CN104876995A - 鹅去氧胆酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明鹅去氧胆酸衍生物的制备方法涉及式I所示化合物的制备方法，该方法包括：(1)将式1所示化合物进行Swern氧化反应，以便获得式2所示化合物；(2)将式2所示化合物进行羟基保护反应，以便获得式3所示化合物；(3)将式3所示化合物与碘乙烷接触，以便获得式4所示化合物；(4)将式4所示化合物进行还原反应，以便获得式5所示化合物；(5)在存在钯碳为催化剂时，将式5所示化合物与氢气接触，以便获得式I所示化合物。本合成方法路线短、操作简单、原料易得、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及化合物的制备方法，更具体地，涉及鹅去氧胆酸衍生物(6ECDCA)的制备方法。
背景技术
6ECDCA(别名6α-乙基鹅去氧胆酸、INT-747、obeticholic acid，式I所示化合物)是鹅去氧胆酸(CDCA)的衍生物。鹅去氧胆酸是临床常用的胆结石药物，6ECDCA已被证明是高活性的法尼醇X受体激动剂。2014年1月9日，Intercept Pharmaceuticals宣布6ECDCA治疗非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)的III期临床试验达到主要临床终点。另外，Intercept公司关于6ECDCA治疗原发性胆汁性肝硬化的研究目前在美国处于III期临床。
Donna Yu等(Steroids，2012，77(13)：1335-1338)公开了以鹅去氧胆酸(CDCA，式1所示化合物)为起始原料，用氯铬酸吡啶鎓(PCC)将7α位的羟基选择性氧化得到3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸，再通过四氢吡喃和对甲苯磺酸将3α位的羟基保护，然后与LDA/六甲基磷酰胺、正丁基锂/乙基碘反应，得到的的中间体半固体粗品用乙醇和对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)后处理，再用硼氢化钠还原得到6ECDCA。该工艺共4步反应，虽然可在室温下操作，但是由于其中有两步反应用到了吡啶鎓重金属，因此产生了较多的固体废弃物，而且对终产物的金属残留有很大影响。另外，用PCC进行氧化，使得羟基的氧化选择性差。
CN101203526B公开了以3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸(式2所示化合物)为起始原料，经甲酯化、两步三甲基氯硅烷进行烷基化以便将3α位羟基以及7α位烯醇式羟基进行保护，然后进行缩合反应、水解反应、再用钯碳氢化反应6位上的亚烷基，最后将7α位酮基还原成羟基，共7步反应得到6ECDCA。上述路线如以CDCA为起始原料，则需要8步反应得到6ECDCA。该工艺路线长，所得产品收率低。
因而，目前制备6ECDCA的方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种环境友好、能有效制备6ECDCA(即式I所示化合物)的方法。
根据本发明的实施例，本发明提出了制备6ECDCA(式I所示化合物)的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：(1)将式1所示化合物(即CDCA)进行Swern氧化反应(即斯文氧化反应)，以便获得式2所示化合物；(2)将式2所示化合物进行羟基保护反应，以便获得式3所示化合物；(3)将式3所示化合物与碘乙烷(EtI)接触，以便获得式4所示化合物；(4)将式4所示化合物进行还原反应，以便获得式5所示化合物；(5)在存在钯碳为催化剂时，将式5所示化合物与氢气接触，以便获得式I所示化合物。发明人发现，利用本发明的该方法能够快速有效地制备式I所示化合物(即6ECDCA)，且合成路线短、环境友好、目标产物的收率和纯度较高，操作简单、原料易得、适合工业化生产。
其中，Bn表示苄基。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-5的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
在本文中所使用的术语“第一”、“第二”等类似描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确的限定。
利用根据本发明实施例的方法，能够有效地制备式I所示化合物，该合成路线及制备方法未见文献报道。合成路线如下：
其中，Bn表示苄基。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，将式1所示化合物进行Swern氧化反应，是通过使式1所示化合物与三氟乙酸酐接触进行的，其中，式1所示化合物与三氟乙酸酐接触的条件并不受特别限制。根据本发明的实施例，在步骤(1)中，在第一有机溶剂中，使式1所示化合物与三氟乙酸酐接触。在本发明的一些实施例中，所述第一有机溶剂为选自二氯甲烷、二甲基亚砜和三乙胺的至少一种，优选二氯甲烷、二甲基亚砜和三乙胺的混合物。例如将式1所示化合物在二氯甲烷、二甲亚砜(DMSO)、三乙胺的混合物中进行混合。由此，有利于提高反应效率和目标产物的产率。
根据本发明的实施例，可在-30℃～-70℃下将式1所示化合物与三氟乙酸酐进行混合，以便实现式1所示化合物与三氟乙酸酐接触，并搅拌0.5h～3h。根据本发明的实施例，式1所示化合物与三氟乙酸酐在存在二氯甲烷、二甲亚砜、三乙胺时进行接触。由此，可以进一步提高制备式2所示化合物的效率，进而进一步提高制备6ECDCA(式I所示化合物)的效率。另外，在生成式2所示化合物之后，在后处理过程中，还可以对所得到的产物进行洗涤至少一次，例如，可以采用饱和氯化钠溶液进行洗涤，之后利用无水硫酸钠进行干燥。
根据本发明的具体示例，将式1所示化合物进行Swern氧化反应，生成式2所示化合物优选地包括：将化合物1(5g，12.7mmol)加入到反应瓶中，加入二氯甲烷50mL，DMSO(1.12g，14.3mmol)，三乙胺(4.2g，41.5mmol)。将反应温度降温至-30℃，向其中滴加三氟乙酸酐(3.2g，15.2mmol)，保温反应1.5h后，加入10mL水，搅拌升至室温，静置分液，水相用二氯甲烷10mL萃取2次，有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥后，过滤，有机相浓缩至干得化合物2，得量4.89g。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，所述羟基保护反应是通过使式2所示化合物与苄基氯接触进行的。其中，将式2所示化合物与苄基氯接触，生成式3所示化合物的方法并不受特别限制。根据本发明的实施例，在第二有机溶剂中，使式2所示化合物与苄基氯接触。根据本发明的实施例，所述第二有机溶剂为选自二氯甲烷和三乙胺的至少一种，优选二氯甲烷和三乙胺的混合物。根据本发明的实施例，在步骤(2)中，使式2所示化合物与苄基氯在室温下反应1～2小时。例如，可以在室温下，将式2所示化合物先在二氯甲烷、三乙胺的混合物中进行接触，搅拌0.5h～1h，再加入BnCl接触，保持室温搅拌1h～2h。根据本发明的实施例，式1所示化合物与BnCl在存在二氯甲烷、三乙胺时进行接触。由此，可以进一步提高制备式3所示化合物的效率，进而进一步提高制备6ECDCA(式I所示化合物)的效率。另外，在生成式3所示化合物之后，在后处理过程中，还可以对所得到的产物进行洗涤至少一次，例如，可以采用饱和氯化钠溶液进行洗涤，之后利用无水硫酸钠进行干燥。
根据本发明的具体示例，将式2所示化合物与BnCl接触，生成式3所示化合物优选地包括：将化合物2(10g，25.6mmol)加入到反应瓶中，加入四氢呋喃50mL，三乙胺(7.8g，76.8mmol)，室温搅拌0.5h，然后滴加BnCl(9.75g，76.8mmol)，滴毕，保持室温搅拌2h，反应完毕，加入20ml水，进行后处理，静置分液，水相用二氯甲烷萃取2次，每次30ml，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩至干得粗品化合物3，粗品用甲醇∶丙酮(V/V＝1∶3)重结晶1次，得到式3所示化合物10.5g。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，将式3所示化合物与碘乙烷接触，生成式4所示化合物的方法并不受特别限制。根据本发明的实施例，式3所示化合物与碘乙烷在存在二异丙基氨基锂(LDA)时进行接触。根据本发明的实施例，首先在-60℃～70℃下，将二异丙胺、四氢呋喃与正丁基锂(n-BuLi)接触，以便生成二异丙基氨基锂(LDA)，然后保持温度在-60℃～-70℃下，将式3所示化合物与LDA、碘乙烷接触，搅拌1h～2h。由此，可以进一步提高制备式4所示化合物的效率，进而进一步提高制备6ECDCA(式I所示化合物)的效率。另外，在生成式4所示化合物之后，在后处理过程中，还可以对所得到的产物进行洗涤至少一次，例如，可以采用饱和氯化钠溶液进行洗涤，之后利用无水硫酸钠进行干燥。
根据本发明的具体示例，将式3所示化合物与碘乙烷接触，生成式4所示化合物优选地包括：将二异丙胺(17.7g，175mmol)加入到反应瓶中，向其中加入四氢呋喃500ml，将混合物降温至-60℃，滴加正丁基锂(11.2g，175mmol)，保温搅拌1h，锂化完毕生成LDA，然后将化合物3(100g，175mmol)加到反应瓶中，搅拌1h，向混合物中滴加碘乙烷(31.2g，200mmol)，保持-60℃～-70℃搅拌2h，反应完毕后，加入200ml水，搅拌升至室温，加入乙酸乙酯萃取三次，每次200ml，有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥后，过滤，有机相浓缩至干得化合物4，得量86.3g。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，将式4所示化合物进行还原反应，生成式5所示化合物的方法并不受特别限制。根据本发明的实施例，在步骤(4)中，在第三有机溶液中，使式4所示化合物与硼氢化钠接触。根据本发明的实施例，所述第三有机溶液为短链醇溶液，优选地，所述短链醇溶液为选自甲醇、乙醇和异丙醇的至少一种，更优选乙醇。根据本发明的实施例，式4所示化合物与硼氢化钠在存在无水乙醇时，将混合物升温至30℃～50℃，搅拌5～8h进行接触。由此，可以进一步提高制备式5所示化合物的效率，进而进一步提高制备6ECDCA(式I所示化合物)的效率。另外，在生成式5所示化合物之后，在后处理过程中，还可以对所得到的产物进行洗涤至少一次，例如，可以采用饱和氯化钠溶液进行洗涤，之后利用无水硫酸钠进行干燥。
根据本发明的具体示例，将式4所示化合物进行还原反应，生成式5所示化合物优选地包括：将化合物4(100g，167mmol)加入到反应瓶中，加入无水乙醇1000ml，NaBH4(12.6g，334mmol)。将反应混合物升温至40℃，搅拌6h。反应完毕后，向混合物中加入1mol/L的HCl水溶液350mL，加入乙酸乙酯萃取三次，每次800ml，有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥后，过滤，得化合物5，得量75.7g。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，在存在钯碳为催化剂时，将式5所示化合物与氢气接触，生成式I所示化合物的方法并不受特别限制。根据本发明的实施例，在第四有机溶剂中，在存在钯碳为催化剂时，使式5所示化合物与氢气接触。根据本发明的实施例，所述第四有机溶剂为短链醇溶液，优选地，所述短链醇溶液为选自甲醇和乙醇的至少一种。由此，有利于减少副反应，提高反应效率和目标产物的收率。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，在存在钯碳为催化剂时，使式5所示化合物与氢气发生反应的H2压力维持在1-3个大气压(0.1～0.3MPa)，反应温度为50℃～60℃，搅拌15～30h。反应完后进行后处理得到式I所示化合物。由此，可以进一步提高制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的具体示例，在步骤(5)中，在存在钯碳为催化剂时，使式5所示化合物与氢气接触，生成式I所示化合物优选地包括：将化合物5(10g，16.6mmol)加入到反应瓶中，加入甲醇100ml，10％钯碳0.1g，升温至55℃，向搅拌的反应体系内充入H2，并维持压力在2-3个大气压(0.2～0.3MPa)搅拌15h。待反应完毕后，将混合物过滤，滤液加丙酮400ml，保持温度在10～15℃搅拌5小时重结晶，过滤，减压干燥得式I所示化合物，得量5.0g。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。
相对于现有技术，本发明所述鹅去氧胆酸衍生物及其制备方法，其有益效果如下：
1、本发明反应步骤1采用Swern氧化可有效避免PCC重金属氧化，使本路线可以做到环境友好，同时收率提高到95％以上；同时本发明应用Swern氧化反应可以较好的提高羟基(-OH)的氧化选择性，其可选择性氧化鹅去氧胆酸上的3α位羟基，使在低温下羟基的区域性选择性更好。
2、本发明反应步骤2采用BnCl保护-OH和-COOH，可使得式3所示化合物与碘乙烷接触时，接上乙基的选择性更好，式3所示化合物、式4所示化合物更加稳定，并防止后续中间体在后处理的过程中基团脱落。
3、本发明克服了现有技术方法中的一种或多种缺点，本发明以鹅去氧胆酸起始原料制备，经5步反应制得目标化合物，总收率31.5％。本发明提高了制备6ECDCA的总收率，最终产物纯度高，并且原料易得、整条路线操作简单，适合工业化生产。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。
本发明的式I所示化合物的合成路线为：
实施例1
将化合物1(5g，12.7mmol)加入到反应瓶中，加入二氯甲烷50mL，DMSO(1.12g，14.3mmol)，三乙胺(4.2g，41.5mmol)。将反应温度降温至-30℃，向其中滴加三氟乙酸酐(3.2g，15.2mmol)，保温反应1.5h后，加入10mL水，搅拌升至室温，静置分液，水相用二氯甲烷萃取2次，每次20ml，有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥后，过滤，有机相浓缩至干得化合物2，得量4.89g，产率98.6％。
分析数据为：
1H NMR(CD3OD)δ3.50(m，1H)，2.94(m，1H)，2.52(t，1H)，2.30(m，2H)，2.19(m，6H)，1.70(m，2H)，1.43(m，4H)，1.31(m，6H)，1.19(s，3H)，1.12(m，4H)，0.92(d，3H)，0.67(s，3H).
实施例2
将化合物1(5g，12.7mmol)加入到反应瓶中，加入二氯甲烷50mL，DMSO(1.0g，12.8mmol)，三乙胺(3.5g，34.6mmol)。将反应温度降温至-50℃，向其中滴加三氟乙酸酐(2.7g，12.8mmol)，保温反应0.5h后，后处理同实施例1，得化合物2，得量4.80g，产率96.8％。
实施例3
将化合物1(5g，12.7mmol)加入到反应瓶中，加入二氯甲烷50mL，DMSO(3g，38.1mmol)，三乙胺(4.2g，41.5mmol)。将反应温度降温至-70℃，向其中滴加三氟乙酸酐(8g，38.1mmol)，保温反应3h后，后处理同实施例1，得化合物2，得量4.76g，产率96.0％。
实施例4
将化合物2(10g，25.6mmol)加入到反应瓶中，加入四氢呋喃50mL，三乙胺(7.8g，76.8mmol)，室温搅拌1h，然后滴加BnCl(6.5g，51.2mmol)，滴毕，保持室温搅拌2h，反应完毕，加入20ml水，进行后处理，静置分液，水相用二氯甲烷萃取2次，每次30ml，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩至干得粗品化合物3，粗品用甲醇∶丙酮(V/V＝1∶3)重结晶1次，得到化合物3固体10.3g，产率70.5％。
分析数据为：
1H NMR(CD3OD)δ3.51(m，1H)，2.93(m，1H)，2.51(t，1H)，2.31(m，2H)，2.22(m，6H)，1.72(m，2H)，1.44(m，4H)，1.33(m，6H)，1.17(s，3H)，1.14(m，4H)，0.90(d，3H)，0.68(s，3H)，7.18-7.33(m.10H)。
实施例5
将化合物2(10g，25.6mmol)加入到反应瓶中，加入四氢呋喃50mL，三乙胺(7.8g，76.8mmol)，室温搅拌0.5h，然后滴加BnCl(9.75g，76.8mmol)，滴毕，保持室温搅拌2h，反应完毕，加入20ml水，进行后处理，后处理过程同实施例4，得粗品化合物3，粗品用甲醇∶丙酮(V/V＝1∶3)重结晶1次，得到化合物3固体10.5g，产率71.9％。
实施例6
将化合物2(10g，25.6mmol)加入到反应瓶中，加入四氢呋喃50mL，三乙胺(7.8g，76.8mmol)，室温搅拌1h，然后滴加BnCl(13.0g，102.4mmol)，滴毕，保持室温搅拌1h，反应完毕，加入20ml水，进行后处理，后处理过程同实施例4，得粗品化合物3，粗品用甲醇∶丙酮(V/V＝1∶3)重结晶1次，得到化合物3固体10.0g，产率68.4％。
实施例7
将二异丙胺(17.7g，175mmol)加入到反应瓶中，向其中加入四氢呋喃500ml，将混合物降温至-60℃，滴加正丁基锂(n-BuLi)(11.2g，175mmol)，保温搅拌1h。锂化完毕后，将化合物3(100g，175mmol)加到反应瓶中，搅拌1h，向混合物中滴加碘乙烷(31.2g，200mmol)，保持-60℃～-70℃搅拌2h，反应完毕后，加入200ml水，搅拌升至室温，加入乙酸乙酯萃取三次，每次200ml，有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩至干得化合物4，得量86.3g，产率82.3％。
分析数据为：
1H NMR(CD3OD)δ3.53(m，1H)，2.95(m，1H)，2.30(m，2H)，2.20(m，6H)，1.73(m，2H)，1.56(m，2H)，1.45(m，4H)，1.30(m，6H)，1.18(s，3H)，1.15(m，4H)，0.97(t，3H)0.90(d，3H)，0.70(s，3H)，7.18-7.33(m，10H)。
实施例8
将二异丙胺(20.2g，200mmol)加入到反应瓶中，向其中加入四氢呋喃600ml，将混合物降温至-70℃，滴加正丁基锂(n-BuLi)(12.8g，200mmol)，保温搅拌1h。锂化完毕后，将化合物3(100g，175mmol)加到反应瓶中，搅拌1h，向混合物中滴加碘乙烷(31.2g，200mmol)，保持-60℃～-70℃搅拌1h，反应完毕后，后处理同实施例7，得化合物4，得量84.6g，产率80.7％。
实施例9
将化合物4(100g，167mmol)加入到反应瓶中，加入无水乙醇1000ml，NaBH4(12.6g，334mmol)。将反应混合物升温至40℃，搅拌6h。反应完毕后，向混合物中加入1mol/L的HCl水溶液350mL，加入乙酸乙酯萃取三次，每次800ml，有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥后，过滤，得化合物5，得量75.7g，产率75.4％。
分析数据为：
1H NMR(CD3OD)δ3.54(m，1H)，2.94(m，1H)，2.31(m，2H)，2.30(m，6H)，1.74(m，2H)，1.50(m，2H)，1.44(m，4H)，1.32(m，6H)，1.20(s，3H)，1.14(m，4H)，0.95(t，3H)0.92(d，3H)，0.73(s，3H)，7.18-7.33(m，10H)。
实施例10
将化合物4(100g，167mmol)加入到反应瓶中，加入无水乙醇1000ml，NaBH4(18.8g，500mmol)。将反应混合物升温至30℃，搅拌8h。反应完毕后，向混合物中加入1mol/L的HCl水溶液500mL，后处理方法同实施例9，得化合物5，得量73.5g，产率73.2％。
实施例11
将化合物4(100g，167mmol)加入到反应瓶中，加入无水乙醇1000ml，NaBH4(12.6g，334mmol)。将反应混合物升温至50℃，搅拌5h。反应完毕后，向混合物中加入1mol/L的HCl水溶液350mL，后处理方法同实施例9，得化合物5，得量74.9g，产率74.6％。
实施例12
将化合物5(10g，16.6mmol)加入到反应瓶中，加入甲醇100ml，10％钯碳0.1g，升温至55℃，向搅拌的反应体系内充入H2，并维持压力在2-3个大气压(0.2～0.3MPa)搅拌15h。待反应完毕后，将混合物过滤，滤液加丙酮400ml，保持温度在10～15℃搅拌5小时重结晶，过滤，减压干燥得式I所示化合物，得量5.0g，产率71.6％，纯度99.6％(高效液相)。
分析数据为：
1H NMR(400MHz，CD3OD)3.66(br s，1H)，3.31(m，1H)，2.33(m，1H)，2.20(m，1H)，0.97(d，J＝6.2Hz，3H)，0.89(m，9H)，0.69(s，3H).13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ178.4(s)，73.3(d)，71.2(d)，57.4(d)，51.7(d)，46.9(d)，43.8(t)，43.2(s)，41.6(d)，41.1(d)，36.8(2C)(d，s)，36.6(d)，34.5(t)，34.4(t)，32.4(t)，32.2(t)，31.2(t)，29.3(t)，24.6(t)，23.7(t)，23.5(t)，21.9(q)，18.8(q)，12.2(q)，12.0(q).HRMS-ESI m/z420.3241([M+H]+)。
实施例13
将化合物5(10g，16.6mmol)加入到反应瓶中，加入甲醇100ml，5％钯碳0.2g，升温至50℃，向搅拌的反应体系内充入H2，并维持压力在1-2个大气压(0.1～0.2MPa)搅拌30h。待反应完毕后，将混合物过滤，滤液加丙酮400ml，保持温度在10～15℃搅拌8小时重结晶，过滤，减压干燥得式I所示化合物，得量4.9g，产率70.2％，纯度99.6％(高效液相)。
实施例14
将化合物5(10g，16.6mmol)加入到反应瓶中，加入甲醇100ml，10％钯碳0.1g，升温至60℃，向搅拌的反应体系内充入H2，并维持压力在1-2个大气压(0.1～0.2MPa)搅拌18h。待反应完毕后，将混合物过滤，滤液加丙酮400ml，保持温度在10～15℃搅拌6小时重结晶，过滤，减压干燥得式I所示化合物，得量4.9g，产率70.2％，纯度99.5％(高效液相)。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，包括：
(1)将式1所示化合物进行Swern氧化反应，以便获得式2所示化合物；
(2)将式2所示化合物进行羟基保护反应，以便获得式3所示化合物；
(3)将式3所示化合物与碘乙烷接触，以便获得式4所示化合物；
(4)将式4所示化合物进行还原反应，以便获得式5所示化合物；
(5)在存在钯碳为催化剂时，将式5所示化合物与氢气接触，以便获得式I所示化合物，
其中，Bn表示苄基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述Swern氧化反应是通过使式1所示化合物与三氟乙酸酐接触进行的。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在第一有机溶剂中，使式1所示化合物与三氟乙酸酐接触，
任选地，所述第一有机溶剂为选自二氯甲烷、二甲基亚砜和三乙胺的至少一种，优选二氯甲烷、二甲基亚砜和三乙胺的混合物，
任选地，在步骤(1)中，使式1所示化合物与三氟乙酸酐在零下30摄氏度～零下70摄氏度下反应0.5～3小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述羟基保护反应是通过使式2所示化合物与苄基氯接触进行的。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，在第二有机溶剂中，使式2所示化合物与苄基氯接触，
任选地，在步骤(2)中，所述第二有机溶剂为选自二氯甲烷和三乙胺的至少一种，优选二氯甲烷和三乙胺的混合物，
任选地，在步骤(2)中，使式2所示化合物与苄基氯在室温下反应1～2小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，在二异丙基氨基锂存在条件下，使式3所示化合物与碘乙烷接触，
任选地，在步骤(3)中，所述二异丙基氨基锂是通过以下步骤制备的：于零下60摄氏度～零下70摄氏度下，使二异丙胺、四氢呋喃与正丁基锂接触，以便获得二异丙基氨基锂，
任选地，在步骤(3)中，使式3所示化合物与碘乙烷在零下60摄氏度～零下70摄氏度下反应1～2小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述还原反应是通过使式4所示化合物与硼氢化钠接触进行的。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，在第三有机溶液中，使式4所示化合物与硼氢化钠接触，
任选地，在步骤(4)中，所述第三有机溶液为短链醇溶液，
任选地，所述短链醇溶液为选自甲醇、乙醇和异丙醇的至少一种，优选乙醇，
任选地，在步骤(4)中，使式4所示化合物与硼氢化钠在30摄氏度～50摄氏度下反应5～8小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，在第四有机溶剂中，在存在钯碳为催化剂时，使式5所示化合物与氢气接触。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述第四有机溶剂为短链醇溶液，
任选地，所述短链醇溶液为选自甲醇和乙醇的至少一种，
任选地，在步骤(5)中，在存在钯碳为催化剂时，使式5所示化合物与氢气在50摄氏度～60摄氏度、氢气压力为0.1～0.3兆帕下反应15～30小时。
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