JP6526652B2 - グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤としてのｎ−（１−ヒドロキシ−３−（ピロリジニル）プロパン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド誘導体 - Google Patents

グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤としてのｎ−（１−ヒドロキシ−３−（ピロリジニル）プロパン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド誘導体 Download PDF

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Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、その内容が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、2013年10月29日に出願された、米国仮出願第61/897,110号の優先権の恩典を主張する。
(分野)
本明細書に記載されるのは、化合物、そのような化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物及び医薬を作製する方法、並びにそのような化合物を用いて、酵素グルコシルセラミドシンターゼ(GCS)と関連する疾患又は状態を治療又は予防する方法である。
(背景)
グルコシルセラミドシンターゼ(GCS)は、グルコシルセラミド系スフィンゴ糖脂質(GSL)の生合成における、すなわち、UDP-グルコース(UDP-Glc)からセラミドへのグルコースの転移を介する初期のグリコシル化段階を触媒して、グルコシルセラミドを形成させる鍵酵素である。GCSは、シス/中間ゴルジに局在する膜貫通型のIII型膜内在性タンパク質である。スフィンゴ糖脂質(GSL)は、細胞間相互作用、シグナル伝達、及び輸送を含む、多くの細胞膜事象に不可欠であると考えられている。GSL構造の合成は、胚発生及びいくつかの組織の分化に必須であることが示されている(Proc. Natl. Acad. Sci CJSA 1999, 96(16), 9142-9147)。セラミドは、スフィンゴ脂質代謝において中心的な役割を果たしており、GCS活性の下方調節は、スフィンゴ糖脂質の発現低下を伴う、スフィンゴ脂質のパターンに対する顕著な効果を有することが示されている。スフィンゴ脂質は、生理学的及び病理学的心血管疾患における役割を有する。特に、スフィンゴ脂質及びその調節酵素は、新生仔ラット心臓の慢性低酸素症に対する適応応答において役割を果たすようである(Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2005, 78(1-4), 249-263)。
GCS阻害剤は、様々な疾患の治療に提案されている(例えば、WO2005068426号を参照されたい)。そのような疾患としては、糖脂質貯蔵疾患(例えば、テイサックス病、サンドホフ病、GM1ガングリオシドーシス、ニーマン・ピック病、及びファブリー病)、糖脂質蓄積と関連する疾患(例えば、ゴーシェ病)、腎肥大又は腎過形成を引き起こす疾患、例えば、糖尿病性腎症、高血糖症又は高インスリン血症を引き起こす疾患、糖脂質合成が異常である癌、細胞表面糖脂質を受容体として使用する生物によって引き起こされる感染症、グルコシルセラミドの合成が必須又は重要である感染症、過剰な糖脂質合成が起こる疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性腎疾患、及び腎肥大)、ニューロン障害、ニューロン損傷、マクロファージ動員及び活性化と関連する炎症性疾患又は炎症性障害(例えば、関節リウマチ、クローン病、喘息、及び敗血症)、疼痛(WO2008011483号を参照−神経因性疼痛、炎症性疼痛、頭痛疼痛、体性痛、内蔵痛、関連痛)、認知障害(WO2008/109286号を参照−失認症;健忘症;失語症;失行症;せん妄; AIDS認知症複合、ビンスワンガー病、レビー小体型認知症、前頭側頭認知症、軽度認知機能障害、多発梗塞性認知症、ピック病、意味性認知症、老年性認知症、及び血管性認知症を含む、認知症;並びにアスペルガー症候群、注意欠如障害、注意欠如多動性障害、自閉症、小児期崩壊性障害、及びレット症候群を含む、学習障害)、神経変性障害(例えば、アルツハイマー病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、多発性硬化症、正常圧水頭症、器質性慢性脳症候群、パーキンソン病、ピック病、進行性核上まひ、及び老年性認知症(アルツハイマー型))、糸球体疾患、並びに真性糖尿病及び肥満(WO 2006053043号を参照)が挙げられる。糖尿病によって誘導される腎肥大は、ラットの腎臓で蓄積するグルコシルセラミド及びガングリオシドGM3などのスフィンゴ糖脂質の合成の増強と関連する(J. Clin. Invest. 1993、91(3)、797)。
GCSの過剰発現は多剤耐性に関係があり、セラミド誘導性アポトーシスを妨害することが示されている。例えば、Turzanskiらの文献(Experimental Hematology 2005, 33(1), 62-72)は、セラミドが急性骨髄性白血病(AML)細胞でアポトーシスを誘導すること、及びP-糖タンパク質(p-gp)が、セラミド-グルコシルセラミド経路の調節によってセラミド誘導性アポトーシスに対する耐性を付与し、TF-I細胞でのこの耐性に顕著に寄与することを示している。したがって、GCS阻害剤は、疾患細胞でアポトーシスを誘導することによる増殖性障害(例えば、癌)の治療に有用であり得る。
サンドホフ病(又は2型GM2ガングリオシドーシス)は、β-ヘキソサミニダーゼA及びB活性の欠損に起因し、この欠損は、ガングリオシドGM2及び他の糖脂質の蓄積をもたらして中枢神経系の損傷を引き起こし、最終的に死をもたらす(PLoS One 2011, 6(6), e21758)。テイ・サックス病(又はGM2ガングリオシドーシス)は、β-ヘキソサミニダーゼAの欠損に起因し、この欠損は、脳神経細胞におけるガングリオシドの蓄積をもたらし、最終的にその早過ぎる死をもたらす。欠損酵素が血液脳関門を横断するため、該酵素の静脈内注射は実行可能な選択ではない(Genetics in Medicine 2009, 1(6), 425)。グルコシルセラミドシンターゼは、グルコシルセラミド及び他のスフィンゴ糖脂質の合成における鍵酵素である。その阻害は、サンドホフ病で蓄積するスフィンゴ糖脂質の量を減少させることができる。
ファブリー病は、リソソーム加水分解酵素α-ガラクトシダーゼの活性の損失に起因し、この損失は、スフィンゴ糖脂質(特に、グロボトリアオシルセラミド)の蓄積をもたらし、疼痛、腎疾患及び腎不全、脳血管疾患、並びに心筋梗塞を引き起こす(Kidney International 2000, 57, 446)。1つの治療戦略は、欠陥酵素を患者に提供することであるが;酵素補充療法は、疾患の進行を遅らせることしかできず、解決法とはならない。代替戦略又は相補戦略は、スフィンゴ糖脂質の合成における鍵酵素であるグルコシルセラミドシンターゼを小分子で阻害し、それにより、加水分解酵素α-ガラクトシダーゼによって分解される必要があるグロボトリアオシルセラミド及び他のグルコシルセラミド系脂質の量を減少させる戦略である。
ゴーシェ病は、リソソームグルコセレブロシダーゼという酵素の欠陥に起因し、この酵素は、後に罹患した人の組織に蓄積し(J. Org. Chem. 2007, 72(4), 1088)、肝機能不全、骨障害、疼痛性骨病変、脾機能亢進症、汎血球減少、並びに神経学的症状(痙攣、高血圧、精神遅滞、無呼吸、認知症、及び眼筋失行)を引き起こす、グルコシルセラミドの分解を触媒することに関与する。1つの治療戦略は、欠陥酵素を患者に提供することであるが;酵素補充療法は、全ての患者に好適であるというわけではなく、2型及び3型を有する患者の疾患の神経学的症状に対処するものではない。代替戦略又は相補戦略は、グルコシルセラミドシンターゼを小分子で阻害し、それにより、グルコセレブロシダーゼによって分解される必要があるグルコシルセラミドの量を減少させる戦略である。
非アルコール性脂肪肝疾患(NALD)は、アルコールをほとんど又は全く飲まない人の肝臓に脂肪が蓄積し、肝不全に進行し得る肝臓の炎症及び瘢痕化をもたらす疾患である。ob/obマウスにおけるグルコシルセラミドシンターゼの阻害は、グルコースレベルを低下させ、肝重量/体重比を低下させ、トリグリセリドの蓄積を減少させ、脂肪変性を予防し、逆転させた(Hepatology 2009, 50(1), 85-93)。したがって、GCS阻害剤は、NALDの予防及び治療に有用である。
多嚢胞性腎疾患(PKD)は、流体で満たされ、かつ腎臓を肥大させる非癌性嚢胞を特徴とする遺伝病であり、これは、生活の質の低下(例えば、頭痛、高血圧、背部痛及び側部痛、結腸の不具合、僧帽弁逸脱、並びに腎臓結石)をもたらす可能性があり、また、生命を脅かすもの(例えば、腎不全、脳動脈瘤、並びに心疾患及び卒中を引き起こし得る高血圧)になる可能性がある。PKDは、肝臓、脾臓、膵臓、血管系、精巣、精嚢、及び腸を損傷する可能性もある。腎臓のグルコシルセラミド及びガングリオシドGM3のレベルは、正常組織よりも高い(Nat Med 2010, 16(7), 788)。したがって、GCSの阻害剤によるグルコシルセラミド合成の遮断は、新たな嚢胞形成を低下させ(嚢胞形成の部分的もしくは完全阻害)、嚢胞塊を減少させ、嚢胞の大きさ及び数を低下させ、並びに/又は随伴症状の重症度を低下させるためのPKDの治療において有用であり得る。PKDに対する現在の治療は全て、症状に対処するものであり、該疾患の根本原因を治療するものではない(Nat Med 2010, 16(7), 788)。
(発明の概要)
一態様において、提供されるのは、式Iの化合物、並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
Figure 0006526652
 (式中、
R1は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり;ここで、該ヘテロシクロアルキルは、炭素原子によりC(O)基に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されており;
R2は、水素、ヒドロキシ、もしくはアルキルであり;かつR3は、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルであるか;又はR2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ該-NR2R3ヘテロシクロアルキルは、モルホリニルではなく;
R4は、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5は、ハロ、ヒドロキシ、-N3、-NH2、-NHC(O)CH3、-NH(OCH3)、もしくは-NHC(O)Hであり、かつR5aは、水素、ハロ、アルキル、もしくは重水素であるか;又はR5及びR5aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)もしくはC(NOH)を形成し;
R6は、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は-C(O)NR6aR6bであり;ここで、各々のアリール及びヘテロアリールは、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
R6aは、水素もしくはアルキルであり、かつR6bは、その各々が1つもしくは2つのハロで任意に置換されているアリールもしくはヘテロアリールであるか;又はR6a及びR6bは、それらが結合している窒素と一緒に、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、もしくはアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し;
各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
各々のR9は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該フェニルは、1つ又は2つのR9aで任意に置換されており;ここで、各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR9aは、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択され;
各々のR10は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、-NR11C(O)NR11aR11b、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のアリール又はヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR10aで任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニル基から独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR10aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;かつ
R11、R11a、及びR11bは、独立に、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
但し、R1がシクロアルキルであり、かつR6がフェニルである場合、該フェニルは、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、1つもしくは2つのアルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキル、1つもしくは2つのアルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキルオキシ、又は1つもしくは2つのヒドロキシで任意に置換されているヘテロシクロアルキルアルキルオキシから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されている。)
さらなる態様において、提供されるのは、1)任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式Iの化合物、並びに2)医薬として許容し得る賦形剤又は医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物である。
さらなる態様において、提供されるのは、疾患又は障害を治療する方法であって、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、もしくは立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式Iの化合物、又は医薬として許容し得る賦形剤もしくは医薬として許容し得る担体をさらに含む、その医薬組成物を投与することを含む、方法である。
さらなる態様において、式Iの化合物を作製する方法であって、
a)式100の中間体又はその塩
Figure 0006526652
 (式中、R2、R3、R4、R5、及びR5a、並びに全ての他の基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに見られる通りである);を標準的なアミドカップリング条件を用いて、式R6-R1C(O)OHの中間体で処理して、式Iの化合物(式中、R1及びR6は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに見られる通りである)を得ること;並びに
b)任意に、個々の異性体を分離すること
を含む、方法が提供される。
(詳細な説明)
(略語)
Figure 0006526652
 (定義)
本明細書に示される開示を理解し易くするために、いくつかの用語を以下で定義する。一般に、本明細書で使用される用語法、並びに本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、及び薬理学における実験手順は、当技術分野で周知でありかつ一般に利用されるものである。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、通常、この開示が属する分野の専門家によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本出願及び添付の特許請求の範囲の全体を通じて使用されるように、以下の用語は、以下の意味を有する:
数値の前にある「約」は、指定された値の±10％の範囲の値を指す。
本明細書で使用される、製剤、組成物、又は成分に関する「許容し得る」は、治療を受けている対象の全般的な健康に対する持続的な有害作用がないことを意味する。
「アルケニル」は、2〜8個の炭素原子及び少なくとも1つの二重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素ラジカルを意味し、エテニル、プロペニル、1-ブタ-3-エニル、1-ペンタ-3-エニル、1-ヘキサ-5-エニルなどを含む。「低級アルケニル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。
「アルケニルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるアルケニルである-OR基を意味する。
「アルコキシ」は、Rが本明細書に定義されるアルキルである-OR基を意味する。例示的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシカルボニル」は、Rが本明細書に定義されるアルコキシである-C(O)R基を意味する。
「アルキル」は、1〜10個の炭素原子、別の例においては、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐飽和炭化水素ラジカルを意味する。例示的な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、及びn-デシルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルアミノ」は、Rが、本明細書に定義されるアルキル、又はそのN-オキシド誘導体である-NHRラジカル、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソ-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソ-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、又はメチルアミノ-N-オキシドなどを意味する。
「アルキルアミノアルキル」は、本明細書に定義される1つ又は2つのアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
「アルキルアミノカルボニル」は、Rが本明細書に定義されるアルキルアミノである-C(O)R基を意味する。
「アルキルカルボニル」は、Rが本明細書に定義されるアルキルである-C(O)R基を意味する。
「アルキニル」は、2〜8個の炭素原子及び少なくとも1つの三重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素ラジカルを意味し、エチニル、プロピニル、1-ブタ-3-イニル、1-ペンタ-3-イニル、1-ヘキサ-5-イニルなどを含む。「低級アルキニル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。
「アミノ」は、-NH2基を意味する。
「アミノアルキル」は、少なくとも1つ、例えば、1つ、2つ、又は3つのアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
「アミノカルボニル」は、Rが本明細書に定義されるアミノである-C(O)R基を意味する。
「アリール」は、一価の6〜14員単環式又は二環式炭素環を意味し、ここで、該単環式環は芳香族であり、該二環式環中の環のうちの少なくとも1つは芳香族である。代表的な例としては、フェニル、ナフチル、及びインダニルなどが挙げられる。
「アリールアルキル」は、本明細書に定義される1つ又は2つのアリール基で置換された、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。
「アリールカルボニル」は、Rが本明細書に定義されるアリールである-C(O)R基を意味する。
「アリールオキシ」は、Rが本明細書に定義されるアリールである-OR基を意味する。
「カルボキシ」は、-C(O)OH基を意味する。
「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素環原子の単環式又は縮合二環式飽和又は部分不飽和(但し、芳香族ではない)炭化水素ラジカルを意味する。縮合二環式炭化水素ラジカルは、架橋環を含む。シクロアルキルは、スピロシクロアルキル環を含む。別途明記されない限り、該基の原子価は、原子価規則が許せば、ラジカル内の任意の環の任意の原子に位置することができる。1つ又は2つの環炭素原子は、-C(O)-、-C(S)-、又は-C(=NH)-基によって置き換えられてもよい。
ある実施態様において、シクロアルキル基としては:
Figure 0006526652
 が挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義される少なくとも1つ、別の例においては、1つ又は2つのシクロアルキル基で置換された、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。
「シクロアルキルアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるシクロアルキルアルキル基である-OR基を意味する。
「シクロアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるシクロアルキルである-OR基を意味する。
「シクロアルキルチオ」は、Rが本明細書に定義されるシクロアルキルである-SR基を意味する。
「ジアルキルアミノ」は、R及びR'が、独立に、本明細書に定義されるアルキル、又はそのN-オキシド誘導体もしくは保護誘導体である-NRR'ラジカル、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N,N-メチルプロピルアミノ、又はN,N-メチルエチルアミノなどを意味する。
「ジアルキルアミノアルキル」は、本明細書に定義される少なくとも1つ、例えば、1つ又は2つのジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
「ジアルキルアミノカルボニル」は、Rが本明細書に定義されるジアルキルアミノである-C(O)R基を意味する。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。
「ハロアルコキシ」は、1以上のハロ原子で、別の例においては、1個、2個、又は3個のハロ原子により置換された、本明細書に定義されるアルコキシ基を意味する。
「ハロアルキル」は、1以上のハロ原子で、別の例においては、1個、2個、3個、4個、5個、又は6個のハロ原子、別の例においては、1個、2個、又は3個のハロ原子により置換された、アルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチル、クロロメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」は、-O-、-S(O)n-(nは、0、1又は2である)、-N-、-N(H)-、及びN-オキシドから独立に選択される1以上の、別の例においては、1個、2個、3個、又は4個の環ヘテロ原子を含有し、かつ残りの環原子が炭素である5〜14個の環原子の単環式、縮合二環式、又は縮合三環式ラジカルを意味し、ここで、単環式ラジカルを含む環は芳香族であり、二環式又は三環式ラジカルを含む縮合環の少なくとも1つは芳香族である(しかし、ヘテロ原子を含有する環、例えば、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルである必要はない)。二環式又は三環式ラジカルを含む任意の非芳香環の1個又は2個の環炭素原子は、-C(O)-、-C(S)-、又は-C(=NH)-基によって置き換えられてもよい。縮合二環式ラジカルとしては、架橋環系が挙げられる。別途明記されない限り、原子価は、原子価規則が許せば、ヘテロアリール基の任意の環の任意の原子に位置することができる。
ある実施態様において、ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル又は2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルなどを含む)、インダゾリル、フタルイミジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル(例えば、テトラヒドロイソキノリン-4-イル又はテトラヒドロイソキノリン-6-イルなどを含む)、ピロロ[3,2-c]ピリジニル(例えば、ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル又はピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イルなどを含む)、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、チアゾリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、フロ[2,3-d]チアゾリル、チエノ[2,3-d]オキサゾリル、チエノ[3,2-b]フラニル、フロ[2,3-d]ピリミジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジニル、及び7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノキサリニル;並びにこれらの誘導体、N-オキシド、及び保護誘導体を含むが、これらに限定されない。
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に定義される1つ又は2つのヘテロアリール基で置換された、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」は、Rが本明細書に定義されるヘテロアリールである-OR基を意味する。
「ヘテロシクロアルキル」は、1以上のヘテロ原子、例えば、1個、2個、3個、又は4個の環ヘテロ原子が、-O-、-S(O)n-(nは、0、1、又は2である)、-N=、-NH-、及びN-オキシドから独立に選択され、かつ残りの環原子が炭素である、3〜9個の環原子の飽和もしくは部分不飽和(但し、芳香族ではない)一価単環式基又は5〜12個の環原子の飽和もしくは部分不飽和(但し、芳香族ではない)一価縮合二環式基を意味する。1個又は2個の環炭素原子は、-C(O)-、-C(S)-、又は-C(=NH)-基によって置き換えられてもよい。縮合二環式ラジカルは、架橋環系を含む。別途明記されない限り、該基の原子価は、原子価規則が許せば、ラジカル内の任意の環の任意の原子に位置することができる。
ある実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、2-オキソピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリニル、2,5-ジオキソ-1H-ピロリル、2,5-ジオキソ-ピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、ピペリジニル、2-オキソピペリジニル、4-ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,3-ジオキシニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、2,4-ジオキソ-イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、及び8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、並びにこれらの誘導体及びこれらのN-オキシド(例えば、1-オキシド-ピロリジン-1-イル)又は保護誘導体を含むが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義される少なくとも1つ、別の例においては、1つ又は2つのヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
「ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるヘテロシクロアルキルアルキル基である-OR基を意味する。
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるヘテロシクロアルキルである-OR基を意味する。
「ヒドロキシアルコキシ」は、少なくとも1つ、又は他の実施態様においては、1つ、2つ、又は3つのヒドロキシ基で置換された、本明細書に定義されるアルコキシ基を意味する。
「保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応に対する、官能基、例えば、ヒドロキシル、ケトン、又はアミンの反応性を修飾し、かつ後に除去されることになる、除去可能基を指す。ヒドロキシ保護基の例としては、メチルチオメチル、tert-ジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチルなどのエーテル、及びアセチル、ベンゾイルを含むエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ケトン保護基の例としては、ケタール、オキシム、O-置換オキシム、例えば、O-ベンジルオキシム、O-フェニルチオメチルオキシム、1-イソプロポキシシクロヘキシルオキシムなどが挙げられるが、これらに限定されない。アミン保護基の例としては、tert-ブトキシカルボニル(Boc)及びカルボベンジルオキシ(Cbz)が挙げられるが、これらに限定されない。
「立体異性体」は、(限定されないが)幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーの混合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に、又はラセミ混合物の調製とその後の分割によって調製される。これらの分割方法は、(1)キラル補助基へのエナンチオマー混合物の結合、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、及び該補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、又は(2)キラルクロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接的な分離によって例示される。
本明細書で使用されるように、特定の化合物又は医薬組成物の投与による特定の障害の症状の「改善」は、恒久的であるか又は一時的であるか、持続性であるか又は一過性であるかを問わず、該化合物もしくは組成物の投与に起因し又は該投与と関連する重症度の何らかの軽減、開始の遅延、進行の減速、又は持続期間の短縮を指す。
「担体」という用語は、医薬組成物の産生用の医薬として不活性な無機又は有機担体を含む。ラクトース、トウモロコシデンプン、又はこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかしながら、活性成分の性質によって、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常、軟ゼラチンそれ自体以外の担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の産生用の好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤用の好適な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
「希釈剤」という用語は、送達する前に対象となる化合物を希釈するために使用される化学的化合物を指す。希釈剤には、化合物を安定化するために使用される化学物質が含まれるが、それは、該化学物質がより安定な環境を提供するためである。いくつかの又は任意の実施態様においては、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩水溶液を含む緩衝溶液(これは、pHの制御又は維持をもたらすこともできる)に溶解した塩が希釈剤として使用される。
本明細書で使用される「有効量」又は「治療有効量」という用語は、治療されている疾患又は疾病の症状のうちの1つ又は複数をある程度緩和する投与中の薬剤又は化合物の十分な量を指す。結果には、疾患の徴候、症状、もしくは原因の軽減及び/もしくは緩和、又は生物学的システムの任意の他の望ましい変化が含まれる。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の好適な技術を用いて決定される。
「賦形剤」又は「医薬として許容し得る賦形剤」は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒、又は封入材料などの、医薬として許容し得る材料、組成物、又はビヒクルを意味する。一実施態様において、各々の成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、かつ過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、又は他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織又は器官と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益/リスク比に見合うものであるという意味において「医薬として許容し得る」。例えば、レミントン:薬学の科学及び実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005;医薬賦形剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)、第6版; Roweら編; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009;医薬添加物のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Additives)、第3版; Ash及びAsh編; Gower Publishing Company: 2007;医薬予備製剤及び製剤(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)、第2版; Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照されたい。
「医薬として許容し得る塩」は、それが投与される生物体に対して顕著な刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物学的活性及び特性を無効にしない化合物の製剤を指す。ある例において、医薬として許容し得る塩は、本明細書に記載される化合物を、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることにより得られる。いくつかの例において、医薬として許容し得る塩は、本明細書に記載される酸性基を有する化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンの塩、及びアミノ酸、例えば、アルギニン、リジンとの塩などを形成させることによるか、又は以前に決定された他の方法により得られる。薬理学的に許容し得る塩は、それを医薬で使用することができる限り、特には限定されない。本発明の化合物が塩基とともに形成する塩の例としては、以下のもの:ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、及びアルミニウムなどの無機塩基とのその塩;メチルアミン、エチルアミン、及びエタノールアミンなどの有機塩基とのその塩;リジン及びオルニチンなどの塩基性アミノ酸とのその塩;並びにアンモニウム塩が挙げられる。塩は酸付加塩であってもよく、これは、以下のもの:塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸などの鉱酸:ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、及びエタンスルホン酸などの有機酸;アスパラギン酸及びグルタミン酸などの酸性アミノ酸との酸付加塩によって具体的に例示される。
「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載される化合物と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び/又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物体への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する多数の技術が当技術分野で存在し、これには:静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼科的、肺、及び局所投与が含まれるが、これらに限定されない。
「対象」は、限定されないが、霊長類(例えば、ヒト)、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスを含む、動物を指す。「対象」及び「患者」という用語は、例えば、哺乳動物対象、例えば、ヒトに関して、本明細書において互換的に使用される。
疾患又は障害の治療との関連における「治療する(treat)」、「治療する(treating)」、及び「治療」は、障害、疾患、もしくは疾病、又は該障害、疾患、もしくは疾病と関連する症状の1つもしくは複数を緩和又は解消すること;或いは疾患、障害、もしくは疾病、又は1以上のその症状の進行、拡大、又は悪化を減速させることを含むことが意図される。多くの場合、対象が治療剤から得る有益な効果は、該疾患、障害、もしくは疾病の完全な治癒をもたらすものではない。
(実施態様)
以下の段落は、本明細書に開示される化合物のいくつかの実施態様を示している。各々の例において、実施態様は、列挙された化合物及びその単一の立体異性体又は立体異性体の混合物の両方、並びにこれらの医薬として許容し得る塩を含む。化合物は、そのN-オキシド又は医薬として許容し得る塩を含む。いくつかの状況において、化合物は、互変異性体として存在する。互変異性体は全て、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。
本明細書に記載される化合物、及びそれらの対応する医薬として許容し得るその塩は、該化合物の1以上の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子に置き換えられている同位体標識形態で存在することができる。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H(重水素)、3H(トリチウム)、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが挙げられる。本発明の同位体標識化合物、及びその医薬として許容し得る塩は、通常、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによってスキーム並びに/又は本明細書における実施例及び調製に開示される手順を実施することにより調製することができる。
本発明の化合物において、別途明記されない限り、特定の同位体として具体的に指定されない任意の原子は、その天然存在度のその原子の任意の安定同位体を表すことが意図される。合成で使用される化学物質の起源によっては、天然の同位体存在度のある程度の変化が合成化合物で生じるという理解のもとで、ある位置が「H」又は「水素」として指定されている場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有するものと理解されるべきである。特定の位置が「D」又は「重水素」として指定されている場合、その位置での重水素の存在度が、0.015％である重水素の天然存在度よりも実質的に大きく、通常、その位置での少なくとも50％の重水素の取込みを有するものと理解されるべきである。
本明細書に開示される方法には、本発明の重水素化化合物又は本発明の他の同位体標識化合物を単独で又は医薬組成物として投与することにより疾患を治療する方法も含まれる。これらの状況のいくつかにおいて、水素原子と重水素などのより重い同位体との置換は、より大きい代謝的安定性(例えば、インビボ半減期の増大又は投薬の必要性の低下)から得られる特定の治療的利益を生じさせることができる。さらに、特定の同位体標識化合物、例えば、3H及び14Cなどの放射性同位体が取り込まれている化合物は、陽電子放出断層撮影(PET)などの薬物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識(3H)及び炭素-14(14C)同位体がこれらの実施態様に有用である。
実施態様において、提供されるのは、式Iの化合物、並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
Figure 0006526652
 (式中、
R1はシクロアルキルであるか、又はR1はヘテロシクロアルキルであり;ここで、該ヘテロシクロアルキルは、炭素原子によりC(O)基に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されており;
R2は、水素、ヒドロキシ、もしくはアルキルであり;かつR3は、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルであるか;又はR2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ該-NR2R3ヘテロシクロアルキルは、モルホリニルではなく;
R4は、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5は、ハロ、-OH、-N3、-NH2、-NHC(O)CH3、-NH(OCH3)、もしくは-NHC(O)Hであり、かつR5aは、水素、ハロ、アルキル、もしくは重水素であるか;又はR5及びR5aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)もしくはC(NOH)を形成し;
R6は、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は-C(O)NR6aR6bであり;ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、単独であれ又はアリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルの一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ該ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、単独であれ又はシクロアルキルアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルの一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
R6aは、水素もしくはアルキルであり、かつR6bは、その各々が1つもしくは2つのハロで任意に置換されているアリールもしくはヘテロアリールであるか;又はR6a及びR6bは、それらが結合している窒素と一緒に、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、もしくはアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し;
各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
各々のR9は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニル基から独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR10は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のアリール又はヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのハロ又はアルキルで任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニル基から独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
R11、R11a、及びR11bは、独立に、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
但し、R1がシクロアルキルであり、かつR6がフェニルである場合、該フェニルは、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、1つもしくは2つのアルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキル、1つもしくは2つのアルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキルオキシ、又は1つもしくは2つのヒドロキシで任意に置換されているヘテロシクロアルキルアルキルオキシから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されている。)
一実施態様において、提供されるのは、式Iの化合物、並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
Figure 0006526652
 (式中、
R1はシクロアルキルであるか、又はR1は、炭素原子によりC(O)基に結合されたヘテロシクロアルキルであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、もしくはアルキルであり;かつR3は、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルであるか;又はR2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ該-NR2R3ヘテロシクロアルキルは、モルホリニルではなく;
R4は、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5は、ハロ、-OH、-N3、-NH2、-NHC(O)CH3、-NH(OCH3)、もしくは-NHC(O)Hであり、かつR5aは、水素、ハロ、アルキル、もしくは重水素であるか;又はR5及びR5aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)もしくはC(NOH)を形成し;
R6は、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は-C(O)NR6aR6bであり;ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、単独であれ又はアリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルの一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ該ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、単独であれ又はシクロアルキルアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルの一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
R6aは、水素もしくはアルキルであり、かつR6bは、その各々が1つもしくは2つのハロで任意に置換されているアリールもしくはヘテロアリールであるか;又はR6a及びR6bは、それらが結合している窒素と一緒に、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、もしくはアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し;
各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
各々のR9は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニル基から独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR10は、存在する場合、独立に、R9であり;かつ
R11、R11a、及びR11bは、独立に、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
但し、R1がシクロアルキルであり、かつR6がフェニルである場合、該フェニルは、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、1つもしくは2つのアルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキル、1つもしくは2つのアルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキルオキシ、又は1つもしくは2つのヒドロキシで任意に置換されているヘテロシクロアルキルアルキルオキシから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されている。)
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、
R1が、その各々が炭素原子によりC(O)に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されている、N-(R6)-アゼチジニル、N-(R6)-ピロリジニル、又はN-(R6)-ピペリジニルであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている、1つ又は2つの窒素原子を有する4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4が、その各々が1つ又は2つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5が-OHであり、かつR5aが水素であり;
R6が、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、該アリール及び該ヘテロアリールが、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ該ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルが、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、及びアルキルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR8が、存在する場合、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルであり;
各々のR9が、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のヘテロシクロアルキルが、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニル基から独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR10が、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のアリール又はヘテロアリールが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのハロ又はアルキル基で任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキルが、単独で又は別の基の一部として、アルキル及びヒドロキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている;
化合物、並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、
R1が、炭素原子によりC(O)に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されているN-(R6)-ピロリジニルであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環を形成し;
R4が、その各々が1つ又は2つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5が-OHであり、かつR5aが水素であり;
R6が、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl)、ヘテロシクロアルキルアルキル、又はヘテロアリールであり;ここで、該アリール及び該ヘテロアリールが、単独であれ又はアリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルの一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ該ヘテロシクロアルキルがヒドロキシで任意に置換されており;
各々のR9が、存在する場合、独立に、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のヘテロシクロアルキルが、単独で又は別の基の一部として、アルキル基で任意に置換されており;
各々のR10が、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、各々のアリール又はヘテロアリールが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのハロ又はアルキルで任意に置換されている;
化合物、並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、
R1がシクロアルキルであるか、又はR1が、炭素原子によりC(O)基に結合されたヘテロシクロアルキルであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4が、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5が-OHであり、かつR5aが水素であり;
R6が、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl); 1つもしくは2つのヒドロキシで任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル;ヘテロアリール;又は-C(O)NR6aR6bであり;ここで、該アリール及び該ヘテロアリールが、単独であれ又はアリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルの一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ該ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びシクロアルキルが、ヒドロキシ及びアルキルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
R6aが、水素又はアルキルであり、かつR6bが、ハロで任意に置換されたアリールであり;
各々のR8が、存在する場合、独立に、重水素又はアルキルであり;
各々のR9が、存在する場合、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、1つもしくは2つのアルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキル、1つもしくは2つのアルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキルオキシ、又は1つもしくは2つのヒドロキシで任意に置換されているヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;
各々のR10が、存在する場合、独立に、であり;
但し、R1がシクロアルキルであり、かつR6がアリールである場合、該アリールが、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されている;
化合物、並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R1がシクロアルキルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はビシクロ[1.1.1]ペンチルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R1が、炭素原子によりC(O)基に結合されたヘテロシクロアルキルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R1が、炭素原子によりC(O)基に結合され、かつ窒素原子によりR6に結合されたヘテロシクロアルキルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R1が、その各々が炭素原子によりC(O)に結合されている、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R1が、その各々が炭素原子によりC(O)に結合されている、N-(R6)-アゼチジニル、N-(R6)-ピロリジニル、又はN-(R6)-ピペリジニルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R1が、炭素原子によりC(O)に結合されたN-(R6)-ピロリジニルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R1が、その各々が炭素原子によりC(O)に結合されている、N-(R6)-アゼチジン-3-イル、N-(R6)-ピロリジン-3-イル、又はN-(R6)-ピペリジン-3-イルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R1が、炭素原子によりC(O)に結合されたN-(R6)-アゼチジン-3-イルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、その各々が1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルを形成し;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、その各々が1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されているアゼチジニル又はピロリジニル基を形成し;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R4が、1つもしくは2つのハロ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、もしくはヘテロシクロアルキルアルコキシで任意に独立に置換されたアリール;又はハロもしくはハロアルキルで任意に独立に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R4が、1つもしくは2つのハロ、シクロアルキルオキシ、もしくはヘテロシクロアルキルオキシで任意に独立に置換されたアリール;又はハロで任意に独立に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R4が、フェニル又は2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルであり、ここで、該フェニルが、1つ又は2つのハロ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、又はヘテロシクロアルキルアルコキシで任意に独立に置換されており、かつ該2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルが、ハロ又はハロアルキルで任意に置換されており;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R4が、フェニル又は2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルであり、ここで、該フェニルが、1つ又は2つのハロ、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシで任意に独立に置換されており、かつ該2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルがハロで任意に置換されており;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、各々のR9が、存在する場合、独立に、ハロ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アルキルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシで任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R4が、1つ又は2つのR9基で任意に置換されたピリジニル又は2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R4が、1つ又は2つのR9基で任意に置換されたピリジニル又は2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルであり、ここで、各々のR9が、存在する場合、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシから選択され;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R5及びR5aがハロであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R5が-OHであり、かつR5aが水素であり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、該アリール及び該ヘテロアリールが、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ該ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルが、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、及びアルキルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl)、ヘテロシクロアルキルアルキル、又はヘテロアリールであり;ここで、該アリール及び該ヘテロアリールが、単独であれ又はアリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルの一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ該ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシで任意に置換されており;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリールが、1つ又は2つのハロ、アルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシで任意に独立に置換されており;かつ該ヘテロアリールが、1つ又は2つのハロ、アルキル、又はシクロアルキルオキシで任意に独立に置換されており;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6がアルコキシカルボニルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6がtert-ブトキシカルボニルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が、1つ又は2つのR10基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が、1つ又は2つのR10基で任意に置換されたフェニル又はナフチルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が、1つ又は2つのR10基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が、1つ又は2つのR10基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、各々のR10が、存在する場合、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシクロアルキルオキシから選択され;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が、1つ又は2つのハロで任意に置換されたナフチルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が、1つ又は2つのR10基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が、その各々が1つ又は2つのR10基で任意に置換されている、ピリジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、又は4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が、その各々が1つ又は2つのハロで任意に置換されている、ピリジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、又は4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6がアリールアルキルであり、ここで、該アリールが、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6がフェニルアルキルであり、ここで、該フェニルが、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6がフェニルアルキルであり、ここで、該フェニルが、1つ又は2つのハロで任意に置換されており;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が、ナフチルメチル、フェニルメチル、又はフェネチルであり、ここで、該フェニルが、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6がフェニルメチルであり、ここで、該フェニルが、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6がヘテロアリールアルキルであり、ここで、該ヘテロアリールが、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6がピリジニルアルキルであり、ここで、該ヘテロアリールが、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6がピリジニルメチルであり、ここで、該ヘテロアリールが、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6がシクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が、その各々が、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が、その各々が、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されているシクロペンチル又はシクロヘキシルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、非置換シクロペンチル、又は非置換シクロヘキシルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が、非置換シクロペンチル又は非置換シクロヘキシルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6がシクロアルキルアルキルであり、ここで、該シクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6がシクロアルキルメチルであり、ここで、該シクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が、非置換シクロプロピルメチル、非置換シクロブチルメチル、非置換シクロペンチルメチル、又は非置換シクロヘキシルメチルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が、非置換シクロペンチルメチル又は非置換シクロヘキシルメチルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6がヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が非置換テトラヒドロピラニルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6がヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6がヘテロシクロアルキルメチルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されたテトラヒドロピラニルメチルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が、1つ又は2つのヒドロキシで任意に置換されたテトラヒドロピラニルメチルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が-C(O)NR6aR6bであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が-C(O)NR6aR6bであり、ここで、R6aが水素であり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が-C(O)NR6aR6bであり、ここで、R6aが水素であり、かつR6bが、その各々がハロで任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、R6が-C(O)NR6aR6bであり、ここで、R6aが水素であり、かつR6bが、1つ又は2つのハロで任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(a)によるものであり:
Figure 0006526652
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(b)によるものであり:
Figure 0006526652
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(c)によるものであり:
Figure 0006526652
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(c)によるものであり、
式中:
R1は、炭素原子によりC(O)に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されているピロリジニルであり;
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つもしくは2つのR8で任意に置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル環を形成し;
R5は-OHであり、かつR5aは水素であり;
R6は、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり;ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、単独であれもしくは別の基の一部としてであれ、1つもしくは2つのR10基で任意に置換されており;かつ該ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、単独であれもしくは別の基の一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、及びアルキルから独立に選択される1つもしくは2つの基で任意に置換されているか;又はR2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジニルもしくはピロリジニル環を形成し;かつR6は、クロロもしくはフルオロで任意に置換されたフェニルもしくはナフチルである。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(a)又はI(c)によるものであり、かつR2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(a)、I(b)、又はI(c)によるものであり、かつR5はヒドロキシであり;かつ全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(a)、I(b)、又はI(c)によるものであり、かつR1はシクロアルキルであり;かつ全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(a)、I(b)、又はI(c)によるものであり、かつR1は、炭素原子によりC(O)に結合されたヘテロシクロアルキルであり;かつ全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(a)又はI(c)によるものであり、かつR2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し; R1は、炭素原子によりC(O)に結合されたヘテロシクロアルキルであり;かつ全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(a)又はI(c)によるものであり、かつR2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し; R1は、炭素原子によりC(O)に結合されたヘテロシクロアルキルであり; R5はヒドロキシであり;かつ全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(b)によるものであり、かつR5はヒドロキシであり;かつ全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(b)によるものであり、かつR1は、炭素原子によりC(O)に結合されたヘテロシクロアルキルであり、R5はヒドロキシであり、かつ全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(a)又はI(c)によるものであり、かつR2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し; R5はヒドロキシであり;かつ全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(d)によるものであり:
Figure 0006526652
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(d)によるもの、並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
(式中:
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環を形成し;
R4は、その各々が1つ又は2つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5は-OHであり、かつR5aは水素であり;
R6は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl)、ヘテロシクロアルキルアルキル、又はヘテロアリールであり;ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、単独であれ又はアリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルの一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ該ヘテロシクロアルキルはヒドロキシで任意に置換されており;
各々のR9は、存在する場合、独立に、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル基で任意に置換されており;
各々のR10は、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、各々のアリール又はヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのハロ又はアルキルで任意に置換されている。)
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(d)によるものであり、式中、R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジニル又はピロリジニル環を形成し; R4は、フェニル又は2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルであり、ここで、該フェニルは、1つ又は2つのハロ、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシで任意に独立に置換されており、かつ該2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルは、ハロで任意に置換されており;かつR6は、クロロ、フルオロ、もしくはアルキルで各々任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールであるか;又はR6は、クロロもしくはフルオロで任意に独立に置換されたフェニルもしくはナフチルである。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I(d)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I(d)の化合物は、R5がヒドロキシであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I(d)の化合物は、R4が2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(d1)によるものである:
Figure 0006526652
 。
式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。いくつかの又は任意の実施態様において、式I(d1)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I(d1)の化合物は、R5がヒドロキシであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I(d1)の化合物は、R4が2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルであり;かつ全ての基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(d2)によるものであり:
Figure 0006526652
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。いくつかの又は任意の実施態様において、式I(d2)の化合物は、R1が、炭素原子によりC(O)に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されているピロリジニルであり; R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジニル又はピロリジニルを形成し; R5が-OHであり、かつR5aが水素であり;かつ各々のR9が、独立に、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;かつR6が、クロロ、フルオロ、もしくはアルキルで各々任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールであるか;又はR6が、クロロもしくはフルオロで任意に独立に置換されたフェニルである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I(d2)の化合物は:
R1が、その各々が炭素原子によりC(O)に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されている、N-(R6)-アゼチジニル、N-(R6)-ピロリジニル、又はN-(R6)-ピペリジニルであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つの窒素原子を有する4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R5が-OHであり、かつR5aが水素であり;
R6が、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、該アリール及び該ヘテロアリールが、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ該ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルが、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、及びアルキルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR9が、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のヘテロシクロアルキルが、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニル基から独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR10が、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のアリール又はヘテロアリールが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのハロ又はアルキル基で任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキルが、単独で又は別の基の一部として、アルキル及びヒドロキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている;
化合物、並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(e)、式I(e1)、又は式I(e2)によるものであり:
Figure 0006526652
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(c)によるものであり、
式中:
R1は、炭素原子によりC(O)に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されているピロリジニルであり;
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つもしくは2つのR8で任意に置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル環を形成し;
R6は、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり;ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、単独であれもしくは別の基の一部としてであれ、1つもしくは2つのR10基で任意に置換されており;かつ該ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、単独であれもしくは別の基の一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、及びアルキルから独立に選択される1つもしくは2つの基で任意に置換されているか;又はR2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジニルもしくはピロリジニル環を形成し;かつR6は、クロロもしくはフルオロで任意に置換されたフェニルもしくはナフチルである。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(f)、式I(f1)、又は式I(f2)によるものであり:
Figure 0006526652
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(g)、式I(g1)、式I(h)、又は式I(h1)によるものであり:
Figure 0006526652
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、表1の化合物によるものである。
表１
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いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択される。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、実施例1、1C、1D、2、2A、2B、5、5D、5E、8、8C、8D、9、9D、9E、11、12、12D、14、14C、14D、15、15C、15D、17、17D、19、20、20D、20E、21、21E、21F、22、22C、22D、24、24B、24C、25、25B、26、28、28C、28D、30、35、35A、36、36F、36G、43、43D、43E、44、44C、46、46A、46B、47、47A、47B、48、48A、52、52A、53、53C、53D、55、55A、55B、56、56D、56E、58、58D、61、61C、61D、63、63C、63D、64、68、68C、70、70A、71、71E、71F、72、72A、72B、76、76D、76E、77、78、79、79A、79B、80、80G、80H、81、82、82E、83、83C、83D、85、88、88C、88D、89、89F、89G、90、90D、93、93A、97、97C、99、99C、99D、104、105、106、108、110、111、113、114、116、119、120、121、123、124、125、130、132、134、137、142、144、154、及び154Cの化合物からなる群から選択される。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、実施例3、3A、3B、6、10、23、23B、32、32A、45、45A、49、49A、50、50A、54、54A、57、57A、59、60、60A、65、66、67、67C、69、69A、73、74、74C、75、75E、84、84A、86、87、91、92、94、95、96、98、98A、100、101、102、103、107、109、112、115、117、118、122、126、127、128、129、131、133、135、136、138、139、140、141、145、146、147、148、149、150、151、152、152C、153、155、156、157、158、159、159A、160、161、及び162の化合物からなる群から選択される。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、実施例1、1C、1D、2、2A、2B、3、3A、3B、6、8、8C、8D、10、12、12D、13、13C、14、14C、14D、19、20、20D、20E、23、23B、24、24B、24C、25、25B、27、27C、29、29B、31、31B、32、32A、33、33A、34、34A、35、35A、43、43D、43E、44、44C、45、45A、46、46A、46B、47、47A、47B、49、49A、50、50A、51、51A、52、52A、59、60、60A、62、65、66、67、67C、69、69A、70、70A、73、74、74C、75、75E、77、78、79、79A、79B、81、84、84A、85、86、87、88、88C、88D、89、89F、89G、94、95、96、102、103、105、107、110、117、118、122、128、130、131、135、136、137、138、139、140、141、142、143、145、147、148、149、150、151、152、152C、153、154、154C、155、156、159、159A、160、161、及び162の化合物からなる群から選択される。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、実施例17、17D、22、22C、22D、28、28C、28D、48、48A、53、53C、53D、54、54A、56、56D、56E、57、57A、58、58D、61、61C、61D、68、68C、72、72A、72B、76、76D、76E、82、82E、83、83C、83D、90、90D、91、92、97、97C、99、99C、99D、100、101、104、106、108、109、111、112、113、114、115、116、119、123、124、125、126、127、132、133、134、144、146、157、及び158の化合物からなる群から選択される。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、実施例5、5D、5E、9、9D、9E、11、26、30、36、36F、36G、55、55A、55B、63、63C、63D、64、71、71E、71F、80、80G、80H、93、93A、98、及び98Aの化合物からなる群から選択される。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、実施例13、13C、27、27C、29、29B、31、31B、33、33A、34、34A、及び62の化合物からなる群から選択される。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、実施例15、15C、15D、21、21E、21F、120、121、及び129.4の化合物からなる群から選択される。
いくつかの又は任意の実施態様において、提供されるのは、1)任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式I、(b)、I(c)の化合物、又は表1の化合物、及び2)医薬として許容し得る賦形剤又は医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物である。
(医薬組成物/製剤)
上記の様々な実施態様のいずれか又は全てと任意に組み合わせた、いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d1)、I(d2)、I(e)、I(e1)、I(e2)、I(f)、I(f1)、I(f2)、I(g)、I(g1)、I(h)、I(h1)の化合物、又は表1の化合物もしくは立体異性体、又は医薬として許容し得る塩、及び1以上の医薬として許容し得る担体、賦形剤、結合剤、又は希釈剤を含む医薬組成物である。該医薬組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、コーティング剤、又は抗酸化剤をさらに含有することができる。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に開示されるのは、化合物、本明細書に開示される化合物のいずれかの医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、医薬として活性のある代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、又は医薬として許容し得る溶媒和物を含む医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は、医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤、又は結合剤をさらに含む。
いくつかの又は任意の実施態様において、医薬組成物は、活性化合物の医薬製剤への加工を容易にする賦形剤及び/又は補助剤を含む1以上の生理的に許容し得る担体の使用を含む任意の方法で製剤化される。いくつかの実施態様において、適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。様々な実施態様において、任意の技術、担体、及び賦形剤が好適なように使用される。
本明細書で使用される医薬組成物は、本明細書に記載される化合物と、他の化学成分、例えば、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び/又は賦形剤との混合物を指す。いくつかの又は任意の実施態様において、医薬組成物は、生物体への化合物の投与を容易にする。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される治療方法又は使用方法の実施には、本明細書に提供される化合物の治療有効量を含む医薬組成物の投与又は使用が含まれる。具体的な実施態様において、本明細書に提供される治療方法には、治療されるべき疾患又は疾病を有する哺乳動物へのそのような医薬組成物の投与が含まれる。一実施態様において、該哺乳動物はヒトである。いくつかの実施態様において、該治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の効力、並びに他の要因によって幅広く変化する。様々な実施態様において、本明細書に記載される化合物は、単独で又は混合物の成分として1以上の治療剤と組み合わせて使用される。
いくつかの又は任意の実施態様において、組成物を形成させる方法であって、化合物を提供し、組成物を形成させることを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様において、組成物は、医薬として許容し得る担体をさらに含む。上記の様々な実施態様のいずれか又は全てと任意に組み合わせた、組成物のいくつかの実施態様において、組成物は、局所又は全身送達用の製剤中に製剤化される。そのような製剤の例は、経口投与、注射、局所投与、肺投与、又はインプラント用の製剤である。いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、上記又は下記の様々な実施態様のいずれかによるものである。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、静脈内注射用に製剤化される。ある態様において、本明細書に提供される静脈内注射製剤は、水性溶液として、いくつかの実施態様においては、ハンクス溶液、リンガー溶液、又は生理食塩水緩衝液などの生理的に適合し得る緩衝液中に製剤化される。ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、経粘膜投与用に製剤化される。いくつかの態様において、経粘膜製剤は、浸透させるバリアに適した浸透剤を含む。ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、他の非経口注射用に製剤化され、適切な製剤は、水性又は非水性溶液を含み、一実施態様においては、生理的に適合し得る緩衝剤又は賦形剤を含む。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。ある態様において、本明細書に提供される経口製剤は、医薬として許容し得る担体又は賦形剤とともに製剤化される本明細書に記載される化合物を含む。そのような担体は、本明細書に記載される化合物が、治療を受ける患者による経口摂取用の錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化されるのを可能にする。
いくつかの又は任意の実施態様において、経口使用のための医薬製剤は、1以上の固体賦形剤を、1以上の本明細書に記載される化合物と混合し、任意に、得られた混合物を細砕し、望ましい場合、好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工して、錠剤又は糖衣錠コアを得ることにより得られる。好適な賦形剤としては、特に、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類;セルロース製剤、例えば:トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど;或いはその他のもの、例えば:ポリビニルピロリドン(PVPもしくはポビドン)又はリン酸カルシウムが挙げられる。望ましい場合、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤が任意に添加される。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供されるのは、好適なコーティング剤とともに糖衣錠コアとして製剤化される医薬組成物である。いくつかの又は任意の実施態様において、濃縮糖溶液は、好適なコーティング剤を形成させる際に使用され、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含有する。いくつかの実施態様において、染料及び/又は顔料は、例えば、活性化合物用量の様々な組合せを識別し又は特徴付けるために、錠剤、糖衣錠、及び/又はそのコーティング剤に添加される。
いくつかの又は任意の実施態様において、経口で使用される医薬製剤としては、ゼラチンから作製されたプッシュフィット型カプセル、並びにゼラチンとグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤とから作製された密閉型軟カプセルが挙げられる。いくつかの実施態様において、プッシュフィット型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び/又はタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに任意に安定化剤と混合した、活性成分を含有する。いくつかの又は任意の実施態様において、軟カプセル中で、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解又は懸濁している。さらに、安定化剤が任意に添加される。いくつかの又は任意の実施態様において、経口投与用の製剤は、そのような投与に好適な投薬量のものである。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、口腔又は舌下投与用に製剤化される。いくつかの又は任意の実施態様において、口腔又は舌下組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤、又はゲル剤の形態を取る。いくつかの又は任意の実施態様において、非経口注射は、ボーラス注射又は連続注入を含む。いくつかの実施態様において、注射用製剤は、防腐剤が添加された、例えば、アンプル中又は複数用量容器中の単位剤形で提示される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、又はエマルジョンとして非経口注射に好適な形態のものであり、任意に、懸濁化剤、安定化剤、及び/又は分散剤などの調合剤を含有する。非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水性溶液が含まれる。いくつかの実施態様において、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射用懸濁液として調製される。好適な親油性溶媒又はビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。いくつかの又は任意の実施態様において、水性の注射用懸濁液は、該懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランを含有する。任意に、該懸濁液は、好適な安定化剤又は化合物の溶解度を増大させて高濃縮溶液の調製を可能にする薬剤も含有する。代わりの実施施態様において、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水で構成される粉末形態のものである。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、局所投与される。具体的な実施態様において、本明細書に記載される化合物は、液剤、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、香膏剤、クリーム剤、又は軟膏剤などの、様々な局所投与可能な組成物へと製剤化される。そのような医薬化合物は、任意に、可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤、及び/又は防腐剤を含有する。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に記載される化合物の経皮投与用に製剤化される。いくつかの実施態様において、そのような組成物の投与は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを利用する。いくつかの又は任意の実施態様において、該組成物は、ポリマー又は接着剤に溶解及び/又は分散した、親油性エマルジョン又は緩衝水性溶液である。そのようなパッチには、医薬品の連続的、拍動性、又はオンデマンド式送達用に構築されたものが含まれる。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン注入パッチなどの使用により達成される。いくつかの又は任意の実施態様において、経皮パッチは、例えば、式(I)の化合物などの本明細書に提供される化合物の制御送達を提供する。いくつかの又は任意の実施態様において、吸収速度は、速度制御膜を使用することによるか、又は化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルの内部に捕捉することにより減速される。逆に、吸収促進剤を任意に用いて、吸収を増大させる。吸収促進剤及び担体は、化合物が皮膚を通過するのを助ける吸収可能な医薬として許容し得る溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材、任意に担体とともに化合物を含有する貯留槽、任意に長期間にわたって制御されかつ予め定められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達する速度制御バリア、及び該デバイスを皮膚に固定する手段を含む包帯の形態のものである。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、吸入による投与のために製剤化される。いくつかの又は任意の実施態様において、吸入用に製剤化されたそのような医薬組成物において、本明細書に記載される化合物は、エアロゾル、ミスト、又は粉末としての形態のものである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適なガスを用いて、加圧パック又はネブライザーからエアロゾルスプレー提示の形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルのある態様において、投薬量単位は、定量を送達するためのバルブを提供することにより決定される。いくつかの又は任意の実施態様において、例えば、単に例として、吸入器又は注入器で使用するためのゼラチンなどのカプセル及びカートリッジは、本明細書に記載される化合物とラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤の粉末混合物を含んで製剤化される。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、又は停留浣腸などの直腸組成物中に製剤化される。いくつかの又は任意の実施態様において、直腸組成物は、カカオ脂又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、及びポリビニルピロリドン、PEGなどの合成ポリマーを任意に含む。該組成物のいくつかの又は任意の坐薬形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、任意にカカオ脂と組み合わせて最初に融解される。
本明細書に提供される様々な実施態様において、医薬組成物は、医薬として許容し得る製剤への活性化合物の加工を促進する賦形剤及び補助剤を含む1以上の生理的に許容し得る担体を用いて従来の方法で製剤化される。いくつかの又は任意の実施態様において、適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。様々な実施態様において、技術、担体、及び賦形剤のいずれかが好適なように使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、例えば、単に例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮過程によって、従来の方法で製造される。
いくつかの又は任意の実施態様において、医薬組成物は、少なくとも1つの医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤、及び遊離酸もしくは遊離塩基形態又は医薬として許容し得る塩形態の活性成分としての本明細書に記載される化合物を含む。さらに、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、N-オキシド、結晶形態(多形としても知られる)、及び同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの状況において、本明細書に記載される化合物は、互変異性体として存在する。互変異性体は全て、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物の溶媒和及び非溶媒和形態が本明細書に含まれる。溶媒和化合物には、例えば、水、エタノールなどの医薬として許容し得る溶媒で溶媒和されているものが含まれる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されるものとみなされる。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、他の医療用もしくは医薬用薬剤、担体、助剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び/又は緩衝剤を含む。さらなる実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、他の治療的に有益な物質も含有する。
本明細書に記載される化合物を含有する組成物の調製方法は、該化合物を1以上の不活性な医薬として許容し得る賦形剤又は担体とともに製剤化して、固体、半固体、又は液体を形成させることを含む。固体組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれるが、これらに限定されない。液体組成物には、化合物が溶解している液剤、化合物を含むエマルジョン、又は本明細書に開示される化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する溶液が含まれる。半固体組成物には、ゲル剤、懸濁剤、及びクリーム剤が含まれるが、これらに限定されない。様々な実施態様において、組成物は、液体溶液もしくは懸濁液中のもの、使用前に液体に溶解もしくは懸濁させるのに好適な固体形態のもの、又はエマルジョンとしてのものである。これらの組成物は、微量の無毒な補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤などを任意に含有する。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、薬剤が溶解状態で、懸濁状態で、又はその両方で存在する液体の形態を取る。いくつかの実施態様において、組成物が溶液又は懸濁液として投与されるとき、薬剤の第1の部分は溶解状態で存在し、薬剤の第2の部分は、液体マトリックスに懸濁した微粒子形態で存在する。いくつかの実施態様において、液体組成物には、ゲル製剤が含まれる。他の実施態様において、液体組成物は水性である。
有用な水性懸濁液は、懸濁化剤として1以上のポリマーを任意に含有する。有用なポリマーとしては、水溶性ポリマー、例えば、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び水不溶性ポリマー、例えば、架橋されたカルボキシル含有ポリマーが挙げられる。有用な組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを任意に含む。
有用な組成物は、本明細書に記載される化合物の溶解性を助けるための可溶化剤を任意に含む。「可溶化剤」という用語は、通常、薬剤のミセル溶液又は真溶液の形成をもたらす薬剤を含む。可溶化剤は、特定の許容し得る非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート80、並びに眼科的に許容し得るグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール400、及びグリコールエーテルを含む。
有用な組成物は、酸、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸;塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリス-ヒドロキシメチルアミノメタン;並びに緩衝剤、例えば、クエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウム、及び塩化アンモニウムを含む、1以上のpH調整剤又は緩衝剤を任意に含む。そのような酸、塩基、及び緩衝剤は、組成物のpHを許容範囲に維持するために必要とされる量で含まれる。
有用な組成物は、該組成物の重量モル浸透圧濃度を許容範囲にするために必要とされる量の1以上の塩を任意に含む。そのような塩としては、ナトリウム、カリウム、又はアンモニウムカチオン、及び塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、又は重亜硫酸塩アニオンを有するものが挙げられ;好適な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、及び硫酸アンモニウムが挙げられる。
特定の有用な組成物は、微生物活性を阻害するための1以上の防腐剤を任意に含む。好適な防腐剤としては、メルフェン及びチオメルサールなどの水銀含有物質;安定化二酸化塩素;並びに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物が挙げられる。
いくつかの有用な組成物は、物理的安定性を強化するための又は他の目的のための1以上の界面活性剤を任意に含む。好適な非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えば、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油;並びにポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール10、オクトキシノール40が挙げられる。
特定の有用な組成物は、必要とされる場合、化学的安定性を強化するための1以上の抗酸化剤を任意に含む。好適な抗酸化剤としては、単に例として、アスコルビン酸及びメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
いくつかの実施態様において、水性懸濁液組成物は、単一用量の再密閉不可能な容器に包装される。代わりの実施施態様において、複数用量の再密閉可能な容器が使用され、その場合、組成物中に防腐剤を含めることが一般的である。
様々な実施態様において、疎水性医薬化合物のための任意の送達系が利用される。リポソーム及びエマルジョンは、疎水性薬物用の送達ビヒクル又は担体の例である。いくつかの又は任意の実施態様において、N-メチルピロリドンなどの特定の有機溶媒が利用される。いくつかの実施態様において、化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を用いて送達される。様々な持続放出材料が本明細書における実施態様において使用される。いくつかの又は任意の実施態様において、持続放出カプセルは、数週間から最大100日を超える間、化合物を放出する。いくつかの実施態様において、治療用試薬の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる戦略が利用される。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に記載される製剤又は組成物は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び他の一般的な安定化剤による利益を受け、並びに/又はこれらを任意に含む。そのような安定化剤の例としては:(a)約0.5％〜約2％w/vグリセロール、(b)約0.1％〜約1％w/vメチオニン、(c)約0.1％〜約2％w/vモノチオグリセロール、(d)約1mM〜約10mM EDTA、(e)約0.01％〜約2％w/vアスコルビン酸、(f)0.003％〜約0.02％w/vポリソルベート80、(g)0.001％〜約0.05％w/vポリソルベート20、(h)アルギニン、(i)ヘパリン、(j)デキストラン硫酸、(k)シクロデキストリン、(l)ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリン類似物質、(m)マグネシウム及び亜鉛などの二価カチオン;又は(n)これらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
(投与方法及び治療レジメン)
いくつかの又は任意の実施態様において、本方法は、哺乳動物の生体内で実施することができる。そのような場合、化合物が哺乳動物に投与されてもよい。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に記載される化合物は、酵素GCSによって媒介されるか又は酵素GCSの阻害によって疾患もしくは疾病が改善される疾患又は疾病の治療用の薬剤の調製又は製造において使用される。いくつかの実施態様において、そのような治療を必要とする対象における本明細書に記載される疾患又は疾病のいずれかを治療する方法は、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、医薬として活性のある代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、もしくは医薬として許容し得る溶媒和物を含有する医薬組成物を治療有効量で該対象に投与することを含む。
いくつかの又は任意の実施態様において、提供されるのは、身体疾患を治療又は改善する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される様々な実施態様のいずれかによる化合物又は本明細書に記載される様々な実施態様のいずれかによる医薬組成物を投与することを含む、方法である。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供されるのは、GCSの阻害によって改善される疾患を治療又は改善する方法であって、治療を必要とする対象に、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d1)、I(d2)、I(e)、I(e1)、I(e2)、I(f)、I(f1)、I(f2)、I(g)、I(g1)、I(h)、I(h1)の化合物、又は表1の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法である。いくつかの又は任意の実施態様において、該疾患は、糖脂質貯蔵疾患(例えば、テイサックス病、サンドホフ病、GM1ガングリオシドーシス−これには、型、2型、及び3型が含まれる、ニーマン・ピック病、並びにファブリー病);糖脂質蓄積と関連する疾患(例えば、ゴーシェ病);腎肥大又は腎過形成を引き起こす疾患、例えば、糖尿病性腎症;高血糖症又は高インスリン血症(hyperinsulemia)を引き起こす疾患;糖脂質合成が異常である癌;細胞表面糖脂質を受容体として使用する生物によって引き起こされるか又はグルコシルセラミドの合成が必須もしくは重要である感染症;代謝障害、例えば、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性腎疾患、腎肥大、真性糖尿病、及び肥満;癌、例えば、乳癌、腎腺癌、脳腫瘍、神経芽腫、肺癌、腸癌、膵癌、及び前立腺癌;ニューロン障害;ニューロン損傷;炎症性疾患もしくは炎症性障害(例えば、関節リウマチ、クローン病、喘息、及び敗血症)、並びに真性糖尿病及び肥満から選択される。別の実施態様において、該疾患は、中枢神経系病変を伴うガングリオシドーシス、例えば、ゴーシェ病2型、ゴーシェ病3型、ゴーシェ病1型(この場合、患者は、末梢神経障害及びパーキンソン病の特徴のより高いリスクに曝されている)、サンドホフ病、末梢神経障害を伴う小児性サンドホフ病、GM1ガングリオシドーシス1型、GM1ガングリオシドーシス2型、GM1ガングリオシドーシス型、テイ・サックス病、並びにGM2ガングリオシドーシスAB変異体である。別の実施態様において、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d1)、I(d2)、I(e)、I(e1)、I(e2)、I(f)、I(f1)、I(f2)、I(g)、I(g1)、I(h)、I(h1)の化合物、又は表1の化合物は、血液脳関門を横断する化合物である。
前述の実施態様のいずれかにおいて、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施態様があり、これには、化合物が(i) 1回;(ii) 1日をかけて複数回;(iii)断続的に;又は(iv)連続的に対象に投与される、さらなる実施態様が含まれる。
前述の実施態様のうちのいずれかにおいて、投与が、腸内に、非経口的に、又はその両方で行われ:
(a)有効量の化合物が対象に全身投与される;
(b)有効量の化合物が対象に経口投与される;
(c)有効量の化合物が対象に静脈内投与される;
(d)有効量の化合物が吸入によって投与される;
(e)有効量の化合物が鼻投与によって投与される;
(f)有効量の化合物が注射によって対象に投与される;
(g)有効量の化合物が対象に局所(経皮)投与される;
(h)有効量の化合物が点眼によって投与される;及び/又は
(i)有効量の化合物が対象に経直腸投与される
さらなる実施態様がある。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に記載される化合物(複数可)を含有する組成物は、予防的及び/又は治療的治療のために投与される。いくつかの又は任意の治療用途において、該組成物は、疾患又は疾病を既に患っている患者に、疾患又は疾病の症状を治癒させるか又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与される。いくつかの実施態様において、この使用のために有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の療法、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する応答、並びに治療医師の判断によって決まる。ある例において、介護者が、ルーチン試験(限定されないが、用量漸増臨床試験を含む)によってそのような治療有効量を決定することは適切であると考えられる。
いくつかの又は任意の予防的用途において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、もしくは疾病に罹り易いか又はさもなければそのリスクがある患者に投与される。いくつかの実施態様において、投与される量は、「予防有効量又は予防有効用量」であると定義される。この使用のいくつかの又は任意の実施態様において、投与される化合物の正確な量は、患者の健康状態、体重などによって決まる。いくつかの実施態様において、介護者が、ルーチン試験(例えば、用量漸増臨床試験)によってそのような予防有効量を決定することは適切であると考えられる。いくつかの又は任意の実施態様において、患者において使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害、又は疾病の重症度及び経過、以前の療法、患者の健康状態及び薬物に対する応答、並びに治療医師の判断によって決まる。
いくつかの又は任意の実施態様において、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施態様があり、これには:
(i)化合物が単一用量で投与される;
(ii)複数回投与間の時間が6時間毎である;
(iii)化合物が対象に8時間毎に投与される
さらなる実施態様が含まれる。
さらなる又は代わりの実施施態様において、本方法は、化合物の投与が一時的に中断されるか又は投与中の化合物の用量が一時的に減らされる薬物休暇を含み;該薬物休暇の最後に、化合物の投与が再開される。いくつかの実施態様において、薬物休暇の長さは、2日〜1年の間で変化する。
ある例において、患者の状態は、本明細書に記載される化合物もしくは組成物の投与後に改善されず、又は顕著には改善されず、医師の裁量により、化合物の投与は、任意に長期的に、すなわち、患者の疾患又は疾病の症状を改善するか又は別の形で制御もしくは制限するために、患者の人生の全期間を含む長期間、投与される。
患者の状態が実際に改善し又は実質的に改善しないある症例において、医師の裁量により、化合物の投与は、任意に連続的に施され;或いは、投与中の薬物の用量は、ある期間、任意に一時的に減らされるか又は一時的に中断される(すなわち、「薬物休暇」)。いくつかの又は任意の実施態様において、薬物休暇の長さは、単に例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、又は365日含む、2日〜1年の間で変化する。薬物休暇中の用量低下は、単に例として、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、又は約100％を含む、約10％〜約100％の低下を含む。
いくつかの又は任意の実施態様において、ひとたび患者の状態の改善が生じたら、維持用量を必要に応じて投与する。いくつかの実施態様において、例えば、維持用量の投薬、もしくは投与の頻度、又はその両方を、症状の関数として、改善された疾患、障害、又は疾病が保持されるレベルまで低下させる。しかしながら、いくつかの又は任意の実施態様において、何か症状が再発したとき、患者には、長期的な断続的治療が任意に施される。
いくつかの又は任意の実施態様において、有効量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患又は疾病及びその重症度、治療を必要とする対象又は宿主の個性(例えば、体重)などの要因によって異なる。いくつかの実施態様において、有効量は、それにもかかわらず、例えば、投与される具体的な薬剤、投与の経路、治療されている疾病、及び治療されている対象又は宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況によって決定される。しかしながら、いくつかの又は任意の実施態様において、成人治療のために利用される用量は、1日当たり約0.02〜約5000mg、具体的な実施態様においては、1日当たり約1〜約1500mgの範囲である。様々な実施態様において、望ましい用量は、単一用量で、或いは同時に(もしくは短期間にわたって)又は適切な間隔で、例えば、1日当たり2回、3回、4回、もしくはそれより多くの回数のサブ用量として投与される分割用量として好都合に提示される。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形のものである。いくつかの例において、単位剤形中、製剤は、1以上の化合物の適切な分量を含有する単位用量に分割される。いくつかの又は任意の実施態様において、単位投薬量は、製剤の個別分量を含有するパッケージの形態のものである。非限定的な例は、包装された錠剤又はカプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤である。いくつかの実施態様において、水性懸濁剤組成物は、単一用量の再密閉不可能な容器に包装される。代わりの実施態様において、複数用量の再密閉可能な容器が使用され、その場合、防腐剤を組成物に含めることが一般的である。単に例として、非経口注射用の製剤は、いくつかの実施態様において、限定されないが、アンプルを含む単位剤形中に、又は防腐剤が添加された複数用量容器中に提示される。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に記載される化合物に適した1日投薬量は、体重当たり約0.01〜約2.5mg/kgである。いくつかの実施態様において、限定されないが、ヒトを含む、より大きな対象における指示される1日投薬量は、限定されないが、1日当たり最大4回含む分割用量で又は延長放出形態で好都合に投与される、約0.5mg〜約100mgの範囲である。いくつかの又は任意の実施態様において、経口投与用の好適な単位剤形は、約1〜約50mgの活性成分を含む。個々の治療レジメンに関する変数の数は大きく、かつこれらの推奨値からのかなりの逸脱は珍しくないので、前述の範囲は示唆的なものにすぎない。いくつかの又は任意の実施態様において、投薬量は、使用される化合物の活性、治療されることになる疾患又は疾病、投与の様式、個々の対象の要求、治療されている疾患又は疾病の重症度、及び医師の判断に限定されない、いくつかの変数によって変更される。
いくつかの又は任意の実施態様において、そのような治療レジメンの毒性及び治療効力は、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され、これには、限定されないが、LD50(集団の50％にとって致命的な用量)及びED50(集団の50％において治療的に有効な用量)の決定が含まれる。毒性効果と治療効果の間の用量比が治療指数であり、これは、LD50とED50の比として表すことができる。いくつかの又は任意の実施態様において、高い治療指数を示す化合物が好ましい。いくつかの実施態様において、細胞培養アッセイ及び動物研究から得られるデータは、ヒトにおける使用のための投薬量の範囲を策定する際に使用される。具体的な実施態様において、そのような化合物の投薬量は、毒性が最小限のED50を含む循環濃度の範囲内にある。いくつかの又は任意の実施態様において、投薬量は、利用される剤形及び使用される投与経路に応じて、この範囲内で変化する。
包装材料と、酵素GCSの活性の調節に又はGCS媒介性疾患もしくは疾病の1以上の症状の治療、予防、もしくは改善に有効である該包装材料中の本明細書に提供される化合物と、化合物もしくは組成物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、医薬として活性のある代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、もしくは医薬として許容し得る溶媒和物が、GCSの活性の調節のために又はGCS媒介性疾患もしくは疾病の1以上の症状の治療、予防、もしくは改善のために使用されることを示すラベルとを含む製品が提供される。
本明細書に記載される治療用途で使用するために、キット及び製品も本明細書に記載される。様々な実施態様において、そのようなキットは、担体、包装、又は例えば、バイアル、チューブなどの1以上の容器を収容するように区画化された容器を含み、これらの容器の各々は、本明細書に記載される方法で使用されることになる別々の要素のうちの1つを含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管が挙げられる。いくつかの実施態様において、容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成される。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される製品は、包装材料を含有する。医薬製品を包装する際に使用するための包装材料としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、並びに選択される製剤並びに意図される投与及び治療の様式に好適な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される容器は、本明細書に記載される1以上の化合物を、任意に組成物中に又は本明細書に開示される別の薬剤との組合せで含む。容器は、滅菌されたアクセスポートを任意に有する(例えば、いくつかの実施態様において、容器は、静脈注射用溶液バッグ、又は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有するバイアルである)。そのようなキットは、任意に、化合物を、本明細書に記載される方法でのその使用に関する確認の記載又はラベル又は説明書とともに含む。
いくつかの実施態様において、キットは、本明細書に記載される化合物の使用のために商業上の観点及び利用者の観点から所望される様々な材料(例えば、任意に濃縮形態の試薬、及び/又はデバイス)のうちの1つ又は複数を各々含む、1以上の追加の容器を含む。そのような材料の非限定的な例としては、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ;内容物を記載した担体、包装、容器、バイアル、及び/もしくはチューブラベル、並びに/又は使用説明書、及び使用説明書付きの添付文書が挙げられるが、これらに限定されない。1組の説明書が任意に含まれる。
いくつかの又は任意の実施態様において、ラベルは、容器の表面にあるか、又は容器に付随している。いくつかの実施態様において、ラベルは、ラベルを形成する文字、数字、又は他の特徴が容器自体に貼り付けられ、型取られ、又は刻み込まれている場合、容器の表面にあり;ラベルは、それが、容器も保持する入れ物又は担体中に、例えば、添付文書として存在する場合、容器に付随している。いくつかの又は任意の実施態様において、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されるべきであることを示す。いくつかの実施態様において、ラベルは、例えば、本明細書に記載される方法における、内容物の使用法を示す。
いくつかの又は任意の実施態様において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物を含有する1以上の単位剤形を含有するパック又はディスペンサーデバイス中に提示される。いくつかの実施態様において、パック、例えば、ブリスターパックは、金属箔又はプラスチック箔を含有する。パック又はディスペンサーデバイスは、任意に、投与のための説明書を伴う。いくつかの実施態様において、パック又はディスペンサーは、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって定められた形態で容器に付随する注意書きを伴い、この注意書きは、該機関によるヒト又は動物投与用の薬物の形態の承認を示すものである。いくつかの又は任意の実施態様において、そのような注意書きは、例えば、処方薬に対して米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品挿入物である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物を含有する組成物は、適合性のある医薬担体中に製剤化され、指示された疾病の治療について表示された適切な容器中に入れられる。
様々な変数についての上記の群の任意の組合せが本明細書において企図される。
(化合物の調製)
以下は、化合物がどのようにして調製及び試験されるかの例示的な例である。これらの例は、ごく一部の実施態様を表すことができるが、以下の例は、例示的なものであって、限定するものではないことが理解されるべきである。
さらなる態様において、化合物を作製する方法であって、化合物を上記又は下記の様々な実施態様のいずれかとして合成することを含む、方法が提供される。該方法の例は、実施例でさらに記載される。
本明細書に開示される化合物は、市販されているか、又は有機合成の分野の確立された方法に従って市販の出発材料から容易に調製することができる。化合物を合成する一般的な方法は、例えば、Stuart Warren及びPaul Wyattの文献、有機合成のワークブック:切断アプローチ(Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection Approach)、第2版、Wiley, 2010に見出すことができる。該化合物のうちのいくつかの合成は、以下で詳細に例示される。
いくつかの実施態様において、化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に、又はラセミ混合物の調製とその後の分割によって調製される。これらの分割方法は、(1)キラル補助基へのエナンチオマー混合物の結合、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、及び該補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、又は(2)キラルクロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接的な分離によって例示される。
材料は、商業的供給業者から入手し、それ以上精製することなく使用した。空気又は湿気に敏感な反応は、オーブン乾燥したガラス器具及び標準的なシリンジ/セプタム技術を用いて、アルゴン雰囲気下で実施した。1H NMRスペクトルは、別途明記されない限り、400MHzで測定し、データは、次の通りに、内部標準(TMS、0.0ppm)からのppm(δ):化学シフト(多重度、積分値、Hzでの結合定数)で報告した。
(一般的スキーム1)
Figure 0006526652
 式Iの化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによる化合物について発明の概要に定義されている通りである)を一般的スキーム1に従って調製することができる。
式Iの化合物を、標準的なアミドカップリング条件を用いて調製することができる。より具体的には、本明細書に開示される又は当業者に公知である手順を用いて調製することができる式100の中間体を、任意に、DIPEA又はTEAなどの塩基の存在下、並びにEDCI及び/又はHOBtなどのカップリング剤の存在下、DMF、DCM、又はTHFなどの溶媒中、R6-R1-C(O)OHで処理して、式Iの化合物を得る。混合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製することができる。或いは、式R6-R1C(O)OHの中間体を、DMFなどの溶媒中、塩化オキサリルなどの塩素化剤で処理し、その後、式100の中間体で処理して、式Iの化合物を得ることができる。混合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製する(又は個々の異性体を任意に分割する)ことができる。
R6がアルコキシカルボニルであるとき、式Iの化合物を、DCMなどの溶媒中、TFAなどの酸で処理することができる。遊離アミンに対する還元アルキル化を、NaBH(OAc)3などの還元剤の存在下、DCM及び/又はMeOHなどの溶媒中で行うことができる。混合物を、当業者に公知の手順を用いて、任意に精製する(又は個々の異性体を任意に分割する)ことができる。
(一般的スキーム2)
Figure 0006526652
 式I(e)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによる化合物について発明の概要に定義されている通りである)を一般的スキーム2に従って調製することができる。式I(d)の化合物を、NHCO3の存在下、DCMなどの溶媒中、NMPなどの塩基で処理して、式I(e)の化合物を得る。混合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製する(又は個々の異性体を任意に分割する)ことができる。
(一般的スキーム3)
Figure 0006526652
式I(f)又はI(g)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによる化合物について発明の概要に定義されている通りである)を一般的スキーム3に従って調製することができる。式I(d)の化合物を、DCMなどの溶媒中、SOCl2などの塩素化剤で処理して、式I(f)の化合物を得る。式I(g)の化合物は、式I(f)の化合物を、MeOHなどの溶媒中、NH2OCH3で処理することにより調製される。混合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製する(又は個々の異性体を任意に分割する)ことができる。
(一般的スキーム4)
Figure 0006526652
式I(h)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによる化合物について発明の概要に定義されている通りである)を一般的スキーム4に従って調製することができる。式I(e)の化合物を、MeOHなどの溶媒中、ヒドロキシルアミンで処理して、式I(h)の化合物を得る。混合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製する(又は個々の異性体を任意に分割する)ことができる。
(一般的スキーム5)
Figure 0006526652
式I(j)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによる化合物について発明の概要に定義されている通りである)を一般的スキーム5に従って調製することができる。式I(e)の化合物を、CD3ODなどの重水素化溶媒中、NaBD4で処理して、式I(j)の化合物を得る。混合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製する(又は個々の異性体を任意に分割する)ことができる。
(一般的スキーム6)
Figure 0006526652
 式I(k)又はI(m)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによる化合物について発明の概要に定義されている通りである)を一般的スキーム6に従って調製することができる。式I(f)の化合物を、DMFなどの溶媒中、NaN3で処理し、約50℃に加熱して、式I(k)の化合物を得、これを、次の工程の前に、任意に後処理することができる。その後、式I(k)の化合物を、THFなどの溶媒中、PPh3で処理して、式I(m)の化合物を得る。混合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製する(又は個々の異性体を任意に分割する)ことができる。
一般的スキーム1〜6のいくつかの又は任意の実施態様において、式100の中間体、又は式I(d)、I(e)、もしくはI(f)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8基で任意に置換されている3〜10員環を形成する化合物である。
(合成実施例)
(中間体A)
Figure 0006526652
 クロロギ酸ベンジル(50mL、トルエン中の50w.t.％溶液、148mmol)を、飽和水性NaHCO3溶液(400mL)中の(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパン酸(A1、10.5g、100mmol)の溶液に添加した。混合物を20℃で4時間激しく撹拌し、水性溶液をエーテル(400mL×2)で抽出した。水相を濃塩酸でpH＝2に酸性化させ、酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物の化合物A2が得られた。LC-MS(m/z): 240[M+1]+;
Figure 0006526652
DCM(50mL)中のEDCI HCl(2.4g、12.5mmol)、HOBt(1.7g、12.5mmol)、DIPEA(2.7g、20mmol)の混合物に、化合物A2(1g、4mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.2g、12.5mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を、塩酸溶液(1M、50mL×2)、飽和水性NaHCO3(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物A3が得られた。LC-MS(m/z): 283[M+1]+;
Figure 0006526652
THF(10mL)中のTBDMS-Cl(800mg、5.31mmol)を、化合物A3(500mg、1.77mmol)及びイミダゾール(602mg、8.86mmol)のTHF(20mL)溶液に0℃で滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を1N HCl(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、13％v/v)で精製すると、化合物A4が得られた。LC-MS(m/z): 396[M+1]+;
Figure 0006526652
6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(4.9g、23mmol)のTHF(100mL)溶液に、n-BuLi(1.6M、15mL)を、N2下、-60℃で添加し、0.5時間撹拌した後、化合物A4(3g、7.6mmol)のTHF(50mL)溶液をゆっくりと添加した。混合物を-60℃で1時間撹拌し、その後、飽和NH4Cl溶液を添加した。混合物を、酢酸エチル(100mL×2)、ブライン(100mL)で抽出し、その後、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物A5が得られた。LC-MS(m/z): 472[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物A5(5g、106mmol)のTHF(25mL)及び水(25mL)溶液に、酢酸(75mL)を添加した。得られた混合物を35℃で16時間撹拌し、ブライン(150mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(75mL)でpH 8に調整し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物A6が得られた。LC-MS(ESI)(m/z): 358[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物A6(714mg、2mmol)の無水THF(20mL)溶液に、DIBAL-H(1.5N、2.7mL、4mmol)を、窒素下、-80℃で滴加した。得られた混合物を-80℃で30分間撹拌し、その後、DIBAL-H(1.5N、2.7mL、4mmol)を再び滴加した。混合物を-80℃で1時間撹拌し、-20℃の水性HCl溶液(2N、12mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、50％v/v)で精製すると、化合物A7が得られた。LC-MS(ESI)(m/z): 342[M-OH]+;
Figure 0006526652
得られた化合物A7(3.6g、10mmol)のTHF(50mL)溶液に、Et3N(3g、30mmol)を添加し、その後、混合物を-15℃に冷却した後、MsCl(0.8mL)をゆっくりと添加した。混合物を-15℃で約30分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で溶解させ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、化合物A8が得られた。得られたメソレート(mesolate)中間体(A8)のTHF(50mL)溶液に、ピロリジン(5.7g、80mmol)、K2CO3(11g、80mmol)、及びNaI(3g)を添加した。混合物を50℃で一晩加熱した。濾過し、蒸発させた後、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精製すると、化合物A9が得られた。LC-MS(m/z): 413[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物A9(2.5g、6.1mmol)のメタノール(20mL)溶液に、Pd(OH)2(250mg)を添加し、その後、混合物を、H2下、室温で一晩撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させると、中間体Aが得られた。LC-MS(m/z): 279[M+1]+;
Figure 0006526652
(中間体B)
Figure 0006526652
 中間体B1及びBは、アゼチジン及び中間体B1をピロリジン及び中間体A9の代わりに用いて、中間体A9及びAについて記載された手順を利用することにより合成された。
中間体B1。LC-MS(ESI) m/z: 399[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体B。LC-MS(ESI) m/z: 265[M+H]+;
Figure 0006526652
(中間体C)
Figure 0006526652
 化合物C1(50g、357mmol)のMeCN(400mL)溶液に、NBS(60.08g、360mmol)及びHCOONH4(2.47mg、39mmol)を室温で添加し、その後、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、その後、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物C2が得られた。
Figure 0006526652
化合物C2(40g、183mmol)のTHF(260mL)溶液に、水性NaOH溶液(0.05N、720mL、37mmol)を0℃で滴加し、その後、30％H2O2溶液(90mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、2回目の分の30％H2O2(90mL)を添加した。4時間撹拌した後、これを0℃に冷却し、水性NaOH溶液(2N、112mL)を添加して、pH 10〜11に至らせた。混合物を0.5時間撹拌し、0℃の濃HClでpH 2〜3にクエンチした。これをジクロロメタン(250mL×3)で抽出し、ブライン(300mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物C3が得られた。LC-MS(m/z): 205[M-1]-。
DMF(450mL)中の化合物C3(30g、146mol)、K2CO3(60.3g、437mol)の混合物に、1,2-ジブロモエタン(63mL、730mol)を添加した。混合物を80℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、これを濾過し、ケーキを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を水(900mL)で希釈し、酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。有機層を水(900mL×5)及びブライン(900ml×1)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、5％v/v)により精製すると、化合物C4が得られた。
Figure 0006526652
中間体C5、C6、C7、C8、C9、及びCは、中間体C4、C5、C6、C7、C8、及びC9を6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、中間体A5、A6、A7、A8、及びA9の代わりに用いて、中間体A5、A6、A7、A8、A9、及びAについて対応する形で記載された手順を利用することにより合成された。
中間体C5。LC-MS(m/z): 490[M+1]+。
中間体C6。LC-MS(ESI) m/z: 376[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体C7。LC-MS(ESI) m/z: 360[M-OH]+;
Figure 0006526652
中間体C8。LC-MS(m/z): 438[M+1-18]+。
中間体C9。LC-MS(m/z): 431[M+1]+。
中間体C。LC-MS(m/z): 297[M+1]+。
(中間体D)
Figure 0006526652
 中間体D1及びDは、アゼチジン及び中間体D1をピロリジン及び中間体A9の代わりに用いて、中間体A9について記載された手順を利用することにより合成された。
中間体D1。LC-MS(ESI) m/z: 417[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体D(これは、次の工程に直接使用された)。LC-MS(ESI) m/z: 283[M+H]+;
Figure 0006526652
(中間体E)
Figure 0006526652
 化合物E1(20g、96mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(300mL)溶液に、炭酸セシウム(62.8g、193mmol)及びブロモシクロプロパン(24mL、289mmol)を添加した。内部温度を145℃〜155℃に維持しながら、混合物を24時間撹拌した。反応液を周囲温度に冷却した後、濃い色の溶液を水(400mL)で希釈し、石油エーテル中の酢酸エチル(15％v/v)の混合物(300mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(150mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製すると、化合物E2が得られた。HPLC: Rt:1.96分。
Figure 0006526652
中間体E3、E4、E5、E6、及びE7は、中間体E2、E3、E4、E5、及びE6を6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、中間体A5、A6、A7、及びA8の代わりに用いて、中間体A5、A6、A7、A8、及びA9について記載された手順を利用することにより合成された。
中間体E3。LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体E4。LC-MS(ESI) m/z: 390[M+H]+、412[M+Na]+;
Figure 0006526652
中間体E5。LC-MS(ESI) m/z: 374[M-OH]+;
Figure 0006526652
中間体E6(これは、それ以上精製することなく、次の工程に直接使用された)。LC-MS(ESI) m/z: 452[M-OH]+。
中間体E7(これは、それ以上精製することなく、次の工程に直接使用された)。LC-MS(ESI) m/z: 311[M+H]+。
化合物E7(520mg、1.17mmol)のエタノール(12mL)及び水(2mL)溶液に、LiOH・H2O(197mg、4.68mmol)を添加した。混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応液を水(15mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物Eが得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に直接使用した。LC-MS(ESI) m/z: 311[M+H]+。
(中間体F)
Figure 0006526652
 中間体F1及びFは、アゼチジン、中間体E6、及びF1をピロリジン、中間体A8、及びA9の代わりに用いて、中間体A9及びAについて記載された手順を利用することにより合成された。
中間体F1。LC-MS(ESI) m/z: 431[M+H]+。
中間体F(これは、それ以上精製することなく、次の工程に直接使用された)。LC-MS(ESI) m/z: 297[M+H]+。
(中間体G)
Figure 0006526652
 化合物G1(20g、105mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(300mL)溶液に、炭酸セシウム(68.4g、210mmol)及びブロモシクロプロパン(38g、316mmol)を添加した。内部温度を145℃〜155℃に維持しながら、混合物を24時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、濾過した。濾液を水(1500mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(300mL×5)及びブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100％v/v)で精製すると、化合物G2が得られた。LC-MS(ESI) m/z:なし。
Figure 0006526652
中間体G3、G4、G5、G6、G7、及びGは、中間体G2、G3、G4、G5、G6、及びG7を6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、中間体A5、A6、A7、A8、及びA9の代わりに用いて、中間体A5、A6、A7、A8、A9、及びAについて記載された手順を利用することにより合成された。
中間体G3。LC-MS(ESI) m/z: 488[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体G4。LC-MS(ESI) m/z: 374[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体G5。LC-MS(ESI) m/z: 376[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体G6(これは、それ以上精製することなく、次の工程に使用された)。LC-MS(ESI) m/z: 436[M-OH]+。
中間体G7。LC-MS(ESI) m/z: 429[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体G。LC-MS(ESI) m/z: 295[M+H]+;
Figure 0006526652
(中間体H)
Figure 0006526652
 化合物H1(100g、0.58mol)の1-メチル-2-ピロリジノン(1.5L)溶液に、炭酸セシウム(377g、1.169mol)及びブロモシクロプロパン(93mL、1.16mol)を添加した。混合物を140℃〜150℃で24時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、濃い色の溶液を水(1L)で希釈し、酢酸エチルの混合物(600mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物H2が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製すると、中間体H2が得られた。保持時間:2.19分;
Figure 0006526652
中間体H3、H4、H5、H6、及びH7は、中間体H2、H3、H4、H5、及びH6を6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、中間体A5、A6、A7、及びA8の代わりに用いて、中間体A5、A6、A7、A8、及びA9について記載された手順を利用することにより合成された。
中間体H3。LC-MS(ESI) m/z: 470[M+H]+。
中間体H4。LC-MS(ESI) m/z: 356[M+H]+、378[M+Na]+;
Figure 0006526652
中間体H5。LC-MS(ESI) m/z: 340[M-OH]+。
Figure 0006526652
中間体H6。LC-MS(ESI) m/z: 418[M-OH]+、458[M+Na]+。
Figure 0006526652
中間体H7。LC-MS(ESI) m/z: 411[M+H]+。
中間体Hは、中間体H7を中間体E7の代わりに用いて、中間体Eについて記載された手順を利用することにより合成され、これは、それ以上精製することなく、次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI) m/z: 277[M+H]+;
Figure 0006526652
(中間体I)
Figure 0006526652
 中間体I1は、アゼチジン及び中間体H6をピロリジン及び中間体A8の代わりに用いて、中間体A9について記載された手順を利用することにより合成された(収率56％)。LC-MS(ESI) m/z: 397[M+H]+。
中間体Iは、中間体I1を中間体E7の代わりに用いて、中間体Eについて記載された手順を利用することにより合成され、これは、それ以上精製することなく、次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI) m/z: 263[M+H]+。
(中間体J)
Figure 0006526652
 NaH(60％、10.4g、0.26mol)を、イソプロピルアルコール(300mL)に、N2下、室温(約30℃)で、2回に分けて添加した。混合物を60℃で30分間撹拌した。化合物J1(20.0g、0.11mol)を2回に分けて添加し、混合物を還流状態で4時間、その後、80℃で一晩撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。水(100mL)及び酢酸エチル(200mL)を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(10mL×2)、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過した後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油中の酢酸エチル、0〜50％v/v)にかけると、化合物J2が得られた。LC-MS(m/z): 217[M+1]+、219[M+3]+;
Figure 0006526652
中間体J3は、J2を6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシンの代わりに用いて、中間体A5について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 473[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物J3(10.1g、21.4mmol)を無水THF(200mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、-70℃にまで冷却した。温度を-70℃で維持しながら、L-Selectride(42.8mL、THF中の1M溶液、42.8mmol)を滴加した。その後、反応液を-70℃で0.5時間撹拌した。TLCでモニタリングして反応が終了した後、反応液を飽和NH4Cl溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(10mL)及びブライン(10mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物J4が得られた。LC-MS(m/z): 475[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物J4(7.7g、16.24mmol)のTHF(150mL)溶液に、TBAF(2.12g、8.12mmol)のTHF(10mL)溶液を0℃で添加し、その後、混合物を30℃で一晩撹拌した。TLC及びLC-MSでモニタリングして反応が終了した後、これを蒸発により濃縮した。その後、残渣を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラム(シリカゲル、ジクロロメタン中のメタノール、8％v/v)で精製すると、化合物J5が得られた。LC-MS(m/z): 361[M+1]+;
Figure 0006526652
中間体J6、J7、及びJは、中間体J5、J6、及びJ7を中間体A7、A8、及びA9の代わりに用いて、中間体A8、A9、及びAについて記載された手順を利用することにより合成された。
中間体J6。LC-MS(m/z): 439[M+1]+。
中間体J7。LC-MS(m/z): 414[M+1]+;
Figure 0006526652
中間体J。LC-MS(m/z): 280[M+1]+。
(中間体K)
Figure 0006526652
 化合物K1(3.35g、21.73mmol)のメタノール(10mL)溶液に、臭素(1.34mL、26.10mmol)を-10℃で滴加した。混合物を室温で5時間撹拌した。これを飽和水性Na2S2O3溶液(100mL)でクエンチし、濾過して、固体を除去した。濾液を蒸発させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜3％v/v)で精製すると、中間体K2が得られた。
Figure 0006526652
中間体K3、K4、K5、K6、K7、及びKは、中間体K2、K3、K4、K5、K6、及びK7を中間体J2、J3、J4、J5、J6、及びJ7の代わりに用いて、中間体J3、J4、J5、J6、J7、及びJについて記載された手順を利用することにより合成された。
中間体K3。LC-MS(ESI) m/z: 490[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体K4。LC-MS(ESI) m/z: 474[M-OH]+;
Figure 0006526652
中間体K5。LC-MS(ESI) m/z: 360[M-OH]+;
Figure 0006526652
中間体K6。LC-MS(ESI) m/z: 438[M-OH]+;
Figure 0006526652
中間体K7。LC-MS(ESI) m/z: 431[M+H]+。
中間体K。LC-MS(ESI) m/z: 297[M+H]+;
Figure 0006526652
(中間体L)
Figure 0006526652
 化合物5-ブロモ-2-フルオロピリジン(L1、17.6g、0.10mol)及びオキセタン-3-オール(11.1g、0.15mol)をNMP(100mL)に溶解させ、カリウム tert-ブトキシド(150mL、THF中の1M溶液、0.15mol)で0℃で処理した。溶液は、色が濃く、曇った状態になり、これを温めた。30分後、反応混合物を酢酸エチル:石油エーテル(1:1、400mL)と水(400mL)に分配した。有機層を分離し、水及び5％水性LiClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物L2が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 232[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体L3、L4、L5、L6、L7、及びLは、中間体L2、L3、L4、L5、L6、及びL7を中間体J2、J3、J4、J5、J6、及びJ7の代わりに用いて、中間体J3、J4、J5、J6、J7、及びJについて記載された手順を利用することにより合成された。
中間体L3。LC-MS(ESI) m/z: 487[M+H]+;
中間体L4。LC-MS(ESI) m/z: 489[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体L5。LC-MS(ESI) m/z: 375[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体L6。LC-MS(ESI) m/z: 453[M+H]+。
中間体L7。LC-MS(ESI) m/z: 428[M+H]+。
中間体L。LC-MS(ESI) m/z: 293[M+H]+;
Figure 0006526652
(中間体M)
Figure 0006526652
 化合物M1(30.00g、0.173mol)、1-ブロモ-3-メチルブタ-2-エン(28.42g、0.190mol)、K2CO3(35.81g、0.360mol)、及びKI(500mg)のアセトン(70mL)懸濁液を65℃で16時間撹拌した。混合物を濾過して、固体を除去した。濾液をシリカクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜2％v/v)で精製すると、化合物M2が得られた。
Figure 0006526652
化合物M2(20.00g、0.083mmol)のDCM(200mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(7.4mL)を-78℃で滴加した。添加後、混合物を28℃で10分間撹拌した。その後、これを15％KOH(100mL)でクエンチし、水(50mL×3)及びブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜8％v/v)で精製すると、化合物M3が得られた。
Figure 0006526652
中間体M4、M5、M6、M7、及びM8は、化合物M3、M4、M5、M6、及びM7を中間体J2、J3、J4、J5、及びJ6の代わりに用いて、中間体J3、J4、J5、J6、及びJ7について記載された手順を利用することにより合成された。
中間体M4。LC-MS(ESI) m/z: 498[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体M5。LC-MS(ESI) m/z: 482[M-OH]+;
Figure 0006526652
中間体M6。LC-MS(ESI) m/z: 368[M-OH]+;
Figure 0006526652
中間体M7。LC-MS(ESI) m/z: 446[M-OH]+;
Figure 0006526652
中間体M8。LC-MS(ESI) m/z: 439[M-OH]+;
Figure 0006526652
化合物M8(2.10g、4.79mmol)及びKOH(2.68g、47.94mmol)のEtOH/H2O(50/5mL)溶液を80℃で16時間撹拌した。その後、これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、0％〜100％v/v)で精製すると、中間体Mが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 305[M-OH]+;
Figure 0006526652
(中間体N)
Figure 0006526652
 化合物N1(10.00g、47.85mmol)のDMF(100mL)溶液に、t-BuOK(8.04mL、71.77mmol)を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、水(100mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜5％v/v)で精製すると、化合物N2が得られた。
Figure 0006526652
中間体N3、N4、N5、N6、及びN7は、中間体N2、N3、N4、N5、及びN6を6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、中間体A5、A6、A7、及びA8の代わりに用いて、中間体A5、A6、A7、A8、及びA9について記載された手順を利用することにより合成された。
中間体N3。LC-MS(ESI) m/z: 520[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体N4。LC-MS(ESI) m/z: 388[M-OH]+;
Figure 0006526652
中間体N5。LC-MS(ESI) m/z: 390[M-OH]+;
Figure 0006526652
中間体N6。この標的化合物は、それ以上精製することなく、次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI) m/z: 468[M-OH]+。
中間体N7。LC-MS(ESI) m/z: 461[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体Nは、中間体N7を中間体E7の代わりに用いて、中間体Eについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 327[M+H]+;
Figure 0006526652
(中間体O)
Figure 0006526652
 シクロプロピルボロン酸化合物O1(62.0g、0.721mol)の10％水性NaOH(500mL)懸濁液に、水性H2O2(30％、400mL、4.00mol)の溶液を0℃で連続的に撹拌しながら滴加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和水性Na2S2O3でクエンチし、Et2Oで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中、0℃で濃縮した。混合物をEt2O(400mL)に溶解させ、4Åの分子篩を添加し、これを室温で一晩放置すると、化合物O2が得られた。
Figure 0006526652
化合物5-ブロモ-2-フルオロピリジン(25.0g、0.12mol)及びシクロプロパノール(O2、10.4g、0.18mol)をNMP(100mL)に溶解させ、カリウム tert-ブトキシド(180mL、THF中の1M溶液、0.18mol)で0℃で処理した。溶液は、色が濃く、曇った状態になり、これを温めた。30分後、反応混合物を酢酸エチル及び石油エーテル(500mL、1/1 v/v)と水(500mL)に分配した。有機層を分離し、水及び5％水性LiClで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物O3が得られた。
Figure 0006526652
中間体O4、O5、O6、O7、O8、及びOは、O3、O4、O5、O6、O7、及びO8をJ2、J3、J4、J5、J6、及びJ7の代わりに用いて、中間体J3、J4、J5、J6、J7、及びJについて記載された手順を利用することにより合成された。
中間体O4。LC-MS(m/z): 471[M+1]+;
Figure 0006526652
中間体O5。LC-MS(m/z): 473[M+1]+;
Figure 0006526652
中間体O6。LC-MS(m/z): 359[M+1]+;
Figure 0006526652
中間体O7。LC-MS(m/z): 437[M+1]+;
Figure 0006526652
中間体O8。LC-MS(m/z): 412[M+1]+;
Figure 0006526652
中間体O。LC-MS(m/z): 278[M+1]+;
Figure 0006526652
(中間体P)
Figure 0006526652
 化合物P1(31.1g、150mmol)、K2CO3(31.1g、225mmol)、及びヨードプロパン(18mL、180mmol)を、DMF(300mL)中、25℃で撹拌した。18時間後、混合物を酢酸エチル(600mL)で希釈し、H2O(300mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗化合物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100％v/v)で精製すると、化合物P2が得られた。
Figure 0006526652
中間体P3、P4、P5、P6、及びP7は、中間体P2、P3、P4、P5、及びP6を中間体J2、J3、J4、J5、及びJ6の代わりに用いて、中間体J3、J4、J5、J6、及びJ7について記載された手順を利用することにより合成された。
中間体P3。LC-MS(m/z): 506[M+1]+;
Figure 0006526652
中間体P4。LC-MS(m/z): 490[M-17]+。
中間体P5。LC-MS(m/z): 338[M-17]+;
Figure 0006526652
中間体P6(これは、精製することなく、次の工程に使用された)。LC-MS(m/z): 454[M-17]+。
中間体P7。LC-MS(m/z): 447[M+1]+;
Figure 0006526652
中間体Pは、中間体P7を中間体E7の代わりに用いて、中間体Eについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 313[M+1]+;
Figure 0006526652
(中間体Q)
Figure 0006526652
 中間体Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、及びQは、中間体Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、及びQ7を中間体J1、J2、J3、J4、J5、J6、及びJ7の代わりに用いて、中間体J2、J3、J4、J5、J6、J7、及びJについて記載された手順を利用することにより合成された。
中間体Q2。LC-MS(m/z): 257[M+1]+、259[M+3]+;
Figure 0006526652
中間体Q3。LC-MS(m/z): 413[M+1]+;
Figure 0006526652
中間体Q4。LC-MS(m/z): 515[M+1]+;
Figure 0006526652
中間体Q5。LC-MS(m/z): 401[M+1]+;
Figure 0006526652
中間体Q6。LC-MS(m/z): 479[M+1]+;
Figure 0006526652
中間体Q7。LC-MS(m/z): 454[M+1]+;
Figure 0006526652
中間体Q。LC-MS(m/z): 320[M+1]+;
Figure 0006526652
(中間体R)
Figure 0006526652
 中間体R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は、中間体R2、R3、R4、R5、R6、及びR7を中間体J1、J2、J3、J4、J5、及びJ6の代わりに用いて、中間体J2、J3、J4、J5、J6、及びJ7について記載された手順を利用することにより合成された。
中間体R3。LC-MS(ESI) m/z: 291[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体R4。LC-MS(ESI) m/z: 548[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体R5。LC-MS(ESI) m/z: 532[M-OH]+;
Figure 0006526652
中間体R6。LC-MS(ESI) m/z: 418[M-OH]+;
Figure 0006526652
中間体R7。LC-MS(ESI) m/z: 496[M-OH]+;
Figure 0006526652
中間体R8。LC-MS(ESI) m/z: 489[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体Rは、中間体R8を中間体E7の代わりに用いて、中間体Eについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 355[M+H]+。
(中間体S)
Figure 0006526652
 中間体S2、S3、S4、S5、S6、及びS7は、中間体S1、S2、S3、S4、S5、及びS6を中間体J1、J2、J3、J4、J5、及びJ6の代わりに用いて、中間体J2、J3、J4、J5、J6、及びJ7について記載された手順を利用することにより合成された。
中間体S2。LC-MS(ESI) m/z: 304[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体S3。LC-MS(ESI) m/z: 561[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体S4。LC-MS(ESI) m/z: 563[M+H]+。
中間体S5。LC-MS(ESI) m/z: 449[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体S6。LC-MS(ESI) m/z: 527[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体S7。LC-MS(ESI) m/z: 502[M+H]+。
中間体Sは、中間体S7を中間体E7の代わりに用いて、中間体Eについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 368[M+H]+;
Figure 0006526652
(中間体T)
Figure 0006526652
 中間体T2、T3、T4、T5、T6、及びT7は、中間体T1、T2、T3、T4、T5、及びT6を中間体J1、J2、J3、J4、J5、及びJ6の代わりに用いて、中間体J2、J3、J4、J5、J6、及びJ7について記載された手順を利用することにより合成された。
中間体T2。LC-MS(ESI) m/z: 263[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体T3。LC-MS(ESI) m/z: 520[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体T4。LC-MS(ESI) m/z: 504[M-OH]+。
中間体T5。LC-MS(ESI) m/z: 390[M-OH]+;
Figure 0006526652
中間体T6。LC-MS(ESI) m/z: 468[M-OH]+;
Figure 0006526652
中間体T7。LC-MS(ESI) m/z: 461[M+H]+。
中間体Sは、中間体S7を中間体E7の代わりに用いて、中間体Eについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 327[M+H]+;
Figure 0006526652
(中間体U)
Figure 0006526652
 化合物U1(20g、96.2mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(16.2g、192.4mmol)とHClのジオキサン溶液(4.0M、1mL)とを0℃で添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)及びジクロロメタン(200mL)を添加し、層を分離した。水層をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL×3)及びブライン(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物U2が得られた。LC-MS(ESI) m/z:なし;
Figure 0006526652
中間体U3、U4、U5、U6、及びU7は、中間体U2、U3、U4、U5、及びU6を6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、中間体A5、A6、A7、及びA8の代わりに用いて、中間体A5、A6、A7、A8、及びA9について対応する形で記載された手順を利用することにより合成された。
中間体U3。LC-MS(ESI) m/z: 446[M-101]+;
Figure 0006526652
中間体U4。LC-MS(ESI) m/z: 448[M-101]+;
Figure 0006526652
中間体U5。LC-MS(ESI) m/z: 334[M-101]+;
Figure 0006526652
中間体U6。LC-MS(ESI) m/z: 412[M-101]+;
Figure 0006526652
中間体U7。LC-MS(ESI) m/z: 489[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物U7(1.7g、3.48mmol)のメタノール(40mL)溶液に、p-TsOH(600mg、3.48mmol)を添加した。混合物を30℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)で精製すると、化合物U8が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 405[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物U8(1.16g、2.87mmol)のDMF(30mL)溶液に、K2CO3(1.2g、8.61mmol)及び2-クロロエチル 4-メチルベンゼンスルホネート(1.01g、4.31mmol)を添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。反応をTLCでモニタリングした後、混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で希釈した。有機相を水(5mL×3)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、9％v/v)で精製すると、化合物U9が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 467[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物U9(1.07g、2.30mmol)のTHF(30mL)溶液に、窒素下でアゼチジン(1.31g、23mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌した。反応をLC-MSでモニタリングした後、混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、10％v/v)で精製すると、化合物U10が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 488[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体Uは、中間体U10を中間体E7の代わりに用いて、中間体Eについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 354[M+H]+;
Figure 0006526652
(中間体V)
Figure 0006526652
 化合物U8(700mg、1.73mol)のアセトン(10mL)溶液に、K2CO3(717mg、5.2mmol)及び1-クロロプロパン-2-オン(320mg、3.46mmol)を添加した。混合物を30℃で2時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチし、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を逆相クロマトグラフィー(純水中のメタノール、0％〜55％v/v)で精製すると、化合物V1が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 461[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物V1(500mg、1.08mmol)を無水THF(10mL)に溶解させ、混合物を、窒素雰囲気下、-30℃にまで冷却した。温度を-30℃で維持しながら、臭化メチルマグネシウム(エーテル中の3M溶液、1.81mL、5.43mmol)を滴加した。反応液を30℃で2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜5％v/v)で精製すると、化合物V2が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 477[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体Vは、中間体V2を中間体E7の代わりに用いて、中間体Eについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 343[M+H]+。
(中間体W)
Figure 0006526652
 化合物W1(30.0g、173mmol)及びp-トルエンスルホン酸(297mg、1.73mmol)の無水ジクロロメタン(240mL)撹拌溶液に、新たに蒸留したジヒドロピラン(60mL、657mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に、2M NaOH溶液を添加し、さらに30分間撹拌した。混合物をエーテル(200mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、2％v/v)で精製すると、化合物W2が得られた。
Figure 0006526652
化合物W3は、化合物W2を6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシンの代わりに用いて、化合物A5について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 514[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物W3(4.6g、8.97mmol)のメタノール(120mL)溶液に、TsOH(1.54g、8.97mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)で精製すると、化合物W4が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 316[M+H]+;
Figure 0006526652
アセトン(30mL)及び2,2-ジメトキシプロパン(30mL)に溶解した化合物W4(2.35g、7.46mmol)の混合物に、三フッ化ホウ素エーテレート(1mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、トリエチルアミン(1mL)を添加した。溶媒を除去して、乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)で精製すると、化合物W5が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 356[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物W5(2.50g、7.0mmol)のDMF(50mL)及び水(7.0mL)溶液に、クロロ(ジフルオロ)酢酸ナトリウム(2.66g、17.5mmol)及び炭酸セシウム(4.56g、14.0mmol)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、窒素下、100℃まで2時間加熱した。混合物を水(100mL)と酢酸エチル(100mL)に分配した。有機相を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、25％v/v)で精製すると、化合物W6が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 428[M+Na]+;
Figure 0006526652
化合物W6(10.4g、25.7mmol)のMeCN(150mL)溶液に、TsOH(8.84g、51.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物W7Aと化合物W7Bの混合物が得られた。該混合物をキラルHPLC(溶媒:MeOH(0.5％NH4OH)、カラム:(R,R)-Whelk-O1、4.6 * 250mm、5μm)で分離すると、化合物W7A(Rt:5.45分)及び化合物W7B(HPLC Rt:8.1分)が得られた。化合物W7Aについて: LC-MS(ESI) m/z: 366[M+H]+;
Figure 0006526652
 化合物W7Bについて: LC-MS (ESI) m/z: 366[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体W8、W9、W10、及びWは、中間体W7A、W8、W9、及びW10を中間体A6、A7、A8、及びA9の代わりに用いて、中間体A7、A8、A9、及びAについて対応する形で記載された手順を利用することにより合成された。
中間体W8。LC-MS(ESI) m/z: 350[M-OH]+;
Figure 0006526652
中間体W9(これは、それ以上精製することなく、次の工程に直接使用された)。LC-MS(ESI) m/z: 468[M+Na]+。
中間体W10。LC-MS(ESI) m/z: 421[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体W(これは、それ以上精製することなく、次の工程に直接使用された)。LC-MS(ESI) m/z: 287[M+H]+。
(中間体X)
Figure 0006526652
 化合物X1(5g、31mmol)の2,2,2-トリフルオロ酢酸(50mL)溶液に、ヘキサメチレントリアミン(4.7g、33.6mmol)を添加した。反応溶液を還流状態で一晩加熱した。冷却した後、混合物を、50％H2SO4(20mL)で、室温で4時間処理し、エーテル(50mL×3)で抽出した。合わせたエーテル相を、水性HCl溶液(5M、50mL)、水(50mL)、及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物X2が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 189[M-H]+;
Figure 0006526652
中間体X3、X4、及びX5は、中間体X2、X3、及びX4を中間体C1、C2、及びC3の代わりに用いて、中間体C2、C3、及びC4について対応する形で記載された手順を利用することにより合成された。
中間体X3。LC-MS(ESI) m/z: 267[M-H]+;
Figure 0006526652
中間体X4。LC-MS(ESI) m/z: 255[M-H]+。
中間体X5。LC-MS(ESI) m/z:なし;
Figure 0006526652
中間体X6、X7、及びX8は、中間体X5、X6、及びX7を6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、中間体A5、A6、及びA7の代わりに用いて、中間体A5、A6、及びA7について対応する形で記載された手順を利用することにより合成された。
中間体X6。LC-MS(ESI) m/z: 540[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体X7。LC-MS(ESI)(m/z): 426[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体X8。LC-MS(ESI)(m/z): 410[M-OH]+;
Figure 0006526652
中間体X8(1.5g、3.5mmol)のTHF(50mL)溶液に、トリエチルアミン(1.1g、10.5mmol)を添加した。混合物を-20℃に冷却し、MsCl(0.44g、3.9mmol)をゆっくりと添加した。混合物を-20℃で約30分間撹拌し、ピロリジン(2.1g、30mmol)を該混合物に添加した。得られた混合物を-60℃で16時間撹拌し、25℃に冷却した。該混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％〜10％v/v)で精製すると、中間体X9が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 481[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体Xは、中間体X9を中間体A9の代わりに用いて、中間体Aについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 347[M+H]+;
Figure 0006526652
(中間体Y)
Figure 0006526652
 化合物Y1は、ブロモシクロブタンをブロモシクロプロパンの代わりに用いて、中間体E2について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z:なし。
Figure 0006526652
中間体Y2、Y3、Y4、Y5、及びY6は、中間体Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5を6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、中間体A5、A6、A7、及びA8の代わりに用いて、中間体A5、A6、A7、A8、及びA9について対応する形で記載された手順を利用することにより合成された。
中間体Y2。LC-MS(ESI) m/z: 518[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体Y3。LC-MS(ESI) m/z: 404[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体Y4。LC-MS(ESI) m/z: 388[M-OH]+;
Figure 0006526652
中間体Y5(これは、それ以上精製することなく、次の工程に直接使用された)。LC-MS(ESI) m/z: 466[M-OH]+。
中間体Y6。LC-MS(ESI) m/z: 459[M+H]+;
Figure 0006526652
中間体Yは、中間体Y6を中間体E7の代わりに用いて、中間体Eについて記載された手順を利用することにより合成され、これは、それ以上精製することなく、次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI) m/z: 325[M+H]+;
Figure 0006526652
(中間体Z)
Figure 0006526652
 メタノール(500mL)中のジメチル 2-メチレンスクシネート(Z1、150g、10mol)と(R)-1-フェニルエタンアミン(Z2、150g、15mol)の混合物を還流状態で3日間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で処理し、酢酸エチル(500mL×3)で抽出した。抽出物を水(500mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜25％v/v)で精製すると、化合物Z3が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 248[M+H]+;
Figure 0006526652
トルエン(150mL)中の化合物Z3(30g、12.1mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸(4g、2.42mmol)、及びフェニルメタノール(26g、24.2mmol)の混合物を還流状態で2日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で処理し、重炭酸ナトリウム(500mL×3)及び水(500mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜33％v/v)で精製すると、化合物Z4が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 324[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物Z4(36g、11.1mmol)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体(200mL、200mmol)を0℃で滴加した。混合物を還流状態で0.5時間撹拌した。該混合物をメタノール(50mL)及び水(50mL)でクエンチし、還流状態で1時間及び室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。酢酸エチル(500mL)を添加した。有機層を水(500mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、1％〜10％v/v)で精製すると、化合物Z5が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 310[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物Z5(20g、64.7mmol)のメタノール(400mL)溶液に、10％パラジウム炭(0.4g)を添加した。混合物を、1気圧のH2雰囲気下、23℃で2日間撹拌した。反応が終了した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮すると、中間体Z6が得られ、これを次の工程に直接使用した。LC-MS(ESI) m/z: 116[M+H]+;
Figure 0006526652
DMSO(50mL)中の1-クロロ-4-ヨードベンゼン(3g、13mmol)、中間体Z6(1g、8.7mmol)、CuI(190mg、1mmol)、及びK2CO3(2.4g、17.4mmol)の混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。抽出物(extraction)を水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜33％v/v)で精製すると、化合物Zが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 226[M+H]+。
(実施例1)
Figure 0006526652
 化合物1A(0.5g、4.3mmol)のDMF(20mL)溶液に、1-クロロ-4-ヨードベンゼン(1.0g、4.3mmol)、CuI(100mg、0.5mmol)、及びK2CO3(1.2g、8.6mmol)を添加した。混合物を、N2下、100℃で8時間撹拌した。該混合物を水性NH4Cl(40mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、10％v/v)で精製すると、化合物1Bが得られた。LC-MS(m/z): 224[M-1]-。
化合物1B(0.1g、0.44mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、中間体A(124mg、0.44mmol)、EDCI(127mg、0.66mmol)、HOBt(89mg、0.66mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、蒸発させて、溶媒を除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物1Cが得られた。化合物1Cをさらに、分取キラルHPLCを用いるキラル分割に供すると、これにより、化合物1及び化合物1Dという2つの異性体が得られた。化合物1について: LC-MS(m/z): 486[M+1]+;
Figure 0006526652
 化合物1Dについて: LC-MS(m/z): 486[M+1]+;
Figure 0006526652
或いは、化合物1は、以下の手順を利用することにより調製することができる。
(R)-ピロリジン-3-カルボン酸(0.5g、4.3mmol)のDMSO(20mL)溶液に、1-クロロ-4-ヨードベンゼン(1.0g、4.3mmol)、CuI(100mg、0.5mmol)、及びK2CO3(1.2g、8.6mmol)を添加した。混合物を、N2下、100℃で8時間撹拌した。該混合物を水性NH4Cl(40mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発させて、溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル上、溶離剤としてのジクロロメタン中のメタノール、10％v/v)で精製すると、(R)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸が得られた。LC-MS(m/z): 224[M-1]+。
(R)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸(0.1g、0.44mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、中間体A(124mg、0.44mmol)、EDCI.HCl(127mg、0.66mmol)、及びHOBt(89mg、0.66mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物1が得られた。LC-MS(m/z): 486[M+1]+;
Figure 0006526652
(実施例2)
Figure 0006526652
 化合物2及び2Bは、中間体Cを中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物2。LC-MS(m/z): 504[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラムAD-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:5.02分。
化合物2B。LC-MS(m/z): 504[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラムAD-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:8.38分。
(実施例3)
Figure 0006526652
 化合物3及び3Bは、中間体Eを中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物3。LC-MS(m/z): 518.0[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:AD-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:3.51分。
化合物3B。LC-MS(m/z): 518.0[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:AD-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:5.94分。
(実施例4)
Figure 0006526652
 化合物4B及び4は、化合物4A及び4Bを化合物1A及び1Bの代わりに用いて、化合物1B及び1について対応する形で記載された手順を利用することにより合成された。
化合物4B。LC-MS(m/z): 238[M-1]+。
化合物4。LC-MS(m/z): 500[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例5)
Figure 0006526652
 二塩化チオニル(3.7mL、52.1mmol)を、化合物1A(5g、43.4mmol)のMeOH(80mL)溶液に0℃で滴加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮すると、化合物5Aが得られた。LC-MS(m/z): 130[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物5A(0.7g、4.2mmol)及び1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン(0.97g、8.48mmol)のエタノール(30mL)溶液に、トリエチルアミン(0.856g、8.48mmol)を添加した。反応混合物を、N2下、30℃で一晩撹拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、1％〜5％v/v)で精製すると、化合物5Bが得られた。LC-MS(m/z): 244[M+1]+;
Figure 0006526652
1N水酸化リチウム(5mL、5mmol)の溶液を、化合物5B(0.6g、2.47mmol)のMeOH(10mL)溶液に滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物を3N HCl(1.7mL)で処理して、pHを7に調整し、真空中で濃縮すると、化合物5Cが得られた。LC-MS(m/z): 230[M+1]+。
化合物5及び5Eは、化合物5Cを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物5。LC-MS(m/z): 490[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:EtOH(0.5％DEA)、カラム:OZ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:6.39分。
化合物5E。LC-MS(m/z): 490[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:EtOH(0.5％DEA)、カラム:OZ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:10.07分。
(実施例6)
Figure 0006526652
 化合物6B及び6は、化合物6A、6B、及び中間体Eを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物6B。LC-MS(ESI) m/z: 258[M-H]+。
化合物6。LC-MS(m/z): 552.2[M+1]+。
Figure 0006526652
(実施例7)
Figure 0006526652
 化合物7Bは、1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸及び化合物7Aを1-クロロ-4-ヨードベンゼン及び化合物1Aの代わりに用いて、化合物1Bについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 274[M-1]+;
Figure 0006526652
THF(5mL)中の化合物7B(50mg、0.18mmol)、中間体A(50mg、0.18mmol)、HATU(103mg、0.27mmol)、及びDIPEA(46mg、0.36mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を分取HPLCで精製すると、化合物7が得られた。LC-MS(m/z): 536[M+1]+;
Figure 0006526652
(実施例8)
Figure 0006526652
 化合物8Bは、化合物8Aを1-クロロ-4-ヨードベンゼンの代わりに用いて、化合物1Bについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 258[M-1]+;
Figure 0006526652
化合物8及び8Dは、化合物8Bを化合物7Bの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物8。LC-MS(m/z): 520[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物8D。LC-MS(m/z): 520[M+1]+;
Figure 0006526652
(実施例9)
Figure 0006526652
 化合物5A(650mg、3.93mmol)及びジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(471mg、4.71mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(sodium triacetoxyborohyride)(1.24g、5.09mmol)を添加した。反応混合物を30℃で3時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、1％〜5％v/v)で精製すると、化合物9Bが得られた。LC-MS(m/z): 214[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物9Cは、化合物9Bを化合物5Bの代わりに用いて、化合物5Cについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 200[M+1]+。
化合物9及び9Eは、化合物9Cを化合物7Bの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物9。LC-MS(m/z): 459[M+1]+;
Figure 0006526652
 HPLC分析:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)、カラム:AS-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:9.072分。
化合物9E。LC-MS(m/z): 459[M+1]+;
Figure 0006526652
 HPLC分析:共溶媒n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)、カラム:AS-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:12.706分。
(実施例10)
Figure 0006526652
 化合物10Bは、化合物10Aを1-クロロ-4-ヨードベンゼンの代わりに用いて、化合物1Bについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 274[M-1]+;
Figure 0006526652
化合物10は、化合物10B及び中間体Eを化合物7B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 568[M+1]+;
Figure 0006526652
(実施例11)
Figure 0006526652
 化合物11Aは、シクロペンタノンをジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オンの代わりに用いて、化合物9Bについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 198[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物11Bは、化合物11Aを化合物5Bの代わりに用いて、化合物5Cについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 184[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物11B(110mg、0.6mmol)のSOCl2(1mL)溶液を30℃で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、DCM(5mL)を添加し、その後、中間体A(167mg、0.6mmol)及びEt3N(0.3mL、1.8mmol)を添加した。これを30℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCで精製すると、化合物11が得られた。LC-MS(m/z): 444[M+1]+。
Figure 0006526652
(実施例12)
Figure 0006526652
 化合物12Bは、化合物12Aを1-クロロ-4-ヨードベンゼンの代わりに用いて、化合物1Bについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS m/z: 258[M-1]+;
Figure 0006526652
化合物12及び12Dは、化合物12Bを化合物7Bの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物12。LC-MS(m/z): 520[M+1]+;
Figure 0006526652
 HPLC分析:溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:AS-H(4.6 * 250mm、5μm)、R.t.:9.45分。
化合物12D。LC-MS(m/z): 520[M+1]+;
Figure 0006526652
 HPLC分析:溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:AS-H(4.6 * 250mm 5μm)、R.t.:4.95分。
(実施例13)
Figure 0006526652
 中間体O(175mg、0.63mmol)のDMF(5mL)溶液に、HATU(478mg、1.26mmol)、DIPEA(162mg、1.26mmol)、及び化合物1B(283mg、1.26mmol)を0℃で添加し、その後、反応混合物を室温に温めておき、30℃で10時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物13Aが得られた。LC-MS(m/z): 692[M+1]+。
化合物13A(150mg、0.22mmol)のTHF(5mL)溶液に、LiOH(1M溶液、0.44mL、0.44mmol)を添加した。反応混合物を30℃で一晩撹拌した後、1N塩酸塩で中和した。混合物を水(4mL)で希釈した後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物混合物13Bが得られ、これをキラル分取HPLC(共溶媒MeOH(0.1％DEA)、カラムIC 4.6 * 250mm、5μm)により分離すると、化合物13及び化合物13Cが得られた。化合物13について: LC-MS(m/z):485[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件:溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラムIC(4.6 * 250mm、5μm)、Rt:5.52分。化合物13Cについて: LC-MS(m/z):485[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件:溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラムIC 4.6 * 250mm、5μm)、Rt:6.44分。
(実施例14)
Figure 0006526652
 化合物14B、14、及び14Dは、化合物14A及び14Bを1-クロロ-4-ヨードベンゼン及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1B及び1について対応する形で記載された手順を利用することにより合成された。
化合物14B。LC-MS(m/z): 260[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物14。LC-MS(m/z): 520[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件:溶媒 MeOH(0.5％DEA)、カラムAS-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:4.46分。
化合物14D。LC-MS(m/z): 520[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件:溶媒 MeOH(0.5％DEA)、カラムAS-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:6.11分。
(実施例15)
Figure 0006526652
 化合物15Aは、4-クロロベンズアルデヒドをテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンの代わりに用いて、化合物9Bについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 254[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物15Bは、化合物15Aを化合物5Bの代わりに用いて、化合物5Cについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 240[M+1]+。
化合物15及び15Dは、化合物15Bを化合物7Bの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物15。LC-MS(m/z): 499[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件:溶媒:溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA) 85:15、カラム:AS-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:7.523分。
化合物15D。LC-MS(m/z): 499[M+1]+ ;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件:溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA) 85:15、カラム:AS-H 250 *.4.6mm 5μm、R.t.:11.747分。
(実施例16)
Figure 0006526652
 化合物16Bは、化合物16Aを化合物1Aの代わりに用いて、化合物5Aについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 115[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物16Cは、4-クロロベンズアルデヒド及び化合物16Bをテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン及び化合物5Aの代わりに用いて、化合物9Bについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 240[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物16Dは、化合物16Cを化合物5Bの代わりに用いて、化合物5Cについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 226[M+1]+。
化合物16は、化合物16Dを化合物7Bの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 486[M+1]+;
Figure 0006526652
(実施例17)
Figure 0006526652
 化合物17Bは、化合物17Aを1-クロロ-4-ヨードベンゼンの代わりに用いて、化合物1Bについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 197[M-1]+;
Figure 0006526652
化合物17及び17Dは、17Bを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物17。LC-MS(m/z): 459[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物17D。LC-MS(m/z): 459[M+1]+;
Figure 0006526652
(実施例18)
Figure 0006526652
 化合物18A(10.0g、64mmol)のTHF(100mL)溶液に、Et3N(19.4g、192mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、MsCl(8.1g、70.5mmol)をゆっくりと添加した。混合物を25℃で約30分間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜20％v/vで溶出)で精製すると、化合物18Bが得られた。LC-MS(m/z): 235[M+1]+;
Figure 0006526652
THF(20mL)中の化合物18B(2.0g、8.5mmol)、Et3N(2.6g、25.6mmol)、及びメチルアゼチジン-3-カルボキシレート塩酸塩(1.3g、8.5mmol)の混合物を、N2下、60℃で一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン(dicholromethane)中のメタノール、5％〜10％v/v)で精製すると、化合物18Cが得られた。LC-MS(m/z): 254[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物18Dは、化合物18Cを化合物5Bの代わりに用いて、化合物5Cについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 240[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物18は、化合物18Dを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 500[M+1]+;
Figure 0006526652
(実施例19)
Figure 0006526652
 DMSO(40mL)中の化合物19A(2.0g、10mmol)、ブロモシクロプロパン(2.4g、20mmol)、Cs2CO3(9.8g、30mmol)の混合物を、高圧下、170℃で2日間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100％v/v)で精製すると、化合物19Bが得られた。LC-MS(m/z): 247[M+1]+;
Figure 0006526652
N2保護下の1,4-ジオキサン(50mL)中の化合物19B(1.0g、4.1mmol)、AcOK(1.2g、12.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.5g、6.1mmol)、及びPd(dppf)Cl2(250mg、0.36mmol)の混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、1％〜10％v/v)で精製すると、化合物19Cが得られた。LC-MS(m/z): 295[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物19C(500mg、1.7mmol)、メチルピロリジン-3-カルボキシレート(220mg、1.7mmol)、4A分子篩(200mg)、及びCu(OAc)2(305mg、1.7mmol)のDCM(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.5mL、3.4mmol)を添加した。反応混合物を、乾燥チューブを装着して、30℃で2日間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、1％〜5％v/v)で精製すると、化合物19Dが得られた。LC-MS(m/z): 296[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物19Eは、化合物19Dを化合物5Bの代わりに用いて、化合物5Cについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 262[M+1]+。
化合物19は、化合物19Eを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 542[M+1]+;
Figure 0006526652
(実施例20)
Figure 0006526652
 化合物20Aは、4-ブロモ-2-クロロ-1-シクロプロポキシベンゼンを化合物19Bの代わりに用いて、化合物19Cについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 295[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物20Bは、化合物20Aを化合物19Cの代わりに用いて、化合物19Dについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 296[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物20Cは、化合物20Bを化合物5Bの代わりに用いて、化合物5Cについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 262[M+1]+。
化合物20及び20Eは、化合物20Cを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物20。LC-MS(m/z): 542[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件:溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:OJ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:3.7分。
化合物20E。LC-MS(m/z): 542[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件:溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:OJ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:5.9分。
(実施例21)
Figure 0006526652
 化合物21Bは、化合物21Aを化合物18Aの代わりに用いて、化合物18Bについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 235[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物21Cは、化合物21Bを化合物18Bの代わりに用いて、化合物18Cについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 268[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物21Dは、化合物21Cを化合物5Bの代わりに用いて、化合物5Cについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 254[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物21及び21Fは、化合物21Dを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物21。LC-MS(m/z): 514[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:EtOH(0.1％DEA)、カラム:OZ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:11.44分。
化合物21F。LC-MS(m/z): 514[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:EtOH(0.1％DEA)、カラム:OZ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:11.64分。
(実施例22)
Figure 0006526652
 N-メチルピロリドン(20mL)中の化合物5A(990mg、6mmol)、2-フルオロピリジン(600mg、6mmol)、及びN,N-ジエチルプロパン-2-アミン(2.3g、18mmol)の混合物を150℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、1％〜10％v/v)で精製すると、化合物22Aが得られた。LC-MS(m/z): 207[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物22Bは、化合物22Aを化合物5Bの代わりに用いて、化合物5Cについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 193[M+1]+。
化合物22及び22Dは、化合物22Bを化合物7Bの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物22。LC-MS(m/z): 453[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件:溶媒:IPA(0.1％DEA)、カラム:OJ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:3.64分。
化合物22D。LC-MS(m/z): 453[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件:溶媒:IPA(0.1％DEA)、カラム:OJ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:6.18分。
(実施例23)
Figure 0006526652
 化合物23及び23Bは、中間体Pを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物23。LC-MS(m/z): 520[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件:溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラム:OJ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:3.36分。
化合物23B。LC-MS(m/z): 520[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件:溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラム:OJ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:5.14分。
(実施例24)
Figure 0006526652
 化合物24Aは、1-フルオロ-4-ヨードベンゼンを1-クロロ-4-ヨードベンゼンの代わりに用いて、化合物1Bについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS m/z: 208[M-1]+;
Figure 0006526652
化合物24及び24Cは、化合物24Aを化合物7Bの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物24。LC-MS(m/z): 470[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:EtOH(0.1％DEA)、カラム:OJ-H(250 * 4.6mm 5μm)、Rt:2.62分。
化合物24C。LC-MS(m/z): 470[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:EtOH(0.1％DEA)、カラム:OJ-H(250 * 4.6mm 5μm)、Rt:3.9分。
(実施例25)
Figure 0006526652
 化合物25及び25Bは、中間体Dを中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物25。LC-MS(m/z): 500[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラムAS-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:7.05分。
化合物25B。LC-MS(m/z): 500[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラムAS-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:5.52分。
(実施例26)
Figure 0006526652
 化合物1A(575mg、5mmol)のアセトン(5mL)及び水(10mL)溶液に、Na2CO3(636mg、6mmol)、Boc2O(1.1g、5mmol)を0℃で添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。蒸発させて、揮発性物質を除去した後、水層をDCM(20mL×2)で抽出し、1M HClで酸性化させ、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物26Aが得られた。LC-MS(m/z): 214[M-1]+;
Figure 0006526652
化合物26A(430mg、2mmol)、中間体A(556mg、2mmol)、EDCI.HCl(576mg、3mmol)、及びHOBt(405mg、3mmol)のDMF(10mL)溶液に、DIPEA(774mg、6mmol)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物に、酢酸エチル(50mL)を添加し、水(50mL×3)及びブライン(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗化合物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(chromatograpny)(DCM中のMeOH、7％v/v)で精製すると、化合物26Bが得られた。LC-MS(m/z): 476[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物26B(400mg、0.84mmol)のDCM(5mL)溶液に、TFA(0.8mL)を添加し、25℃で3時間撹拌し、NEt3により塩基性化させ、濃縮すると、化合物26Cが得られた。LC-MS(m/z): 376[M+1]+。
化合物26C(380mg、1mmol)及びシクロヘキサノン(200mg、2mmol)のDCM(5mL)及びMeOH(1mL)溶液に、NaBH(OAc)3(640mg、3mmol)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌し、NH4OH(2mL)及び水(5mL)を添加し、DCM(20mL×3)で抽出した。混合物に、酢酸エチル(100mL)を添加し、水(20mL×3)、ブライン(20mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物26が得られた。LC-MS(m/z): 458[M+1]+;
Figure 0006526652
(実施例27)
Figure 0006526652
 中間体O(200mg、0.72mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、化合物24A(300mg、1.44mmol)、EDCI.HCl(275mg、1.44mmol)、及びHOBt(194mg、1.44mmol)を30℃で添加した。反応混合物を同じ温度で5時間撹拌した。これを飽和水性NaHCO3(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、得られた残渣を分取TLC(CH2Cl2中のMeOH、10％v/v)で精製すると、化合物27Aが得られた。LC-MS(m/z): 660[M+1]+。
化合物27A(150mg、0.23mmol)のTHF(5mL)溶液に、LiOH(1M溶液、0.46mL、0.46mmol)を添加した。反応混合物を30℃で一晩撹拌し、その後、1N塩酸塩で中和し、水(4mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、粗生成物をキラル分取HPLC(溶媒MeOH(0.1％DEA)、カラムIC 4.6 * 150mm、5μm)で分離すると、化合物27及び化合物27Cが得られた。化合物27について、LC-MS(m/z):469[M+1]+;
Figure 0006526652
 化合物27Cについて: LC-MS(m/z):469[M+1]+;
Figure 0006526652
(実施例28)
Figure 0006526652
 DMF(20mL)中の2,5-ジクロロピリジン(1.5g、10mmol)及び化合物5A(2g、12mmol)の混合物に、K2CO3(4.2g、30mmol)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌した。該混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜50％v/v)で精製すると、化合物28Aが得られた。LC-MS(m/z): 241[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物28Bは、化合物28Aを化合物5Bの代わりに用いて、化合物5Cについて記載された手順を利用することにより合成され、これは、それ以上精製することなく、次の工程に使用された。LC-MS(m/z): 227[M+1]+。
化合物28及び28Dは、化合物28Bを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物28。LC-MS(m/z): 487[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:EtOH(0.5％DEA)、カラム:OZ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt.:3.13分。
化合物28D。LC-MS(m/z): 487[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:EtOH(0.5％DEA)、カラム:OZ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt.:4.48分。
(実施例29)
Figure 0006526652
 化合物29及び29Bは、中間体Jを中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物29。LC-MS(m/z): 487[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラム:AD-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:3.18分。
化合物29B。LC-MS(m/z): 487[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラム:AD-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:6.16分。
(実施例30)
Figure 0006526652
 化合物30は、ブチルアルデヒド及び化合物26Cをテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン及び化合物5Aの代わりに用いて、化合物9Bについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 432[M+1]+;
Figure 0006526652
(実施例31)
Figure 0006526652
 化合物31及び31Bは、中間体J及び化合物24Aを中間体A及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物31。LC-MS(m/z): 471[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:IC 250 * 4.6mm 5μm、Rt:2.44分。
化合物31B。LC-MS(m/z): 471[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:OJ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:6.51分。
(実施例32)
Figure 0006526652
 化合物32及び32Aは、中間体R及び化合物24Aを中間体A及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物32。LC-MS(m/z): 545[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラム:OJ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:3.17分。
化合物32A。LC-MS(m/z): 545[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラム:OJ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:5.29分。
(実施例33)
Figure 0006526652
 化合物33及び33Aは、中間体Qを中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物33。LC-MS(m/z): 527[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:OZ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:3.25分。
化合物33A。LC-MS(m/z): 527[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:OJ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:10.05分。
(実施例34)
Figure 0006526652
 化合物34及び34Aは、中間体Q及び化合物24Aを中間体A及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物34。LC-MS(m/z): 511[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラム:OJ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:2.96分。
化合物34A。LC-MS(m/z): 511[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラム:OJ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:5.73分。
(実施例35)
Figure 0006526652
 化合物35及び35Aは、中間体C及び化合物24Aを中間体A及び化合物7Bの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物35。LC-MS(m/z): 488[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:OJ-H(250 * 4.6mm 5μm)、R.t.:2.42分。
化合物35A。LC-MS(m/z): 488[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:OJ-H(250 * 4.6mm 5μm)、R.t.:4.42分。
(実施例36)
Figure 0006526652
 化合物36A(3g、30.6mmol)、チオウレア(4.62g、61.1mmol)、I2(7.76g、30.6mmol)の混合物を120℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、お湯(50mL)を添加し、混合物を0.5時間撹拌し、その後、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。水層をNa2CO3により塩基性化させ、DCM(50mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物36Bが得られた。LC-MS(m/z): 155[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物36B(460mg、3mmol)及びp-TsOH(1.55g、9mmol)のMeCN(20mL)溶液に、KI(1.3g、7.8mmol)及びNaNO2(414mg、6mmol)の水(3mL)溶液を0℃で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物に、飽和水性Na2SO3溶液(20mL)及び飽和水性NaHCO3溶液(20mL)を添加し、その後、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(chromatograhpy)(石油エーテル中の酢酸エチル、0〜20％v/v)で精製すると、化合物36Cが得られた。LC-MS(m/z): 266[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物36Dは、化合物36Cを1-クロロ-4-ヨードベンゼンの代わりに用いて、化合物1Bについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 267[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物36Eは、化合物36Dを化合物5Bの代わりに用いて、化合物5Cについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 253[M+1]+。
化合物36及び36Gは、化合物36Eを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物36。LC-MS(m/z): 513[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:EtOH(0.5％DEA)、カラム:OJ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:4.38分。
化合物36G。LC-MS(m/z): 513[M+1]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:EtOH(0.5％DEA)、カラム:OJ-H 250 * 4.6mm 5μm、Rt:6.72分。
(実施例37)
Figure 0006526652
 化合物37Bは、化合物37Aを化合物1Aの代わりに用いて、化合物1Bについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 210[M-1]-。
化合物37は、化合物37Bを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 472[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例38)
Figure 0006526652
 DCM(20mL)中のシクロペンタン-1,3-ジカルボン酸(124mg、0.78mmol)、EDCI(227mg、1.18mmol)、HOBt(161mg、1.18mmol)、化合物38A(100mg、0.78mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加した後、混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物38Bが得られた。LC-MS(m/z): 268[M+1]+。
化合物38は、化合物38Bを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 528[M+1]+;
Figure 0006526652
(実施例39)
Figure 0006526652
 化合物39A(1.26g、10mmol)及び4-クロロヨードベンゼン(3.57g、15mmol)のEt3N(30mL)溶液に、Pd(OAc)2(38mg、3％)をN2雰囲気下で添加した。混合物を、暗所にて、90℃で24時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中のジクロロメタン、50％v/v)により精製すると、化合物39Bと39B'の混合物が得られた。LC-MS(m/z): 237[M+1]+。
化合物39B及び39B'(200mg、0.85mmol)のMeOH(20mL)溶液に、Pt/C(10mg、5％)をH2雰囲気下で添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。これを濾過し、真空中で濃縮した。水で希釈し、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物39Cが得られた。LC-MS(m/z): 239[M+1]+。
化合物39Dは、化合物39Cを化合物5B(粗製物)の代わりに用いて、化合物5Cについて記載された手順を利用することにより合成され、これは、精製することなく、次の工程に使用された。LC-MS(m/z): 225[M+1]+。
化合物39は、化合物39Dを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 485[M+1]+;
Figure 0006526652
(実施例40)
Figure 0006526652
 化合物40A(14.10g、90.38mmol)のEtOH(100mL)溶液に、NaBH4(3.43g、90.83mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物40Bが得られた。LCMS(m/z): 159[M+1]+;
Figure 0006526652
濃HBr(200mL)中の化合物40B(6.00g、37.97mmol)の混合物を90℃で一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％v/v)で精製すると、化合物40Cが得られた。LCMS(m/z): 221[M+1]+、
Figure 0006526652
化合物40C(550mg、2.50mmol)及びシクロプロパンカルボニトリル(502mg、7.50mmol)の無水THF(5mL)溶液に、THF中のLDA(3.75mL、7.50mmol、2M)を-10℃で滴加した。その後、これを0℃で5時間撹拌した。これを水でクエンチし、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物40Dが得られた。LCMS(m/z): 208[M+1]+、
Figure 0006526652
EtOH/H2O(1/5mL)中の化合物40D(400mg、1.93mmol)及びNaOH(4.00g、100mmol)の混合物を添加し、100℃で一晩撹拌した。その後、これを濃HClでpH＝1に調整し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物40Eが得られた。LCMS(m/z): 225[M-1]-、
Figure 0006526652
化合物40は、化合物40Eを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LCMS(m/z): 487[M+1]+、
Figure 0006526652
(実施例41)
Figure 0006526652
 化合物41A(500mg、2.97mmol)のTHF(30mL)溶液に、n-BuLi(1.42ml、3.56mmol)を、窒素保護下、-78℃で添加した。その後、これを-78℃で1時間撹拌し、DMF(434mg、5.94mmol)を混合物に添加し、-78℃でさらに1時間撹拌した。反応液を飽和NH4Clでクエンチした。分離した後、有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物41Bが得られた。
Figure 0006526652
化合物41B(500mg、2.54mmol)のEtOH(10mL)溶液に、NaBH4(97mg、2.54mmol)を、N2下、0℃で添加し、25℃で1時間撹拌した。反応液を水(10ml)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物41Cが得られた。
Figure 0006526652
化合物41C(5.83g、0.29.7mmol)のエーテル(100mL)溶液に、50mLのエーテル中のPBr3(6.71mL)の溶液を0℃で添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。反応液を氷水(300mL)に注ぎ入れ、混合物をエーテル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物の化合物41Dを、それ以上精製することなく、反応の次の工程に使用した。化合物41D。
Figure 0006526652
化合物41D(5.12g、19.6mmol)のCHCl3(60mL)撹拌溶液に、NaCN(1.45g、29.5mmol)、KOH(275mg、4.91mmol)、n-Bu4NHSO4(1.68g、4.91mmol)、及び水(60mL)の混合物を添加した。25℃で1時間後、混合物を30分間加熱還流させた。該混合物を冷却し、DCMと水に分配した。水相をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物41Eが得られた。
Figure 0006526652
化合物41E(1.5g、7.25mmol)の無水DMF(30mL)溶液に、NaH(60％、870mg、21.74mmol)を、窒素保護下、0℃で添加した。30℃で90分間撹拌した後、1,2-ジブロモエタン(1.88g、21.74mmol)を0℃で滴加し、混合物を25℃に温め、一晩静置した。反応液を1M HClでクエンチした。これを酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物41Fが得られた。
Figure 0006526652
化合物41F(570mg、2.75mmol)の水(30mL)溶液に、NaOH(3g、75mmol)を添加した。混合物を還流状態で一晩撹拌した。反応後、冷却し、濃HClでpHを3に調整し、濾過し、水で洗浄し、その後、乾燥させると、化合物41Gが得られた。
Figure 0006526652
化合物41は、化合物41Gを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LCMS: 513[M+1]+;
Figure 0006526652
(実施例42)
Figure 0006526652
 化合物42A(2.5g、13.7mmol)、エチルシアンアセテート(1.35mL、12.5mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(285mg、1.25mmol)、及びK2CO3(5.18g、37.5mmol)のDMSO(60mL)懸濁液を、N2下、90℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、その後、さらに5℃に冷却した。水性HCl溶液(6M)を混合物に添加すると、白色の固体が沈殿した。沈殿物が溶解するまで、得られた懸濁液を30分間撹拌した。有機層を分離し、水(150mL×3)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物42Bが得られた。LC-MS(m/z): 276[M+1]+。
化合物42B(2.75g、10mmol)のDMSO(50mL)溶液に、NaCl(820mg、14mmol)を添加し、混合物を110℃に15時間加熱した。その後、該混合物を25℃に冷却し、ジクロロメタン(100mL)、その後、水(50mL)で希釈した。有機相と水相を分離した。水相をジクロロメタン(100mL)で抽出し、合わせた有機相を水(200mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物42Cが得られた。LC-MS(m/z): 204[M+1]+。
Figure 0006526652
化合物42C(1g、5mmol)の0℃のTHF(20mL)溶液に、NaH(60％、0.6g、15mmol)を添加し、混合物を0℃で5分間撹拌し、その後、THF(2mL)中の1,2-ジブロモエタン(2.8g、15mmol)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌し、室温で16時間継続した。これを水(1mL)の添加によりクエンチし、その後、濃縮した。得られたスラリーを酢酸エチル(50mL)に溶解させ、水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物42Dが得られた。LC-MS(m/z): 230[M+1]+
水性NaOH溶液(3M、20mL)中の化合物42D(1g、4mmol)の懸濁液を18時間加熱還流させ、その後、室温に冷却した。得られた溶液を水性HCl溶液(1M)でpH＝3に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物42Eが得られた。LC-MS(m/z): 249[M+1]+;
Figure 0006526652
化合物42は、化合物42Eを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z): 509[M+1]+;
Figure 0006526652
(実施例43)
Figure 0006526652
 化合物43Bは、化合物43Aをピロリジンの代わりに用いて、中間体A9について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 427[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物43Cは、化合物43Bを中間体E7の代わりに用いて、中間体Eについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 293[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物43及び43Eは、化合物43Cを中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物43。LC-MS(ESI) m/z: 500[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:OJ-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:2.87分。
化合物43E。LC-MS(ESI) m/z: 500[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:OJ-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:4.9分。
(実施例44)
Figure 0006526652
 化合物44A及び44Bは、中間体C8、化合物43A、及び44Aを中間体A8、ピロリジン、及び中間体A9の代わりに用いて、中間体A9及びAについて記載された手順を利用することにより合成された。
化合物44A。LC-MS(ESI) m/z: 445[M+H]+。
化合物44B(これは、それ以上精製することなく、次の工程に直接使用された)。LC-MS(ESI) m/z: 311[M+H]+。
化合物44C及び44は、化合物43Bを中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物44C。LC-MS(ESI) m/z: 518[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物44。LC-MS(ESI) m/z: 518[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例45)
Figure 0006526652
 化合物45及び45Aは、中間体Rを中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物45。LC-MS(ESI) m/z: 562[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:OZ-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:4.04分。
化合物45A。LC-MS(ESI) m/z: 562[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:AD-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:5.65分。
(実施例46)
Figure 0006526652
 化合物46及び46Bは、化合物43C及び24Aを中間体A及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物46。LC-MS(ESI) m/z: 484[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラムOJ-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:2.71分。
化合物46B。LC-MS(ESI) m/z: 484[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラムOJ-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:4.44分。
(実施例47)
Figure 0006526652
 化合物47及び47Bは、中間体D及び化合物14Bを中間体A及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物47。LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物47B。LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例48)
Figure 0006526652
 化合物48及び48Aは、中間体C及び化合物22Bを中間体A及び化合物7Bの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物48。LC-MS(ESI) m/z: 471[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:IPA(0.1％DEA)、カラム:OD-H 250 * 4.6mm 5um、Rt:7.33分。
化合物48A。LC-MS(ESI) m/z: 471[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:IPA(0.1％DEA)、カラム:OD-H 250 * 4.6mm 5um、Rt:8.33分。
(実施例49)
Figure 0006526652
 化合物49及び49Aは、中間体Sを中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物49。LC-MS(ESI) m/z: 575[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラム:AD-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:2.39分。
化合物49A。LC-MS(ESI) m/z: 575[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラム:AD-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:3.82分。
(実施例50)
Figure 0006526652
 化合物50及び50Aは、中間体R及び化合物14Bを中間体A及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物50。LC-MS(ESI) m/z: 596[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝70:30、カラム(OZ-H 250 * 4.6mm 5um)、Rt:7.22分。
化合物50A。LC-MS(ESI) m/z: 596[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝70:30、カラム(OZ-H 250 * 4.6mm 5um)、Rt:8.27分。
(実施例51)
Figure 0006526652
 化合物51及び51Aは、中間体Mを中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物51。LC-MS(ESI) m/z: 512[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒MeOH(0.1％DEA)、カラムOJ-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:2.78分。
化合物51A。LC-MS(ESI) m/z: 512[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒MeOH(0.1％DEA)、カラムOJ-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:3.49分。
(実施例52)
Figure 0006526652
 化合物52及び52Aは、化合物14B及び中間体Cを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物52。LC-MS(ESI) m/z: 538[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラムAD-H(4.6 * 250mm 5um)、Rt:6.63分。
化合物52A。LC-MS(ESI) m/z: 538[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラムAD-H(4.6 * 250mm 5um)、Rt:13.47分。
(実施例53)
Figure 0006526652
 化合物53B、53、及び53Dは、化合物53A及び53Bを1-クロロ-4-ヨードベンゼン及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1B及び化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物53B。LC-MS(ESI) m/z: 248[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物53。LC-MS(ESI) m/z: 508[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラムAS-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:5.58分。
化合物53D。LC-MS(ESI) m/z: 508[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラムAS-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:6.85分。
(実施例54)
Figure 0006526652
 化合物54及び54Aは、化合物22B及び中間体Eを化合物7B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物54。LC-MS(ESI) m/z: 485[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:IPA(0.5％DEA)、カラム:OZ-H 250 * 4.6mm 5um、Rt:3.88分。
化合物54A。LC-MS(ESI) m/z: 485[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:IPA(0.5％DEA)、カラム:OZ-H 250 * 4.6mm 5um、Rt:5.25分。
(実施例55)
Figure 0006526652
 化合物55及び55Bは、化合物26C及び1H-インデン-2(3H)-オンを化合物5A及びテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンの代わりに用いて、化合物9Bについて記載された手順を利用することにより合成された。
化合物55。LC-MS(ESI) m/z: 492[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:EtOH(0.5％DEA)、カラムIC(150 * 4.6mm 5um)、Rt:4.97分。
化合物55B。LC-MS(ESI) m/z: 492[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:EtOH(0.5％DEA)、カラムIC(150 * 4.6mm 5um)、Rt:5.8分。
(実施例56)
Figure 0006526652
 N-メチル-2-ピロリドン(20mL)中のシクロプロパノール(1.5g、25.8mmol)及び化合物56A(3.0g、17.2mmol)の混合物に、テトラヒドロフラン(25mL)中のカリウム tert-ブトキシド(2.9g、25.8mmol)を滴加し、得られた混合物を、窒素保護下、室温で0.5時間撹拌した。その後、これを酢酸エチル(50mL)及び石油エーテル(50mL)で希釈し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100％v/v)で精製すると、化合物56Bが得られた。LC-MS:(m/z) 216[M+2]+;
Figure 0006526652
化合物56C、56、及び56Eは、化合物56B及び56Cを1-クロロ-4-ヨードベンゼン及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物56C。LC-MS(ESI) m/z: 249[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物56。LC-MS(ESI) m/z: 509[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝30:70 カラムAD-H(4.6 * 250mm 5um)、Rt:7.54分。
化合物56E。LC-MS(ESI) m/z: 509[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝30:70 カラムAD-H(4.6 * 250mm 5um)、Rt:26.19分。
(実施例57)
Figure 0006526652
 化合物57及び57Aは、化合物28B及び中間体Eを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物57。LC-MS(ESI) m/z: 519[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラムOJ-H(4.6 * 250mm 5um)、Rt:4.24分。
化合物57A。LC-MS(ESI) m/z: 519[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラムAS-H(4.6 * 250mm 5um)、Rt:4.90分。
(実施例58)
Figure 0006526652
 化合物58Bは、化合物58Aを化合物56Aの代わりに用いて、化合物56Bについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS:(m/z) 216[M+2]+。
化合物58C、58、及び58Dは、化合物58B及び58Cを1-クロロ-4-ヨードベンゼン及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物58C。LC-MS(ESI) m/z: 249[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物58。LC-MS(ESI) m/z: 509[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA) カラムOJ-H(4.6 * 250mm 5um)、Rt:3.58分。
化合物58D。LC-MS(ESI) m/z: 509[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA) カラムOJ-H(4.6 * 250mm 5um)、Rt:4.25分。
(実施例59)
Figure 0006526652
 化合物59は、中間体T及び中間体Zを中間体A及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 534[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例60)
Figure 0006526652
 化合物60及び60Aは、中間体U及びZを中間体 A及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物60。LC-MS(ESI) m/z: 561[M+H]+。
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝30:70、カラムIA(4.6 * 250mm 5um)、Rt:6.41分。
化合物60A。LC-MS(ESI) m/z: 561[M+H]+。
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝30:70、カラムO IA(4.6 * 250mm 5um)、Rt:10.69分。
(実施例61)
Figure 0006526652
 化合物61B、61、及び61Dは、化合物61A及び61B化合物を化合物1A及び1Bの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物61B。LC-MS(ESI) m/z: 246[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物61。LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物61D。LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例62)
Figure 0006526652
 化合物62は、中間体L及びZを中間体A及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 502[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例63)
Figure 0006526652
 化合物63B、63、及び63Dは、化合物63A及び63Bを1-クロロ-4-ヨードベンゼン及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物63B。LC-MS(ESI) m/z: 261[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物63。LC-MS(ESI) m/z: 521[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラムAD-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:2.56分。
化合物63D。LC-MS(ESI) m/z: 521[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラムAD-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:6.78分。
(実施例64)
Figure 0006526652
 化合物64B及び64は、化合物64A及び64Bを1-クロロ-4-ヨードベンゼン及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物64B。LC-MS(ESI) m/z: 276[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物64。LC-MS(ESI) m/z: 536[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例65)
Figure 0006526652
 化合物65は、中間体G及びZを中間体A及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 502[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例66)
Figure 0006526652
 化合物66Aは、中間体E6及び化合物43Aを中間体A8及びピロリジンの代わりに用いて、中間体A9について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 459[M+H]+。
化合物66Bは、化合物66Aを中間体E7の代わりに用いて、中間体Eについて記載された手順を利用することにより合成され、これは、それ以上精製することなく、次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI) m/z: 325[M+H]+。
化合物66は、化合物66B及び中間体Zを中間体A及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 532.1[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例67)
Figure 0006526652
 化合物67B、67、及び67Cは、化合物67A、67B、及び中間体Eを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物67B。LC-MS(ESI) m/z: 242[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物67。LC-MS(ESI) m/z: 534[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝30:70、カラムIA-H 250 * 4.6mm 5um)、Rt:4.88分。
化合物67C。LC-MS(ESI) m/z: 534[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝40:60、カラムOZ-H 250 * 4.6mm 5um)、Rt:11.57分。
(実施例68)
Figure 0006526652
 化合物68B、68、及び68Cは、化合物68A、68B、及び中間体Cを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び7について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物68B。LC-MS(ESI) m/z: 242[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物68。LC-MS(ESI) m/z: 521[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラムAS-H 250 * 4.6mm 5um、Rt:4.37分。
化合物68C。LC-MS(ESI) m/z: 521[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラムAS-H 250 * 4.6mm 5um、Rt:4.55分。
(実施例69)
Figure 0006526652
 化合物69及び69Aは、化合物24A及び中間体Gを化合物7B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物69。LC-MS(ESI) m/z: 486[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラムOJ-H 250 * 4.6mm 5um、Rt:2.62分。
化合物69A。LC-MS(ESI) m/z: 486[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラムOJ-H 250 * 4.6mm 5um、Rt:4.62分。
(実施例70)
Figure 0006526652
 化合物70及び70Aは、化合物67Bを化合物7Bの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物70。LC-MS(ESI) m/z: 502[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラムIC-H 250 * 4.6mm 5um、Rt:4.9分。
化合物70A。LC-MS(ESI) m/z: 502[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラムIC-H 250 * 4.6mm 5um、Rt:7.09分。
(実施例71)
Figure 0006526652
 化合物71A(4.50g、20.93mmol)、アセトン(12.14g、0.209mol)、及びピロリジン(1.51g、20.93mmol)のトルエン(50mL)溶液を80℃で16時間撹拌した。これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜8％v/v)で精製すると、化合物71Bが得られた。
Figure 0006526652
TFA(5mL)中の化合物71B(3.80g、5.90mmol)及びTES(5mL)の混合物を30℃で16時間撹拌した。これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜5％v/v)で精製すると、化合物71Cが得られた。
Figure 0006526652
化合物71D、71、及び71Fは、化合物71C及び71Dを1-クロロ-4-ヨードベンゼン及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物71D。LC-MS(ESI) m/z: 276[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物71。LC-MS(ESI) m/z: 536[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒EtOH(0.1％DEA)、カラムOZ-H(250 * 4.6mm 5um)、RT:4.94分。
化合物71F。LC-MS(ESI) m/z: 536[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒EtOH(0.1％DEA)、カラムOZ-H(250 * 4.6mm 5um)、RT:6.11分。
(実施例72)
Figure 0006526652
 化合物72及び72Bは、化合物68Bを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物72。LC-MS(ESI) m/z: 503[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90、カラム(S,S)-Whelk-O1(250 * 4.6mm 5um)、Rt:7.19分。
化合物72B。LC-MS(ESI) m/z: 503[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90、カラム(S,S)-Whelk-O1(250 * 4.6mm 5um)、Rt:8.56分。
(実施例73)
Figure 0006526652
 化合物73は、中間体F及びZを中間体A及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例74)
Figure 0006526652
 化合物74及び74Aは、中間体Rを中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物74。LC-MS(ESI) m/z: 547[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒MeOH(0.5％DEA)、カラムAD-H 250 * 4.6mm 5um、RT:3.48分。
化合物74A。LC-MS(ESI) m/z: 547[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒MeOH(0.5％DEA)、カラムAD-H 250 * 4.6mm 5um、RT:5.45分。
(実施例75)
Figure 0006526652
 DMSO(20mL)中の化合物75B(1.5g、6.82mmol)及びカリウム tert-ブトキシド(1.53g、13.64mmol)の混合物に、化合物75A(662mg、6.82mmol)を添加した。反応混合物を100℃で6時間加熱した。これを塩化アンモニウムの飽和水性溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。有機相を塩化アンモニウムの飽和水性溶液(100mL×5)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル/酢酸エチル(20:1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物75Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 298[M+H]+。
化合物75D、75、及び75Eは、化合物75C、75D、及び中間体Eを化合物1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物75D。LC-MSm/z: 283[M-H]+;
Figure 0006526652
化合物75。LC-MS(ESI) m/z: 577[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝60:40、カラムIC 4.6 * 250mm 5um、Rt:8.512分。
化合物75E。LC-MS(ESI) m/z: 577[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝60:40、カラムIC 4.6 * 250mm 5um、Rt:21.180分。
(実施例76)
Figure 0006526652
 テトラヒドロフラン(10mL)中のLDA(7.8mL、15.5mmol)の混合物に、テトラヒドロフラン(5mL)中の化合物76A(3.0g、14.1mmol)を-78℃で滴加し、混合物を窒素保護下で1時間撹拌した。溶液をテトラヒドロフラン(15mL)中の四塩化炭素(5.5mL、56.6mmol)の混合物に-78℃で添加し、反応混合物を窒素保護下で1.5時間撹拌した。これを塩化アンモニウム溶液(50mL)でクエンチし、室温に温め、DCM(100mL×2)で抽出し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100％v/v)で精製すると、化合物76Bが得られた。
Figure 0006526652
化合物76C、76E、及び76は、化合物76B及び76Cを化合物1A及び1Bの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物76C。LC-MS(ESI) m/z: 282[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物76E。LC-MS(ESI) m/z: 542[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA) カラムOJ-H(4.6 * 250mm 5um)、Rt:6.20分。
化合物76。LC-MS(ESI) m/z: 542[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA) カラムOJ-H(4.6 * 250mm 5um)、Rt:4.02分。
(実施例77)
Figure 0006526652
 スクシンイミド77A(0.99g、10mmol)のTHF(50mL)溶液に、重水素化リチウムアルミニウムを添加した。反応混合物を0℃で1時間及び室温で2時間撹拌し、一晩加熱還流させた。該反応混合物を酸化重水素でクエンチし、濾過し、THF(50mL×2)で洗浄した。濾液(77B)を次の工程に直接使用した。
化合物77BのTHF(150mL)溶液に、化合物A8(880mg、2mmol)を添加した。反応液を55℃で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させると、粗生成物が得られた。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％〜60％v/v)で精製すると、化合物77Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 309[M+H]+。
化合物77C(150mg、0.487mmol)のメタノール-d4(5.0mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(210mg、5.0mmol)を添加した。反応液を還流状態で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をTHF(50mL×3)で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させると、粗生成物が得られた。該粗生成物の化合物77Dを次の工程に直接使用した。LC-MS(ESI) m/z: 283[M+H]+。
化合物77は、化合物77Dを中間体Aの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 486[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例78)
Figure 0006526652
 化合物78は、中間体B及びZを中間体A及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 472[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例79)
Figure 0006526652
 化合物79及び79Bは、中間体B及び化合物14Bを中間体A及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物79。LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラムOJ-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:3.57分。
化合物79B。LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラムOJ-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:7.04分。
(実施例80)
Figure 0006526652
 化合物80A(1.32g、10mmol)のAc2O(10mL)溶液に、HNO3(3.15g、50mmol)のAc2O(1mL)溶液を0℃で滴加した。混合物を25℃で2時間撹拌し、氷に注ぎ入れ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(50mL×2)及び水(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0〜18％v/v)で精製すると、化合物80Bが得られた。
Figure 0006526652
MeOH(100mL)中の化合物80B(10g、56.5mmol)、Pd/C(10％、0.7g)の混合物を、H2下、25℃で一晩撹拌した。該混合物を濾過して、触媒を除去した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、15％v/v)で精製すると、化合物80Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 148[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物80C(1g、6.8mmol)、ジメチル 2-メチレンスクシネート(1g、6.3mmol)の混合物を180℃で一晩撹拌した。該混合物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、60％v/v)で精製すると、化合物80Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 274[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物80D(770mg、2.8mmol)のTHF(50mL)溶液に、BH3(THF中1M、5.1mL、5.1mmol)を添加した。混合物を60℃で3時間撹拌し、MeOH(5mL)及び水(50mL)でクエンチした。混合物を濃縮して、THFを除去し、DCM(50mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0〜20％v/v)で精製すると、化合物80Eが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 260[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物80E(470mg、1.8mmol)のTHF(10mL)及び水(2mL)溶液に、LiOH水(87mg、3.6mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌し、1M HClにより酸性化させ、DCM(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物80Fが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 246[M+H]+。
化合物80及び80Hは、化合物80Fを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物80。LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラムAS-H 250 * 4.6mm 5um、Rt:4.12分。
化合物80H。LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラムAS-H 250 * 4.6mm 5um、Rt:4.85分。
(実施例81)
Figure 0006526652
 化合物81Aは、化合物67A及び中間体Z6を1-クロロ-4-ヨードベンゼン及び化合物1Aの代わりに用いて、化合物1Bについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 242[M+H]+;
化合物81は、化合物81A及び中間体Cを化合物7B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 520[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラムOJ-H 250 * 4.6mm 5um)、Rt:5.44分。
(実施例82)
Figure 0006526652
 エタノール(6mL)中の4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン(82A, 400mg、2.42mmol)、化合物5A(400mg、2.83mmol)、及びトリエチルアミン(708mg、7.01mmol)の混合物を150℃で5時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜50％v/v)で精製すると、化合物82Bと82Cの混合物が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 235[M+H]+。
化合物82Dは、化合物82Bと82Cの混合物を化合物5Bの代わりに用いて、化合物5Cについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 221[M+H]+。
化合物82及び82Eは、化合物82Dを化合物7Bの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物82。LC-MS(ESI) m/z: 481[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOD(0.1％DEA)、カラムAD-H 250 * 4.6mm 5um、Rt:2.81分。
化合物82E。LC-MS(ESI) m/z: 481[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOD(0.1％DEA)、カラムAD-H 250 * 4.6mm 5um、Rt:5.03分。
(実施例83)
Figure 0006526652
 化合物83B、83、及び83Dは、化合物83A及び83Bを1-クロロ-4-ヨードベンゼン及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物83B。LC-MS(ESI) m/z: 244[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物83。LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝65:35、カラムOJ-H(4.6 * 250mm 5um)、Rt:7.84分。
化合物83D。LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝65:35、カラムOJ-H(4.6 * 250mm 5um)、Rt:11.32分。
(実施例84)
Figure 0006526652
 化合物84及び84Aは、化合物14B及び中間体Eを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物84。LC-MS(ESI) m/z: 552[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラムRegisCell(4.6 * 250mm 5um)、RT:4.78分。
化合物84A。LC-MS(ESI) m/z: 552[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラムOJ-H(4.6 * 250mm 5um)、RT:5.99分。
(実施例85)
Figure 0006526652
 化合物85は、化合物81A及び中間体Dを化合物7B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラムAS-H 250 * 4.6mm 5um、Rt:3.54分。
(実施例86)
Figure 0006526652
 化合物86は、化合物81A及び中間体Fを化合物7B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 520[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラムOZ-H 250 * 4.6mm 5um、Rt:5.25分。
(実施例87)
Figure 0006526652
 化合物87は、中間体Z及びVを化合物7B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 550[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例88)
Figure 0006526652
 化合物88B、88、及び88Dは、化合物88A及び88Bを1-クロロ-4-ヨードベンゼン及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物88B。LC-MS(ESI) m/z: 294[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物88。LC-MS(ESI) m/z: 554[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:OJ-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:4.45分。
化合物88D。LC-MS(ESI) m/z: 554[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:OJ-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:6.82分。
(実施例89)
Figure 0006526652
 化合物89A(3.77g、15mmol)及びTEA(2.27g、22.5mmol)のDMF(100mL)溶液に、DPPA(5.47g、22.5mmol)を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。水(30mL)を添加し、混合物を100℃で2時間加熱した。DMFを真空下での蒸留により除去した。残渣を酢酸エチル(300mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(200mL)に溶解させ、セライトに通して濾過した。有機相を分離し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、化合物89Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 222[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物89B(2.04g、9.19mmol)の6N HCl(20mL)溶液に、NaNO2(698mg、10.1mmol)の水(10mL)溶液を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。その後、CuCl(4.55g、46mmol)の6N HCl(10mL)溶液を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。有機層を水(150mL×3)及びブライン(150mL×1)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100％v/v)で精製すると、化合物89Cが得られた。
Figure 0006526652
ジオキサン(30mL)中の化合物89C(605mg、2.5mmol)、メチルピロリジン-3-カルボキシレート(355mg、2.75mmol)、Pd(OAc)2(56mg、0.25mmol)、XantPhos(145mg、0.25mmol)、及びCsCO3(1.22g、3.75mmol)の混合物を18時間還流させた。蒸発させた後、粗化合物を水(50mL)に懸濁させ、酢酸エチル(100mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、8％v/v)で精製すると、化合物89Dが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 290[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物89Eは、化合物89Dを化合物5Bの代わりに用いて、化合物5Cについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 276[M+H]+。
化合物89及び89Gは、中間体D及び化合物89Eを中間体A及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物89。LC-MS(ESI) m/z: 540[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:OJ-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:3.44分。
化合物89G。LC-MS(ESI) m/z: 540[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:OJ-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:6.20分。
(実施例90)
Figure 0006526652
 化合物90A(1.0g、7.69mol)の酢酸(8mL)溶液に、NaOAc(1.26g、15.38mmol)と臭素(0.43mL、8.46mmol)の酢酸(2mL)溶液とを85℃で添加した。混合物を85℃で4時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中の石油、30％v/v)で精製すると、化合物90Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 209[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物90C、90、及び90Dは、化合物90B及び90Cを1-クロロ-4-ヨードベンゼン及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物90C。LC-MS(ESI) m/z: 244[M+H]+。
化合物90。LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラムRegisCell(4.6 * 250mm 5um)、Rt:4.53分。
化合物90D。LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラムRegisCell(4.6 * 250mm 5um)、Rt:5.63分。
(実施例91)
Figure 0006526652
 化合物91B及び91は、化合物91A、中間体Z6、化合物91B、及び中間体Eを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物91B。LC-MS(ESI) m/z: 248[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物91。LC-MS(ESI) m/z: 540[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例92)
Figure 0006526652
 化合物92は、化合物91B及び中間体Rを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 584[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例93)
Figure 0006526652
 化合物93及び93Aは、化合物80F及び中間体Cを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物93。LC-MS(ESI) m/z: 524[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラムAD-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:3.74分。
化合物93A。LC-MS(ESI) m/z: 524[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA)、カラムAD-H(250 * 4.6mm 5um)、Rt:6.18分。
(実施例94)
Figure 0006526652
 化合物94は、化合物81A及び中間体Rを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 578[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例95)
Figure 0006526652
 化合物95A及び95は、化合物14A、中間体Z6、化合物95A、及び中間体Fを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物95A。LC-MS(ESI) m/z: 260[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物95。LC-MS(ESI) m/z: 538[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例96)
Figure 0006526652
 化合物96A及び96は、1-フルオロ-4-ヨードベンゼン、中間体Z6、化合物96A、及び中間体Eを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物96A。LC-MS(ESI) m/z: 208[M-H]+;
Figure 0006526652
化合物96。LC-MS(ESI) m/z: 502[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:OZ-H 250 * 4.6mm 5um、Rt:4.31分。
(実施例97)
Figure 0006526652
 化合物97及び97Cは、化合物53B及び中間体Cを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物97。LC-MS(ESI) m/z: 526[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90、カラム:(S,S)-Whelk-01 250 * 4.6mm 5um)、Rt:8.26分。
化合物97C。LC-MS(ESI) m/z: 526[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90、カラム:(S,S)-Whelk-01 250 * 4.6mm 5um)、Rt:12.87分。
(実施例98)
Figure 0006526652
 化合物98及び98Aは、化合物80F及び中間体Eを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物98。LC-MS(ESI) m/z: 538[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝90:10、カラム:IC(250 * 4.6mm 5um)、Rt:11.74分。
化合物98A。LC-MS(ESI) m/z: 538[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝90:10、カラム:IC(250 * 4.6mm 5um)、Rt:14.51分。
(実施例99)
Figure 0006526652
 化合物99B、99、及び99Dは、化合物99A及び99Bを1-クロロ-4-ヨードベンゼン及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物99B。LC-MSm/z: 275[M-H]+;
Figure 0006526652
化合物99。LC-MS(ESI) m/z: 537[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90、カラム:OZ-H(250 * 4.6mm 5 um)), Rt:4.64分。
化合物99D。LC-MS(ESI) m/z: 537[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90、カラム:OZ-H(250 * 4.6mm 5 um)), Rt:6.26分。
(実施例100)
Figure 0006526652
 化合物100は、化合物104A及び中間体Eを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物100。LC-MS(ESI) m/z: 569[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC、溶媒:MeOH(0.5％DEA) カラム:AS-H(4.6 * 250mm 5um)、Rt:4.48分。
(実施例101)
Figure 0006526652
 化合物101A及び101は、化合物76A、中間体Z6、化合物101A、及び中間体Rを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物101A。LC-MS(ESI) m/z: 282[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物101。LC-MS(ESI) m/z: 618[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例102)
Figure 0006526652
 化合物102は、化合物95A及び中間体Vを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 584[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例103)
Figure 0006526652
 DMF(18mL)中の化合物103A(4.5g、21.8mmol)、化合物103B(3.43g、21.8mmol)、及びK2CO3(7.5g、54.4mmol)の混合物を150℃で18時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。抽出物を水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％〜20％v/v)で精製すると、化合物103Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 283.0[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物103D及び103は、化合物103C、中間体Z6、化合物103D、及び中間体Eを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物103D。LC-MS(ESI) m/z: 319.1[M+H]+。
化合物103。LC-MS(ESI) m/z: 611.2[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例104)
Figure 0006526652
 化合物104A及び104は、化合物99A、中間体Z6、化合物104A、及び中間体Cを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物104A。LC-MSm/z: 275[M-H]+;
Figure 0006526652
化合物104。LC-MS(ESI) m/z: 555[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％DEA) カラム:AS-H(4.6 * 250mm 5um)、Rt:6.15分。
(実施例105)
Figure 0006526652
 化合物105は、化合物103D及び中間体Cを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 597.2[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例106)
Figure 0006526652
 化合物106B及び106は、化合物106A、中間体Z6、及び化合物106Bを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1A、及び1Bの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物106B。LC-MS(ESI) m/z: 243[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物106。LC-MS(ESI) m/z: 503[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例107)
Figure 0006526652
 化合物107は、化合物81A及び中間体Vを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 566[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例108)
Figure 0006526652
 化合物108は、化合物101A及び中間体Dを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 546[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例109)
Figure 0006526652
 化合物109は、化合物101A及び中間体Eを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 546[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例110)
Figure 0006526652
 化合物110は、化合物103Dを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 579.2[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例111)
Figure 0006526652
 化合物111は、化合物101A及び中間体Cを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 560[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例112)
Figure 0006526652
 化合物112Cは、化合物103A及び103Bを150℃で用いる代わりに化合物112A及び112Bを120℃で用いて、化合物103Cについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 240[M+H]+。
化合物112D及び112は、化合物112C、中間体Z6、化合物112D、及び中間体Eを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物112D。LC-MS(ESI) m/z: 319[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物112。LC-MS(ESI) m/z: 611[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例113)
Figure 0006526652
 化合物113は、化合物112Dを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 579[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例114)
Figure 0006526652
 化合物114は、化合物112D及び中間体Cを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 597[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例115)
Figure 0006526652
 化合物115Bは、化合物103Aを150℃で用いる代わりに化合物115Aを120℃で用いて、化合物103Cについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 224[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物115C及び115は、化合物115B、中間体Z6、化合物115C、及び中間体Eを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物115C。LC-MS(ESI) m/z: 303[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物115。LC-MS(ESI) m/z: 595[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例116)
Figure 0006526652
 化合物116は、化合物115C及び中間体Cを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 581[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例117)
Figure 0006526652
 化合物117は、化合物95A及び中間体Tを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 568[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例118)
Figure 0006526652
 化合物118Bは、化合物118Aを化合物103Aの代わりに用いて、化合物103Cについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 284[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物118C及び118は、化合物118B、中間体Z6、化合物118C、及び中間体Eを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物118C。LC-MS(ESI) m/z: 319[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物118。LC-MS(ESI) m/z: 611[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例119)
Figure 0006526652
 化合物119は、化合物115Cを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 563[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例120)
Figure 0006526652
 ジオキサン(10mL)及び水(1mL)中の中間体Z6(1.00g、8.70mmol)及び重炭酸ナトリウム(1.46g、17.39mmol)の混合物に、塩化ベンゾイル120A(1.22g、8.70mmol)を室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、水性HCl溶液(6N、1mL)でpH 1に調整した。混合物を氷水(50mL)で希釈すると、固体が形成され、これを濾過し、乾燥させると、化合物120Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 220[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物120は、化合物120B及び中間体Cを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 498[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例121)
Figure 0006526652
 化合物121は、化合物120Bを化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 480[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例122)
Figure 0006526652
 化合物122Aは、アゼチジン及び中間体T6をピロリジン及び中間体A8の代わりに用いて、中間体A9について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 447[M+H]+。
化合物122Bは、中間体の化合物122Aを中間体E7の代わりに用いて、中間体Eについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 313[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物122は、化合物122B及び95Aを中間体A及び化合物1Bの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 554[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例123)
Figure 0006526652
 トルエン(96mL)、エタノール(48mL)、及び水(96mL)中の4-フルオロフェニルボロン酸(123A、3g、21.4mmol)、2,6-ジブロモピリジン(123B、3g、21.4mmol)、Pd(PPh3)4(247mg、2.14mmol)、及びNa2CO3(6.8g、64.2mmol)の混合物を50℃で18時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。抽出物を水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、1％〜5％v/v)で精製すると、化合物123Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 252[M+H]+;
化合物123D及び123は、化合物123C、中間体Z6、及び化合物123Dを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1A、及び1Bの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物123D。LC-MS(ESI) m/z: 287[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物123。LC-MS(ESI) m/z: 547[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例124)
Figure 0006526652
 化合物124は、化合物123D及び中間体Cを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 565[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例125)
Figure 0006526652
 化合物125A(4.92g、25.0mmol)のTHF(300mL)溶液に、NaH(1.10g、27.5mmol)を0℃で添加した。反応溶液をこの温度で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル(5.32g、37.5mmol)を0℃で添加した。反応液をゆっくりと室温に温めておき、2時間撹拌し、水でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、ジクロロメタン(80mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物125B及び化合物125Cが得られた。化合物125Bについて: LC-MS(ESI) m/z: 211[M+H]+;
Figure 0006526652
 化合物125Cについて: LC-MS (ESI) m/z: 211[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物125D及び125は、化合物125B、中間体Z6、化合物125D、及び中間体Cを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物125D。LC-MS(ESI) m/z: 246[M+H]+。
化合物125。LC-MS(m/z) 524[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例126)
Figure 0006526652
 化合物126は、化合物123D及び中間体Eを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 579[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％DEA)、カラム:OJ-H 250×4.6mm、5μm)、Rt:5.65分。
(実施例127)
Figure 0006526652
 化合物127は、化合物125D及び中間体Eを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 538[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例128)
Figure 0006526652
 化合物128Cは、化合物128A及び128B化合物を化合物103A及び103Bの代わりに用いて、化合物103Cについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 301.0[M+H]+。
化合物128D及び128は、化合物128C、中間体Z6、化合物128D、及び中間体Eを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物128D。LC-MS(ESI) m/z: 334.0[M-H]+。
化合物128。LC-MS(ESI) m/z: 628.2[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例129)
Figure 0006526652
 化合物129は、化合物120B及び中間体Eを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 512[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例130)
Figure 0006526652
 化合物130は、中間体Z及びKを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例131)
Figure 0006526652
 化合物131Cは、NMP中の化合物131A及び131BをDMF中の化合物103A及び103B代わりに用いて、化合物103Cについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 298[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物131D及び131は、化合物131C、中間体Z6、化合物131D、及び中間体Eを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物131D。LC-MS(ESI) m/z: 333[M+H]+。
化合物131。LC-MS(ESI) m/z: 625[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例132)
Figure 0006526652
 THF(50mL)中の化合物132A(10g、50.8mmol)に、氷浴で冷却しながら、水素化ナトリウム(ミネラル中60％、2.2g、55.8mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(4.74mL、76.1mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜30％v/v)で精製すると、化合物132B及び化合物132Cが得られた。化合物132Bについて: LC-MS(ESI) m/z: 211[M+H]+;
Figure 0006526652
 化合物132Cについて: LC-MS(ESI) m/z: 211[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物132D及び132は、化合物132B、中間体Z6、化合物132D、及び中間体Cを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物132D。LC-MS(ESI) m/z: 246[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物132。LC-MS(ESI) m/z: 524[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例133)
Figure 0006526652
 化合物133は、化合物132D及び中間体Eを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 538[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例134)
Figure 0006526652
 化合物134は、化合物132D及び中間体Dを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 510[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例135)
Figure 0006526652
 化合物135は、中間体Z及びNを1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 534[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例136)
Figure 0006526652
 化合物136A(2.0g、9.71mmol)及びブロモシクロヘキサン(4.75g、29.1mmol)のNMP(30mL)溶液に、炭酸セシウム(6.33mg、19.4mmol)を添加した。混合物を、窒素下、150℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水(150mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(10mL×3)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％v/v)で精製すると、化合物136Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 289[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物136C及び136は、化合物136B、中間体Z6、化合物136C、及び中間体Eを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物136C。LC-MS(ESI) m/z: 324[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物136。LC-MS(ESI) m/z: 616[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例137)
Figure 0006526652
 化合物137は、中間体Z及び化合物Xを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 554[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例138)
Figure 0006526652
 トルエン(85mL)及びH2O(19mL)中の4-ブロモ-1-クロロ-2-ヨードベンゼン(1.83g、5.79mmol)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(810mg、5.79mmol)、Pd(PPh3)4(943mg、0.82mmol)、及びNa2CO3(3.25g、30mmol)の混合物を、窒素下、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。水層を水性HCl溶液(1N)でpH 3に酸性化させ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL×2)及びブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物138Aが得られた。[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物138B及び138は、化合物138A、中間体Z6、化合物138B、及び中間体Eを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、中間体1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物138C。LC-MS(ESI) m/z: 320.1[M+H]+。
化合物138。LC-MS(ESI) m/z: 612.3[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例139)
Figure 0006526652
 化合物139B及び139は、化合物139A、中間体Z6、化合物139B、及び中間体Eを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、中間体1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物139B。LC-MS(ESI) m/z: 248[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物139。LC-MS(ESI) m/z: 540[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例140)
Figure 0006526652
 化合物140は、中間体Z及びYを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 532[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例141)
Figure 0006526652
 化合物141Aは、ブロモシクロペンタンをブロモシクロプロパンの代わりに用いて、中間体E2について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z:なし;
Figure 0006526652
化合物141B、141C、141D、141E、及び141Fは、化合物141A、141B、141C、141D、及び141Eを6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、中間体A5、A6、A7、及びA8の代わりに用いて、中間体A5、A6、A7、A8、及びA9について対応する形で記載された手順を利用することにより合成された。
化合物141B。LC-MS(ESI) m/z: 532[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物141C。LC-MS(ESI) m/z: 418[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物141D。LC-MS(ESI) m/z: 402[M-OH]+;
Figure 0006526652
化合物141E(これは、それ以上精製することなく、次の工程に直接使用された)。LC-MS(ESI) m/z: 480[M-OH]+。
化合物141F。LC-MS(ESI) m/z: 473[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物141Gは、化合物141Fを中間体E7の代わりに用いて、中間体Eについて記載された手順を利用することにより合成され、これは、それ以上精製することなく、次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI) m/z: 339[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物141は、中間体Z及び化合物141Gを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 546[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例142)
Figure 0006526652
 化合物142B及び142は、化合物142A、中間体Z6、化合物142B、及び中間体Cを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物142B。LC-MS(ESI) m/z: 248[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物142。LC-MS(ESI) m/z: 526[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例143)
Figure 0006526652
 CCl4(60mL)中の6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(1.07g、5mmol)、NBS(2.1g、12mmol)、及びAIBN(20mg)の混合物を窒素下で18時間還流させた。混合物を室温にまで冷却し、濾過した。濾液を水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をアセトン(50mL)に溶解させ、NaI(3.75g、25mmol)とともに窒素下で3時間還流させた。混合物を室温にまで冷却し、蒸発させた。残渣を水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機層を水性Na2S2O3溶液(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100％v/v)で精製すると、化合物143Aが得られた。
Figure 0006526652
化合物143B、143C、143D、143E、及び143Fは、化合物143A、143B、143C、143D、及び143Eを6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、中間体A5、A6、A7、及びA8の代わりに用いて、中間体A5、A6、A7、A8、及びA9について対応する形で記載された手順を利用することにより合成された。
化合物143B。LC-MS(ESI) m/z: 470[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物143C。LC-MS(ESI) m/z: 356[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物143D。LC-MS(ESI) m/z: 380[M+Na]+;
Figure 0006526652
化合物143E。LC-MS(ESI) m/z: 418[M-OH]+。
化合物143F。LC-MS(ESI) m/z: 411[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物143Gは、化合物143Fを中間体E7の代わりに用いて、中間体Eについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 277[M+H]+。
化合物143G。LC-MS(ESI) m/z: 277[M+H]+。
化合物143は、中間体Z及び化合物143Gを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 484[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例144)
Figure 0006526652
 ジオキサン(100mL)及び水(10mL)中の2-ブロモ-3-クロロピリジン(5g、26mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(3.64g、26mmol)、Pd(PPh)2Cl2(1.8g、2.6mmol)、及びK2CO3(5.0g、39mmol)の混合物を80℃で2時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物144Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 208[M+H]+;
Figure 0006526652
ジクロロメタン(80mL)中の化合物144A(4.1g、19.75mmol)の混合物に、MCPBA(4.1g、23.7mmol)を何回かに分けて室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、ジクロロメタン(200mL)で希釈し、水(200mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)で精製すると、化合物144Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 224[M+H]+;
Figure 0006526652
POCl3(32mL)中の化合物144B(3.3g、14.76mmol)の混合物を135℃で1時間撹拌した。真空下で蒸発させることにより、POCl3を除去した。残渣をジクロロメタン(200mL)に溶解させ、水(100mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物144Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 242[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物144D及び144は、化合物144C、中間体Z6、化合物144D、及び中間体Cを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物144D。LC-MS(ESI) m/z: 321[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物144。LC-MS(ESI) m/z: 599[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例145)
Figure 0006526652
 2-クロロベンゼンチオール(7.2g、50mmol)のDMSO(20mL)溶液に、カリウム tert-ブトキシド(6.7g、60mmol)を、窒素下、5℃で何回かに分けて添加した。反応混合物を25℃で15分間撹拌した。上記の溶液に、DMSO(10mL)中のブロモシクロプロパン(12g、100mmol)を滴加した。反応混合物を、窒素下、80℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、濃い色の溶液を水(400mL)で希釈し、酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製すると、化合物145Aが得られた。LC-MS(m/z) 185[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物145A(36g、195.6mmol)の無水ジクロロメタン(600mL)溶液に、Br2(37.6g、235mmol)を5℃で滴加した。反応混合物を25℃で22時間撹拌した。これを、水(200mL)、飽和チオ硫酸ナトリウム(200mL)、及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製すると、化合物145Bが得られた。LC-MS(m/z) 263[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物145C、145D、145E、145F、及び145Gは、化合物145B、145C、145D、145E、及び145Fを6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、中間体A5、A6、A7、及びA8の代わりに用いて、中間体A5、A6、A7、A8、及びA9について対応する形で記載された手順を利用することにより合成された。
化合物145C。LC-MS(ESI) m/z: 520[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物145D。LC-MS(ESI) m/z: 406[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物145E。LC-MS(ESI) m/z: 408[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物145F(これは、それ以上精製することなく、次の工程に直接使用された)。LC-MS(ESI) m/z: 468[M-OH]+。
化合物145G。LC-MS(ESI) m/z: 461[M+H]+。
化合物145Hは、化合物145Gを中間体E7の代わりに用いて、中間体Eについて記載された手順を利用することにより合成され、これは、それ以上精製することなく、次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI) m/z: 327[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物145は、中間体Z及び化合物145Hを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(m/z) 534[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例146)
Figure 0006526652
 化合物146は、化合物144D及び中間体Eを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 613[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例147)
Figure 0006526652
 4-ブロモ-2-クロロフェノール(5.04g、24.3mmol)のDMF(30mL)溶液に、K2CO3(10.10g、72.9mmol)及び2-クロロエチル-p-トルエンスルホネート(4.86mL、26.7mmol)を添加した。得られた混合物を60℃に3時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(150mL×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物147Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 269[M+H]+。
化合物147A(6.46g、24.1mmol)のDMF(30mL)溶液に、水素化ナトリウム(1.94gの60％鉱油懸濁液、48.6mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(150mL×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物147Bが得られた。LC-MS(ESI) m/z:なし。
化合物147C、147D、147E、147F、及び147Gは、化合物147B、147C、147D、147E、及び147Fを6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、中間体A5、A6、A7、及びA8の代わりに用いて、中間体A5、A6、A7、A8、及びA9について対応する形で記載された手順を利用することにより合成された。
化合物147C。LC-MS(ESI) m/z: 490[M+H]+。
化合物147D。LC-MS(ESI) m/z: 376[M+H]+。
化合物147E。LC-MS(ESI) m/z: 360[M-OH]+;
Figure 0006526652
化合物147F(これは、それ以上精製することなく、次の工程に直接使用された)。LC-MS(ESI) m/z: 438[M-OH]+。
化合物147G。LC-MS(ESI) m/z: 431[M+H]+。
化合物147Hは、化合物147Gを中間体E7の代わりに用いて、中間体Eについて記載された手順を利用することにより合成され、これは、それ以上精製することなく、次の工程に直接使用された。LC-MS(ESI) m/z: 297[M+H]+。
化合物147は、中間体Z及び化合物147Hを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例148)
Figure 0006526652
 化合物148は、中間体96A及び中間体Hを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 468[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例149)
Figure 0006526652
 化合物149B及び149は、化合物149A、中間体Z6、化合物149B、及び中間体Hを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物149B。LC-MS(ESI) m/z: 192[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物149。LC-MS(ESI) m/z: 450[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例150)
Figure 0006526652
 化合物150は、中間体149B及び中間体Eを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 484[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例151)
Figure 0006526652
 化合物151は、中間体149B及び中間体Gを化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 468[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例152)
Figure 0006526652
 化合物152B、152、及び152Cは、化合物152A、化合物152B、及び中間体Eを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物152B。LC-MS(ESI) m/z: 217[M+H]+。
化合物152。LC-MS(ESI) m/z: 509[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％NH4OH)、カラム:RegisCell(4.6 * 250mm、5μm)、Rt:3.76分。
化合物152C。LC-MS(ESI) m/z: 509[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.1％NH4OH)、カラム:RegisCell(4.6 * 250mm、5μm)、Rt:4.98分。
(実施例153)
Figure 0006526652
 化合物153B及び153は、化合物153A、中間体Z6、化合物153B、及び中間体Eを1-クロロ-4-ヨードベンゼン、化合物1A、1B、及び中間体Aの代わりに用いて、化合物1B及び1について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物153B。LC-MS(ESI) m/z: 206[M+H]+。
化合物153。LC-MS(ESI) m/z: 498[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％NH4OH):EtOH(0.1％NH4OH)、カラム:IA-H(4.6 * 250mm、5μm)、Rt:7.25分。
(実施例154)
Figure 0006526652
 化合物154Bは、化合物154Aを化合物1Aの代わりに用いて、化合物1Bについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 198[M+H]+;
Figure 0006526652
二塩化オキサリル(5.7g、44.9mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、DMSO(7.2g、73.4mmol)を、窒素下、-78℃で滴加した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、化合物154B(4.3g、21.8mmol)を滴加した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、トリエチルアミン(16mL)を該混合物に-78℃でゆっくりと添加した。混合物を室温にまで温めておき、2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(100mL)で希釈した。有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物154Cが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 196[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物154C(415mg、2.12mmol)のメタノール(20mL)溶液に、NaCN(251mg、4.5mmol)及び酢酸(255mg、4.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を水(30mL)で希釈し、30分間撹拌し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物154Dが得られた。粗生成物を、それ以上精製することなく、次の工程に直接使用した。LC-MS(ESI) m/z: 223[M+H]+。
化合物154D(1g、9.5mmol)のメタノール(20mL)溶液を、HCl(ガス)雰囲気下、室温で4時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を、溶離剤を用いるシリカゲル上での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(水中のメタノール、0％〜55％v/v)で精製すると、化合物154Eが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 256[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物154Fは、化合物154Eを化合物5Bの代わりに用いて、化合物5Cについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 242[M+H]+。
化合物154及び154Gは、化合物154F及び中間体Cを化合物7B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物154。LC-MS(ESI) m/z: 520[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC、溶媒:n-ヘキサン(0.1％NH4OH):EtOH(0.1％NH4OH)＝50:50、カラム:IA(4.6 * 250mm、5μm)、Rt:8.01分。
化合物154G。LC-MS(ESI) m/z: 520[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:n-ヘキサン(0.1％NH4OH):EtOH(0.1％NH4OH)＝50:50、カラム:IA(4.6 * 250mm、5μm)、Rt:10.90分。
(実施例155)
Figure 0006526652
 化合物155は、中間体Z及びHを化合物7B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 484[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例156)
Figure 0006526652
 中間体A4(8.0g、20mmol)の無水THF(200mL)溶液に、(4-クロロフェニル)マグネシウムブロミド(2-メチルテトラヒドロフラン中1M、100mL、100mmol)を、窒素下、0℃で添加し、室温で一晩撹拌した。混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物156Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 448[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物156B、156C、156D、及び156Eは、化合物156A、156B、156C、及び156Dを中間体A5、A6、A7、及びA8の代わりに用いて、中間体A6、A7、A8、及びA9について対応する形で記載された手順を利用することにより合成された。
化合物156B。LC-MS(ESI) m/z: 334[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物156C。LC-MS(ESI) m/z: 336[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物156D。LC-MS(ESI) m/z: 414[M+H]+。
化合物156E。LC-MS(ESI) m/z: 389[M+H]+;
Figure 0006526652
化合物156Fは、化合物156Eを中間体E7の代わりに用いて、中間体Eについて記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 255[M+H]+。
化合物156は、中間体Z及び化合物156Fを化合物7B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 462[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例157)
Figure 0006526652
 化合物157は、化合物91B及び中間体Hを化合物7B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例158)
Figure 0006526652
 化合物158は、化合物91B及び中間体Iを化合物7B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 492[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例159)
Figure 0006526652
 化合物159及び159Aは、化合物14B及び中間体Iを化合物7B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。
化合物159。LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％NH4OH)、カラム:AD-H(4.6 * 250mm、5μm)、Rt:3.24分。
化合物159A。LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+;
Figure 0006526652
 キラルHPLC条件、溶媒:MeOH(0.5％NH4OH)、カラム:AD-H(4.6 * 250mm、5μm)、Rt:8.01分。
(実施例160)
Figure 0006526652
 化合物160は、中間体Z及びWを化合物7B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 494[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例161)
Figure 0006526652
 化合物161は、化合物149B及び中間体Wを化合物7B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 460[M+H]+;
Figure 0006526652
(実施例162)
Figure 0006526652
 化合物162は、化合物95A及び中間体Hを化合物7B及び中間体Aの代わりに用いて、化合物7について記載された手順を利用することにより合成された。LC-MS(ESI) m/z: 518[M+H]+;
Figure 0006526652
(生物学的実施例)
以下は、酵素アッセイ及び細胞ベースのアッセイでインビトロ活性を測定するために本明細書に記載される化合物を試験した方法を記載している。当業者であれば、アッセイ条件のバリエーションを用いて、該化合物の活性を決定することができること知っているであろう。
(アッセイ1: GCS酵素アッセイ)
このアッセイは、Larsenらの研究(J.Lipid Res. 2011, 53, 282)を基に改変されたものであった。プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)の存在下でM-PER哺乳動物タンパク質抽出試薬(Thermal Scientific)を用いて、Madin-Darbyイヌ腎臓(MDCK)細胞ライセートを調製した。タンパク質濃度をBCAアッセイキット(Pierce)を用いて決定した。60マイクログラムのMDCK細胞ライセートを、様々な濃度の、それぞれ、0.001μM〜10μMの本明細書に記載される化合物、又は様々な濃度の表2に示される化合物とともに、10mM MgCl2、1mMジチオスレイトール、1mM EGTA、2mM NAD、100μM UDP-グルコース、10μM C6-NBD-セラミド(Matreya LLC, Pleasant Gap, PA)、35μMジオレオイルホスファチジルコリン、及び5μMスルファチド(Sigma)を含む100mM Trisバッファー(pH 7.5)中、100μLの最終反応容量で、37℃で1時間インキュベートした。0.1％DMSOを模擬処理又は対照として使用した。100μLのアセトニトリル溶液を添加することにより反応を終了させ、LC/MS分析にかけた。
NBD-セラミド及びグルコシルセラミドの定量分析は、API 4000三連四重極型質量分析計(Applied Biosystems, Concord, Ontario, Canada)を連結させたShimadzu超高速液体クロマトグラフィー(Shimadzu, Japan)で実施した。試料分離は、Waters Xbridge(商標) BEH130 C18、100mm×4.6mm内径、3.5μm(Milford, MA, USA)で実施した。移動相は、0.1％ギ酸(v/v)が補充された水及びアセトニトリルからなった。流量は1.0mL/分とした。初期移動相は20％アセトニトリルとし、0.4分で50％アセトニトリルまで直線的に上昇させた。0.4〜1.5分で、勾配を98％アセトニトリルまで上昇させ、その後、8.0分まで100％で保持した。アセトニトリルを1.5分で20％に戻し、10.0分まで保持した。総実行時間は10.0分とした。MS/MS検出をESIポジティブモードで実施した。NBD-セラミドの質量転移は、15Vの衝突エネルギーの下で、m/z 576.36→558.40であり、グルコシルセラミドの質量転移は、21Vの衝突エネルギーの下で、m/z 738.35→558.40であった。細胞ライセートを等容量のアセトニトリルで希釈した。50μLの希釈試料のアリコートを1.5mLチューブに添加し、内部標準(100ng/mLトルブタミド)を含む100μLのアセトニトリルをタンパク質沈殿用に添加した。混合物をボルテックス処理し、その後、13000rpmで10分間遠心分離した。70μLの上清を140μLのH2Oと混合し、最終溶液をLC/MS/MS分析用に注入し、IC50及び/又はパーセント阻害を計算した。
(アッセイ2: K562細胞ベースのアッセイ)
このアッセイは、Guptaらの研究(J.Lipid Res. 2010, 51, 866)を基に改変されたものであった。K562細胞を、5％FBSを含むRPMI-1640培地中、3×105細胞/ウェル/mLで、12ウェルプレート中に播種し、37℃で24時間インキュベートした。1μLの所望の濃度(DMSO中、10mM、1mM、0.1mM、0.01mM、0.001mM、及び0.0001mM)の本明細書に記載される化合物又はDMSOを対応するウェル中に添加し、混合した。細胞を37℃で4時間インキュベートした。その後、110μMのNBD-セラミド、11％BSA、5％FBS、及び対応する濃度の本明細書に記載される化合物を含む100μLのRPMI-1640培地を各ウェル中に添加し、混合した。細胞を37℃でさらに0.5時間インキュベートし、その後、細胞を、遠心分離により、氷冷PBS(pH 7.4)で2回洗浄し、50μLの冷PBS＋1％Triton X-100で再懸濁させた。細胞ライセートを15分間超音波処理した後、LCMS分析用に等容量のメタノールを添加した。少量の細胞ライセートを用いて、BCAアッセイキットによりタンパク質濃度を決定した。アッセイ1で使用したHPLC装置及び方法をこのアッセイでも同様に使用し、IC50を計算した。
(アッセイ3: NCI/ADR-Res細胞ベースのアッセイ)
NCI/ADR-RES細胞を、10％FBSを含むRPMI-1640培地中、12ウェルプレート中に播種し(4×105細胞/ウェル)、37℃で24時間インキュベートする。本明細書に記載される化合物で処理する前に、細胞培養培地を除去し、5％FBS並びにそれぞれ、所望の濃度(10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、及び0.0001μM)の本明細書に記載される化合物又は0.1％DMSOのみを含む1ウェル当たり1mLのRPMI-1640培地と交換する。細胞を37℃で4時間培養し、その後、培地を、本明細書に記載される化合物の存在下で1％BSA及び10μMのC6-NBD-セラミドを含むRPMI-1640と交換し、37℃でさらに0.5時間インキュベートする。その後、細胞を氷冷PBS(pH 7.4)で2回洗浄し、50μLの冷PBS＋1％Trition X-100で擦り取る。細胞ライセートを15分間超音波処理した後、LCMS分析用に等容量のメタノールを添加する。少量の細胞ライセートを用いて、BCAアッセイキットによりタンパク質濃度を決定する。アッセイ1で使用したHPLC装置及び方法をこのアッセイでも同様に使用し、IC50を計算する。
上記のアッセイを用いて、以下の化合物を試験した。
表2
Figure 0006526652
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Figure 0006526652
Figure 0006526652
Figure 0006526652
表2において、生物学的データは、次の通りに示されている:
IC50値について:
A: 1〜30nM;
B:＞30〜100nM;
C:＞100〜1000nM;
0.1μMでの％阻害値について:
D: 75〜100％;
E: 50〜74％(又は75％未満);
F: 1〜49％(又は50％未満);及び
NA:活性なし−％阻害については、負の値を出した。
(サンドホフ病マウスモデル)
サンドホフ病のマウスモデルは、HEXB遺伝子のノックアウト(KO)である。このHEXB遺伝子は、ヒトでそうであるように、マウスでβ-ヘキソサミニダーゼをコードする。このKOマウスは、ヒトで見られる表現型と酷似する表現型を示すが、ヒトと比べてより進んだ年齢で示す。〜3カ月齢で、動物は、振戦と四肢筋緊張の増大とを発症する。四肢筋緊張の増大は、後肢でより悪い。これらの症状は、動物が瀕死状態になり、急速に体重を失う4〜5カ月齢まで、進行性により重篤になる。運動表現型は、活動モニター試験、バークロッシング(bar-crossing)試験、及びインバーテッドスクリーン(inverted screen)試験によって定量化されている(Jayakumar Mらの文献、Blood 2001, 97, 327-329; Cachon-Gonzalezらの文献、PNAS 2006, 103(27),1037-10378)。組織学的には、マウスのニューロンが、リソソーム貯蔵物質によって膨脹しているように見え、神経炎症の兆候が存在する。生化学的には、β-ヘキソサミニダーゼのレベルが消失しており、ガングリオシドGM2、GA2、及びシアル酸の蓄積を示すことができる(Cachon-Gonzalezらの文献、2006; Arthurらの文献、Neurochem Res 2013, DOI 10.1007/s11064-013-0992-5)。
サンドホフ病における本明細書に記載される様々な化合物の潜在的な有効性を評価するために、ホモ接合雄マウスをヘテロ接合雌と交配させる。同腹子の全ての仔マウス(約50％KO及び50％ヘテロ)を、IP又はSC注射により、同じ試験(又は対照)品で、3日齢から始めて14日間毎日処置する。選択される投与経路は、試験されることになる化合物の薬理学的/薬力学的特性に基づいて決定される。投与期間の最後に、ノーズコーンからイソフルラン(導入用に4％及び維持用に1.5％)を用いて仔マウスを深麻酔し、心穿刺法により採血し、その後、マウスを安楽死させる。脳及び肝臓を回収し、瞬間凍結させる。これらの組織を実験エンドポイント(脳内のGM2及びシアル酸、肝臓内のGA2及びシアル酸)の解析用に使用する。追加の組織試料(尾端又は足指)を回収し、瞬間凍結させ、その後、遺伝子型判定用に送付する。
実験エンドポイントに対する顕著な効果を有する試験化合物が見出された場合、ビヒクル処置マウスと比較した、活動試験、インバーテッドスクリーン試験、及びバークロッシング試験、並びに平均生存時間に対する効果を検査する追加の実験を実施する。
(多嚢胞性腎疾患マウスモデル)
jckマウスに、26〜64日齢まで自由摂餌(標準餌)で本発明の化合物を投与する。対照jckマウスには、26〜64日齢まで対照食を給餌する。63日齢で、24時間採尿のために、動物を代謝ケージに移す。64日齢で、動物を屠殺し、計量し、血清分離用に心穿刺により採血する。腎臓を摘出し、二等分し、計量し、各腎臓の半分を、パラフィン包埋並びにヘマトキシリン及びエオシン染色用に、PBS中の4％パラホルムアルデヒドで一晩固定する。腎重量対体重比を用いて、化合物の活性を決定する。処置動物及び対照動物由来の腎臓の組織学的切片中の嚢胞状部分のパーセンテージを定量し、腎重量/体重比を掛けることにより、嚢胞体積を測定する。屠殺時に動物から得られる血清試料中の血中尿素窒素(BUN)レベルを測定することにより、腎機能を評価する。BUNレベルは、未処置対照で上昇しているが、処置動物は、BUNレベルの有意な低下を示した。
本明細書に記載される化合物、方法、及び組成物のその他の目的、特徴、及び利点は、以下の説明から明白になるであろう。しかしながら、本説明の精神及び範囲の範囲内の様々な変化及び修正はこの詳細な説明から明白になるので、本説明及び具体的な実施例が、具体的な実施態様を示す一方、単に例示として示されていることが理解されるべきである。
本明細書に引用される特許、特許出願、及び公開特許出願を含む刊行物は全て、あらゆる目的のために引用により本明細書中に組み込まれる。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
式Iの化合物、並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩：
（化１）
Figure 0006526652
(式中、
R 1 は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり;ここで、該ヘテロシクロアルキルは、炭素原子によりC(O)基に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されており;
R 2 は、水素、ヒドロキシ、もしくはアルキルであり;かつR 3 は、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルであるか;又はR 2 及びR 3 は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR 8 で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ該-NR 2 R 3 ヘテロシクロアルキルは、モルホリニルではなく;
R 4 は、その各々が1つ、2つ、又は3つのR 9 基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R 5 は、ハロ、ヒドロキシ、-N 3 、-NH 2 、-NHC(O)CH 3 、-NH(OCH 3 )、もしくは-NHC(O)Hであり、かつR 5a は、水素、ハロ、アルキル、もしくは重水素であるか;又はR 5 及びR 5a は、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)もしくはC(NOH)を形成し;
R 6 は、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は-C(O)NR 6a R 6b であり;ここで、各々のアリール及びヘテロアリールは、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、1つ又は2つのR 10 基で任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
R 6a は、水素もしくはアルキルであり、かつR 6b は、その各々が1つもしくは2つのハロで任意に置換されているアリールもしくはヘテロアリールであるか;又はR 6a 及びR 6b は、それらが結合している窒素と一緒に、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、もしくはアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し;
各々のR 8 は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
各々のR 9 は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、-NR 11 C(O)NR 11a R 11b 、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該フェニルは、1つ又は2つのR 9a で任意に置換されており;ここで、各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR 9a は、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択され;
各々のR 10 は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、-NR 11 C(O)NR 11a R 11b 、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のアリール又はヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR 10a で任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニル基から独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR 10a は、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;かつ
R 11 、R 11a 、及びR 11b は、独立に、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
但し、R 1 がシクロアルキルであり、かつR 6 がフェニルである場合、該フェニルは、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルキル、-NR 11 C(O)NR 11a R 11b 、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、1つもしくは2つのアルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキル、1つもしくは2つのアルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキルオキシ、又は1つもしくは2つのヒドロキシで任意に置換されているヘテロシクロアルキルアルキルオキシから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されている。)。
（構成２）
R 1 が、炭素原子によりC(O)基に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されているヘテロシクロアルキルである、構成1記載の化合物;並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
（構成３）
任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式I(a)によるものである、構成1又は2記載の化合物:
（化２）
Figure 0006526652
。
（構成４）
任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式I(d1)によるものである、構成1、2、又は3記載の化合物:
（化３）
Figure 0006526652
。
（構成５）
R 2 及びR 3 が、それらが結合している窒素と一緒に、4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成する;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成1、2、3、又は4記載の化合物。
（構成６）
R 5 がヒドロキシであり、かつR 5a が水素である;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成1、2、3、4、又は5記載の化合物。
（構成７）
R 6 が、1つ又は2つのR 10 基で任意に独立に置換されたアリールである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成1、2、3、4、5、又は6記載の化合物。
（構成８）
R 6 が、1つ又は2つのR 10 基で各々任意に独立に置換されたヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成1、2、3、4、5、又は6記載の化合物。
（構成９）
R 1 が、その各々が炭素原子によりC(O)に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されている、N-(R 6 )-アゼチジニル、N-(R 6 )-ピロリジニル、又はN-(R 6 )-ピペリジニルであり;
R 2 及びR 3 が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR 8 で任意に置換されている、1つ又は2つの窒素原子を有する4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R 4 が、その各々が1つ又は2つのR 9 基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R 5 がヒドロキシであり、かつR 5a が水素であり;
R 6 が、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、各々のアリール及びヘテロアリールが、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、1つ又は2つのR 10 基で任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルが、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、及びアルキルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR 8 が、存在する場合、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルであり;
各々のR 9 が、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のヘテロシクロアルキルが、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR 10 が、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のアリール又はヘテロアリールが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのハロ又はアルキル基で任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキルが、単独で又は別の基の一部として、アルキル及びヒドロキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている、
構成1又は2記載の化合物;並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
（構成１０）
任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式I(c)によるものである、構成1〜9のいずれか１記載の化合物:
（化４）
Figure 0006526652
。
（構成１１）
任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式I(d2)によるものである、構成1〜9のいずれか１記載の化合物:
（化５）
Figure 0006526652
。
（構成１２）
R 1 が、炭素原子によりC(O)に結合されたピロリジニルであり;
R 2 及びR 3 が、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジニル又はピロリジニルを形成し;
R 5 がヒドロキシであり、かつR 5a が水素である;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成1〜11のいずれか１記載の化合物。
（構成１３）
R 6 が、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリールが、1つ又は2つのハロ、アルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシで任意に独立に置換されており;かつ該ヘテロアリールが、1つ又は2つのハロ、アルキル、又はシクロアルキルオキシで任意に独立に置換されている;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成1〜12のいずれか１記載の化合物。
（構成１４）
R 6 が、1つ又は2つのハロ、ヒドロキシ、又はアルキルで任意に独立に置換されたヘテロシクロアルキルである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成1〜12のいずれか１記載の化合物。
（構成１５）
実施例1、1C、1D、2、2A、2B、5、5D、5E、8、8C、8D、9、9D、9E、11、12、12D、14、14C、14D、15、15C、15D、17、17D、19、20、20D、20E、21、21E、21F、22、22C、22D、24、24B、24C、25、25B、26、28、28C、28D、30、35、35A、36、36F、36G、43、43D、43E、44、44C、46、46A、46B、47、47A、47B、48、48A、52、52A、53、53C、53D、55、55A、55B、56、56D、56E、58、58D、61、61C、61D、63、63C、63D、64、68、68C、70、70A、71、71E、71F、72、72A、72B、76、76D、76E、77、78、79、79A、79B、80、80G、80H、81、82、82E、83、83C、83D、85、88、88C、88D、89、89F、89G、90、90D、93、93A、97、97C、99、99C、99D、104、105、106、108、110、111、113、114、116、119、120、121、123、124、125、130、132、134、137、142、144、154、及び154Cの化合物からなる群から選択される;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成1記載の化合物。
（構成１６）
実施例3、3A、3B、6、10、23、23B、32、32A、45、45A、49、49A、50、50A、54、54A、57、57A、59、60、60A、65、66、67、67C、69、69A、73、74、74C、75、75E、84、84A、86、87、91、92、94、95、96、98、98A、100、101、102、103、107、109、112、115、117、118、122、126、127、128、129、131、133、135、136、138、139、140、141、145、146、147、148、149、150、151、152、152C、153、155、156、157、158、159、159A、160、161、及び162の化合物からなる群から選択される;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成1記載の化合物。
（構成１７）
実施例1、1C、1D、2、2A、2B、3、3A、3B、6、8、8C、8D、10、12、12D、13、13C、14、14C、14D、19、20、20D、20E、23、23B、24、24B、24C、25、25B、27、27C、29、29B、31、31B、32、32A、33、33A、34、34A、35、35A、43、43D、43E、44、44C、45、45A、46、46A、46B、47、47A、47B、49、49A、50、50A、51、51A、52、52A、59、60、60A、62、65、66、67、67C、69、69A、70、70A、73、74、74C、75、75E、77、78、79、79A、79B、81、84、84A、85、86、87、88、88C、88D、89、89F、89G、94、95、96、102、103、105、107、110、117、118、122、128、130、131、135、136、137、138、139、140、141、142、143、145、147、148、149、150、151、152、152C、153、154、154C、155、156、159、159A、160、161、及び162の化合物からなる群から選択される;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成1記載の化合物。
（構成１８）
任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成1〜17のいずれか１記載の化合物、並びに医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む、医薬組成物。
（構成１９）
構成1〜17のいずれか１記載の化合物又は構成18記載の医薬組成物を投与することを含む、疾患又は障害を治療する方法。
（構成２０）
前記疾患又は障害が、糖脂質貯蔵疾患;糖脂質蓄積と関連する疾患;腎肥大又は腎過形成を引き起こす疾患、例えば、糖尿病性腎症;高血糖症又は高インスリン血症を引き起こす疾患;糖脂質合成が異常である癌;癌、例えば、乳癌、腎腺癌、脳腫瘍、神経芽腫、肺癌、腸癌、膵癌、及び前立腺癌;細胞表面糖脂質を受容体として使用するか又はグルコシルセラミドの合成が必須もしくは重要である生物により引き起こされる感染症;代謝障害、例えば、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性腎疾患、腎肥大、真性糖尿病、及び肥満;ニューロン障害;ニューロン損傷;炎症性疾患又は炎症性障害(例えば、関節リウマチ、クローン病、喘息、及び敗血症);真性糖尿病;並びに肥満である、構成19記載の方法。
（構成２１）
前記疾患又は障害が、テイサックス病、サンドホフ病、GM1ガングリオシドーシス、ニーマン・ピック病、ファブリー病、又はゴーシェ病である、構成20記載の方法。
（構成２２）
R 5 がヒドロキシであり、かつR 5a が水素である構成1記載の化合物を製造する方法であって、
a)式100の中間体又はその塩
（化６）
Figure 0006526652
(式中、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、及びR 5a 、並びに全ての他の基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに見られる通りである);を、標準的なアミドカップリング条件を用いて、式R 6 -R 1 C(O)OHの中間体で処理して、式Iの化合物(式中、R 1 及びR 6 は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに見られる通りである)を得ること;並びに
b)任意に、個々の異性体を分離すること
を含む、前記方法。

Claims (21)

  1. 式Iの化合物、並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩:
    Figure 0006526652
     (式中、
    R1は、炭素原子によりC(O)基に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されるN-(R 6 )-ピロリジニルであり;
    R2は、水素、ヒドロキシ、もしくはアルキルであり;かつR3は、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルであるか;又はR2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ該-NR2R3ヘテロシクロアルキルは、モルホリニルではなく;
    R4は、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
    R5は、ハロ、ヒドロキシ、-N3、-NH2、-NHC(O)CH3、-NH(OCH3)、もしくは-NHC(O)Hであり、かつR5aは、水素、ハロ、アルキル、もしくは重水素であるか;又はR5及びR5aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)もしくはC(NOH)を形成し;
    R6は、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は-C(O)NR6aR6bであり;ここで、各々のアリール及びヘテロアリールは、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
    R6aは、水素もしくはアルキルであり、かつR6bは、その各々が1つもしくは2つのハロで任意に置換されているアリールもしくはヘテロアリールであるか;又はR6a及びR6bは、それらが結合している窒素と一緒に、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、もしくはアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し;
    各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
    各々のR9は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該フェニルは、1つ又は2つのR9aで任意に置換されており;ここで、各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
    各々のR9aは、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択され;
    各々のR10は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、-NR11C(O)NR11aR11b、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のアリール又はヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR10aで任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニル基から独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
    各々のR10aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;かつ
    R11、R11a、及びR11bは、独立に、水素、アルキル、又はシクロアルキルである)。
  2. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式I(a)によるものである、請求項1記載の化合物:
    Figure 0006526652
     。
  3. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式I(d1)によるものである、請求項1又は2記載の化合物:
    Figure 0006526652
     。
  4. R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成する;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
  5. R5がヒドロキシであり、かつR5aが水素である;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
  6. R6が、1つ又は2つのR10基で任意に独立に置換されたアリールである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
  7. R6が、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており、かつ該ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
  8. R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている、1つ又は2つの窒素原子を有する4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
    R4が、その各々が1つ又は2つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
    R5がヒドロキシであり、かつR5aが水素であり;
    R6が、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、各々のアリール及びヘテロアリールが、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルが、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、及びアルキルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
    各々のR8が、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルであり;
    各々のR9が、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のヘテロシクロアルキルが、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
    各々のR10が、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のアリール又はヘテロアリールが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのハロ又はアルキル基で任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキルが、単独で又は別の基の一部として、アルキル及びヒドロキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている、
    請求項1又は2記載の化合物;並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩。
  9. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式I(c)によるものである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 0006526652
     。
  10. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式I(d2)によるものである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 0006526652
     。
  11. R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジニル又はピロリジニルを形成し;かつ
    R5がヒドロキシであり、かつR5aが水素である;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
  12. R6が、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリールが、1つ又は2つのハロ、アルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシで任意に独立に置換されており;かつ該ヘテロアリールが、1つ又は2つのハロ、アルキル、又はシクロアルキルオキシで任意に独立に置換されている;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜5又は8〜11のいずれか一項記載の化合物。
  13. R6が、1つ又は2つのハロ、ヒドロキシ、又はアルキルで任意に独立に置換されたヘテロシクロアルキルである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜5又は7〜11のいずれか一項記載の化合物。
  14. 下記からなる群から選択される、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、請求項1記載の化合物:
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-((4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-((4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-((4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(3,4-ジクロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-シクロペンチル-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロベンジル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(4-クロロベンジル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-クロロベンジル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(4-クロロ-3-シクロプロポキシフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェネチル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(4-クロロフェネチル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-クロロフェネチル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-シクロヘキシル-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(5-クロロピリジン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-ブチル-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(2-シクロプロポキシピリジン-4-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(2-シクロプロポキシピリジン-4-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(2-シクロプロポキシピリジン-4-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(6-シクロプロポキシピリジン-3-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(6-シクロプロポキシピリジン-3-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(キノリン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(キノリン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(2,2-ジメチルクロマン-7-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(2,2-ジメチルクロマン-7-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(2,2-ジメチルクロマン-7-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(キノリン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(キノリン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(キノリン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-[2-(2H,3H-ベンゾ[e]1,4-ジオキサン-6-イル)(1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-(ピロリジニルメチル)エチル][1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(キノキサリン-6-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(キノキサリン-6-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(キノキサリン-6-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(1-クロロ-6-フルオロナフタレン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(1-クロロ-6-フルオロナフタレン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(1-クロロ-6-フルオロナフタレン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-クロロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-クロロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-クロロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(1,5-ナフチリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(1,5-ナフチリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(6-クロロキノリン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(6-クロロキノリン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(6-クロロキノリン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(6-クロロキノリン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロ-3-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(キノリン-7-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-6-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロ-3-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(6-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(6-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-ベンゾイル-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-ベンゾイル-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)-1-(8-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-(tert-ブチル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-カルボキサミド;及び
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-カルボキサミド。
  15. 下記からなる群から選択される、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、請求項1記載の化合物:
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(4-(2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ)-3-クロロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(4-(2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ)-3-クロロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-モルホリノフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-モルホリノフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(3-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(3-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-クロロキノリン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-6-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロ-3-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-6-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-クロロ-5-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロ-3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-ベンゾイル-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロ-3-((6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(4-(tert-ブトキシ)-3-クロロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロ-3-(シクロヘキシルオキシ)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(6-クロロ-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-(tert-ブチル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロブトキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-(シクロプロピルチオ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-(ビニルオキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-シアノフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-シアノフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(p-トリル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(4-クロロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド;及び
    (R)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド。
  16. 下記からなる群から選択される、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、請求項1記載の化合物:
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(3,4-ジクロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(6-シクロプロポキシピリジン-3-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(6-シクロプロポキシピリジン-3-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(4-クロロ-3-シクロプロポキシフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(6-シクロプロポキシピリジン-3-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(6-シクロプロポキシピリジン-3-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-ヒドロキシ-1-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-ヒドロキシ-1-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-フルオロフェニル)-N-((1R,2R)-1-ヒドロキシ-1-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-フルオロフェニル)-N-((1R,2R)-1-ヒドロキシ-1-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-フルオロフェニル)-N-((1R,2R)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-フルオロフェニル)-N-((1R,2R)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,2-ジメチルクロマン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(4-(2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ)-3-クロロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(4-(2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ)-3-クロロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-ヒドロキシ-1-(6-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-モルホリノフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-モルホリノフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(3-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(3-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-[2-(2H,3H-ベンゾ[e]1,4-ジオキサン-6-イル)(1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-(ピロリジニルメチル)エチル][1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(1-クロロ-6-フルオロナフタレン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    1-(1-クロロ-6-フルオロナフタレン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(1-クロロ-6-フルオロナフタレン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-クロロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-クロロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-クロロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロ-3-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロ-3-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロ-3-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(2-クロロ-5-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロ-3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロ-3-((6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(4-(tert-ブトキシ)-3-クロロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロ-3-(シクロヘキシルオキシ)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)-1-(8-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(6-クロロ-4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-(tert-ブチル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロブトキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-(tert-ブチル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(ベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-(シクロプロピルチオ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-(ビニルオキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-シアノフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-シアノフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(p-トリル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(4-クロロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (S)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-1-(4-クロロフェニル)-N-((1R,2R)-1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    (R)-N-((1R,2R)-1-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド;及び
    (R)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド。
  17. 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
  18. 疾患又は障害を治療するための、請求項17記載の医薬組成物。
  19. 前記疾患又は障害が、糖脂質貯蔵疾患;糖脂質蓄積と関連する疾患;腎肥大又は腎過形成を引き起こす疾患;高血糖症又は高インスリン血症を引き起こす疾患;糖脂質合成が異常である癌;乳癌、腎腺癌、脳腫瘍、神経芽腫、肺癌、腸癌、膵癌、及び前立腺癌;細胞表面糖脂質を受容体として使用するか又はグルコシルセラミドの合成が必須もしくは重要である生物により引き起こされる感染症;代謝障害;ニューロン障害;ニューロン損傷;炎症性疾患又は炎症性障害である、請求項18記載の医薬組成物。
  20. 前記疾患又は障害が、テイサックス病、サンドホフ病、GM1ガングリオシドーシス、ニーマン・ピック病、ファブリー病、又はゴーシェ病である、請求項19記載の医薬組成物。
  21. R5がヒドロキシであり、かつR5aが水素である請求項1記載の化合物を製造する方法であって、
    a)式100の中間体又はその塩
    Figure 0006526652
     (式中、
    R2は、水素、ヒドロキシ、もしくはアルキルであり;かつR3は、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルであるか;又はR2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ該-NR2R3ヘテロシクロアルキルは、モルホリニルではなく;
    R4は、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
    R5はヒドロキシであり、かつR5aは水素であり;
    各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
    各々のR9は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該フェニルは、1つ又は2つのR9aで任意に置換されており;ここで、各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
    各々のR9aは、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択され;かつ
    R11、R11a、及びR11bは、独立に、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。);
    を、標準的なアミンカップリング条件を用いて、式R6-R1C(O)OHの中間体で処理して、式Iの化合物
    (式中:
    R1は、炭素原子によりC(O)基に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されるN-(R 6 )-ピロリジニルであり;
    R2は、水素、ヒドロキシ、もしくはアルキルであり;かつR3は、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルであるか;又はR2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ該-NR2R3ヘテロシクロアルキルは、モルホリニルではなく;
    R4は、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
    R5は、ヒドロキシであり、かつR5aは、水素であり;
    R6は、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は-C(O)NR6aR6bであり;ここで、各々のアリール及びヘテロアリールは、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
    R6aは、水素もしくはアルキルであり、かつR6bは、その各々が1つもしくは2つのハロで任意に置換されているアリールもしくはヘテロアリールであるか;又はR6a及びR6bは、それらが結合している窒素と一緒に、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、もしくはアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し;
    各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
    各々のR9は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該フェニルは、1つ又は2つのR9aで任意に置換されており;ここで、各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
    各々のR9aは、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択され;
    各々のR10は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、-NR11C(O)NR11aR11b、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のアリール又はヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR10aで任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニル基から独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
    各々のR10aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;かつ
    R11、R11a、及びR11bは、独立に、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。)を得ること;並びに
    b)任意に、個々の異性体を分離すること
    を含む、前記方法。
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