CN107129444B - (s)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度(S)‑2‑叔丁氧羰基氨基‑3‑(4‑氨甲酰基‑2,6‑二甲基苯基)丙酸(I)及其可药用盐的制备方法，该方法以(R)‑3‑碘代‑N‑Boc‑丙氨酸酯为原料经两步合成化合物(S)‑2,6‑二甲基‑4‑氨甲羰基‑N‑Boc‑苯丙氨酸酯(V)；化合物(V)依次经脱Boc、萃取纯化和上Boc步骤得到高纯度的化合物(V)；后者在碱性条件下进行水解得到化合物I，纯度>99％。与现有技术相比，本发明通过脱Boc、萃取纯化、上Boc步骤使化合物V得以纯化，这就使其后续水解过程中几乎无副产物生成，大大提高化合物I的收率和纯度，具有良好的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于制药工业领域，具体涉及一种高纯度伊卢多啉中间体——(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸的制备方法。
背景技术
伊卢多啉(Eluxadoline)，用于治疗腹泻性肠易激综合症，其化学名称为4-(氨基羰基)-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-2,6-二甲基-L-苯丙氨酸，商品名为Viberzi，2015年5月27日获FDA批准，其结构式为
其中化合物(I)——(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸为伊卢多啉制备过程中所需的关键中间体，该中间体的纯度和收率直接影响伊卢多啉的产品纯度和成本，故化合物(I)的制备方法已引起科研工作者的高度重视。
Chaozhong Cai等人描述了一种制备化合物I的方法(Tetrahedron,2005,61,6836-6838.)，其合成路线如scheme 1所示：
该方法以N-Boc-2,6-二甲基-L-酪氨酸为原料经4步反应得到化合物I，但是存在起始物料价格昂贵、总收率低等缺点。
CN102264691报道了合成化合物I的一种新方法，路线如scheme 2所示
该方法以N-Boc-β-碘代丙氨酸甲酯和4-碘-3,5-二甲基苯甲酰胺为原料经3步合成化合物I，其中最后一步甲酯的水解条件为H2O2/K2CO3，按该路线及合成条件所得的化合物I产率较低且产品纯度不高。其主要原因在于偶联反应过程中有较多的脱BocNH2的杂质3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸酯生成，该杂质难以通过简单的结晶去除，该杂质若不纯化直接进行下一步水解反应，则会变成一个与产物的性质类似的化合物(3-(4- 氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸)，该化合物(3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸)难以通过重结晶等方法去除，导致最终无法得到高纯度化合物I(>99％)。
发明内容
为了克服现有技术所存在的上述缺陷，本发明公开了一种高纯度(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸(I)的制备方法，所得到的化合物I的纯度>99％。
具体工艺路线如下所示：
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
步骤a)：化合物II与锌粉在有机溶剂中反应生成化合物III；
步骤b)：化合物III(溶液)与化合物IV在钯催化剂和膦配体的催化下于有机溶剂中反应得到化合物V(含副产物Impurity I)；
步骤c)：化合物V(含副产物Impurity I)依次经酸性条件下脱Boc、萃取纯化和碱性条件下上Boc步骤得到高纯度化合物V，纯度>99％；利用脱Boc后的产物(VI)和杂质(Impurity I)在水和有机溶剂中溶解性的差异，用有机溶剂萃取实现中间体(VI)的提纯；
步骤d)：高纯度的化合物V在碱性条件下进行酯的水解得到化合物I，纯度>99％；
其中化合物II，III，V，VI和Impurity I中的R相同，可选自C1-C6的烷基或苄基，其中优选为甲基。
进一步说，所述有机溶剂为二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺，优选为二甲基甲酰胺。
进一步说，钯催化剂为Pd2(dba)3，膦配体为三(邻甲苯基)膦。
进一步说，步骤c)中脱Boc步骤在酸性条件下进行。
进一步说，步骤c)中脱Boc步骤在通HCl气条件下进行。
进一步说，步骤c)中脱Boc步骤后萃取纯化的溶剂为选自乙酸乙酯、甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚、环己烷、甲基叔丁基酮或2-甲基四氢呋喃，其中优选为乙酸乙酯。
进一步说，步骤d)中碱性条件为LiOH，KOH，NaOH，或K2CO3，其中优选为LiOH。
化合物(S)-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸酯及其盐(VI)，所述化合物VI 为C1-C6的烷基酯或苄酯的盐酸盐，该化合物(VI)用于制备高纯度(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸(I)。
此外，该工艺路线中若用未纯化的化合物V直接在碱性条件下进行酯的水解，化合物I的收率大大降低且化合物I的纯度较低(<85％)。
与现有技术相比，本发明通过脱Boc、萃取纯化、上Boc步骤使化合物V得以纯化，这就使得酯(V)的水解过程中几乎无副产物生成，大大提高化合物I的收率和纯度，具有良好的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本发明的内容，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1(R)-3-碘代锌-N-Boc-丙氨酸甲酯(IIIa)的制备
将锌粉(68克)、DMF(200毫升)和1,2-二溴乙烷(11克)加入反应瓶中，加热至120℃，保温5分钟。冷却至室温，将(R)-3-碘代-N-Boc-丙氨酸甲酯(IIa,205g)溶于 DMF(200毫升)中，在10℃滴加入体系，反应4小时。所得反应液直接用于下一步反应。
实施例2(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(Va)的制备
将2,6-二甲基-4-氨甲羰基碘苯(86克)、P(o-tol)3(1.2克)、Pd2(dba)3(2克)和DMF(300毫升)加入反应瓶中，加热至120℃，滴入上述实施例1所得的溶液，冷却至15～20℃。加入饱和氯化铵(1500毫升)和乙酸乙酯(1500毫升)，搅拌，分层，有机相用氯化铵饱和溶液(150毫升)洗涤、水(150毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得油状物(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(170.5克，含10％副产物Impurity I)，该产物直接用于下一步反应。
实施例3(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(Va)的纯化
将上述实施例2所得的油状物加入四氢呋喃(700毫升)溶解，通入干燥的氯化氢气体，反应3小时，停止通氯化氢气体，加水(600毫升)和乙酸乙酯(100毫升)，水相用乙酸乙酯(300毫升*3)萃取。
水相(VIa)加入碳酸氢钠(73克)调pH＝7，再加入碳酸氢钠(135.5克)，加入四氢呋喃(400毫升)，滴加(Boc)2O(200克)/四氢呋喃(200毫升)溶液，加完搅拌16 小时。加入乙酸乙酯(300毫升*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得油状物(217.75克)。加入正庚烷(300毫升)，搅拌，油状物固化成粉末状，过滤，所得固体真空干燥得Va(163.8克)。
实施例4(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸(I)的制备
将上述实施例3所得化合物(163.8克)和四氢呋喃(1000毫升)加入到反应瓶中，加入水(750毫升)，滴加氢氧化锂(22.79克)/水(750毫升)溶液，反应3小时。加入乙酸乙酯(500毫升*3)萃取。向水相中加入乙酸乙酯(800毫升)，冷却至0～5℃滴加1M的盐酸(400毫升)，调pH＝2，分层，水相用乙酸乙酯(300*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有固体析出，过滤得白色固体。真空干燥得白色粉末 (70.4克)，收率64％，纯度99.7％，手性纯度99.9％。
实施例5(R)-3-碘代锌-N-Boc-丙氨酸乙酯(IIIb)的制备
将锌粉(68克)、DMF(200毫升)和1,2-二溴乙烷(11克)加入反应瓶中，加热至120℃，保温5分钟。冷却至室温，将(R)-3-碘代-N-Boc-丙氨酸乙酯(IIb，210克)溶于DMF(200毫升)中，在10℃滴加入体系，反应4小时。所得反应液直接用于下一步反应。
实施例6(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸乙酯(Vb)的制备
将2,6-二甲基-4-氨甲羰基碘苯(86克)、P(o-tol)3(1.2克)、Pd2(dba)3(2克)和DMF(300毫升)加入反应瓶中，加热至120℃，滴加入上述实施例5所得的溶液，冷却至15～20℃。加入饱和氯化铵(1500毫升)和乙酸乙酯(1500毫升)，搅拌，分层，有机相用氯化铵饱和溶液(150毫升)洗涤、水(150毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得油状物(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸乙酯(172.1克，含11％脱BocNH2的杂质V-1b)。该产物直接用于下一步反应。
实施例7(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸乙酯(Vb)的纯化
将上述实施例6所得的油状物加入四氢呋喃(700毫升)溶解，通入干燥的氯化氢气体，反应3小时，停止通氯化氢气体，加水(600毫升)和乙酸乙酯(100毫升)，水相再用乙酸乙酯(300毫升*3)萃取。
水相(VIb)加入碳酸氢钠(74克)调pH＝7，再加入碳酸氢钠(137克)，加入四氢呋喃(400毫升)，滴加(Boc)2O(200克)/四氢呋喃(200毫升)溶液，加完搅拌16 小时。加入乙酸乙酯(300毫升*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得油状物(217.75克)。加入正庚烷(300毫升)，搅拌，油状物固化成粉末状，过滤，所得固体真空干燥得Vb(165.2克)。
实施例8(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸(I)的制备
将上述实施例7所得化合物(165.2克)和四氢呋喃(1000毫升)加入到反应瓶中，加入水(750毫升)，滴加氢氧化锂(22.82克)/水(750毫升)溶液，反应3小时。加入乙酸乙酯(500毫升*3)萃取。向水相中加入乙酸乙酯(800毫升)，冷却至0～5℃滴加1M的盐酸(400毫升)，调pH＝2，分层，水相用乙酸乙酯(300毫升*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有固体析出，过滤得白色固体。真空干燥得白色粉末(68.3克)，收率61％，纯度99.4％，手性纯度99.9％。
Claims (7)
1.一种(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸(I)及其可药用盐的制备方法，
所述方法的工艺路线如下所示：
步骤a)：化合物II与锌粉在有机溶剂中反应生成化合物III；
步骤b)：化合物III与化合物IV在钯催化剂和膦配体的催化下于有机溶剂中反应得到含副产物Impurity I的化合物V；
步骤c)：所述含副产物Impurity I的化合物V依次经脱Boc、萃取纯化和上Boc步骤得到化合物V；
步骤d)：所得化合物V在碱性条件下进行酯的水解得到化合物I。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述钯催化剂为Pd2(dba)3，所述膦配体为三(邻甲苯基)膦。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)中脱Boc在酸性条件下进行。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)中所述萃取纯化的溶剂为选自乙酸乙酯、甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚、环己烷、甲基叔丁基酮或2-甲基四氢呋喃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤d)中所述碱性条件为LiOH，KOH，NaOH或K2CO3。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所得的化合物I纯度>99％。
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