CN108659086A - 一种奥贝胆酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新的制备奥贝胆酸的方法及其中间体。通过该中间体制备奥贝胆酸的方法可以避免催化氢化条件对羟基的影响，减少脱水等副反应的发生，提高产品的构型转化率，且条件温和，适合工业化生产的需要。

Description

一种奥贝胆酸的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种奥贝胆酸的合成方法及其中间体。
背景技术
奥贝胆酸(Obeticholic Acid)是一种法尼酯衍生物X受体(FXR)激动剂。其由美国Intercept公司研发，其于2016年5月27日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，适应症为原发性胆汁性肝硬化(PBC)，商品名为：Ocaliva。其还处于其它多种慢性肝脏疾病的临床试验过程，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆道闭锁以及原发性硬化性胆管炎(PSC)等。
专利WO02/072598专利报道了一种制备奥贝胆酸的方法，其以3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸为起始物料，经羟基保护，烷基化，催化氢化和硼氢化钠还原，最后水解而得目标产物奥贝胆酸。该工艺虽然步骤少，但条件苛刻，需要超低温条件，使用致癌试剂HMPA，同时采用柱层析法提纯，不仅成本高，且总收率仅为3.5％左右，难于实现工业化。
专利US20090062526报道了另一种制备奥贝胆酸的方法，其以3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸为原料，经过酯化、甲硅烷化保护、乙醛缩合、再经过水解、催化氢化和硼氢化钠还原得到奥贝胆酸。该工艺可实现放大生产，然而存在采用强碱和高温条件容易发生脱水等副反应，导致产品难于纯化且收率相对较低。
专利CN106279335A报道了一种制备药物奥贝胆酸及其中间体的新方法，此方法以6-亚乙基-3α-羟基-7-氧代胆烷-24-酸甲酯为原料，先用还原剂将羰基还原，然后催化氢化，最后脱去保护基得到奥贝胆酸。该方法存在转化率低，构型容易翻转，工艺不成熟等缺点。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种新的制备奥贝胆酸(I)的方法，通过该方法可以避免催化氢化条件对羟基的影响，减少脱水等副反应的发生，提高产品的构型转化率，且条件温和，适合工业化生产的需要。
具体而言，本发明的第一个目的在于提供如式Ⅱ所示的化合物，即奥贝胆酸中间体，及其制备方法。
式Ⅱ中R1选自羟基保护基，优选2-四氢吡喃基(THP)、甲基甲醚基(MOM)、2-乙氧基乙基(EE)其中的任意一种，更优选2-四氢吡喃基(THP)。
本发明所述奥贝胆酸中间体(Ⅱ)的制备方法，其包含如下步骤：
在60～95℃之间，在碱和溶剂存在下，使用金属催化剂还原化合物(Ⅲ)得到化合物(Ⅱ)，反应式如下：
其所述金属催化剂为硼氢化钾或硼氢化钠,优选硼氢化钠；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或两种，优选水。
进一步的，所述奥贝胆酸中间体(Ⅱ)的制备方法，是将化合物(Ⅲ)和氢氧化钠加入水中搅拌溶解，升温至80～95℃，然后加入硼氢化钠的水溶液，保温反应至中控结束，降温，用稀盐酸调节PH至酸性，过滤，真空干燥得到化合物(Ⅱ)。
更进一步的，所述奥贝胆酸中间体(Ⅱ)的制备方法，是采用如下两个步骤制备：
步骤A：化合物(Ⅳ)经羟基保护得到化合物(Ⅲ)，其中，R1选自羟基保护基，优选2-四氢吡喃基(THP)、甲基甲醚基(MOM)、2-乙氧基乙基(EE)其中的任意一种，更优选2-四氢吡喃基(THP)。
在本发明的一些实施方式中，其中R1选自2-四氢吡喃基(THP)为例，提供以下制备方法：将对甲基苯磺酸和化合物(Ⅳ)加入二氯甲烷中，然后加入3,4-二氢吡喃，保温搅拌反应2～4小时，加入乙酸乙酯萃取，蒸干并干燥，减压浓缩得到化合物(Ⅲ)。
步骤B：化合物(Ⅲ)在催化作用下还原得到化合物(Ⅱ),其中，所述催化剂选自硼氢化物，优选硼氢化钠；反应溶剂选自水、甲醇、乙醇中的一种或两种，优选甲醇和水。
在本发明的一些实施方式中，提供以下制备方法：将化合物(Ⅲ)和氢氧化钠加入水中搅拌溶解，升温至80～95℃，然后加入硼氢化钠的水溶液，保温反应至中控结束，降温，用稀盐酸调节PH至酸性，过滤，真空干燥得到化合物(Ⅱ)。
本发明的第二个目的在于提供一种通过如式(Ⅱ)所示化合物制备奥贝胆酸的方法，即在20～100℃之间，在一定压力的氢气氛围下，在碱和溶剂中，使用钯催化剂对化合物(II)进行催化氢化得到奥贝胆酸(Ⅰ)，反应式如下：
式Ⅱ中，R1选自羟基保护基，优选2-四氢吡喃基(THP)、甲基甲醚基(MOM)、2-乙氧基乙基(EE)中的任意一种，更优选2-四氢吡喃基(THP)。
所述钯催化剂优选5～15wt％钯碳，更优选10wt％钯碳；所述碱优选氢氧化钠或氢氧化钾，更优选氢氧化钠；所述溶剂优选乙醇、甲醇、水中的一种或多种，更优选乙醇和水混合溶液；所述氢气氛围的压力优选1～2Mpa。
在本发明的一些实施方式中，提供以下制备方法：将化合物(II)、氢氧化钠加入乙醇和水混合液中搅拌溶解，然后加入10wt％钯碳，氢气置换，加压至1～2MPa,升温至55～65℃，保温反应过夜，中控结束后降温，用稀盐酸将pH值调至酸性，加入有机溶剂萃取，蒸干有机溶剂，用乙醇和水精制，干燥后得到式I所示的奥贝胆酸。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面将结合实施例进行详细描述，以下实施例仅用于说明本发明，而不应被理解为限制本发明的主旨和保护范围。实施例中原料3α-羟基-6-乙叉基-7-氧代-24-胆烷酸可参照专利US20090062526制备或者通过市面采购获得，其中双键构型可以是E构型或Z构型或两者的混合物。市面上以E构型为主。未注明的试剂和仪器均是市面流通的常规产品。
实施例1
将3α-羟基-6-乙叉基-7-氧代-24-胆烷酸(Ⅳ)(10.2g，24.5mmol)和对甲基苯磺酸(0.23g，1.21mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，缓慢滴加入3,4-二氢吡喃(4.1g，48.7mmol)，在30℃下反应2小时，中控反应结束后，加入水，并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到3-THP-7α-羟基-6-亚乙基-5β-胆烷酸(Ⅲ)11.6g，固体直接用于下一步反应，收率95％。
MS(+ESI,m/s)：523.3395[M+Na+]；MS(-ESI,m/s)：499.3421[M-H+]；
实施例2
室温下，向反应釜中加入氢氧化钠(2.32g，58.0mmol)和水，搅拌溶解，再加入化合物Ⅲ(11.6g)，升温至90℃，然后加入硼氢化钠(1.23g，32.5mmol)的水溶液，保温反应3小时，中控至反应结束后降温至-5～0℃，用稀盐酸调节PH至酸性，过滤，滤饼用水润洗，真空干燥得到目标产品3-THP-7α-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(Ⅱ)9.8g，用于下一步反应，收率85％。
MS(+ESI,m/s)：525.3551[M+Na+]；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.65(s,3H),0.78(s,3H),0.93(d,J＝5Hz,3H),1.05-1.10(m,2H),1.31-1.92(m,29H),1.90(d,1H),2.22-2.29(m,1H),2.37-2.48(m,1H),3.49-3.52(m,1H),3.63-3.68(m,1H),3.88-3.94(m,2H),4.72(s,1H),5.61(s,1H)。
实施例3
室温下，向反应釜中加入化合物Ⅱ(9.0g)和无水乙醇(90ml)，然后加入氢氧化钠(1.8g，45mmol)的水(9ml)溶液，搅拌溶解，最后加入10wt％Pd/C(0.9g)，置换氢气，体系压力为1～2MPa，升温至60℃，保温搅拌过夜，中控至反应结束。
反应结束后降至室温，卸去压力，过滤除去Pd/C，母液转入反应器，加入二氯甲烷(90ml)，并滴加稀盐酸溶液调节PH至酸性，搅拌1小时，分出有机相，用水洗后用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，残留物用乙醇和水精制，最后真空干燥得到精品奥贝胆酸4.6g，收率62％，较专利CN106279335A反应具有更高的构型转化率。
MS(+ESI,m/s)：443.3133[M+Na+],863.6369[2M+Na+]；
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:0.72(s,3H),0.93-0.94(m,6H),0.98-0.99(m,4H),1.12-1.25(m,3H),1.31-1.37(m,5H),1.48-1.58(m,8H),1.77-1.91(m,7H),2.01-2.04(d,1H),2.19-2.25(m,1H),2.33-2.38(m,1H),3.31-3.37(m,1H),3.68(s,1H),4.96(s,3H)。
实施例4
将3α-羟基-6-乙叉基-7-氧代-24-胆烷酸(Ⅳ)(20.0g，48.0mmol)和对甲基苯磺酸(0.46g，2.43mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，缓慢滴加入3,4-二氢吡喃(8.2g，97.4mmol)，在室温下反应3小时，中控反应结束后，加入水，并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到3-THP-7α-羟基-6-亚乙基-5β-胆烷酸(Ⅲ)24.1g，固体直接用于下一步反应。
实施例5
室温下，向反应釜中加入氢氧化钠(4.8g，120mmol)和水，搅拌溶解，再加入化合物Ⅲ(20.1g)，升温至90℃，然后加入硼氢化钠(4.53g，120mmol)的水溶液，保温搅拌4小时，中控至反应结束后降温至-5～0℃，用稀盐酸调节PH至酸性，过滤，滤饼用水润洗，真空干燥得到目标产品3-THP-7α-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(Ⅱ)16.6g，用于下一步反应，收率83％。
实施例6
室温下，向反应釜中加入化合物Ⅱ(15g)和无水甲醇(150ml)，然后加入氢氧化钠(3.0g，75mmol)的水(15ml)溶液，搅拌溶解，最后加入10wt％Pd/C(1.5g)，置换氢气，体系压力为1～2MPa，升温至62℃，保温搅拌过夜，中控至反应结束。
反应结束后降至室温，卸去压力，过滤除去Pd/C，母液转入反应器，加入二氯甲烷(90ml)，并滴加稀盐酸溶液调节PH至酸性，搅拌1小时，分出有机相，用水洗后用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，残留物用乙酸乙酯溶解，升温至30度，缓慢降温至0～5℃，保温搅拌2小时，过滤，固体在60℃下真空干燥过夜得到奥贝胆酸7.3g，收率59％。

Claims (9)

1.一种如式(II)所示的化合物：
其中R1选自羟基保护基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为2-四氢吡喃基(THP)、甲基甲醚基(MOM)、2-乙氧基乙基(EE)中的一种,优选2-四氢吡喃基(THP)。
3.一种如权利要求1所述式(Ⅱ)化合物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
在60～95℃之间，在碱和溶剂存在下，使用金属催化剂还原化合物(Ⅲ)得到化合物(Ⅱ)，反应式如下：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述金属催化剂为硼氢化钠或硼氢化钾,优选硼氢化钠；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或两种，优选水。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于将化合物(Ⅲ)和氢氧化钠加入水中并搅拌溶解，将混合物升温至80～95℃，然后加入硼氢化钠的水溶液，保温反应至中控结束，降温，用稀盐酸调节PH至酸性，过滤，真空干燥得到化合物(Ⅱ)。
6.根据权利要求3-5任一项所述的制备方法，其特征在于采用如下两个步骤：
步骤A：将对甲基苯磺酸和化合物(Ⅳ)加入二氯甲烷中，然后加入3,4-二氢吡喃，保温搅拌反应2～4小时，加入乙酸乙酯萃取，蒸干并干燥，减压浓缩得到化合物(Ⅲ)；
步骤B：将化合物(Ⅲ)和氢氧化钠加入水中搅拌溶解，升温至90℃，然后加入硼氢化钠的水溶液，保温反应至中控结束，降温，用稀盐酸调节PH至酸性，过滤，真空干燥得到化合物(Ⅱ)。
7.一种奥贝胆酸的制备方法，其特征在于在20～100℃之间，在一定压力氢气氛围下，在碱和溶剂存在下，使用钯催化剂对化合物(II)进行催化氢化得到奥贝胆酸(Ⅰ)，反应式如下：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述钯催化剂为5～15wt％钯碳，优选10wt％钯碳；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠；所述溶剂为乙醇、甲醇、水中的一种或多种，优选乙醇水溶液；所述氢气氛围的压力为1～2Mpa。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于将化合物(Ⅱ)、氢氧化钠加入乙醇水溶液中并搅拌溶解，然后加入10wt％钯碳，氢气置换，加压至1～2MPa,将混合物升温至55～65℃，保温反应过夜，中控结束后降温，用稀盐酸将pH值调至酸性，加入有机溶剂萃取，蒸干有机溶剂，用乙醇和水精制，干燥后得到式I所示的奥贝胆酸。
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