CN101265187B - 一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，以1-溴-5-氯戊烷为起始原料，该制备方法依次包括如下步骤：(1)1-溴-5-氯戊烷与镁进行格氏反应制备格氏液；(2)由步骤(1)得到的格氏液与草酸二乙酯进行加成反应制备得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯，步骤(1)中的格氏反应在添加有有机碱的苯类溶剂中进行，且所述有机碱与苯类溶剂的体积比为0.2～0.8∶1，1-溴-5-氯戊烷与镁的摩尔比为1∶1～5，格氏反应温度为-50～50℃。该制备方法由于采用苯类溶剂，安全性好；由于加入有机碱，有效抑制了武尔兹副反应，因而提高了反应的收率及产物的纯度，降低生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法。
背景技术
7-氯-2-氧代庚酸乙酯是合成西司他丁(Cilastatin)的重要起始原料。西司他丁是美国默克公司开发的一种肾脱氢二酞酶抑制剂，它能抑制目前临床应用的广谱抗菌药物亚胺培南(imipenem)的肾内代谢，在降低肾毒性的同时，可提高亚胺培南体内血液抑菌浓度，疗效十分显著，因而近十多年来，国内外化学工作者就如何提高合成西司他丁的纯度及收率展开了大量的研究工作。由于7-氯-2-氧代庚酸乙酯是合成西司他丁的重要起始原料，原料的纯度又是影响到产物西司他丁的重要因素，因此获得高纯度和高收率的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，就成为提高西司他丁纯度和降低该药物的生产成本的关键。
到目前为止，7-氯-2-氧代庚酸(酯)的合成技术主要有以下几种：
1、以乙酰乙酸乙酯为起始原料的合成路线：
该合成方法具体可参见EP0441371专利，其总收率在60～63％左右，该方法的缺点是合成路线较长，生产周期长，造成生产成本提高。
2、以1，3-丙二硫醇为起始原料的合成路线：
该方法的总收率在70％左右。
3、格氏法合成路线：
该方法相较上述两种制备方法，合成路线短，反应简单，但是该方法的收率相对前两种方法较低，一般在43％左右，且反应条件较为苛刻。例如，欧洲专利EP002878及美国专利US5147868均公开了一种格氏法7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，该方法的反应条件苛刻，严格要求反应容器干燥无水和氮气保护，同时该反应必须在低温下反应，以防止单格氏试剂的分解和双格氏反应发生。由于工业化生产中很难达到如此苛刻的条件，且即使达到条件，仍然无法抑制武尔兹副反应的发生，导致反应收率较低，制得的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的产品纯度较低。
又，采用格氏法时，格氏试剂的制备一般是在醚类溶剂中进行的，尤其是在四氢呋喃和乙醚中，已经成功制备各种格氏试剂，但是目前为止，在苯类溶剂尤其是甲苯中，制备格氏试剂较困难。用四氢呋喃作溶剂虽启动容易、溶解性好，但它含有环氧键(容易引起副反应)、易挥发、可产生过氧化物；而用甲苯作溶剂，刺激性较小、没有醚类溶剂易挥发，安全性提高。因而在甲苯溶液中 制备格氏试剂显得尤为重要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足提供一种具有较高收率的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，该制备方法安全性好、制得的7-氯-2-氧代庚酸乙酯纯度高、生产成本低。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，以1-溴-5-氯戊烷为起始原料，该制备方法依次包括如下步骤：
(1)、1-溴-5-氯戊烷与镁进行格氏反应制备格氏液；
(2)、由步骤(1)得到的格氏液与草酸二乙酯进行加成反应制备得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯，
步骤(1)中的格氏反应在添加有四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃的苯类溶剂中进行，且其与苯类溶剂的体积比为0.2～0.8∶1，1-溴-5-氯戊烷与镁的摩尔比为1∶1～5，格氏反应温度为-50～50℃。
步骤(2)中，加成反应的温度为-50～30℃。
所述的四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃与苯类溶剂的体积比优选为0.4～0.6∶1。苯类溶剂优选为苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种的混合物。
格氏反应的反应温度优选为-10～25℃，反应时间优选为5～10h。
加成反应时，草酸二乙酯与1-溴-5-氯戊烷的摩尔比为1～2∶1。
本发明的更进一步的技术方案是：步骤(1)中，先将镁、部分1-溴-5-氯戊烷与部分四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃混合引发反应得引发液，然后将剩余量的1-溴-5-氯戊烷、剩余量的四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃及苯类溶剂混合后，滴加到所述的引发液中。
步骤(2)中，格氏液与草酸二乙酯进行加成反应得到产物溶液，产物溶液经过酸性水解反应、碱中和反应、洗涤、蒸馏得到所述的7-氯-2-氧代庚酸乙酯。
在步骤(2)中，为提高加成反应的收率，首先将草酸二乙酯与四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃混合后，然后将由步骤(1)得到的所述格氏液加入到草酸二乙酯与四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃的混合液中。
加成反应的温度优选为-25～-5℃。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
格氏反应在添加有四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃的苯类溶剂中进行，苯类溶剂刺激性较小、没有醚类溶剂易配合物，可有效抑制挥发，安全性好；加入的四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃与格氏反应生成的有机金属卤化物(RMgX)形成配合物而将金属卤化物保护起来；而当将格氏液加入到草酸二乙酯后，有机金属卤化物从配合物中脱离出来并与草酸二乙酯反应。因此，四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃的加入可有效抑制武尔兹副反应，从而提高最终7-氯-2-氧代庚酸乙酯的收率(大于60％)和纯度(大于98％)，降低生产成本。
下面对本发明的具体实施方式进行说明：
具体实施方式
首先设备准备如下：四口烧瓶接机械搅拌，平衡滴液漏斗和氮气保护，反应器需要彻底干燥。
实施例1：
按照本实施例的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，以1-溴-5-氯-戊烷为起始原料，经下述步骤制成：
(1)、将镁15g(0.63mol)加入500ml的四口烧瓶中，加入20ml无水THF和1ml1-溴-5-氯戊烷搅拌引发反应。1-溴-5-氯戊烷100g(0.54mol)与300ml无水甲苯及100ml四氢呋喃混合后，滴加到四口烧瓶中，滴加时，四口烧瓶内物料的温度保持在-10～-15℃之间，滴毕，反应至镁粉完全消失得格氏液，检测1-溴-5-氯戊烷残留≤1.0％，密封待用；
(2)、在另一只干燥的四口烧瓶中，在机械搅拌和氮气保护下，加入100mlTHF和90g草酸二乙酯(0.62mol)，降温至-20～-25℃，滴加由步骤(1)得到的上述格氏液，滴加过程中反应温度控制在-10～-25℃之间，滴毕，继续反应1小时，停止反应得产物溶液，待用；
(3)、在另一只2L的四口烧瓶中加入400ml水，冷却至0～10℃，同时滴加上述产物溶液和10％H2SO4水溶液，温度保持在5～10℃之间，水解结束，反应液分出有机层，经碳酸氢钠溶液中和，饱和食盐水洗至中性，减压蒸出溶剂，精馏得产品68g，经GC检测其中7-氯-2-氧代庚酸乙酯含量为98.0％，计算反应收率为61％。
实施例2：
按照本实施例的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，以1-溴-5-氯-戊烷为起始原料，经下述步骤制成：
(1)、将镁18g(0.75mol)加入500ml四口烧瓶中，加入20ml无水THF和1ml1-溴-5-氯戊烷搅拌，引发反应，1-溴-5-氯戊烷130g(0.7mol)与300ml二甲苯及160ml MeTHF(甲基四氢呋喃)混合后滴加到上述四口烧瓶中，滴加时瓶内物料的温度保持在-5～-10℃之间，滴毕，反应至镁粉消失，检测1-溴-5-氯戊烷残留≤1.0％，得格氏液，密封待用。
(2)、在干燥的1L的四口烧瓶中，加入120mlMeTHF和120g草酸二乙酯(0.82mol)搅拌，氮气保护，降温至-15～-20℃，滴加上述格氏液，反应温控制在-15～-25℃之间，滴毕再继续反应1小时得产物溶液，待用。
(3)、在另一个2L的四口烧瓶中，加入500ml水，冷却至0～10℃，氮气保护，同时滴加上述产物溶液和10％H2SO4水溶液进行水解反应，反应液温度保持在5～10℃之间，水解结束，反应液分出有机层，经碳酸氢钠溶液中和，饱和食盐水洗涤至中性，减压蒸出溶剂，精馏得产品212g，其中7-氯-2-氧代庚酸乙酯含量为98.2％，计算收率为72％。
Claims (8)
1.一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，以1-溴-5-氯戊烷为起始原料，该制备方法依次包括如下步骤：
(1)、1-溴-5-氯戊烷与镁进行格氏反应制备格氏液；
(2)、由步骤(1)得到的格氏液与草酸二乙酯进行加成反应制备所述的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，
其特征在于，步骤(1)中的格氏反应在添加有四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃的苯类溶剂中进行，且其与苯类溶剂的体积比为0.4～0.6∶1，1-溴-5-氯戊烷与镁的摩尔比为1∶1～5，格氏反应温度为-50～50℃；
步骤(2)中，加成反应的温度为-50～30℃。
2.根据权利要求1所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的苯类溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种的混合物。
3.根据权利要求1所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的格氏反应的反应温度为-10～25℃，反应时间为5～10h。
4.根据权利要求1所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的加成反应时，草酸二乙酯与1-溴-5-氯戊烷的摩尔比为1～2∶1。
5.根据权利要求1所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，先将镁、一部分1-溴-5-氯戊烷与一部分四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃混合引发反应得引发液，然后将剩余的1-溴-5-氯戊烷、剩余的四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃及苯类溶剂混合后，滴加到所述的引发液中。
6.根据权利要求1所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，格氏液与草酸二乙酯进行加成反应得到产物溶液，所述的产物溶液经过酸性水解反应、碱中和反应、洗涤、蒸馏得到所述的7-氯-2-氧代庚酸乙酯。
7.根据权利要求1所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，首先将草酸二乙酯与四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃混合后，然后将由步骤(1)得到的所述格氏液加入到草酸二乙酯与四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃的混合液中。
8.根据权利要求1所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的加成反应的温度为-25～-5℃。
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