KR20240065110A - Fabp4/5 억제제, 사용 방법 및 제조 방법 - Google Patents

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리라즈 레비
테즈 파리크
엘리자베스 메이어스
승환 임
윌리엄 제이. 그린리
성진 김
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셀로람 인코포레이티드
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Abstract

본원에서는 FABP4 및 FABP5 억제제 화합물, 및 암을 포함한 지방산 대사와 관련된 질병을 치료하기 위한 약학적 조성물에서의 이들의 용도가 개시된다. 또한, 본원에서는 개시된 화합물을 제조하는 방법이 개시된다.

Description

FABP4/5 억제제, 사용 방법 및 제조 방법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2021년 9월 15일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제63/244,670호의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에서 참고로 포함된다.
기술분야
지방산 결합 단백질(fatty acid binding protein) 4 및 5(FABP4 및 FABP5)를 억제하는 화합물, 이러한 억제제 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 암 및 대사 장애를 비제한적으로 포함하는 지방산 대사와 관련된 질병을 치료하기 위한 이러한 화합물 및 조성물의 용도가 본원에서 개시된다. 또한, 개시된 FABP4/5 억제제 화합물을 제조하는 방법이 본원에서 개시된다.
FABP4 및 FABP5는 장쇄 지방산과 같은 다양한 지질 분자와 결합하여 세포의 세포질 구획 내에서 지방산의 이동(trafficking)에 기여하는 작은(약 15 kDa) 가용성 세포내 지질 결합 단백질(iLBP: intracellular lipid-binding protein) 계열의 구성원이다. FABP4 및 FABP5는 알려진 촉매 기능은 없지만 소수성 지방산을 세포질의 수성 환경 내 다양한 목적지로 운반하는 것을 촉진함으로써 지방산 산화, 막 항상성, 및/또는 핵 신호 전달(nuclear signaling)을 포함한 과정을 가능하게 한다. 지질 매개 과정과 대사 및 면역 반응 경로에서 중심적인 역할을 하는 것 외에도, iLBP는 핵 호르몬 수용체 계열의 특정 리간드 활성화 전사 인자와 협력함으로써 유전자 전사의 조절에 관여한다는 사실이 확립되어 있다(문헌[Senga, S. et al., "Fatty acid-binding protein 5 (FABP5) promotes lipolysis of lipid droplets, de novo fatty acid (FA) synthesis and activation of nuclear factor-kappa B (NF-kappaB) signaling in cancer cells," Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids 1863, 1057-1067 (2018)]).
FABP4는 지방 조직, 대식세포 및 내피세포에서 고도로 발현된다. FABP5는 대식세포와 내피세포뿐만 아니라 피부, 지방세포 및 기타 몇몇 조직에서도 발현된다. 환자 연구에 따르면 지방산 결합 단백질(FABP5)은 삼중 음성 유방암(TNBC: triple-negative breast cancer) 종양에서 고도로 상향 조절되고 낮은 환자 낮은 생존율과 관련이 있는 것으로 나타났으며, 이러한 단백질은 TNBC 세포주 MDA-MB-231의 전이를 촉진하는 것으로 보고되었다(문헌[Liu, R. Z. et al., "Association of FABP5 expression with poor survival in triple-negative breast cancer: implication for retinoic acid therapy," Am J Pathol 178, 997-1008 (2011)]; 문헌[Powell, C. A. et al., "TRMT5 Mutations Cause a Defect in Post-transcriptional Modification of Mitochondrial tRNA Associated with Multiple Respiratory-Chain Deficiencies," Am J Hum Genet 97, 319-328 (2015)]; 문헌[Apaya, M. K. et al., "Deregulating the CYP2C19/Epoxy-Eicosatrienoic Acid-Associated FABP4/FABP5 Signaling Network as a Therapeutic Approach for Metastatic Triple-Negative Breast Cancer," Cancers (Basel) 12, doi:10.3390/cancers12010199 (2020)]). 또한, FABP5는 화학요법4에 대한 전립선암 세포의 저항성을 촉진하는 것으로 나타났다(문헌[Carbonetti, G. et al., "Docetaxel/cabazitaxel and fatty acid binding protein 5 inhibitors produce synergistic inhibition of prostate cancer growth," Prostate 80, 88-98 (2020)]). FABP5 및 FABP4는 모두 또한 전립선암, 유방암, 난소암 및 대장암에서 지질 대사를 변화시켜 암세포의 증식과 전이를 촉진하는 것으로 보고되어 왔다(문헌[Senga, S. et al., 2018, Guaita-Esteruelas, S. et al., "Adipose-Derived Fatty Acid-Binding Proteins Plasma Concentrations Are Increased in Breast Cancer Patients", Oncologist 22:1309-1315 (2017)]; 문헌[Gharpure, K.M. et al., "FABP4 as a key determinant of metastatic potential of ovarian cancer", Nature Communications 26;9(1):2923 (2018)]; 문헌[Tian, Wenying et al., "FABP4 promotes invasion and metastasis of colon cancer by regulating fatty acid transport", Cancer Cell International 19;20:512 (2020)]). 연구에 따르면 FABP5와 선-발암성(pro-carcinogenic) 핵 수용체 PPARδ 사이의 협력은 유방암 세포의 생존을 촉진하고 증식을 증가시키는 것으로 나타났다(문헌[Levi, L. et al., "Genetic ablation of the fatty acid binding protein FABP5 suppresses HER2-induced mammary tumorigenesis," Cancer Res, doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-0384 (2013)]; 문헌[Levi, L. et al., "Saturated fatty acids regulate retinoic acid signalling and suppress tumorigenesis by targeting fatty acid-binding protein 5," Nature communications 6, 8794, doi:10.1038/ncomms9794 (2015)]). FABP5의 유전적 또는 화학적 억제는 종양 개시를 지연시키고, 아폽토시스를 자극하고, 단백질을 고도로 발현하는 TNBC를 포함한 암세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났다(문헌[Levi et al., 2013; Levi et al., (2015)]). 이러한 관찰은 FABP5 및 FABP4를 다수의 암, 특히 삼중 음성 유방암 발암의 주요 생존 인자로 지적하고, 이를 이러한 질병의 치료 표적으로 제시하고 있다. FABP5와 마찬가지로, PPARδ도 또한 뚜렷한 종양 촉진성(pro-oncogenic) 활성을 나타내며, 암세포의 성장, 침습성 및 전이를 유도하는 것으로 나타났다(문헌[Wagner, K. D. et al., "Peroxisome proliferator-activated receptor beta/delta (PPARbeta/delta) is highly expressed in liposarcoma and promotes migration and proliferation," The Journal of pathology 224, 575-588, doi:10.1002/path.2910 (2011)]; 문헌[Wang, D. et al., "Crosstalk between peroxisome proliferator-activated receptor delta and VEGF stimulates cancer progression," Proc Natl Acad Sci U S A 103, 19069-19074 (2006)]; 문헌[Stephen, R. L. et al. "Activation of peroxisome proliferator-activated receptor delta stimulates the proliferation of human breast and prostate cancer cell lines," Cancer Res 64, 3162-3170 (2004)]). 흥미롭게도, PPARδ 활성화는 암 줄기세포(CSC) 성장을 유도하고 선편평 암종의 발생을 촉진하는 것으로 나타났으며, PPARδ의 활성화는 조혈 줄기세포의 비대칭 분열을 증가시켜 조혈 줄기세포의 개체수를 유지하는 것으로 보고되었다(문헌[Ito, K. et al. "A PML-PPAR-delta pathway for fatty acid oxidation regulates hematopoietic stem cell maintenance," Nat Med 18, 1350-1358, doi:10.1038/nm.2882 (2012)]; 문헌[Wang, X. Y. et al. "Musashi1 modulates mammary progenitor cell expansion through proliferin-mediated activation of the Wnt and Notch pathways," Mol Cell Biol 28, 3589-3599, doi:10.1128/MCB.00040-08 (2008)]). 축적된 데이터는 FABP5와 PPARδ 사이의 협력이 TNBC 종양에서 CSC의 자가 재생을 조절할 가능성을 높여 준다.
지방산 결합 단백질을 억제하는 화합물은 당업계에 기술되어 있다. 미국 특허 제6,919,323 B2호(Sulsky 등)는 FABP aP2를 억제하는 특정 피리다지논 화합물, 및 2형 당뇨병(type 2 diabete) 및 관련 질병의 치료를 위한 이러한 화합물의 용도를 기술하고 있다. 미국 특허 제8,748,470 B2호(Lengyel 등)는 카바졸 부타노산, 아릴 설폰아미드, 설포닐티오펜, 4-하이드록시피리미딘, 2,3-디메틸인돌, 벤조일벤젠, 비페닐-알카노산, 2-옥사졸-알카노산, 테트라하이드로피리미돈, 피리돈, 피라지논, 아릴 카르복실산, 테트라졸, 트리아졸로피리미디논, 인돌 또는 BMS480404를 포함하는 공지된 화합물의 목록으로부터 선택되는 FABP4 및/또는 FABP5의 억제제를 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암을 감소 또는 억제하는 방법을 기술하고 있다. 미국 특허 제8,815,875 B2호(Shipps, Jr 등)는 FABP를 억제하는 특정 헤테로사이클릭 화합물, 및 심혈관 질환, 대사 장애, 비만, 당뇨병, 이상지질혈증 및 내당능 장애(impaired glucose tolerance)를 포함한 질병 또는 장애의 치료를 위한 이러한 화합물의 용도를 기술하고 있다. 미국 특허 제9,278,918 B2호(Buettelmann, 등)는 FABP4 및/또는 FABP5를 억제하는 특정 우레아 유도체 화합물, 및 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 만성 신장 질환 및 암을 포함한 질병 또는 장애의 치료를 위한 이러한 화합물의 용도를 기술하고 있다.
개선된 FABP4 및 FABP5 억제제 화합물, 및 암을 포함한 질병 및 장애의 치료 시의 이러한 화합물의 사용에 대한 필요성이 존재한다.
본 개시내용은 일반적으로 FABP4 및 FABP5의 억제제, 이러한 억제제의 용도, 이러한 억제제를 제조하는 방법, 및 지방산 대사와 관련된 질병을 치료하기 위한 약학적 조성물에서의 이러한 억제제의 용도에 관한 것이다. 이러한 발명의 내용은 본 개시내용의 주제를 소개하기 위한 것이지만, 본 개시내용 내에서 고려되고 기술되는 각각의 모든 실시형태, 조합 또는 변형을 포괄하는 것은 아니다. 상세한 설명, 도면 및 청구범위의 개시내용에 의해 추가의 실시형태가 고려되고 기술된다.
적어도 하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 구조식 (I)의 FABP4/5 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
(I)
상기 식에서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 수소에 대한 치환기 중에서 선택되고;
X는 하기 화학식을 갖고:
Y는 -CR5R6-, 또는 -S-, -O-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택되는 헤테로원자이고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고, R1 및 R4는 함께 5 내지 6개의 원자를 함유하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는 Y가 탄소 원자인 경우 R5 및 R6은 Y 단위와 함께 4 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있다.
적어도 하나의 실시형태에서, 본 개시내용의 화학식 (I)의 FABP4/5 억제제 화합물은 다음 조건을 따른다: (i) Y가 -S-이고 R1, R2, R3, R4, R8, 및 R11이 수소이고 R7 및 R9가 Cl인 경우, R10은 이소프로폭시, 벤질옥시, 프로프-2-인-1-일옥시, 2-메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시-2-옥소에톡시가 아니고; (ii) Y가 -O-이고 R1, R2, R3, R4, R8, 및 R11이 수소이고 R7 및 R9가 Cl인 경우, R10은 수소, 또는 2-메톡시에톡시가 아니다.
본 개시내용의 화학식 (I)의 FABP4/5 억제제 화합물의 적어도 하나의 실시형태에서, Y는 -S- 또는 -O-로부터 선택되며, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬이다.
본 개시내용의 화학식 (I)의 FABP4/5 억제제 화합물의 적어도 하나의 실시형태에서, X는 다음으로부터 선택되는 화학식을 갖는다:
; ; ;
; ; ; 및 .
본 개시내용의 화학식 (I)의 FABP4/5 억제제 화합물의 적어도 하나의 실시형태에서, X는 다음으로부터 선택되는 화학식을 갖는다:
; ; 및 .
본 개시내용의 화학식 (I)의 FABP4/5 억제제 화합물의 적어도 하나의 실시형태에서, X는 다음으로부터 선택되는 화학식을 갖는다:
; ; ; ; ; ; ; 및 .
본 개시내용의 화학식 (I)의 FABP4/5 억제제 화합물의 적어도 하나의 실시형태에서, X는 다음으로부터 선택되는 화학식을 갖는다:
; ; 및 .
본 개시내용의 화학식 (I)의 FABP4/5 억제제 화합물의 적어도 하나의 실시형태에서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 하기 (i) 내지 (xii)로부터 선택된다: (i) 수소; (ii) 할로겐, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; (iii) C1-C4 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬, 예를 들어, 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소-프로필(C3), 사이클로프로필(C3), 프로필렌-2 -일(C3), 프로파길(C3), n-부틸(C4), 이소-부틸(C4), sec-부틸(C4), tert-부틸(C4); (iv) C1-C4 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알콕시, 예를 들어, 메톡시(C1), 에톡시(C2), n-프로폭시(C3), 이소-프로폭시(C3), 사이클로프로폭시(C3), 프로폭시엔-2-옥시(C3), 프로파그옥시(C3), n-부톡시(C4), 이소-부톡시(C4), sec-부톡시(C4), tert-부톡시(C4); (v) -(CR12aR12b)qOR13; 예를 들어, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, 및 -CH2OCH2CH(CH3)2; (vi) -(CR12aR12b)qC(O)R13; 예를 들어, -COCH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, 및 -CH2COCH2CH2CH3; (vii) -(CR12aR12b)qC(O)OR13; 예를 들어, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, 및 -CH2CO2CH2CH2CH3; (viii) -O(CR12aR12b)qC(O)OR13; 예를 들어, -OCH2CO2CH3, -OCO2CH2CH3, -OCH2CO2CH2CH3, -OCO2CH2CH2CH3, 및 -OCH2CO2CH2CH2CH3; (ix) -(CR12aR12b)qN(R13)2; 예를 들어, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, 및 -CH2NH(CH2CH3); (x) X는 할로겐이고 m은 0 내지 2이고 m+n =3인, -CHmXn; 예를 들어, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, 또는 -CBr3; (xi) -(CR12aR12b)qCN; 예를 들어, -CN, -CH2CN, 및 -CH2CH2CN; 및 (xii) -(CR12aR12b)qNO2; 예를 들어, -NO2, -CH2NO2, 및 -CH2CH2NO2; 여기서, 상기 (i) 내지 (xii) 각각에 대해, R13은 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 또는 벤질이고; R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소, 메틸(C1), 또는 에틸(C2)이고, 지수 q는 0 내지 4의 정수이다.
본 개시내용의 화학식 (I)의 FABP4/5 억제제 화합물의 적어도 하나의 실시형태에서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 선형, 분지형 또는 사이클릭, 포화 또는 불포화 알킬, 페닐, 벤질, 치환 또는 비치환된 C1-C4 선형, 분지형 또는 사이클릭, 포화 또는 불포화 알콕시, 페녹시, 또는 벤질옥시로부터 선택된다.
본 개시내용의 화학식 (I)의 FABP4/5 억제제 화합물의 적어도 하나의 실시형태에서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 클로로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 프로파길옥시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시-2-옥소에톡시, 또는 벤질옥시로부터 선택된다.
적어도 하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 또한: (a) 약 10 중량% 내지 약 95 중량%의 본 개시내용의 구조식 (I)의 하나 이상의 화합물; 및 (b) 하나 이상의 보조 성분을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
적어도 하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 치료 유효량의 본 개시내용의 구조식 (I)의 하나 이상의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, FABP4/5에 의해 영향을 받는 질병 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 적어도 하나의 실시형태에서, FABP4/5에 의해 영향을 받는 질병 또는 병태는 다음으로부터 선택된다: 암(예를 들어, 유방암, 전립선암, 난소암, 간세포암, 다발성 골수종, 신경모세포종, 폐 선암종 또는 위암종); TNBC 세포의 전이; 유리 지방산 혈청 수준; 2형 당뇨병; 대사 증후군; 및/또는 죽상경화증.
적어도 하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 하기 구조식 (III)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
(III)
상기 식에서, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, 및 R13은 (상기) 구조식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 방법은 (a) 하기 화학식을 갖는 화합물을,
하기 화학식을 갖는 화합물과 용매 중에서 조합하는 단계:
; 및
(b) 용매를 제거하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 원리가 활용되는 예시적인 실시형태를 설명하는 하기 상세한 설명 및 첨부 도면(이하, "도면" 및 "도")을 참조함으로써 본 개시내용의 새로운 특징 및 장점을 더 잘 이해할 수 있을 것이다:
도 1a 및 도 1b는 FABP4 및 FABP5에 대한 개시된 화합물 B4, B7, 및 B9의 결합 친화도를 도시한다.
도 2는 FABP3에 대한 개시된 화합물 B7 및 B9의 결합 친화도를 도시한다.
도 3은 FABP7에 대한 개시된 화합물 B9의 결합 친화도를 도시한다.
도 4는 개시된 화합물 B4, B7, 및 B9가 혈당 조절 화합물인 로시글리타존에 대해 테스트하였을 때 PPARγ에 의한 전사를 활성화하지 않았음을 보여준다.
도 5는 개시된 화합물 B4, B7, 및 B9가 PPARδ의 활성화제인 GW0742와 비교하였을 때 PPARδ에 의한 전사를 활성화하지 않았음을 보여준다.
도 6은 개시된 화합물 B7이 PPARα의 퍼옥시좀 증식제 및 활성화제인 WY-14643과 비교하였을 때 PPARα를 활성화하도록 결정되었다는 사실을 도시한다.
도 7은 PPARγ 활성화제 로시글리타존과 함께 테스트하였을 때 FABP4를 과발현하는 세포에서 개시된 화합물을 테스트한 전사 활성화 분석의 결과를 보여준다.
도 8은 PPARδ 활성화제 GW0742와 함께 테스트하였을 때 FABP5를 과발현하는 세포에서 개시된 화합물을 테스트한 전사 활성화 분석의 결과를 보여준다.
도 9는 6시간 후 TNBC 세포 MB-231에서 PPARδ 표적 PDPK1 및 CD47의 수준에 대한 개시된 화합물의 효과를 도시한다.
도 10은 6시간 후 TNBC 세포 MB-157에서 PPARδ 표적 PDPK1 및 CD47의 수준에 대한 개시된 화합물의 효과를 도시한다.
도 11은 상이한 농도의 화합물 B4가 대조군 shRNA("shC")를 안정적으로 발현하는 MB-231 세포주의 증식을 억제하지만 FABP5 shRNA("shF5")를 안정적으로 발현하는 세포는 억제하지 않음을 나타내는 결과의 플롯을 보여준다.
도 12는 상이한 농도의 화합물 B7이 대조군 shRNA("shC")를 안정적으로 발현하는 MB-231 세포주의 증식을 억제하지만 FABP5 shRNA("shF5")를 안정적으로 발현하는 세포는 억제하지 않음을 나타내는 결과의 플롯을 보여준다.
도 13은 상이한 농도의 화합물 B9가 대조군 shRNA("shC")를 안정적으로 발현하는 MB-231 세포주의 증식을 억제하지만 FABP5 shRNA("shF5")를 안정적으로 발현하는 세포는 억제하지 않음을 나타내는 결과의 플롯을 보여준다.
도 14는 화합물 B4가 MB231-shF5 대조군을 발현하는 shRNA에 비해 높은 수준의 FABP5를 발현하는 TNBC 세포주의 성장을 억제하였음을 나타내는 결과의 플롯을 보여준다.
도 15는 화합물 B7이 MB231-shF5 대조군을 발현하는 shRNA에 비해 높은 수준의 FABP5를 발현하는 TNBC 세포주의 성장을 억제하였음을 나타내는 결과의 플롯을 보여준다.
도 16은 화합물 B9가 MB231-shF5 대조군을 발현하는 shRNA에 비해 높은 수준의 FABP5를 발현하는 TNBC 세포주의 성장을 억제하였음을 나타내는 결과의 플롯을 보여준다.
도 17은 BT-549 세포를 0 내지 100 nM의 독소루비신의 농도 범위에 걸쳐 독소루비신과 조합으로 1 μM의 개시된 화합물 B4로 처리하였을 때의 세포 증식 분석의 결과를 보여준다.
도 18은 BT-549 세포를 0 내지 40 nM의 젬시타빈의 농도 범위에 걸쳐 젬시타빈과 조합으로 1 μM의 개시된 화합물 B4로 처리하였을 때의 세포 증식 분석의 결과를 보여준다.
도 19는 BT-549 세포를 0 내지 24 nM의 시스플라틴의 농도 범위에 걸쳐 시스플라틴과 조합으로 1 μM의 개시된 화합물 B4로 처리하였을 때의 세포 증식 분석의 결과를 보여준다.
도 20은 BT-549 세포를 0 내지 80 nM의 파클리탁셀의 농도 범위에 걸쳐 파클리탁셀과 조합으로 1 μM의 개시된 화합물 B4로 처리하였을 때의 세포 증식 분석의 결과를 보여준다.
도 21은 개시된 화합물 B4로 처리한 후의 TNBC 세포주 231, 549 및 157에서 인산화된 NF-kB 및 NF-kB의 수준에 대한 웨스턴 블롯을 개시한다.
도 22는 도 21에서 시각화된 값의 정량적 추정치로서, 개시된 화합물 B4가 세포주에서 활성화된 NF-kB의 수준을 감소시킴으로써 결과적으로 FABP5 억제에 대한 항염증 및 항암 효과를 나타내었음을 나타낸다.
도 23a. 도 23b, 도 23c 및 도 23d는 활성화된 LX-2 세포의 복귀(reversion) 및 이들의 지질 액적(LD: lipid droplet)의 확장(enlargement)을 도시한다. 대조 매질이 도 23a 및 도 23b에 도시되어 있으며, 한편 도 23c 및 도 23d에 도시된 매질은 팔미테이트 및 올레산과 혼합된 2% 지질 혼합물을 함유하였다. 도 23a 및 도 23c는 매질 대조군이다. 도 23a 내지 도 23d는 Oil Red O로 염색된 지질 액적의 양을 도시한다. 도 23b 및 도 23d는 도 23a 및 도 23c에 도시된 대조군에 비해 개시된 화합물 B4가 첨가된 경우의 염색된 지질 액적의 증가된 양을 보여준다.
도 24는 도 23a 내지 도 23d에 대해 측정된 Oil Red O 염색 지질 액적의 상대 강도를 보여준다.
도 25a, 도 25b, 도 25c, 도 25d, 도 25e, 및 도 25f는 TGF-β에 의한 활성화 후 및 개시된 화합물 B4로 처리 시에 α-SMA의 수준을 추적함으로써 LX-2 사람 간 성상 세포 활성화(LX-2 Human Hepatic Stellate Cell activation)에 대한 효과를 보여주는 사진이다. 도 25a는 대조 샘플이다. 도 25b는 대조 샘플의 활성화 후의 α-SMA의 수준을 보여준다. 도 25c는 0.1 μM의 B4로 처리한 효과를 개시하고, 도 25d는 0.5 μM의 B4로 처리한 효과를 개시하고, 도 25e는 1 μM의 B4로 처리한 효과를 개시하며, 도 25f는 5 μM의 B4로 처리한 효과를 개시한다.
도 26은 도 25a 내지 도 25f로부터 얻은 데이터로부터 결정된 활성화 후의 (살아 있는 세포의 수에 대한) α-SMA의 수준을 도시하는 히스토그램이다.
도 27a, 도 27b, 도 27c, 도 27d, 도 27e, 및 도 27f는 Nile Red에 의해 정량화된 HepG2 사람 간 세포(Human Hepatic Cell)에 의한 지질 축적을 보여준다. 대조군을 제외한 세포는 올레산(1.0 mM)으로 전처리되었다. 도 27a는 대조 샘플이고, 도 27b는 올레산(OA) 블랭크이고, 도 27c는 0.1 μM의 개시된 화합물 B4로 처리한 효과를 개시하고, 도 27d는 0.5 μM의 개시된 화합물 B4로 처리한 효과를 개시하고, 도 27e는 1 μM의 개시된 화합물 B4로 처리한 효과를 개시하며, 도 27f는 5 μM의 개시된 화합물 B4로 처리한 효과를 개시한다.
도 28은 도 27a 내지 도 27f에 도시된 샘플에 대한 정량화된 흡수량(Nile Red)을 도시하는 히스토그램이다.
도 29는 도 27a 내지 도 27f에 도시된 세포에 의해 흡수된 지질 액적의 크기를 도시하는 히스토그램이다.
도 30a, 도 30b, 도 30c, 도 30d, 도 30e, 및 도 30f는 개시된 화합물 B4가 3T3-L1 지방세포의 성숙 기간 동안 지질의 흡수를 억제한다는 것을 보여준다. 개시된 화합물 B4를 분화 6일째에 세포에 첨가하였다. 개시된 화합물 B4를 투여한 후 12일째에, 지질 방울이 염색되었다. 도 30a는 미분화된 지방전구세포의 대조군이고, 도 30b는 분화된 대조 세포이고, 도 30c는 0.1 μM의 개시된 화합물 B4로 처리한 효과를 개시하고, 도 30d는 0.5 μM의 개시된 화합물 B4로 처리한 효과를 개시하고, 도 30e는 1 μM의 개시된 화합물 B4로 처리한 효과를 개시하며, 도 30f는 5 μM의 개시된 화합물 B4로 처리한 효과를 개시한다.
도 31은 마우스 3T3-L1 분화 세포에서 B4로 처리한 결과를 도시하는 히스토그램이다. 분화된 세포를 6일차에 처리하고, 12일차에 Nile Red로 염색하였다. 도 31은 B4 농도의 범위에 걸친 생존 가능한 지방세포의 색 강도를 보여준다.
도 32는 성숙한 지방세포를 개시된 화합물 B4로 처리하였을 때의 글리세롤 방출의 억제를 보여준다. 도 32에 도시된 바와 같이, 효과는 이소프로테레놀-자극 지방분해에서 더 강력하였다.
도 33은 RAW 264.7 뮤린 대식세포(murine macrophage) 세포를 개시된 화합물 B4로 0 내지 5 μM의 농도 범위에 걸쳐 처리한 다음 100 ng/ml 농도의 LPS로 자극한 경우의 TNFα의 발현의 감소를 보여준다.
도 34는 RAW 264.7 뮤린 대식세포 세포주를 개시된 화합물 B4로 0 내지 5 μM의 농도 범위에 걸쳐 처리한 다음 100 ng/ml 농도의 LPS로 자극한 경우의 IL-1β의 발현의 감소를 보여준다.
도 35는 RAW 264.7 뮤린 대식세포 세포를 개시된 화합물 B4로 0 내지 5 μM의 농도 범위에 걸쳐 처리한 다음 100 ng/ml 농도의 LPS로 자극한 경우의 IL-6의 발현의 감소를 보여준다.
도 36a, 도 36b, 및 도 36c는 화합물 B104, B108, B110, B116, 및 B118이 PPARδ에 의한 전사를 활성화하지 않음을 보여준다. PPARδ(도 36a), PPARα(도 36b), 또는 PPARγ(도 36c)를 코딩하는 벡터와 함께 PPAR 반응 요소(PPRE: PPAR response element), 및 β-갈락토시다제를 보유한 벡터로 공동-형질감염된 COS7 세포에서의 전사 활성화 분석은 형질감염 대조군 역할을 한다. 세포는 PPAR 특이적 작용제 GW0742(GW)(1 μM), WY-14643(Wy)(5 μM), 로시글리타존(R)(1 μM), 또는 화합물 B104, B108, B110, B116, 또는 B118 중 하나(5 μM)로 처리하였다.
도 37a, 도 37b, 도 37c, 도 37d, 도 37e, 및 도 37f는 FABP4/5 억제제 화합물 B104, B108, B116, 및 B118이 FABP5/7 억제제 SBF-I26보다 더 효율적으로 TNBC 세포의 성장을 억제한다는 것을 보여주는 결과의 플롯을 도시한다. a), b), c), d) MB-231 세포는 표시된 화합물 중 하나를 사용하여 지시된 농도로 4일 동안 처리하였다. 세포 컨플루언시는 Incucyte 소프트웨어를 사용하여 측정하였다. b), d) EC50 값은 GraphPad 피팅 알고리즘을 사용하여 계산하였다. e), f) TNBC 세포주 MB-157 (e), 및 BT-549 (f)는 지정된 농도에서 4일 동안 화합물로 처리하였다. 세포 컨플루언시는 Incucyte 소프트웨어를 사용하여 측정하였다.
도 38a 및 도 38b는 FABP5 억제제 B4가 생체내에서 종양 성장을 억제하는 것을 보여주는 결과를 도시한다. 도 38a: MB-231 이종이식(xenograft) 모델에서의 종양 성장. MB-231 세포(5x106)를 7주령 자성 NOD scid 감마(NSG: NOD scid gamma) 마우스의 오른쪽 옆구리에 이식하였다. 하루가 지난 후, B4(20, 또는 40 mg/kg), 또는 비히클을 주 5회 I.P. 주사하여 B4 치료를 시작하였다. 종양 성장을 일주일에 2회 모니터링하였다. 평균±SD(n=5)(비쌍검정 t-테스트 기준). 도 38b: 플롯팅된 데이터는 종료 시점(14일)에 각 마우스의 종양 부피를 나타낸다. 모든 실험에서 대조군과 처리된 마우스 사이의 통계적 유의성은 Student t-테스트를 사용하여 평가하였다.
도 39는 FABP4/5 억제제 B104, B108, B116, 및 B118이 신경모세포종의 성장을 억제하고 세포를 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid) 처리에 민감하게 한다는 것을 보여준다. NPG 인간 신경모세포종 세포를 레티노산(1 mM)의 존재 또는 부재 하에 4일 동안 지시된 농도의 B104 또는 B108로 처리하였다. 세포 컨플루언시는 Incucyte 소프트웨어를 사용하여 측정하였다.
도 40은 B116 및 B118이 지방증(steatosis)의 세포 배양 모델에서 지질 흡수를 억제한다는 것을 보여준다. 간 HepG2 세포를 지정된 농도의 B116 및 B118로 4시간 동안 처리한 다음, 올레산 처리(OA)(1 mM, 24시간)를 수행하였다. Nile Red(녹색)는 지질 축적을 정량화하는 데 사용하였으며, Dapi(청색)는 살아있는 세포를 식별하는 데 사용하였다. 총 지질 흡수의 정량화는 Biotech Cytation 5 플레이트 판독기(plate reader)를 사용하여 수행하였다.
본 명세서 및 하기 청구범위에서, 하기와 같은 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어가 언급될 것이다:
일반적 정의
본 명세서 및 하기 청구범위에서, 하기와 같은 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어가 언급될 것이다:
달리 명시되지 않는 한, 본원의 모든 백분율, 비 및 비율은 중량 기준이다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도(℃) 단위이다.
용어 "a" 및 "an"은 본 개시내용이 명시적으로 달리 요구하지 않는 한 하나 이상으로 정의된다.
범위는 본원에서 "약(about)" 하나의 특정 값에서, 및/또는 "약" 또 다른 특정 값까지로 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현되는 경우, 또 다른 양태는 하나의 특정 값에서 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 마찬가지로, 값들이 선행어 "약"을 사용하여 근사치로 표현되는 경우, 특정 값은 또 다른 양태를 형성한다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 범위의 각각의 종결점은 다른 종결점과 관련하여, 또한 다른 종결점과 독립적으로 중요하다는 것을 또한 이해할 수 있을 것이다.
용어 "포함하다(comprise)"(및 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"과 같은 포함하다의 모든 형태), "갖다(have)"(및 "갖다(has)" 및 "갖는(having)"과 같은 갖다의 모든 형태), "포함하다(include)"(및 "포함하다(includes)" 및 "포함하는(including)"과 같은 포함하다의 모든 형태) 및 "함유하다(contain)"(및 "함유하다(contains)" 및 "함유하는(containing)"과 같은 함유하다의 모든 형태)는 개방형 연결 동사이다. 결과적으로, 하나 이상의 요소를 "포함하는", "갖는", "포함하는" 또는 "함유하는" 장치는 해당하는 하나 이상의 요소를 소유하지만 단지 해당 요소만을 소유하는 것으로 제한되지 않는다. 마찬가지로, 하나 이상의 단계를 "포함하는", "갖는", "포함하는" 또는 "함유하는" 방법은 해당하는 하나 이상의 단계를 소유하지만 단지 해당 단계만을 소유하는 것으로 제한되지 않는다.
임의의 개시된 방법 또는 조성물의 임의의 실시형태는 임의의 설명된 단계, 요소, 및/또는 특징을 포함하고/포함하고/함유하고/갖기 보다는 이로 이루어지거나 또는 이로 본질적으로 이루어질 수 있다. 따라서, 임의의 청구항에서, 용어 "이루어진" 또는 "본질적으로 이루어진"은 상기의 개방형 연결 동사를 사용하는 경우와는 달리 소정의 청구항의 범위를 변경하기 위해 상기에 나열된 개방형 연결 동사 중 하나로 대체할 수 있다.
하나의 실시형태의 특징 또는 특징들은 설명되거나 예시되지 않더라도 본 개시내용 또는 실시형태의 성격에 의해 명시적으로 금지되지 않는 한 다른 실시형태에 적용될 수 있다.
임의의 개시된 화합물 또는 방법의 임의의 실시형태는 임의의 설명된 단계, 요소, 및/또는 특징을 포함하고/포함하고/함유하고/갖기 보다는 이로 이루어지거나 또는 이로 본질적으로 이루어질 수 있다. 따라서, 임의의 청구항에서, 용어 "이루어진" 또는 "본질적으로 이루어진"은 상기의 개방형 연결 동사를 사용하는 경우와는 달리 소정의 청구항의 범위를 변경하기 위해 상기에 나열된 개방형 연결 동사 중 하나로 대체할 수 있다.
하나의 실시형태의 특징 또는 특징들은 설명되거나 예시되지 않더라도 본 개시내용 또는 실시형태의 성격에 의해 명시적으로 금지되지 않는 한 다른 실시형태에 적용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체(subject)"는 본 출원에서 논의되는 FABP4/5 억제제를 투여함으로써 이익을 얻을 수 있는 사람 또는 동물, 예를 들어 FABP4/5의 발현, 유리 지방산 혈청 수준의 조절 부족, 암, 대사 증후군 또는 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis)의 영향을 받는 질병을 앓고 있지만 이에 제한되지 않는 사람 또는 동물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)", "치료(treatment)" 등은 장애 및/또는 이와 관련된 증상을 감소 또는 개선하는 것을 지칭한다. 배제되는 것은 아니지만, 장애 또는 병태를 치료하는 것이 장애, 병태 또는 그와 관련된 증상을 완전히 제거하는 것을 요구하는 것이 아니라는 것을 이해할 수 있을 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventing)", "예방(prevention)", "예방적 치료(prophylactic treatment)" 등은 "치료하는"이라는 용어 내에 포함되며, 장애 또는 병태를 갖고 있지는 않지만 발병할 위험이 있거나 발병하기 쉬운 대상체에서 장애 또는 병태가 발생할 가능성을 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 인간 또는 수의학적 적용에 대해 생리학적으로 허용되는 것을 의미한다. 또한, "약학적으로 허용되는"은 생물학적으로 바람직하지 않은 또는 달리는 바람직하지 않은 물질을 의미하며, 즉, 물질은 어떤 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 또는 약학적 조성물 내에 함유되어 있는 임의의 다른 성분들과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 대상체에게 투여될 수 있다. 본질적으로, 약학적으로 허용되는 물질은 수용자에게 비독성이다. 당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 담체는 당연히 활성 성분의 임의의 열화(degradation)를 최소화하고 대상체에서 임의의 부작용을 최소화하도록 선택될 것이다. 약학적으로 허용되는 담체 및 약학적 조성물의 기타 성분에 대한 논의에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, 1990]을 참조한다.
본원에서 사용되는 "테스트 물질(Test agent)" 또는 달리는 "테스트 화합물(Test compound)"은 본원에서 기술되는 분석 중 하나 이상에서 스크리닝되는 물질 또는 화합물을 지칭한다. 테스트 물질은 작은 유기 분자, 공지된 약제, 폴리펩티드; 올리고당 및 다당류와 같은 탄수화물; 폴리뉴클레오티드; 지질 또는 인지질; 지방산; 스테로이드; 또는 아미노산 유사체를 포함하는 다양한 일반 유형의 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 테스트 물질은 천연 생성물 라이브러리 및 조합 라이브러리와 같은 라이브러리로부터 얻을 수 있다. 또한, 단기간 내에 수천 개의 화합물을 스크리닝할 수 있는 자동화 분석 방법이 알려져 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본원에서 기술되는 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 물질이 기술된 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수도 있지만, 이하 바람직한 방법 및 물질이 기술된다. 본원에서 언급된 모든 간행물은 해당 간행물이 인용한 방법 및/또는 물질을 개시하고 설명하기 위해 본원에서 참고로 포함된다.
전술한 실시형태 및 다른 실시형태와 관련된 세부 사항은 아래에서 기술된다.
본원에서 개시되는 아릴, 헤테로사이클릭, 및 헤테로아릴 단위는 이에 대해 치환된 하나 이상의 수소 원자를 가질 수 있다. 수소에 대한 치환기의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
치환 및 비치환된 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬 단위는 하기 비제한적인 예를 포함한다: 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소-프로필(C3), 사이클로프로필(C3), n-부틸(C4), sec-부틸(C4), 이소-부틸(C4), tert-부틸(C4), 사이클로부틸(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로헥실(C6) 등; 반면, 치환된 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬의 비제한적인 예는 하이드록시메틸(C1), 클로로메틸(C1), 트리플루오로메틸(C1), 아미노메틸(C1), 1-클로로에틸(C2), 2-하이드록시에틸(C2), 1,2-디플루오로에틸(C2), 2,2,2-트리플루오로에틸(C3), 3-카르복시프로필(C3), 2,3-디하이드록시사이클로부틸(C4) 등을 포함한다.
치환 및 비치환된 선형, 분지형 또는 사이클릭 알케닐은 에테닐(C2), 3-프로페닐(C3), 1-프로페닐(또한 2-메틸에테닐)(C3), 이소프로페닐(또한 2-메틸에텐-2-일)(C3), 부텐-4-일(C4) 등을 포함하며; 치환된 선형 또는 분지형 알케닐의 비제한적인 예는 2-클로로에테닐(또한 2-클로로비닐)(C2), 4-하이드록시부텐-1-일(C4), 7-하이드록시-7-메틸옥트-4-엔-2-일(C9), 7-하이드록시-7-메틸옥트-3,5-디엔-2-일(C9) 등을 포함한다.
치환 및 비치환된 선형 또는 분지형 알키닐은 에티닐(C2), 프로프-2-이닐(또한 프로파길)(C3), 프로핀-1-일(C3), 및 2-메틸-헥스-4-인-1-일(C7)을 포함하며; 치환된 선형 또는 분지형 알키닐의 비제한적인 예는 5-하이드록시-5-메틸헥스-3-이닐(C7), 6-하이드록시-6-메틸헵트-3-인-2-일(C8), 5-하이드록시-5-에틸헵트-3-이닐(C9) 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 치환 및 비치환된 "알콕시"는 화학식 -OR100을 갖는 단위를 나타내며, 여기서 R100은 상기 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 알킬레닐, 또는 알키닐 단위, 예를 들어, 메톡시, 메톡시메틸, 메톡시메틸이다.
본원에서 사용되는 치환 및 비치환된 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 수소 원자를 갖는 알킬 단위, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 1,2-디클로로에틸, 및 3,3,3-트리플루오로프로필을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 공액 방향족 6원 고리를 갖는 적어도 하나의 벤젠 고리를 포함하는 사이클릭 유기 단위를 나타내며, 이의 비제한적인 예로는 페닐(C6), 나프틸렌-1-일(C10), 나프틸렌-2-일(C10)을 포함한다. 아릴 고리는 다른 유기 또는 무기 라디칼로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 가질 수 있다. 치환된 아릴 고리의 비제한적인 예는: 4-플루오로페닐(C6), 2-하이드록시페닐(C6), 3-메틸페닐(C6), 2-아미노-4-플루오로페닐(C6), 2-(N,N-디에틸아미노)페닐(C6), 2-시아노페닐(C6), 2,6-디-tert-부틸페닐(C6), 3-메톡시페닐(C6), 8-하이드록시나프틸렌-2-일(C10), 4,5-디메톡시나프틸렌-1-일(C10), 및 6-시아노나프틸렌-1-일(C10)을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 원자 중 적어도 하나가 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자인 5원 또는 6원 공액 방향족 고리를 포함하는 유기 단위를 나타낸다. 헤테로아릴 고리는 단일 고리, 예를 들어, 5개 또는 6개의 원자를 갖는 고리, 예를 들어 피리딘 고리, 푸란 고리 또는 티오푸란 고리를 포함할 수 있으며, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자이지만, 이에 제한되지 않는다. "헤테로아릴"은 또한 고리 중 적어도 하나가 방향족 고리이고 방향족 고리의 적어도 하나의 원자가 질소, 산소 또는 황을 포함하는 헤테로원자인 융합된 멀티사이클릭 및 헤테로방향족 고리 시스템일 수 있다.
다음은 본 개시내용에 따른 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예이다:
; ; ; ; 및 .
용어 "헤테로사이클릭"은 3개 내지 10개의 원자를 갖는 고리 시스템을 나타내며, 여기서 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자이지만, 이에 제한되지 않는다. 고리는 단일 고리, 융합 고리 또는 비사이클릭 고리일 수 있다. 헤테로사이클릭 고리의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
; ; 및 .
전술한 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리는 모두 추가로 본원에서 기술되는 바와 같이 수소에 대한 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 개시내용의 설명 전반에 걸쳐, 철자 "티오펜-2-일 및 티오펜-3-일"을 갖는 용어는 하기의 각각의 화학식을 갖는 헤테로아릴 단위를 설명하기 위해 사용되며:
; ;
한편, 본 개시내용의 화합물을 명명할 때, 이러한 모이어티에 대한 화학적 명명법은 전형적으로는 각각 "티오펜-2-일 및 티오펜-3-일"로 표기된다. 본원에서, 용어 "티오펜-2-일 및 티오펜-3-일"은 당업자에게 어떤 고리가 언급되는지를 명확하게 하기 위해 본 개시내용의 화합물을 구성하는 단위 또는 모이어티로서 이러한 고리를 기술할 경우에 사용된다.
다음은 하이드로카빌(C1-C20 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬), 아릴, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리 상의 수소 원자를 대체할 수 있는 단위의 비제한적인 예이다:
i) 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, 알케닐, 및 알키닐; 예를 들어, 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소-프로필(C3), 사이클로프로필(C3), 프로필렌-2-일(C3), 프로파길(C3), n-부틸(C4), 이소-부틸(C4), sec-부틸(C4), tert-부틸(C4), 사이클로부틸(C4), n-펜틸(C5), 사이클로펜틸(C5), n-헥실(C6), 및 사이클로헥실 (C6);
ii) 치환 또는 비치환된 아릴; 예를 들어, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-메틸페닐, 2-아미노페닐, 3-하이드록시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 및 비페닐-4-일;
iii) 치환 또는 비치환 헤테로사이클릭; 그의 예는 본원에서 아래에 제공됨;
iv) 치환 또는 비치환된 헤테로아릴; 그의 예는 본원에서 아래에 제공됨;
v) 알콕시; 예를 들어, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3,
-CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vi) 케토; 예를 들어, -COCH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3,
-COCH2CH2CH3, 및 -CH2COCH2CH2CH3;
vii) 알킬 카르복실; 예를 들어, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3,
-CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
viii) 알킬 아미도; 예를 들어, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3,
-CH2CONHCH3, -CON(CH3)2, 및 -CH2CON(CH3)2;
ix) 알킬 카바메이트; 예를 들어, -OC(O)NH2, -CH2OC(O)NH2, -OC(O)NHCH3,
-CH2OC(O)NHCH3, -OC(O)N(CH3)2, 및 -CH2OC(O)N(CH3)2;
x) 알킬아미노; 예를 들어, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3),
-CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, 및 -CH2NH(CH2CH3);
xi) 할로겐: -F, -Cl, -Br, 및 -I;
xii) X는 할로겐이고 m은 0 내지 2이고 m+n =3인, -CHmXn; 예를 들어, -CH2F,
-CHF2, -CF3, -CCl3, 또는 -CBr3;
xiii) 알킬-시아노; 예를 들어; -CN, -CH2CN, 및 -CH2CH2CN;
xiv) 알킬-니트로; 예를 들어; -NO2, -CH2NO2, 및 -CH2CH2NO2;
xv) 알킬렌설포닐 알킬; 예를 들어, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3,
-SO2C6H5, 및 -CH2SO2C6H5; xvi) 알킬렌 설폰산; 예를 들어, -SO3H, -CH2SO3H;
xvii) 하이드록실기 또는 티올기, 또는
xviii) 아미노기, 일치환된 아미노, 또는 이치환된 아미노.
본 개시내용의 목적을 위해, 용어 "화합물", "유사체" 및 "물질의 조성물"은 모든 거울상이성체 형태, 부분입체이성체 형태, 염 등을 포함하여 본원에서 기술되는 HIF-1α 프롤릴 하이드록실라제 효소 억제제에 대해서도 동일하게 적용되며, 용어 "화합물", "유사체" 및 "물질의 조성물"은 본 명세서 전반에 걸쳐 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 개시되는 화합물은 모든 염 형태, 예를 들어, 염기성 기, 특히 아민의 염뿐만 아니라 산성 기, 특히 카르복실산의 염 모두를 포함한다. 염기성 기와 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 음이온의 비제한적인 예는 다음과 같다: 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 중황산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 피루베이트, 락테이트, 옥살레이트, 말로네이트, 말레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트 등. 본원에서 기술되는 화합물 상의 음이온 형태의 산성 치환기의 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 양이온의 비제한적인 예는 다음과 같다: 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 비스무트 등.
FABP4 및 FABP5 억제제 화합물
본원에서는 하기 화학식을 갖는 FABP4 및 FABP5 억제제 화합물을 개시한다:
상기 식에서, "고리 A"는 치환 또는 비치환된 아닐린 모이어티(본원에서는 또한 "고리 A"로도 지칭됨)이며, "X"는 화합물을 원하는 배향으로 원하는 활성 부위로 유도하는 데 참여하는 모이어티이다.
FABP4 및 FABP5 억제제 화합물의 적어도 하나의 실시형태에서, 화합물은 하기 구조식 (I)을 갖는다:
(I)
상기 식에서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 수소에 대한 치환기 중에서 선택되고; 모이어티 X는 하기 구조식을 갖고:
Y는 -CR5R6-, 또는 -S-, -O-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택되는 헤테로원자이고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고; R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고, R1 및 R4는 함께 5 내지 6개의 원자를 함유하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는 Y가 탄소 원자인 경우 R5 및 R6은 Y 단위와 함께 4 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있다. 적어도 하나의 실시형태에서, 구조식 (I)의 화합물은 그의 임의의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
적어도 하나의 실시형태에서, 구조식 (I)의 FABP4 및 FABP5 억제제 화합물(상기 및 본원의 다른 곳에 기술되어 있는 바와 같음)은 다음 조건을 따른다: (i) Y가 -S-이고 R1, R2, R3, R4, R8, 및 R11이 수소이고 R7 및 R9가 Cl인 경우, R10은 이소프로폭시, 벤질옥시, 프로프-2-인-1-일옥시, 2-메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시-2-옥소에톡시가 아니고; (ii) Y가 -O-이고 R1, R2, R3, R4, R8, 및 R11이 수소이고 R7 및 R9가 Cl인 경우, R10은 수소, 또는 2-메톡시에톡시가 아니다.
개시된 FABP4 및 FABP5 억제제의 일 양태에서, 고리 A 아닐린 모이어티는 하기 화학식을 갖는다:
상기 식에서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로
b) 수소;
ii) 할로겐, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드;
iii) C1-C4 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬, 예를 들어, 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소-프로필(C3), 사이클로프로필(C3), 프로필렌-2 -일(C3), 프로파길(C3), n-부틸(C4), 이소-부틸(C4), sec-부틸(C4), tert-부틸(C4);
iv) C1-C4 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알콕시, 예를 들어, 메톡시(C1), 에톡시(C2), n-프로폭시(C3), 이소-프로폭시(C3), 사이클로프로폭시(C3), 프로폭시엔-2-옥시(C3), 프로파그옥시(C3), n-부톡시(C4), 이소-부톡시(C4), sec-부톡시(C4), tert-부톡시(C4);
v) -(CR12aR12b)qOR13; 예를 들어, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, 및 -CH2OCH2CH(CH3)2;
vi) -(CR12aR12b)qC(O)R13; 예를 들어, -COCH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3,
-CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, 및 -CH2COCH2CH2CH3;
vii) -(CR12aR12b)qC(O)OR13; 예를 들어, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
viii) -O(CR12aR12b)qC(O)OR13; 예를 들어, -OCH2CO2CH3, -OCO2CH2CH3, -OCH2CO2CH2CH3, -OCO2CH2CH2CH3, 및 -OCH2CO2CH2CH2CH3;
ix) -(CR12aR12b)qN(R13)2; 예를 들어, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, 및 -CH2NH(CH2CH3);
x) X는 할로겐이고 m은 0 내지 2이고 m+n =3인, -CHmXn; 예를 들어, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, 또는 -CBr3;
xi) -(CR12aR12b)qCN; 예를 들어; -CN, -CH2CN, 및 -CH2CH2CN;
xii) -(CR12aR12b)qNO2; 예를 들어; -NO2, -CH2NO2, 및 -CH2CH2NO2로부터 선택되며;
상기 식에서, R13은 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 또는 벤질이고; R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소, 메틸(C1), 또는 에틸(C2)이며, 지수 q는 0 내지 4의 정수이다.
적어도 하나의 양태에서, 모이어티 X는 하기 화학식을 갖는다:
상기 식에서, Y는 -CR5R6-, 또는 -S-, -O-, -SO-, 또는 -SO2-로부터 선택되는 헤테로원자이고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬이거나, R5 및 R6은 함께 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 스피로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬이거나, R1 및 R4는 함께 5 내지 6개의 원자를 함유하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
본 개시내용의 FABP4 및 FABP5 억제제 화합물의 일 양태에서, 화합물은 하기 구조식 (II)를 갖는다:
(II)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 상기에 정의된 바와 같다. 적어도 하나의 실시형태에서, 구조식 (II)의 화합물은 그의 임의의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
X 모이어티(또는 "X 단위")
본 개시내용의 FABP4 및 FABP5 억제제 화합물은 하기 화학식의 X 모이어티(또는 "X 단위")를 갖는다:
상기 식에서, Y는 -CR5R6-, 또는 -S-, -O-, -SO-, 또는 -SO2-로부터 선택되는 헤테로원자이고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 또는 벤질로부터 선택되고; 각각의 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 또는 벤질로부터 선택되고, R1 및 R4는 함께 5 내지 6개의 원자를 함유하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는 Y가 탄소 원자인 경우 R5 및 R6은 Y 단위와 함께 4 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성한다.
FABP4 및 FABP5 억제제 화합물의 X 모이어티의 일 양태에서, Y는 황이다. 화합물의 X 모이어티에 대한 적어도 하나의 실시형태에서, 각각의 R1, R2, R3 및 R4는 수소이다. 예를 들어, X 모이어티는 하기 화학식을 갖는다:
본 개시내용의 FABP4 및 FABP5 억제제 화합물의 이러한 양태의 또 다른 실시형태는 R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬인 X 모이어티, 예를 들어 하기 비제한적인 예로부터 선택되는 X 모이어티를 갖는 화합물에 관한 것이다:
; ; ; ; ; 및 .
본 개시내용의 FABP4 및 FABP5 억제제 화합물의 이러한 양태의 추가의 실시형태는 R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 페닐 또는 벤질인 X 모이어티, 예를 들어 하기 비제한적인 예로부터 선택되는 X 모이어티를 갖는 화합물에 관한 것이다:
; ; 및 .
본 개시내용의 FABP4 및 FABP5 억제제 화합물의 이러한 양태의 추가의 실시형태는 R1 및 R4가 Y 단위와 함께 5 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성하고; R2 및 R3은 수소인 X 모이어티, 예를 들어 하기 비제한적인 예로부터 선택되는 X 모이어티를 갖는 화합물에 관한 것이다:
; ; ; ; ; ; 및 .
본 개시내용의 FABP4 및 FABP5 억제제 화합물의 이러한 양태의 또 다른 실시형태는 Y가 탄소 원자이고 R5 및 R6은 Y 단위와 함께 4 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성하는 X 모이어티, 예를 들어 하기 비제한적인 예로부터 선택되는 X 모이어티를 갖는 화합물에 관한 것이다:
; ; 및 .
R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , 및 R 11 의 고리 A 치환
구조식 (I)의 화합물로 예시된 본 개시내용의 FABP4 및 FABP5 억제제 화합물은 R7, R8, R9, R10, 및 R11 위치에 수소에 대한 치환을 포함할 수 있는 아닐린 모이어티(또는 고리 A)를 포함한다. 개시된 FABP4/5 억제제 화합물의 적어도 하나의 양태에서, R7, R8, R9, R10, 및 R11 위치 중 하나 이상은 할로겐 또는 C1-C4 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알콕시로 치환된다.
이러한 양태의 일 실시형태에서, 아닐린 모이어티 페닐 고리는 단일의 하이드록시 또는 알콕시 치환기와 함께 2개의 할로겐 치환을 포함할 수 있다. 이러한 양태의 일 실시형태에서, 페닐 고리는 2,3-디할로-4-알콕시 치환을 포함한다. 이러한 양태의 다른 실시형태에서, 페닐 고리는 2,4-디할로-3-알콕시 치환을 포함한다. 이러한 양태의 추가의 실시형태에서, 페닐 고리는 2,3-디할로-5-알콕시 치환을 포함한다. 이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 페닐 고리는 2,3-디할로-6-알콕시 치환을 포함한다. 이러한 양태의 다른 추가의 실시형태에서, 페닐 고리는 2,4-디할로-6-알콕시 치환을 포함한다. 이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 페닐 고리는 2,5-디할로-4-알콕시 치환을 포함한다. 이러한 양태의 또 다른 추가의 실시형태에서, 페닐 고리는 2,5-디할로-6-알콕시 치환을 포함한다. 이러한 양태의 또 다른 실시형태에서, 페닐 고리는 2,6-디할로-3-알콕시 치환을 포함한다. 이러한 양태의 또 다른 추가의 실시형태에서, 페닐 고리는 2,6-디할로-4-알콕시 치환을 포함한다.
아닐린 모이어티 페닐 고리 상에 2개의 할로겐 치환을 갖는 이러한 실시형태의 하나의 비제한적인 예에서, 각각의 할로겐은 불소, 예를 들어, 2,3-디플루오로-4-알콕시페닐, 2,4-디플루오로-3-알콕시페닐, 2,3-디플루오로-5-알콕시페닐, 2,3-디플루오로-6-알콕시페닐, 2,4-디플루오로-6-알콕시페닐, 2,5-디플루오로-4-알콕시페닐, 2,5-디플루오로-6-알콕시페닐, 2,6-디플루오로-3-알콕시페닐, 및 2,6-디플루오로-4-알콕시페닐이다. 이러한 실시형태의 다른 비제한적인 예에서, 각각의 할로겐은 염소, 예를 들어, 2,3-디클로로-4-알콕시페닐, 2,4-디클로로-3-알콕시페닐, 2,3-디클로로-5-알콕시페닐, 2,3-디클로로-6-알콕시페닐, 2,4-디클로로-6-알콕시페닐, 2,5-디클로로-4-알콕시페닐, 2,5-디클로로-6-알콕시페닐, 2,6-디클로로-3-알콕시페닐, 및 2,6-디클로로-4-알콕시페닐이다.
이러한 실시형태의 추가의 비제한적인 예에서, 각각의 할로겐은 브롬, 예를 들어, 2,3-디브로모-4-알콕시페닐, 2,4-디브로모-3-알콕시페닐, 2,3-디브로모-5-알콕시페닐, 2,3-디브로모-6-알콕시페닐, 2,4-디브로모-6-알콕시페닐, 2,5-디브로모-4-알콕시페닐, 2,5-디브로모-6-알콕시페닐, 2,6-디브로모-3-알콕시페닐, 및 2,6-디브로모-4-알콕시페닐이다.
이러한 실시형태의 또 다른 비제한적인 예에서, 각각의 할로겐은 요오드, 예를 들어, 2,3-디요오도-4-알콕시페닐, 2,4-디요오도-3-알콕시페닐, 2,3-디요오도-5-알콕시페닐, 2,3-디요오도-6-알콕시페닐, 2,4-디요오도-6-알콕시페닐, 2,5-디요오도-4-알콕시페닐, 2,5-디요오도-6-알콕시페닐, 2,6-디요오도-3-알콕시페닐, 및 2,6-디요오도-4-알콕시페닐이다.
개시된 디-할로-알콕시페닐 FABP4/5 억제제의 일 실시형태에서, 알콕시 단위는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 사이클로프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, 및 프로파길옥시로부터 선택된다.
이러한 실시형태의 비제한적인 예에서, 각각의 알콕시는 메톡시, 예를 들어, 2,3-디할로-4-메톡시페닐, 2,4-디할로-3-메톡시페닐, 2,3-디할로-5-메톡시페닐, 2,3-디할로-6-메톡시페닐, 2,4-디할로-6-메톡시페닐, 2,5-디할로-4-메톡시페닐, 2,5-디할로-6-메톡시페닐, 2,6-디할로-3-메톡시페닐, 및 2,6-디할로-4-메톡시페닐이다.
이러한 실시형태의 추가의 비제한적인 예에서, 각각의 알콕시는 에톡시, 예를 들어, 2,3-디할로-4-에톡시페닐, 2,4-디할로-3-에톡시페닐, 2,3-디할로-5-에톡시페닐, 2,3-디할로-6-에톡시페닐, 2,4-디할로-6-에톡시페닐, 2,5-디할로-4-에톡시페닐, 2,5-디할로-6-에톡시페닐, 2,6-디할로-3-에톡시페닐, 및 2,6-디할로-4-에톡시페닐이다.
이러한 실시형태의 다른 추가의 비제한적인 예에서, 각각의 알콕시는 프로폭시, 예를 들어, 2,3-디할로-4-프로폭시페닐, 2,4-디할로-3-프로폭시페닐, 2,3-디할로-5-프로폭시페닐, 2,3-디할로-6-프로폭시페닐, 2,4-디할로-6-프로폭시페닐, 2,5-디할로-4-프로폭시페닐, 2,5-디할로-6-프로폭시페닐, 2,6-디할로-3-프로폭시페닐, 및 2,6-디할로-4-프로폭시페닐이다.
이러한 실시형태의 또 다른 추가의 비제한적인 예에서, 각각의 알콕시는 이소-프로폭시, 예를 들어, 2,3-디할로-4-이소-프로폭시페닐, 2,4-디할로-3-이소-프로폭시페닐, 2,3-디할로-5-이소-프로폭시페닐, 2,3-디할로-6-이소-프로폭시페닐, 2,4-디할로-6-이소-프로폭시페닐, 2,5-디할로-4-이소-프로폭시페닐, 2,5-디할로-6-이소-프로폭시페닐, 2,6-디할로-3-이소-프로폭시페닐, 및 2,6-디할로-4-이소-프로폭시페닐이다.
이러한 실시형태의 또 다른 추가의 비제한적인 예에서, 각각의 알콕시는 사이클로프로폭시, 예를 들어, 2,3-디할로-4-사이클로프로폭시페닐, 2,4-디할로-3-사이클로프로폭시페닐, 2,3-디할로-5-사이클로프로폭시페닐, 2,3-디할로-6-사이클로프로폭시페닐, 2,4-디할로-6-사이클로프로폭시페닐, 2,5-디할로-4-사이클로프로폭시페닐, 2,5-디할로-6-사이클로프로폭시페닐, 2,6-디할로-3-사이클로프로폭시페닐, 및 2,6-디할로-4-사이클로프로폭시페닐이다.
이러한 실시형태의 또 다른 추가의 비제한적인 예에서, 각각의 알콕시는 부톡시, 예를 들어, 2,3-디할로-4-부톡시페닐, 2,4-디할로-3-부톡시페닐, 2,3-디할로-5-부톡시페닐, 2,3-디할로-6-부톡시페닐, 2,4-디할로-6-부톡시페닐, 2,5-디할로-4-부톡시페닐, 2,5-디할로-6-부톡시페닐, 2,6-디할로-3-부톡시페닐, 및 2,6-디할로-4-부톡시페닐이다.
이러한 실시형태의 또 다른 추가의 비제한적인 예에서, 각각의 알콕시는 이소-부톡시, 예를 들어, 2,3-디할로-4-이소-부톡시페닐, 2,4-디할로-3-이소-부톡시페닐, 2,3-디할로-5-이소-부톡시페닐, 2,3-디할로-6-이소-부톡시페닐, 2,4-디할로-6-이소-부톡시페닐, 2,5-디할로-4-이소-부톡시페닐, 2,5-디할로-6-이소-부톡시페닐, 2,6-디할로-3-이소-부톡시페닐, 및 2,6-디할로-4-이소-부톡시페닐이다.
이러한 실시형태의 추가의 비제한적인 예에서, 각각의 알콕시는 sec-부톡시, 예를 들어, 2,3-디할로-4-sec-부톡시페닐, 2,4-디할로-3-sec-부톡시페닐, 2,3-디할로-5-sec-부톡시페닐, 2,3-디할로-6-sec-부톡시페닐, 2,4-디할로-6-sec-부톡시페닐, 2,5-디할로-4-sec-부톡시페닐, 2,5-디할로-6-sec-부톡시페닐, 2,6-디할로-3-sec-부톡시페닐, 및 2,6-디할로-4-sec-부톡시페닐이다.
이러한 실시형태의 하나의 비제한적인 예에서, 각각의 알콕시는 tert-부톡시, 예를 들어, 2,3-디할로-4-tert-부톡시페닐, 2,4-디할로-3-tert-부톡시페닐, 2,3-디할로-5-tert-부톡시페닐, 2,3-디할로-6-tert-부톡시페닐, 2,4-디할로-6-tert-부톡시페닐, 2,5-디할로-4-tert-부톡시페닐, 2,5-디할로-6-tert-부톡시페닐, 2,6-디할로-3-tert-부톡시페닐, 및 2,6-디할로-4-tert-부톡시페닐이다.
독립적인 R7, R8, R9, R10, 및 R11 페닐 고리 위치 치환의 비제한적인 예는: 2,4-디클로로-5-메톡시페닐, 2,4-디클로로-5-에톡시페닐, 2,4-디클로로-5-프로폭시페닐, 2,4-디클로로-5-이소-프로폭시-페닐, 2,4-디클로로-5-사이클로프로폭시페닐, 2,4-디클로로-5-부톡시페닐, 2,4-디클로로-5-이소-부톡시페닐, 2,4-디클로로-5-sec-부톡시페닐 및 2,4-디클로로-5-tert-부톡시페닐을 포함한다.
개시된 FABP4 및 FABP5 억제제 화합물의 추가의 양태는 페닐 고리가 할로겐으로 이치환된(di-substituted), 예를 들어, 독립적인 R7, R8, R9, R10, 및 R11로부터 선택된 2개의 위치가 할로겐인 아닐린 A 고리 모이어티에 관한 것이다. 예를 들어, 그의 예는 2,3-디할로페닐, 2,4-디할로페닐, 2,5-디할로페닐, 2,6-디할로페닐, 3,4-디-할로페닐 및 3,5-디할로페닐이다.
디-할로겐 치환된 페닐 고리 모이어티의 일 실시형태는: 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4,4-디플루오로페닐, 및 3,5-디플루오로페닐을 포함한다. 다른 실시형태에서, 디-할로겐 치환된 페닐 화합물은 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 4,4-디클로로페닐, 및 3,5-디클로로페닐을 포함한다. 추가의 실시형태에서, 디-할로겐 치환된 페닐 고리 모이어티는 2,3-디브로모페닐, 2,4-디브로모페닐, 2,5-디브로모페닐, 2,6-디브로모페닐, 4,4-디브로모페닐, 및 3,5-디브로모페닐을 포함한다. 다른 추가의 실시형태에서, 디-할로겐 치환된 페닐 고리 모이어티는 2,3-디요오도페닐, 2,4-디요오도페닐, 2,5-디요오도페닐, 2,6-디요오도페닐, 4,4-디요오도페닐, 및 3,5-디요오도페닐을 포함한다.
또한, 할로겐 치환은 할로겐의 임의의 조합, 예를 들어, 2-클로로-3-브로모페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 3-요오도-5-브로모페닐 등일 수도 있다.
본 개시내용의 FABP4 및 FABP5 억제제 화합물의 또 다른 범주에서, R7, R8, R9, R10, 및 R11 페닐 고리 위치 치환은 아미노, 선형 또는 분지형 C1-C4 모노- 및 디-알킬아미노 또는 알킬 아미노(즉, -NH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -NHCH3, -CH2N(CH3)2 등), 카르복시 또는 C1-C4 알킬카르복시(즉, -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H 등), 시아노 또는 알킬 시아노(즉, -CN, -CH2CN, -CH2CH2CN 등), 니트로 또는 알킬 니트로(즉, -NO2, -CH2NO2, -CH2CH2NO2 등), 또는 할로알킬(즉, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, -CBr3 등)로부터 독립적으로 선택된다.
상기 및 본원의 다른 곳에서 언급한 바와 같이, 본 개시내용의 FABP4 및 FABP5 억제제 화합물, 예를 들어 구조식 (I)의 화합물은 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 비제한적인 예는 아민, 알킬아민 또는 디알킬아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 전형적인 실시형태에서, 염은 형성된 모 화합물, 및 무독성 무기산 또는 유기산의 4차 암모늄 염을 포함하는 통상적인 무독성의 약학적으로 허용되는 염이다. 염의 비제한적인 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다.
적어도 하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 구조식 (III)을 갖는 카테고리 I의 FABP4 및 FABP5 억제제 화합물을 제공한다:
(III)
상기 식에서, Y는 -S- 또는 -O-로부터 선택된 헤테로원자이고, 각각의 R1, R2, R3 및 R4는 수소이며, 각각의 R7, R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 수소 또는 수소에 대한 그의 치환이다. 적어도 하나의 실시형태에서, 구조식 (III)의 화합물은 그의 임의의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
적어도 하나의 실시형태에서, 구조식 (III)의 FABP4 및 FABP5 억제제 화합물(상기 및 본원의 다른 곳에 기술되어 있는 바와 같음)은 다음 조건을 따른다: (i) Y가 -S-이고 R1, R2, R3, R4, R8, 및 R11이 수소이고 R7 및 R9가 Cl인 경우, R10은 이소프로폭시, 벤질옥시, 프로프-2-인-1-일옥시, 2-메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시-2-옥소에톡시가 아니고; (ii) Y가 -O-이고 R1, R2, R3, R4, R8, 및 R11이 수소이고 R7 및 R9가 Cl인 경우, R10은 수소, 또는 2-메톡시에톡시가 아니다.
일 양태에서, 카테고리 I FABP4/5 억제제 화합물은 하기 구조식 (IIIa)를 갖는다:
(IIIa)
상기 식에서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 선형, 분지형, 포화 또는 불포화 C1-C4 알킬옥시, 페녹시 또는 벤질옥시로부터 선택된다. 적어도 하나의 실시형태에서, 구조식 (IIIa)의 화합물은 그의 임의의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
적어도 하나의 실시형태에서, 구조식 (IIIa)의 FABP4 및 FABP5 억제제 화합물(상기 및 본원의 다른 곳에 기술되어 있는 바와 같음)은 다음 조건을 따른다: R1, R2, R3, R4, R8, 및 R11이 수소이며, R7 및 R9는 Cl인 경우, R10은 이소프로폭시, 벤질옥시, 프로프-2-인-1-일옥시, 2-메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시-2-옥소에톡시가 아니다.
수소에 대한 상이한 페닐 고리 A 모이어티 위치 치환에 의해 정의되는 구조식 (IIIa)의 카테고리 I 화합물의 특정의 비제한적인 예는 표 1(하기)에 기술되어 있는 바와 같은 화합물 (1) 내지 (112)를 포함한다.
[표 1]
다음은 개시된 FABP4/5 억제제의 카테고리 I의 이러한 양태에 따른 구조식 (IIIa)의 화합물의 비제한적인 예이다:
2-((2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
B7
2-((2-((5-(벤질옥시)-2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산
CAS 번호 (339014-97-0);
B9
2-((2-((2,4-디클로로-5-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산
CAS 번호 (339099-42-2);
2-((2-((2,4-디클로로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산
CAS 번호 (339014-95-8);
2-((2-((2,4-디클로로-5-(2-에톡시-2-옥소에톡시)페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산
CAS 번호 (339014-99-2);
2-((2-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
B4
2-((2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
B120
2-((2-((2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
B121
2-((2-((5-(tert-부톡시)-2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
B122
2-((2-((2,4-디클로로-5-프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
B123
2-((2-((2,4-디클로로-5-사이클로프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산; 및
B124
2-((2-((2,4-디클로로-5-이소부톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산.
적어도 하나의 실시형태에서, 구조식 (IIIa)의 FABP4 및 FABP5 억제제 화합물(상기 및 본원의 다른 곳에 기술되어 있는 바와 같음)은 상기 화합물이 하기로부터 선택되는 화합물이 아니라는 조건을 따른다: 2-((2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산; 2-((2-((5-(벤질옥시)-2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산; 2-((2-((2,4-디클로로-5-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산; 2-((2-((2,4-디클로로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산; 2-((2-((2,4-디클로로-5-(2-에톡시-2-옥소에톡시)페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산; 및 2-((2-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산.
또 다른 양태에서, 본 개시내용의 카테고리 I FABP4/5 억제제 화합물은 하기 구조식 (IIIb)의 화합물이다:
(IIIb)
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 각각 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬로부터 선택되고, R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니며; R7, R8, R9, R10, 및 R11 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 선형, 분지형, 포화 또는 불포화 C1-C4 알킬옥시, 페녹시, 및 벤질옥시로부터 선택된다. 적어도 하나의 실시형태에서, 구조식 (IIIb)의 화합물은 그의 임의의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
수소에 대한 고리 A 모이어티 위치 치환 및 R1, R2, R3, 및 R4에서의 특정 치환에 의해 정의되는 구조식 (IIIb)의 카테고리 I 화합물의 특정의 비제한적인 예는 표 2(하기)에 기술되어 있는 바와 같은 화합물 (113) 내지 (184)를 포함한다.
[표 2]
다음은 개시된 FABP4/5 억제제의 카테고리 I의 이러한 양태에 따른 구조식 (IIIb)의 화합물의 비제한적인 예이다:
B102
2-((2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)프로파노산;
B104
2-((2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-2-메틸프로파노산; 및
B106
2-((1-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오)프로파노산.
카테고리 I의 또 다른 양태는 하기 구조식 (IIIc)의 FABP4/5 억제제에 관한 것이다:
(IIIc)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬로부터 선택되고, R5 및 R6은 함께 4개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며; R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 선형, 분지형, 포화 또는 불포화 C1-C4 알킬옥시, 페녹시 또는 벤질옥시로부터 선택된다. 적어도 하나의 실시형태에서, 구조식 (IIIc)의 화합물은 그의 임의의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
카테고리 I의 이러한 양태에 따른 화학식 (IIIc)의 화합물의 특정의 비제한적인 예는 표 3(하기)에 기술되어 있는 바와 같은 화합물 (185) 내지 (256)을 포함한다.
[표 3]
다음은 개시된 FABP4/5 억제제의 카테고리 I의 이러한 양태에 따른 구조식 (IIIc)의 화합물의 비제한적인 예이다:
B116
5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-3,3-디메틸-5-옥소펜타노산;
5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-3-메틸-5-옥소펜타노산;
5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소펜타노산;
5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-4,4-디메틸-5-옥소펜타노산;
5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2,4-디메틸-5-옥소펜타노산;
B114
5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-5-옥소펜타노산; 및
B118
2-(1-(2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)사이클로펜틸)아세트산.
카테고리 I의 FABP4/5 억제제 화합물(예를 들어, 구조식 (III)의 화합물)의 추가의 양태에서, 본 개시내용은 또한 하기 구조식 (IIId)의 화합물을 제공한다:
(IIId)
상기 식에서, R1 및 R4(화학식 (III)의 화합물에 표시됨)는 Y 단위와 함께 5개 내지 7개의 원자를 갖는 B 고리를 형성하고; Y는 -CR5R6-, 또는 -S- 또는 -O-로부터 선택되는 헤테로원자이고; R5 및 R6은 수소이고; R2 및 R3은 수소이고; R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 선형, 분지형, 포화 또는 불포화 C1-C4 알킬옥시, 페녹시 또는 벤질옥시로부터 선택된다. 적어도 하나의 실시형태에서, 구조식 (IIId)의 화합물은 그의 임의의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
카테고리 I의 이러한 양태에 따른 구조식 (IIId)의 화합물의 특정의 비제한적인 예는 표 4(하기)에 추가로 기술되어 있는 바와 같은 화합물 (257) 내지 (328)을 포함한다.
[표 4]
다음은 개시된 FABP4/5 억제제의 카테고리 I의 이러한 양태에 따른 구조식 (IIId)의 화합물의 비제한적인 예이다:
B108
5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)카바모일)테트라하이드로티오펜-2-카르복실산;
(2S,5R)-5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)카바모일)테트라하이드로티오펜-2-카르복실산;
5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-2-카르복실산;
(2S,5R)-5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-2-카르복실산;
3-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)카바모일)사이클로펜탄카르복실산; 및
(1R,3S)-3-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)카바모일)사이클로펜탄-1-카르복실산.
이러한 양태에 따른 개시된 FABP4/5 억제제의 카테고리 I의 추가의 양태는 하기 구조식 (IIIe)를 갖는다:
(IIIe)
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 각각 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬로부터 선택되고; R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 선형, 분지형, 포화 또는 불포화 C1-C4 알킬옥시, 페녹시 또는 벤질옥시로부터 선택된다. 적어도 하나의 실시형태에서, 구조식 (IIIe)의 화합물은 그의 임의의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
적어도 하나의 실시형태에서, 구조식 (IIIe)의 FABP4 및 FABP5 억제제 화합물(상기 및 본원의 다른 곳에 기술되어 있는 바와 같음)은 다음 조건을 따른다: Y가 -O-이고 R1, R2, R3, R4, R8, 및 R11이 수소이고 R7 및 R9가 Cl인 경우, R10은 수소, 또는 2-메톡시에톡시가 아니다.
카테고리 I의 이러한 양태에 따른 구조식 (IIIe)의 화합물의 특정의 비제한적인 예는 표 5(하기)에 추가로 기술되어 있는 바와 같은 화합물 (329) 내지 (440)을 포함한다.
[표 5]
다음은 개시된 FABP4/5 억제제의 카테고리 I의 이러한 양태에 따른 구조식 (IIIe)의 화합물의 비제한적인 예이다:
B110
2-(2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
2-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
2-(2-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
2-(2-((2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
2-(2-((2,4-디클로로-5-프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
2-(2-((2,4-디클로로-5-이소부톡시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
2-(2-((5-(tert-부톡시)-2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
2-(2-((2,4-디클로로-5-사이클로프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
2-(2-((2,4-디클로로-5-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산; 및
2-(2-((2,4-디클로로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산.
적어도 하나의 실시형태에서, 구조식 (IIIe)의 FABP4 및 FABP5 억제제 화합물(상기 및 본원의 다른 곳에 기술되어 있는 바와 같음)은 상기 화합물이 하기로부터 선택되는 화합물이 아니라는 조건을 따른다: 2-(2-((2,4-디클로로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산; 및 2-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산.
개시된 FABP4/5 억제제의 카테고리 I의 다른 추가의 양태는 하기 구조식 (IIIf)를 갖는다:
(IIIf)
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 각각 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬로부터 선택되고, R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니고; R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 선형, 분지형, 포화 또는 불포화 C1-C4 알킬옥시, 페녹시 또는 벤질옥시로부터 선택된다.
카테고리 I의 이러한 양태에 따른 구조식 (IIIf)의 화합물의 특정의 비제한적인 예는 표 6(하기)에 추가로 기술되어 있는 바와 같은 화합물 (441) 내지 (512)를 포함한다.
[표 6]
다음은 개시된 FABP4/5 억제제의 카테고리 I의 이러한 양태에 따른 구조식 (IIIf)의 화합물의 비제한적인 예이다:
2-(2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)프로파노산;
2-(2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-2-메틸프로파노산; 및
2-((1-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)옥시)프로파노산.
개시된 FABP4/5 억제제의 카테고리 I의 또 다른 추가의 양태는 하기 구조식 (IIIg)를 갖는다:
(IIIg)
상기 식에서, Y는 -SO- 또는 -SO2-이고; R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 선형, 분지형, 포화 또는 불포화 C1-C4 알킬옥시, 페녹시 또는 벤질옥시로부터 선택된다.
카테고리 I의 이러한 양태에 따른 구조식 (IIIg)의 화합물의 특정의 비제한적인 예는 표 7(하기)에 추가로 기술되어 있는 바와 같은 화합물 (513) 내지 (560)을 포함한다.
[표 7]
다음은 개시된 FABP4/5 억제제의 카테고리 I의 이러한 양태에 따른 구조식 (IIIg)의 화합물의 비제한적인 예이다:
2-((2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산;
2-((2-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산.
2-((2-((2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산;
2-((2-((2,4-디클로로-5-프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산;
2-((2-((5-(Tert-부톡시)-2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산; 및
2-((2-((2,4-디클로로-5-사이클로프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산.
개시된 FABP4/5 억제제의 카테고리 II는 하기 구조식 (IV)를 갖는다:
(IV)
상기 식에서, Y는 -S- 또는 -O-로부터 선택된 헤테로원자이고, 각각의 R1, R2, R3 및 R4는 수소이고, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 수소 또는 수소에 대한 그의 하나 이상의 치환이고; R12는 다음으로부터 선택되는 카르복실레이트 등배전자체(isostere)이고:
또는
R13은 수소 또는 C1-C4 선형 알킬이다.
다음은 카테고리 II에 따른 구조식 (IV)의 화합물의 비제한적인 예이다:
2-(((1H-테트라졸-5-일)메틸)티오)-N-(2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아세트아미드;
N-(2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)-2-(((5-메틸-2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)티오)아세트아미드;
N-(2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)-2-(((3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일)메틸)티오)아세트아미드;
N-(2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)-2-(((5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)티오)아세트아미드;
N-(2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)-2-(((5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸)티오)아세트아미드;
N-(2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)-2-(((2-옥시도-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸-4-일)메틸)티오)아세트아미드;
N-(2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)-2-(((2,2-디옥시도-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸-4-일)메틸)티오)아세트아미드;
N-(2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)-2-(((2-하이드록시-3,4-디옥소사이클로부트-1-엔-1-일)메틸)티오)아세트아미드;
N-(2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)-2-((2-(메틸설폰아미도)-2-옥소에틸)티오)아세트아미드; 및
메틸 (2-((2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세틸)설파메이트.
본원의 어딘가 다른 곳에 기술되어 바와 같이, 당업자는 본원에서 제공되는 FABP4/5 억제제 화합물이 화학 구조 및 화학식에 의해 명시적으로 기술되지 않은 다양한 잘 알려진 밀접하게 관련된 및/또는 동등한 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 개시내용의 구조식 (I)의 FABP4/5 억제제 화합물(표 1 내지 8 및 실시예의 화합물을 포함함)은 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 화합물의 입체이성체의 혼합물, 화합물의 단일 입체이성체, 화합물의 호변이성체 형태, 및/또는 화합물의 전구약물 형태를 포함하는 화학 구조 및 화학식에 의해 정의되는 화합물의 밀접하게 관련된 형태를 포함하는 것으로 여겨지지만, 이에 제한되지 않는다.
FABP4 및 FABP5 억제제 화합물의 제조
본 개시내용은 또한 일반적으로 반응식 I에 개략적으로 설명되어 있고 아래에서 보다 상세히 기술되는, 구조식 (III)(본원의 다른 곳에 정의된 바와 같음)의 화합물을 포함하여 본원에서 개시되는 FABP4/5 억제제 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
반응식 I
무수물(1)과 아닐린(2)의 혼합물(1:0.75 몰비)을 아르곤으로 퍼징한 다음, 건조 용매에 용해시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 실온 내지 선택된 용매의 환류 온도에서 교반한다. 반응의 진행은 하나 이상의 분석 방법, 예를 들어, 박층 크로마토그래피(TLC: thin layer chromatography), 가스 크로마토그래피(gas chromatography) 등을 수반할 수 있다. 출발 물질인 아닐린(2) 또는 무수물(1)이 소비된 것으로 간주된 후, 용매를 진공에서 제거하여 구조식 (III)의 원하는 FABP4/5 억제제를 얻는다.
적어도 하나의 실시형태에서, 개시되는 구조식 (III)의 FABP4/5 억제제 화합물을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
(B) 하기 화학식을 갖는 무수물:
;
- 상기 식에서, Y는 -CR5R6-, 또는 -S-, -O-, -SO-, 또는 -SO2-로부터 선택되는 헤테로원자이고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 또는 벤질로부터 선택되고; 각각의 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 또는 벤질로부터 선택되고, R1 및 R4는 함께 5 내지 6개의 원자를 함유하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는 Y가 탄소 원자인 경우 R5 및 R6은 Y 단위와 함께 4 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성함 -을;
하기 화학식을 갖는 아닐린과 용매 중에서 조합하는 단계로서,
;
상기 식에서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로
B) 수소;
ii) 할로겐, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드;
iii) C1-C4 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬;
iv) C1-C4 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알콕시;
v) -(CR12aR12b)qOR13;
vi) -(CR12aR12b)qC(O)R13;
vii) -(CR12aR12b)qC(O)OR13;
viii) -O(CR12aR12b)qC(O)OR13;
ix) -(CR12aR12b)qN(R13)2;
x) X는 할로겐이고 m은 0 내지 2이고 m+n =3인, -CHmXn;
xi) -(CR12aR12b)qCN; 및
xii) -(CR12aR12b)qNO2로부터 선택되며;
상기 식에서, 각각의 R13은 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 또는 벤질이고; R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고, 지수 q는 0 내지 4의 정수인, 단계; 및
(b) 용매를 제거하여 하기 구조식 (III)을 갖는 화합물을 얻는 단계로서,
(III)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 상기에 정의된 바와 같은, 단계.
무수물의 일 실시형태에서, Y는 황이다. 무수물의 다른 실시형태에서, Y는 산소이다. 추가의 실시형태에서, Y는 -CR5R6-이며, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬로부터 선택된다. Y가 R5이고 R6이 각각 독립적으로 C1-C4 선형 알킬로부터 선택되는 다른 추가의 실시형태에서, R5 및 R6은 함께 4 내지 7개의 원자를 갖는 스피로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. 또 다른 추가의 실시형태에서, Y가 황 또는 산소인 경우, R1 및 R4는 함께 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
아닐린의 일 실시형태에서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 염소, 또는 포화 또는 불포화 C1-C4 선형, 분지형, 또는 사이클릭 알콕시로부터 선택된다. 비제한적인 예는 2,3-디클로로-4-알콕시아닐린, 2,4-디클로로-3-알콕시아닐린, 2,3-디클로로-5-알콕시아닐린, 2,3-디클로로-6-알콕시아닐린, 2,4-디클로로-6-알콕시아닐린, 2,5-디클로로-4-알콕시아닐린, 2,5-디클로로-6-알콕시아닐린, 2,6-디클로로-3-알콕시아닐린, 및 2,6-디클로로-4-알콕시아닐린을 포함한다. 추가의 비제한적인 예는 2,4-디클로로-5-메톡시아닐린, 2,4-디클로로-5-에톡시아닐린, 2,4-디클로로-5-프로폭시아닐린, 2,4-디클로로-5-이소프로폭시-아닐린, 2,4-디클로로-5-t-부톡시아닐린, 2,4-디클로로-5-사이클로프로폭시아닐린, 및 2,4-디클로로-5-sec-부톡시아닐린을 포함한다.
용매의 비제한적인 예는 디클로로메탄이다. 용매의 추가의 예는 디에틸 에테르이다.
다음은 개시된 FABP4/5 억제제를 제조하기 위한 일반적인 절차의 비제한적인 예이다. 무수물 및 아닐린의 혼합물(1:0.75 몰비)을 아르곤으로 퍼징한 다음, 무수 디클로로메탄에 용해시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 이어서, 잔류물을 5 mL의 빙냉된 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 유리 드램 바이알(glass dram vial)로 옮긴다. 이어서, 육안으로 보이는 결정이 형성될 때까지 바이알을 드라이아이스 상에서 냉각한다. 생성된 결정을 진공 여과를 통해 단리하고, 빙냉된 디클로로메탄으로 헹군다. 결정을 진공 여과하여 30분 동안 공기 건조시킨다. 단리된 결정의 작은 샘플을 아세톤에 용해시킨 다음, 헥산 중 40% 에틸 아세테이트의 용매 시스템을 0.1% 아세트산과 함께 사용하는 실리카 박층 크로마토그래피로 순도를 확인한다. 플레이트를 일반적 염색으로서 PMA로 염색하고, 브로모크레졸 그린(bromocresol green) 염색으로 카르복실산의 형성을 확인한다. 정제된 결정의 구조는 1H NNR을 통해 확인한다. 결정을 깨끗하고 미리 계량된 유리 드램 바이알로 옮기고 수율을 계산한다.
치료 용도 및 방법
본원의 어딘가 다른 곳에서 언급된 바와 같이, FABP4/5 억제제 화합물은 다양한 병태 및 질병에 대한 시험관내 연구, 전임상, 또는 임상 연구를 기반으로 잠재적인 치료 효과를 제공하는 것으로 제안되었거나 나타났다. 이러한 이전에 확인된 FABP4/5에 영향을 받는 병태 및 질병으로는 유리지방산 혈청 수준, 대사 장애, 아테롬성 동맥경화증, 2형 당뇨병, 및 암(예를 들어, 유방암, 전립선암, 난소암, 간세포암, 다발성 골수종, 신경모세포종, 폐 선암종, 및/또는 위암종)에 의해 영향을 받는 병태를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
예를 들어, 삼중 음성 유방암(TNBC: Triple-Negative Breast Cancer)은 전체 유방암의 약 10 내지 20%를 차지한다. 삼중 음성 유방암이라는 용어는 암세포가 충분한 에스트로겐 또는 프로게스테론 수용체를 생성하지 못하거나 충분한 양의 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HEGR-2) 단백질을 만들지 못한다는 사실을 의미한다. TNBC 종양은 결정적인 예후 지표와 치료를 위한 선택적 표적이 없기 때문에, 이러한 질병의 치료 및 관리는 중요한 임상적 문제이며 종양의 발달과 전이를 조절하는 생물학적 과정을 억제하기 위한 직접적인 접근 방식이 시급히 필요하다. 본원의 어딘가 다른 곳에서 언급된 바와 같이, FABP5의 억제는 인간에게서 암 세포의 전이를 억제하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 이론에 의해 제한되고자 하는 바는 아니지만, 본원에서 개시되는 데이터는 개시된 화합물이 FABP5의 억제를 제공함으로써 TNBC의 수준을 조절할 수 있음을 나타낸다.
또한, FABP4와 FABP5는 세포의 세포질 구획 내에서 지방산의 이동에 기여하는 작은 수용성 단백질 계열의 구성원이다. 이러한 단백질은 촉매 기능은 없지만 소수성 지방산을 세포질의 수성 환경 내에서 지방산 산화, 막 항상성 또는 핵 신호 전달을 가능하게 하는 다양한 목적지로 운반한다. 또한, 이들은 지금까지 제대로 이해되지 않은 신호 전달 과정에도 관여한다. FABP4는 지방 조직, 대식세포 및 내피세포에서 고도로 발현된다. FABP5는 또한 대식세포, 지방세포 및 내피세포뿐만 아니라 피부 및 기타 몇몇 조직에서도 발현된다.
A. 지방산 조절
개시된 용도 및 방법의 일 양태는: (a) 유효량의 하나 이상의 개시된 FABP4/5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 (b) 약학적으로 허용되는 담체 또는 기타 보조 성분을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 FABP4 또는 FABP5를 억제하는 방법에 관한 것이다.
개시된 사용 방법의 추가의 양태는: (a) 유효량의 하나 이상의 개시된 FABP4/5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 (b) 약학적으로 허용되는 담체 또는 기타 보조 성분을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 유리 지방산 혈청 수준을 조절하는 방법에 관한 것이다.
적어도 하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 또한, 대상체에서 FABP4/5에 의해 영향을 받는 질병 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 본 개시내용의 FABP4/5 억제제 화합물, 또는 본 개시내용의 FABP4/5 억제제 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 적어도 하나의 실시형태에서, 질환 또는 병태는 대상체의 유리 지방산 혈청 수준의 조절과 관련된다.
B. 암 치료
개시된 방법의 다른 추가의 양태는: (a) 유효량의 하나 이상의 개시된 FABP4/5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 (b) 약학적으로 허용되는 담체 또는 기타 보조 성분을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
개시된 암 치료 방법의 일 실시형태에서, 방법은 유방암에 관한 것이다.
개시된 방법의 다른 실시형태에서, 방법은 암을 진단받은 대상체에서 TNBC 세포의 전이를 예방하는 것에 관한 것이다.
개시된 방법의 또 다른 추가의 양태는: (a) 유효량의 하나 이상의 개시된 FABP4/5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 (b) 약학적으로 허용되는 담체 또는 기타 보조 성분을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 암을 치료하는 방법의 적어도 하나의 실시형태에서, 암은 유방암, 전립선암, 난소암, 간세포암, 다발성 골수종, 신경모세포종, 폐 선암종 또는 위암종으로부터 선택된다. 일 예에서, 암은 유방암이다. 추가의 예에서, 암은 전립선암이다. 다른 예에서 암은 난소암이다. 또 다른 예에서 암은 간세포암이다. 다른 추가의 예에서, 암은 다발성 골수종이다. 또 다른 예에서, 암은 신경모세포종이다. 또 다른 추가의 예에서, 암은 폐 선암종이다. 또 다른 추가의 예에서, 암은 위암종이다.
또한, 본원에서는 암세포를 개시된 FABP4/5 억제제 중 하나 이상과 접촉시키는 것을 포함하는, 암세포를 추가 치료에 대해 감작시키는 방법이 추가로 개시된다. 일 예는 암 세포를 독소루비신, 젬시타빈, 시스플라틴, 또는 파클리탁셀과 같은 화학 물질과 접촉시키는 것이다.
적어도 하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 또한, 대상체에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 본 개시내용의 FABP4/5 억제제 화합물, 또는 본 개시내용의 FABP4/5 억제제 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 적어도 하나의 실시형태에서, 사용 또는 약제에 의해 치료되는 암은 유방암, 전립선암, 난소암, 간세포암, 다발성 골수종, 신경모세포종, 폐 선암종 또는 위암종으로부터 선택된다.
C. 대사 장애 치료
이론에 의해 제한되고자 하는 바는 아니지만, 인간의 경우, FABP4의 혈장 수준은 대사 증후군 및 아테롬성 동맥경화증을 가진 환자에서 증가된다. 또한, 혈관신생에 FABP4가 관여한다는 증거가 있다. 4분의 1이 넘는 인구가 비만, 아테롬성 동맥경화증, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 응고병증, 고혈압, 및 대사증후군으로 알려진 전염증성 상태를 포함한 복합적인 동반 질환을 앓고 있다. 대사증후군 환자는 아테롬성 동맥경화증, 2형 당뇨병 및 기타 건강 문제에 대해 높은 위험성을 갖는다. 비만과 마찬가지로, 아테롬성 동맥경화증도 치료 옵션이 매우 제한되어 있다.
개시된 방법의 다른 추가의 양태는, (a) 유효량의 하나 이상의 개시된 FABP4/5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 (b) 약학적으로 허용되는 담체 또는 기타 보조 성분을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 인슐린 감수성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
개시된 방법의 또 다른 추가의 양태는, (a) 유효량의 하나 이상의 개시된 FABP4/5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 (b) 약학적으로 허용되는 담체 또는 기타 보조 성분을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 2형 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
개시된 방법의 또 다른 추가의 양태는, (a) 유효량의 하나 이상의 개시된 FABP4/5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 (b) 약학적으로 허용되는 담체 또는 기타 보조 성분을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 글루코오스 혈장 수준을 측정하는 방법에 관한 것이다.
개시된 방법의 또 다른 추가의 양태는, (a) 유효량의 하나 이상의 개시된 FABP4/5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 (b) 약학적으로 허용되는 담체 또는 기타 보조 성분을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
개시된 방법의 다른 추가의 양태는, (a) 유효량의 하나 이상의 개시된 FABP4/5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 (b) 약학적으로 허용되는 담체 또는 기타 보조 성분을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 간 지방증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
적어도 하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 또한, 대상체에서 대사 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 본 개시내용의 FABP4/5 억제제 화합물, 또는 본 개시내용의 FABP4/5 억제제 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
약학적 조성물
본 개시내용은 또한 구조식 (I)의 화합물과 같은 FABP4/5 억제제 화합물을 약학적 조성물의 형태로 대상체에게 투여하는 용도 및 방법을 제공한다. 이러한 실시형태에서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 FABP4/5 억제제 화합물(예를 들어, 표 1 내지 8의 화합물), 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 이러한 약학적 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985)] 및 문헌[Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)] 참조). FABP4/5 억제제 화합물의 약학적 조성물을 제조하는 방법은 본원에서 개시되는 실시예를 포함하여 본 개시내용에 기술되어 있다.
적어도 하나의 실시형태에서, 본 개시내용은, 유효량의 하나 이상의 개시된 FABP4/5 억제제, 예를 들어 구조식 (I)의 화합물; 및 하나 이상의 보조 성분, 예를 들어 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 개시된 조성물은 약 10 중량% 내지 약 95 중량%의 하나 이상의 개시된 FABP4/5 억제제를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 조성물은 약 10 중량% 내지 약 80 중량%의 하나 이상의 개시된 FABP4/5 억제제를 포함한다. 추가의 실시형태에서, 조성물은 약 20 중량% 내지 약 50 중량%의 하나 이상의 개시된 FABP4/5 억제제를 포함한다. 다른 추가의 실시형태에서, 조성물은 약 50 중량% 내지 약 90 중량%의 하나 이상의 개시된 FABP4/5 억제제를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 약 70 중량% 내지 약 90 중량%의 하나 이상의 개시된 FABP4/5 억제제를 포함한다. 또 다른 추가의 실시형태에서, 조성물은 약 80 중량% 내지 약 95 중량%의 하나 이상의 개시된 FABP4/5 억제제를 포함한다. 또 다른 추가의 실시형태에서, 조성물은 약 90 중량% 내지 약 95 중량%의 하나 이상의 개시된 FABP4/5 억제제를 포함한다.
일반적으로, 약학적 조성물은 활성 성분(들)을 부형제로 희석하고/하거나 이를 캡슐, 향낭(sachet), 종이 또는 기타 용기 형태의 담체 내에 넣어 제조할 수 있다. 부형제가 희석제 역할을 하는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질(상기에서와 같음)일 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 방법에서 투여하기에 적합한 약학적 조성물(들)은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 향낭, 카세, 엘릭서제, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체 매질 중의 제제), 예를 들어 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용 용액 및 멸균 포장 분말의 투여 형태일 수 있다.
약학적 조성물의 제조 시에 사용되는 담체는 불활성 고체 희석제 및 충진제와 같은 부형제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함하는 희석제, 투과 증진제, 가용화제 및 보조제를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 셀라스트롤 유도체를 포함하는 약학적 조성물에 사용하기에 적합한 부형제는 당업계에 잘 알려져 있으며, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 약학적 조성물은 활석, 스테아르산 마그네슘, 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다.
치료의 용도 및 방법에 있어서, FABP4/5 억제제 화합물, 예를 들어 구조식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 단일 용량 또는 다중 용량으로, 그리고 유사한 유용성을 갖는 활성 성분의 임의의 허용되는 투여 방식으로 투여될 수 있는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 셀라스트롤 유도체를 포함하는 약학적 조성물은 경구 투여, 정맥내 투여, 국소 투여, 비경구 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 척수강내 투여, 병변내 투여, 두개내 투여, 비강내 투여, 안구내 투여, 심장내 투여, 유리체내 투여, 골내 투여, 뇌내 투여, 동맥내 투여, 관절내 투여, 피내 투여, 경피 투여, 경점막 투여, 설하 투여, 장내 투여, 음순하 투여, 통입 투여, 좌제 투여, 흡입 투여, 또는 피하 투여를 포함하는 다양한 다른 방식을 사용하여 투여될 수 있다.
본 개시내용의 FABP4/5 억제제 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 다양한 치료 방법에 사용될 수 있으며, 약학적 유효량의 투여를 위해 다양한 투여량이 고려된다. 대상체에 대한 약학적 조성물의 투여량 및 투여 빈도(단일 또는 다중 용량)는 다양한 요인, 예를 들어, 투여 경로; 대상체의 크기, 나이, 성별, 건강, 체질량, 및/또는 식단; 치료중인 질병의 상태; 대상체가 어떤 다른 질병을 앓고 있는지의 여부, 및 어떤 동시 치료를 받고 있는지의 여부에 따라 달라질 수 있다. 당업자는 치료 유효량을 얻기 위해 확립된 투여량(예를 들어, 빈도 및 기간)의 조정이 대상체에 따라 필요할 수 있다는 사실을 이해할 수 있을 것이다. 전형적으로, 치료 방법에서 대상체에게 투여될 FABP4/5 억제제 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 양은 치료받는 대상체의 관련 상황, 선택된 투여 경로는 물론, 나이, 체중, 증상의 중증도, 치료를 받는 개개의 대상체의 반응 등을 고려하여 의사에 의해 결정될 것이다.
일반적으로, 치료 유효량은 투여된 조성물이 화합물이 부재하는 경우와 비교하여 원하는 치료 목적을 달성하기에 충분한 양이다. 예를 들어, 치료 유효량은 질병의 증상 또는 증상들의 치료, 예방, 또는 감소에 기여하기에 충분하다고 결정된 양일 수 있다. 치료학적 유효량의 화합물을 제공하는 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 전형적으로는 세포 분석 및/또는 동물 모델에서 결정된 양의 분석을 기반으로 한다. 예를 들어, 사람에게 투여하기 위한 투여량은 동물 모델에서 치료학적으로 효과적인 것으로 관찰된 농도를 달성하도록 제형화될 수 있다. 사람을 위한 약학적 조성물의 투여량은 유효성을 모니터링하고 상향 또는 하향 조정함으로써 추가로 조정될 수 있다. 당업자는 당업계에 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 사람에 대한 최대 치료 효능을 달성하도록 본 개시내용의 약학적 조성물의 투여량을 조정할 수 있다.
일반적으로, 치료 방법은 최적 용량 미만의 FABP4/5 억제제 화합물을 함유하는 약학적 조성물로 시작하여 개발된다. 그 후, 최적의 효능이 달성될 때까지 화합물의 투여량을 점진적으로 증가시킨다. 최적의 용량을 개발할 때 고려되는 핵심 요소는 활성 성분의 독성과 치료 효능 사이의 비율이다. 화합물의 치료 지수(therapeutic index)로 지칭되는 이러한 비율은 전형적으로는 활성 성분의 LD50(집단의 50%에서 치명적인 화합물의 양) 대 활성 성분의 ED50(집단의 50%에서 효과적인 화합물의 양)의 비율로 기술된다. 전형적으로, 화합물에 대해 치료 지수가 더 높은 것이 바람직하다. 치료 지수 데이터는 세포 배양 분석 및/또는 동물 모델 연구로부터 얻은 다음, 사람에게 투여하기 위한 약학 조성물 중 활성 성분의 안전한 투여량 범위를 결정하는 데 사용될 수 있다. 이상적으로, 결정된 투여량은 독성이 거의 없거나 또는 전혀 없이 대상체에게 ED50 수준의 활성 성분을 제공한다.
약학적 조성물의 고체 형태 제제는, 예를 들어, 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세, 및 좌약을 포함할 수 있다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 또는 정제 붕해제로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며; 이는 또한 캡슐화 물질일 수도 있다.
분말에서, 일반적으로 담체는 미분된 활성 성분, 예를 들어, 개시된 FABP4/5 억제제와 혼합물로 존재하는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 원하는 모양과 크기로 압착된다. 본 개시내용의 약학적 조성물의 고체 형태 제제는 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제를 포함할 수 있다. 개시된 조성물에서 사용하기에 적합한 결합제의 비제한적인 예는 폴리에틸렌 글리콜 1500, 폴리에틸렌 글리콜 2000, 폴리에틸렌 글리콜 3000, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 폴리에틸렌 글리콜 8000, 폴리에틸렌 글리콜 10000, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌의 공중합체 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 결합제는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 또는 하이드록시에틸 셀룰로오스이다. 하나의 비제한적인 예에서, 결합제는 에틸셀룰로오스이다.
일부 실시형태에서, 고체 조성물은 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 담체를 포함할 수 있다. 고체 담체의 비제한적인 예는: 전분, 예를 들어 타피오카 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 젤라틴, 덱스트린, 이눌린, 사이클로덱스트린, 산화 전분, 전분 에스테르, 전분 에테르, 가교 전분, 알파 전분, 옥테닐-숙신네이트 에스테르, 및 산, 열, 또는 효소로 전분을 처리하여 얻은 가공 전분, 또는 유화제, 예를 들어 아라비아 검, 변성 전분, 펙틴, 잔탄 검, 가티 검, 트라가칸트 검, 호로파 검, 메스키트 검, 장쇄 지방산의 모노-글리세리드 및 디-글리세리드, 수크로오스 모노에스테르, 소르비탄 에스테르, 폴리에톡실화 글리세롤, 스테아르산, 팔미트산, 모노-글리세리드, 디-글리세리드, 프로필렌 글리콜 에스테르, 레시틴, 락틸화 모노- 및 디-글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노에스테르, 폴리글리세롤 에스테르, 모노- 및 디-글리세리드의 디아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노글리세리드의 시트르산 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 폴리소르베이트, 숙시닐화 모노글리세리드, 아세틸화 모노글리세리드, 에톡실화 모노글리세리드, 퀼라이아, 분리 유청 단백질, 카세인, 대두 단백질, 식물성 단백질, 풀루란, 알긴산나트륨, 구아검, 로커스트빈 검, 트라가칸트 검, 타마린드 검, 카라기난, 푸르셀라란, 젤란 검, 실리움, 커드란, 곤약 만난, 한천 및 셀룰로오스 유도체, 및 이들의 조합, 또는 선택적으로 보습 특성을 가질 수 있는 당 알코올, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 자일리톨, 리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 프루시톨, 이디톨, 수크로오스, 프럭토오스, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 소르비톨, 덱스트로오스 또는 이노시톨, 및 이들의 조합을 포함한다.
개시된 조성물은 약 25 mg 내지 약 1200 mg의 하나 이상의 개시된 FABP4/5를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 개시된 FABP4/5 억제제의 개시된 단일 용량 조성물은 약 25 mg 내지 약 500 mg의 임의의 양을 포함할 수 있다.
추가의 양태에서, 개시된 FABP4/5 억제제의 개시된 단일 용량 조성물은 약 100 mg 내지 약 500 mg의 임의의 양을 포함할 수 있다. 다른 추가의 양태에서, 개시된 FABP4/5 억제제의 개시된 단일 용량 조성물은 약 500 mg 내지 약 1000 mg의 임의의 양을 포함할 수 있다.
단일 용량 조성물은 약 25 mg 내지 약 250 mg의 임의의 양의 FABP4/5 억제제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 개시된 조성물은 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102, mg, 103, mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 120 mg, 1 21 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg 31 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 147 mg, 148 mg, 149 mg, 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 190 mg, 191 mg, 192 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg, 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202, mg, 203, mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 212 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 239 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 247 mg, 248 mg, 249 mg, 또는 250 mg의 하나 이상의 개시된 FABP4/5 억제제를 포함할 수 있다.
액체 형태의 약학적 조성물은, 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여에 적합한 용액, 현탁액, 및 경구 투여에 적합한 에멀젼을 포함할 수 있다. 활성 성분의 멸균 수용액 또는 물, 완충수, 식염수, PBS, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜을 포함하는 용매 중 활성 성분의 멸균 용액은 비경구 투여에 적합한 액체 조성물의 예이다. 조성물은 생리적 조건을 근사화하는 데 필요한 약학적으로 허용되는 보조 물질, 예를 들어 pH 조절제 및 완충제, 장 성조절제, 습윤제, 세제 등을 함유할 수 있다. 적어도 하나의 실시형태에서, 개시된 액체 조성물은 약 5 중량% 내지 약 25 중량%의 액체 담체를 포함할 수 있다.
본 발명 조성물의 액체 실시형태의 경우, 표적 세포, 예를 들어, 암 세포 또는 종양 세포는 약 0.5 μg/mL 내지 약 250 μg/mL를 포함하는 수용액과 접촉될 수 있다. 일 실시형태에서, 조성물은 약 1 μg/mL 내지 약 100 μg/mL를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 조성물은 약 10 μg/mL 내지 약 100 μg/mL를 포함할 수 있다. 추가의 실시형태에서, 조성물은 약 5 μg/mL 내지 약 20 μg/mL를 포함할 수 있다. 다른 추가의 실시형태에서, 조성물은 약 1 μg/mL 내지 약 50 μg/mL를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 약 1 μg/mL 내지 약 10 μg/mL를 포함할 수 있다. 또 다른 추가의 실시형태에서, 조성물은 약 15 μg/mL 내지 약 50 μg/mL를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 약 20 μg/mL 내지 약 200 μg/mL를 포함할 수 있다.
개시된 조성물은 치료할 대상체의 체질량에 기초하여 개시된 FABP4/5 억제제의 단일 용량을 제공할 수 있다. 따라서, 개시된 FABP4/5 억제제의 단일 용량은 대상체의 체질량의 약 0.35 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 범위일 수 있다. 일 실시형태에서, 단일 용량에서 개시된 FABP4/5 억제제의 양은 대상체의 체질량의 약 1 mg/kg 내지 약 8 mg/kg이다. 다른 실시형태에서, 단일 용량에서 개시된 FABP4/5 억제제의 양은 대상체의 체질량의 약 2 mg/kg 내지 약 5 mg/kg이다. 추가의 실시형태에서, 단일 용량에서 개시된 FABP4/5 억제제의 양은 대상체의 체질량의 약 1.5 mg/kg 내지 약 4 mg/kg이다. 다른 추가의 실시형태에서, 단일 용량에서 개시된 FABP4/5 억제제의 양은 대상체의 체질량의 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 또 다른 추가의 실시형태에서, 단일 용량에서 개시된 FABP4/5 억제제의 양은 대상체의 체질량의 약 5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg이다.
예를 들어, 용량은 치료할 대상체의 체질량에 대해 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 임의의 양을 포함할 수 있다. 예를 들어, 체질량에 대해 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/ kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.1 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.3 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.5 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.7 mg/kg, 2.8 mg/kg, 2.9 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.1 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.3 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.5 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.7 mg/kg, 3.8 mg/kg, 3.9 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.1 mg/kg, 4.2 mg/kg, 4.3 mg/kg, 4.4 mg/kg, 4.5 mg/kg, 4.6 mg/kg, 4.7 mg/kg, 4.8 mg/kg, 4.9 mg/kg, 또는 50 mg/kg, 5.1 mg/kg, 5.2 mg/kg, 5.3 mg/kg, 5.4 mg/kg, 5.5 mg/kg, 5.6 mg/kg, 5.7 mg/kg, 5.8 mg/kg, 5.9 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.1 mg/kg, 6.2 mg/kg, 6.3 mg/kg, 6.4 mg/kg, 6.5 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.7 mg/kg, 6.8 mg/kg, 6.9 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.1 mg/kg, 7.2 mg/kg, 7.3 mg/kg, 7.4 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.6 mg/kg, 7.7 mg/kg, 7.8 mg/kg, 7.9 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.1 mg/kg, 8.2 mg/kg, 8.3 mg/kg, 8.4 mg/kg, 8.5 mg/kg, 8.6 mg/kg, 8.7 mg/kg, 8.8 mg/kg, 8.9 mg/kg, 90 mg/kg, 9.1 mg/kg, 9.2 mg/kg, 9.3 mg/kg, 9.4 mg/kg, 9.5 mg/kg, 9.6 mg/kg, 9.7 mg/kg, 9.8 mg/kg, 9.9 mg/kg, 또는 10.0 mg/kg이다.
실시예
본 개시내용의 다양한 특징 및 실시형태는 하기의 대표적인 실시예에 예시되어 있으며, 이는 예시를 위한 것이지 제한하려는 것이 아니다. 당업자는 특정 실시예가 이후에 수반되는 청구범위에서 보다 완전하게 설명되는 본 발명을 단지 예시하는 것임을 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 출원서에 설명된 모든 실시형태 및 특징은 그 안에 포함된 모든 실시형태와 상호교환 가능하고 조합 가능한 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1: 2-((2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산(화합물 B4)의 제조
B4
본 실시예는 하기에 나타낸 바와 같이 반응식 1의 합성 방법을 통한 FABP4/5 억제제 화합물 B4의 제조를 예시한다.
반응식 1
B4
물질 및 방법
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 1,4-옥사티안-2,6-디온(0.821 mmol) 및 2,4-디클로로-5-이소프로폭시아닐린(0.620 mmol, 0.75 당량)을 채운다. 플라스크의 내용물을 무수 CH2Cl2(15 mL)에 용해시키고, 불활성 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반한다. 형성된 백색 분말을 급속 냉각 재결정화를 통해 회수하고, 이어서 진공 여과를 통해 단리한 다음, 차가운 CH2Cl2로 세척한다. 잔류 용매를 회전 증발을 통해 제거하여 2-((2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)-아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산(B4)을 백색 분말(42 mg, 19.2%)로서 수득한다.
NMR 및 HRMS 분석을 통해 원하는 생성물 화합물이 제조되었음을 확인하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ: 1.31 ppm (6H, d, J= 6.1 ㎐), 3.45 (2H, s), 3.54 (2H,s), 4.58 ppm (1H, 칠중항, J=6.1 ㎐), 7.62 (1H, s), 7.66 (1H,s), 9.72 (1H, s), 12.68 (1H, s); HRMS (ESI) m/z: 352.01 (63.9), 354.01 (14.1), 353.01 (10.2), 355 (9), 356 (4.5).
실시예 2: 2-((2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)프로파노산(화합물 B102)의 제조
B102
본 실시예는 하기에 나타낸 바와 같이 반응식 2의 합성 방법을 통한 FABP4/5 억제제 화합물 B102의 제조를 예시한다.
반응식 2
B102
물질 및 방법
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-메틸-1,4-옥사티안-2,6-디온(0.486 mmol) 및 2,4-디클로로-5-이소프로폭시아닐린(0.369 mmol, 0.75 당량)을 채운다. 플라스크의 내용물을 무수 CH2Cl2(10 mL)에 용해시키고, 불활성 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 회전 증발을 통해 제거한다. 잔류물을 최소량의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 헥산 중 에틸 아세테이트의 40-100% 구배를 사용하는 실리카 컬럼을 통해 정제한다. 정제된 생성물을 함유한 분획을 0.1% 아세트산과 함께 헥산 중 40% 에틸 아세테이트의 용매 시스템을 사용하여 실리카 TLC로 확인한다. TLC 플레이트 상의 생성물의 존재를 먼저 PMA 염색으로 확인한 다음, 카르복실산의 형성을 브로모크레졸 그린 염색으로 확인한다. 순수한 B102를 함유하는 분획을 합한 다음, 회전 증발 후에 생성물을 백색 분말(28.4 mg, 21% 수율)로서 회수한다.
NMR 분석을 통해 원하는 생성물 화합물이 제조되었음을 확인하였다. 1H NMR (400 ㎒): DMSO-d6 δ 1.31 (dd, 6H, J=6.0 ㎐), 1.38 (dd, 3H, J=6.11 ㎐), 3.45 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 4.58 (칠중항, 1H, J=12.2 ㎐), 7.62 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 12.7 (s, 1H).
실시예 3: 2-((2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-2-메틸프로파노산(화합물 B104)의 제조
B104
본 실시예는 하기에 나타낸 바와 같이 반응식 3의 합성 방법을 통한 FABP4/5 억제제 화합물 B104의 제조를 예시한다.
반응식 3
B104
화합물은 화합물 B4를 제조하기 위해 실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 간략하게 말하면, 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 3,3-디메틸-1,4-옥사티안-2,6-디온(0.486 mmol) 및 2,4-디클로로-5-이소프로폭시아닐린(0.369 mmol, 0.75 당량)을 채운다. 플라스크의 내용물을 무수 CH2Cl2(10 mL)에 용해시키고, 불활성 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 회전 증발을 통해 제거한다. 잔류물을 최소량의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 헥산 중 에틸 아세테이트의 40-100% 구배를 사용하는 실리카 컬럼을 통해 정제한다. 정제된 생성물을 함유한 분획을 0.1% 아세트산과 함께 헥산 중 40% 에틸 아세테이트의 용매 시스템을 사용하여 실리카 TLC로 확인한다. TLC 플레이트 상의 생성물의 존재를 먼저 PMA 염색으로 확인한 다음, 카르복실산의 형성을 브로모크레졸 그린 염색으로 확인한다. 순수한 B104를 함유하는 분획을 합한 다음, 회전 증발 후에 생성물을 백색 분말(28.4 mg, 21% 수율)로서 회수한다.
NMR 분석을 통해 원하는 생성물 화합물이 제조되었음을 확인하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 500Mhz: 12.68 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.57 (칠중항, 1H, J=12.06 ㎐), 3.62 (s, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.30 (dd, 6H, J=6.02 ㎐). 13C NMR (DMSO-d d6) 125Mhz: 174.7, 168.1, 151.7, 134.3, 129.6, 118.6, 116.6, 111.3, 72.1, 47.1, 34.5, 25.4, 21.7
실시예 4: 2-((1-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오)프로파노산(화합물 B106)의 제조
B106
본 실시예는 하기에 나타낸 바와 같이 반응식 4의 합성 방법을 통한 FABP4/5 억제제 화합물 B106의 제조를 예시한다.
반응식 4
B106
화합물 B106은 화합물 B102를 제조하기 위해 실시예 2에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 간략하게 말하면, 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 3,5-디메틸-1,4-옥사티안-2,6-디온(0.284 mmol) 및 2,4-디클로로-5-이소프로폭시아닐린(0.215 mmol, 0.75 당량)을 채운다. 플라스크의 내용물을 무수 CH2Cl2(10 mL)에 용해시키고, 불활성 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 회전 증발을 통해 제거한다. 잔류물을 최소량의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 헥산 중 에틸 아세테이트의 40-100% 구배를 사용하는 실리카 컬럼을 통해 정제한다. 정제된 생성물을 함유한 분획을 0.1% 아세트산과 함께 헥산 중 40% 에틸 아세테이트의 용매 시스템을 사용하여 실리카 TLC로 확인한다. TLC 플레이트 상의 생성물의 존재를 먼저 PMA 염색으로 확인한 다음, 카르복실산의 형성을 브로모크레졸 그린 염색으로 확인한다. 순수한 B106을 함유하는 분획을 합한 다음, 회전 증발 후에 생성물을 백색 분말(14.7 mg, 18% 수율)로서 회수한다.
NMR 분석을 통해 원하는 생성물 화합물이 제조되었음을 확인하였다. 1H NMR (400 ㎒): DMSO-d6 δ 1.31 (dd, 6H, J=5.96), 1.45 (dd, 3H, J=7.01 ㎐), 1.54 (dd, 3H, J=6.86 ㎐), 3.61 (사중항, 1H, J=7.11 ㎐), 3.94 (사중항, 1H, J=7.05 ㎐), 4.58 (칠중항, 1H, J=12.1 ㎐), 7.60 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 12.56 (s, 1H).
실시예 5: 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)-카바모일)테트라하이드로티오펜-2-카르복실산(화합물 B108)의 제조
B108
본 실시예는 하기에 나타낸 바와 같이 반응식 5의 합성 방법을 통한 FABP4/5 억제제 화합물 B108의 제조를 예시한다.
반응식 5
B108
화합물 B108은 화합물 B102를 제조하기 위해 실시예 2에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 간략하게 말하면, 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-옥사-8-티아비사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온(0.331 mmol) 및 2,4-디클로로-5-이소프로폭시아닐린(0.254 mmol, 0.75 당량)을 채운다. 플라스크의 내용물을 무수 CH2Cl2(10 mL)에 용해시키고, 불활성 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 회전 증발을 통해 제거한다. 잔류물을 최소량의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 헥산 중 에틸 아세테이트의 40-100% 구배를 사용하는 실리카 컬럼을 통해 정제한다. 정제된 생성물을 함유한 분획을 0.1% 아세트산과 함께 헥산 중 40% 에틸 아세테이트의 용매 시스템을 사용하여 실리카 TLC로 확인한다. TLC 플레이트 상의 생성물의 존재를 먼저 PMA 염색으로 확인한 다음, 카르복실산의 형성을 브로모크레졸 그린 염색으로 확인한다. 순수한 B108을 함유하는 분획을 합한 다음, 회전 증발 후에 생성물을 백색 분말(17 mg, 17.6% 수율)로서 회수한다.
NMR 분석을 통해 원하는 생성물 화합물이 제조되었음을 확인하였다. 1H NMR (500 ㎒), DMSO-d6: 12.64 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.58 (칠중항, 1H, J=12.07 ㎐), 4.24 (t, 1H, J=11.97 ㎐), 4.04 (t, 1H, J=12.6 ㎐), 2.4-1.91 (m, 4H), 1.31 (dd, 6H, J=6.0 ㎐); 13C NMR (125 ㎒), DMSO-d6: 173.8, 171.07, 152.2, 134.8, 130.0, 119.2, 117.3, 111.8, 72.3, 50.8, 49.35, 33.9, 33.17, 22.07.
실시예 6: 2-(2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산(화합물 B110)의 제조
B110
본 실시예는 하기에 나타낸 바와 같이 반응식 6의 합성 방법을 통한 FABP4/5 억제제 화합물 B110의 제조를 예시한다.
반응식 6
B110
화합물 B110은 화합물 B4를 제조하기 위해 실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 간략하게 말하면, 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산-2.6-디온(0.922 mmol) 및 2,4-디클로로-5-이소프로폭시아닐린(0.922 mmol)을 채운다. 플라스크의 내용물을 무수 CH2Cl2(10 mL)에 용해시키고, 불활성 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 회전 증발을 통해 제거한 다음, 잔류 내용물을 새로운 CH2Cl2에 용해시킨다. 백색 분말이 급속 냉각 재결정화시에 형성되며, 이를 여과를 통해 회수한다. 잔류 용매를 회전 증발을 통해 제거하여 2-(2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산(B110)을 백색 분말(56 mg, 16.8%)로서 수득한다.
NMR 분석을 통해 원하는 생성물 화합물이 제조되었음을 확인하였다. 1H NMR (500 ㎒), DMSO-d6: 12.91 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.58 (칠중항, 1H, J=12.09 ㎐), 4.25 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 1.31 (dd, 6H, J=6.03 ㎐).
실시예 7: 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-2-카르복실산(화합물 B112)의 제조
B112
본 실시예는 하기에 나타낸 바와 같이 반응식 7의 합성 방법을 통한 FABP4/5 억제제 화합물 B112의 제조를 예시한다.
반응식 7
B112
화합물 B112는 화합물 B4를 제조하기 위해 실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 간략하게 말하면, 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 3,8-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온(0.180 mmol) 및 2,4-디클로로-5-이소프로폭시아닐린(0.150 mmol)을 채운다. 플라스크의 내용물을 무수 CH2Cl2(10 mL)에 용해시키고, 불활성 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 회전 증발을 통해 제거한 다음, 잔류 내용물을 새로운 EtOAc에 용해시킨다. 백색 분말이 급속 냉각 재결정화시에 형성되며, 이를 여과를 통해 회수한다. 잔류 용매를 회전 증발을 통해 제거하여 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-2-카르복실산(B112)을 백색 분말(22 mg, 40.5%)로서 수득한다.
NMR 분석을 통해 원하는 생성물 화합물이 제조되었음을 확인하였다. 1H NMR (500 ㎒), DMSO-d6: 13.26 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.62-4.54 (m, 2H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.31 (dd, 6H, J=6.0 ㎐).
실시예 8: 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-5-옥소펜타노산(화합물 B114)의 제조
B114
본 실시예는 하기에 나타낸 바와 같이 반응식 8의 합성 방법을 통한 FABP4/5 억제제 화합물 B114의 제조를 예시한다.
반응식 8
B114
화합물 B114는 화합물 B4를 제조하기 위해 실시예 1에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 간략하게 말하면, 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 디하이드로-2H-피란-2,6(3H)-디온(1.05 mmol) 및 2,4-디클로로-5-이소프로폭시아닐린(0.747 mmol, 0.75 당량)을 채운다. 플라스크의 내용물을 무수 CH2Cl2(10 mL)에 용해시키고, 불활성 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 회전 증발을 통해 제거한 다음, 잔류 내용물을 새로운 CH2Cl2에 용해시킨다. 백색 분말이 급속 냉각 재결정화시에 형성되며, 이를 여과를 통해 회수한다. 잔류 용매를 회전 증발을 통해 제거하여 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-5-옥소펜타노산(B114)을 백색 분말(80 mg, 32%)로서 수득한다.
NMR 분석을 통해 원하는 생성물 화합물이 제조되었음을 확인하였다. 1H NMR (400 ㎒): DMSO-d6 δ 1.05 (m, 3H), 1.11 (m, 3H), 1.30 (dd, 6H, J=6.0 ㎐), 2.29 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 4.58 (칠중항, 1H, J=12.02 ㎐), 7.57 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 12.05 (s, 1H).
실시예 9: 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-3,3-디메틸-5-옥소펜타노산(화합물 B116)의 제조
B116
본 실시예는 하기에 나타낸 바와 같이 반응식 9의 합성 방법을 통한 FABP4/5 억제제 화합물 B116의 제조를 예시한다.
반응식 9
B116
화합물 B116은 화합물 B102를 제조하기 위해 실시예 2에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 간략하게 말하면, 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 4,4-디메틸디하이드로-2H-피란-2,6(3H)-디온(0.540 mmol) 및 2,4-디클로로-5-이소프로폭시아닐린(0.322 mmol, 0.75 당량)을 채운다. 플라스크의 내용물을 무수 CH2Cl2(10 mL)에 용해시키고, 불활성 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 회전 증발을 통해 제거한다. 잔류물을 최소량의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 헥산 중 에틸 아세테이트의 40-100% 구배를 사용하는 실리카 컬럼을 통해 정제한다. 정제된 생성물을 함유한 분획을 0.1% 아세트산과 함께 헥산 중 40% 에틸 아세테이트의 용매 시스템을 사용하여 실리카 TLC로 확인한다. TLC 플레이트 상의 생성물의 존재를 먼저 PMA 염색으로 확인한 다음, 카르복실산의 형성을 브로모크레졸 그린 염색으로 확인한다. 순수한 B116을 함유하는 분획을 합한 다음, 회전 증발 후에 생성물을 황색 오일(7.5 mg, 6.4%)로서 회수한다.
NMR 분석을 통해 원하는 생성물 화합물이 제조되었음을 확인하였다. 1H NMR (400 ㎒): DMSO-d6 δ 1.05 (m, 3H), 1.11 (m, 3H), 1.30 (dd, 6H, J=6.0 ㎐), 2.29 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 4.58 (칠중항, 1H, J=12.02 ㎐), 7.57 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 12.05 (s, 1H).
실시예 10: 2-(1-(2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)사이클로펜틸)아세트산(화합물 B118)의 제조
B118
본 실시예는 하기에 나타낸 바와 같이 반응식 10의 합성 방법을 통한 FABP4/5 억제제 화합물 B118의 제조를 예시한다.
반응식 10
B118
화합물 B118은 화합물 B102를 제조하기 위해 실시예 2에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 간략하게 말하면, 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 8-옥사스피로[4.5]데칸-7,9-디온(0.320 mmol) 및 2,4-디클로로-5-이소프로폭시아닐린(0.240 mmol, 0.75 당량)을 채운다. 플라스크의 내용물을 무수 CH2Cl2(10 mL)에 용해시키고, 불활성 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 회전 증발을 통해 제거한다. 잔류물을 최소량의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 헥산 중 에틸 아세테이트의 40-100% 구배를 사용하는 실리카 컬럼을 통해 정제한다. 정제된 생성물을 함유한 분획을 0.1% 아세트산과 함께 헥산 중 40% 에틸 아세테이트의 용매 시스템을 사용하여 실리카 TLC로 확인한다. TLC 플레이트 상의 생성물의 존재를 먼저 PMA 염색으로 확인한 다음, 카르복실산의 형성을 브로모크레졸 그린 염색으로 확인한다. 순수한 B118을 함유하는 분획을 합한 다음, 회전 증발 후에 생성물을 황색 오일(3.8 mg, 4.1%)로서 회수한다.
NMR 분석을 통해 원하는 생성물 화합물이 제조되었음을 확인하였다. 1H NMR (400 ㎒): DMSO-d6 δ 1.30 (dd, 6H, J=6.01 ㎐), 1.63-1.55 (m, 8H), 2.40 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 4.58 (칠중항, 1H, J=12.03 ㎐), 7.59 (s, 2H), 9.47 (s, 1H), 12.08 (s, 1H).
실시예 11: 2-((2-((2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산(화합물 B120)의 제조
B120
본 실시예는 하기에 나타낸 바와 같이 반응식 11A 및 11B의 합성 방법을 통한 FABP4/5 억제제 화합물 B120의 제조를 예시한다.
반응식 11A
반응식 11B
B120
A. 2,4-디클로로-5-에톡시아닐린의 제조: 둥근 바닥 플라스크에 N-(2,4-디클로로-5-하이드록시페닐)아세트아미드(0.235 mmol), 브로모에탄(0.353 mmol, 1.5 당량) 및 탄산칼륨(0.353 mmol, 1.5 당량)을 채운다. 플라스크의 내용물을 10 mL 아세톤: 10 mL ddH2O의 혼합물에 용해시키고, 4시간 동안 환류시킨다. 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발로 제거한다. 생성된 생성물을 5 mL EtOH 및 7 mL dd H2O에 용해시킨다. 3 mL의 5 N NaOH를 첨가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 다음날 아침에 1시간 동안 다시 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각한 다음, 회전 증발을 통해 에탄올을 제거한다. 조 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 회전 증발을 통해 제거하여 2,4-디클로로-5-에톡시아닐린(14 mg, 29.2%)을 담황색 오일로서 수득한다.
B. B120 의 제조: 둥근 바닥 플라스크에 2,4-디클로로-5-에톡시아닐린(0.068 mmol, 0.75 당량) 및 1,4-옥사티안-2,6-디온(0.091 mmol, 1 당량)을 채운다. 화합물을 무수 CH2Cl2에 용해시키고, 불활성 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반한다. 백색 침전물을 여과를 통해 수집한 다음, 디클로로메탄 중에서 급속 냉각 재결정화를 통해 정제하여 B120(8 mg, 34.9%, 전체 수율 10.2%)을 수득한다.
NMR 분석을 통해 원하는 생성물 화합물이 제조되었음을 확인하였다. 1H NMR (500 ㎒): DMSO-d6 δ 1.36 (t, 3H, J=6.95 ㎐), 3.45 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.08 (사중항, 2H, J=6.96 ㎐), 7.62 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 12.67 (s, 1H).
실시예 12: 2-((2-((5-(tert-부톡시)-2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산(화합물 B121)의 제조
B121
본 실시예는 하기에 나타낸 바와 같이 반응식 12의 합성 방법을 통한 FABP4/5 억제제 화합물 B121의 제조를 예시한다.
반응식 12A
반응식 12B
A. 5-( tert -부톡시)-2,4-디클로로아닐린의 제조: 둥근 바닥 플라스크에 N-(2,4-디클로로-5-하이드록시페닐)아세트아미드(0.186 mmol), 2-브로모-2-메틸프로판(0.279 mmol, 1.5 당량) 및 탄산칼륨(0.279 mmol, 1.5 당량)을 채운다. 플라스크의 내용물을 10 mL 아세톤: 10 mL ddH2O의 혼합물에 용해시키고, 4시간 동안 환류시킨다. 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발로 제거한다. 생성된 생성물을 5 mL EtOH 및 7 mL ddH2O에 용해시킨다. 3 mL의 5 N NaOH를 첨가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 다음날 아침에 1시간 동안 다시 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각한 다음, 회전 증발을 통해 에탄올을 제거한다. 조 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 회전 증발을 통해 제거하여 5-(tert-부톡시)-2,4-디클로로아닐린(14 mg, 32.3%)을 무색 오일로서 수득한다.
B. B121 의 제조: 둥근 바닥 플라스크에 5-(tert-부톡시)-2,4-디클로로아닐린(0.054 mmol, 0.75 당량) 및 1,4-옥사티안-2,6-디온(0.09 mmol, 1 당량)을 채운다. 화합물을 무수 CH2Cl2에 용해시키고, 불활성 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반한다. 백색 침전물을 여과를 통해 수집한 다음, 디클로로메탄 중에서 급속 냉각 재결정화를 통해 정제하여 B121(5 mg, 23.1%, 전체 수율 7.5%)을 수득한다.
실시예 13: 2-((2-((2,4-디클로로-5-프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산(화합물 B122)의 제조
B122
본 실시예는 하기에 나타낸 바와 같이 반응식 13의 제안된 합성 방법을 통한 FABP4/5 억제제 화합물 B122의 제조를 예시한다.
반응식 13
B122
B122는 2,4-디클로로-5-에톡시아닐린 대신에 0.75 당량의 아닐린 시약 2,4-디클로로-5-프로폭시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11에 기술된 B120에 대한 일반적인 합성 방법을 사용하여 제조한다.
실시예 14: 2-((2-((2,4-디클로로-5-사이클로프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산(화합물 B123)의 제조
B123
본 실시예는 하기에 나타낸 바와 같이 반응식 14의 제안된 합성 방법을 통한 FABP4/5 억제제 화합물 B123의 제조를 예시한다.
반응식 14
B123
B123은 2,4-디클로로-5-에톡시아닐린 대신에 0.75 당량의 아닐린 시약 2,4-디클로로-5-사이클로프로폭시아닐린을 사용하였다는 것을 제외하고는 실시예 11에 기술된 B120에 대한 일반적인 합성 방법을 사용하여 제조한다. 실시예 15: 2-((2-((2,4-디클로로-5-이소부톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산(화합물 B124)의 제조
B124
본 실시예는 하기에 나타낸 바와 같이 반응식 15의 제안된 합성 방법을 통한 FABP4/5 억제제 화합물 B124의 제조를 예시한다.
반응식 15
B124
B124는 2,4-디클로로-5-에톡시아닐린 대신에 0.75 당량의 아닐린 시약 2,4-디클로로-5-이소프로폭시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11에 기술된 B120에 대한 일반적인 합성 방법을 사용하여 제조한다.
실시예 16: 억제제 화합물의 FABP 결합 분석
본 실시예는 본원에서 개시되는 다양한 억제제 화합물과 다양한 FABP: FABP3, FABP4, FABP5 및 FABP7의 결합 친화도를 결정하는 데 사용되는 결합 분석 연구를 예시한다.
물질 및 방법
FABP3, FABP4, FABP5 및 FABP7에 대한 결합 분석은 형광 적정에 의해 수행하였다. FABP는 박테리아에 의해 발현 및 정제하였으며, 다양한 화합물과의 상호작용을 특징으로 하는 평형 해리 상수(Kd: equilibrium dissociation constant)는 형광 경쟁 분석(fluorescence competition assay)을 통해 측정하였다. 이 방법은, 예를 들어, 문헌[Lin, Q. et al., "Ligand selectivity of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha," Biochemistry 38, 185-190, doi:10.1021/bi9816094 bi9816094 [pii] (1999)]에 기술되어 있는 바와 같이 2개의 단계를 수반한다. 제1 단계에서, 형광 지방산 프로브 ANS와 단백질의 회합에 대한 Kd를 측정하였다. 단백질(2 μM)을 DMSO 중 농축 용액으로부터 ANS로 적정하였다. 리간드 결합은 단백질에 결합 시 리간드의 형광의 증가를 추적함으로써 모니터링하였으며, ANS와 각각의 FABP의 회합에 대한 Kd는, 예를 들어, 문헌[Norris, A. W. & Li, E., "Fluorometric titration of the CRABPs," Methods Mol Biol 89, 123-139 (1998)]에 기술되어 있는 바와 같이 적정 곡선으로부터 계산하였다. 비-형광 리간드의 결합에 대한 Kd는 단백질의 결합 포켓에서 ANS를 치환하는 능력을 모니터링함으로써 측정하였다. 각각의 FABP는 ANS와 1:1 몰비로 사전 복합체화되었으며, 그의 결합이 프로브 형광의 감소에 의해 반영되는 다양한 화합물로 적정하였다. Kd는 경쟁 곡선의 EC50과 ANS에 대해 측정된 Kd로부터 구하였다.
결과
하기 표 8은 개시된 화합물 B4, B102, B104, B106, B108, B110, B112, B114, B116, 및 B118의 FABP5 및 FABP4 결합 분석의 결과를 보여준다.
[표 8]
실시예 17: FABP4/5 억제제 화합물 B4, B7 및 B9의 생물학적 연구
본 실시예는 5-위치 모이어티에 기초한 다양한 구조를 갖는 FABP4/5 억제제 화합물 B4, B7 및 B9의 생물학적 기능에 대한 연구를 예시한다.
물질 및 방법
A. FABP에 대한 결합 분석.
FABP3, FABP4, FABP5 및 FABP7에 대한 결합 분석은 실시예 16에 기술되어 있는 바와 같이 형광 적정에 의해 수행하였다.
B. 사용된 세포
COS-7, MDA-MB-231, HepG2, LX-2, 3T3-L1, RAW 246.7, 및 MCF7을 10% 소 태아 혈청이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(DMEM: Dulbecco's modified Eagle's medium)(Invitrogen Life Sciences, 캘리포니아주 칼스바드)에서 배양하였다. MDA-MB-157 및 MB-549 세포를 10% 송아지 태아 혈청이 보충된 RPMI 배지(Invitrogen Life Sciences, 캘리포니아주 칼스바드)를 함유하는 L-글루타민에서 배양하였다.
C. 전사활성화 분석
COS-7을 6웰 플레이트에서 배양한 다음, PPRE의 3개의 사본에 의해 구동되는 루시퍼라제 리포터 및 PPARδ, PPARα 또는 PPARγ의 발현 벡터를 β-갈락토시다제에 대한 cDNA를 보유하는 벡터와 함께 공동-형질감염시켜 형질감염 대조군으로 사용하였다, FABP4 또는 FABP5가 각각 그들의 동족 수용체인 PPARγ 및 PPARδ의 활성화를 매개하는지의 여부를 테스트하기 위해, 세포를 FABP4 또는 FABP5의 서열을 포함하는 플라스미드로 공동-형질감염시켰다. 형질감염 18시간 후, 세포를 무혈청 배지에 넣고 작용제/화합물로 처리하였다. 18시간 후, 세포를 용해하고, 루시퍼라제 활성을 분석(Promega, 미국 위스콘신주)한 다음, β-갈락토시다제의 활성에 의해 형질감염 효율을 보정하였다.
D. 실시간 PCR
세포를 6시간 동안 화합물로 처리한 다음, 제조업체의 지침에 따라 Trizol을 사용하여 용해하고 RNA를 추출하였다. cDNA는 GeneAmp RNA PCR(Applied Biosystems)을 사용하여 생성하였다. qPCR은 TaqMan 화학 및 Assays-on-Demand 프로브(Applied Biosystems)를 사용하여 수행하였다. 18s(4352930) rRNA를 정규화에 사용하였다. 상대 발현은 2-ΔΔCT로 계산하였다.
E. 증식 분석
96-웰 플레이트의 각각의 웰에 2000개의 세포를 플레이팅하였다. 다음날, 세포를 화합물로 처리하고 Incucyte에서 4일 동안 인큐베이션하였다. 해당 기간 동안 4시간마다 촬영한 이미지를 분석하여 처리에 대한 반응의 컨플루언시의 백분율을 계산하였다. 성장 억제는 1-(미처리 세포 중 생존 가능한 세포의 백분율)로 계산하였다.
F. 면역 블롯
세포를 18시간 동안 화합물로 처리한 다음, RIPA 완충액(25 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 1% NP40, 1% 나트륨 데옥시콜레이트, 0.1% SDS)을 사용하여 전체 세포 단백질을 추출하였다. SDS-PAGE 겔 상에서 전기영동을 통해 단백질을 분리한 다음, 니트로셀룰로오스 멤브레인으로 옮겼다. 멤브레인을 1차 항체와 인큐베이션한 후, Tween-TBS로 세척하고, HRP 접합 항체와 인큐베이션하였다. ECL에 노출하고 XR-B x-선 필름에 노출하여 단백질 발현을 검출하였다. 밴드 강도는 ImageJ 1.40g 소프트웨어(Wayen Rasband, NIH, 미국)를 사용하여 정량화하였다.
G. 지질 흡수 분석
1) LX-2: 인간 LX-2 간 성상 세포를 성장 배지 내에서 2% 지질 혼합물(Sigma, 미국)의 존재 또는 부재 하에 2일 동안 화합물로 처리하였다. 세포를 Oil Red O로 염색하고 ImageJ를 사용하여 지질 함량을 정량화하였다.
2) Hepg2 세포: 96-웰 플레이트에 5000개의 세포를 플레이팅하였다. 다음 날, 세포를 테스트 화합물로 4시간 동안 처리한 다음, 1 mM 올레산으로 24시간 동안 추가로 처리하였다. 이어서, 세포를 Nile Red 및 Dapi로 염색하고, Cytation5(Agilent)를 사용하여 지질 함량을 정량화하였다.
3) 3T3-L1: 마우스 3T3-L1 세포를 ATCC 프로토콜에 따라 배양하여 성숙한 지방세포로 분화시켰다. 분화 6일째에, 화합물 처리를 시작하였다. 세포를 당일에 Nile Red로 염색하고, 각 세포의 색 강도를 Dapi 염색과 비교하여 측정하였다. 지방분해는 제조업체 매뉴얼에 따라 지방분해 키트(Cayman, 미국)를 이용하여 글리세롤 수치를 측정함으로써 측정하였다.
H. 간 성상 세포 활성화 분석
LX-2 세포를 6시간 동안 화합물로 처리한 다음, 24시간 동안 TGF-β(4 ng/μl)로 추가로 자극하였다. 세포를 4% 파라포름알데히드로 고정하고, 섬유증 마커 αSMA로 면역 염색하였다. 핵을 Dapi로 염색하였다. 양성 세포의 이미지 및 정량화는 Cytation5(Agilent)를 사용하여 수행하였다.
결과
도 1a 및 도 1b에 도시된 바와 같이, 개시된 화합물 B4, B7, 및 B9는 FABP3(도 2) 또는 FABP7(도 3)에 대한 결합 친화도와 비교하여 FABP4 및 FABP5(Kd < 1 μM)에 대해 높은 결합 친화도를 나타내었다. 이러한 3개의 화합물은 각각 PPARγ(도 4) 또는 PPARδ(도 5)에 의한 전사를 활성화하지 않는 것으로 밝혀졌지만, 그러나 B7은 PPARα(도 6)를 활성화하는 것으로 밝혀졌다. FABP4를 PPARγ와 함께 과발현하는 세포(도 7) 또는 FABP5를 PPARδ와 함께 과발현하는 세포(도 8)에서의 전사 활성화 분석은 B4, B7, 및 B9가 결합 단백질을 발현하는 세포에서만 핵 수용체의 활성을 억제한다는 것을 보여준다. 이는 FABP4 및 FABP5에 대한 B4, B7, 및 B9의 특이성을 보여준다. 도 9 및 도 10에 나타나 있는 바와 같이, B4, B7, 및 B9를 (1 μM)로 처리한 TNBC 세포 MB-231 및 MB-157에서 내인성 PPARδ 표적 PDPK1 및 CD47의 수준은 단지 6시간 만에 현저히 낮아졌다.
도 11 내지 도 16에 도시된 바와 같이, 화합물 B4, B7, 및 B9는 TNBC 세포의 성장을 억제하고 세포를 표준 화학요법에 민감하게 만든다. FABP5 shRNA 또는 대조군 shRNA를 안정적으로 발현하는 MB-231 세포주를 다양한 농도의 B4(도 11), B7(도 12) 또는 B9(도 13)로 처리하고 세포 생존력을 평가하였다. 이들 화합물은 각각 FABP5를 고도로 발현하는 세포에서만 TNBC 세포 성장을 억제하였다. 또한, 세포 성장을 억제하는 B4, B7 및 B9의 효능은 낮은 수준의 FABP5를 갖는 세포주에 대한 대조군으로서 안정한 세포주인 MB-231 shF5를 사용하여 다수의 TNBC 세포주에서 및 MCF7에서 측정된 것으로 밝혀졌다. 도 14 내지 도 16에 도시된 바와 같이, B4, B7 및 B9는 이들 화합물이 높은 수준의 FABP5를 발현하는 TNBC 세포주의 성장만을 억제한다는 것을 보여주었다. 이러한 분석에서 계산된 IC50 값은 B4가 가장 효율적인 억제제라는 것을 보여주었다. 따라서, 화합물 B4는 TNBC 세포 및 기타 질병 모델에 대한 효과에 대해 추가로 평가하였다.
이론에 의해 제한되고자 하는 바는 아니지만, 암세포가 치료에 대한 내성을 획득하는 메커니즘의 하나는, 빠르게 증식하고 전이되고 새로운 종양을 생성할 수 있는 종양 내의 암 줄기 세포인 것으로 알려져 있다. 따라서, FABP5를 효과적으로 억제하는 화합물은 암 줄기 세포를 표적으로 삼고 TNBC 세포를 표준 화학요법에 민감하게 만든다. 도 17에 나타나 있는 바와 같이, BT-549 세포를 화합물 B4와 조합하여 독소루비신으로 처리한 경우, 이들 세포는 화학요법에 민감하게 반응하였다. 화합물 B4와 젬시타빈(도 18), 시스플라틴(도 19), 및 파클리탁셀(도 20)의 조합에 대해서도 마찬가지이다. 화합물 B4로 처리한 후, 인산화된 NF-kB의 수준을 평가하였다. 도 21 및 도 22에 나타나 있는 바와 같이, B4는 세포에서 활성화된 NF-kB의 수준을 현저히 감소시켰으며, 이는 FABP5 억제로 인한 항염증 및 항암 효과를 나타낸다.
이론에 의해 제한되고자 하는 바는 아니지만, 화합물 B4는 간 지방증 및 섬유증에 대한 시험관내 모델에서 간 성상 세포의 활성화를 역전시키고 지질이 간세포로 흡수되는 것을 방지한다. 활성화된 LX-2 세포의 복귀 및 이들의 지질 액적(LD)의 확대에 미치는 화합물 B4의 효과가 도 23a 내지 도 23d에 나타나 있다. 활성화된 LX-2 세포를 세포의 활성화를 역전시키는 것으로 알려진 팔미테이트 및 올레산을 함유하는 2% 지질 혼합물로 처리하였다. 지질 혼합물 또는 화합물 B4로 처리하면 Oil Red O 염색에 의해 나타난 바와 같이 세포 내의 LD의 양이 증가하였으며(도 23b 및 도 23c), 지질 혼합물 및 화합물 B4로 공동 처리하면 LD 크기가 훨씬 더 증가하였다(도 23d 및 도 24). LX-2 활성화에 대한 효과는 또한 TGF-β에 의한 활성화 후 섬유증 마커 α-SMA의 수준을 추적함으로써 평가하였다. 화합물 B4로 처리한 세포에서의 α-SMA의 수준은 처리되지 않은 세포에서보다 현저히 낮았다(도 25a 내지 도 25f 및 도 26). HepG2 세포를 사용하여 간 지방증에 대한 화합물 B4의 효과를 테스트하였다. 세포를 화합물 B4의 존재 하에 또는 부재 하에 OA(1 mM)로 처리하고, 세포 내 지질 축적을 Nile Red를 사용하여 정량화하였다. 도 27a 내지 도 27d 및 도 28은 화합물 B4로 처리하는 것이 간세포로 지질이 흡수되는 것을 방지했음을 보여준다. 도 29에 나타나 있는 바와 같이, 세포 내 지질 액적의 크기는 또한 처리된 세포에서 현저히 작은 액적을 나타냄으로써 영향을 받았다.
도 30a 내지 도 30f, 도 31 및 도 32에 도시된 바와 같이, 화합물 B4는 3T3-L1 지방세포에서 지질 흡수, 및 기저 및 이소프로테레놀 자극 지방 분해를 억제한다. 마우스 3T3-L1 세포를 배양하여 성숙한 지방세포로 분화시켰다. 다양한 농도의 화합물 B4를 분화 6일째부터 첨가하였다. 12일째에, 지질 액적을 Nile Red로 염색하고 정량화하였다(도 30a 내지 도 30f). 화합물 B4로 처리된 지방세포는 세포 내 LD가 더 적었다(도 31). 다음으로, 성숙한 지방세포의 지방 분해에 미치는 화합물 B4의 효과를 테스트하였다. 화합물 B4는 기저 지방 분해를 억제(도 32에 나타난 바와 같이 배양 배지로의 감소된 글리세롤 방출로 나타남)하였으며, 그 효과는 이소프로테레놀 자극 지방 분해에서 더욱 강력하였다.
도 33, 도 34, 및 도 35는 RAW264.7 쥐 대식세포 세포에 대한 화합물 B4의 항염증 효과를 보여준다. 세포를 화합물 B4로 전처리한 다음, 지질 다당류(LPS)로 자극하고 전염증성 사이토카인 TNFα, IL-1β 및 IL-6의 발현 수준을 QPCR로 측정하였다. 세 가지 사이토카인 모두에 대한 mRNA 수준은 처리된 세포에서 더 낮았으며, 이는 FABP4 및 FABP5의 이중 억제가 유익한 항염증 효과를 제공할 수 있음을 나타낸다.
실시예 18: FABP4/5 억제제 화합물 B4, B104, B108, B110, B116, 및 B118의 생물학적 연구
본 실시예는 FABP4/5 억제제 화합물 B4, B104, B108, B110, B116, 및 B118의 생물학적 기능 및 효과에 대한 연구를 예시한다.
물질 및 방법
A. 사용된 세포
COS-7, MDA-MB-231, HepG2, LX-2, 3T3-L1, NPG, 및 MCF7을 10% 소 태아 혈청이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)(Invitrogen Life Sciences, 캘리포니아주 칼스바드)에서 배양하였다. MDA-MB-157 및 MB-549 세포를 10% 송아지 태아 혈청이 보충된 RPMI 배지(Invitrogen Life Sciences, 캘리포니아주 칼스바드)를 함유하는 L-글루타민에서 배양하였다. 증식 분석을 위해, 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 2000개의 세포를 플레이팅하였다. 다음날, 세포를 화합물로 처리하고 Incucyte에서 4일 동안 인큐베이션하였다. 해당 기간 동안 4시간마다 촬영한 이미지를 분석하여 처리에 대한 반응의 컨플루언시의 백분율을 계산하였다.
B. 전사활성화 분석
COS-7을 6웰 플레이트에서 배양한 다음, PPRE의 3개의 사본에 의해 구동되는 루시퍼라제 리포터 및 PPARδ, PPARα 또는 PPARγ의 발현 벡터를 β-갈락토시다제에 대한 cDNA를 보유하는 벡터와 함께 공동-형질감염시켜 형질감염 대조군으로 사용하였다, 형질감염 18시간 후, 세포를 무혈청 배지에 넣고 작용제/화합물로 처리하였다. 18시간 후, 세포를 용해하고, 루시퍼라제 활성을 분석(Promega, 미국 위스콘신주)한 다음, β-갈락토시다제의 활성에 의해 형질감염 효율을 보정하였다.
C. 이종이식 실험
8주령의 NSG 누드 암컷에게 5 x 106 MB-231 세포를 마트리겔과 1:1로 오른쪽 옆구리에 피하 주사하였다. 세포 주사를 맞은 다음 날부터 치료를 시작하여 주 5일 동안 치료하였다. 마우스를 비히클(물 중 5% DMSO, 15%-HPCBD(PH 9.0)), 비히클에 용해된 20 mg/kg, 또는 40 mg/kg B4로 처리하였다. 디지털 캘리퍼를 사용하여 종양 크기를 주당 2회 평가하였다. 종양의 부피는 종양의 길이(l)와 너비(w)를 측정하고 부피(V = lw 2/2)를 계산함으로써 측정하였다. 마우스를 주사 14일 후 절개하였다. 두 실험 모두에서 대조군과 처리된 마우스 사이의 통계적 유의성은 Student t 테스트를 사용하여 평가하였다. 마우스 실험은 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티(Case Western Reserve University)의 기관 동물 관리 및 사용 위원회의 승인을 받은 후 수행하였다.
D. 지질 흡수 분석
1) 3T3-L1: 마우스 3T3-L1 세포를 ATCC 프로토콜에 따라 배양하여 성숙한 지방세포로 분화시켰다. 분화 6일째에, 화합물 처리를 시작하였다. 세포를 당일에 Nile Red로 염색하고, 각 세포의 색 강도를 Dapi 염색과 비교하여 측정하였다. 지방분해는 제조업체 매뉴얼에 따라 지방분해 키트(Cayman, 미국)를 이용하여 글리세롤 수치를 측정함으로써 측정하였다.
2) Hepg2 세포: 96-웰 플레이트에 5000개의 세포를 플레이팅하였다. 다음 날, 세포를 테스트 화합물로 4시간 동안 처리한 다음, 1 mM 올레산으로 24시간 동안 추가로 처리하였다. 이어서, 세포를 Nile Red 및 Dapi로 염색하고, 지질 함량을 정량화하였다.
결과
A. 화합물 B104, B108, B110, B116, 및 B118은 PPARδ에 의한 전사를 활성화하지 않는다
아닐린 화합물 B104, B106, B110, B116, 및 B118이 핵 수용체 PPARδ의 리간드이고 이러한 전발암성 전사 인자의 전사를 활성화할 가능성을 제거하기 위해, COS7 세포를 활용하여 전사 활성화 분석을 수행하였다. PPARδ의 활성화를 5.5배 유도하는 PPARδ 특이적 작용제인 GW0742(1 mM)와는 달리, 테스트된 아닐린 화합물 중 어느 것도 수용체의 활성화에 영향을 미치지 않았다(도 36a). 다음으로, 이러한 화합물의 효과를 각각 그들의 특이적 작용제인 Wy-14643(5 mM) 및 로시글리타존(1 mM)을 사용하여 PPAR 계열의 다른 구성원인 PPARα 및 PPARγ의 활성화에 대해 테스트하였다. PPARα 및 PPARγ를 모두 활성화하는 것으로 밝혀진 B104(도 36b 및 도 36c) 및 PPARγ를 활성화하는 B108(도 36c) 외에, 테스트된 다른 화합물은 PPAR의 전사 활성에 영향을 미치지 않았다.
B. 화합물 B104, B108, B110, B116 및 B118은 시판되는 억제제 SBF-I26보다 더 효과적으로 TNBC 세포의 성장을 억제한다
TNBC 세포주 MB-231을 사용하여 암세포의 증식을 억제하는 화합물 B104, B106, B110, B116, 및 B118의 효능을 계산하였다. 세포를 화합물 또는 공지된 FABP5/7 억제제 SBF-I26의 단계 희석으로 처리하고, 4일에 걸쳐 4시간마다 컨플루언시의 백분율을 계산하여 Incucyte에서 증식을 측정하였다. 데이터는 아닐린 화합물로 231 세포를 처리하면 SBF-I26보다 TNBC 세포의 증식을 5배 더 효과적으로 억제한다는 것을 분명하게 보여준다(도 37a 및 도 37c). 각각의 화합물에 대한 EC50은 억제율 대 사용된 농도의 대수 변환을 피팅함으로써 계산하였다(도 37b 및 도 37d). 추가적으로, 인간 TNBC 세포주 MDA-MB-157(도 37e) 및 MB-549(도 37f)의 증식에 대한 B116 및 B118의 효과에 대해서도 또한 테스트하였다. 유사하게, 231 세포에서 관찰된 효과에 대해, B116 및 B118은 두 TNBC 세포주 모두의 증식을 억제하였다(도 37e 및 도 37f).
C. C. 화합물 B4는 생체내에서 TNBC 종양의 성장을 억제한다
TNBC 이종이식 모델을 사용하여 생체내에서 종양에 대한 성장을 억제하는 B4의 효능을 테스트하였다. 5x106개의 MB-231 세포를 NSG 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하 주사하였다. B4(20 mg/kg, 또는 40 mg/kg) 또는 비히클을 일주일에 5회 IP 주사하고 종양 성장을 모니터링하였다. 놀랍게도, B4는 14일 후에 231 종양의 성장을 거의 완전히 없앴다(도 38a 및 도 38b). 테스트된 B4의 2가지 용량은 유사한 억제 결과를 가져왔으며, 이는 더 적은 용량으로도 종양 성장을 억제하는 데 충분하다는 것을 나타낸다. 개별 마우스의 종양의 크기로부터 알 수 있는 바와 같이(도 38b), 종양 성장의 억제는 그룹 내의 모든 마우스에서 일관되게 나타났다.
D. 화합물 B104 및 B108은 병용 치료에서 신경모세포종(NB) 세포의 성장을 더욱 억제하고 올-트랜스 레티노산(atRA) 치료에 대한 감수성을 증가시킨다
세포에서 이용 가능할 경우, FABP5는 atRA에 결합하여 이를 PPARδ에 전달하고 핵 수용체를 활성화하는 것으로 나타났다. atRA에 의한 PPARβ의 활성화는 이러한 비타민의 신호를 다수의 암에서 항암 활성을 갖는 것으로 알려진 동족 수용체 RAR에서 전암성 PPARβ로 이동시킨다. 따라서, FABP5의 억제는 암세포의 신호를 RAR로 다시 이동시킴으로써 암세포를 atRA에 민감하게 만들 것으로 예상된다. 따라서, NB, 인간 NPG 세포를 사용하여, atRA와 조합한 세포 증식에 대한 FABP5 억제제의 효과를 테스트하였다. 세포를 atRA의 존재 하에 또는 부재 하에 B104 또는 B108로 처리하였다. 세포를 B104 및 B108로 처리하면 세포의 증식이 현저히 억제되었으며, 이러한 경향은 화합물이 atRA와 조합되었을 때 강화되었다(도 39).
E. B116 및 B118은 간 지방증에 대한 시험관내 모델에서 간세포로의 지질의 흡수를 억제한다
HepG2 세포를 사용하여 시험관내 간 지방증 모델에서 간 세포로의 지질의 흡수에 대한 B116 및 B118의 효과를 테스트하였다. 세포를 아닐린 화합물 또는 공지된 FABP4 억제제 BMS-309403(BMS)의 존재 하에 또는 부재 하에 OA(1 mM)로 처리하고, 세포 내 지질 축적을 Nile Red를 사용하여 정량화하였다. B116 또는 B118로 처리된 간 세포로의 지질 흡수가 현저하게 억제되었다(도 40). 지질 흡수 억제는 BMS에 비해 B116 및 B188에 의해 더 효율적이었다. 비교를 위해, 2.5 mM B116 또는 B118로 처리한 후 세포 내에 축적된 지질은 10 mM BMS로 처리한 후 확립된 지질에 필적하였으며(도 40), 이는 아닐린 화합물이 BMS보다 더 효율적이라는 것을 나타낸다.
F. B4는 IP 주사 및 경구 투여 모두에 반응하여 마우스 조직 내에 흡수된다
수컷 CD-1 마우스(n=3)를 IP 주사(5 mg/kg) 또는 강제경구투여(10 mg/kg)에 의해 B4로 처리하였다. 처리 후 3시간, 6시간, 24시간 시점에 마우스를 안락사시키고, 혈청, 간, 지방, 근육 및 뇌 조직을 수집하고 분석하여 B4의 수준을 측정하였다. 미처리된 마우스를 대조군으로 사용하였다. 표 9(아래)에 요약된 결과에 나타나 있는 바와 같이, B4는 24시간 후에 혈청 및 조직에서 제거되었지만, 화합물의 수준은 6시간 시점에 뇌를 제외한 모든 조직에서 높게 유지되었다. 경구 위관 영양법을 사용하면, 지방 조직에서 관찰된 B4의 수준은 심지어 6시간 후에도 간에서 발견되는 수준에 필적한다.
[표 9]
전술한 본 발명의 개시내용은 명확성과 이해를 돕기 위해 예 및 예시를 통해 어느 정도 상세하게 기술하였지만, 본원에서 기술되는 예, 설명, 및 실시형태를 포함한 본 발명의 개시내용은 예시를 위한 것이고, 예시적인 것으로 간주되며, 본 개시내용을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본원에서 기술되는 예, 설명, 및 실시형태에 대한 다양한 수정 또는 변경이 이루어질 수 있으며, 이는 본 발명의 개시내용 및 첨부된 청구범위의 사상 및 범위 내에 포함된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 당업자는 본원에서 기술되는 것과 동등한 많은 방법 및 절차를 인지할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 모두 본 개시내용의 범위 내에 있고 첨부된 청구범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 추가적인 실시형태는 하기 청구범위에 설명되어 있다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 또는 기타 문서의 개시내용은 모든 목적을 위해 이러한 각 개별 간행물, 특허, 특허 출원 또는 기타 문서가 모든 목적을 위해 본 문서에 그 전체가 참고로 포함된 것으로 개별적으로 구체적으로 명시되어 있고 본 문서에 그 전체가 명시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 명시적으로 본원에 참고로 포함된다. 충돌이 발생하는 경우, 지정된 용어를 포함한 본 명세서가 우선한다.

Claims (44)

  1. 하기 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

    (I)
    상기 식에서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 수소에 대한 치환기 중에서 선택되고;
    X는 하기 화학식을 갖고:

    Y는 -CR5R6-, 또는 -S-, -O-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택되는 헤테로원자이고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고, R1 및 R4는 함께 5 내지 6개의 원자를 함유하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는 Y가 탄소 원자인 경우 R5 및 R6은 Y 단위와 함께 4 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며;
    단:
    (i) Y가 -S-이고 R1, R2, R3, R4, R8, 및 R11이 수소이고 R7 및 R9가 Cl인 경우, R10은 이소프로폭시, 벤질옥시, 프로프-2-인-1-일옥시, 2-메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시-2-옥소에톡시가 아니고;
    (ii) Y가 -O-이고 R1, R2, R3, R4, R8, 및 R11이 수소이고 R7 및 R9가 Cl인 경우, R10은 수소, 또는 2-메톡시에톡시가 아님.
  2. 제1항에 있어서, Y는 -S- 또는 -O-로부터 선택되며, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X는 하기로부터 선택되는 화학식을 갖는, 화합물:
    ; ; ;
    ; ; ; 및 .
  4. 제1항에 있어서, X는 하기로부터 선택되는 화학식을 갖는, 화합물:
    ; ; 및 .
  5. 제1항에 있어서, X는 하기로부터 선택되는 화학식을 갖는, 화합물:
    ; ; ; ; ; ; ; 및 .
  6. 제1항에 있어서, X는 하기로부터 선택되는 화학식을 갖는, 화합물:
    ; ; 및 .
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로
    i) 수소;
    ii) 할로겐;
    iii) C1-C4 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬;
    iv) C1-C4 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알콕시;
    v) -(CR12aR12b)qOR13;
    vi) -(CR12aR12b)qC(O)R13;
    vii) -(CR12aR12b)qC(O)OR13;
    viii) -O(CR12aR12b)qC(O)OR13;
    ix) -(CR12aR12b)qN(R13)2;
    x) X는 할로겐이고 m은 0 내지 2이고 m+n =3인, -CHmXn;
    xi) -(CR12aR12b)qCN; 및
    xii) -(CR12aR12b)qNO2로부터 선택되며:
    상기 식에서, R13은 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 또는 벤질이고; R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소, 메틸(C1), 또는 에틸(C2)이며, 지수 q는 0 내지 4의 정수인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 선형, 분지형 또는 사이클릭, 포화 또는 불포화 알킬, 페닐, 벤질, 치환 또는 비치환된 C1-C4 선형, 분지형 또는 사이클릭, 포화 또는 불포화 알콕시, 페녹시, 또는 벤질옥시로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 클로로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 프로파길옥시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시-2-옥소에톡시, 또는 벤질옥시로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화합물:
    i) 2-((2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    ii) 2-((2-((2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    iii) 2-((2-((2,4-디클로로-5-프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    iv) 2-((2-((2,4-디클로로-5-이소부톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    v) 2-((2-((5-(tert-부톡시)-2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    vi) 2-((2-((2,4-디클로로-5-사이클로프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    vii) 2-((2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)프로파노산;
    viii) 2-((2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-2-메틸-프로파노산;
    ix) 2-((1-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오)프로파노산;
    x) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-3,3-디메틸-5-옥소펜타노산;
    xi) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-3-메틸-5-옥소펜타노산;
    xii) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소펜타노산;
    xiii) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-4,4-디메틸-5-옥소펜타노산;
    xiv) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2,4-디메틸-5-옥소펜타노산;
    xv) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-5-옥소펜타노산;
    xvi) 2-(1-(2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)사이클로펜틸)아세트산;
    xvii) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)카바모일)테트라하이드로티오펜-2-카르복실산;
    xviii) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-2-카르복실산;
    xix) 3-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)카바모일)사이클로펜탄카르복실산;
    xx) 2-(2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxi) 2-(2-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxii) 2-(2-((2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxiii) 2-(2-((2,4-디클로로-5-프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxiv) 2-(2-((2,4-디클로로-5-이소부톡시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxv) 2-(2-((5-(tert-부톡시)-2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxvi) 2-(2-((2,4-디클로로-5-사이클로프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxvii) 2-(2-((2,4-디클로로-5-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxviii) 2-(2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)프로파노산;
    xxix) 2-(2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-2-메틸-프로파노산;
    xxx) 2-((1-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)옥시)프로파노산;
    xxxi) 2-((2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산;
    xxxii) 2-((-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산;
    xxxiii) 2-((-((2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산;
    xxxiv) 2-((-((2,4-디클로로-5-프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산;
    xxxv) 2-((2-((5-(tert-부톡시)-2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산; 및
    xxxvi) 2-((2-((2,4-디클로로-5-사이클로프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산.
  11. 하기를 포함하는, 약학적 조성물:
    (a) 약 10 중량% 내지 약 95 중량%의 하기 구조식 (I)의 하나 이상의 화합물로서,

    (I)
    상기 식에서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 수소에 대한 치환기 중에서 선택되고;
    X는 하기 화학식을 갖고:

    Y는 -CR5R6-, 또는 -S-, -O-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택되는 헤테로원자이고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고, R1 및 R4는 함께 5 내지 6개의 원자를 함유하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는 Y가 탄소 원자인 경우 R5 및 R6은 Y 단위와 함께 4 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있는, 화합물; 및
    (b) 하나 이상의 보조 성분.
  12. 제11항에 있어서, Y는 -S- 또는 -O-로부터 선택되고, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬인, 약학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, X는 하기로부터 선택되는 화학식을 갖는, 약학적 조성물:
    ; ; ;
    ; ; ; 및 .
  14. 제11항에 있어서, X는 하기로부터 선택되는 화학식을 갖는, 약학적 조성물:
    ; ; 및 .
  15. 제11항에 있어서, X는 하기로부터 선택되는 화학식을 갖는, 약학적 조성물:
    ; ; ; ; ; ; ; 및 .
  16. 제11항에 있어서, X는 하기로부터 선택되는 화학식을 갖는, 약학적 조성물:
    ; ; 및 .
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로
    i) 수소;
    ii) 할로겐;
    iii) C1-C4 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬;
    iv) C1-C4 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알콕시;
    v) -(CR12aR12b)qOR13;
    vi) -(CR12aR12b)qC(O)R13;
    vii) -(CR12aR12b)qC(O)OR13;
    viii) -O(CR12aR12b)qC(O)OR13;
    ix) -(CR12aR12b)qN(R13)2;
    x) X는 할로겐이고 m은 0 내지 2이고 m+n =3인, -CHmXn;
    xi) -(CR12aR12b)qCN; 및
    xii) -(CR12aR12b)qNO2로부터 선택되며;
    상기 식에서, R13은 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 또는 벤질이고; R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소, 메틸(C1), 또는 에틸(C2)이며, 지수 q는 0 내지 4의 정수인, 약학적 조성물.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 선형, 분지형 또는 사이클릭, 포화 또는 불포화 알킬, 페닐, 벤질, 치환 또는 비치환된 C1-C4 선형, 분지형 또는 사이클릭, 포화 또는 불포화 알콕시, 페녹시, 또는 벤질옥시로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 수소, 클로로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 프로파길옥시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시-2-옥소에톡시, 또는 벤질옥시로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 약학적 조성물:
    i) 2-((2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    ii) 2-((2-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    iii) 2-((2-((2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    iv) 2-((2-((2,4-디클로로-5-프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    v) 2-((2-((2,4-디클로로-5-이소부톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    vi) 2-((2-((5-(tert-부톡시)-2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    vii) 2-((2-((2,4-디클로로-5-사이클로프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    viii) 2-((2-((2,4-디클로로-5-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    ix) 2-((2-((2,4-디클로로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    x) 2-((2-((5-(벤질옥시)-2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    xi) 2-((2-((2,4-디클로로-5-(2-에톡시-2-옥소에톡시)페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    xii) 2-((2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)프로파노산;
    xiii) 2-((2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-2-메틸-프로파노산;
    xiv) 2-((1-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오)프로파노산;
    xv) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-3,3-디메틸-5-옥소펜타노산;
    xvi) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-3-메틸-5-옥소펜타노산;
    xvii) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소펜타노산;
    xviii) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-4,4-디메틸-5-옥소펜타노산;
    xix) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2,4-디메틸-5-옥소펜타노산;
    xx) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-5-옥소펜타노산;
    xxi) 2-(1-(2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)사이클로펜틸)아세트산;
    xxii) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)카바모일)테트라하이드로티오펜-2-카르복실산;
    xxiii) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-2-카르복실산;
    xxiv) 3-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)카바모일)사이클로펜탄카르복실산;
    xxv) 2-(2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxvi) 2-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxvii) 2-(2-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxviii) 2-(2-((2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxix) 2-(2-((2,4-디클로로-5-프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxx) 2-(2-((2,4-디클로로-5-이소부톡시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxxi) 2-(2-((5-(tert-부톡시)-2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxxii) 2-(2-((2,4-디클로로-5-사이클로프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxxiii) 2-(2-((2,4-디클로로-5-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxxiv) 2-(2-((2,4-디클로로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxxv) 2-(2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)프로파노산;
    xxxvi) 2-(2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-2-메틸-프로파노산;
    xxxvii) 2-((1-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)옥시)프로파노산;
    xxxviii) 2-((2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산;
    xxxix) 2-((-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산;
    xxxx) 2-((-((2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산;
    xxxxi) 2-((-((2,4-디클로로-5-프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산;
    xxxxii) 2-((2-((5-(tert-부톡시)-2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산; 또는
    xxxxiii) 2-((2-((2,4-디클로로-5-사이클로프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산.
  21. 하기 구조식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 치료 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, FABP4/5에 의해 영향을 받는 질병 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법:

    (I)
    상기 식에서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 수소에 대한 치환기 중에서 선택되고;
    X는 하기 화학식을 갖고:

    Y는 -CR5R6-, 또는 -S-, -O-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택되는 헤테로원자이고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고, R1 및 R4는 함께 5 내지 6개의 원자를 함유하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는 Y가 탄소 원자인 경우 R5 및 R6은 Y 단위와 함께 4 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있음.
  22. 제21항에 있어서, Y는 -S- 또는 -O-로부터 선택되고, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬인, FABP4/5에 의해 영향을 받는 질병 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  23. 제21항에 있어서, X는 하기로부터 선택되는 화학식을 갖는, FABP4/5에 의해 영향을 받는 질병 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법:
    ; ; ;
    ; ; ; 및 .
  24. 제21항에 있어서, X는 하기로부터 선택되는 화학식을 갖는, FABP4/5에 의해 영향을 받는 질병 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법:
    ; ; 및 .
  25. 제21항에 있어서, X는 하기로부터 선택되는 화학식을 갖는, FABP4/5에 의해 영향을 받는 질병 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법:
    ; ; ; ; ; ; ; 및 .
  26. 제21항에 있어서, X는 하기로부터 선택되는 화학식을 갖는, FABP4/5에 의해 영향을 받는 질병 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법:
    ; ; 및 .
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로
    i) 수소;
    ii) 할로겐;
    iii) C1-C4 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬;
    iv) C1-C4 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알콕시;
    v) -(CR12aR12b)qOR13;
    vi) -(CR12aR12b)qC(O)R13;
    vii) -(CR12aR12b)qC(O)OR13;
    viii) -O(CR12aR12b)qC(O)OR13;
    ix) -(CR12aR12b)qN(R13)2;
    x) X는 할로겐이고 m은 0 내지 2이고 m+n =3인, -CHmXn;
    xi) -(CR12aR12b)qCN; 및
    xii) -(CR12aR12b)qNO2로부터 선택되며,
    상기 식에서, R13은 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 또는 벤질이고;
    R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소, 메틸(C1), 또는 에틸(C2)이며, 지수 q는 0 내지 4의 정수인, FABP4/5에 의해 영향을 받는 질병 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  28. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 선형, 분지형 또는 사이클릭, 포화 또는 불포화 알킬, 페닐, 벤질, 치환 또는 비치환된 C1-C4 선형, 분지형 또는 사이클릭, 포화 또는 불포화 알콕시, 페녹시, 및 벤질옥시로부터 선택되는, FABP4/5에 의해 영향을 받는 질병 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  29. 제21항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 클로로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 프로파길옥시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시-2-옥소에톡시, 및 벤질옥시로부터 선택되는, FABP4/5에 의해 영향을 받는 질병 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  30. 제21항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, FABP4/5에 의해 영향을 받는 질병 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법:
    i) 2-((2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    ii) 2-((2-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    iii) 2-((2-((2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    iv) 2-((2-((2,4-디클로로-5-프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    v) 2-((2-((2,4-디클로로-5-이소부톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    vi) 2-((2-((5-(tert-부톡시)-2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    vii) 2-((2-((2,4-디클로로-5-사이클로프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    viii) 2-((2-((2,4-디클로로-5-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    ix) 2-((2-((2,4-디클로로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    x) 2-((2-((5-(벤질옥시)-2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    xi) 2-((2-((2,4-디클로로-5-(2-에톡시-2-옥소에톡시)페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)아세트산;
    xii) 2-((2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)프로파노산;
    xiii) 2-((2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)티오)-2-메틸-프로파노산;
    xiv) 2-((1-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오)프로파노산;
    xv) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-3,3-디메틸-5-옥소펜타노산;
    xvi) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-3-메틸-5-옥소펜타노산;
    xvii) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소펜타노산;
    xviii) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-4,4-디메틸-5-옥소펜타노산;
    xix) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2,4-디메틸-5-옥소펜타노산;
    xx) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-5-옥소펜타노산;
    xxi) 2-(1-(2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)사이클로펜틸)아세트산;
    xxii) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)카바모일)테트라하이드로티오펜-2-카르복실산;
    xxiii) 5-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)카바모일)테트라하이드로푸란-2-카르복실산;
    xxiv) 3-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)카바모일)사이클로펜탄카르복실산;
    xxv) 2-(2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxvi) 2-(2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxvii) 2-(2-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxviii) 2-(2-((2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxix) 2-(2-((2,4-디클로로-5-프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxx) 2-(2-((2,4-디클로로-5-이소부톡시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxxi) 2-(2-((5-(tert-부톡시)-2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxxii) 2-(2-((2,4-디클로로-5-사이클로프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxxiii) 2-(2-((2,4-디클로로-5-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxxiv) 2-(2-((2,4-디클로로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-2-옥소에톡시)아세트산;
    xxxv) 2-(2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)프로파노산;
    xxxvi) 2-(2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에톡시)-2-메틸-프로파노산;
    xxxvii) 2-((1-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)옥시)프로파노산;
    xxxviii) 2-((2-((2,4-디클로로-5-이소프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산;
    xxxix) 2-((-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산;
    xxxx) 2-((-((2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산;
    xxxxi) 2-((-((2,4-디클로로-5-프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산;
    xxxxii) 2-((2-((5-(tert-부톡시)-2,4-디클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산; 및
    xxxxiii) 2-((2-((2,4-디클로로-5-사이클로프로폭시페닐)아미노)-2-옥소에틸)설피닐)아세트산.
  31. 제21항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 암을 앓고 있거나 암 진단을 받은 상태이고; 선택적으로, 상기 암은 유방암, 전립선암, 난소암, 간세포암, 다발성 골수종, 신경모세포종, 폐 선암종 또는 위암종으로부터 선택되는, FABP4/5에 의해 영향을 받는 질병 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  32. 제21항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 유리 지방산 혈청 수준을 조절하는, FABP4/5에 의해 영향을 받는 질병 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  33. 제21항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물을 투여하여 TNBC 세포의 전이를 예방하는, FABP4/5에 의해 영향을 받는 질병 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  34. 제21항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 대사 증후군 및/또는 아테롬성 동맥경화증 진단을 받은, FABP4/5에 의해 영향을 받는 질병 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  35. 제21항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 2형 당뇨병 진단을 받은, FABP4/5에 의해 영향을 받는 질병 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  36. 하기 구조식 (III)의 화합물을 제조하는 방법으로서:

    (III)
    상기 식에서, Y는 -CR5R6-, 또는 -S-, -O-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택되는 헤테로원자이고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 및 벤질로부터 선택되고, R1 및 R4는 함께 5 내지 6개의 원자를 함유하는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는 Y가 탄소 원자인 경우 R5 및 R6은 Y 단위와 함께 4 내지 7개의 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
    R7, R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로
    i) 수소;
    ii) 할로겐;
    iii) C1-C4 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬;
    iv) C1-C4 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알콕시;
    v) -(CR12aR12b)qOR13;
    vi) -(CR12aR12b)qC(O)R13;
    vii) -(CR12aR12b)qC(O)OR13;
    viii) -O(CR12aR12b)qC(O)OR13;
    ix) -(CR12aR12b)qN(R13)2;
    x) X는 할로겐이고 m은 0 내지 2이고 m+n =3인, -CHmXn;
    xi) -(CR12aR12b)qCN; 및
    xii) -(CR12aR12b)qNO2로부터 선택되며,
    상기 식에서, R13은 독립적으로 수소, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 또는 벤질이고; R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며, 지수 q는 0 내지 4의 정수이고;
    상기 방법은:
    (a) 하기 화학식을 갖는 화합물로서,

    상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기에 정의된 바와 같은, 화합물을;
    하기 화학식을 갖는 화합물과 용매 중에서 조합하는 단계:

    - 상기 식에서, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 상기에 정의된 바와 같음 -; 및
    (b) 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, Y는 황 및 산소로부터 선택되는, 방법.
  38. 제36항에 있어서, R5 및 R6은 함께 4 내지 7개의 원자를 갖는 스피로사이클릭 고리를 형성하는, 방법.
  39. 제36항에 있어서, R1 및 R4는 함께 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 방법.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아닐린은 2,3-디클로로-4-알콕시아닐린, 2,4-디클로로-3-알콕시아닐린, 2,3-디클로로-5-알콕시아닐린, 2,3-디클로로-6-알콕시아닐린, 2,4-디클로로-6-알콕시아닐린, 2,5-디클로로-4-알콕시아닐린, 2,5-디클로로-6-알콕시아닐린, 2,6-디클로로-3-알콕시아닐린, 및 2,6-디클로로-4-알콕시아닐린으로부터 선택되고, 추가의 비제한적인 예로는 2,4-디클로로-5-메톡시아닐린, 2,4-디클로로-5-에톡시아닐린, 2,4-디클로로-5-프로폭시아닐린, 2,4-디클로로-5-이소프로폭시-아닐린, 2,4-디클로로-5-t-부톡시아닐린, 2,4-디클로로-5-사이클로프로폭시아닐린, 및 2,4-디클로로-5-sec-부톡시아닐린을 포함하는, 방법.
  41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로부터 선택되는, 방법.
  42. 암세포를 제1항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 암세포를 추가 치료에 대해 감작시키는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 추가 치료는 암세포를 화학 물질과 접촉시키는 단계를 포함하고; 선택적으로, 상기 화학 물질은 독소루비신, 젬시타빈, 시스플라틴, 또는 파클리탁셀인, 암세포를 추가 치료에 대해 감작시키는 방법.
  44. 대상체에서 FABP4/5에 의해 영향을 받는 질병 또는 병태를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 용도.
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