CN103601675B - 一种5-氨甲基烟酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供的一种新的5-氨甲基烟酸的制备方法，包括以下步骤：在脱水剂存在下，5-羟甲基烟酸酯与氮源试剂反应，得5-（邻苯二甲酰胺基）甲基烟酸酯；5-（邻苯二甲酰胺基）甲基烟酸酯在酸性或碱性条件下水解，得5-（邻苯二甲酰胺基）甲基烟酸；5-（邻苯二甲酰胺基）甲基烟酸（化合物IV）与脱保护剂反应，即得5-氨甲基烟酸。该方法，工艺简单、条件温和、操作安全、收率高。

Description

一种5-氨甲基烟酸的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，特别涉及一种新的5-氨甲基烟酸的制备方法。
背景技术
5-氨甲基烟酸是一种重要的医药中间体。现有5-氨甲基烟酸通常均由5-氰基甲基烟酸还原得到，而5--氰基甲基烟酸通常有以下几种方法制得：(1)消除法：在三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯等氯代脱水剂剂作用下，5-氨基甲酰基烟酸中的酰基或肟基脱水得5--氰基甲基烟酸；该反应较激烈较快、且腐蚀性高，如专利WO2006/589A1和文献J.Med.Chem,52(10),3381,2009，均公开了由酰基经过三氯化磷脱水的方法制得5-氨甲基烟酸；(2)氧化法：在氧化剂次氯酸钠、四氧化锇或过氧化镍的作用下，将氨基氧化为5-氰基烟酸；该方法反应较激烈，在操作上有潜在的爆炸安全隐患；如文献Synth.Commun.27,3559,1997和Synthesis 544,2001，均公开了分别采用次氯酸钠和四氧化锇做为氧化剂的工艺。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供工艺简单、反应条件温和的5-氨甲基烟酸的制备方法。
技术方案：本发明提供的一种新的5-氨甲基烟酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)在脱水剂存在下，5-羟甲基烟酸酯与氮源试剂反应，得5-(邻苯二甲酰胺基)
甲基烟酸酯；
(2)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸酯在酸性或碱性条件下水解，得5-(邻苯二甲
酰胺基)甲基烟酸；
(3)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸(化合物IV)与脱保护剂反应，即得5-氨甲
基烟酸。
步骤(1)中，所述氮源试剂为邻苯二甲酰胺；缩合脱水剂为摩尔比1.0:(1.0-1.2)的三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的混合物，或为摩尔比1.0:(1.0-1.2)的苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的混合物，或为摩尔比为1.0:(1.0-1.2)的三苯基膦和4-甲基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮的混合物。
步骤(1)中，5-羟甲基烟酸酯、氮源试剂和脱水剂的摩尔比为1.0:(1.0-1.2):(1.0-1.2)。
步骤(1)中，反应温度为室温至溶剂的回流温度，反应时间为3-24h。
步骤(1)中，溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃或甲苯。
步骤(2)中，，酸性条件下水解反应pH为0-3，反应温度为室温，反应时间为1-24h；碱性条件下水解反应pH为10-14，反应温度为室温，反应时间为1-24h。
步骤(2)中，溶剂为水、甲醇、乙醇或四氢呋喃。
步骤(3)中，脱保护剂为亲核碱性试剂，所述亲核碱性试剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或有机肼，所述有机肼包括水合肼、烷基肼，所述烷基肼包括甲基肼、乙基肼。
步骤(3)中，5-(邻苯二甲酰胺基)-烟酸与脱保护剂的摩尔比为1.0:(1-20)。
步骤(3)中，反应温度为60-100℃，反应时间为2-24h。
步骤(3)中，溶剂为水、甲醇、乙醇或四氢呋喃。
反应方程式如下：
其中，R为烷基。
有益效果：本发明提供的5-氨甲基烟酸的制备方法，工艺简单、条件温和、操作安全、收率高。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例15-胺甲基烟酸的制备
5-胺甲基烟酸的制备，包括以下步骤：
(1)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯的制备
在干净、干燥的三颈瓶中分别加入1.00g 5-羟甲基烟酸甲酯、1.56g三苯基膦与0.88g邻苯二甲酰胺，溶解于四氢呋喃6毫升中。滴加1.11g偶氮二甲酸二乙酯的四氢呋喃溶液8mL，室温搅拌反应12h，5-羟甲基烟酸甲酯完全反应，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯。
(2)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸的的制备
5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯水溶液，缓慢滴加1.0M的氢氧化钠水溶液调反应体系pH为14，搅拌1h，HPLC检测水解完全。加入乙酸乙酯萃取。浓缩除挥发物，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸。
(3)5-胺甲基烟酸的制备
5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸溶解于甲基肼的甲醇溶液中25mL，80℃下封管反应4h，缓慢冷却，浓缩除挥发物，残留物与水8mL和乙醚40mL混合搅拌1h，静置，分出水相，水相用乙醚20mL洗涤，冻干得产品0.76g，收率83％。HPLC含量：96.2％；MS:[M+H]+153.
实施例25-胺甲基烟酸的制备
5-胺甲基烟酸的制备，包括以下步骤：
(1)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯的制备
在干净、干燥的三颈瓶中分别加入0.1mol 5-羟甲基烟酸甲酯、0.6mol三苯基膦与0.1mol邻苯二甲酰胺，溶解于四氢呋喃20mL中、滴加含0.6mol偶氮二甲酸二乙酯的乙酸乙酯溶液，回流反应3h，5-羟甲基烟酸甲酯完全反应，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯。
(2)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸的的制备
5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯甲醇溶液，缓慢滴加1.0M的氢氧化钠水溶液调反应体系pH为12，搅拌24h，HPLC检测水解完全。加入乙酸乙酯萃取。浓缩除挥发物，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸。
(3)5-胺甲基烟酸的制备
0.05mol 5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸溶解于含0.05mol甲基肼的甲醇溶液中25mL，80℃下封管反应4h，缓慢冷却，浓缩除挥发物，残留物与水8mL和乙醚40mL混合搅拌1h，静置，分出水相，水相用乙醚20mL洗涤，冻干得5-胺甲基烟酸。MS:[M+H]+153.
实施例35-胺甲基烟酸的制备
5-胺甲基烟酸的制备，包括以下步骤：
(1)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯的制备
在干净、干燥的三颈瓶中分别加入0.1mol 5-羟甲基烟酸甲酯、0.5mol三苯基膦与0.12mol邻苯二甲酰胺，溶解于四氢呋喃20mL中、滴加含0.6mol偶氮二甲酸二乙酯的甲苯溶液，室温搅拌反应24h，5-羟甲基烟酸甲酯完全反应，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯。
(2)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸的的制备
5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯乙醇溶液，缓慢滴加1.0M的氢氧化钠水溶液调反应体系pH为14，搅拌12h，HPLC检测水解完全。加入乙酸乙酯萃取。浓缩除挥发物，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸。
(3)5-胺甲基烟酸的制备
0.05mol 5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸溶解于含1mol乙基肼的甲醇溶液中25mL，60℃下封管反应24h，缓慢冷却，浓缩除挥发物，残留物与水8mL和乙醚40mL混合搅拌1h，静置，分出水相，水相用乙醚20mL洗涤，冻干得5-胺甲基烟酸。MS:[M+H]+153.实施例45-胺甲基烟酸的制备
5-胺甲基烟酸的制备，包括以下步骤：
(1)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯的制备
在干净、干燥的三颈瓶中分别加入0.1mol 5-羟甲基烟酸甲酯、0.5mol三苯基膦与0.11mol邻苯二甲酰胺，溶解于四氢呋喃20mL中、滴加含0.5mol偶氮二甲酸二乙酯的四氢呋喃溶液，40℃搅拌反应16h，5-羟甲基烟酸甲酯完全反应，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯。
(2)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸的的制备
5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯四氢呋喃溶液，缓慢滴加1.0M的盐酸水溶液调反应体系pH为0，搅拌1h，HPLC检测水解完全。加入乙酸乙酯萃取。浓缩除挥发物，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸。
(3)5-胺甲基烟酸的制备
0.05mol 5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸溶解于含0.5mol水合肼的水溶液中25mL，100℃下封管反应2h，缓慢冷却，浓缩除挥发物，残留物与水8mL和乙醚40mL混合搅拌1h，静置，分出水相，水相用乙醚20mL洗涤，冻干得5-胺甲基烟酸。MS:[M+H]+153.实施例55-胺甲基烟酸的制备
5-胺甲基烟酸的制备，包括以下步骤：
(1)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯的制备
在干净、干燥的三颈瓶中分别加入0.1mol 5-羟甲基烟酸甲酯、0.6mol三苯基膦与0.1mol邻苯二甲酰胺，溶解于四氢呋喃20mL中、滴加含0.6mol4-甲基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮的甲苯溶液，室温搅拌反应12h，至5-羟甲基烟酸甲酯完全反应，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯。
(2)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸的的制备
5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯四氢呋喃溶液，缓慢滴加1.0M的盐酸水溶液调反应体系pH为0，搅拌1h，HPLC检测水解完全。加入乙酸乙酯萃取。浓缩除挥发物，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸。
(3)5-胺甲基烟酸的制备
0.05mol 5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸溶解于含0.2mol氢氧化锂的乙醇溶液中25mL，100℃下封管反应2h，缓慢冷却，浓缩除挥发物，残留物与水8mL和乙醚40mL混合搅拌1h，静置，分出水相，水相用乙醚20mL洗涤，冻干得5-胺甲基烟酸。MS:[M+H]+153.
实施例65-胺甲基烟酸的制备
5-胺甲基烟酸的制备，包括以下步骤：
(1)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯的制备
在干净、干燥的三颈瓶中分别加入0.1mol 5-羟甲基烟酸甲酯、0.5mol三苯基膦与0.12mol邻苯二甲酰胺，溶解于四氢呋喃20mL中、滴加含0.6mol4-甲基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮的四氢呋喃溶液，回流反应5h，5-羟甲基烟酸甲酯完全反应，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯。
(2)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸的的制备
5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯水溶液，缓慢滴加1.0M的盐酸水溶液调反应体系pH为2，搅拌16h，HPLC检测水解完全。加入乙酸乙酯萃取。浓缩除挥发物，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸粗产品，直接用于下一步反应。
(3)5-胺甲基烟酸的制备
0.05mol 5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸溶解于含0.8mol氢氧化钠的四氢呋喃溶液中25mL，100℃下封管反应4h，缓慢冷却，浓缩除挥发物，残留物与水8mL和乙醚40mL混合搅拌1h，静置，分出水相，水相用乙醚20mL洗涤，冻干得5-胺甲基烟酸。MS:[M+H]+153.
实施例75-胺甲基烟酸的制备
5-胺甲基烟酸的制备，包括以下步骤：
(1)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯的制备
在干净、干燥的三颈瓶中分别加入0.1mol 5-羟甲基烟酸甲酯、0.5mol三苯基膦与0.11mol邻苯二甲酰胺，溶解于四氢呋喃20mL中、滴加含0.5mol4-甲基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮的乙酸乙酯溶液，50℃搅拌反应6h，5-羟甲基烟酸甲酯完全反应，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯。
(2)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸的的制备
5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯乙醇溶液，缓慢滴加1.0M的盐酸水溶液调反应体系pH为1，搅拌8h，HPLC检测水解完全。加入乙酸乙酯萃取。浓缩除挥发物，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸。
(3)5-胺甲基烟酸的制备
0.05mol 5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸溶解于含0.2mol氢氧化钾的甲醇溶液中25mL，90℃下封管反应6h，缓慢冷却，浓缩除挥发物，残留物与水8mL和乙醚40mL混合搅拌1h，静置，分出水相，水相用乙醚20mL洗涤，冻干得5-胺甲基烟酸。MS:[M+H]+153.
实施例85-胺甲基烟酸的制备
5-胺甲基烟酸的制备，包括以下步骤：
(1)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯的制备
在干净、干燥的三颈瓶中分别加入0.1mol 5-羟甲基烟酸甲酯、0.6mol苯基膦与0.1mol邻苯二甲酰胺，溶解于四氢呋喃20mL中、滴加含0.6mol偶氮二甲酸二异丙酯的四氢呋喃溶液，室温搅拌反应12h，5-羟甲基烟酸甲酯完全反应，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯。
(2)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸的的制备
5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯甲醇溶液，缓慢滴加1.0M的盐酸水溶液调反应体系pH为0，搅拌1h，HPLC检测水解完全。加入乙酸乙酯萃取。浓缩除挥发物，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸。
(3)5-胺甲基烟酸的制备
0.05mol 5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸溶解于含0.8mol氢氧化钠的甲醇溶液中25mL，60℃下封管反应12h，缓慢冷却，浓缩除挥发物，残留物与水8mL和乙醚40mL混合搅拌1h，静置，分出水相，水相用乙醚20mL洗涤，冻干得5-胺甲基烟酸。MS:[M+H]+153.
实施例95-胺甲基烟酸的制备
5-胺甲基烟酸的制备，包括以下步骤：
(1)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯的制备
在干净、干燥的三颈瓶中分别加入0.1mol 5-羟甲基烟酸甲酯、0.5mol苯基膦与0.12mol邻苯二甲酰胺，溶解于四氢呋喃20mL中、滴加含0.6mol偶氮二甲酸二异丙酯的四氢呋喃溶液，室温搅拌反应8h，5-羟甲基烟酸甲酯完全反应，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯。
(2)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸的的制备
5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯四氢呋喃溶液，缓慢滴加1.0M的盐酸水溶液调反应体系pH为3，搅拌24h，HPLC检测水解完全。加入乙酸乙酯萃取。浓缩除挥发物，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸。
(3)5-胺甲基烟酸的制备
0.05mol 5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸溶解于含0.2mol氢氧化钾的甲醇溶液中25mL，70℃下封管反应8h，缓慢冷却，浓缩除挥发物，残留物与水8mL和乙醚40mL混合搅拌1h，静置，分出水相，水相用乙醚20mL洗涤，冻干得5-胺甲基烟酸。MS:[M+H]+153.
实施例105-胺甲基烟酸的制备
5-胺甲基烟酸的制备，包括以下步骤：
(1)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯的制备
在干净、干燥的三颈瓶中分别加入0.1mol 5-羟甲基烟酸甲酯、0.5mol苯基膦与0.11mol邻苯二甲酰胺，溶解于四氢呋喃20mL中、滴加含0.5mol偶氮二甲酸二异丙酯的四氢呋喃溶液，30℃搅拌反应18h，5-羟甲基烟酸甲酯完全反应，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯。
(2)5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸的的制备
5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸甲酯水溶液，缓慢滴加1.0M的氢氧化钠水溶液调反应体系pH为14，搅拌12h，HPLC检测水解完全。加入乙酸乙酯萃取。浓缩除挥发物，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸。
(3)5-胺甲基烟酸的制备
0.05mol 5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸溶解于含0.8mol氢氧化钠的甲醇溶液中25mL，80℃下封管反应16h，缓慢冷却，浓缩除挥发物，残留物与水8mL和乙醚40mL混合搅拌1h，静置，分出水相，水相用乙醚20mL洗涤，冻干得5-胺甲基烟酸。MS:[M+H]+153。

Claims (1)

1.一种5-氨甲基烟酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)在脱水剂存在下，5-羟甲基烟酸酯与氮源试剂反应，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸酯；所述氮源试剂为邻苯二甲酰胺；脱水剂为摩尔比1.0:(1.0-1.2)的三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的混合物，或为摩尔比1.0:(1.0-1.2)的苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的混合物，或为摩尔比为1.0:(1.0-1.2)的三苯基膦和4-甲基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮的混合物；5-羟甲基烟酸酯、氮源试剂和脱水剂的摩尔比为1.0:(1.0-1.2):(1.0-1.2)；反应温度为室温至溶剂的回流温度，反应时间为3-24h；溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃或甲苯；
(2)将步骤(1)制得的5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸酯在酸性或碱性条件下水解，得5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸；酸性条件下水解反应pH为0-3，反应温度为室温，反应时间为1-24h；碱性条件下水解反应pH为10-14，反应温度为室温，反应时间为1-24h；溶剂为水、甲醇、乙醇或四氢呋喃；
(3)将步骤(2)制得的5-(邻苯二甲酰胺基)甲基烟酸与脱保护剂反应，即得5-氨甲基烟酸；脱保护剂为亲核碱性试剂，所述亲核碱性试剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或有机肼，所述有机肼为水合肼或烷基肼，所述烷基肼为甲基肼或乙基肼；5-(邻苯二甲酰胺基)-烟酸与脱保护剂的摩尔比为1.0:(1-20)；反应温度为60-100℃，反应时间为2-24h；反应溶剂为水、甲醇、乙醇或四氢呋喃。
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