropyl/amino/-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát
Roztok kyseliny isomáselné /49,85 g/ ve 100 ml benzenu se zpracuje aNaBH4 /6,91 g, přidáván po částech/. Poté, kdy ustane pěnění, se přidá 4-amino-3-pyridinoI-N,N-diethylkarbamát /4,90 g/ a směs se zahřívá na 85 °C po 3 hodiny. Reakční směs se nalije do zředěného roztoku hydroxidu sodného a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem /3x/. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a suší /nasycený NaCl, MgSO4/. Požadovaný amin se čistí rychlou chromatografií, získá se 2,05 g pevné látky. Tento produkt se rekrystaluje z hexanu, získá se analyticky čistý materiál, t.t. 71 až 75 °C.
Analýza:
pro C14H23N3O2: vypočteno 63,37 % C, 8,74 % H, 15,87 % N, nalezeno 63,08 % C, 8,70 % Η, 15,72 % N.
-40CZ 282002 B6
Příklad 33
Hydrochlorid 4-propylamino-3-pyridinolu
Směs, připravená ze 4-propylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamátu /7,3 g/ a hydrazinu /20 ml, se zahřívá na 80 °C po 3 hodiny. Reakční směs se zmrazí v ledu a přilije se hydrazin v přebytku acetonu. Zahuštěním ve vakuu a čištěním vzniklého oleje rychlou chromatografií se získá 3,3 g oleje. Tento olej se rozpustí v methanolu a zpracuje s etherickým HCI roztokem, získá se 2,00 g produktu, t.t. 167 až 170 °C.
Analýza:
pro CgHl2N2O.HCI: vypočteno 50,93 % C, 6,95 % H, 14,85 %N, nalezeno 50,63 % C, 7,00 % H, 15,12 % N.
Příklad 34
Hydrochlorid 4-ethylamino-3-pyridinolu
4-Acetylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát /7,50 g/ se rozpustí v 60 ml suchého THF a přidá se 2,0 M BH3//CH3/2S /40 ml/. Reakční směs se refluxuje 30 minut a pak se přidá 10 ml MeOH. Po reakci, když zbylý diboran se usadí, se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku a zbytek se znovu rozpustí v 50 ml MeOH. Roztok se silně okyselí pomocí HCl/Et2O a pak se refluxuje 1 hodinu. Poté se rozpouštědla znovu odstraní za sníženého tlaku a přidá se bezvodý hydrazin /25 ml/. Směs se ohřeje na 80 °C na 30 minut a pak se zahustí za sníženého tlaku. Získá se zbytek, který se čistí rychlou chromatografií /5% Et3N/EtOAc, pak 20% MeOH/CH2Cl2/. Po zahuštění frakcí, obsahujících produkt, se volná báze vyjme minimálním množstvím EtOH a hydrochlorid se vytvoří pomocí HCl/Et2O. Rekrystalizací z EtOH/Et2O se získá 2,31 g analyticky čistého materiálu, t.t. 168 až 169 °C.
Analýza:
pro CyHiobbO.HCl: vypočteno 48,15 % C, 6,35 % H, 16,04 %N, nalezeno 48,15 % C, 6,34 % H, 15,90%N.
Příklad 35
Hydrochlorid 4-butylamino-3-pyridinolu
4-Amino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát /6,40 g/ se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu, ke kterému byl přidán Et3N /3,33 g/. Potom se přikape butanoylchlorid /3,52 g/ a reakční směs se míchá 30 minut, potom se těkavé látky odpaří za sníženého tlaku a zbytek se nanese přímo na sloupec pro rychlou chromatografií, eluce se provádí 5% Et3N/EtOAc. Zahuštěním frakcí, obsahujících produkt, se získá 7,43 g butyramidu, který se použije bez dalšího čištění.
Butyramid, získaný tímto způsobem, se rozpustí v 60 ml suchého THF a přidá se 2,0M BH3/CH3/2 S /33 ml/. Reakční směs se refluxuje 30 minut a pak se přidá 10 ml MeOH. Po ukončení reakce se zbylým diboranem byla rozpouštědla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl znovu rozpuštěn v 50 mi MeOH. Roztok byl silně okyselen pomocí HCl/Et2O a pak 50 refluxován 1 hodinu. Po této době se rozpouštědla znovu odstraní za sníženého tlaku a přidá se bezvodý hydrazin /25 ml/. Tato směs se zahřeje na 80 °C po dobu 30 minut a pak se zahustí za sníženého tlaku, získaný zbytek se čistí rychlou chromatografií /10% MeOH/CH2Cl2, potom 20% MeOH/CH2Cl2/. Po zahuštění frakcí, obsahujících produkt, se volná báze vyjme do minimálního
-41 CZ 282002 B6 množství EtOH a hydrochlorid se připraví pomocí HCl/Et2O. Rekrystalizací EtOH/Et2O se získá 2,42 g analyticky čistého produktu, t.t. 175 až 177 °C.
Analýza:
pro C9Hi4N2O.HC1: vypočteno 53,33 % C, 7,46 % H, 13,82 %N, nalezeno 53,24 % C, 7,44 % H, 13,71 %N.
Příklad 36
Maleát 4-[[/dihexyIamino/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamátu
K míchanému roztoku směsi 4-[[/dihexylamino/methylen]amino]-3-pyridinolu /3.30 g/ a triethylaminu /2,3 ml/ v 75 ml suchého Et2O se přidá dimethylkarbamylchlorid /1,2 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin, po této době již neobsahuje podle TLC /oxid křemičitý, 10 : 90 CH3OH : CH2C12/ žádný výchozí materiál. Směs se zředí Et2O a zfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuu a chromatografuje na silikagelu za použití EtOAc jako elučního činidla. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se spojí a zahustí na olej. Maleátová sůl se připraví v isopropanolu, zahustí do sucha a rekrystaluje ze směsi CH2Cl2/Et2O/hexan, získá se 2,43 g produktu jako bílá pevná látka, t.t. 123 až 125 °C.
Analýza:
pro C25H40N4O6: vypočteno 60,96 % C, 8,18 % H, 11,37%N, nalezeno 60,84 % C, 8,23 % H, 11,36%N.
Příklad 37
4-[[/Diisopropylamino/methylen/amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát
K míchané směsi 4-[[/diisopropylamino/methylen]amino]-3-pyridinolu /1,06 g/ a triethylaminu /1,0 ml/ ve 25 ml/ suchého Et2O se přidá dimethylkarbamylchlorid /0,53 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, pak již neobsahuje žádný výchozí materiál podle TLC /oxid křemičitý, 10 : 90 CH3OH : CH2Cl2/. Směs se zředí 25 ml Et2O, promyje Et2O a filtrát se zahustí ve vakuu a chromatografuje na oxidu křemičitém za použití EtOAc jako elučního činidla. Frakce, obsahující požadovaný produkt, se spojí a zahuštěním se získá 500 mg čistého produktu. Další příprava se provede stejným způsobem za použití 740 mg výchozího materiálu. Produkty z obou příprav se spojí. Rekrystalizace se nepodařila a produkt se suší ve vakuu, získá se 790 mg bílé pevné látky, t.t. 76 až 79 °C.
Analýza:
pro C15H24N4O2: vypočteno 61,62 % C, 8,27 % H, 19,16 % N, nalezeno 61,63 % C, 8,27 % H, 18,82%N.
Příklad 38
Maleát 4-[[/N-methyl-N-butylamino/methylen]amino]-3-pyridinyl-N,N-dimethylkarbamátu
K míchanému roztoku 4-[[/N-methyl-N-butylamino/methylen]amino]-3-pyridinolu /2,88 g/, triethylaminu /2,11 g/ a tetrahydrofuranu /40 ml/ pod dusíkem se přidá N,N-dimethylkarbamylchlorid /1,99 g/. Reakční směs se míchá při teplotě okolí 17 hodin, zředí se etherem /25 ml/ a zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu /eluce 10% methanolem v dichlormethanu/, získá se 2,41 g jantarové kapaliny. Kapalina se rozpustí
-42CZ 282002 B6 v isopropanolu /25 ml/ a přidá se roztok maleinové kyseliny /1,00 g/ v isopropanolu /15 ml/. Výsledný roztok se zahustí za sníženého tlaku a získá se béžová látka. Rekrystalizací ze směsi dichlormethan/ethylacetát se získá 1,37 g/25,0 %/ bílého prášku, t.t. 130 až 133 °C.
Analýza:
pro C|8H26N4O6: vypočteno 54,81 % C, 6,64 % H, 14,20%N, nalezeno 54,87 % C, 6,60 % H, 13,97 %N.
Příklad 39
Maleát 4-[[/N-methyl-N-cyklohexylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamátu
K. roztoku 4-[[/N-methyl-N-cyklohexylamino/methylen]amino]-3-pyridinolu /2,33 g/, triethylaminu /1,74 g/ a tetrahydrofuranu /30 ml/ pod dusíkem se přidá N,N-dimethylkarbamylchlorid /1,40 g/. Reakční směs se míchá při teplotě okolí 24 hodin, zředí se etherem /20 ml/ a zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu /eluce 10% methanolem v dichlormethanu/, získá se 2,25 g jantarové kapaliny. Tato kapalina se rozpustí v isopropanolu /20 ml/ a přidá se roztok maleinové kyseliny /0,866 g/ v isopropanolu /15 ml/. Výsledný roztok se zahustí za sníženého tlaku, získá se béžová pevná látka. Rekrystalizací ze směsi dichlormethan/ethylacetát se získá 2,37 g bílé krystalické pevné látky, t.t. 157 až 159 °C.
Analýza:
pro C20H28N4O6: vypočteno 57,13%C, 6,71 % H, 13,32%N, nalezeno 57,40 % C, 6,75 % H, 13,34 %N.
Příklad 40
Seskvifumarát 4-[[/N-benzyl-N-methylamino/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamátu
4-[[/Dimethylamino/methylen]amino]-3-pyridinol /3,0 g/ se refluxuje v N-benzyl-N-methylaminu /6,12 ml/ a suchém toluenu přes noc /60 ml/. Reakční směs se zahustí, nanese na oxid křemičitý /MeOH/, rychle chromatografuje /10% MeOH/EtOAc/ a zahustí, získá se 4,4 g 4-[[/N-benzyl-Nmethylamino/methylen]amino]-3-pyridinolu.
3,93 g pyridinolu se refluxuje s triethylaminem /3,52 ml/, dimethylkarbamylchloridem /2,25 ml/ aTHF /100 ml/ po dobu jedné hodiny. Reakční směs se nalije přímo na sloupec oxidu křemičitého a eluuje postupně EtOAc a 5% Et3N/EtOAc. Eluát se zahustí a získá se 4,36 g oleje.
Olej /4,02 g/ se rozpustí ve 25 ml vroucího ethylacetátu a přidá se roztok kyseliny fumarové /1,64 g/ ve 20 ml methanolu, přidá se dalších 5 ml pentanu. 2,99 g seskvifumarátu se oddělí ve formě bílé pevné látky, t.t. 146 až 147 °C.
Analýza:
pro CnřWWj.CélWe: vypočteno 56,78 % C, 5,39 % Η, 11,52 % N, nalezeno 56,80 % C, 5,44 % H, ll,I8%N.
-43 CZ 282002 B6
Příklad 41
4-[[/4-Thiomorfolinyl/methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát
Směs 4-[[/4-thiomorfolinyl/methylen]amino]-3-pyridinolu /3,28 g/, triethylaminu /3,17 ml/ a dimethylkarbamylchloridu /2,03 ml/ v THF /100 ml/ se refluxuje 1,25 hodiny, nalije se přímo na sloupec oxidu křemičitého a eluuje EtOAc a 5% Et3N/EtOAc. Eluát se zahustí a trituruje s diethyletherem. Rekrystalizací z ethylacetátu a sušením za vysokého vakua a refluxováním s ethanolem přes noc se získá 2,92 g bílých jehliček, t.t. 155,5 až 156 °C.
Analýza:
pro C^HisN-tChS: vypočteno 53,04 % C, 6,16 % H, 19,03 % N, nalezeno 52,93 % C, 6,21 % Η, 18,84 % N.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované 4-amino-3-pyridinoly obecného vzorce I:(I) ve kterém znamená:Ri atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku aarylová část znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu; dále alkylkarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alternativně skupina:jako celek znamená následující skupiny:-44CZ 282002 B6ZN=CH-NXN=CH \_V nebo k_/ kde:R4 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aR5 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, nebo arylalkylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a arvlová část má stejný význam, jako bylo shora uvedeno, aR3 znamená atom vodíku nebo následující skupiny: nebo ve kterých:Ró znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu, aR7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že Rb R2 a R3 nejsou všechny atom vodíku,-45CZ 282002 B6 a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozené od těchto sloučenin.
- 2. Substituované 4-amino-3-pyridinoly podle nároku 1, ve kterých znamená:Ri atom vodíku,R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a arylová část znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující l až 6 atomů uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu: nebo alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části, nebo alternativně skupina:jako celek má stejný význam, jako v nároku 1,R3 znamená atom vodíku nebo skupiny:nebo ve kterých:R$ znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu, aR? znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
- 3. Substituované 4-amino-3-pyridinoly podle nároku 2, ve kterých znamená:R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alternativně skupina:jako celek znamená skupiny:-46CZ 282002 B6 kde:R4 a R5 znamenají nezávisle alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R3 znamená atom vodíku nebo skupinu:ve které:Ré znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aR7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
- 4. Substituované 4-amino-3-pyridinoly podle nároku 3, ve kterých znamená:R? znamená atom vodíku, nebo skupina:jako celek znamená skupinu:Λ-N=CH—R5 kde R4 a R5 znamenají nezávisle alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aR3 znamená skupinu:kde:Ré znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aR? znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.-47CZ 282002 B6
- 5. Substituovaný 4-amino-3-pyridinol podle nároku 1, kterým je 4-[[(dimethyIamino)methylen]amino]-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
- 6. Substituovaný 4-amino-3-pyridinol podle nároku 1, kterým je ethylkarbamát 4-[[(dimethylamino) methylen]amino]-3-pyridinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
- 7. Substituovaný 4-amino-3-pyridinol podle nároku 1, kterým je 4-amino-3-pyridinol-N,Ndimethylkarbamát nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
- 8. Způsob přípravy substituovaných 4-amino-3-pyridinolů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:(a) reakci sloučeniny obecného vzorce:nebo se sloučeninou obecného vzorce lib:(Hb), ve kterých R, a R5 mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, a představuje skupiny obecného vzorce:-48CZ 282002 B6Γ~\N O neboΓ\N s za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku, a skupina:jako celek znamená skupinu obecného vzorce:-N=CH— kde R* a R5 mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, nebo znamenají:-N=CH—N A kde:má stejný význam jako bylo uvedeno shora, (b) nebo se sloučenina obecného vzorce XI: (XI), ve kterém:Ré a R7 nezávisle představují alkylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, uvede do reakce se sek.-butyllithiem, načež následuje zpracování takto získané lithiové sloučeniny tosylazidem a redukce vzniklého produktu NaBHj za podmínek fázového přenosu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R, a R7 znamenají atom vodíku a R3 znamená skupinu:-49CZ 282002 B6 ve které R$ a R7 nezávisle představují alkylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, (c) nebo se sloučenina obecného vzorce XII:(XII), ve kterém R^ a R7 znamenají nezávisle alkylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, uvede do reakce se sekundárním aminem obecného vzorce:ve kterém:Ri znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aR2 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, nebo arylalkylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a arylová část znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo dvěma substituenty. nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu, v přítomnosti chloridu měďného za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rt a R2 a R$ a R7 mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, (d) případně se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku a skupina:jako celek znamená skupinu:-50CZ 282002 B6 kde R4 a R5 znamenají methylovou skupinu, uvede do reakce s aminem obecného vzorce IVa:(IVa), nebo se sloučeninou obecného vzorce IVb:(IVb), kde R4 a R5 mají stejný význam, jako bylo definováno výše, stou podmínkou, že oba nejsou methylová skupina, a má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku a skupina:jako celek znamená skupinu:-N=CH—NX *5 kde R4 a R5 mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, s tou podmínkou, že oba neznamenají methylovou skupinu, nebo skupinu:-N=CH—N A má stejný význam, jako bylo uvedeno shora,-51 CZ 282002 B6 (e) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku a skupina:jako celek znamená skupinu:ZR‘-N=CH—Rs nebo /kde R4 a R5 a mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, uvádí do reakce s isokyanátem obecného vzorce:O=C=N-R7, ve kterém R7 má stejný význam, jako bylo definováno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém skupina:jako celek znamená skupinu:nebo-N=CH—N A a R3 znamená skupinuOII-c-nhr7 (f) případně se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku a skupina:-52CZ 282002 B6 jako celek znamená skupinu:neboO-N=CH—N A kde R4 a R5 a mají stejný význam, jako bylo definováno shora, uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce Via nebo se sloučeninou VIb:(Via) kde Ré a R7 mají stejný význam, jako bylo definováno shora, s tou podmínkou, že Rý není atom vodíku, a skupina:znamená skupiny:neboOII o --C—N z-53 CZ 282002 B6 kde skupina:má stejný význam, jako bylo definováno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená skupinu:kde Ré a R7 mají stejný význam, jako bylo definováno shora, s tou podmínkou, že R$ není atom vodíku, a skupina:jako celek znamená skupinu:-N=CH— *5 nebo-N=CH— (g) případné se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 má stejný význam, jako bylo uvedeno v nároku 1, ovšem stou podmínkou, že neznamená atom vodíku, a skupina:jako celek znamená skupinu:--N=CH—NX nebo kde Rt a R5 a skupina-54CZ 282002 B6 mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, s vodou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R, a R3 oba znamenají atom vodíku a R3 má stejný význam, jako bylo uvedeno v nároku 1, ovšem s tou podmínkou, že neznamená atom vodíku, (h) případně se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri a R7 znamenají atom vodíku a R3 znamená skupinu:ve kterém Ré a R7 znamenají nezávisle alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce Ha:RN—C—OCH3 (Ila)OCHj nebo se sloučeninou obecného vzorce lib:A N— och3 (Hb) och3 kde R4 a R5 a skupina mají stejný význam, jako bylo definováno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená skupinu:kde Ré a R7 mají stejný význam, jako bylo definováno shora, a skupina:-55CZ 282002 B6 jako celek znamená skupinu:nebo kde R4, R5 a skupina mají stejný význam, jako bylo definováno shora, (i) případně se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R| a R2 znamenají atom vodíku a R3 znamená skupinu:neboII o --C—N Z kde R^ a R7 a skupina mají stejný význam, jako bylo definováno shora, uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce:Rg-COCl ve kterém Rg mámená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R! mámená atom vodíku a R2 představuje alkylkarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, (j) případně se sloučenina obecného vzorce I, získaná ve stupni (i), redukuje boran/methylsulfidovým komplexem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R! znamená atom vodíku, R2 mámená skupinu RgCH2-, ve které Rg mámená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a R3 má stejný význam, jako bylo definováno ve stupni (i), (k) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rt aR2 znamenají atom vodíku a R3 mámená skupinu:neboOII o —C—N z-56CZ 282002 B6 kde Re a R7 a skupina mají stejný význam, jako bylo definováno shora, uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce:R9CHO kde R9 znamená arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina, případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém skupina:jako celek znamená skupinu -N=CHR9, ve které R9 má stejný význam, jako bylo definováno výše, načež následuje redukce takto získané sloučeniny za pomoci NaBH4 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rt znamená atom vodíku, R2 znamená skupinu -CH2R9, kde R9 znamená arylovou skupinu, která má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, a R3 má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, (l) případně se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri a R2 znamenají atom vodíku a R3 znamená skupinu:nebo kde Ré a R7 a skupina mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, uvede do reakce s dikarbonátem obecného vzorce XXI:(XXI)-57CZ 282002 B6 ve kterém Rio znamená alky lovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R| znamená atom vodíku, R2 znamená alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části, aR3 má stejný význam, jako bylo definováno shora, (m) případně se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri a R2 znamenají atom vodíku a R3 znamená skupinu:neboOII o kde R«, R7 a skupina mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, uvede do reakce se směsí karboxylové kyseliny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aNaBH4 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená atom vodíku, R2 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a R3 má stejný význam, jako bylo definováno shora.
- 9. Farmaceutický prostředek pro zmírňování paměťových dysfunkcí, vyznačující se tím, že obsahuje substituovaný 4-amino-3-pyridinol obecného vzorce I podle nároku 1 a vhodnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
- 10. Substituovaný 4-amino-3-pyridinol obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro zmírňování paměťových dysfunkcí.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58911390A | 1990-09-27 | 1990-09-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS293691A3 CS293691A3 (en) | 1992-04-15 |
| CZ282002B6 true CZ282002B6 (cs) | 1997-04-16 |
Family
ID=24356648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912936A CZ282002B6 (cs) | 1990-09-27 | 1991-09-25 | Substituované 4-amino-3-pyridinoly, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5821239A (cs) |
| EP (1) | EP0477903B1 (cs) |
| JP (1) | JP3090511B2 (cs) |
| KR (1) | KR100215357B1 (cs) |
| AT (1) | ATE136297T1 (cs) |
| AU (1) | AU637720B2 (cs) |
| CA (1) | CA2052433C (cs) |
| CZ (1) | CZ282002B6 (cs) |
| DE (1) | DE69118470T2 (cs) |
| DK (1) | DK0477903T3 (cs) |
| ES (1) | ES2085940T3 (cs) |
| FI (1) | FI914504A7 (cs) |
| GR (1) | GR3019742T3 (cs) |
| HU (1) | HUT60247A (cs) |
| IE (1) | IE73874B1 (cs) |
| IL (1) | IL99581A (cs) |
| NO (1) | NO913778L (cs) |
| NZ (1) | NZ239935A (cs) |
| PT (1) | PT99073B (cs) |
| TW (1) | TW200462B (cs) |
| YU (1) | YU158591A (cs) |
| ZA (1) | ZA917692B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
| FR2813891B1 (fr) * | 2000-09-14 | 2005-01-14 | Immunotech Sa | Reactif multifonctionnel pour erythrocytes mettant en jeu des carbamates et applications |
| DE10102791B4 (de) * | 2001-01-22 | 2004-04-15 | Ifm Electronic Gmbh | Elektrischer Meßumformer |
| IL162270A0 (en) * | 2001-12-14 | 2005-11-20 | Novo Nordisk As | Compounds and uses thereof for decreasing activityof hormone-sensitive lipase |
| KR100443983B1 (ko) | 2002-01-15 | 2004-08-09 | 삼성전자주식회사 | 냉장고 |
| US8007826B2 (en) | 2003-12-11 | 2011-08-30 | Acorda Therapeutics, Inc. | Sustained release aminopyridine composition |
| US8354437B2 (en) * | 2004-04-09 | 2013-01-15 | Acorda Therapeutics, Inc. | Method of using sustained release aminopyridine compositions |
| MX2007010076A (es) * | 2005-02-17 | 2007-10-16 | Astellas Pharma Inc | Derivado de heterociclico-1-carboxilato que contiene nitrogeno no aromatico de piridilo. |
| US20100061935A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Acorda Therapeutics, Inc. | Methods of using sustained release aminopyridine compositions |
| EP2533645B1 (en) | 2010-02-09 | 2016-07-27 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| EP3610890A1 (en) | 2012-11-14 | 2020-02-19 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| MY171802A (en) | 2012-12-13 | 2019-10-30 | H Lundbeck As | Compositions comprising vortioxetine and donepezil |
| CA2904767C (en) | 2013-03-15 | 2022-06-21 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| EP2968237A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION |
| CN107810002B (zh) | 2015-05-22 | 2021-01-05 | 艾吉因生物股份有限公司 | 左乙拉西坦的延时释放药物组合物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4179563A (en) * | 1978-05-19 | 1979-12-18 | Warner-Lambert Company | 3-Aryloxy-substituted-aminopyridines and methods for their production |
| US4734275A (en) * | 1983-08-19 | 1988-03-29 | Research Corporation | Anti-curare agents |
| DE3514073A1 (de) * | 1985-04-18 | 1986-10-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Mehrfach substituierte pyridin-1-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| US4735958A (en) * | 1986-12-22 | 1988-04-05 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-[2-(substituted-phenyl)-3- (or 4-) heteroaryl-5-substituted-1H-pyrrol-1-yl]-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4831044A (en) * | 1987-10-29 | 1989-05-16 | Ici Americas Inc. | Fungicidal pyridyl cyclopropane carboxamidines |
| US4994473A (en) * | 1987-11-17 | 1991-02-19 | Ici Americas Inc. | Pyridyl containing insecticides |
| EP0361489A3 (en) * | 1988-09-30 | 1991-06-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel 3,4-diaminoquinoline and pyridine compounds |
| KR0156241B1 (ko) * | 1988-11-16 | 1998-11-16 | 도날드 알.토센 | 하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아미노아크리딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| US4931457B1 (en) * | 1989-06-28 | 1993-11-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Naphthylamino-and naphthyloxy-pyridineamin compounds useful as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders |
-
1991
- 1991-08-31 TW TW080106907A patent/TW200462B/zh active
- 1991-09-25 AT AT91116336T patent/ATE136297T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 NZ NZ239935A patent/NZ239935A/en unknown
- 1991-09-25 FI FI914504A patent/FI914504A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-09-25 CZ CS912936A patent/CZ282002B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 DE DE69118470T patent/DE69118470T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-25 ES ES91116336T patent/ES2085940T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 DK DK91116336.8T patent/DK0477903T3/da active
- 1991-09-25 EP EP91116336A patent/EP0477903B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-26 CA CA002052433A patent/CA2052433C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-26 HU HU913075A patent/HUT60247A/hu unknown
- 1991-09-26 NO NO91913778A patent/NO913778L/no unknown
- 1991-09-26 ZA ZA917692A patent/ZA917692B/xx unknown
- 1991-09-26 AU AU84756/91A patent/AU637720B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-26 PT PT99073A patent/PT99073B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 IE IE338991A patent/IE73874B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 IL IL9958191A patent/IL99581A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 JP JP03273439A patent/JP3090511B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-26 YU YU158591A patent/YU158591A/sh unknown
- 1991-09-27 KR KR1019910016850A patent/KR100215357B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-16 US US08/602,693 patent/US5821239A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-24 GR GR960401135T patent/GR3019742T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-02 US US09/088,926 patent/US5866565A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-02 US US09/088,928 patent/US5869480A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6335341B1 (en) | Pyridyl-and pyrimidyl-heterocyclic compounds inhibiting oxido squalene-cyclase | |
| KR100340372B1 (ko) | 치환된 3-(아미노알킬아미노)-1,2-벤즈이속사졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US5708007A (en) | 2-(piperidin-4-yl, pyridin-4-yl and tetrahydropyridin-4-yl) benzofuran-7-ol and carbamate derivatives for treating memory dysfunction | |
| CZ282002B6 (cs) | Substituované 4-amino-3-pyridinoly, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv | |
| PT93823B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4985560A (en) | Pyridazino(4,5-b)indolizines | |
| EP0535645B1 (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones and 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0104522A2 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| JP2961013B2 (ja) | 〔（アリールアルキルピペリジン−４−イル）メチル〕−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−アセナフチレン−１−オン類および関連化合物 | |
| SK15082002A3 (sk) | Derivát pyridín-1-oxidu a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny | |
| EP0468401B1 (en) | 1-(Substituted pyridinylamino)-1H-indol-5-yl substituted carbamates, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0376155B1 (en) | N-pyridinyl-9h-carbazol-9-amines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5173497A (en) | Alpha-oxopyrrolo[2,3-B]indole acetic acids, esters, amides and related analogs | |
| US4983616A (en) | Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds | |
| US4920117A (en) | 4,5,5a,6-tetrahydro-3H-isoxazolo(5,4,3-kl)acridines, pharmaceutical compositions and use | |
| CZ282665B6 (cs) | Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinaminy a jejich deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití | |
| NZ260210A (en) | Pyrrolo[2,3-b]indole acetic acids and pharmaceutical compositions | |
| US5308851A (en) | Bispyridyl-containing heterocycles useful for treating cognitive disorders | |
| US4942237A (en) | Method of preparing isoxazolo(5,4,3-kl)acridines | |
| SI9720006A (sl) | Novi derivati spiro/2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin/- 4(3H)-ona, njihove kislinske adicijske soli in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo | |
| EP0318166A2 (en) | Isoxazolo[4,5-c]azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2086440A1 (en) | Eseroline derivatives having anticholinesterase activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK2996A3 (en) | Methanoanthracenes substituted by piperidinyl group, preparation method thereof and their use as d1/d2-dopamine-antagonists and 5ht2-serotonin-antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000925 |