TW200462B - - Google Patents

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^00462 A 6 B6 五、發明説明（I ) 本發明偽關於式I化合物

⑴ 其中 ^為氫或低级烷基， R2為氫，低级烷基，琛烷基，芳基低级烷基，低级烷基 R, (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 羰基或低级烷氣基羰基；或者 基整傾為 •N. •R2 .R4 N=CH-N'

或一 N=CH—N

N=CH-N

N=CH—N

N=CH—N

O 或一 N=CH — N

S 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 其中R4為低级烷基且fe為低级烷基，琛烷基或芳基低 级烷基；且 太《.ft；? 甲 4 短格（210x297 公货） 200462

Re為氫，低级烷基或苯基，且R7為氳或低级烷基，但 條件為Ri, R2及Ra不可皆為氳，此化合物偽用於舒缓 譫鐮瀲性不足之記億失常。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 除非陳述或指明，否則下列定義將應用於整餹說明 書及附加之申請專利範園中。 ”炕基”一詞意指具1至6痼硪原子之直鍵或支鐽 / . ----- -一、.、一--一 烷基。例如該烷基包括甲基，乙基，正一丙基，異一丙 基，正一丁基，異一丁基，另一丁基，待一丁基及直鏈 和支鏈之戊基及己基。 ”琛烷基.”〜詞意指具3至7艟硪縻子之琛烷基。 '••κ. .... —·- ........... -…---------------〜 ”鹵素”〜詞意指氟、氯、溴或碘。 ”芳基”一詞意指經Ο , 1或2値分別為低级烷基 ，低级烷氣基，鹵素或三氟甲基所取代之苯基。 ------------------------- 整値説明書及附加之申請專利範園中所述之化學式 或化學名稱包括所有存在之立龌及结構異構物。Γ ————— —‘一-... -—··· . — ------—~n 本發明化合物偽利用以下一或多宿合成步骤而製備 0 ·.' 除非陳述或指明，否則合成步驟中敘述之Ri至R7之 捸誌將分別為上所述之定義。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線- 太备κ /ίϋπίΐ +00.03 定找迆（015)中4規柊（210x297公资） 200462 A 6 B6 五、發明説明（巧） 击a a 将4 一胺基一 3 —吡啶酵與式la或I b之乙縮醛反 匾，其中 Α 代表

N

-N

Ο 或一N

S 而分別産生式里a或I b之化合 物。此反應典型地僳於溫度25至1QG1C下進行。選擇地 ，一適合之第三項化學品如甲苯，可被加入反應混合物 中作為溶劑。 NH2

OH N' R4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η

R<\/ N 裝· 訂_ + Ν - C - OCH3

OCH 3 C.

OH 線' (Ha) (ma)

N，、H 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 NH,

OH

H Ν' OCH3 + A N - C - OCH,

OH (IHb) (lib) -5- 太ii.張 K.燴诮 ffl Ψ BQ a Ή4».格（210x297公 JJ·) ^00462 Λ 6 Β6 五、發明説明 击酡R 或者如上，將由步驟A所得之式I c化合物與式Wa 或IVb之胺反應，而分別産生式la或Hb化合物，此反 應典型地偽於一適當溶劑如甲苯及溫度1 〇j ^ 15 〇 r Tji 行。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

本紙5fc尺度遘用中a國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 200462 A 6 B6 五、發明説明（b ) 步雄C 将化合物la或lb與式0 = C = N — 之異氰酸鹽 依已知技Ιϋ例行方式進行反應分別製得式V a或V b之 化合物。 R4

V N，、H (Ilia) +0 = C = N-R7

ίϊ〆】 ,H •R7 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂 (Illb) +0 = C = N-R7 經濟部中央橾準局员工消费合作社印製

線· 太《.帒；？ /f JS ffl ΨΜ 03¾熄格（210乂297公册） 200462 A 6 B6 五、發明説明（b) 步應Π 将化合物la或I b與式Via (其中Re关Η)之激醯氛~ 依已知技藉之例行方式進行反應分別製得式\Λ a或式Vlb 之化合物。

R4 R<\/ N (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (Ilia) + C1 · C - N: Ο (Via) n々C、h 'R7

〇、 c〆IIo R7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (Illb) + Cl - C - N:o (Via) -R7 (Vila)

(Vllb) ^00462 A 6 B6

五、發明説明（1 步描F 將化合物la或lb與式VI其中——Ν Z為——f/

或一N 之羰醯氯依已知技薅之

例行方式進行反應分別製得式K

(Ilia) + Cl-C- Ν Z Ο (VIU)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ .艮· 轉- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印敗 (Illb) + Cl-C- Ν Ζ Ο

0 \ CHO Η ^ (IXb) 200462 Λ 6 Β6 五、發明説明（f ) 击癍F 將化合物Via或Vlb與水反應産生式Xa化合物。同 樣地，將化合物Ka或Kb與水反應産生式Xb化合物。 典型地，每個水解反應偽藉一適i酸例如三氟乙酸之幫 —eST -----— 助於溫度介於5 Q至1 5 Q t：間加以進行。進行此反應步驟 之目的，偽在於使用酋式Vi a或IX a其中R4與知皆為甲基 之化合物為方便的。 (Vila) + H20 或 (Vllb)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- (IXa) + Η20 或 (IXb) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

線. 本紙張尺度遑用中B國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 200462 A 6 B6 明 説 明 發 、 五 G 醣 步 原 磺 餹 6 至 2 為 別 分 R7 及 R6 将 0 步 之 前 先 如 者 或 Ξ 生 Ε Μ 〇 (Τ用 胺作 二化 烯鋰 乙 I 基位 甲鄰 四成 於由兀 ，以 物應 合 反 化鋰 XI基 式丁一 之-基第 烷與 级 . 低下 之在 子存 物用反 η 方 産地述ΓΟ述 成便上ed所 生方。ah中 ΓΚ ， • 0 應氫 反酸 物硫 化銨 氰基 <丁 醯 -磺正 苯-La及 甲四 與丨 ‘ 先下BH一 β 首件Na一於 物條以用 合移 } 應 化轉的偽 鋰相目驟 之一此步 成於於應 物 合 化 C X 式 到 得 原 邇 接 直 之 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 法

II

N /ο I 甲 鋰 基 丁 二 第 装. 訂· a^·

XI 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 •BH4

1A 1A

N \>=o/ο

R6R7\一 N 夂蚍從尺 /iii 用 视格（210x297公修） 20046¾ Λ 6 Β6 五、發明説明 步羝Η 式XI化合物（其可依已知技蓊之钶行方式將化合物 XI與第二丁基鋰反應及之後將生成之鋰化合物與二溴乙 烷反應來製得）於氛化亞錮（I )存在下，與式X I 11其 中I’為低级烷基且R2’為低级烷基，琛垸基或芳基低级 烷基之第二胺反應以得到式XIV化合物。此反應典型地 於一適當溶劑如1-甲基一 2 — 中及於溫度1 2 5 至2 0 0 1C間進行〇

(XII) (XIII) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -訂- 線. 經濟部中央標準局员工消赀合作社印製

Rl’ R2,

N 0 (XIV) -12- 本紙張尺度遑用中 81家櫺準(CNS)甲4規格(210X297公¢) 200462 A 6 B6 五、發明説明（|1) ^ m τ 或者如步》D,基本上依步《Α相同之方法將化合 物Xc分別與化合物I a或]I b反鼴得到式VI c或VI d化合物 。換句話説，此步®代表胺基與酸酯接於吡啶琛之第3 位置後，甲叉胺基則接於毗啶琛之第4位置上，其與步 SD中甲叉胺基先接上後，胺基與酸酯再接上恰為相反

4% R

:N—C

(請先閲讀背面之注意事項再蜞窝本頁) (Xc) + (Ha)

裝· 訂 (Vile) A υ 線· 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 (Xc) + (lib) Ν C. -►

-13 太玢诂用 ΨΜ® 定镅焓（210乂297公:修） H0、 II o N： .Re' (Vlld ) 〇00462 Λ 6 13 6 五、發明説明 步醗.1 將化合物Xa或Xb與式XV之趋基|,其中^為i至6 艏磺原子之低级烷基，依已知技藝中之例行方式進行反 應，分別得到式X V I a或X V I b化合物。 (Xa) + R8 · CO - Cl (XV)

(XVIa)

OII

.H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- (Xb) + Rg - CO - Cl (XV) 'N' 〇YN、IIo z 線. (XVIb) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 -14 本紙張尺度遑用中國困家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公*) 200462 A 6 B6 五、發明説明（丨3) 击纽K XVIb上之醯基而分別得到式XVIa或XVIb化合物。典型 地，此反應偽於一適笛溶劑如四•篇楚喃中及滙度 -__· ·—-.· *-........... $„_下加以進行。 (XVIa) +甲棚院/二甲硫

(XVIIa) cm (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂. (XVIb) +甲硼烷/二甲嫜 .Η

(XVIIb) 線· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 15 專利申請案第δο 106S07贺 ROC Patent ΑρρΙπ. No. 80 106907 中文說明.書.Ε頁_ -附件二 遠_#通 2 Λ6 1992) 06 五、發弓説明（Af) 步纽I. 將化合物Xa或Xb與式Rg-CHO之芳基醛反應，其中 Rs為芳基，分別得到式XlXa或XlXb之化合物，且此亞胺 以 H a B 依已知技薛中之例行方式加以還原分別得到化 合物XXa或XXh典型地，此亞胺之形成偽於一適當溶刻 甲苯中及溫度50至125X：下加以進行。 N (Xa)+ 1^,-^0

Ν· Η ◦'〆:II ο r7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· •IT_ 線. (XlXa )

NaflH. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

Η CH, - R„ Y

(XXa) 16. 本紙張尺度逍用中S國家標準（CNS)甲4規格（210x297公没） 200462 A 6 B6 五、發明説明（|()

(Xb) + R9-CHO

NaBH〆

(XXb) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 將化合物Xa或Xb與式XXI之磺酸氳鹽反應，其中fc〇 為低级烷基，分別得到式XXI a或XXI b化合物。此反應 典型地於一適雷溶劑如二氱甲想_中及溫度0至5ϋ二下加、一 一 _____.......... 以進行。/ X / \ / (Xa)

-17- (XXI) 火《·袼疳ii用Ψ因03宅燋m(CNS) 相格（210X297公册） 200462 Λ 6 Β6 五、發明説明（）

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 經濟部中央搮準局員工消費合作社印敗 (XXIIb) 击醗N ..將式R2 ” - C Ο 0 H之羧SI ,其中R2 "為1至5磷原子之低级 烷基，典型地於適當溶劑如苯中以N a B H+加以處理，之後 將化合物X a或X b添加於反應混合物中分別得到式X X I a ' -18- 本蝝張尺度遑用中*國家櫺準(CNS)甲4規格(210X297公*) 200462 A 6 B6 五、發明説明（丨"7) 或XXI b化合物。此第一步反應典型地像於滙度0至50 TC下進行且第二步反應典型地偽於溫度50至1QQTC下進 行。鼷於此合成步®之細節，讀者可參考Marehini et a 1 . , J . 0 r g . Chen. , Volune 40, pp 3453 - 3456 ( 1 9 7 5 ) 〇 (Xa) + Rj’ - COOH + NaBH4

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ (Xb) + R2" - COOH + NaBH4 (XXma) r2”

線. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 本發明之式（I)化合物有用於治療各種由於膽鐮 激性功能降低之記憶功能不良症，如阿滋海黙I。 本發明之有用性由此等化合物能夠制乙醯鼸鐮酯 -1 9 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 200462 w A 6 __B6_ 五、發明説明（^) 酶以增加腦中乙醯轚籲濃度而權得證明。 抑制轚鐮醣鼸之分析 膽鐮醣酶見於全身，在臞和血澝中均有。然而，只 有臞中之乙醯轚鐮酯_ UChE)分佈與中植膽鐘激性神經 支配有两連。而此神經支配對眄滋海黙症之病患而言己 減弱。故本案潮定大®纹狀«之乙醯膽_酸酶活性之鼸 _ 1^— 外抑制结果。 大a紋狀醱之乙醯轚_酯酶之髏外抑制结果 乙醯颼齡醏鼸（A C h E ),有時稱為真正或待定之颼鱷 酯酶，在神經细胞，*骼肌，平》肌，各種腺釅和红血 球細胞中均有，AChE可由受質和抑制物之專一性及B域 分佈而與其他《齡酯酶13別。AChE在騙中之分佈與膽鐮 瀲性神结支配有閭遽，由次劃分顯示最高濃度在神經末 till 珊〇 一般認為AChE在生理學上扮演使_乙_18[_黡_快速水解 和去活化之角色。AChE之抑制物對膽鐘瀲性一神經支配 、'--一 ______- 之作用器官有明顯的擬》_作用效果，並己用於治療i 光眼，重症肌無力和崖痒S屋JL奎、。然而.最近之研究 — .............„—— 已提出，AChE抑制物亦可孭於治療阿滋海黙症。 本發明使用下述方法來分析抗膽_酯_活性，此方 法為 Ellaan e t al., Biochea. Pharaacol. _JL« S 8 (1961)之烙»方法。 -2 0 - (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 太板银垮ii ffi Φ曲明定IStm(CNS) V4姒焓（21〇y297公分） A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（d) 击腰： A . at Μ 1.0.05M8?酸鹽-衝惠,，PH7.2 (a) 配製 6.85g NaH2P〇4 ♦ Η2〇/1〇〇β1 蒸鱷水 (b) 配裂 13.40g Na*HP04 · 7H2 0/100b1 蒸皤水 (c) 加（a)至（b)中，直至pH值逢7 · 2 (d) 稀釋成1 : 10倍 2 .含受質之缓衝液 (a) 配裂1.98ag乙醯硫代鼸鐮氯化物（1〇bM) (b) 以0·05Μ磷酸鹽缓衝液，PH7.2 (試剤1)加 至1 Q 0 1足量 3 .含DTNB之缓衝液 (3)配製1.9811^5,5-二硫代雙硝基苯甲酸（01^8) (0.5ιΜ) (b)以 0.05M NaPOt ♦ PH7.2 (試劑 1 )加至 l〇〇al 足最 4.受試藥物溶於適當之溶劑並以Q.5bM DTNB(試剤3 ) 加至足量成2·Μ鍺液，連績稀釋成（1: 10)倍，使 測量管中之最後藥物濞度為1Q-4»!,並以此澜定活 性。若有活性，則由後述濃编物之抑制活性決定出 I C 50 值。 Β .如雄讎麵 -2 1- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線· 200462 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明 威士逹（wistar)雄性大鼠經新斬後，快速移除臑， 剖雄層狀體，稱重，以19倍量之0 . 05M磷酸a缓衝 液（PH7.2),用Potter-Elvehje·均質器，使之成均 質液（约7ig蛋白質/ Bl)。取25ul均霣液加至1 Bl 之含受試藥物之媒液或各種濃缩物中，於37t預培 育10分鐘。 C .分析 酵素活性以Bechaan DU-5Q分光光度計測定。此方 法用以決定ICs〇值並潮定動力常數。 檯翌势宙 動力套裝軟臞樓组# 5 9 8 2 7 3 ( 1 0 ) 程式#6動力牧擄： 來源-販本 波長一412πβ 吸管一無 澜量管一 21>1量，用自動之6傾樣品 對照组一以各受質濃度為1 間隔時間一15秒（測動力時採15或30秒） 全部時間-5分鐘（拥動力時採5或10秒） 曲線一有 間距一自動定標 斜度-增加 -2 2 - 太紙张泞诎m屮國圃笼:燋m(CNS)V4掛格（210x297公嬝） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂 線. 200462 A 6 B6 經濟部中央橾準局员工消費合作社印製 五、發明説明（y|) 結果一有（得斜度） 因子一 1 試劑加至對照组及樣品组激量管，如下·· 對照組：〇.8·1碟酸鹽缓衝液/ D T N B 0.8ml磷酸衋缓衝液/受質 控制组：0.8·1磷酸鹽缓衝液/ DTNB/酵素 0 . 8d1磷酸鹽缓衝液/受質 藥物组：磷酸鹽缓衝液/ DTNB /蕖物 酵素 0. 8· 1磷酸鹽缓衝液/受質 各次循琛均有對照值表示未受酵素水解之受質濃 度，而在動力套裝軟黼棋組之動力數據程式中會 将此等對照值作背景而自動晒除。此程式亦可計 算出各測董管中吸光值之變化率。 I C sn值之決定 受質濃度為10BM,分析時稀釋1 : 2倍，得5bM 之最後蠹度。DTNB濃度為〇.5bM，分析時亦 稀釋1 : 2倍，得0.25ΒΜ之最後濃度。 控制組斜度一藥物組斜度 抑制率（％ ) = -X 1 〇 〇 控制組斜度 IC50值由1〇8_機率分析而計算之。 -2 3 - 太W.泷κ度ϋ m Ψ团团玄坻m (CNS) Ψ 4砌格（210 y 297公:货） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂 線. 20046¾ A 6 B6 五、發明説明 本發明之一些化合物及毒扁豆鹹 （Physostigiine) 參考化合物之抑制结果示於表1。 I 1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 仆.会物 腦中AChE之抑制 濃度（uH) 4-[[(二甲基胺基）亞甲基]胺基]- 9.37 3- 吡啶酵乙基胺基甲酸酯 4- [[(二甲基胺基）亞甲基]胺基】- 83.0 3 -吡啶酵Ν,Ν -二甲基胺基甲酸酯 4 -胺基-3-吡啶酵Ν,Ν -二甲基- 13.4 胺基甲酸酯三氰乙酸醱 4-[[(二甲基胺基）-亞甲基]胺基】- 12.6 3- 吡啶酵甲基胺基甲酸酯 4- [ [ ( 1-晡啶基）-亞甲基]胺基]- 47.1 3 -毗啶酵Ν,Ν -二甲基胺基甲酸酯 4-[[(1-吡咯烷基）-亞甲基]胺基】- 9.38 3-吡啶酵Ν,Ν-二甲基胺基甲酸酯 毒肩豆鐮 0-006 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· 本發明之有用性，亦由·此等化合物在進行下述之黑 暗驅避分析時，能夠使鼸鹹激性缺陷患者恢復記德力， 而獲得證明。 -2 4 - 太认张Κ燎ΙΛ Ψ明杩格〔210乂297公货） 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 _；_B6 五、發明説明（r1?) 黑暗驅避分析 此分析僳測試小S在24小時内對不悅刺激之記億能 力。置一小®於設有暗間分隔室之箱内，以赤熱強光迫 使小鼠逃至暗間，而此暗間地板設有金屬板，能夠發出 霣擊。自澜試箱移出小鼠，2 4小時後，再次拥試小鼠對 «擊之記億能力。 若在小鼠初次進入潮試箱之前，給予已知能引起記 憶受損之具抗膽鐮激性之良菪>-（scopolamine),則在 __〆 移出測試箱後24小時，小鼠因忘記了而會立刻進入有電 擊之暗間。但若以具活性之受試化合物阻隔良菪齡之作 用，則要小鼠再度進入暗間之間隔時間會較長。 將小鼠置入測試箱後移出，若小鼠會再度進入暗間 之間隔時間延長，則知良菪敵之作用受阻隔，以能如此 之動物隻數百分比，來表示具有此Ife隔活性之化合物之 抑制效果。 本發明之某些化合物及作參考化合物之四氫胺基BY 啶（tacrine)及毛果芸香齡（pilocarpine)之抑制結果， 示於表2。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線- -25- 太《.佴 κ 燴 ϊί 用 Ψ Μ M iliftm(CNS) Ψ4思格（210x297公货） 200462 A6B6 五 、發明説明 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 化合物 劑量（lg/k£ 鐮重S . C .) 能夠消除由良菪鹹引起之 記億缺陷症之動物數％ 4-[[(二甲基胺基）-亞甲基]胺基】-3-吡啶酵 Ν,Ν-二乙基胺基甲酸酯 0.3 26.6% 4-[[(二甲基胺基）- 0.1 20.0% 亞甲基]按基]-3-吡啶酵乙基胺基甲酸_ 0.3 21.4% 4-胺基-3-吡啶酵 H,N-二甲基胺基甲酸酯 三氟乙酸鹽 0.3 . 26.696 四氳胺基BY啶 0.63 13 % 毛果芸香Λ 5.0 13 % 本發明之化合物可由各種方法而有效投予傾臞，例 -2 6 _ 太摁进（CNS)V4组棋（210x297公ίΗ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 200462 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（/) 如以睡囊或錠_形式口服投予，以滅菌溶液或懸浮液形 式非經腸投予，有時以滅醣溶液形式靜脤投予。本身為 有效成分之自由ϋ终结産物，為增加穗定，容易結晶， 增進溶解等，可調配成其S藥上可接受之加成鹽投予。 可用於製備本發明Β蕖上可接受酸加成鹽之酸類， 包含無機酸（如，鹽酸、氳澳酸、疏酸、硝酸、磷酸及 遇氰酸）之鹽，及有機酸（如，蘋果酸、酒石酸、檸檬 酸、乙酸、琥珀酸、顒丁烯二酸、反丁烯二酸、草酸及 拂酸）之鹽。 本發明之活性化合物，可例如與惟性稀釋劑或可食 性載劑，一起包於明謬囊或壓製成錠劑而口服投予。本 發明之活性化合物.亦可併入賦形爾並做成錠薄I,片劑 ,隳囊劑，@劑，懸浮液劑，耱漿_，糯米紙包_，咀 皭睡剤等，經i服投予治療之。此奪製劑須包含有至少 0.5%之活性化合物，但可依龌別形式決定之，通常活 性化合物佔劑量單位之4 %至約7 0 %重量間。活性化合 物在组成物中之用童，以能做成適當劑量為度。依本發 明，组成物和製劑較佳做成含1.0至300毫克活性化合物 之口服劑量單位。 錠劑，九劑，謬囊劑，片劑等亦可含有下列成分： 粘合劑，如撤晶雄維素.黃簪膠箸明醪；賦形劑，如殿 粉或乳糖；崩解剤，如藻酸，Priaogel,玉米濺粉等； -2 7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 夂《.ί&κ /Ϊ H 用 ΨΚΜί:燋 m(CNS)V4*a 格（210x297 公册） 200462 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明Μ) 潤滑剤，如硬脂酸鎂或Sterotex; »移爾，如二氧化砂 醪；及甜味劑，如廉耱或耱精。或者亦可加入讕味劑， 如薄荷油，拂酸甲酯，或橙皮諝味爾。若_置單位形式 為謬囊劑時，除了上述物料外，亦可含有液態載劑如脂 油。其他剤量單位形式可含有其他各種物料，以改良劑 置單位之物理形式，例如塗覆劑。因此，錠劑或九劑可 以糖，盘膠，或其他賜衣劑予以塗覆。耱漿除了含有活 性化合物外，亦可含有蔗耱作甜味薄I,又含有保存劑， 染料剤和包料劑及番味劑。用以製備各種組成物之物料 須在轚蕖上為純質且無毒性者。 非經腸投予時，本發明之化合物可配成溶液或憨浮 液，此等製劑須含有至少0.1%之活性化合物，但可在 0.5至約30%重置間不同。活性化合物在組成物内之用 量以能製成適當劑量為度。依本發明，组成物和製劑較 佳做成含0.5至10 0毫克活性化合物之非經賜劑置單位。 溶液或懸浮液亦可包含下列成份：滅菌稀釋劑，如 注射用水，食蘧水溶液，不揮發油，聚乙二酵，甘油， 丙二酵或其他合成溶劑；抗細菌劑，如苯甲酵或對羥苯 甲酸甲酯；抗氣化劑，如抗壊血酸或亞硫酸氳納；螯合 劑，如乙二胺四乙酸；缓«劑如乙酸鹽，檸攧酸鹽或確 酸豔；及張力諝節剤，如«化納或右旋糖。非經賜製劑 可装入玻璃製或塑謬製之安瓿，用後丢棄之注射管或各 "28~ 太蜣珞它说迆（[：1^¥4姐格（210乂297公货） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^00462 五、發明説明（/|) 種薄（量小瓶。 括 包 物 合 化 例 實 之 明 發[[ 本4- 基 胺 U 基 甲 亞 基 胺 基 甲二 酵 啶 ftt 甲亞 \1/ 3 基胺 胺基 基丙 乙異 二 二 吡 甲基 亞甲 £)亞 3 X)/烷一 咯 基 啶 暱 i ca Ti u 基甲基ΐ ; 酵 醇啶 啶吡 吡3- - I 3 .—-]-基 基胺 胺丨 醇 ； 啶酵 吡啶 3-吡 I _ ] 3 基]-胺基 基？ 胺醇 基吡 甲 3 亞卜 基 I 1X - Μ 雜 Μ - Η ΙΑ - 氳 六

酵 啶 M {請先聞讀背面之注老事項再填寫本頁) 基 胺 3-基 ]-甲 基亞 ]ΰ基 基胺 甲基 亞丁 \y i 基-H 啉基 嗎甲 醇 啶 ptt 甲 基 胺 基 甲 醇 啶 € 基 甲 亞-3基 > 1 胺 基基]r 胺甲基 基亞甲 -¥36))s -«啉基 基 《 胺 己I代基 琛一硫甲 N 4 二 基 ； 胺醇 丨啶 Btt 醇 啶 pth .装. 酯 酸 基 胺 1 基 甲 亞 \—/ 基 胺 基 甲二 甲 基 胺 基 乙 酵 啶 毗 .打. 酯 酸 基 胺 U 基 甲 亞 \1/ 基 胺 基 甲 二 醇 啶 吡 基 甲 酯 酸 甲 基 胺 .痒. 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 酯 酸 基 胺： 1- -*. 基 甲 亞 N1/ 基 胺 基 甲二 基 基 甲 亞 基 胺 基 甲二 酯 酸 甲 9 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公 甲 基 胺 基 苯 醇 啶 Bit 基 胺 啶 0- I I 酵 啶 Btt 200462 A 6 B6 五、發明説明（$ ) 4-Π(二乙基胺基）亞甲基】胺基】-3-吡啶酵Ν,Ν-二甲基 胺基甲酸酯； 4-[[(二丙基胺基）亞甲基]胺基]-3-吡啶醇Ν,Ν-二甲基 胺基甲酸酯； 4- [[U -吡咯烷基）亞甲基】胺基]-3-毗啶醇Ν,Ν-二甲基 胺基甲酸酯； 4-[[(卜脲啶基）亞甲基】胺基】-3-吡啶醇Ν,Ν -二甲基胺 基甲酸酯； 4-[[(六氫-氮雜革-卜基）亞甲基】胺基】-3-吡啶醇Ν,Ν-二甲基胺基甲酸酯； 4-[[(4 -嗎啉基）亞甲基]胺基]-3 -吡啶酵Ν,Ν -二甲基胺 基甲酸酯； 4-胺基-3-吡啶醇Ν,Ν-二甲基胺基甲§3酯； 4 -胺基-3-吡啶酵-1-眯啶胺基甲酸酯； 4 -胺基-3-吡啶醇Ν,Μ -二乙基胺基甲酸酯； 4 -二甲基胺基-3-Btt啶醇Ν,Ν -二乙基胺基甲酸酯； 4-[[(二甲基胺基）亞甲基]胺基]-3-吡啶醇Ν,Ν-二乙基 胺基甲酸酯； 4 -乙醯基胺基-3-Btt啶醇Ν,Ν -二乙基胺基甲酸酯； ------------.i .· 4-乙基胺基-3-吡啶醇N，N-二乙基胺基甲酸酯； 4-苄基胺基-3-吡啶醇Ν,Ν-二乙基胺基甲酸酯； -----— _ 4 -持一丁氣基羰基胺基-3-吡啶酵Ν,Ν -二乙基胺基甲酸酯； -3 0 - '本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) ..................................-...............¾..............................tr……....................冰. (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本页) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 2004G2 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（1 ) 4-丙基胺基-3-吡啶酵Ν,Ν-二乙基胺基甲酸酯； 4-(2 -甲基丙基）-胺基-3-吡啶酵Ν,Ν -二乙基胺基甲酸 酯； 4 -丙基胺基-3-吡啶酵； 4-乙基胺基-3-吡啶酵； 4_ 丁基胺莽-3-毗啶酵； // 丨 4 -[[(二(己基胺基）亞甲基]胺基]_3_吡啶酵Ν,Ν-二甲基 、-----/ 胺基甲酸酯； 4-[[(二異丙基胺基）亞甲基]胺基】- 3-SH：啶醇Η,Ν -二甲 基胺基甲酸酯； 4-[[(Ν-甲基-Ν-丁基胺基]亞甲基]胺基]-3-吡啶醇Ν,Ν-二甲基胺基甲酸醱； 4-[[(Ν -甲基-Ν-琛己基p基】亞甲基】胺基】- 3- Btt啶醇Ν, .. -----—.....一 N-二甲基胺基甲酸酯； 4-[[(苄甲基胺基）亞甲基]胺基]-3 -吡啶酵； 4-[[(N -苄基-N-甲基胺基）亞甲基]胺基】-3-毗啶醇Ν,Ν-二甲基胺基甲酸酯； 4-[[(硫代嗎啉-4-基）亞甲基】胺基】-3-吡啶酵Ν,Ν -二甲 基胺基甲酸酯。 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) (請先閑讀背面之注意事項再溪寫本頁) •裝· .訂· •線. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 Λ 6 _Β_6_ 五、發明説明 窨俐1 4-[[(二甲基胺基）亞甲基]肢基】-3-吡啶酵 將4 一胺基-3 -吡啶醇（1.10)克及1〇毫升N,H -二 甲基甲醯胺二甲基乙缩醛之製備溶液回流30分鐘。於時 間终止時，在減S下濃编反應混合物，殘留物經由通過 florisil短管柱，以5%甲酵/乙酸乙酯加以洗提。濃 缩洗提液並將殘留物自乙酸乙醋/戊烷中再结晶，得到 0.91克分析上的純産物，熔點121-123 °C。 分菥： 計算值 C8 H u N3 0 : 58 . 17XC 6 · 7 0 X Η 2 5 . 4 4 ΧΝ 實測值 58.072C 6 . 6 82Η 2 5 . 3 7 %Ν 啻例2 4-[[(二乙m_m基）亞甲基】胺基]-3-吡啶酵 將4 -胺基一 3 -吡啶醇（3. 90克），Ν,Ν -二乙基甲 醯胺二甲基乙縮醛（11. 68克）及甲苯（20毫升）之混合物 於氮氣下加熱2小時。於減壓下濃縮此溶液。得到之液 體經矽謬以10%乙醇於四氮呋喃中過濾得到固醱物。纯 化之産物自乙酸乙酯/己..咳中再结晶得4. 21克結晶固體 ，熔點 1 0 4 - 1 0 6 °C。 分析 計算值 Cm H 1S N3 0 : 6 2 . 1 5 %C 7 . 82XH 2 1 . 7 4%N -3 2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 本紙張尺度遑用中國《家樣準（CNS)甲4規格(210X297公*) 200462 Λ 6 Β6

五、發明説明Ο丨） 實測值 62.47%C 7. 9 2XH 2 1 . 87XH 奮例3 4-[[二異丙基胺基）亞甲基]胺基]-3-吡啶醇 將4-胺基一 3-吡啶醇（3.0克），Ν,Ν -二異丙基 甲醛胺二甲基乙缩醛（9.54克）及15毫升無水甲苯之混合 物於室溫下携拌18小時，之後加熱至60-7〇υ ύ 90分鐘 後，混合物冷卻至室溫，於真空中濃编並於矽睡上使用 10: 90 CH30H /乙酸乙酯為洗提液加以層析。包含産物 之皤份，合併且濃縮成一層厚的油，並置於冰箱中使之 固化。以己烷碾製此固體（5.3克）三次得到白色固體産 物，熔點7 7 - 7 9 10。 分析 計算值 C12 Η 13 H3 〇 ·· 6 5 . 1 3 % C 8 . 6 5 XH 18 . 9 9%N 實測值 65.1 7 JSC '8 . 65%H 1 9 . 0 2 %N 4. 例 窗 基 胺 3 基 甲 亞 NJ/ 基 烷 咯 lltt r 酸 鹽二 酵 啶 吡 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂. 線· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 酵 啶Λ- 3- 基 胺- 4 將 胺0 甲 基 垸 咯 ait- 1X 至 加 \1/ 克 半二 物 自 合物得 混留晶 應殘結 反狀再 拌油中 孅。醚 下 乙 之 溫ί 二 室 彥 於‘61 乙 3.^ S 中 t 酸 乙 自 並 次 醛-5二 缩40製 乙於碾 基並中 甲時醚 二小乙

之 缩 濃 下 空 真 升度 毫高 20P 本紙張尺度逍用中•家«準（CNS)甲4規格(210X297公*) 00462 五、發明説明（；p) A6 B6 經濟部中央櫟準局員工消费合作社印製 到2. 76克固體。將此固驩溶於乙酸乙酯（90毫升）及甲醇 (10毫升）之混合物中，過濾混合物以移去不溶解之物質 ,並將醱氳氯酸（5 0毫升）加入此溶液中，得到3. 62克之 固體。將此固髏自甲醇/二乙酸中再結晶並於真空下乾 燥至隔夜，得到2 · 1 6克産物，熔點1 9 Q 1C (分解）。 分析 計算值Q〇 H15 Cl2 N3 0: 4 5.4 7 XC 5 . 7 2 X Η 15 . 9 UN 實測值 4 5. 0 5 %C 5 . 88%H 15 . 73%N 審例fS 4 - [ [ U -脈啶基）亞甲基]胺基】-3 - gtfc啶醇 將4 -胺基-3-Βϋ：啶醇（3. 3克）加入1-Π病啶基甲醯胺二 甲基乙縮醛（5 0毫升）中，於1 0 0 °C下攪拌混合物至均相 (大約1分鐘）。反應物冷卻並將之置於冰浴中半小時 。過濾結晶産物，以二乙醚洗滌之並於空氣中乾燥，得 4. 64克産物。自乙酸乙酯中再结晶，於高度真空下乾燥 並於乙醇回流至隔夜，得到3. 39克鬆散的針狀物，熔點 1 7 1- 1 7 2 . 5 1C 0 分析：

計算值 C« H is N3 〇 ： 6 4 . 3 7 XC 7 . 3 7 !S Η 2 0 . 4 7 XN 實測值 64.2UC 7 . 3 3XH 2 0 . 3 0 2 N -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) ί請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) k. .訂· -線. 200 卿 A6 _ _B6 A、發明説明（Y) 審锎fi 4-[[(六氳-1H-氮雜蓽-卜基）亞甲基）肢基】-3-批啶酵 將4 -胺基-3-吡啶醇（6.0克）加入N-(六氲-1H -氮雜 箪-卜基）-甲醛胺二甲基乙缩醛（60毫升）中，於室溫下 播拌混合物半小時，置於油浴中並於离度真空下濃 縮。得到之油狀物於乙醚/戊垸（1 : 1) (30Q毫升） 中沸騰，潷去溶液並留下暗红色殘留物。將溶液濃编至 1 0 0毫升並於冰浴中冷卻，之後添加一些晶種，置於冰 箱中至隔夜，得到2.6S克结晶固羅，熔點117-118”。 分析： 計算值 Cia H i7 N3 0 : 6 5 . 7 3 % C 7 . 8 1 X Η 1 9 · 1 6 % Η 實測值 6 5 . δ 6 X C 7 . 5 6ΧΗ 18 . 98%Ν 啻例7 4 - [[ ( 4 -嗎啉基）亞甲基】胺基]-3 - Β比啶醇 經濟部t央標準局貝工消费合作社印製 ί請先閱讀背面之注专事項再瑱寫本頁) 將4 一胺基3 —吡啶醇（3.5克）加入4-嗎啉基-甲醛 胺二甲基乙缩醛（50毫升）中，混合物於100C下攪拌直 至均相（大約3分鐘）。將反應混合物冷卻並置於冰浴 中半小時。過濾結晶産物以二乙醚洗滌之並於空氣中 加以乾燥得5. 14克産物。自甲醇中再结晶，於高度真空 下乾燥並以乙醇回流至隔夜，得到3 . 8 9克結晶，熔點 1 9 2 - 1 9 3 C。 -3 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) A 6 B6 200462 五、發明説明Qtt) 分析： (請先閱讀背面之注意事項再填tr本页)

計算值 Cto H 13 N3 02 : 5 7 . 9 6 %C 6 . 3 2XH 2 0 . 2 8 %N

實測值 57.96XC 6. 2 5 %H 2 0 . 2 8 %N 謇例ft 4-[[(N -甲基-N-丁基胺基）亞甲基]胺基】-3-吡啶醇 将4-[[(二甲基胺基）亞甲基】-3-吡啶酵（7.50克）， N -甲基丁胺基（8.10克），硫酸銨（0.600克）及無水甲苯 (2 5毫升）之混合物於氮氣下加熱回流2 · 2 5小時。於減壓 下濃缩混合物並將粗産物於矽謬上進行層析甲醇 於二氮甲烷中），得到6.04克固髏。自乙酸乙酯/己烷 中再結晶得到3.90克结晶物質，熔點83-85七。 分析： 計算值 Cu Η 17 N3 0 : 6 3 . 7 4 X C 8 · 2 7 % Η 2 0 · 2 7 % Ν 實測值 63.802C 8 . 4 ΟΧΗ 20.25ΧΝ 奮例9 4-[[(Ν -環己基-Ν-甲基胺基）亞甲基】胺基]-3-毗啶醇 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 將4-[[(二甲基胺基）亞甲基]胺基]-3 -吡啶醇（5.00 克），Ν-甲基琛己基胺基..(.5 .20克）及無水甲苯（50毫升） 之混合物於氮氣下加熱回流1 7小時。於減壓下濃编此溶 液並將粗産物於矽瞟上進行層析甲醇於二氯甲烷 中），得到5. 92克固體。自乙酸乙酯/己烷中再结晶， -3 6 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 2〇046<4 a6 B6 經濟部中央標準局β：工消费合作社印製 五、發明説明（ 得 4 . 30克 結晶物質， 熔 點 127-1 2 9 V 0 分 析 ： 計 算 值 Ci3 Η 19 Ν3 〇 : 6 6 .9 2XC 8 .2 1XH 18 . 0 12Ν 實 測 值 6 6 .6 9XC 7 .9 1%H 17. 8 9 %N 蓄 例 JJL 4- [[(4-硫代嗎啉基）亞 甲 基]胺 基】- 3-Utt 啶 醇 將4- [[(二甲基胺基） 亞甲基]胺 基】-3 - 吡啶酵（ 5.14 克 )， 硫代嗎啉（1 〇 · 5 毫 升 ,自 CaH2 中蒸皤 )及無 水 甲苯 (1 2 0 毫升 )之製備混合物回流隔 夜 。 濃縮反應混 合 物， 以 二 乙醚 碾製並黏附 於 矽 膠（甲醇） 上，經閃蒸 <pib» 官 柱加 以 層 析（ 1 0 %甲醇/ 乙 酸 乙酯） 並再以二乙醚碾 製 ,得 到 6 . 06克 産物。將3 . 5克試樣自 甲醇 中再结 晶， 於 高度 真 空 下乾 燥並以異丙 酵 回 流之 ，得’ 2 . 1 3克 結晶 $ 熔點 1 9 7 - 19 8. 5¾ 〇 分 析 計 算 值 Ctt, H13 N3 OS ： 5 3 .7 9XC 5 .87XH 18. 82XN 實 測 值 5 3 .7 5 2 C 5 .84 XH 18 . 6 9 2N 蓄 例 11 4- [( (二甲基胺基）亞 甲 基 ]胺基 ]-3- Βϋ啶酵 胺基甲酸酯 於4 -[[(二甲基 胺 基 )亞甲 基】胺基]-3 -吡啶 醇 (7.0 謂&㈣Μ㈣（ΤΗΠ㈣錢加 -37- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 2004½ 五、發网説明 A6 B6

毫克）及異氡酸甲酯（2.6毫升）。反應混合物於室溫下搜 拌隔夜，於冰一甲酵浴中冷卻並加以遇濾。固體以二乙 醚洗滌且分佈於二氯甲烷（25 0毫升）及飽和氮化銨（30毫 升）中，再以二氛甲烷（200毫升）萃取二次以上。將溶液 脱水（MgS04)並灌縮，固鼸自乙酸乙酯中再結晶，於高 度真空下乾燥並乙醇回流之，得到6.18克結晶，熔點 1 3 7 - 1 3 9 ¾ 〇 分柝： 計算值 Cm H i4 N 牟 〇2 : 5 4 . 0 4 XC 6 . 3 5 X Η 25 . 2 ΠΝ 實測值 53.90S：C 6 . 2 1 %H 2 5 . 1 0 %N 窗例1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· 經濟部中央櫺準局貝工消費合作杜印製 4-[[(二甲基胺基）亞甲基】胺基]-3 -吡啶醇乙基胺基甲 酸酯 * 於4-[[(二甲基胺基）亞甲基】胺基]-3 -毗啶醇（7.12 克）於無水四氫呋喃（1 5 0毫升）中之溫溶液添加氫化鈉 (173毫克）及異氫酸乙酯（3.59毫升）。於室溫下播拌反 應混合物隔夜。於冰浴中冷卻、遇濾並以二乙醚洗滌固 髏。固醱分佈於二氛甲烷.(2 50毫升）及飽和氯化銨（30毫 升）間並以二氯甲烷（1 〇 〇毫升）萃取二次以上。將溶液脫 水（MgS04)並灌縮，固髏自乙酸乙酯中再结晶.得5. 7克 針狀物，熔點1 3 8 °C (分解）。 分析： •打· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) ^,004^¾ 五、發明説明（37) 81.10*28 Λ 6 Β 6 fs值 算測 計實 c11 02 基 胺 TJ 基 甲 亞 基 胺 基 甲二 基 甲二 酯 酸 甲 基 胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 将 基 胺 1 基 甲 亞 sly 基 胺 基 甲 酵 啶 Dlk 含 AZ 5 置 \1/ 克 克 及 克 氮 甲 基 胺 基 甲 0 洗 反以 將加 接酯 直乙 , 酸 時乙 止N/ 终 3 n t 間 E 時¾ 於 5 〇 以 時並 小上 1 柱 流管 回膠 中矽 苯至 升移 毫物 ο' 2 合 之混 物 産 將 質 物 纯 ο II 之析 提度上分

V CU ii 算 ΙΓ 55

份 含 B 溫析 箱分 tt Η. ϋ. 0 ( 得 ecu , 蒸 -置 装 管 球 克 缔 以 加 物 産 纯 之 上 析 /1 得 所 ¾ 熔 02 ci 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 值 测 實 M 笠 mi 亞 \1/ 基 胺_ 签 甲_ ffi一 胺 基 ί本 3ί· 6 啶 酯 酸 39. 本紙張尺度逍用中SS家標準（CNS)甲4規格(210x297公犮) A6 B6 經濟部中央櫺準局貝工消费合作杜印製

五、發明説明（多&) 於4-[[(二甲基胺基）亞甲基]胺基】- 3-Bth啶醇（3.0 克）於無水四氣呋喃（60毫升）之溫溶液添加異氟酸苯酯 (2.05毫升）。反應混合物於室溫下攪拌1.5小時並加以 過濾。固臛以無水二乙醚洗滌，於空氣中脱水並於高度 真空下乾燥之，以乙酵回流4小時，得到4. 19克固髏， 熔黏15 1¾。 計算值 Cl5 Η 比 N+ 〇2 : 6 3 . 3 7 2 C 5 . 6 7 2 Η 19.710 實測值 63.13J：C 5 . 7 9XH 1 9 . 6 0 % N 謇例1 5 4-[[(二甲基胺基）亞甲基】胺基】-3-B比啶酵1 一瞒啶胺 基甲酸酯 將4-[[(二甲基胺基）亞甲基]胺·基]-3-吡啶醇（5.2 克），Η乙基胺（4.8毫升），脈啶羰醯氛（4.89毫升）及 --- ' 苯（173毫升）之製備混合物回流半小時，冷卻後，直接 倒入一石英管柱並以5%Et3 Ν /乙酸乙酯洗提之，得到 7.55克産物。自乙酸乙酯中再结晶並於高度真空下乾燥 2小時，得到5 . 5克結晶，.馆點9 0 - 9 1 X：。 分析： 計算值 Cw Η 20 N斗 02 : 6 0 . 8 5 XC 7 · 3 (U Η 2 0 . 2 7 ΧΝ 實測值 60.78；U 7.45SJH 2 0 . 1 7%N {請先閲讀背面之注意事頊再瑱寫本页) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐·) 五、發明説明（V]) 瓷例1 A6 B6 4-[[(二乙基胺基）亞甲基]胺基】-3-吡啶酵Ν,Ν-二甲基 按基甲酸酯 於4-[[(二乙基胺基）亞甲基】胺基-3-吡啶醇（3.12 克），二乙基胺（3, 34克）及四氳呋喃（50¾升）之裂備溶 液於氮氣下添加Ν,Ν-二甲基胺基甲醛氛（2.2 8克）。將所 得混合物於周園溫度下懺拌6小時，以乙醚（50毫升） 稀薄並加以過濾。於減Κ下灌縮濾液並將殘留物於矽醪 上進行層析（以10%甲酵於二氮甲烷中為洗提液）得到 3. 00克固醱。自乙醚/己烷甲再结晶得1.57克結晶固臑 ，熔點 7 3 - 7 4 1C。 iL析」 計算值 C13 Η 2〇 N 牛 02 : 5 9 . 0 7 2C 7 . 632Η 2 1 . 202Ν 實潮值 59.062C 7'. 8 2 2 Η 21.162Ν (請先閑讀背面之注奇事項再填寫本贳) .打· 經 濟 部 中 央 裸 準 局 貝 工 消 费 合 作 杜 印 奮俐1 7 4-[[(二丙基胺基）亞甲基]孩基]-3-吡啶醇Η ,Ν-二甲基 胺基甲酸酯 將4-[[(二丙基胺基）亞甲基]胺基-3-吡啶酵（3.22 克），三乙基胺（3.15克）、二甲基胺基甲醯氰（2.01¾ 升）及四氳呋喃（100毫升）之製備混合物回流1小時， 冷卻後直接倒入一石英管柱並細心地以乙酸乙酯及5% Et3 N/乙酸乙酯加以洗提。濃缁洗提液並将固鱷自二乙 4 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) •線. 200463 A6 B6 五、發明説明（tfo ) 中再結晶，得到2.99克産物，熔黏84-85¾。 分析：

計算值 Cis H24 N‘〇4 : 6 1 . 6 2%C 8.27XH 1 9 · 1 6%N

實測值 61.74%C 8. 3 3%H 1 9 . 2 3%N 審俐1 8 4-[[(1-吡咯烷基）亞甲基]肢基]-3-吡啶酵N，N-二甲基 胺基甲酸酯 將4-[[(1-吡咯烷基）亞甲基]胺基]-3-Bth啶醇（3.79 克）、三乙胺基（4.29¾升），二甲基胺基甲醯氣（2.74¾ 升）及四氳呋喃（130毫升）之製備混合物回流1小時， 冷卻後直接倒入一石英管柱並細心地以乙酸乙酯及5% Et3 N/乙酸乙酯加以洗提。自乙酸乙酯中再結晶，於 高度真空下乾燥並以丙酮回流4小時，得到3.55克结晶 ，熔點 99- 100t。 分析：

計算值 CiaH18H+04: 59.53XC 6.92XH 21.36U

實測值 59.70!KC 6 . 9 9XH 2 1 . 2 6XN 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) “ .· 奮例1 9 4-[丨（1-瞞啶基）亞甲基]胺基]-3 -吡啶醇-二甲基胺 基甲酸酯 -4 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 〇〇4^2 A6 B6 經濟部中央橒準局貝工湞费合作社印製 五、發明説明（ifl ) 將-瞄啶基）亞甲基]胺基-3 -吡啶酵（3.5克） 、三乙基胺（3. 69毫升）、二甲基胺基甲醯氯（2.3¾升） 及四氫呋喃（130毫升）之製備混合物回流2小時，加以 過濾後直接倒入-石英管柱並小心地以乙酸乙酯及5% E t 3 Η /乙酸乙酯加以洗提。得到4 . 4 9克産物。自乙酸 乙酯中再結晶並於高度真空下乾燥得3. 94克結晶，熔點 88 - 8 9 1。 分析： 計算值 Cw Η 20 Ν4 02 : 6 0 . 8 5 XC 7 . 30ΧΗ 2 0 . 2 7 ΧΝ 實測值 60.902C 7.440 20.135SN 奮例20 4-[[(六氫-氮雜革-1-基）亞甲基】胺基]-3-吡啶酵Ν,Ν-二甲基胺基甲酸酯 · 將4-[[(六氫-氮雜革-1 -基）亞甲基】胺基】-3-Bit啶 醇（2.9克）、三乙基胺（2.86毫升）、二甲基胺基甲醛 氣（1.83毫升）及四氳呋喃（85毫升）之製備混合物回流1 小時，冷卻後直接倒入-石英管柱並細心地以乙酸乙酯 及5 %Et3 N/乙酸乙酯加以洗提。濃縮洗提液並於高 度真空下脱水得到3 . 8 8克油。於冰箱中隔遇將油固化並 以冷戊烷加以碾製，得到3 . 3 1克固髏，熔點6 8 - 7 Q 。 分析： -4 3 - (請先閱讀背面之注♦/事項再填寫本頁) •災. •訂· .線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 2〇〇4δ2 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 Α6Β6 五、發明説明（中> ) 計算值 Cis H22 N 斗 〇2 : 6 2 . 0 5 ?C 7 . 64XH 19 . 30XH 實测值 61.862C 7 . 55XH 1 9. 2 0 2 N 審例21 4-[[(4-嗎啉基）亞甲基】胺基】-3-吡绽酵}<，>1-二甲基胺 基甲酸酯 將4 - [ [ ( 4 -瞟啉基）亞甲基]胺基】-3 -毗啶酵（3 . 04 克）、三乙基胺（3. 19毫升）、二甲基胺基甲醯氯（2.04 毫升）及四氳呋喃（121毫升）之製備混合物回流1小時 ,冷卻後直接倒入石英窖柱並細心地以乙酸乙酯及5% Et3 N/乙酸乙酯加以洗提。自乙酸乙酯（50毫升）中再 结晶，於离度実空下乾燥之並以丙銅回流隔夜，得到 3.04克鬆散針狀物，熔點1 2 7 - 1 2 9它。 分析： · 計算值 Cu Η 18 N4 〇3 : 5 6 . 1 0XC 6 . 5 2ΧΗ 2 0 . 1 3ΧΝ 實測值 56.10XC 6.842Η 20.16ΧΝ 窗例22 4 -胺基-3-吡啶酵Ν,Ν -二甲.基胺基甲酸酯三氟乙酸鼸 將4-[[(二甲基胺基）亞甲基]胺基】-3 -吡啶酵Ν,Ν-二甲基胺基甲酸酯（7.4克），三氟乙Ρ ( 3 0毫升）及水 (15毫升）之製備混合物回流半小時，濃縮反應混合物 -4 4 - (請先聞讀背面之注奇事邛再填穷本页) •装· .打· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) A6 B6 五、發明説明（1^?) 並以一鑛性鑾之塾塞加以過濾（CH2C12, 3 0%乙酸乙酯 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) /CH2C12,乙酸乙酯），自甲醇/二乙醚中再结晶，於 高度真空下乾燥並以乙酵回流之，得到4.97克撤細结晶 ，熔點 1 5 9 - 1 6 0 Ί〇。 分析：

計算值 Cm H 12 H3 〇4 F3 : 4 0 . 6 9 XC 4 . 1 0XH 1 4 · 2 3 X N

實澜值 40.632C 3.76%H 14.21ZN 奮例23 4 -胺基-3 -吡啶酵一 1 —晡啶嗅基甲酸酯 將4一 〔〔（二甲基胺基）亞甲基〕胺基一 3 —吡 啶酵—1 —眤啶羧酸皤（3.4克）、三氟乙酸（1 1毫升）及 水（6毫升）之製備混合物回流半小時。泰缩反應混合 物，以飽和NaHC03 (50毫升）加以溶解並以乙酸乙酯（450 毫升）萃取3次。萃出物加以脱水（MgS04)、灌縮並以二 乙» /成烷（1 : 2 )加以碾製（1 : 2 ),得到2 · 2 7 克固驩。自乙酸乙酯中再結晶、於高度真空下乾燥並以 丙酮回流4小時，得到1 . 5 8克结晶，熔點1 3 4 1C (分解） 經濟部中央櫟準局員工消费合作社印製 分析 * 計算 值 Cu His N3 〇2 : 5 9 · 7 1 X C 6 . 8 3 %H 18. 9 9%N 實測 值 5 9.4 6 XC 6.93XH 18.89XN -4 R - 本紙張尺度適用中思國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 200462 A6 B6 經濟部中央橒準局貝工消费合作社印製

五、發明説明（«4) 窗例24 4-胺基-3-吡啶酵二乙基胺基甲酸酯 將Ν,Ν -二乙基按基甲酸酯之3-羥基吡啶（9.70克）及 四甲基乙烯二胺（TMEDA)(6.39克）溶於100毫無水四氫呋 喃中並將此溶液置於無水之冰/丙酮浴中加以冰凍。然 後逐滴加入ϋ 丁基掸（4 2毫升之1 . 3 Μ溶液於環己烷中 )並於冷水浴中攪拌反應混合物1小時。時間终止時， 加入甲苯磺醯叠氮化物（10.80克）並將反應混合物移至 室溫。加入四一正一 丁基较硫酸邇（2.55克），接著逐滴 加人於15毫升水中之NaBH4 (5.85克）（調整添加之速宰以 控制發泡）。將所得混合物於室溫下攪拌30分鐘並添加 含水HC1直至反應混合物以PH試紙測呈酸性。多搜拌30 分鐘後，過濾反應混合物，以含水NaOH使之呈驗性並以 乙酸乙酯萃取之。乾燥並濃缩得殘留物，其籍閃蒸層析 法（5 % Et3 N/乙酸乙酯）加以純化。濃縮含餾份之 産物得到6.75克固匾。自乙酸乙酯/戊烷中再結晶得分 析上之純物質，熔點138-14(TC。 分柝： 計算值 C«jHi5H3 02 : 5 7...40XC 7 . 22XH 2 0 . 0 8 2 N 實测值 57.152C 7 . 1 9 XH 19.84XN (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) .装· .線· 本紙張尺度‘適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 200462 Λ 6 _Β_6_ 五、發明説明（4Τ) 審例25 4 -二甲基胺基-3-吡啶酵N,H -二乙基胺基甲酸酯，富馬 酸鹽 將4 -溴-3 —吡啶酵Ν,Ν -二乙基胺基甲酸酯（5.7 克），二甲基胺鹽酸鹽（2.13克），氮化亞鋦（I) (50毫 克）及1 一甲基一 2 —吡咯烷酮（1〇〇豪升）之製備混合 物於170TC下加熱6小時。然後將反應混合物倒入稀釋之 K2 C03溶液中並以乙酸乙酯萃取水相3次。合併之有機相 以水及飽和N a C 1溶液細心地洗滌並加以乾燥 （M g S 04 )。 加以過濾並濃縮得到3 . 88克油。 將化合物溶於甲酵中並以1 . 1當量之富馬酸加以處 理，之後藉添加乙謎使固龌於溶液外结晶之。收集固驩 得到2 . 9 6克分析之純物質，熔點1 4 4 - 1 4 5亡c. 分柝： . 計算值 Cb H13 N3 02 . C4 H4 〇4 : 54.38XC 6 . 56%H 11 · 39XH 實測值 54.S32C 6.48XH 11.86XN 審例2R 4-Π(二甲基胺基）亞甲基]胺基】-3-吡啶醇H,H-二乙基 胺基甲酸酯 將4 一胺基一 3 —吡啶自IN，N -二乙基胺基甲酸酯 (5.80克）於50毫升Ν,Ν -二甲基甲IS胺二甲基乙縮莛中回 -4 7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙张尺度违用中國《家橾準(CNS) T4規格（210X297公*) 20046¾ Λ 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

五、發明説明（Μ) 流 30分 鐘 〇 時 間 终 止 時 於 減 S下 濃 缩 反 應 混 合物 且 殘留 物 以 閃 蒸 析 法 ( 5 % E t 3 N/乙酸乙酯） 純化 ， 於濃 缩 含 瞄 份 之 産 物 後 » 得 到 4 . 63克 層 析 之 纯 産 物， 白 Ε Ϊ2 〇 中 再 結 晶 得 到 分 析 上 之 純 物 質， 熔 點 6 7 -6 9°C 〇 分 析 ： 計 算 值 Ct3 Η 2〇 N 4- 〇2 : 5 9 ,0 7XC 7 . 6 2%H 2 1. 2 0 XN 實 測 值 5 9 .2 7XC 7 . 50XH 2 1 . 25 XN *_ 例 27 4 一 乙 睽 基 一 3 — 吡 啶 醇 N , N- 二 乙 基 胺 基 甲酸 酯 將 4 -胺基- 3- Btt 啶 醇 N， N-二 乙 基 胺 基 甲 酸酯 ( 4.18 克 ) 溶 於 含 E t 3 N( 2 . 22克 )之 ch2 Cl2 ( 7 5 毫 升 )中 0 反應 混 合 物 於 冰 水 浴 中 冷 卻 然 後 逐漸 加 入 乙 醯 氣 (1.5 7克）。 於 冷 水 浴 中 m 拌 15分 鐘 後 9 反應 混 *合 物 於 減 壓下 濃 縮至 2 0 毫 升 饈 積 0 將 懸 浮 液 直 接 至於 閃 蒸 層 析 管 柱中 並 以5% Et3 N/乙酸乙酯加以洗提 〇濃 縮 含 餾 份 産 物得 到 3.76 克 層 析 上 之 純 産 物 0 白 乙 酸 乙酯 / 戊 筑 中 再 結晶 得 到分 析 上 之 纯 物 質 > 熔 點 1 C 丨2 - 1 04 t 〇 分 析 ： 計 算 值 Cl2 Η 17 Η3 〇3 5 7 .3 6%C 6 . 82XH 16 · 7 2 ! XN 實 m 值 5 7 . 3 5 XC 7 . 3 6ϋ!Η 16 . 6 8XN (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線. 本紙張尺度遑用中《«家樣準（CNS)甲4規格(210X297公釐) 200462 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（ί^) 奮俐28 4 乙 基 胺 基 3 吡 啶 酵 Η , N- 二 乙 基 胺 基 甲 酸 酯 将 4 - 乙 胺 基 一 3 — 吡 啶 酵 Η , Ν- 二 乙 基 胺 基 甲 酸 酯 (3 .4 3克）溶 於 四 氳 呋 喃 (75毫升） 中 9 然 後 將 反 應 混 合 物 置 於 冰 水 中 冷 W 〇 添 加 溴 / 二 甲 硫 (BMS )( 3 . 25 毫 升 t 2 · 6 0 克 )且將反慝混合物置於冷水浴中攪拌3 0分鐘 0 時 間 终 止 時 再 添 加 3 . 0¾升BMS並 持 鑛 攪 拌 3 小 時 〇 妖 後 將 反 應 混 合 物 倒 入 冰 / 星 HC 1Ψ_, «拌3 0分鐘， 比nh3 / 水 加 以 化 並 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 之 〇 然 後 將 有 機 相 脱 水 、 濃 縮 並 以 閃 蒸 層 析 法 純 化 得 到 0 . 86 克 層 析 上 之 纯 産 物 〇 將 産 物 合 併 得 白 另 一 過 程 者 並 白 己 院 中 再 結 晶 得 分 析 上 之 純 物 質 » 熔 點 10 7 - 108t：。 分 析 計 算 值 C|2 Η 19 Ν3 〇2 6 0 .7 4%C 8 . 0 7 2Η 1 7 . 7 1 XH 實 測 值 6 0 .7 9XC 8 . 1 3 2Η 1 7 . 7 12N V 例 29 4 苯 基 胺 基 — 3 一 吡 啶 酵 N , N- '二 乙 基 胺 基 甲 酸 醮 将 4 — 胺 基 — 3 一 毗 .暉 酵 N ,N - 二 乙 基 胺 基 甲 酸 酯 (2 ! . C 1 9克）於 含 苯 甲 m 〇 .· 5 〇克） 及 E t 3 Η ( :2 . 〇克） 之 1 0 丨0毫 升 苯 中 回 流 隔 夜 0 時 間 終 止 時 於 減 Μ 下 濃 mwl 反 m 混 合 物 -49- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -線. 夂泞功 If! + 格（210x297公货） 2〇〇柳 A 6 B6 五、發明説明（砧) 並以閃蒸層析法純化殘留物。濃缩含餹份之産物後，得 到1.9 1克層析上之純産物。合併得另一 a程之産物（總 計4.2〇克）並溶於110〇11(5〇毫升）中。逐部分地加入只48[14 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (0 .3 7克）並 在 3 0分 鐘 後 於 水 及 乙 酸 乙 酯 間 碾 製 反 應 混 合 物 0 將 有 傭 相 脱 水 、 旗 縮 並 以 閃 蒸 層 析 法 加 以 純 化 0 濃 缩 含 躕 份 之 産 物 並 將 殘 留 物 白 乙 酸 乙 酯 中 再 结 晶 t 得 到 1 . 85克 分 析 上 纯 産 物 t 熔 點 7 1 -7 0 分 析 計 值 C(7 Η 21 Ν3 〇2 : 68 • 2 1ZC 7 · 0 7 ΪΗ 1 4 . 04U 實 澜 值 68 .3 1%C 7 . 0 7 2H 1 4 . 04 %N 曹 例 3 0 4 — 待 丁 氫 基 羰 胺 基 一 3 — 吡 啶 酵 N f N — 二 乙 基 胺 華 甲 酸 酯 將 4 — 胺 基 — 3 — 吡 啶 酵 N » N 一 二 乙 基 胺 基 甲 酸 酯 ( 2 . 09克 ) 溶 於 ch2 c 12 (2 〇毫升） 中 然 後 逐 多 次 部 分 地 添 加 二 — 特 — 丁 基 m 酸 氳 鹽 ( 2 . 20 克 ) 〇 m 拌 15分 鐘 後 » 将 混 合 物 直 接 移 至 閃 蒸 層 析 啻 柱 中 並 以 5 0 96 乙 酸 乙 酯 / CH2 C 12 加 以 洗 提 0 濃 縮 含 皤 份 之 産 物 得 到 2 . 89克 層 析 上 之 純 産 物 0 自 己 烷 中 再 結 晶 得 分 析 上 之 純 物 質 ( 0 . 2 0 克 ) $ 熔 點 9 1 -9 3¾ 〇 分 析 ； -50- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 200 祕 2 A 6 _B_6_ 五、發明説明（1^) 計算值 CbH23N3〇4: 58.242C 7 . 4 9 X Η 13.58ΧΝ X ϋ 5 8 . 4 7 2 C 7 . 5 9ΪΗ 1 3 . 5 8XN 奮俐：η 4 —丙基胺基一 3 — Λ啶醇Ν, Ν —二乙基胺基甲酸酯 將丙酸（58.5毫升）於100毫升苯中之溶液以NaBH4 ( .^-------- 9.S克逐滴加入）加以處理。待泡沫下沈後，添加4 一 胺基—3—吡啶酵Ν, N —二乙基胺基甲酸酯（5.30克） 並将混合物於801下加熱2小時。將反應混合物倒入稀 NaOH溶液中並以乙酸乙酯萃取水相三次。合併之有機相 經水洗滌並加以乾燥（飽和N a C 12 M g S 04 ),欲得之胺經 由閃蒸層析法純化得到3. 2克固臞.熔點60-70t：。産物 合併得自另一過程者並自己烷中再結晶得分析上之純物 質，熔點7 5 - 7 8 1C。 分析： 計算值 Cu Η 21 N3 02 : 6 2 . 1 2 X C 8 · 4 2 2 Η 1 6 . 7 2 X Ν 實測值 62.3UC 8.48ΧΗ 1 6 . 7 7ΧΝ 審例32 4 - ( (2 —甲基丙基）胺基）—3 —吡啶醇Ν, Ν - 二乙基胺基甲酸酯 將異丁酸（49.85克）於 100毫升苯中之溶液以NaBH4 -5 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· 太饫汴芡疳m Ψ » Μ定:媳i像（CNS W 4姐格（210 X 297公修） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明 (6.91克逐滴加入）加以處理。待泡沫下沈後，添加4 — 胺基一 3 —吡啶酵N, N —二乙基胺基甲酸_(4. 90克） 並將混合物於85C下加熱3小時。將反應混合物倒入稀 HaOH溶液中並以乙酸乙酯萃取水相三次。合併之有機相 徑水洗滌並加以乾燥（飽和N a C 1，M g S (k )。欲得之胺 經閃蒸層析法加以纯化得到2.0 5克固體。産物自己烷中 再結晶得分析上之純物質，熔點71-751。 分析： 計算值 Cw H23 N3 02 : 6 3 . 3 7 U 8.7 4XH 15 . 87%N V ϋ| fl 6 3 . 0 8 XC 8 . 7 0%H 15.72XN 審 M 4一丙基胺基一 3 —吡啶醇發酸發 将4 一丙基胺基一 3 —吡啶酵N, N —二乙基胺基 甲酸酯（7.3克）與肼（20毫升）之製備混合物於8〇υ下加 熱3小時。反應混合物於冰中加以冷卻並以過量之丙_ 使肼驟冷。所得之油於稟空中濃縮並經閃蒸層析法純化 得3 . 3克油。將此油溶於甲酵中並以含醚的H C 1溶液加以 處理得2 . 0 0克粉末，熔點JL 6 7 - 1 7 0它。 分析： 計算值 C8 H i2 Ν2 0 · H C 1 : 5 0 . 9 3 X C 6 · 9 5 2 Η 14 . 85ΧΝ 實拥值 50.63XC 7. 0 0 %Η 15.12ΧΝ -5 2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 20046¾ A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 五、發明説明〇i) 啻例：u 4 一乙基胺基一 3 —吡啶酵睡酸邇 將4 一乙醯胺基一 3 —吡啶酵N, N —二乙基胺基 甲酸酯（7.50克）溶於60毫升無水1：1^中為添加2.0}1之3^ /(CH3)2 S(40«升）。將反應混合物回流30分鐘然後加 入10毫升的MeOH。待反應之殘餘乙硼烷下沈後，於減S ------—-------- 下移去溶劑並將殘留物再度溶於50¾升MeOH中。 E ta 〇使溶液呈強酸然後回流1小時。於時間终止時，於 減壓下再度移去溶劑並添加無水肼（25牽升）。混合物於 80C加溫30分鐘然後於減壓下濃縮，得到之殘留物經閃 蒸層析法加以純化（5%Et3 N/EtOAc,然後20%Me0H/ C H2 C 12 )。潑缩含皤份之産物後，於小量E t 0 Η中吸收自 由鐮並以HCl/EtaO使形成鹽酸鹽。自Et0H/Et20中再结 晶得到2.31克分析上之純物質，熔點168-169=。 分析.._L_ 計算值 C7 Η 10 N2 〇 ♦ H C 1 ： 4 8 . 1 5 2 C 6 . 35XH 1 6 · 0 4 % N 實測值 48.15U 6 . 34ΪΗ 15.902N 奮例35 .‘ 4-丁基胺基-3-毗啶酵蘧酸邇 將4 -胺基一3 —毗啶酵N, N —二乙基胺基甲酸 酯（6.40克）溶於100毫升（^2〇12中並添加£“1<(3.33克） -5 3 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 太《.译泞 iA m Ψ a Μ Ψ4».焓（210x297公婊） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 2〇〇4從 A 6 _B6_ 五、發明説明（Po 。然後逐滴加入丁酮氯（3.52克）並S拌反應混合物30分 鐘。待時間終止時，於減壓下使揮發物蒸發並將殘留物 直接移至閃蒸管柱中以5%Et3 N/EtOAc加以洗提。濃 縮含皤份之産物得到7.43克丁酵胺，不需使用進一步純 化。 將以此法獲得之丁 _胺溶於6 0毫升無水T H F中並添 加2.0Κ BH3(CH3)2 S(33毫升）。將反應混合物回流30分 鑪然後添加10毫升的MeOH。待殘餘之乙硼烷下沈後，於 減IK.下移去溶剤並將殘留物再度溶於5Q毫升MeOH中。以 H C 1 / E ta 0使溶液呈強酸然後回流1小時。於時間终止時 ，於減壓下再度移去溶剤並添加無水肼（25毫升）。將此 混合物於80 =加溫30分鐘然後於減E下灌縮，得到之殘 留物以閃蒸層析法（10MeOH/CH2 Cl2,然後 2 03；Me0H/CH2 Cl2 ) 加以純化。將含餾份之産物濃縮後；於小量E t 0 Η中吸收 自由鹸並自HCl/Et20中形成鹽酸馥。自Et0H/Et20中再 结晶得到2.42克分析上之純物質，熔點175-177=。 分析： 計算值 C3H14N20*HC1:53.332C 7 . 4 6 3： Η 13.823ΙΝ 實测值 5.3 . 2 4 2 C 7 . 44ΧΗ 13 . 7 UN 窨例.Ί6 4 —〔〔（二己基胺基）亞甲基〕胺基〕一 3 —吡啶酵 -5 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A 6 B 6 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明 Ν, Ν —二甲基胺基甲酸脂來酸鹽/ 添加二甲基胺基甲醯氰（1.2毫升）於4-[[(二己基胺 基）亞甲基]胺基]-3-吡啶酵（3.30克）及三乙基胺（2.3毫 升）之75毫升無水Et20携拌溶液中。混合物於室溫下攪 拌18小時，之後無起始物質可經TLC(矽膝，10:90 CH3OH :C H2 C 12 )而被看見。以E t2 0稀釋混合物，遇濾，於真空 中濃编濾液並於矽膠上以EtOAc為洗提液加以層析。合 併包含所需産物之皤份並灌缩成油。於異丙酵中製備馬 來酸邇，濃縮至乾並自CH2Cl2/Et2〇 /己烷中再結晶得到 2 . 4 3克白色固體産物，熔點1 2 3 - 1 2 5 "C。 分析： 計算值 C25 H4〇 : 60.96XC 8.180 11.372N 實澍值 60.84；iC 8 . 2 3 XH 1 1 . 3 6 %N 謇俐37 4-[[(二異丙基胺基）亞甲基]胺基]-3-毗啶酵Η,Ν-二甲 基胺基甲酸酯 添加二甲基胺基甲醯氮（0.53毫升）於4-[[(二異丙 基胺基）亞甲基]胺基]-3-砒啶醇 （1.06克）及三乙基胺 (1.0¾升）之25¾升無水EtzO»拌溶中。將混合物於室 溫下»拌2小時，之後無起始物質可經TLC(矽隳，10: 9 0 C Η3 0 H : C H2 C 12 )而被看見。混合物以2 5毫升E t2 0加以 -5 5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 太《.汰 R /ί ϋηίΐ ψ ® Μ 宏摁诹 i CNS) Ψ 4姒榕ί 210 乂 297公货） 8!.汛 Λ 6 Β 6

五、發明説明（夕4·) 稀釋，過胨，以E t2 0加以洗腌，於真空中濃縮濾肢並於 矽膠上以E t 0 A c為洗提肢加以層析。合併並濃縮含所霹 産物之描仿得到5 Q Q毫克之纯産物。另一過程係以上述 相同之方法使用7 4 0毫克之起始物質加以進行。合併自 兩過程所得之産物並將産物置於真空中乾燥丨f到7 9 0毫 克白色固Sf,熔點76-79π。 分祈： 計算值 CG Η24 Ν4Ο2 : 61.62XC 8 . 2 7 2Η 19. 1 6 %Ν \ 實測值 6 1 . 6 3 ZC 8 . 2 7 X Η 1 8 . 8 2 2 Ν 宵 ·?8 4 - [[ ( Η -甲基-H - 丁基肢基·亞甲基I肢基j - 3 -吡啶基-Ν , Ν -二甲基胺基甲酸Β旨馬來酸發 一 於釘氣下添加Ν, Ν—二甲基胺基甲SfSEU.99克） 於4 - [[(Ν -甲基-Ν-丁基胺基）亞甲基]胺基]_3 -吡啶醇 (2.88完）、三乙基胺（2.11克）及四氫呋喃（40毫升）之IS (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線. 經濟部屮央標準局貝工消#合作杜印製

中 肢 2 溶 C 升 毫 乙將 以且 , 胶 時濾 17濃 伴下 IH壓 下減 度於 a 〇 圍之 周濾 於過 物並 合釋 混稀 應以 反.加 上 醇 丨丙15 肢異 ί 提於醇 洗溶丙 為醱異 中液之 烷將丨 甲 0 氛0 ο 二肢(1 ^ k ^ 德珀來 甲琥馬 ¾克含 1041加 以 CVI 添 < 到並 膠得 ， 0 , 中 於析丨 物層 留以 殘加 升 毫 克 毫 自 ο 0 固 色 D9 ΛΓ 灰 到 }| 肢 容 •ί- 此览 "〇 ;nl 下 壓 ο 液 溶 升 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公货） ^0046¾ A 6 B6 經濟部屮央標準局员工消t合作社印製 五、發明説明（/) 氛甲烷/乙酸乙酯中再結晶得1.37克（25.0%)白色粉末 ，熔黏1 3 0 - 1 3 3它。 分析： 計箄值 CB Η26 Ν + ： 54.81XC 6 . 64%Η 14 . 2 OXN 實澍值 54.87U 6.602Η 13.972Ν 謇例 4-[[(Ν -甲基-Ν-環己基胺基）亞甲基]胺基]-3 -吡啶醇 H,N -二甲基胺基甲酸酯馬來酸鹽 於氮氣下添加N, N -二甲基胺基甲醯氯（1.40克） 於4 - [[(H -甲基-N-琛己基胺基）亞甲基]胺基】-3 -吡啶 酵（2.33克）、三乙基胺（1.74克）及四氳呋喃（30毫升）之 溶液中。反應混合物於周圍溫度下攪拌24小時，以乙醚 (2 0¾升）加以稀釋並遇濾之。於減壓下灌縮濾液並將殘 留物於矽驂（以10%甲酵於二氛甲烷中為洗提液）上加 以層析得到2 . 2 5克琥珀色液醱。將此液驩溶於異丙醇（ 20毫升）中，並添加含馬來酸（0.866克）之異丙酵（15毫 升）溶液。於減壓下瀵縮得到之溶液産生灰褐色之固賭 。自二氯甲烷/乙酸乙酯中再结晶得2.37克白色结晶固 體，熔點 157-159C 。 分柝： 計算值 Ca H>y : 57.135SC 6 . 7 UH 13.32XN -57- 太K 泞 iS rn Ψ 团 K 宅m(CNSVH4柊ί21 (1 297公册） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· 200462 s A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

五、發明説明（0) 實 測 值 5 7 . 4 0 % C 6. 7 5 2 H 13.： I42N 蓄 例 40 4- [[(N-苄基-N-甲基胺 基）亞甲基】胺基]-3- 吡 啶酵 N , N- 二 甲 基胺 基甲酸酯倍半 寓馬 酸鹽/ 將4- [[(二甲基胺基）亞 甲基】胺基]-3 -毗啶醇 (3.0 克 ) 於N - 苄基-N -甲基胺（6 .12毫升）及無水甲苯（60* 升 )中回流隔夜。濃编反應混合物，附箸於 矽 膠（M leOH) 上 進 行閃 蒸層析μο% MeOH/EtO Ac)並濃縮之， 得到4 . 4 克 4 - [[(N -苄基甲基 胺基 )亞甲基】胺基】- 3- 吡啶 酵。 將3 . 9 3克吡啶酵以 三乙 基胺（3 . 52毫升） % 二甲 基胺 基 甲 醯氛 (2 . 25毫升） 及T H F ( 1 0 0毫升）回 流 1小 時。 將 反 應混 合物直接倒入 矽膠 管柱並小心地以 Et OAc 及 5% Et 3 N/Et 0 A c加以洗提， 濃縮洗提液'得到4 . 3 6克油。 將油 (4 . 0 2克）溶於 25毫 升沸騰之乙酸乙 酯 中並 添加 含 寓 馬酸 (1 . 64克）之 20 毫升 甲醇，接著添加 5 毫升 戊烷 0 收 集到 2 . 99克白色之 倍半 富馬酸鹽固臞， 熔點1 4 6*— 14 7 1C。 分 M. ： 計 算 值 C17 Η 2〇 N4 〇4 ♦ Ce He Η ：5 6 . 7 8 X C 5 . 3 9 XH 1 1 . 5 2XH 實 測 值 5 6 . 8 0 2 C 5 · 442H 1 1 . 182N -58- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 訂_ 線· 太姑.帒尺泞诎用屮m 03 中4扣栈（210x297公货） 200462 1 ^ 五、發明説明（〇 窗制41 4 - [[( 4 -硫代嗎啉基）亞甲基】胺基】-3 -贴啶醇H，N -二甲 基胺基甲酸酯 將4 - [[( 4 -疏代暍啉基）亞甲基】胺基】-3 -吡啶醇 (3.28克）、三乙基胺（3. 17毫升）及二甲基胺基甲韹 氮（2 . 0 3毫升）之混合物於T H F ( 1 0 0毫升）中回流1 . 2 5小時 ，冷卻，直接剷入矽瞟筈柱中並小心地以E t 0 A c及5 % E t 3 N / E t 0 A c加以洗提。濃缩洗提肢並以二乙龃加以礙 袈。自乙敢乙酯中再结晶，於高度真空下加以乾燥並以 乙§1回流隔肢，得到2 . 9 2克白色钉狀物，熔點1 5 5 · 5 -155Ό 0 ' 分析：

計算值 Ca Η ΐθ H4 〇2 S ： 5 3 . 0 4 X C 6.16XH 1 9 · 0 3 X N

寅测值 5 2 . 9 3 2 C 6 . 2 1 X H 1 8 · 8 4 X N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 -59.- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格(210乂297公釐)

Claims (1)

1. fj 0046¾ 修正 補充 本一~~Α λί Β7 CT D7 六、申請專利.苑s 庳利申誚蓀筘30 106907號 ROC Patent Λρρίη. Ho. 80 10(3907 瘩正之申請專利範圆中文本-附件一 -Λ .Amended C 1 n i ms in Chinesn ~ ^ n c 1 , 1 (民國3 1年10月日送呈） (Submitted on Oct. 7^. 1992) 如式I之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R2\ /N OR 3 ⑴ N Ri為窗或Ci _Ce -丨元基 R2為氫、CrCe -烷基，5T基-Ci-U -垸基· Ci-c. ^.............................打—C ......................^ 烴濟部中央標準局員工消费合作杜印製 Ri 院基很基或Ci - Ce -院氣基消基ί或者一Ν -60 Ri 本紙張尺/¾ i5闲士荀困定總迆γ碑枚'1^’ Π、/〇Π7 ,0046¾ 六、申汸專利苑® Ra N=CH- N N=CH— N AT B7 C? D7 N=CH— N —N=CI1 —

   N=CH—N O 或 N=Cl i -N w , 其中L為Ci-Ca -烷基且RdiCx-C» -烷基 .a - Ca (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 為氬，-C-N' O -烷基；且 / —C—N 、r7 \ ( D C-N 或 *訂…^ -C—N 其中 O .線. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 R〇為氫，C：L-C6 -烷基或苯基，且R7為氳或C：L-C6 -烷 基•但條件為R：U，R2及R3不可皆為氫，或其辨埋上可 接受之肢加成發。 -61 - ^本·紙张尺泞滴m®阁.:α、m 引:々m、' 〇n" ' P、 六、申請專叫苑a AT B7 CT u > .如申諳專利範圍第l項之ib合物· 其 Ri ^ E ； R；?-為挺 ’ Ci_Cb _ 惊基’末基-C〇__G.i _i/t 筵或 C〇__C4-烷ffi煳基或Ci - O.-烷氣莛羰越或者如ψ訊邛利盹圆 Μ, m (請先間讀背面之注意本項再填寫本頁) Rf <1itf o o Ci -cs -烷基或笨基且R7為氫或Cx -C<3 -烷基 如申諮專利钮圆第2項之化合物， 其中 II, 經濟部中央標準局員工消費合作杜印繁 R2冶®或Cl -C〇 -烷基或者一N N=CH - N K4 —N=CH—N -G2 •N=CH — N

   六、申锜專利範® 其中，h及R5分別為Cx -ce -烷越 -¾ R3為氮或-C-N' Ο AT B7 C7 D7 其中R<5為U-U-烷紙且1為 挺或Ci_Cs -院基。 4 .如中訊取利f5圆筘3项之化合物 其中 R, (-先聞讀背面之注意事項再填寫本百) [2 為浥，SV: —N Jt ^ fc| ^-N=C11 -N Κι •K, 其中IU及R3分别詻Cx -Co -烷玆 > 里 4 -C - N 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中Rs為氫或Cx-U-烷基且 3 R7為 Cl-C<3-烷莅。 5 .如Φ iil洱利箝H)筘1項之化合物•其為4 [[(二Φ越胺 基）亞甲基]胺基]-3-吡啶醇-Η,Η-二乙基胺基甲股01 或其银理上可接受之眩加成額。 -63 - R, 太紙张尺泠谪闲屮因53它找氓π ^与舍々，。，0、，00·7，、μ、 ,0046¾ 六、申功專利.Ϊ13 ΒΊ C' D- .如申請玛利扼圆第1項之化合物，其為4 [[(二Ψ掂胺驻 )亞甲基]胺驻]-3 -吡啶醇乙驻胺鸪ψ时胎.5戈其m理上 可接受之时加成13。 .如申訢疗利盹圆第1項之化合物，其為4 -肢驻-3 -吡啶 P -!i ,卩-二Φ驻胺基ψ肢脂或其辨理上可接受之时加成 13。 .—植具訂纟3記憶失常话性之|丨|學組成物，其包括如申|;1 專利宛囤第1項之化合物做為话性成份及其適當賊體。 .一 m裂ίίϋ如申tii玛利盹圃第1項之化合物的方法，其包 括 a)將下式（1：合物 NH,

   ,ΟΗ 與ϊΙΊ H a或II b之丨b合物反呃 、 il /N-C-OC1J __ R< (11a) 經濟部中央橾準局員工消费合作杜印製 och3 H A N - C - OCH, (lib) .............................^ ...................VL.............................打…{......................味 (請先閲讀背面之注意事硕再填寫本頁) OCH, 其中!^及1如申請專利範圍第1項之定義且-代表式 -64.- 本线？& 尺泞 用办 SI S 它® 涩(ΤνςΊ .w(、 2o〇4G2 A I B：C： D· 六、申請專利範® N

   —N

   N 〇 或一N S 物，其中R〇為笾及 -N 以形成式I化合 猫M fin為 N=CH -N ,其中 〜 r2 n ，R4及如上述定IS或-N=C Η-1<Γ^λ Rj Λ 如上述定筏，或 U將式X I fb合妫 R, I II ◦ (XI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中h及r7分別為c2 -cs -烷基，與第_二丁蕋is反 m ,特所得埕化物以甲苯磺屘釘丨b物加以處理 ,並於f目耪移下以丨u B iu Μ原所捋座物以肜成式 I化合,其中nt及R2為B且丨丨3為-C-N: .65. ο ..............................^ ...................^..............................^.:{ ....................... (請先聞讀背面之注意事項再填窝本百) •r6 Ri 〇〇〇^ AT B7 C： D~ 六、申請專利苑a 基，其中卩S及il7分別為C2 -Cs -烷ffi .或 C )將式Xj[化合物 Br I li ◦ R: (XU) R, (請先閲讀背而之注素事項再填窝本百) 其中ru及iu分別為c2 -cs -烷基，與式 Η—N Ri •其中！^；!：5(^-(:«-烷基旦！^為（：工-(：=-烷驻5戈 笨茲 Cx-U-烷茲.於氣化亞嗣 （I)存在下 反呃，以形成式I化合妫，其中Ih、 R2、 Rs及Ht 如上述定義，R, .訂…，( 經濟部中央樣準马員工消费合作社印紫 d ) S揮地將其中fb為氳且—ί^/ 苔阔為 R4 ，其中（U及h為甲基之式I (匕 N=CH -N ·% 合物與式W a或【V b之肢反晒 -66·- •綵· 本Μ張尺肩请用山同囚定嫂並汗以泪攸mn V%7八 〇〇4從 A 7 B7 CT D7 六、申請專利範® II-N' IVa Η -N A LVb 其中fU及R5如上定筏，（ϋ不冏為Ψ迠.JEL-/V /| R. (請先閱讀背面之注意本項再填"本頁) 如上定η ,以肜成其中tt3為® , a _Ν 'Ri rJ (1^1 ^ -N=C1I-N^_^ 站，H 中 R,| 及 R5 {ill 上定% 玟，胆並不间為Ψ驻，或 -N=CH- Η Λ 垫， 經濟部中央標準局員工消費合作社印梁 如上龙权之^ I化合1勿， /Rl e)逛捽地將其中r〇為E且 —N M da Ri η站，或·Ν=€Η-ίΓ^ Α狨，其中 —N=CH - N % fU、 R5及 -N Λ 如上定述之式ί ίί：合物與忒 .67.. 本紙張尺庶谪用Ψ囷®日玫π'0、/9。"7 A代、 ,0046¾ 六、申贷上. AT B7 C7 D7 o=c=h-r7其中r7如上述定義之異氟酸g旨反應 R. 其中 N Ιέ lUl 為一N=Cn - N Π -N=CI i- Ν Λ站且丨b為 -C-NUJ^ 以形成 基或 之式i ί匕 (-先5?-背面之注意事項再這寫本百 Ri 复. M=CH - Ν Rs Β^· -N=CH - Ν 八益，；|Ι:中（U -Ν Λ 如上定役之·式I化合物與式VI a或 Vi ML·合均反陘 •訂…《 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 〇II CI-C-N K R, (VJ.-i) •漆.. 〇 CI-C-N z (Vlb) 68. ,004^¾ AT B7 CT D7 六、申請專利範31 其中及h如上述定義，但。不為氫且 N I —N -N

   或 〇II -C-N 其中-N, • K, 如上述定義，以形成其中1^為-C-N 其屮丨丨,；及 (請先聞讀背面之注专事項再填寫本百) 〇 R7如上述定義，但Re不為氫，且 • Μ R .笑. •N=CH - NC 或 -N=CH-N Λ R, 之 5.Γ. I ib 合物， G地打具中na如申m毋利砘蹈笫i识中所定 /Rl ^ 訂…^ 筏但不為筮且 Ν R, Μ脑為 N=CH-Ν' 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 奴-N=CH - M a 1其中h、此及 -N 八 如上 定技之式i ib合1¾與水反呃以肜成其中lh及Ra皆 & ® ϋ丨(：3如ψ卩/i y/利苑昭讲]_明屮所定报担不為 69. 木紙？I：尺；？ 1S用Ψ因图玄找·;ΐίΎ「νζη W/|阳/：々、， Μ Ο AT Β7 CT D7 六、申請4利；ϋ3] .R, -C - Ν' Rt Ο 其中Rs及R7分別為Co· - Cs -烷蕋之式I化合物與式 RK\ η ΛΛ μ N-C-OCH, ^ Λ N-C-0CH3 化合物， OCH^ 〇CH: 八中iU、 k及 -N Λ 如上定技，加以反姬以 .R, 形成Κ中R〇為* C - Μ 蕋，其中R«及R7如上述定R, R, 〇 R, •N jj η Λίΐ n=ch - ν 成 Ri -N=Cl{ - N a I其中fU、 Rs及 n Λ 如上疋 12之式I化合物， -R6 -C-N： ..............................^ ...................^..............................J<Ti ( ......................... (¾先閱讀背面之注意事項再填窩本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ί) Q e卩iik將其中h及r2為誔且Ha為 〇或 II 、趑，其中nG、 r7及 -C-N z ' 〇 Z 如上 定拉之式I丨匕合物卯式R〇 - CU C 1 (L·合物，M中Rn -70.- 六、申請專利範園 ΑΊ B： C： D- 為Ci - Cs - ijc驻，反腿以/fi?成其中IU為魅且Ra為 Ci -cs -烷基股驻之式I (I：合物， g)结Si阳地以Φ硼烷/ ip拈亞陡肋玫合物妞职如上 述i)步W丨9到之式I化含物，以肜成其中R,為挺 -fla ^ fU. C (|2 -,其中 Ra 為 Ci -CG -炕驻，且 R〇 如步 驟i )所定玆之式I化合物， -C-N. k)經S捽地将其R,及R2為詆且（!〇為 Ο 0 」 y---v C-N Z驻，其中Re及 Z / 如上定 玟之式I化合物與式R3 C!丨Q化合H ,丼中lb為苯 R. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 驻，反胚以形成其中式一nΜ闼為-丨丨=ciiRg •其中R9如上述定義之式I化合物•並將所得化合物 以丨丨a BIU加以Ώ照冯到其中Rt為E , n2為-Cll2 llg 其中1?9為苯基且R3如上述定義之式I化合物， 1) S ΰ!涔地将其中Ri及R2為m , m fb為 0 II 3x -C-N^^ 驻，其中 Rs、 R7 及 —ΤΙ» — ...........................A .................................................打…{ ......................... {請先閲讀背面之注意事項再填寫本IT) C-N 0 如 00 t''fj A B c D s; ^- " le J J 中 六 E 职 I X X 式 與 物 合 ,b I 式 之 定 上 π ο CMO 〇 CMC ο R ίΛ %

   IC 之 反 匀 3 1 R 定 合且 上ip,基 式 之 義 定 述 上 如 S。 -為物 clh 合 ，化 c > η 其 物成 合肜 以 及 ϋίί- cl 為 R2 之烷u - { 5 .............................(' ...................^.............................JTT…{ .......................^ (J4先聞讀背面之注意事項再填寫本百) 烴濟部中央標準局員工消费合作社印纪 -72 -