CN103073411B - 丁酮酸及其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2-丁酮酸的制备方法，包括步骤：A）以草酸二甲酯或草酸二乙酯为原料，溶解在无水四氢呋喃中，冷却，加入乙基溴化镁溶液，搅拌，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，残留混合物再经减压精馏，收集中间产物2-氧代丁酸甲酯或2-氧代丁酸乙酯；B）将中间产物溶解在盐酸中，加热回流，搅拌，反应结束后，用乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得粗产物2-丁酮酸；C）粗产物2-丁酮酸经减压精馏，收集2-丁酮酸。本发明方法的制备原料廉价易得，毒性较低；制备过程简单，容易控制，无需复杂的纯化工艺；产物纯度高，产率高，大大降低生产成本，适于大规模工业化应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种丁酮酸及其盐的制备方法。
背景技术
2-丁酮酸（又名：α-酮丁酸）及其钠盐可用于生化研究，诊断试剂等领域，是α-羟丁酸脱氢酶底物。由2-丁酮酸等配制的试剂盒临床被广泛应用于α-羟丁酸脱氢酶的检测，并作为心肌梗死、贫血、白血病、肝硬化等病症的等潜在疾病的诊断依据。目前使用的2-丁酮酸全部依赖进口，制备成本高昂，导致患者的检测费用居高不下。
现有的一种2-丁酮酸制备方法是以2-丁炔酸为起始原料，与三氯化钌混合，调节pH值后，加热至100℃并搅拌反应，反应结束后浓缩得产物。该制备方法的起始原料来源缺乏，易挥发，难储存，毒性大；反应条件难以控制，产物提纯困难产率低，制备成本高。
另一种2-丁酮酸制备方法是以丁二烯为原料，通过催化氧化，在其副产物中可能会有少量的 2-丁酮酸以及其它有机酸，反应的选择性不高，产率低，产物提纯困难。
因此，现有的2-丁酮酸制备方法存在原料来源缺乏，产物提纯困难，产率低，制备成本高等缺点，不利于大规模的工业化生产和广泛应用。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，发明人预料不到地发现，以草酸二甲酯或草酸二乙酯为原料，通过与乙基溴化镁和四氢呋喃的反应体系生成中间产物2-氧代丁酸甲酯或2-氧代丁酸乙酯，中间产物经盐酸溶解、回流、萃取、纯化等步骤可生成2-丁酮酸。本发明方法的制备原料草酸二甲酯或草酸二乙酯廉价易得，毒性较低；制备过程简单，快速，容易控制，无需复杂的纯化工艺；产物纯度高，产率高，大大降低生产成本，适于大规模工业化应用。
一个方面，本发明提供一种2-丁酮酸的制备方法，包括如下步骤：
A）以草酸二甲酯或草酸二乙酯为原料，将其溶解在无水四氢呋喃中，冷却至-78℃~-15℃，加入乙基溴化镁溶液，搅拌，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，残留混合物再经减压精馏，收集中间产物2-氧代丁酸甲酯或2-氧代丁酸乙酯；
B） 将中间产物2-氧代丁酸甲酯或2-氧代丁酸乙酯溶解在盐酸中，加热回流，搅拌，反应结束后，用乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得粗产物2-丁酮酸；
C） 粗产物2-丁酮酸经减压精馏，收集2-丁酮酸。
采用上述技术方案，制备原料草酸二甲酯或草酸二乙酯廉价易得，毒性较低；制备过程简单，快速，容易控制，无需复杂的纯化工艺；中间体的收率及其纯度较高，目标产物纯度和产率高，大大降低生产成本，解决了目标产物难以干燥的问题，适于大规模工业化应用。
作为本发明的进一步改进，所述步骤A）中的反应时间为1~3 h。
作为本发明的进一步改进，所述步骤B）中的反应时间为1~3 h，采用薄层扫描法进行反应程度的监测。
作为本发明的进一步改进，所述步骤B）中，乙酸乙酯分三次进行萃取，可提高萃取效率。
另一方面，本发明还提供一种2-丁酮酸盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
A）以草酸二甲酯或草酸二乙酯为原料，将其溶解在无水四氢呋喃中，冷却至-78℃~-15℃，加入乙基溴化镁溶液，搅拌，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，残留混合物再经减压精馏，收集中间产物2-氧代丁酸甲酯或2-氧代丁酸乙酯；
B） 将所述2-氧代丁酸甲酯或2-氧代丁酸乙酯溶解在盐酸中，加热回流，搅拌，反应结束后，用乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得粗产物2-丁酮酸；
C） 将所述2-丁酮酸溶解在甲醇中，冷却至0℃，加入10%碱金属氢氧化物甲醇溶液反应8~12 min，于25℃条件下减压蒸馏除去溶剂，剩余固体用乙酸乙酯洗涤，过滤，收集白色固体，于真空干燥箱中常温干燥，得到终产物2-丁酮酸盐。
10%碱金属氢氧化物甲醇溶液是由10%（质量比）碱金属氢氧化物和90%（质量比）甲醇组成。碱金属氢氧化物包括氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化锂等。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明方法的制备原料草酸二甲酯或草酸二乙酯廉价易得，毒性较低；制备过程简单，快速，容易控制，无需复杂的纯化工艺；中间体的收率及其纯度较高，目标产物纯度和产率高，大大降低生产成本，适于大规模工业化应用；解决了2-丁酮酸及其盐因吸湿性特别强，产品难以干燥的问题，可以获得优质的结晶颗粒产品和粉末产品。
附图说明
图1为2-丁酮酸的制备流程图；其中1为草酸二甲酯，2为2-氧代丁酸甲酯，3为2-丁酮酸。
图2为2-丁酮酸钠的制备流程图；其中1为草酸二甲酯，2为2-氧代丁酸甲酯，3为2-丁酮酸，4为2-丁酮酸钠。
图3为本发明实施例二终产物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例一 2-丁酮酸的制备。
将118 g草酸二甲酯溶解在2000 mL无水四氢呋喃中，冷却至-78℃，加入500 mL 1 mol/L的乙基溴化镁溶液，搅拌，反应2h后，减压蒸馏除去溶剂，残留混合物再经减压精馏，收集中间产物2-氧代丁酸甲酯得50 g ，2-氧代丁酸甲酯产率为76%。将收集到的50 g 2-氧代丁酸甲酯溶解在2.5L 1 mol/L盐酸中，加热回流，搅拌2 h，TLC监测反应结束后，用3 L乙酸乙酯份三次进行萃取，收集有机相，往有机相中加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得粗产物2-丁酮酸43 g。制备流程如图1所示，由2-氧代丁酸甲酯制备2-丁酮酸的产率为98%。
粗产物2-丁酮酸，再经减压精馏纯化，收集2-氧代丁酸，该步骤的得率为92%。
而按现有技术的方法，将0.1 mol 2-丁炔酸与10μmol三氯化钌混合，调节pH值至2，加热至100℃并搅拌反应24 h，反应结束后浓缩得产物1.5 g，产率15%。
因此，本发明提供的2-丁酮酸制备方法的总产率为68.5%，远高于现有技术的产率，适于大规模工业化应用。
实施例二 2-丁酮酸钠的制备。
称取实施例一中制备的粗产物2-丁酮酸20g，溶解在50mL甲醇中，冷却至0℃，加入70 mL 10%氢氧化钠甲醇溶液，在此温度反应10 min。然后25℃减压蒸馏除去溶剂，剩余固体用500 mL乙酸乙酯洗涤，过滤得白色固体。取固体于真空干燥箱中以常温干燥2 h，最终产品得17 g，由2-丁酮酸制备2-丁酮酸钠的产率为70%。
因此，本发明提供的2-丁酮酸钠制备方法的总产率为52.1%，制备流程如图2所示。将制备得到的2-丁酮酸钠进行检测，结果如图3所示。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种2-丁酮酸的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
A）以草酸二甲酯或草酸二乙酯为原料，将其溶解在无水四氢呋喃中，冷却至-78℃，加入乙基溴化镁溶液，搅拌，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，残留混合物再经减压精馏，收集中间产物2-氧代丁酸甲酯或2-氧代丁酸乙酯；
B）将中间产物2-氧代丁酸甲酯或2-氧代丁酸乙酯溶解在盐酸中，加热回流，搅拌，反应时间为1-3 h，采用薄层扫描法进行反应程度的监测，反应结束后，用乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得粗产物2-丁酮酸；
C）粗产物2-丁酮酸经减压精馏，收集2-丁酮酸。
2.根据权利要求1所述的2-丁酮酸的制备方法，其特征在于：所述步骤A）中的反应时间为1-3 h。
3.根据权利要求1所述的2-丁酮酸的制备方法，其特征在于：所述步骤B）中，乙酸乙酯分三次进行萃取。
4.一种2-丁酮酸盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
A）以草酸二甲酯或草酸二乙酯为原料，将其溶解在无水四氢呋喃中，冷却至-78℃，加入乙基溴化镁溶液，搅拌，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，残留混合物再经减压精馏，收集中间产物2-氧代丁酸甲酯或2-氧代丁酸乙酯；
B）将所述2-氧代丁酸甲酯或2-氧代丁酸乙酯溶解在盐酸中，加热回流，搅拌，反应时间为1-3 h，采用薄层扫描法进行反应程度的监测，反应结束后，用乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得粗产物2-丁酮酸；
C）将所述2-丁酮酸溶解在甲醇中，冷却至0℃，加入10%碱金属氢氧化物甲醇溶液反应8-12 min，于25℃条件下减压蒸馏除去溶剂，剩余固体用乙酸乙酯洗涤，过滤，收集白色固体，于真空干燥箱中常温干燥，得到终产物2-丁酮酸盐。
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