JP2012532861A - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Xは、存在しないか、又はシクロアルキル、−(CH2)n−、−(CH)nRa−、−(CH2)n−NRb−CO−(CH2)n−、−(CH)nRa−NRb−CO−(CH2)n−、−(CH)nRa−NRb−CO−(CH)nRc−、−(CH2)n−NRb−CO−(CH)nRc−、−(CH2)n−NRb−CO−(CH2)n−、−(CH)nRa−NRb−SO2−(CH2)n−、−(CH)nRa−NRb−SO2−(CH)nRc−及び−(CH2)n−NRb−SO2−(CH)nRc−を含む群から選択され、
nは、0〜6から選択される整数であり、
Ra及びRcは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Rbは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRc及び−SO2Raを含む群から選択され、
Yは、存在しないか、又は−CH2−、−CH2CH2−、−CH=CH−、C3〜C6シクロアルキル(これらはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
Aは、炭素及び窒素を含む群から選択される)
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
の構造を有するヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての下記の不飽和ヒドロキサメート又はその薬学的に許容可能な塩を開示している。
で表されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤化合物(その薬学的に許容可能な塩を含む)を開示している。
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Xは、存在しないか、又はシクロアルキル、−(CH2)n−、−(CH)nRa−、−(CH2)n−NRb−CO−(CH2)n−、−(CH)nRa−NRb−CO−(CH2)n−、−(CH)nRa−NRb−CO−(CH)nRc−、−(CH2)n−NRb−CO−(CH)nRc−、−(CH2)n−NRb−CO−(CH2)n−、−(CH)nRa−NRb−SO2−(CH2)n−、−(CH)nRa−NRb−SO2−(CH)nRc−及び−(CH2)n−NRb−SO2−(CH)nRc−を含む群から選択され、
nは、0〜6から選択される整数であり、
Ra及びRcは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Rbは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRc及び−SO2Raを含む群から選択され、
Yは、存在しないか、又は−CH2−、−CH2CH2−、−CH=CH−、C3〜C6シクロアルキル(これらはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
Aは、炭素及び窒素を含む群から選択される)
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグに関する。
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
nは、1に等しい整数であり、
Raは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される)
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
nは、1に等しい整数であり、
Raは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される)
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
nは、1に等しい整数であり、
Raは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Aは、炭素及び窒素を含む群から選択される)
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
nは、1に等しい整数であり、
Ra及びRcは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Rbは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRc及び−SO2Raを含む群から選択される)
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換され得る)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
nは、1に等しい整数であり、
Ra及びRcは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Rbは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRc及び−SO2Raを含む群から選択され、
Aは、炭素及び窒素を含む群から選択される)
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2から選択される1つ又は複数の置換基で任意に置換され得る)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
nは、1に等しい整数であり、
Raは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される)
で表される化合物を調製するプロセスであって、
a)1−ブロモ−2−フルオロ−4−メチル−ベンゼンをアミンへ変換すること、
b)ヨウ化銅の存在下で、該アミンを4−アジドメチル−安息香酸メチルエステルとカップリングさせることであって、トリアゾール化合物を得る、カップリングさせること、及び
c)好適な塩基の存在下で、該トリアゾール化合物をヒドロキシルアミンと反応させることであって、式IIで表される化合物を得る、反応させること
を含む、化合物を調製するプロセスにも関する。
「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する分岐状及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含すると意図される。本開示の例示的なアルキル基は、1個〜10個の炭素原子を有する。分岐状は、線状アルキル鎖に結合したメチル、エチル又はプロピルのような低級アルキル基を意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル及びt−ブチルが挙げられる。
mg−ミリグラム
μg−マイクログラム
ng−ナノグラム
mL−ミリリットル
μL−マイクロリットル
mM−ミリモル
μΜ−マイクロモル
nM−ナノモル
m/z−質量/電荷比
amu−原子質量単位
msec−ミリ秒
h−時間
b.w.−体重
v/v−体積比
CC−検量線
LLOQ−定量の下限
ULLOQ−定量の上限
Na2EDTA−エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム
LC−MS/MS−タンデム質量分析検出を伴う液体クロマトグラフィ
MRM−多重反応モニタリング
IS−内部標準
r−相関係数
QC−品質管理サンプル
%CV−変動係数パーセント
STDV−標準偏差
PK−薬物動態
Cmax−最大濃度
Tmax−最大時間
AUC0tot−0〜時間までの曲線下面積
AUC0toinf−0〜無限大までの曲線下面積
AUClast−0〜最後までの曲線下面積
AUCextrap−外挿した曲線下面積
T1/2−半減期
CL−クリアランス
Vd−分布容積
MRT−平均保持時間
AURC last−0〜最後までの回復濃度下面積
SAHA−ヒドロキサム酸サブエロイルアニリド
HDAC−ヒストンデアセチラーゼ。
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Xは、存在しないか、又はシクロアルキル、−(CH2)n−、−(CH)nRa−、−(CH2)n−NRb−CO−(CH2)n−、−(CH)nRa−NRb−CO−(CH2)n−、−(CH)nRa−NRb−CO−(CH)nRc−、−(CH2)n−NRb−CO−(CH)nRc−、−(CH2)n−NRb−CO−(CH2)n−、−(CH)nRa−NRb−SO2−(CH2)n−、−(CH)nRa−NRb−SO2−(CH)nRc−及び−(CH2)n−NRb−SO2−(CH)nRc−を含む群から選択され、
nは、0〜6から選択される整数であり、
Ra及びRcは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Rbは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRc及び−SO2Raを含む群から選択され、
Yは、存在しないか、又は−CH2−、−CH2CH2−、−CH=CH−、C3〜C6シクロアルキル(これらはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
Aは、炭素及び窒素を含む群から選択される)
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグを提供する。
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
nは、1に等しい整数であり、
Raは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される)
の構造を有する、一般式(I)で表されるトリアゾール誘導体、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグを提供する。
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
nは、1に等しい整数であり、
Raは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される)
の構造を有する、一般式(I)で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグを提供する。
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
nは、1に等しい整数であり、
Raは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Aは、炭素及び窒素を含む群から選択される)
の構造を有する、一般式(I)で表されるトリアゾール誘導体、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグを提供する。
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
nは、1に等しい整数であり、
Ra及びRcは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Rbは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRc及び−SO2Raを含む群から選択される)
の構造を有する、一般式(I)で表されるトリアゾール誘導体、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグを提供する。
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換され得る)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
nは、1に等しい整数であり、
Ra及びRcは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Rbは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRc及び−SO2Raを含む群から選択され、
Aは、炭素及び窒素を含む群から選択される)
の構造を有する、一般式(I)で表されるトリアゾール誘導体、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグを提供する。
1. N−ヒドロキシ−4−(4−フェニル−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル)−ベンズアミド
2. 4−[4−(4−フルオロ−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
3. 4−[4−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
4. N−ヒドロキシ−4−(4−ピリジン−3−イル−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル)−ベンズアミド
5. 4−(4−ビフェニル−4−イル−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
6. N−ヒドロキシ−4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−ベンズアミド
7. N−ヒドロキシ−4−[4−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−ベンズアミド
8. N−ヒドロキシ−4−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−ベンズアミド
9. 4−[4−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
10. (E)−3−{3−[4−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−フェニル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド
11. 4−{4−[4−(2−ジエチルアミノ−エチル)−フェニル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル}−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
12. N−ヒドロキシ−4−{4−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル}−ベンズアミド
13. 4−[4−(4−ジエチルアミノメチル−2−フルオロ−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
14. 4−[4−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
15. 4−[4−(2−フルオロ−4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
16. (E)−N−ヒドロキシ−3−[3−(4−フェニル−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル)−フェニル]−アクリルアミド
17. N−ヒドロキシ−3−[3−(4−ピリジン−3−イル−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル)−フェニル]−アクリルアミド
18. N−ヒドロキシ−3−{4−[4−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド
19. N−ヒドロキシ−3−{3−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド塩酸塩
20. N−ヒドロキシ−3−{3−[4−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド塩酸塩
21. 3−{3−[4−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−フェニル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド塩酸塩
22. (E)−3−{3−[4−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−フェニル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド
23. (E)−N−ヒドロキシ−3−[3−(4−フェニル−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル)−フェニル]−アクリルアミド
24. N−ヒドロキシ−3−[3−(4−ピリジン−3−イル−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル)−フェニル]−アクリルアミド
25. N−ヒドロキシ−3−{3−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド塩酸塩
26. N−ヒドロキシ−3−{3−[4−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド塩酸塩
27. 3−{3−[4−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル]−フェニル}−N−ヒドロキシ−アクリルアミド塩酸塩
28. 4−{[4−(4−フルオロ−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメタンスルホニルアミノ]−メチル}−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
29. 4−{[4−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメタンスルホニルアミノ]−メチル}−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
30. N−ヒドロキシ−4−[(4−p−トリル−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメタンスルホニルアミノ)−メチル]−ベンズアミド
31. 4−{[4−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメタンスルホニルアミノ]−メチル}−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
32. N−ヒドロキシ−4−{[4−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメタンスルホニルアミノ]−メチル}−ベンズアミド
33. N−ヒドロキシ−4−[(4−ピリジン−3−イル−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメタンスルホニルアミノ)−メチル]−ベンズアミド
34. N−ヒドロキシ−3−{3−[(4−フェニル−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメタンスルホニルアミノ)−メチル]−フェニル}−アクリルアミド
35. 3−(3−{[4−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメタンスルホニルアミノ]−メチル}−フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド
4−メトキシ−ベンズアルデヒド(4.0g、29.0mmol)のジクロロメタン溶液(100mL)に、四臭化炭素(19.4g、58.8mmol)及びトリフェニルホスフィン(15.75g、58.8mmol)を0℃で少しずつ添加した。反応混合物を2時間かけて25℃で撹拌した。得られた混合物をn−ヘキサン(200mL)で希釈して、沈殿物としてトリフェニルホスフィンオキシドを得た。沈殿物を濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィにより更に精製して、オフホワイト色固体として1−(2,2−ジブロモ−ビニル)−4−メトキシ−ベンゼンを得た(7.0g、82.0%)。
1−(2,2−ジブロモ−ビニル)−4−メトキシ−ベンゼン(4.0g、31.7mmol)の乾燥THF溶液に、n−ブチルリチウム(1.05g、16.5mmol)を−78℃で5分かけて添加した。反応混合物を同じ温度で60分かけて撹拌した。次に、得られた混合物を、−78℃で飽和塩化アンモニウムでクエンチして、THFを減圧下で蒸発させて、粗製混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈した。酢酸エチル層を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、明黄色油状物質として粗製1−エチニル−4−メトキシ−ベンゼンを得た(1.2g、66%)。
LCMS(ESI)m/z:338([M+H]+)。
LCMS(ESI)m/z:404.1([M+H]+)。
LCMS(ESI)m/z:321.3([M+H]+)。
LCMS(ESI)m/z:402.1([M+H]+)。
LCMS(ESI)m/z:414.7([M+H]+)。
化合物の抗がん活性を、NCI−H460(ATCC番号HTB−177 大細胞肺がん)、HT−29(ATCC番号HTB−38 結腸腺癌)及びA549(ATCC番号CCL−185 肺癌)、PC−3(ATCC番号CRL−1435 前立腺腺癌)及びPA−1(ATCC番号CRL−1572 卵巣奇形癌)細胞株においてMTTアッセイを使用することによって試験した。10%FBS(ウシ胎児血清)、ペニシリン(50μg/mL)及びストレプトマイシン(100μg/mL)を有するRPMI 1640中に細胞を維持した。細胞を、1ウェル当たり10000個の細胞の濃度で96ウェル細胞培養プレートに播種して、CO2インキュベータ中で37℃でインキュベートした。同様に、これらの細胞株を有する別個のプレートも接種して、化合物の添加前(T0)の細胞生存度を決定した。
24時間後に、DMSO中に溶解させた種々の濃度(100μM、10μM、1μM、0.1μM及び0.01μM)の化合物で細胞を処理して、48時間インキュベートした。測定用に、細胞を播種した24時間後に、1ウェル当たり3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウム(MTT)溶液 20μLをT0プレートに添加して、CO2インキュベータ中で37℃で3時間インキュベートした。
細胞及び試験化合物を含有するプレートは、インキュベーションの48時間後に同様に処理した。MTT添加の3時間後に、ウェル内容物を慎重に吸引した後、1ウェル当たりDMSO 100μLを添加した。プレートをかき混ぜて、DMSO中にホルマザン結晶を確実に溶解させて、吸光度を570nmで読み取った(A570)。光学密度から、下記式を使用して成長率(%)を算出した:TがT0以上である場合、成長率(%)=100×[(T−T0)/(C−T0)]であり、TがT0未満である場合、成長率(%)=100×[(T−T0)/T0]である(式中、Tは試験化合物の光学密度であり、Cは対照の光学密度であり、T0は、時間ゼロでの光学密度である)。成長率(%)から、用量応答曲線を作成して、GI50値を成長曲線から内挿した。
ヒトHDAC阻害を研究するために、蛍光基質(Boc−Lys(Ac)−AMC基質)を使用してインハウス(in-house)96ウェルプレートアッセイを確立させた。ヒーラ細胞核抽出物を酵素源として使用した。
この研究の目的は、水中での粉末形態の試験化合物の絶対溶解度を決定することであった。簡潔な手順:粉末形態の試験化合物を水性媒質中で飽和させて、化合物が沈殿するまで約6時間平衡化させる。沈殿した溶液を15000rpmで10分間、25℃で遠心分離して、上清溶液をUV分光測定により分析した。必要であれば、UV分光測定による吸光度が試験化合物で得られる標準曲線の限度内になるまで、上清を更に希釈した。λmaxは、該化合物に関する最大吸光度を有するUVスペクトルから選択した。
この研究の目的は、マウス肝臓ミクロソーム中での化合物の代謝安定性を決定することである。簡潔な手順:試験化合物の代謝安定性は、マウス肝臓ミクロソームを使用することで行った。アッセイの最終組成物は、試験化合物 100μM(DMSO中に溶解)、マウスミクロソームタンパク質 0.5mg/mL及び補因子(G−6−P 5.0mM、G−6−PDH 0.06U、MgCl2 2.0mM、NADP+ 1.0mM、UDPGA 0.5mM、PAPS 0.6mM及びGSH 1mM)を含んでいた。試験化合物を、補因子と共にマウス肝臓ミクロソームとインキュベートした。37℃で1時間のインキュベート後、停止溶液(氷冷アセトニトリル)の添加により反応を停止させた。サンプルを遠心分離して、LC/MS/MSを使用して上清を分析した。1時間のインキュベーション時間の後に残存する親試験化合物のパーセントを、時間0のピーク面積に関して算出した。
試験化合物の心臓安全性を見出すために研究を実行した。簡潔な手順:1nMのリガンド濃度で、hERG競合結合アッセイを実施した。試験化合物は、所望の容量の100%DMSO中に溶解させた(ストック濃度 50mM)。試験化合物の10×ストックを、アッセイ緩衝液中で作製して、ストック 5μLを、アッセイ緩衝液 35μL中にhERG−CHO膜 10μgを含有するウェルへ添加した。試験化合物及び膜を30℃で10分間、プレインキュベートした。次に、3H−アステミゾール 10μLを添加して(最終濃度 1nM)、ウェルを混合して、穏やかに振とうしながら30℃で更に90分間インキュベートした。反応の最後に、GF/Cグラスファイバーフィルタマット上への迅速な濾過により結合を終結させて、0.3%ポリエチレンイミン中に予浸させた後、氷冷洗浄緩衝液で10回、迅速に洗浄した。捕捉された放射標識を、液体シンチレーションカウンターを使用して検出した。化合物の阻害パーセントをビヒクル対照と比較して算出した。
ヒトシトクロム450(hCYP450)アイソフォーム蛍光ベースのスクリーニングキットに対する試験化合物のライアビリティを決定すること。
雄Balb/cマウスにおける試験化合物の経口生物学的利用能及び薬物動態を決定するために研究を実施した。研究は、動物倫理委員会(Institutional Animal Ethics Committee)(IAEC)の認可を得た後に実施した。およそ25g〜30gの重さがある5週〜6週齢のマウスをこの研究に使用した。動物は、水に自由に接近できる状態で一晩絶食させた。動物に、50mg/kg(体重)(配合:水中の0.5%のメチルセルロース、及び0.1% tween80。用量容積10ml/kg(体重))で経口経路によって、又は用量10mg/kg(体重)、50mg/kg(体重)(配合:0.9% 生理食塩水。用量容積10ml/kg(体重))で静脈内経路によって、試験化合物を投与した。血液サンプルを、投薬後の次の24時間中の様々な時点で収集した。血液サンプルを3000gで5分間、4℃で遠心分離して、対応する血漿サンプルをきれいな前標識したチューブ中に収集した。続いて、各サンプルを適切な抽出方法に付して、LC−MS/MS(API3200LC−MS/MSシステム)によって分析した。データは、WinNonlinバージョン5.2(Pharsight)を使用して分析した。
ヒーラ核抽出物を使用したHDAC阻害アッセイに続いて、組換えHDACアイソフォーム(Biomol、米国)を使用して、アイソフォーム選択性を試験した。実施例8を、HDAC1アイソフォーム、HDAC2アイソフォーム、HDAC3アイソフォーム、HDAC6アイソフォーム及びHDAC8アイソフォームに対して試験した。結果により、この化合物は、参照化合物SAHAに類似した汎HDAC阻害剤であることが示される。
ヒーラ細胞におけるヒストン過剰アセチル化
ヒーラ細胞を0.4×106個の細胞/ウェルの密度で6ウェルプレートへ播種して、24時間インキュベートした。化合物を、対応する対照と共に5つの異なる濃度(0.03μM、0.1μM、0.3μM、1.0μM、3.0μM)で試験した。24時間後、細胞を溶解させて、ヒストンタンパク質を、確立されたプロトコルの通りに抽出して、抽出物を、抗アセチルヒストンH3抗体及び抗アセチルヒストンH4抗体(Millipore、米国)を使用したウェスタンブロットによりH3過剰アセチル化及びH4過剰アセチル化を測定するのに使用した。
ヒーラ細胞を0.5×106個の細胞/ウェルの密度で6ウェルプレートへ播種して、24時間インキュベートした。化合物を、5つの異なる濃度(0.03μM、0.1μM、0.3μM、1.0μM、3.0μM)で試験した(対応する対照を含む)。24時間後、細胞を溶解させて、細胞抽出物を、モノクローナル抗p21クローンCP74抗体(Sigma)を使用したウェスタンブロットによりP21誘導を測定するのに使用した。
ヒーラ細胞を6ウェルプレートへ播種して(0.3×106個の細胞/ウェル)、24時間後に、化合物を、5つの異なる濃度(0.03μM、0.1μM、0.3μM、1.0μM、3.0μM)で添加した。24時間後、細胞を溶解させて、細胞抽出物を、モノクローナル抗ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ抗体であるクローンC−2−10(Sigma)を使用したウェスタンブロットによる切断PARPの検出によりアポトーシス活性を評価するのに使用した。
HL−60(AML)細胞を96ウェルプレートへ播種して(5×104個の細胞/ウェル)、24時間後に、細胞を8つの異なる濃度(3000nM、1000nM、300nM、100nM、30nM、10nM、3nM、1nM)の化合物で3日間処理して(対照を含む)、60μMのH2 DCF−DAプローブを細胞に添加した。2時間のインキュベーション後、H2 DCF−DAの酸化を測定した。
24ウェルプレート中のマトリゲルにおいて培養したHUVEC細胞(7×104個の細胞/ウェル)を、種々の濃度(12.5μM、6.25μM及び3.125μM)の化合物で処理した(陽性(トラニラスト)対照及び陰性対照を含む)。37℃の5%CO2加湿インキュベータ中で一晩(12時間〜20時間)インキュベートして、翌日、管形成の阻害を顕微鏡下でモニタリングした。
カスパーゼ−3活性は、カスパーゼ−3アッセイキット(Sigma)を使用してHT−29細胞で測定した。HT−29細胞を96ウェルプレートに播種して(10000個の細胞/ウェル)、一晩インキュベートした。細胞を幾つかの濃度(30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM)の化合物で処理して、48時間インキュベートして、細胞を溶解させた。アッセイは、製造業者のプロトコルに従って実行した。蛍光基質を細胞溶解物へ添加して、蛍光をλexi360及びλemi460で測定した。
ヒストン過剰アセチル化、P21誘導、血管新生、PARP切断、細胞分化及びカスパーゼ−3活性化を含む二次アッセイに対する化合物の効果を、以下で表に記入した。ヒストンアセチル化、P21誘導及びPARP切断に対する効果は、記号「+」によって表され、これは調節の相対的な程度を示す。血管新生は、HUVEC血管新生アッセイにおける管形成の阻害を示すチェックマーク記号によって表される。
6週〜8週齢の胸腺欠損ヌードマウス(nu/nu)のBALB−cバックグラウンドにおいて、研究を行った。動物は、保護かつ管理された環境で個々に換気されたケージ中に維持した。動物の取扱い及び手順は全て、必要であれば麻酔下で空気層流フード中で実行した。Anthem Biosciencesの動物倫理委員会(IAEC)によって認可されるプロトコルに従って、研究を行った。
腫瘍容積=(長さ×幅2)/2。
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Xは、存在しないか、又はシクロアルキル、−(CH2)n−、−(CHR a ) n −、−(CH2)n−NRb−CO−(CH2)n−、−(CHR a ) n −NRb−CO−(CH2)n−、−(CHR a ) n −NRb−CO−(CHR c ) n −、−(CH2)n−NRb−CO−(CHR c ) n −、−(CH2)n−NRb−CO−(CH2)n−、−(CHR a ) n −NRb−SO2−(CH2)n−、−(CHR a ) n −NRb−SO2−(CHR c ) n −及び−(CH2)n−NRb−SO2−(CHR c ) n −を含む群から選択され、
nは、0〜6から選択される整数であり、
Ra及びRcは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Rbは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRc及び−SO2Raを含む群から選択され、
Yは、存在しないか、又は−CH2−、−CH2CH2−、−CH=CH−、C3〜C6シクロアルキル(これらはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
Aは、炭素及び窒素を含む群から選択される)
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Xは、存在しないか、又はシクロアルキル、−(CH2)n−、−(CHR a ) n −、−(CH2)n−NRb−CO−(CH2)n−、−(CHR a ) n −NRb−CO−(CH2)n−、−(CHR a ) n −NRb−CO−(CHR c ) n −、−(CH2)n−NRb−CO−(CHR c ) n −、−(CH2)n−NRb−CO−(CH2)n−、−(CHR a ) n −NRb−SO2−(CH2)n−、−(CHR a ) n −NRb−SO2−(CHR c ) n −及び−(CH2)n−NRb−SO2−(CHR c ) n −を含む群から選択され、
nは、0〜6から選択される整数であり、
Ra及びRcは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Rbは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRc及び−SO2Raを含む群から選択され、
Yは、存在しないか、又は−CH2−、−CH2CH2−、−CH=CH−、C3〜C6シクロアルキル(これらはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
Aは、炭素及び窒素を含む群から選択される)
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグに関する。
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Xは、存在しないか、又はシクロアルキル、−(CH2)n−、−(CHR a ) n −、−(CH2)n−NRb−CO−(CH2)n−、−(CHR a ) n −NRb−CO−(CH2)n−、−(CHR a ) n −NRb−CO−(CHR c ) n −、−(CH2)n−NRb−CO−(CHR c ) n −、−(CH2)n−NRb−CO−(CH2)n−、−(CHR a ) n −NRb−SO2−(CH2)n−、−(CHR a ) n −NRb−SO2−(CHR c ) n −及び−(CH2)n−NRb−SO2−(CHR c ) n −を含む群から選択され、
nは、0〜6から選択される整数であり、
Ra及びRcは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Rbは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRc及び−SO2Raを含む群から選択され、
Yは、存在しないか、又は−CH2−、−CH2CH2−、−CH=CH−、C3〜C6シクロアルキル(これらはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
Aは、炭素及び窒素を含む群から選択される)
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグを提供する。
Claims (15)
- 式(I):
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Xは、存在しないか、又はシクロアルキル、−(CH2)n−、−(CH)nRa−、−(CH2)n−NRb−CO−(CH2)n−、−(CH)nRa−NRb−CO−(CH2)n−、−(CH)nRa−NRb−CO−(CH)nRc−、−(CH2)n−NRb−CO−(CH)nRc−、−(CH2)n−NRb−CO−(CH2)n−、−(CH)nRa−NRb−SO2−(CH2)n−、−(CH)nRa−NRb−SO2−(CH)nRc−及び−(CH2)n−NRb−SO2−(CH)nRc−を含む群から選択され、
nは、0〜6から選択される整数であり、
Ra及びRcは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Rbは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRc及び−SO2Raを含む群から選択され、
Yは、存在しないか、又は−CH2−、−CH2CH2−、−CH=CH−、C3〜C6シクロアルキル(これらはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
Aは、炭素及び窒素を含む群から選択される)
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。 - 一般式(II):
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
nは、1に等しい整数であり、
Raは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される)
で表される、請求項1に記載の化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。 - 一般式(III):
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
nは、1に等しい整数であり、
Raは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される)
で表される、請求項1に記載の化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。 - 一般式(IV):
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
nは、1に等しい整数であり、
Raは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Aは、炭素及び窒素を含む群から選択される)
で表される、請求項1に記載の化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。 - 一般式(V):
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換される)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
nは、1に等しい整数であり、
Ra及びRcは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Rbは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRc及び−SO2Raを含む群から選択される)
で表される、請求項1に記載の化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。 - 一般式(VI):
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2として表される1つ又は複数の置換基で任意に置換され得る)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
nは、1に等しい整数であり、
Ra及びRcは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Rbは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRc及び−SO2Raを含む群から選択され、
Aは、炭素及び窒素を含む群から選択される)
で表される、請求項1に記載の化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。 - 式II:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール(これらはそれぞれ、R2から選択される1つ又は複数の置換基で任意に置換され得る)を含む群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
nは、1に等しい整数であり、
Raは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、COOH、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される)
で表される化合物を調製するプロセスであって、
a)1−ブロモ−2−フルオロ−4−メチル−ベンゼンをアミンへ変換すること、
b)ヨウ化銅の存在下で、前記アミンを4−アジドメチル−安息香酸メチルエステルとカップリングさせることであって、トリアゾール化合物を得る、カップリングさせること、及び
c)塩基の存在下で、前記トリアゾール化合物をヒドロキシルアミンと反応させることであって、式IIで表される化合物を得る、反応させること
を含む、化合物を調製するプロセス。 - 前記塩基が、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びn−ブチルリチウムを含む群、好ましくはナトリウムメトキシドから選択される、請求項7に記載のプロセス。
- 結合剤、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、可塑剤、浸透促進剤及び可溶化剤を含む群から選択される薬学的に許容可能な添加剤(複数も可)と共に式(I)で表される化合物を含む医薬組成物。
- 前記式(I)で表される化合物が、式(II)で表される化合物、式(III)で表される化合物、式(IV)で表される化合物、式(V)で表される化合物、及び式(VI)で表される化合物を含む群から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアロゾル及び懸濁液を含む群から選択される形態である、請求項9に記載の医薬組成物。
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)を阻害する方法であって、式(I)で表される化合物、又は式(I)で表される化合物のプロドラッグ、又は任意に薬学的に許容可能な添加剤と共に式(I)で表される化合物を含む医薬組成物と、HDACを接触させることを含む、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)を阻害する方法。
- HDAC阻害により疾患を治療する方法であって、生物学的に好適な量の式(I)で表される化合物、式(I)で表される化合物のプロドラッグ、任意に薬学的に許容可能な添加剤(複数も可)と共に式(I)を含む医薬組成物を、それを必要とする被験体へ投与することを含む、HDAC阻害により疾患を治療する方法。
- 前記式(I)で表される化合物が、式(II)で表される化合物、式(III)で表される化合物、式(IV)で表される化合物、式(V)で表される化合物、及び式(VI)で表される化合物を含む群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記被験体が、人間を含む動物である、請求項13に記載の方法。
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