CN101475481B - 西司他汀的中间体和制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备西司他汀中间体7-卤代-2-氧庚酸酯的方法，包括如下步骤：A.加成反应，利用氰化物将6-卤代己醛转化为7-卤-α-羟基庚腈，B.水解反应，将7-卤-α-羟基庚腈转化为7-卤-α-羟基庚酸，C.酯化反应，将7-卤-α-羟基庚酸转化为7-卤-α-羟基庚酸酯，以及D.氧化反应，将7-卤-α-羟基庚酸酯转化为7-卤-2-氧代庚酸酯。本发明还公开了一种用于合成7-卤代-2-氧庚酸酯，进而用于合成西司他汀的新中间体——7-卤-α-羟基庚酸或其酯，以及合成西司他汀的方法。本发明方法工艺简单，反应条件温和，适用于商业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及西司他汀的中间体、制备西司他汀的中间体的方法，以及制备西司他汀的方法。具体而言，涉及一种α-羟基庚酸或酯及其制备方法、7-卤代-2-氧庚酸酯的制备方法以及西司他汀的制备方法。
背景技术
西司他汀(cilastatin)是一种肾脱氢肽酶抑制剂，其作为钠盐与亚胺培南(imipenem)一起使用，以防止亚胺培南的肾代谢。亚胺培南/西司他汀组合物被用作有效的广谱抗菌剂。
西司他汀首先在美国专利US5,147,868中公开，其通过多步反应合成获得，其中包括7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成，采用1-溴-5-氯戊烷经格氏反应与过量的草酸二乙酯反应。陈新志等在公开号为CN1587248A的中国专利文献中对此方法进行了改进，但收率只有24～43％，其中得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯含量仅30～40％。实验表明所得产物含量仅为30％，难于分离提纯出高纯度的7-氯-2-氧代庚酸乙酯。
现有技术文献J.Med.Chem.，1987，30(6)：1074-1090和《中国医药工业杂志》，2005，36(9)，531记载了采用1，5-二溴戊烷、二乙氧基乙酸乙酯、丙二硫醇等为原料经环合、取代、氧化等反应制备7-溴-2-氧代庚酸乙酯的方法。但这些方法原材料昂贵，且用到恶臭的丙二硫醇，不适用于工业化生产。
公布号为WO98/15520的PCT申请公开了采用1-溴-5-氯戊烷和乙酰乙酸乙酯为原料，经取代后，用亚硝基硫酸亚硝化，在酸性条件下脱乙酰基，然后与甲醛反应将肟转变为酮，最后经亚氢硫酸钠精制得到较高纯度的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法。但该方法仍用到价格昂贵的原材料，且亚硝化时产生大量废酸，环境压力大。
因而在本领域需要一种新的制备西司他汀中间体的方法。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种制备西司他汀中间体7-卤代-2-氧庚酸酯，即式I化合物的方法，
式I
其中X为卤素，例如氟、氯、溴或碘，优选溴或氯；R为C1～C4的烃基，包括饱和烃基和不饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等，优选乙基。
本发明的目的之二是提供用于合成7-卤代-2-氧庚酸酯(即式I化合物)，进而用于合成西司他汀的新中间体——7-卤-α-羟基庚酸或其酯，该新中间体如式II所示：
式II
其中X为卤素，例如氟、氯、溴或碘，优选溴或氯；R’为H，或C1～C4的烃基，包括饱和烃基和不饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等，优选乙基；当R’选H时，式II化合物是一种7-卤-α-羟基庚酸，当R’选C1～C4烃基时，式II化合物是一种7-卤-α-羟基庚酸酯。
本发明的目的之三是提供一种西司他汀的制备方法。
依据本发明，提供了一种制备西司他汀中间体7-卤代-2-氧庚酸酯，即式I化合物的方法，
式I
其中X为卤素，例如氟、氯、溴或碘，优选溴或氯；R为C1～C4 的烃基，包括饱和烃基和不饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等，优选乙基；
所述方法包括如下反应步骤：
A.加成反应，利用氰化物将6-卤代己醛转化为7-卤-α-羟基庚腈，
可用如下反应式表示：
式中X的定义同上；M为碱金属，碱土金属或H，所述碱金属为，例如锂、钠或钾等，所述碱土金属为，例如镁或钙等；
本加成反应是醛与氰化物加成得到α-羟基腈；
B.水解反应，将7-卤-α-羟基庚腈转化为7-卤-α-羟基庚酸，
可用如下反应式表示：
式中X的定义同上，
在一个实施方案中，本水解反应是将α-羟基腈在酸催化下水解成α-羟基酸；
C.酯化反应，将7-卤-α-羟基庚酸转化为7-卤-α-羟基庚酸酯，
可用如下反应式表示：
式中X和R的定义同上，
在一个实施方案中，本酯化反应是有机酸与醇在酸催化下合成酯的反应；以及
D.氧化反应，将7-卤-α-羟基庚酸酯转化为7-卤-2-氧代庚酸酯(式I化合物)，
可用如下反应式表示：
式中X和R的定义同上。
根据本发明的一个实施方案，在上述步骤A中，所述氰化物选自HCN，或NaHSO3加金属氰化物(或者称之为NaHSO3/金属氰化物，或者“合用NaHSO3和金属氰化物”，以及本领域适宜的其它称谓)；金属氰化物为碱金属氰化物或者碱土金属氰化物，其实例包括，氰化钾、氰化钠、氰化钙或其两种或两种以上的混合物，优选为KCN或NaCN。NaHSO3加金属氰化物是为了用金属氰化物处理6-卤代己醛与NaHSO3的加成物而代替低沸点的HCN，因而，两者的摩尔比一般约为1∶1，对于其具体的使用方法，本领域技术人员根据现有技术(例如，《新编有机合成化学》，黄宪等，化学工业出版社，第532页所述)，结合此处的教导可以容易地实施。反应溶剂为水。所得产物经直接分层或有机溶剂萃取浓缩后，用于下步反应。氰化物与6-卤代-1-己醛的摩尔比为3∶1～1∶1，优选1.5∶1～1∶1，更优选1.2∶1。反应温度为-10～40℃，优选20～30℃。
根据本发明的一个实施方案，在上述步骤B中，将7-卤-α-羟基庚腈用无机酸水解得到7-卤-α-羟基庚酸，所用无机酸可以是硫酸、盐酸或其混合物，优选浓盐酸，更优选34％～36％的盐酸。反应溶剂为水。无机酸与7-卤-α-羟基庚腈的摩尔比为5∶1～15∶1，优选6∶1～12∶1，更优选约9∶1。反应温度为15～40℃，优选20～40℃，更优选28～32℃。反应时间为72～200h，优选130～160h。
根据本发明的一个实施方案，在上述步骤C中，7-卤-α-羟基庚酸与醇进行酯化反应得到7-卤-α-羟基庚酸酯，所用的醇为C1～C4的醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选乙醇。在一个实施方案中，在酸催化剂下发生酯化反应，所用酸为无机酸，例如硫酸、盐酸两种以上的混合物，优选硫酸。所用有机溶剂可以是所用的醇，或再加入另外任何一种惰性有机溶剂，如：苯、甲苯、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯，或其任意两种或两种以上的混合物。醇与7-卤-α-羟基 庚酸的摩尔比为5∶1～50∶1，优选7∶1～25∶1，再优选10∶1～20∶1，更优选约15∶1；反应可在溶剂回流条件下进行，此时反应温度为溶剂回流温度，也可在其它常规条件下进行，此时的反应温度为50℃～100℃。
根据本发明的一个实施方案，在上述步骤D中，将7-卤-α-羟基庚酸酯用氧化剂氧化得到7-卤-2-氧代庚酸酯，所用氧化剂可以是任何适用的氧化剂，其实例包括为MnO2、KMnO4、琼斯试剂(Jones试剂)、次卤酸盐，或其两种或两种以上的混合物，所述次卤酸盐，所述次卤酸盐优选碱金属次卤酸盐，其实例包括NaOCl、NaOBr、KOCl、KOBr或其混合物，优选琼斯试剂或次氯酸钠。在一个实施方案中，当以琼斯试剂为氧化剂时，琼斯试剂与7-卤-α-羟基庚酸酯的摩尔比为0.7∶1～1.0∶1，优选0.8∶1～0.9∶1，更优选约0.83∶1，反应温度为-5～15℃，优选0～10℃。在一个实施方案中，当以次卤酸盐为氧化剂时，利用缓冲剂稳定反应体系的pH为6～9，优选7～8，所述缓冲剂可以是允许反应顺利进行的任何适用的缓冲剂，最好是无机缓冲剂，优选的无机缓冲剂可以是碳酸氢钠、碳酸氢钾、K2HPO4/KH2PO4或其两种或两种以上的混合物，同时以2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物自由基(TEMPO)或者其类似物，例如4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物自由基，和一种碱金属溴化物做共催化剂，所述碱金属溴化物的实例包括溴化钠、溴化钾等，优选溴化钾，所用有机溶剂可以是任何适用的有机溶剂，其实例包括醚、卤代烷、烷烃、芳基烃或其两种或两种以上的混合物，优选二氯甲烷、氯仿、异丙醚或其两种或两种以上的混合物，次卤酸盐与7-卤-α-羟基庚酸酯的摩尔比为1∶1～1.5∶1，优选1∶1～1.3∶1，更优选约1.2∶1，反应温度为-20～40℃，优选-2～10℃。加入次卤酸盐后反应时间为0.2～4h，优选0.5～1.0h。
在一个实施方案中，在上述步骤D中，以琼斯试剂为氧化剂，将醇氧化为酮。在另一个实施方案中，以2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物自由基或者其类似物，和一种碱金属溴化物做共催化剂，以次卤酸盐为氧化剂，将醇氧化为酮。
依据本发明，提供了式II化合物，即7-卤-α-羟基庚酸或其酯：
式II
其中X为卤素，例如氟、氯、溴或碘，优选溴或氯；R’为H，或C1～C4的烃基，包括饱和烃基和不饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等，优选乙基；当R’选H时，式II化合物是一种7-卤-α-羟基庚酸，当R’选C1～C4烃基时，式II化合物是一种7-卤-α-羟基庚酸酯。
该化合物可作为合成7-卤代-2-氧庚酸酯或西司他汀的中间体，用于合成7-卤代-2-氧庚酸酯(式I)，进而用于合成西司他汀。该化合物可以依据上述方法的部分或全部步骤制备：当R’选H时，式II化合物可以依次通过上述步骤A和B制备，当R’选C1～C4烃基时，式II化合物可以依次通过上述步骤A、B和C制备。
依据本发明，提供了一种式II化合物作为中间体在制备7-卤代-2-氧庚酸酯或者西司他汀中的用途。
依据本发明，提供了一种制备西司他汀的方法，所述方法包括如下步骤：
A)按照上述方法所述的步骤将6-卤代己醛，或者7-卤代-α-羟基庚腈，或者7-卤代-α-羟基庚酸，或者7-卤代-α-羟基庚酸酯转化为7-卤-2-氧代庚酸酯；以及
B)将7-卤-2-氧代庚酸酯转化为西司他汀。
其中步骤B)是已知的，例如，按照美国专利US5,147,868所述，将7-氯-2-氧代庚酸乙酯与s-2，2-二甲基环丙甲酰胺在对甲苯磺酸催化下缩合，然后经皂化，再与L-半胱氨盐酸盐反应得到西司他汀。
本发明方法工艺简单，反应条件温和，适用于商业化生产。
具体实施方式
应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进 行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应当理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为对本发明的限制。
实施例1 7-氯-α-羟基庚腈的合成
将367ml水、110g(1.05mol)亚硫酸氢钠投入1000ml反应瓶中，冷却，并搅拌。于5℃滴加101g(0.75mol)6-氯己醛，40min滴完，再保温2h。再于相同温度下滴加51.5g(1.05mol)氰化钠在100ml水中的溶液，滴完后，于20℃搅拌12h。分出(上层)有机层和(下层)水层，水层用100ml二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，先常压后减压回收二氯甲烷，可得残余物，即7-氯-α-羟基庚腈113g(0.7mol)，可直接投入下步反应。
实施例2 7-氯-α-羟基庚腈的合成
将367ml水、86.2g(0.82mol)亚硫酸氢钠投入1000ml反应瓶中，冷却，并搅拌。于30℃滴加101g(0.75mol)6-氯己醛，在40min后滴完，再保温2h。再于相同温度下滴加54g(0.82mol)氰化钾在100ml水中的溶液，滴完后，于30℃搅拌5h。分出(上层)有机层和(下层)水层，水层用100ml二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，先常压后减压回收二氯甲烷，可得残余物，即7-氯-α-羟基庚腈110g(0.68mol)，可直接投入下步反应。
实施例3 7-氯-α-羟基庚酸的合成
向装有733ml浓盐酸(质量百分比浓度35％，8.0mol)的反应瓶中，于25℃滴加113g 7-氯-α-羟基庚腈(0.7mol)。在相同温度下，搅拌140h。同温下滴加氢氧化钠水溶液，调节pH＝1.5。之后过滤，滤饼用200ml甲苯洗涤，合并滤洗液，分出有机层，向有机层掺入400ml水，滴加氢氧化钠水溶液，调节水层pH＝7.5。分离出下层水层，水层再用甲苯洗涤，下层水层用浓盐酸调节pH＝2，静置分出油层。将油层用甲苯升温共沸，脱水至干后，蒸干甲苯可得7-氯-α-羟基庚酸82g(0.45mol)，可直接投入下步反应。取产物10g用适量纯苯重结晶，可得白色固体6g，mp：70～72℃。
1HNMR(CDCl3)δ：1.35～1.70(m，8H，CH2)，3.60(t，2H，Cl-CH2)，3.91(t，1H，CH)，5.08(s，1H，OH)，12.3(s，1H，COOH)。
MS-ESI(m/z)：202.9[M+Na]+。
元素分析(C7H13ClO3)实测值(理论值，％)：C46.8(46.5)，H7.29(7.20)。
IR：3428cm-1(OH)，1701cm-1(-CO-)。
实施例4 7-氯-α-羟基庚酸的合成
向装有450ml浓盐酸(质量百分比浓度35％，4.9mol)的反应瓶中，于33～35℃滴加113g(0.7mol)7-氯-α-羟基庚腈，并在同温下搅拌80h。在同温下滴加氢氧化钠水溶液，调节pH＝1.5。过滤，滤饼用200ml甲苯洗涤，合并滤洗液，分出有机层，向有机层掺入400ml水，滴加氢氧化钠水溶液，调节水层pH＝7.5。分出下层水层，水层再用甲苯洗涤，下层水层用浓盐酸调节pH＝2，静置分出油层。将油层用甲苯升温共沸，脱水至干，蒸干甲苯可得7-氯-α-羟基庚酸72g(0.40mol)，可直接投入下步反应。
实施例5 7-氯-α-羟基庚酸乙酯的合成
在1000ml反应瓶中加入80g(0.44mol)7-氯-α-羟基庚酸、400ml(6.86mol)无水乙醇，滴加30g浓硫酸，加热回流至GC(气相色谱)显示原料消失后，减压回收乙醇至尽。残余物分次倾入含60g碳酸氢钠的300ml水中。用(150+100)ml二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，回收二氯甲烷至尽，可得7-氯-α-羟基庚酸乙酯84g(0.4mol)，色谱纯度(GC)：98％。
1HNMR(CDCl3)δ：1.22～1.25(t，3H，CH3)，1.36～1.74(m，8H，CH2)，3.00(s，1H，CH)，3.46～3.48(t，2H，Cl-CH2)，4.11(s，1H，OH)，4.15～4.19(m，2H，O-CH2)。
MS-ESI(m/z)：230.9[M+Na]+。
元素分析(C9H17ClO3)实测值(理论值，％)：C51.34(51.75)，H8.21(8.15)。
IR：3469cm-1(OH)，1732cm-1(-CO-)。
实施例6 7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成
在反应瓶中加入90g(0.43mol)7-氯-α-羟基庚酸乙酯、440ml二氯甲烷、6g溴化钾(0.05mol)、1.0g(0.006mol)TEMPO，冷却到内温-1～5℃的660ml饱和碳酸氢钠溶液。将预先冷却到0℃以下的680g(0.45mol)次氯酸钠水溶液，分次加入反应瓶中，加完后于0℃保温2.5h。分离出有机层，水层再用100ml二氯甲烷萃取一次，二氯甲烷层先用100ml 5％硫代硫酸钠洗涤，再用200ml水洗涤，回收二氯甲烷至尽后，将残余物减压蒸馏，收集90～92℃/2mm Hg馏分，可得7-氯-2-氧代庚酸乙酯77g(0.37mol)，色谱纯度(GC)：95％。
实施例7 7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成
在反应瓶中加入90g(0.43mol)7-氯-α-羟基庚酸乙酯、440ml二氯甲烷、6g(0.05mol)溴化钾、1.0g(0.006mol)TEMPO，冷却到内温-1℃的660ml饱和碳酸氢钠溶液。将预先冷却到0℃以下的769g(0.55mol)次氯酸钠水溶液，分次加入反应瓶中，加完后于25℃保温0.5h。分出有机层，水层再用100ml二氯甲烷萃取一次，二氯甲烷层先用100ml 5％硫代硫酸钠洗涤，再用200ml水洗涤，回收二氯甲烷至尽后，将残余减压蒸馏，收集90～92℃/2mm Hg馏分，可得7-氯-2-氧代庚酸乙酯74g(0.36mol)，色谱纯度(GC)：95％。
实施例8 7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成
将30g(0.144mol)7-氯-α-羟基庚酸乙酯用220ml丙酮溶解，于5℃滴加77g(0.12mol)琼斯试剂。滴完后保温8h，加入少量异丙醇，以除去过量的琼斯试剂。之后过滤，用丙酮洗涤滤瓶，合并滤洗液，浓缩，然后加入150ml水和150ml二氯甲烷，萃取，将二氯甲烷层再水洗一次，浓缩后得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯27g(0.13mol)，色谱纯度(GC)：93％。
参考实施例 6-氯己醛的合成
在反应瓶中，加入136.5g(1.0mol)6-氯-1-己醇、600ml二氯甲烷和12g(0.1mol)溴化钾、1.6g(0.0064mol)TEMPO和900ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，冷却到0℃。将预先冷却到-5℃的1033g(1.15mol)次氯酸钠水溶液，快速滴加到反应瓶中，反应液内温小于10℃，滴加时间为20min，加完后于10℃保温0.5h。分出有机层，水层再用200ml二氯甲烷萃取一次。合并有机层，用200ml 5％硫代硫酸钠洗一次，再用200ml水洗一次，回收二氯甲烷至尽。将残余物减压蒸馏，收集82～84℃/20mm Hg馏分，制得6-氯己醛108g，色谱纯度(GC)：98％。
Claims (13)
1.一种制备7-卤代-2-氧庚酸酯，即式I化合物的方法，
式I
其中，X为卤素；R为C1～C4的饱和烃基；
所述方法包括如下反应步骤：
A.加成反应，利用氰化物将6-卤代己醛转化为7-卤-α-羟基庚腈；
B.水解反应，将7-卤-α-羟基庚腈转化为7-卤-α-羟基庚酸；
C.酯化反应，将7-卤-α-羟基庚酸转化为7-卤-α-羟基庚酸酯；以及
D.氧化反应，将7-卤-α-羟基庚酸酯转化为7-卤-2-氧庚酸酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，X为溴或氯；R为乙基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，上述步骤A中，所述氰化物选自HCN，或NaHSO3加金属氰化物，金属氰化物为氰化钾、氰化钠、氰化钙或其两种以上的混合物；氰化物与6-卤代己醛的摩尔比为3∶1～1∶1；反应温度为-10～40℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤B中，使用酸催化所述水解反应，所述酸为硫酸、盐酸或其混合物；所述酸与7-卤-α-羟基庚腈的摩尔比为5∶1～15∶1；反应温度为15～40℃；反应时间为72～200h。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述酸为34％～36％的盐酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤C中，使用C1～C4的醇；所述酯化反应为酸催化反应，所述酸为硫酸、盐酸或其混合物；所述C1～C4的醇与7-卤-α-羟基庚酸的摩尔比为5∶1～50∶1。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述C1～C4的醇为甲醇或乙醇。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤D中，使用 氧化剂，所述氧化剂为MnO2、KMnO4、琼斯试剂、NaOCl、NaOBr或其两种以上的混合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤D中，所用氧化剂为琼斯试剂。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤D中，所用氧化剂为NaOCl、NaOBr或其混合物，使用2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物自由基或者4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物自由基，和一种碱金属溴化物为共催化剂，所用的NaOCl、NaOBr或其混合物与7-卤-α-羟基庚酸酯的摩尔比为1∶1～1.5∶1，反应温度为-20～40℃；反应时间为0.2～4h。
11.一种化合物，所述化合物具有式II所示的结构式：
式II
其中X为卤素；R’为H，或C1～C4的饱和烃基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于，所述X为溴或氯；R’为H或乙基。
13.一种制备西司他汀的方法，包括如下步骤：
A)按照权利要求1-10之任一项所述方法的步骤将6-卤代己醛、7-卤代-α-羟基庚腈、7-卤代-α-羟基庚酸，或者7-卤代-α-羟基庚酸酯转化为7-卤-2-氧代庚酸酯；以及
B)将7-卤-2-氧代庚酸酯转化为西司他汀。
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