DE69722234T2 - Verfahren zur reinigung von brenztraubensäureverbindungen - Google Patents

Verfahren zur reinigung von brenztraubensäureverbindungen Download PDF

Info

Publication number
DE69722234T2
DE69722234T2 DE69722234T DE69722234T DE69722234T2 DE 69722234 T2 DE69722234 T2 DE 69722234T2 DE 69722234 T DE69722234 T DE 69722234T DE 69722234 T DE69722234 T DE 69722234T DE 69722234 T2 DE69722234 T2 DE 69722234T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oxobutanoate
ethyl
general formula
compound
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69722234T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69722234D1 (de
Inventor
Hideki Takatsuki-shi USHIO
Motoo Hazama
Toshikazu Yagi
Akihiko Takatsuki-shi NAKAMURA
Masahiko Mizuno
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69722234D1 publication Critical patent/DE69722234D1/de
Publication of DE69722234T2 publication Critical patent/DE69722234T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/60Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Die vorliegende Endung bezieht sich auf ein Verfahren zur Reinigung von Brenztraubensäureverbindungen.
  • Brenztraubensäureverbindungen sind als Zwischenprodukt für die Synthese von Arzneistoffen und Aminosäuren verwendbar, und sie wurden, wie zum Beispiel in JP-A-55-81845 offenbart, als Zwischenprodukte für die Herstellung von Antihochdruckmitteln verwendet. Ethyl-7-halo-2-oxoheptanoat, das ebenfalls eine Brenztraubensäureverbindung ist, ist ein wichtiges Zwischenprodukt von Cilastatin. Zu dessen Herstellung ist ein Verfahren bekannt, in dem eine organische Magnesiumverbindung gemäß dem folgenden Reaktionsschema 1 (siehe JP-A-58-77885) mit Diethyloxalat umgesetzt wird. Reaktionsschema 1
    Figure 00010001
  • Es ist zum Beispiel ein weiteres Verfahren gemäß dem folgenden Reaktionsschema 2 bekannt, in dem die Synthese durch die Reaktion eines Halids mit Ethyl-l,3-dithian-2-carboxylat und folgender Schutzgruppenabspaltung [siehe J. Med. Chem., 30, 1074 (1987)] erreicht wird. Reaktionsschema 2
    Figure 00010002
  • Wie in den vorstehenden Dokumenten beschrieben, hat jedoch das Verfahren gemäß Reaktionsschema 1 einen Mangel darin, dass die Verwendung von Diethyloxalat im Überschuss die so erhaltene Brenztraubensäureverbindung mit Diethyloxalat verunreinigt und das Verfahren gemäß Reaktionsschema 2 hat einen Mangel darin, dass die Verwendung eines Halids im Überschuss und einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydrid in Mineralöl, die so erhaltene Brenztraubensäureverbindung mit dem Halid und dem Mineralöl verunreinigt. Zum Erhalt von Brenztraubensäureverbindungen ist daher eine Reinigung der Zwischenprodukte oder der schließlichen Brenztraubensäureverbindung durch Rektifikation oder Säulenchromatographie erforderlich.
  • Aus diesem Grund wurde nach einem einfachen und leichten Verfahren zur Reinigung gesucht, durch das die jeweiligen Zwischenprodukte für Synthesen oder Brenztraubensäureverbindungen mit hoher Reinheit erhalten werden können, ohne sie einer Methode, wie Destillation oder Säulenchromatographie auszusetzen.
  • Unter diesen Umständen haben die Erfinder umfangreiche Untersuchungen angestellt, um ein Verfahren zu entwickeln, in dem Brenztraubensäureverbindungen ohne die Verwendung von Destillation, Chromatographie oder irgendeiner anderen Methode in einem einfachen und leichten Verfahren gereinigt werden können. Im Ergebnis haben sie festgestellt, dass die Reinigung einer Brenztraubensäureverbindung in hoher Reinheit durch Umsetzung der Brenztraubensäureverbindung mit einem Bisulfit zu einem Bisulfitaddukt der Brenztraubensäureverbindung und anschließende Zersetzung des Adduktes mit einer Säure in einer einfachen und leichten Weise erreicht werden kann, wodurch die vorliegende Erfindung vervollständigt wurde.
  • Aus der Offenbarung von JP-A-3-34984 sind Natriumbisulfitaddukte von Brenztraubensäureestern bekannt, die als Katalysator in Oxidationsreaktionen verwendet werden. Natriumbisulfitaddukte von Brenztraubensäureestern als Ausgangsmaterial zur Herstellung von 3-Alkyl-N-hydroxyindol-2-carbonsäuren werden in Omote, Yoshinori et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 40, 2703 (1967) offenbart.
  • JP-A-4-210941 bezieht sich auf die Herstellung eines Haloketosäurederivats, das äquivalent zu einer Brenztraubensäureverbindung ist. Kotake, Asakura-shoten, "Aliphatic Compounds II", Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 3, 56-57 und 69 (1957) offenbart die Verwendung von Bisulfitaddukten von Methylketonen in der Trennung oder Reinigung der Ketone. Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4. Ausgabe (1992), S. 895, Abschnitt 6-12 beschreibt die Verwendung von Bisulfitadditionsprodukten einer Ausgangsverbindung, d.h. cyclischen Ketonen und α-Ketoestern, zu Reinigungszwecken.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Reinigung einer Brenztraubensäureverbindung der allgemeinen Formel (VIII):
    Figure 00030001
    zur Verfügung, in der R3 ein gegebenenfalls substituierter Arylrest und R4 ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkylrest ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Brenztraubensäureverbindung der allgemeinen Formel (VIII) mit einem Bisulfit der allgemeinen Formel (II): MHSO3 (II) in der M NH4 oder ein Alkalimetall ist, zu einem Bisulfitaddukt der Brenztraubensäureverbindung umgesetzt wird und das Addukt dann mit einer Säure zersetzt wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer Brenztraubensäureverbindung der allgemeinen Formel (VIII):
    Figure 00030002
    in der R3 ein gegebenenfalls substituierter Arylrest und R4 ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkylrest ist, mit höherer Reinheit unter Verwendung des vorstehenden Reinigungsverfahrens, als auch ein Bisulfitaddukt der Brenztraubensäureverbindung der allgemeinen Formel (VIII) zur Verfügung.
  • Es scheint, dass das Addukt der Brenztraubensäureverbindung der allgemeinen Formel (VIII) mit dem Bisulfit der Formel (II) gemäß der vorliegenden Erfindung eine Struktur wie zum Beispiel eine Sulfonsäure (z. B. die in Bull. Chem. Soc. Jpn., 40, 2703 (1967)), ein Ester der schwefligen Säure, oder eine molekulare Verbindung (z. B. die in JP-A-3-34948 beschriebene Struktur) haben kann, ähnlich dem Fall eines Adduktes eines Aldehyds mit einem Bisulfit (siehe z. B. "Dai-Yuhkikagaku (4th ed.)", Bd. 3, S. 56-57, veröffentlicht am 30. August, 1964, Asakurashoten; J. Org. Chem, 6, 888 (1941)). Das Addukt der Brenztraubensäureverbindung der allgemeinen Formel (VIII) mit dem Bisulfit der allgemeinen Formel (II) gemäß der vorliegenden Erfindung kann jene einschließen, die die Strukturen in all diesen Fällen haben.
  • In den Brenztraubensäureverbindungen der allgemeinen Formel (VIII) gemäß der vorliegenden Erfindung können die gegebenenfalls substituierten Arylreste zum Beispiel Phenyl- und Naphthylreste einschließen.
  • Diese Arylreste können gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Nitro-, Trifluoromethylgruppen, niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyresten weiter substituiert sein.
  • In der folgenden Beschreibung haben die gegebenenfalls substituierten Arylreste dieselbe Bedeutung, wie vorstehend beschrieben.
  • Die gegebenenfalls substituierten Arylreste im Substituenten R3 können dieselben Reste einschließen, wie vorstehend beschrieben.
  • Die gegebenenfalls substituierten, durch den Substituenten R4 dargestellten C1-C6-Alkylreste können zum Beispiel geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylreste wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, und n-Hexylreste einschließen.
  • Diese C1-C6-Alkylreste können gegebenenfalls mit ein bis zwei Arylresten substituiert sein, und die Arylreste können zum Beispiel Phenyl- und p-Nitrophenylreste einschließen. Die mit dem Arylrest substituierten C1-C6-Alkylreste können zum Beispiel Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, und 2-Phenylethylreste einschließen.
  • Besondere Beispiele der Brenztraubensäureverbindung sind Methyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, Methyl 4-(4-fluorphenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(3-chlorphenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(4-chlorphenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(2-bromphenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(4-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(4-chlor-2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(4-Brom-2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-2-oxo-4-(3-trifluormethylphenyl)butanoat, Methyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(2,4-dimethylphenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(4-methoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(1-naphthyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(2-nitro-1-naphthyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(1-chlor-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(1-Brom-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(1-nitro-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(3-chlorphenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(4-chlorphenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(2-bromphenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(4-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(4-chlor-2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(4-Brom-2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Ethy1-2-oxo-4-(3-trifluormethylphenyl)butanoat, Ethyl-(2-methylphenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(2,4-dimethylphenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(4-methoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(1-naphthyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(2-nitro-1-naphthyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(1-chlor-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(1-Brom-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(1-nitro-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(3-chlorphenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(4-chlorphenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(2-bromphenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(4-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(4-chlor-2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(4-Brom-2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-2-oxo-4-(3-trifluormethylphenyl)butanoat, Isopropyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(2,4-dimethylphenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(4-methoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(1-naphthyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(2-nitro-1-naphthyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(1-chlor-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(1-brom-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(1-nitro-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(3-chlorphenyl)-2- oxobutanoat, Benzyl-4-(4-chlorphenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(2-bromphenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(4-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(4-chlor-2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(4-brom-2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxobutanoat, Benzy1-2-oxo-4-(3-trifluormethylphenyl)butanoat, Benzyl-4-(2,4-dimethylphenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(1-naphthyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(2-nitro-1-naphthyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(1-chlor-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(1-brom-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(1-nitro-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Propyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, Butyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, Isobutyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, sec-Butyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, t-Butyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, Pentyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, Neopentyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, Hexyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, p-Nitrobenzyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, 2-Phenylethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat und t-Butyl-4-(2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat.
  • Das Bisulfit, das in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, kann Ammoniumhydrogensulfit, Natriuinhydrogensulfit und Kaliumhydrogensulfit einschließen. Das Bisulfit kann ein kommerziell erhältliches Reagens sein oder es kann durch die Absorption von Schwefeldioxidgas in Ammoniakwasser oder einer wässrigen Lösung des korrespondierenden Alkalimetallhydroxids hergestellt werden.
  • Die Menge Bisulfit, die verwendet wird, liegt gewöhnlich im Bereich der 0,3- bis 10-fachen Molmenge, bevorzugt der 0,5- bis 5-fachen Molmenge, bezogen auf ein Mol Brenztraubensäureverbindung (VIII).
  • Das kommerziell erhältliche Bisulfit kann manchmal ein Gemisch aus Bisulfit und einem Pyrosulfit sein. Wenn solch ein Gemisch verwendet wird, kann es bezogen auf die Nettomolmenge an im Gemisch enthaltener schwefliger Säure verwendet werden.
  • Wenn ein derartiges Gemisch verwendet wird, liegt die zu verwendende Nettomenge an schwefliger Säure gewöhnlich im Bereich der 0,3- bis 10-fachen Molmenge, bevorzugt der 0,5-bis 5-fachen Molmenge, bezogen auf die Brenztraubensäureverbindung (VIII).
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird gewöhnlich unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel durchgeführt. Die zu verwendende Menge Wasser liegt gewöhnlich im Bereich der 0,5- bis 50-fachen Gewichtsmenge, bevorzugt der 1- bis 30-fachen Gewichtsmenge, bezogen auf das Bisulfit. Die Verwendung eines organischen Lösungsmittels ist nicht speziell nötig; zum Erreichen einfacherer und leichterer Behandlung nach der Reaktion können jedoch wasserunlösliche oder wenig lösliche organische Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.
  • Das organische Lösungsmittel ist nicht besonders begrenzt, so lange es im Wesentlichen inert gegenüber der Reaktion ist; und es kann zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, und Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, und Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Chloroform, und 1,2-Dichlorethan; Ether, wie Diethylether und Diisopropylether; und Ketone einschließen.
  • Diese Lösungsmittel können jeweils einzeln oder in Mischung von zwei oder mehr Arten Lösungsmittel verwendet werden, und die zu verwendende Lösungsmittelmenge liegt gewöhnlich im Bereich der 0,2- bis 50-fachen Gewichtsmenge, bevorzugt der 0,5- bis 30-fachen Gewichtsmenge, bezogen auf die Brenztraubensäureverbindung (VIII).
  • Die Reaktion der Brenztraubensäureverbindung (VIII) mit dem Bisulfit (II) in der vorliegenden Erfindung wird zum Beispiel durch Zusetzen der in einem organischen Lösungsmittel gelösten Brenztraubensäureverbindung (VIII) zu einer wässrigen Lösung des Bisulfits durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform kann eine wässrige Lösung des Bisulfits ebenfalls der in einem organischen Lösungsmittel gelösten Brenztraubensäureverbindung (VIII) zugesetzt werden. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von –5°C bis 100°C, bevorzugt 0°C bis 80°C.
  • In der Reaktion kann der pH-Wert des Reaktionsgemisches, wenn nötig, reguliert werden. Der pH-Stabilisator kann zum Beispiel anorganische Säuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure; organische Säuren, wie Oxasäure, Zitronensäure, und Essigsäure; und anorganische Basen, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid einschließen. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird bevorzugt durch die Zugabe eines derartigen pH-Stabilisators im Bereich von 3 bis 7, stärker bevorzugt 3 bis 6, reguliert.
  • Die pH-Regulierung wird zum Beispiel durch Zugabe eines pH-Stabilisators durchgeführt, nachdem eine wässrige Lösung des Bisulfits der in einem organischen Lösungsmittel gelösten Brenztraubensäureverbindung (VIII) zugesetzt wurde. In einer anderen Ausführungsform kann ebenfalls die in einem organischen Lösungsmittel gelöste Brenztraubensäureverbindung (VIII) einer wässrigen Lösung des Bisulfits zugesetzt werden, nachdem der pH-Stabilisator zur wässrigen Lösung des Bisulfits gegeben wurde.
  • Wenn nötig, können Phasentransferkatalysatoren verwendet werden. Die Phasentransferkatalysatoren können quartäre Ammoniumsalze, wie Benzyltrimethylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat; und quartäre Phosphoniumsalze, wie Triphenylphosphoniumbromid und Triphenylphosphoniumiodid einschließen. Die zu verwendende Menge Phasentransferkatalysator liegt gewöhnlich im Bereich der 0,005- bis 0,8-fachen Molmenge, bevorzugt der 0,01- bis 0,2-fachen Molmenge, bezogen auf die Brenztraubensäureverbindung (VIII).
  • Auf diese Weise kann ein Bisulfitaddukt der Brenztraubensäureverbindung der allgemeinen Formel (VIII) erhalten werden, und das Bisulfitaddukt kann zum Beispiel jene der vorstehend beschriebenen Brenztraubensäureverbindung mit Ammoniumhydrogensulfit, Natriumhydrogensulfit oder Kaliuinhydrogensulfit einschließen.
  • Das Bisulfitaddukt der Brenztraubensäureverbindung (VIII) wird zum Beispiel durch Phasentrennung des Reaktionsgemisches nach der Reaktion in der Wasserphase erhalten. Bei der Phasentrennung können hydrophobe Lösungsmittel oder Wasser in geeigneter Weise zugegeben werden, wenn nötig, vor der Phasentrennung, abhängig von der in der Reaktion zu verwendenden Wassermenge oder der in der Reaktion zu verwendenden Menge organischen Lösungsmittels.
  • Das hydrophobe Lösungsmittel kann zum Beispiel aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, und Xylol; aliphatische Lösungsmittel, wie Hexan, Cyclohexan, und Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Chloroform, und 1,2-Dichlorethan; Ketone; wie Methylisobutylketon; und Ether, wie Diethylether und Diisopropylether einschließen. Die Wasserphase kann weiter mit einem hydrophoben Lösungsmittel gewaschen werden, um Verunreinigungen mit hoher Wirksamkeit zu entfernen.
  • Aus der Wasserphase kann das Bisulfitaddukt, zum Beispiel durch eine Methode, wie etwa Lösungsmittelverdampfung, leicht abgetrennt werden, und es kann weiter mit einer Methode, wie etwa Rekristallisation gereinigt werden.
  • Durch diese Verfahren können organische Verbindungen, die in der Brenztraubensäureverbindung enthalten sind, aber nicht mit dem Bisulfit zu einem Addukt umgesetzt wurden, als Verunreinigungen mit hoher Wirksamkeit in die organische Phase entfernt werden, so lange sie nicht in irgend einem Verhältnis mit Wasser gemischt sind.
  • Nach der Umsetzung der Brenztraubensäureverbindung (VIII) mit dem Bisulfit werden einige Teile der Brenztraubensäureverbindung (VIII), wenn sie nicht umgesetzt wurden, in der organischen Phase wieder gewonnen, und die nicht umgesetzten Teile der Brenztraubensäureverbindung (VIII) in der organischen Phase können im Schritt der Umsetzung mit einem zusätzlichen Bisulfit wieder verwendet werden. Das namentlich erhaltene Bisulfitaddukt kann jene bestimmten Brenztraubensäureverbindungen einschließen, die vorstehend beschrieben sind.
  • Die folgende Zersetzung des Bisulfitaddukts der Brenztraubensäureverbindung (VIII) mit einer Säure kann zur Reinigung der Brenztraubensäureverbindung (VIII) führen.
  • Als Säure wird gewöhnlich eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Bromwasserstoff verwendet. Die zu verwendende Säuremenge liegt gewöhnlich im Bereich der 0,3- bis 10-fachen Molmenge, bevorzugt der 0,5- bis 5-fachen Molmenge, bezogen auf das Bisulfitaddukt der Brenztraubensäureverbindung (VIII).
  • Die vorstehende Zersetzung wird gewöhnlich unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel durchgeführt. Die zu verwendende Wassermenge liegt gewöhnlich im Bereich der 0,2- bis 50-fachen Gewichtsmenge, bevorzugt der 0,5- bis 30-fachen Gewichtsmenge, bezogen auf das Bisulfitaddukt der Brenztraubensäureverbindung (VIII).
  • Die Verwendung eines organischen Lösungsmittels ist bei der Zersetzung nicht insbesondere erforderlich; zum Erreichen einfacherer und leichterer Behandlung nach der Reaktion können jedoch wasserunlösliche oder wenig lösliche organische Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden. Das organische Lösungsmittel ist nicht besonders begrenzt, so lange es im Wesentlichen gegenüber der Reaktion inert ist; und es kann zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, und Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, und Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Chloroform, und 1,2-Dichlorethan; Ether, wie Diethylether und Diisopropylether; und Ketone, wie Methylisobutylketon einschließen.
  • Diese Lösungsmittel können jeweils einzeln oder in Mischung von zwei oder mehr Arten Lösungsmittel verwendet werden, und die zu verwendende Lösungsmittelmenge liegt gewöhnlich im Bereich der 0,2- bis 50-fachen Gewichtsmenge, bevorzugt der 0,5- bis 30-fachen Gewichtsmenge, bezogen auf die Brenztraubensäureverbindung (VIII).
  • Die Zersetzung mit einer Säure wird zum Beispiel durch Zugabe der Säure zu einer wässrigen Lösung des Bisulfitaddukts der Brenztraubensäureverbindung durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich 0°C bis 100°C; bevorzugt 10°C bis 80°C.
  • Die Zersetzung mit einer Säure bewirkt die Freisetzung von Schwefeldioxidgas, und das Schwefeldioxidgas kann als eine wässrige Lösung des Bisulfits durch Absorption in Ammoniakwasser oder eine wässrige Lösung eines Alkalimetallhydroxids wieder gewonnen werden. Die wieder gewonnene wässrige Lösung kann, wenn nötig, im Verfahren der vorliegenden Erfindung wieder verwendet werden.
  • Auf diese Weise werden gereinigte Mengen der Brenztraubensäureverbindung (VIII) hergestellt, und die Brenztraubensäureverbindung (VIII) kann zum Beispiel aus der organischen Phase nach der Phasentrennung des Reaktionsgemisches durch eine übliche Methode, wie Konzentration unter reduziertem Druck, leicht abgetrennt werden. Bei der Phasentrennung werden hydrophobe Lösungsmittel oder Wasser, abhängig von der in der Reaktion zu verwendenden Wassermenge oder der in der Reaktion zu verwendenden Menge organischen Lösungsmittels, in geeigneter Weise zugegeben, wenn nötig, vor der Phasentrennung.
  • Das hydrophobe Lösungsmittel kann zum Beispiel aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, und Xylol; aliphatische Lösungsmittel, wie Hexan, Cyclohexan, und Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Chloroform, und 1,2- Dichlorethan; Ketone, wie Methylisobutylketon; und Ether, wie Diethylether und Diisopropylether einschließen.
  • Besondere Beispiele der auf diese Weise erhaltenen Brenztraubensäureverbindung (VIII) können selbstverständlich dieselben Verbindungen, wie vorstehend beschrieben, einschließen.
  • Die Brenztraubensäureverbindung (VIII), die als Ausgangsmaterial in der vorliegenden Erfindung dient, kann leicht zum Beispiel aus der korrespondierenden organischen Metallverbindung gemäß Reaktionsschema 1 oder aus dem korrespondierenden Halid gemäß Reaktionsschema 2 hergestellt werden.
  • Außerdem kann die Brenztraubensäureverbindung (VIII) zum Beispiel auch gemäß: (1) dem Verfahren, in dem Benzaldehyd und Natriumpyruvat zu Benzylidenbrenztraubensäure zusammenkondensiert werden, und die Benzylidenbrenztraubensäure dann mit Ethylchloroformat zu Ethylbenzylidenyruvat umgesetzt wird, und das Ethylbenzylidenpyruvat dann reduziert wird [EP387058]; oder (2) dem Verfahren, in dem Phenetylbromid mit Kohlenstoffmonoxid in Gegenwart eines Kobaltcarbonylkatalysators umgesetzt wird [J. Mol. Cat., 88, 295 (1994)], hergestellt werden. Das Verfahren zur Herstellung der Brenztraubensäureverbindung (VIII) als Ausgangsmaterial ist nicht auf diese Verfahren begrenzt, von denen jedes als Herstellungsverfahren für das Ausgangsmaterial in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.
  • Die Brenztraubensäureverbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können durch Umsetzung einer Alkanverbindung der allgemeinen Formel (III):
    Figure 00110001
    in der R3 ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist, und X ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe ist, mit einem β-Ketoester der allgemeinen Formel (IV):
    Figure 00110002
    in der R4 ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkylrest und R5 ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkoxyrest ist, in Gegenwart einer Base, zu einer Diketoverbindung der allgemeinen Formel (V):
    Figure 00120001
    in der R3, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben; Umsetzung der Diketoverbindung der allgemeinen Formel (V) mit salpetriger Säure der allgemeinen Formel (VI): Y-N=O (VI) in der Y eine Hydroxygruppe, ein C1-C6-Alkoxyrest, ein Halogenatom, oder die Gruppe -OSO3H ist, zu einer α-Oximinoesterverbindung der allgemeinen Formel (VII):
    Figure 00120002
    in der R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben; Umsetzung der α-Oximinoesterverbindung der allgemeinen Formel (VII) mit einer Aldehydverbindung in Gegenwart einer Säure zu einem Rohprodukt der Brenztraubensäureverbindung der allgemeinen Formel VIII
    Figure 00120003
    in der R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben; Umsetzung des Rohprodukts mit einem Bisulfit der allgemeinen Formel (II): MHSO3 (II) in der M die Gruppe NH4 oder ein Alkalimetallatom ist, zu einem Bisulfitaddukt der Brenztraubensäureverbindung; und Zersetzung des Addukts mit einer Säure erhalten werden.
  • In der Alkanverbindung der allgemeinen Formel (III) kann der gegebenenfalls substituierte Arylrest am Substituenten R3 zum Beispiel Phenyl- und Naphthylgruppen einschließen. Diese Arylreste können gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Nitro-, Trifluoromethylgruppen, niederen Alkyl-, oder niederen Alkoxyresten substituiert sein. Der wie hier verwendete niedere Alkylrest kann zum Beispiel dieselben geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylreste einschließen, wie vorstehend beschrieben. Der wie hier verwendete niedere Alkoxyrest kann zum Beispiel dieselben geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkoxyreste einschließen, wie vorstehend beschrieben.
  • Der Substituent X in der allgemeinen Formel (III) kann zum Beispiel Halogenatome, wie Chlor-, Brom-, und Iodatome; und Sulfonyloxyreste, wie Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, und p-Toluolsulfonyloxygruppen einschließen.
  • Die Alkanverbindung kann zum Beispiel (2-Chlorethyl)benzol, (2-Bromethyl)benzol, (2-Iodethyl)benzol, 2-Phenylethylmethansulfonat, 2-Phenylethyltrifluormethansulfonat, 2-Phenylethylbenzolsulfonat, 2-Phenylethyl-p-toluolsulfonat, 1-Chlor-2-(4-fluorphenyl)ethan, 1-Chlor-2-(3-chlorphenyl)ethan, 1-Chlor-2-(4-chlorphenyl)ethan, 1-Brom-2-(2-bromphenyl)ethan, 1-Chlor-2-(2-nitrophenyl)ethan, 1-Brom-2-(2-nitrophenyl)ethan, 1-Brom-2-(4-nitrophenyl)ethan, 1-Chlor-2-(4-chlor-2-nitrophenyl)ethan, 1-Brom-2-(4-chlor-2-nitrophenyl)ethan, 1-(4-Brom-2-nitrophenyl)-2-chloroethan, 1-Brom-2-(4-Brom-2-nitrophenyl)ethan, 1-Brom-2-(3-trifluormethylphenyl)ethan, 1-Brom-2-(2-methylphenyl)ethan, 1-Brom-2-(2,4-dimethylphenyl)ethan, 1-Chlor-2-(2-methoxyphenyl)ethan, 1-Brom-2-(4-methoxyphenyl)ethan, 1-Chlor-2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethan, 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-iodethan, 1-Brom-2-(1-naphthyl)ethan, 1-Brom-2-(2-nitro-1-naphthyl)ethan, 1-Brom-2-(2-naphthyl)ethan, 1-Brom-2-(1-chlor-2-naphthyl)ethan, und 1-Brom-2-(1-Brom-2-naphthyl)ethan und 1-Brom-2-(1-nitro-2-naphthyl)ethan einschließen.
  • Die Alkanverbindung (III) kann leicht aus dem korrespondierenden Alkohol, zum Beispiel gemäß J. Am. Chem. Soc., 55, 4652 (1933) oder J. Med. Chem., 26, 947 (1983), oder aus der korrespondierenden Carbonsäure, zum Beispiel gemäß J. Med. Chem, 20, 1020 (1977) synthetisiert werden.
  • In der β-Ketoesterverbindung der allgemeinen Formel (IV) kann der gegebenenfalls substituierte, durch den Substituenten R4 dargestellte C1-C6-Alkylrest zum Beispiel geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylreste, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, und n-Hexylgruppe einschließen. Diese Alkylreste können gegebenenfalls mit ein oder zwei gegebenenfalls substituierten Arylresten substituiert sein. Die wie hier verwendeten Arylreste können zum Beispiel Phenyl- und p-Nitrophenylgruppen einschließen. Der mit dem Arylrest substituierte C1-C6-Alkylrest kann zum Beispiel Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, und 2-Phenylethylgruppen einschließen.
  • Der in der allgemeinen Formel (IV) durch den Substituenten R5 dargestellte C1-C6-Alkylrest kann zum Beispiel geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylreste, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, und n-Hexylgruppe einschließen.
  • Der durch den Substituenten R5 dargestellte C1-C6-Alkoxyrest kann zum Beispiel geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkoxyreste, wie Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, t-Butoxy-, n-Pentyloxy-, Neopentyloxy-, und n-Hexyloxygruppe einschließen.
  • Wenn der Substituent R5 ein C1-C6-Alkoxyrest ist oder durch -OR6 dargestellt ist, ist R6 bevorzugt derselbe C1-C6-Alkylrest wie der durch R4 dargestellte C1-C6-Alkylrest.
  • Die β-Ketoesterverbindung kann zum Beispiel Methyl-3-oxobutanoat, Ethyl-3-oxobutanoat, Propyl-3-oxobutanoat, Isopropyl-3-oxobutanoat, Butyl-3-oxobutanoat, Isobutyl- 3-oxobutanoat, sec-Butyl-3-oxobutanoat, t-Butyl-3-oxobutanoat, Pentyl-3-oxobutanoat, Neopentyl-3-oxobutanoat, Hexyl-3-oxobutanoate, Benzyl-3-oxobutanoat, p-Nitrobenzyl-3-oxobutanoat, 2-Phenylethyl-3-oxobutanoat, Methyl-3-oxopentanoat, Ethyl-3-oxopentanoat, Methyl-4-methyl-3-oxopentanoat, Ethyl-4-methyl-3-oxopentanoat, Methyl-4,4-dimethyl-3-oxopentanoat, Ethyl-4,4-dimethyl-3-oxopentanoat, Methyl-3-oxohexanoat, Ethyl-3-oxohexanoat, Ethyl-5-methyl-3-oxohexanoat, Ethyl-3-oxoheptanoat, Methyl-3-oxooctanoat, Methyl-3-oxoponanoat, Dimethylmalonat, Diethylmalonat, Dipropylmalonat, Diisopropylmalonat, Dibutylmalonat und Di-t-butylmalonat einschließen. Die zu verwendende Menge der β-Ketoesterverbindung liegt gewöhnlich im Bereich der 0,01- bis 10-fachen Molmenge, bevorzugt der 0,1- bis 5-fachen Molmenge, bezogen auf die Alkanverbindung.
  • Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Base kann zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid; und Hydroxide von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natriumhydroxid und Calciumhydroxid einschließen. Bevorzugt wird Kaliumcarbonat verwendet. Diese Basen werden jeweils einzeln oder in Mischung von zwei oder mehr Arten von Basen verwendet, und die zu verwendende Basenmenge liegt gewöhnlich im Bereich der 0,8- bis 20-fachen Molmenge, bevorzugt die 0,9- bis 10-fachen Molmenge, bezogen auf die kleinere zu verwendende Molmenge der Alkanverbindung (III) oder der β-Ketoesterverbindung (IV).
  • Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden oder sie kann ebenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Das Lösungsmittel ist nicht besonders begrenzt, solange es im Wesentlichen inert gegenüber der Reaktion ist; und es kann zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, und Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan und Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Chloroform, und 1,2-Dichlorethan; Ether, wie Diethylether und Diisopropylether; Ketone, wie Methylisobutylketon; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, und 2-Propanol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und N-Methyl-2-pyrrolidon; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; und Nitrile, wie Acetonitril einschließen.
  • Wenn Lösungsmittel verwendet werden, werden diese Lösungsmittel jeweils einzeln oder in Mischung von zwei oder mehr Arten von Lösungsmitteln verwendet und die zu verwendende Lösungsmittelmenge beträgt gewöhnlich die 50-fache Gewichtsmenge, bezogen auf die Alkanverbindung (III).
  • Wenn Kaliumcarbonat als Base verwendet wird, ist es unter dem Gesichtspunkt der Ausbeute bevorzugt, den Gesamtwassergehalt im Reaktionssystem zu regulieren. Der Gesamtwassergehalt im Reaktionssystem wird bevorzugt durch die Zugabe von Wasser reguliert, wenn nötig, während der Reaktion, so dass er gewöhnlich die 0,005- bis 0,08-fache Gewichtsmenge, bevorzugt die 0,005- bis 0,05-fache Gewichtsmenge, bezogen auf den reinen Kaliumcarbonatgehalt erreicht. Wenn das Kaliumcarbonat eine kleine Menge Wasser enthält, wird der Wassergehalt, wenn nötig, bevorzugt reguliert, so dass er, unter Berücksichtigung der im Kaliumcarbonat enthaltenen Wassermenge, den vorstehenden Bereich erreicht.
  • In der Reaktion können, wenn nötig, Phasentransferkatalysatoren verwendet werden. Diese Phasentransferkatalysatoren können zum Beispiel quartäre Ammoniumsalze, wie Benzyltrimethylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat; und quartäre Phosphoniumsalze, wie Triphenylphosphoniumbronüd und Triphenylphosphoniumiodid einschließen. Die zu verwendende Menge Phasentransferkatalysator liegt gewöhnlich im Bereich der 0,005- bis 0,8-fachen Molmenge, bevorzugt der 0,01- bis 0,2-fachen Molmenge, bezogen auf die Alkanverbindung (III).
  • Die Reaktion wird zum Beispiel durch Zusetzen einer Base in ein Gemisch aus Alkanverbindung (III), β-Ketoesterverbindung (IV) und einem Lösungsmittel durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform kann ebenfalls die β-Ketoesterverbindung (IV) einem Gemisch aus Alkanverbindung (III), Kaliumcarbonat, Lösungsmittel und Wasser zugesetzt werden; oder die Alkanverbindung (III) kann ebenfalls einem Gemisch aus der β-Ketoesterverbindung (IV), der Base und dem Lösungsmittel zugesetzt werden.
  • Wenn Kaliumcarbonat als Base verwendet wird, wird die Reaktion zum Beispiel durch Zusetzen von Kaliumcarbonat in ein Gemisch aus Alkanverbindung (III), β-Ketoesterverbindung (IV), einem Lösungsmittel und Wasser durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform kann die β-Ketoesterverbindung (IV) ebenfalls in ein Gemisch aus der Alkanverbindung (III), Kaliumcarbonat, dem Lösungsmittel und Wasser zugegeben werden; oder die Alkanverbindung (III) kann ebenfalls in ein Gemisch aus der β-Ketoesterverbindung (IV), Kaliumcarbonat, dem Lösungsmittel und Wasser zugegeben werden. In einer anderen Ausführungsform wurden die Alkanverbindung (III), β-Ketoesterverbindung (IV), Kaliumcarbonat und Wasser zuvor vermischt, und das Gemisch kann auf eine gewünschte Reaktionstemperatur reguliert werden.
  • Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von –50°C bis 300°C, bevorzugt von 0°C bis 150°C.
  • Auf diese Weise wird die Diketoverbindung (V) hergestellt, und die Diketoverbindung (V) kann in der organischen Phase zum Beispiel durch Filtrieren des Reaktionsgemisches zu einem Filtrat, Waschen des abfiltrierten Feststoffes mit einem hydrophoben Lösungsmittel zu einer Waschlösung, und Vereinigung des Filtrats und der Waschlösung in die organische Phase erhalten werden. Das zum Waschen des abfiltrierten Feststoffs zu verwendende hydrophobe Lösungsmittel kann zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, und Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan und Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Chloroform, und 1,2-Dichlorethan; Ketone, wie Methylisobutylketon; und Ether, wie Diethylether und Diisopropylether einschließen. Die Filtration des Reaktionsgemisches kann durchgeführt werden, nachdem ein hydrophobes Lösungsmittel in geeigneter Weise zugegeben wurde, abhängig von der in der Reaktion zu verwendenden Lösungsmittelmenge. Das hydrophobe Lösungsmittel kann zum Beispiel dieselben hydrophoben Lösungsmittel einschließen, wie vorstehend beschrieben.
  • In einer anderen Ausführungsform kann die organische Phase ebenfalls zum Beispiel durch Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch, um den Feststoff zu lösen, und folgende Phasentrennung des Gemisches erhalten werden. Wenn die in der Reaktion zu verwendende Menge organischen Lösungsmittels klein ist, kann es manchmal schwierig sein, die Phasentrennung leicht zu erreichen, in diesem Fall kann jedoch die Zugabe eines geeigneten hydrophoben Lösungsmittels in geeigneter Weise von der Phasentrennung gefolgt werden. Das hydrophobe Lösungsmittel kann zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, und Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan und Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Chloroform, und 1,2-Dichlorethan; Ketone, wie Methylisobutylketon; und Ether, wie Diethylether und Diisopropylether einschließen.
  • Auf diese Weise wird die die Diketoverbindung (V) enthaltende organische Phase erhalten. Die Diketoverbindung (V) kann leicht zum Beispiel durch eine Methode, wie Lösungsmittelverdampfung aus der organischen Phase abgetrennt werden, und sie kann im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet werden. In einer anderen Ausführungsform kann die die Diketoverbindung (V) enthaltende Phase unverändert, ohne Konzentration im nächsten Schritt verwendet werden.
  • Auf diese Weise wird die Diketoverbindung der allgemeinen Formel (V) erhalten. Die Diketoverbindung kann zum Beispiel Methyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat, Methyl-2-[(4-fluorphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Methyl-2-[(3-chlorphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Methyl-2-[(4-chlorphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Methyl-2-[(2-bromphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Methyl-2-[(2-nitrophenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Methyl-2-[(4-nitrophenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Methyl-2-[(4-chlor-2-nitrophenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Methyl-2-[(4-Brom-2-nitrophenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Methyl-3-oxo-2-[(3-trifluormethylphenyl)ethyl]butanoat, Methyl-2-[(2-methylphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Methyl-2-[(2,4-dimethylphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Methyl-2-[(2-methoxyphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Methyl-2-[(4-methoxyphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Methyl-2-[(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Methyl-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Methyl-2-[(1-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Methyl- 2-[(2-vitro-1-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Methyl-2-[(2-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, methyl-2-[(1-chlor-2-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Methyl-2-[(1-Brom-2-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Methyl-2-[(1-vitro-2-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Ethy1-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat, Ethyl-2-[(4-fluorphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Ethyl-2-[(3-chlorphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Ethyl-2-[(4-chlorphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Ethyl- 2-[(2-bromphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Ethyl-2-[(2-nitrophenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Ethyl- 2-[(4-nitrophenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Ethyl-2-[(4-chlor-2-nitrophenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Ethyl-2-[(4-Brom-2-nitrophenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Ethyl-3-oxo-2-[(3-trifluormethylphenyl)ethyl]butanoat, Ethyl-2-[(2-methylphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Ethyl-2-[(2,4-dimethylphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Ethyl-2-[(2-methoxyphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Ethyl-2-[(4-methoxyphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Ethyl 2-[(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Ethyl-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Ethyl-2-[(1-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Ethyl-2-[(2-vitro-1-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Ethyl-2-[(2-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Ethyl-2-[(1-chlor-2-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Ethyl-2-[(1-Brom-2-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Ethyl-2-[(1-vitro-2-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Isopropyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat, Isopropyl-2-[(4-fluorphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Isopropyl-2-[(3-chlorphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Isopropyl-2-[(4-chlorphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Isopropyl-2-[(2-bromphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Isopropyl-2-[(2-nitrophenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Isopropyl-2-[(4-nitrophenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Isopropyl-2-[(4-chlor-2-nitrophenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Isopropyl-2-[(4-Brom-2-nitrophenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Isopropyl-3-oxo-2-[(3-trifluormethylphenyl)ethyl]butanoat, Isopropyl-2-[(2-methylphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Isopropyl-2-[(2,4-dimethylphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Isopropyl-2-[(2-methoxyphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Isopropyl-2-[(4-methoxyphenyl)ethyl]-3- oxobutanoat, Isopropyl-2-[(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Isopropyl-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Isopropyl-2-[(1-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Isopropyl-2-[(2-nitro-1-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Isopropyl-2-[(2-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Isopropyl-2-[(1-chlor-2-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Isopropyl-2-[(1-brom-2-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Isopropyl-2-[(1-nitro-2-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Benzyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat, Benzyl-2-[(4-fluorphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Benzyl-2-[(3-chlorphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Benzyl-2-[(4-chlorophenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Benzyl-2-[(2-bromphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Benzyl-2-[(2-nitrophenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Benzyl-2-[(4-nitrophenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Benzyl-2-[(4-chlor-2-nitrophenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Benzyl-2-[(4-brom-2-nitrophenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Benzyl-3-oxo-2-[(3-trifluormethylphenyl)ethyl]butanoat, Benzyl-2-[(2-methylphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Benzyl-2-[(2,4-dimethylphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Benzyl-2-[(2-methoxyphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Benzyl-2-[(4-methoxyphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Benzyl-2-[(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Benzyl-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Benzyl-2-[(1-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Benzyl-2-[(2-nitro-1-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Benzyl-2-[(2-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Benzyl-2-[(1-chlor-2-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Benzyl-2-[(1-brom-2-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Benzyl-2-[(1-nitro-2-naphthyl)ethyl]-3-oxobutanoat, Propyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat, Butyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat, Isobutyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat, sec-Butyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat, t-Butyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat, Pentyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat, Neopentyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat, Hexyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat, p-Nitrobenzyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat, 2-phenylethyl 3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat, t-Butyl-3-oxo-2-[2-(2-nitrophenyl)ethyl]butanoat, Methyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)pentanoat, Ethyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)pentanoat, Methyl-4-methyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)pentanoat, Ethyl-4-methyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)pentanoat, Methyl-4,4-dimethyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)pentanoat, Ethyl-4,4-dimethyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)pentanoat, Methyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)hexanoat, Ethyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)hexanoat, Ethyl-5-methyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)hexanoat, Ethyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)heptanoat, Methyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)octanoat, Methyl-3-oxo-2-(2-phenylethyl)nonanoat, Dimethyl-3-phenylpropan-l,l-dicarboxylat, Diethyl-3-phenylpropan-l,l-dicarboxylat, Diisopropyl-3-phenylpropan-l,l-dicarboxylat, Di-t-butyl-3-phenylpropan-l,l-dicarboxylat, Dimethyl-3-(2-nitrophenyl)propan-l,l-dicarboxylat und Diethyl-3-(2-nitrophenyl)propan-l,l-dicarboxylat einschließen.
  • Die erhaltene Diketoverbindung (V) wird dann mit einer Verbindung der salpetrigen Säure der allgemeinen Formel (VI) zu einer α-Oximinoesterverbindung der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt.
  • Das Halogenatom im Substituenten Y in der allgemeinen Formel (VI) kann zum Beispiel Chlor- und Bromatome einschließen. Der C1-C6-Alkoxyrest kann zum Beispiel geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkoxyreste, wie Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, t-Butoxy-, n-Pentyloxy-, Neopentyloxy- und n-Hexyloxygruppen einschließen.
  • Die Verbindung der salpetrigen Säure kann zum Beispiel salpetrige Säure, Methylnitrit, Ethylnitrit, Propylnitrit, Isopropylnitrit, Butylnitrit, Isobutylnitrit, sec-Butylnitrit, t-Butylnitrit, Pentylnitrit, Neopentylnitrit, Hexylnitrit, Nitrosylchlorid und Nitrosylschwefelsäure einschließen. Die zu verwendende Menge der Verbindung der salpetrigen Säure liegt gewöhnlich im Bereich der 0,9- bis 10-fachen Molmenge, bevorzugt der 1- bis 3-fachen Molmenge, bezogen auf die Diketoverbindung (V).
  • Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Wenn die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird, kann die Base zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Kaliumethoxid und Kalium-t-butoxid; und Hydride von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natriumhydrid und Calciumhydrid einschließen. Diese Basen werden jeweils einzeln oder in Mischung von zwei oder mehr Arten von Basen verwendet, und die zu verwendende Basenmenge liegt gewöhnlich im Bereich der 0,8- bis 20-fachen Molmenge, bevorzugt der 0,9- bis 10-fachen Molmenge, bezogen auf die Diketoverbindung (V).
  • Wenn die Reaktion in Gegenwart einer Säure durchgeführt wird, kann die Säure zum Beispiel anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff, Salzsäure und Schwefelsäure; und organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure und Propionsäure einschließen. Diese Säuren werden jeweils einzeln oder in Mischung von zwei oder mehr Arten von Säuren verwendet, und die zu verwendende Säuremenge liegt gewöhnlich im Bereich der 0,8- bis 20-fachen Molmenge, bevorzugt der 0,9- bis 10-fachen Molmenge, bezogen auf die Diketoverbindung (V).
  • Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden oder sie kann ebenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Das organische Lösungsmittel ist nicht besonders begrenzt, solange es im Wesentlichen gegenüber der Reaktion inert ist; und es kann zum Beispiel Alkohole, wie Wasser, Methanol, Ethanol und Isopropanol; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan und Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Chloroform, und 1,2-Dichlorethan; und Ether, wie Diethylether und Diisopropylether einschließen. Diese Lösungsmittel werden jeweils einzeln oder in Mischung von zwei oder mehr Arten von Lösungsmitteln verwendet, und die zu verwendende Lösungsmittelmenge beträgt gewöhnlich höchstens die 50-fache Gewichtsmenge, bezogen auf die Diketoverbindung (V).
  • Wenn die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt wird, wird sie zum Beispiel durch Zusetzen der Verbindung der salpetrigen Säure (VI) zu einem Gemisch der Diketoverbindung (V) und einer Säure oder einer Base zustande gebracht. In einer anderen Ausführungsform kann ebenfalls das Gemisch der Verbindung der salpetrigen Säure und der Säure der Diketoverbindung zugesetzt werden. Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wird sie zum Beispiel durch Zusetzen der Verbindung der salpetrigen Säure (VI) zu einem Gemisch der in einem organischen Lösungsmittel gelösten Diketoverbindung (V) und einer Säure oder einer Base zustande gebracht. In einer anderen Ausführungsform kann ebenfalls ein Gemisch der Verbindung der salpetrigen Säure und der Säure der in einem organischen Lösungsmittel gelösten Diketoverbindung zugesetzt werden. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von –50°C bis 80°C, bevorzugt von –30°C bis 50°C.
  • Die α-Oximinoesterverbindung kann in der organischen Phase zum Beispiel durch Eingießen des Reaktionsgemisches in Wasser nach der Reaktion, gefolgt durch die Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, erhalten werden. Das organische Lösungsmittel kann zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan und Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; Ketone, wie Methylisobutylketone; und Ether, wie Diethylether und Diisopropylether einschließen.
  • Die Phasentrennung ergibt die die α-Oximinoesterverbindung (VII) enthaltende organische Phase. Die α-Oximinoesterverbindung (VII) kann leicht aus der organischen Phase zum Beispiel durch eine Methode wie Lösungsmittelverdampfung isoliert werden, und sie kann im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet werden. In einer anderen Ausführungsform kann die die α-Oximinoesterverbindung (VII) enthaltende organische Phase unverändert, ohne Konzentration im nächsten Schritt verwendet werden. Selbstverständlich kann die durch eine übliche Methode wie Rekristallisation oder Säulenchromatographie gereinigte α-Oximinoesterverbindung (VII) ebenfalls im nächsten Schritt verwendet werden.
  • Auf diese Weise wird die α-Oximinoesterverbindung der allgemeinen Formel (VII) erhalten. Die α-Oximinoesterverbindung kann zum Beispiel Methyl-2-hydroximino-4-phenylbutanoat, Methyl-4-(4-fluorphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Methyl-4-(3-chlorphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Methyl-4-(4-chlorphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Methyl-4-(2-bromphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Methyl-2-hydroximino-4-(2-nitrophenyl)butanoat, Methyl-2-hydroximino-4-(4-nitrophenyl)butanoat, Methyl-4-(4-chlor-2-nitrophenyl)-2-hydroximinobutanoat, Methyl-4-(4-Brom-2-nitrophenyl)-2-hydroximinobutanoat, Methyl-2-hydroximino-4-(3-trifluormethylphenyl)butanoat, Methyl-2-hydroximino-4-(2-methylphenyl)butanoat, Methyl-4-(2,4-dimethylphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Methyl-2-hydroximino-4-(2-methoxyphenyl)butanoat, Methyl-2-hydroximino-4-(4-methoxyphenyl)butanoat, Methyl-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Methyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Methyl-2-hydroximino-4-(1-naphthyl)butanoat, Methyl-2-hydroximino-4-(2-vitro-1-naphthyl)butanoat, Methyl-2-hydroximino-4-(2-naphthyl)butanoat, Methyl-4-(1-chlor-2-naphthyl)-2-hydroximinobutanoat, Methyl 4-(1-Brom-2-naphthyl)-2-hydroximinobutanoat, Methyl-2-hydroximino-4-(1-vitro-2-naphthyl)butanoat, Ethyl-2-hydroximino-4-phenylbutanoat, Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Ethyl-4-(3-chlorphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Ethyl-4-(4-chlorphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Ethyl-4-(2-bromphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Ethyl-2-hydroximino-4-(2-nitrophenyl)butanoat, Ethyl-2-hydroximino-4-(4-nitrophenyl)butanoat, Ethyl-4-(4-chlor-2-nitrophenyl)-2-hydroximinobutanoat, Ethyl-4-(4-Brom-2-nitrophenyl)-2-hydroximinobutanoat, Ethyl-2-hydroximino-4-(3-trifluormethylphenyl)butanoat, Ethyl-2-hydroximino-4-(2-methylphenyl)butanoat, Ethyl-4-(2,4-dimethylphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Ethyl-2-hydroximino-4-(2-methoxyphenyl)butanoat, 2-Hydroximino-4-(4-methoxyphenyl)butanoat, Ethyl-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Ethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Ethyl-2-hydroximino-4-(1-naphthyl)butanoat, Ethyl-2-hydroximino-4-(2-nitro-1-naphthyl)butanoat, Ethyl-2-hydroximino-4-(2-naphthyl)butanoat, Ethyl-4-(1-chlor-2-naphthyl)-2-hydroximinobutanoat, Ethyl-4-(1-brom-2-naphthyl)-2-hydroximinobutanoat, Ethyl-2-hydroximino-4-(1-vitro-2-naphthyl)butanoat, Isopropyl-2-hydroximino-4-phenylbutanoat, Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Isopropyl-4-(3-chlorphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Isopropyl-4-(4-chlorphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Isopropyl-4-(2-bromphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Isopropyl-2-hydroximino-4-(2-nitrophenyl)butanoat, Isopropyl-2-hydroximino-4-(4-nitrophenyl)butanoat, Isopropyl-4-(4-chlor-2-nitrophenyl)-2-hydroximinobutanoat, Isopropyl- 4-(4-brom-2-nitrophenyl)-2-hydroximinobutanoat, Isopropyl-2-hydroximino-4-(3-trifluormethylphenyl)butanoat, Isopropyl-2-hydroximino-4-(2-methylphenyl)butanoat, Isopropyl-4-(2,4-dimethylphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Isopropyl-2-hydroximino-4-(2-methoxyphenyl)butanoat, Isopropyl-2-hydroximino-4-(4-methoxyphenyl)butanoat, Isopropyl-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Isopropyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Isopropyl-2-hydroximino-4-(1-naphthyl)butanoat, Isopropyl-2-hydroximino-4-(2-nitro-1-naphthyl)butanoat, Isopropyl-2-hydroximino-4-(2-naphthyl)butanoat, Isopropyl-4-(1-chlor-2-naphthyl)-2-hydroximinobutanoat, Isopropyl-4-(1-brom-2-naphthyl)-2-hydroximinobutanoat, Isopropyl-2-hydroximino-4-(1-nitro-2-naphthyl)butanoat, Benzyl-2-hydroximino-4-phenylbutanoat, Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Benzyl-4-(3-chlorphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Benzyl-4-(4-chlorphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Benzyl-4-(2-bromphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Benzyl-2-hydroximino-4-(2-nitrophenyl)butanoat, Benzyl-2-hydroximino-4-(4-nitrophenyl)butanoat, Benzyl-4-(4-chlor-2-nitrophenyl)-2-hydroximinobutanoat, Benzyl- 4-(4-brom-2-nitrophenyl)-2-hydroximinobutanoat, Benzyl-2-hydroximino-4-(3-trifluormethylphenyl)butanoat, Benzyl- 2-hydroximino-4-(2-methylphenyl)butanoat, Benzyl-4-(2,4-dimethylphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Benzyl-2-hydroximino-4-(2-methoxyphenyl)butanoat, Benzyl-2-hydroximino-4-(4-methoxyphenyl)butanoat, Benzyl-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroximinobutanoat, Benzyl-2-hydroximino-4-(1-naphthyl)butanoat, Benzyl-2-hydroximino-4-(2-nitro-1-naphthyl)butanoat, Benzyl-2-hydroximino-4-(2-naphthyl)butanoat, Benzyl-4-(1-chlor-2-naphthyl)-2-hydroximinobutanoat, Benzyl-4-(1-brom-2-naphthyl)-2-hydroximinobutanoat, Benzyl-2-hydroximino-4-(1-nitro-2-naphthyl)butanoat, Propyl-2-hydroximino-4-phenylbutanoat, Butyl-2-hydroximino-4-phenylbutanoat, Isobutyl- 2-hydroximino-4-phenylbutanoat, sec-Butyl-2-hydroximino-4-phenylbutanoat, t-Butyl-2-hydroximino-4-phenylbutanoat, Pentyl-2-hydroximino-4-phenylbutanoat, Neopentyl-2-hydroximino-4-phenylbutanoat, Hexyl-2-hydroximino-4-phenylbutanoat, p-Nitrobenzyl-2-hydroximino-4-phenylbutanoat, 2-Phenylethyl 2-hydroximino-4-phenylbutanoat und t-Butyl-2-hydroximino-4-(2-nitrophenyl)butanoat einschließen.
  • Die auf diese Weise erhaltene α-Oximinoesterverbindung (VII) wird dann mit einer Aldehydverbindung in Gegenwart einer Säure zur Brenztraubensäureverbindung (VIII) umgesetzt.
  • Als Säure wird gewöhnlich eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Bromwasserstoff verwendet. Die zu verwendende Säuremenge liegt gewöhnlich bei mindestens der 0,1-fachen Molmenge, bevorzugt im Bereich der 0,5- bis 50-fachen Molmenge, und stärker bevorzugt im Bereich der 1- bis 20-fachen Molmenge, bezogen auf die α-Oximinoesterverbindung (VII).
  • Die Aldehydverbindung kann zum Beispiel Formaldehyd, Formalin, Paraformaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Glyoxalsäure und Glyoxal einschließen.
  • Die zu verwendende Menge der Aldehydverbindung liegt gewöhnlich im Bereich der 0,8- bis 15-fachen Molmenge, bevorzugt der 0,9- bis 10-fachen Molmenge, bezogen auf die α-Oximinoesterverbindung (VII).
  • Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Das Lösungsmittel ist nicht besonders begrenzt, solange es im Wesentlichen inert gegenüber der Reaktion ist; und es kann zum Beispiel Wasser; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan und Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; Ether, wie Diethylether und Diisopropylether; Ketone wie Methylisobutylketon; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und N-Methyl-2-pyrrolidon; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; und Nitrile, wie Acetonitril einschließen. Diese organischen Lösungsmittel werden jeweils einzeln oder in Mischung von zwei oder mehr Arten von Lösungsmitteln verwendet, und die zu verwendende Lösungsmittelmenge liegt gewöhnlich im Bereich der 0,2- bis 50-fachen Gewichtsmenge, bevorzugt der 0,5- bis 30-fachen Gewichtsmenge, bezogen auf die α-Oximinoesterverbindung (VII).
  • Die Reaktion wird zum Beispiel durch die Zugabe einer Aldehydverbindung zu einem Gemisch einer in einem organischen Lösungsmittel gelösten α-Oximinoesterverbindung mit einer Säure durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform kann die Säure ebenfalls zu einem Gemisch der in einem organischen Lösungsmittel gelösten α-Oximinoesterverbindung mit der Aldehydverbindung gegeben werden; oder die in einem organischen Lösungsmittel gelöste α-Oximinoesterverbindung kann ebenfalls zu einem Gemisch aus der Aldehydverbindung und der Säure gegeben werden.
  • Wenn außerdem der vorherige Schritt zum Beispiel durch die Verwendung von Nitrosylschwefelsäure durchgeführt wurde, wurde der Teil der Nitrosylschwefelsäure, der in der Reaktion verbraucht wurde, zu Schwefelsäure umgesetzt; daher ist die Zugabe einer Säure in diesem Schritt nicht insbesondere erforderlich, und dieser Schritt kann zum Beispiel ohne Trennung der α-Oximinoesterverbindung (VII) vom Reaktionsgemisch im vorangegangenen Schritt durch Zugabe derselben als ein derartiges Gemisch mit der Säure zur Aldehydverbindung durchgeführt werden.
  • Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von –10°C bis 100°C, bevorzugt von 0°C bis 80°C.
  • Die Brenztraubensäureverbindung kann in der organischen Phase zum Beispiel durch Phasentrennung des Reaktionsgemisches erhalten werden. Wenn die in der Reaktion zu verwendende Wassermenge oder die in der Reaktion zu verwendende Menge organischen Lösungsmittels klein ist, kann es manchmal schwierig sein, die Phasentrennung leicht zu erreichen, wobei jedoch in diesem Fall die Zugabe eines hydrophoben Lösungsmittels oder von Wasser in geeigneter Weise von der Phasentrennung gefolgt werden kann. Das hydrophobe Lösungsmittel kann zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan und Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; Ketone, wie Methylisobutylketon; und Ether, wie Diethylether und Diisopropylether einschließen.
  • Die Phasentrennung ergibt die die Brenztraubensäureverbindung (VIII) enthaltende organische Phase, und ein Rohprodukt der Brenztraubensäureverbindung (VIII) kann leicht aus der organischen Phase, zum Beispiel durch eine Methode wie Lösungsmittelverdampfung abgetrennt werden, und es kann als Ausgangsmaterial in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. In einer anderen Ausführungsform kann die die Brenztraubensäureverbindung (VIII) enthaltende organische Phase ebenfalls als eine derartige Lösung, ohne Konzentration als Ausgangsmaterial in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Auf diese Weise wird die Brenztraubensäureverbindung der allgemeinen Formel (VIII) erhalten. Die Brenztraubensäureverbindung kann zum Beispiel Methyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, Methyl-4-(4-fluorphenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(3-chlorphenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(4-chlorphenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(2-bromphenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(4-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(4-chlor-2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(4-brom-2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-2-oxo-4-(3-trifluormethylphenyl)butanoat, Methyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(2,4-dimethylphenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(4-methoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(1-naphthyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(2-nitro-1-naphthyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(1-chlor-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(1-brom-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Methyl-4-(1-vitro-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(3-chlorphenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(4-chlorphenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(2-bromphenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(4-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(4-chlor-2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(4-brom-2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Ethy1-2-oxo-4-(3-trifluormethylphenyl)butanoat, Ethyl-(2-methylphenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(2,4-dimethylphenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(4-methoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(1-naphthyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(2-vitro-1-naphthyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(1-chlor-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(1-brom-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Ethyl-4-(1-vitro-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(3-chlorphenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(4-chlorphenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(2-bromphenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(4-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(4-chlor-2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(4-brom-2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-2-oxo-4-(3-trifluormethylphenyl)butanoat, Isopropyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(2,4-dimethylphenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(4-methoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(1-naphthyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(2-vitro-1-naphthyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(1-chlor-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(1-brom- 2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Isopropyl-4-(1-nitro-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(3-chlorphenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(4-chlorphenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(2-bromphenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(4-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(4-chlor-2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(4-Brom-2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxobutanoat, Benzy1-2-oxo-4-(3-trifluormethylphenyl)butanoat, Benzyl-4-(2,4-dimethylphenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(1-naphthyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(2-nitro-1-naphthyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(1-chlor-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(1-Brom-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Benzyl-4-(1-nitro-2-naphthyl)-2-oxobutanoat, Propyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, Butyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, Isobutyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, sec-Butyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, t-Butyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, Pentyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, Neopentyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, Hexyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, p-Nitrobenzyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, 2-Phenylethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat und t-Butyl-4-(2-nitrophenyl)-2-oxobutanoat einschließen.
  • Das Addukt der Brenztraubensäureverbindung mit einem Bisulfit, wobei das Addukt erhalten wird, indem das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt der Brenztraubensäureverbindung (VIII) dem Reinigungsverfahren der vorliegenden Erfindung unterzogen wird, kann Bisulfitaddukte der vorstehenden Brenztraubensäureverbindungen (VIII) einschließen. Die Brenztraubensäureverbindungen können einfach und leicht durch die Reinigung der erhaltenen Bisulfitaddukte gereinigt werden. Das Herstellungsverfahren ermöglicht es, die Herstellung von Brenztraubensäureverbindungen (VIII) mit höherer Reinheit zu erreichen, ohne irgendein Zwischenprodukt in der Herstellung der Brenztraubensäureverbindungen (VIII), die als Ausgangsmaterial dienen, zu reinigen, und deshalb ist es aus gewerblicher Sicht vorteilhaft.
  • Außerdem sind die durch die vorliegende Erfindung hergestellten Bisulfitaddukte von Brenztraubensäureverbindungen (VIII) neue Verbindungen, und die Verwendung dieser Bisulfitaddukte ermöglicht es, Brenztraubensäureverbindungen (VIII) mit höherer Reinheit herzustellen, wobei diese Verbindungen als Zwischenprodukte für Arzneimittel, α-Aminosäuren, oder andere Produkte verwendbar sind.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht; die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele begrenzt.
  • In den folgenden Beispielen war das Reagens Natriumhydrogensulfit kommerziell erhältlich. Dies war ein Gemisch aus Natriumhydrogensulfit und Natriumpyrosulfit, und der Netto-Sulfitgehalt im Gemisch betrug 58,5 Gewichtsprozent.
  • Beispiel 1
  • Ein Gemisch aus 1666 g (9,00 mol) (2-Bromethyl)benzol, 1555 g (11,3 mol) Kaliumcarbonat und 1419 g n-Heptan (wobei das Gemisch einen Wassergehalt von 0,7 Gewichtsprozent bezogen auf das Kaliumcarbonat hatte) wurde auf 95°C erwärmt, und 1053 g (8,10 mol) Ethyl-3-oxobutanoat wurden bei derselben Temperatur über 4 Stunden zugetropft. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 4 Stunden gerührt, hierzu wurden 622 g (4,50 mol) Kaliumcarbonat und 933 g n-Heptan gegeben, und das Gemisch wurde bei 95°C für 10 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 70°C abgekühlt, und nach Zugabe von 3543 g Wasser wurde es einer Phasentrennung unterzogen. Die organische Phase wurde mit 1824 g einer 3%igen wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen und dann unter reduziertem Druck zu 1745 g des Rohprodukts von Ethy1-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat aufkonzentriert. Im Rohprodukt waren 62,3 Gewichtsprozent Ethy1-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat (52% Ausbeute) und 28,5 Gewichtsprozent (2-Bromethyl)benzol enthalten. Dieses Rohprodukt wurde unverändert, ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Dann wurden 1050 g (2,79 mol) des auf diese Weise erhaltenen Rohprodukts des Ethy1-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat auf 5°C abgekühlt, hierzu wurden 908 g (3,14 mol) einer 44%igen Lösung von Nitrosylschwefelsäure/Schwefelsäure bei 2-5°C über 3,6 Stunden zugetropft, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 3,8 Stunden gerührt. In einem anderen Kolben wurden 654 g Wasser und 1961 g Toluol vorgelegt und dann auf 5°C abgekühlt, hierzu wurde die vorstehende Reaktionslösung bei derselben Temperatur über 50 Minuten zugetropft, und das Gemisch wurde auf 20°C erwärmt und dann für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen, und die Ölphase wurde mit 654 g Wasser gewaschen und ergab 2951 g einer Ethyl-2-hydroximino-4-phenylbutanoat enthaltenden Toluollösung. In der Toluollösung waren 17,2 Gewichtsprozent Ethyl-2-hydroximino-4-phenylbutanoat (82% Ausbeute) und 10,3 Gewichtsprozent (2-Bromethyl)benzol enthalten. Diese Toluollösung wurde unverändert, ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Zu 1476 g (1,15 mol) der auf diese Weise erhaltenen Toluollösung von Ethyl-2-hydroxinüno-4-phenylbutanoat wurden 579 g (5,72 mol) einer 36%igen Salzsäure gegeben und dann wurden 232 g (2,86 mol) einer 37%igen wässrigen Formaldehydlösung bei 20°C über eine 1 Stunde zugetropft, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 22 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen, und die Ölphase wurde mit 373 g einer 5%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit 318 g Wasser gewaschen, und ergab 1421 g einer Toluollösung enthaltend Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat. In der Toluollösung waren 15,6 Gewichtsprozent Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat (94% Ausbeute) und 10,9 Gewichtsprozent (2-Bromethyl)benzol enthalten. Die Analyse mittels Gaschromatographie zeigte, dass der lösungsmittelfreie Prozentbereich 55,1% für Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, 35,5% für (2-Bromethyl)benzol und insgesamt 9,4% für die anderen Verunreinigungen betrug.
  • Dann wurden 62,2 g (47 mmol) der Toluollösung von Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat zu einem Gemisch aus 6,4 g (59 mmol) Natriumhydrogensulfit, 25,4 g Wasser und 12,8 g Toluol bei 50°C über 1,5 Stunden zugetropft, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch hatte den pH-Wert 4,3. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen und ergab 42,9 g einer Wasserphase enthaltend 11,7 g (80% Ausbeute) eines Natriumhydrogensulfitaddukts von Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat. Die abgetrennte Ölphase wurde nach weiterer Zugabe von 2,9 g (27 mmol) Natriumhydrogensulfit und 12,2 g Wasser bei 22°C für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch hatte den pH-Wert 3,5. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen und ergab 16,5 g einer Wasserphase enthaltend 2,7 g (18% Ausbeute) des Natriurrihydrogensulfitaddukts von Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat. Die Wasserphasen wurden vereinigt und dann einmal mit 40,4 g Toluol gewaschen, hierzu wurden 40,0 g Toluol gegeben und dann wurden 5,2 g (52 mmol) einer 98%igen Schwefelsäure bei 50°C über 10 Minuten zugetropft, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 1 Stunde weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen, und die Toluolphase wurde mit 10 g Wasser gewaschen und dann zu 9,0 g eines Öls enthaltend 8,8 g (92% Ausbeute) Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat aufkonzentriert. Die Analyse mittels Gaschromatographie zeigte, dass der lösungsmittelfreie Prozentbereich 96,9% für Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat und weniger als 0,06% für (2- Bromethyl)benzol betrug, und auf insgesamt 3,1% für die anderen Verunreinigungen reduziert wurde.
  • Beispiel 2
  • Zuerst wurden 62,0 g (47 mmol) einer in Beispiel 1 hergestellten Toluollösung des Ethy1-2-oxo-4-phenylbutanoats zu einem Gemisch aus 6,4 g (59 mmol) Natriuinhydrogensulfit, 25,7 g Wasser und 12,4 g Toluol bei 22°C über 1,5 Stunden zugetropft, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch hatte den pH-Wert 4,3. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen und ergab 42,9 g der Wasserphase enthaltend 13,8 g (94% Ausbeute) eines Natriumhydrogensulfitaddukts von Ethy1-2-oxo-4-phenylbutanoat. Die abgetrennte Ölphase wurde nach weiterer Zugabe von 2,9 g (26 mmol) Natriumhydrogensulfit und 11,8 g Wasser bei 22°C für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch hatte den pH-Wert 3,6. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen und ergab 14,6 g der Wasserphase enthaltend 0,5 g (3% Ausbeute) des Natriumhydrogensulfitaddukts von Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat. Die Wasserphasen wurden vereinigt, hierzu wurden 40,2 g Toluol gegeben und 5,2 g (52 mmol) einer 98%igen Schwefelsäure wurden dann bei 22°C über 10 Minuten zugetropft, und das Gemisch wurde auf 50°C erwärmt und dann bei 50°C für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen, und die Toluolphase wurde mit 10 g Wasser gewaschen und dann aufkonzentriert zu 9,6 g eines Öls enthaltend 9,1 g (96% Ausbeute) Ethy1-2-oxo-4-phenylbutanoat. Die Analyse mittels Gaschromatographie zeigte, dass der lösungsmittelfreie Prozentbereich 95,4% für Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat und 1,1% für (2-Bromethyl)benzol betrug, und auf insgesamt 3,5% für die anderen Verunreinigungen reduziert wurde.
  • Beispiel 3
  • Zu einer wässrigen Lösung von 3,9 g (36 mmol) Natriumhydrogensulfit, 15,8 g Wasser und 0,34 g (1,5 mmol) Benzyltriethylammoniumchlorid wurden 39,6 g einer Toluollösung enthaltend 6,2 g (30 mmol) des in Beispiel 1 hergestellten Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoats bei 50°C über 24 Stunden zugetropft, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 4 Stunden gerührt. Hierzu wurden 1,5 ml einer 5%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben, so dass der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 5,0 reguliert wurde, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 13 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen und ergab die Wasserphase enthaltend 9,1 g (98% Ausbeute) eines Natriumhydrogensulfitaddukts des Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoats. Die Wasserphase wurde auf 50°C erwärmt und dann mit 15 ml Toluol gewaschen, hierzu wurden 23,8 g Toluol gegeben und dann wurden 3,5 g (35 mmol) einer 98%igen Schwefelsäure bei derselben Temperatur über 5 Minuten zugetropft, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 1 Stunde weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen, und die Toluolphase wurde mit 6,9 g Wasser gewaschen und dann zu 5,7 g eines Öls enthaltend 5,4 g (98% Ausbeute) Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat aufkonzentriert. Die Analyse mittels Gaschromatographie zeigte, dass der lösungsmittelfreie Prozentbereich 95,9% für Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat und 0,13% für (2-Bromethyl)benzol betrug, und auf insgesamt 4,0% für die anderen Verunreinigungen reduziert wurde.
  • Beispiel 4
  • Ein Gemisch aus 2,19 g Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat (94% Reinheit, 10 mmol), 6,06 g Toluol, 1,10 g (10 mmol) Natriumhydrogensulfit und 4,39 g Wasser wurde bei 50°C für 7 Stunden gerührt, auf 25°C abgekühlt, und dann bei derselben Temperatur für 8 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen, und die Wasserphase wurde mit 5 ml Toluol gewaschen und dann zu 2,63 g eines Natriumhydrogensulfitaddukts des Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoats gefriergetrocknet.
  • 1H-NMR des Natriumhydrogensulfitaddukts von Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat (270 MHz, DMSO-d6): δ 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,95-2,15 (m, 1H), 2,2-2,5 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 1H), 3,95-4,25 (m, 2H), 5,44 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,2-7,35 (m, 2H).
  • Beispiel s
  • Zuerst wurden 62,0 g (47 mmol) der in Beispiel 1 hergestellten Toluollösung von Ethy1-2-oxo-4-phenylbutanoat zu einem Gemisch aus 6,4 g (59 mmol) Natriumhydrogensulfit, 25,0 g Wasser und 12,5 g Toluol bei 22°C über 70 Minuten zugetropft, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch hatte den pH-Wert 4,3. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen und ergab 42,3 g der Wasserphase enthaltend 14,1 g (97% Ausbeute) des Natriumhydrogensulfitaddukts von Ethy1-2-oxo-4-phenylbutanoat.
  • Beispiel 6
  • Die Reaktion wurde in derselben Weise durchgeführt, wie in Beispiel 5 beschrieben, außer dass die Reaktion bei 10°C durchgeführt wurde. Auf diese Weise wurden 42,6 g der Wasserphase enthaltend 14,4 g (99% Ausbeute) eines Natriumhydrogensulfitaddukts von Ethy1-2-oxo-4-phenylbutanoat erhalten.
  • Beispiel 7
  • Die Reaktion wurde in derselben Weise durchgeführt, wie in Beispiel 5 beschrieben, außer dass die Reaktion bei 35°C durchgeführt wurde. Auf diese Weise wurden 41,3 g der Wasserphase enthaltend 13,6 g (93% Ausbeute) eines Natriumhydrogensulfitaddukts von Ethy1-2-oxo-4-phenylbutanoat erhalten.
  • Beispiel 8
  • Die Reaktion wurde in derselben Weise durchgeführt, wie in Beispiel 5 beschrieben, außer dass die Reaktion bei 45°C durchgeführt wurde. Auf diese Weise wurden 40,8 g der Wasserphase enthaltend 12,6 g (86% Ausbeute) eines Natriumhydrogensulfitaddukts von Ethy1-2-oxo-4-phenylbutanoat erhalten.
  • Beispiel 9
  • Zu einem Gemisch (pH-Wert 4,2) von 62,0 g (47 mmol) der in Beispiel 1 hergestellten Toluollösung von Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat, 9,6 g (88 mmol) Natriumliydrogensulfit, 50 g Wasser und 12,5 g Toluol wurden bei 50°C 1,5 g einer 10%igen Natriumhydroxidlösung gegeben, so dass der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 5,0 reguliert wurde, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 0,5 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen und ergab 70,1 g der Wasserphase enthaltend 12,3 g (85% Ausbeute) eines Natriumhydrogensulfitaddukts von Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat.
  • Beispiel 10
  • Die Reaktion wurde in derselben Weise durchgeführt, wie in Beispiel 9 beschrieben, außer dass der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugabe von 7,7 g einer 10%igen Natriumhydroxidlösung auf 5,9 reguliert wurde. Auf diese Weise wurden 74,5 g der Wasserphase enthaltend 11,3 g (77% Ausbeute) eines Natriumhydrogensulfitaddukts von Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat erhalten.
  • Beispiel 11
  • Zu einem Gemisch aus 8,46 g (46 mmol) (2-Bromethyl)benzol, 6,55 g (50 mmol) Ethyl-3-oxobutanoat und 4,23 g Toluol wurden 15,8 g (115 mmol) Kaliumcarbonat und 0,21 g Wasser gegeben, und das Gemisch wurde auf 75°C erwärmt und dann bei derselben Temperatur für 14,3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 70°C abgekühlt, und wurde nach Zugabe von 21,4 g Wasser und 1,7 g Toluol einer Phasentrennung unterzogen. Die organische Phase wurde zweimal mit 10,7 g Wasser gewaschen und dann unter reduziertem Druck zu 10,4 g des Rohprodukts von Ethy1-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat aufkonzentriert. Im Rohprodukt waren 79,5 Gewichtsprozent (77% Ausbeute) Ethy1-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat und 7,7 Gewichtsprozent (2-Bromethyl)benzol enthalten. Das Rohprodukt wurde unverändert, ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Zu 10,4 g (35 mmol) des auf diese Weise erhaltenen Rohprodukts von Ethy1-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat wurden 12,4 g Toluol gegeben, und das Gemisch wurde auf 2°C abgekühlt, hierzu wurden 11,9 g (41 mmol) einer 44%igen Lösung von Nitrosylschwefelsäure/Schwefelsäure bei 0-2°C über 6 Stunden zugetropft, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 2 Stunden weiter gerührt. In einem anderen Kolben wurden 8,2 g Wasser und 12,4 g Toluol vorgelegt und dann auf 5°C abgekühlt, hierzu wurden das Gemisch der vorstehenden Reaktionslösung und 0,8 g 98%ige Schwefelsäure bei derselben Temperatur über 1 Stunde zugetropft, und das Gemisch wurde auf 20°C erwärmt und dann für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen, und die Ölphase wurde zweimal mit 8,2 g einer 5%igen wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und ergab 34,3 g einer Toluollösung enthaltend Ethyl-2-hydroximino-4-phenylbutanoat. In der Toluollösung waren 19,5 Gewichtsprozent (86% Ausbeute) Ethyl-2-hydroximino-4- phenylbutanoat und 2,3 Gewichtsprozent (2-Bromethyl)benzol enthalten. Die Toluollösung wurde unverändert, ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Zu 34,3 g (30 mmol) der auf diese Weise erhaltenen Toluollösung von Ethyl-2-hydroximino-4-phenylbutanoat wurden 18,4 g (182 mmol) einer 36%igen Salzsäure gegeben, und dann wurden 8,5 g (91 mmol) einer 37%igen wässrigen Formaldehydlösung bei 23°C über 1 Stunde zugetropft, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 12 Stunden weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen, und die Ölphase wurde mit 6,9 g einer 5%igen wässrigen Natriumchloridlösung und dann mit 6,9 g Wasser gewaschen und ergab nach Zugabe von 3 ml Toluol 35,0 g einer Toluollösung enthaltend Ethy1-2-oxo-4-phenylbutanoat. In der Toluollösung waren 17,7 Gewichtsprozent (97% Ausbeute) Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat und 2,3 Gewichtsprozent (2-Bromethyl)benzol enthalten. Die Analyse mittels Gaschromatographie zeigte, dass der lösungsmittelfreie Prozentbereich 76,0% für Ethy1-2-oxo-4-phenylbutanoat und 9,7% für (2-Bromethyl)benzol betrug. Diese Toluollösung wurde unverändert, ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Dann wurden 35,0 g (30 mmol) der auf diese Weise erhaltenen Toluollösung von Ethy1-2-oxo-4-phenylbutanoat zu einem Gemisch aus 3,9 g (36 mmol) Natriumhydrogensulfit, 15,8 g Wasser und 6,2 g Toluol bei 20°C über 1,5 Stunden zugetropft, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen und ergab 26,4 g der Wasserphase enthaltend 8,9 g (96% Ausbeute) eines Natriumhydrogensulfitaddukts von Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat. Die abgetrennte Ölphase wurde nach weiterer Zugabe von 2,0 g (18 mmol) Natriumhydrogensulfit und 7,9 g Wasser bei 20°C für 2 Stunden gerührt und dann einer Phasentrennung unterzogen und ergab 10,1 g der Wasserphase enthaltend 0,25 g (3% Ausbeute) des Natriumhydrogensulfitaddukts von Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat. Die Wasserphasen wurden vereinigt und dann einmal mit 6,2 Toluol gewaschen, hierzu wurden 17,3 g Toluol gegeben und 3,5 g (35 mmol) einer 98%igen Schwefelsäure wurden dann bei 50°C über 0,5 Stunden zugetropft, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 2 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen, und die Toluolphase wurde mit 6,9 g Wasser gewaschen und dann zu 6,0 g eines Öls enthaltend 5,6 g (92% Ausbeute) Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat aufkonzentriert. Die Analyse mittels Gaschromatographie zeigte, dass der lösungsmittelfreie Prozentbereich 94,2% für Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat und weniger als 0,06% für (2-Bromethyl)benzol betrug.
  • Referenzbeispiel 1
  • Zu einem Gemisch aus 55,5 g (300 mmol) (2-Bromethyl)benzol und 42,9 g (330 mmol) Ethyl-3-oxobutanoat wurden 124 g (894 mmol) Kaliumcarbonat und 2,49 g Wasser gegeben, und das Gemisch wurde auf 70°C erwärmt und dann bei derselben Temperatur für 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach Zugabe von 198 g Wasser und 27,8 g Toluol einer Phasentrennung unterzogen. Die organische Phase wurde zweimal mit 70,1 g Wasser gewaschen und dann unter reduziertem Druck zu 70,4 g des Rohprodukts von Ethy1-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat aufkonzentriert. Der Ethy1-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat-Gehalt im Rohprodukt betrug 84,4 Gewichtsprozent (86% Ausbeute).
  • Referenzbeispiel 2
  • Zu 16,9 g des gemäß Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Rohprodukts enthaltend 9,4 g (40 mmol) Ethy1-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat wurden 14,1 g Toluol gegeben, und das Gemisch wurde auf –20°C abgekühlt, hierzu wurden 13,1 g (45 mmol) einer 44%igen Lösung von Nitrosylschwefelsäure/Schwefelsäure bei derselben Temperatur über 4,5 Stunden zugetropft. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 4 Stunden weiter gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. In einem anderen Kolben wurden 9,3 g Wasser und 13,9 g Toluol vorgelegt und dann auf 5°C abgekühlt, hierzu wurde die vorstehende Reaktionslösung bei derselben Temperatur über 0,5 Stunden zugetropft, und das Gemisch wurde auf 20°C erwärmt und dann 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen, und die Ölphase wurde zweimal mit 9,3 g Wasser gewaschen und ergab 44,9 g einer Toluollösung enthaltend Ethyl-2-hydroximino-4-phenylbutanoat. Der Ethyl-2-hydroximino-4-phenylbutanoat-Gehalt in der Toluollösung betrug 17,4 Gewichtsprozent (90% Ausbeute).
  • Referenzbeispiel 3
  • In derselben Weise, wie in Vergleichsbeispiel 1 beschrieben, außer dass 55,5 g (300 mmol) (2-Bromethyl)benzol, 42,9 g (330 mmol) Ethyl-3-oxobutanoat, 27,8 g Toluol, 103 g (748 mmol) Kaliumcarbonat und 2,08 g Wasser verwendet wurden, wurden 77,4 g des Rohprodukts von Ethy1-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat erhalten. Der Ethy1-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat-Gehalt im Rohprodukt betrug 68,9 Gewichtsprozent (77% Ausbeute).
  • Vergleichsbeispiel
  • Die Alkylierung wurde in derselben Weise durchgeführt, wie in Referenzbeispiel 3 beschrieben, außer dass Wasser nicht zugegeben wurde. Auf diese Weise wurden 90,6 g des Rohprodukts von Ethy1-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat erhalten. Der Ethy1-3-oxo-2-(2-phenylethyl)butanoat-Gehalt im Rohprodukt betrug 38,1 Gewichtsprozent (50% Ausbeute).
  • Beispiel 12
  • Gemäß Beispiel 1 wurde eine Toluollösung enthaltend 15,3 Gewichtsprozent Ethy1-2-oxo-4-phenylbutanoat und 10,7 Gewichtsprozent (2-Bromethyl)benzol hergestellt. Die Analyse mittels Gaschromatographie zeigte, dass der lösungsmittelfreie Prozentbereich 54,6% für Ethy1-2-oxo-4-phenylbutanoat und 36,6% für (2-Bromethyl)benzol betrug, und die anderen Verunreinigungen insgesamt zu 8,8% enthalten waren. Dann wurden 40,9 g (30 mmol) der Toluollösung zu einem Gemisch aus 7,1 g (36 mmol) einer 50%igen wässrigen Ammoniumhydrogensulfitlösung und 14,3 g Wasser bei 10°C über 0,5 Stunden zugetropft, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen und dann mit 6,0 g Toluol gewaschen und ergab 28,4 g der Wasserphase enthaltend 90 g (95% Ausbeute) eines Ammoniumhydrogensulfitaddukts von Ethy1-2-oxo-4-phenylbutanoat. Die durch die Phasentrennung und das Waschen erhaltenen Toluolphasen wurden vereinigt und dann mittels Gaschromatographie analysiert, zeigend dass 11,2 Gewichtsprozent (99,7% Rückgewinnung) (2-Bromethyl)benzol in 39,1 g der vereinigten Toluolphasen enthalten waren. Auf der anderen Seite wurden zu 28,4 g der durch die Phasentrennung und das Waschen erhaltenen Wasserphase 18,2 g Toluol gegeben und dann 3,7 g (37 mmol) einer 98%igen Schwefelsäure bei 50°C über 15 Minuten zugetropft, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 2 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen, und die Toluolphase wurde zweimal mit 10 g Wasser gewaschen und dann zu einem Öl enthaltend 5,7 g (96% Ausbeute) Ethy1-2-oxo-4-phenylbutanoat aufkonzentriert. Die Analyse mittels Gaschromatographie zeigte, dass der lösungsmittelfreie Prozentbereich 96,4% für Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat und 0,07% für (2-Bromethyl)benzol betrug, und auf insgesamt 3,6% für die anderen Verunreinigungen reduziert wurde.
  • Beispiel 13
  • Gemäß Beispiel 10 bis zum Erhalt des Rohprodukts von Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat wurde eine Toluollösung enthaltend 30,1 Gewichtsprozent Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat und 3,9 Gewichtsprozent (2-Bromethyl)benzol hergestellt. Zu 3,43 g (5,0 mmol) der Toluollösung wurden 0,89 g (4,5 mmol) einer 50%igen wässrigen Ammoniumhydrogensulfitlösung und 1,78 g Wasser gegeben, und das Gemisch wurde bei 5°C für 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei derselben Temperatur einer Phasentrennung unterzogen, und die Wasserphase mit 2 ml Toluol gewaschen und dann zu 1,37 g eines Ammoniumhydrogensulfitaddukts von Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat gefriergetrocknet. Der Gehalt des Ammoniumhydrogensulfitaddukts von Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat betrug 96,1 Gewichtsprozent (95% Ausbeute).
  • 1H-NMR des Ammoniumhydrogensulfitaddukts von Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat (270 MHz, DMSO-d6): 6 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,95-2,15 (m, 1H), 2,2-2,5 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 1H), 3,95-4,25 (m, 2H), 6,0-7,6 (br, 5H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,2-7,35 (m, 2H).
  • Beispiel 14 (Vergleich)
  • Ein Gemisch aus 205 g (1,11 mol) 1-Brom-5-chlorpentan, 121 g (0,93 mol) Ethyl-3-oxobutanoat, und 109 g n-Heptan wurde auf 100°C erwärmt, und wurde nach Zugabe von 72 g (0,52 mol) Kaliumcarbonat bei derselben Temperatur für 22 Stunden gerührt. Während des Rührens wurde mehr Kaliumcarbonat zugegeben, je 72 g (0,52 mol) 2 und 8,4 Stunden später, und 26 g (0,18 mol) 18 Stunden später. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, danach wurden anorganische Salze abfiltriert und der abfiltrierte Feststoff wurde mit 148 g n-Heptan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter reduziertem Druck zu 230 g des Rohprodukts von Ethyl-7-chlor-2-(1-oxoethyl)heptanoat aufkonzentriert. Im Rohprodukt waren 63,0 Gewichtsprozent (66% Ausbeute) Ethyl-7-chlor-2-(1-oxoethyl)heptanoat und 11,8 Gewichtsprozent 1-Brom-5-chlorpentan enthalten. Das Rohprodukt wurde unverändert, ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Dann wurden 230 g (0,62 mol) des auf diese Weise erhaltenen Rohprodukts von Ethyl-7-chlor-2-(1-oxoethyl)heptanoat auf 5°C abgekühlt, hierzu wurden 228 g (0,81 mol) einer 44%igen Lösung von Nitrosylschwefelsäure/Schwefelsäure über 6 Stunden zugetropft, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 4 Stunden weiter gerührt. In einem anderen Kolben wurden 113 g (1,39 mol) einer 37%igen wässrigen Formalinlösung und 291 g Toluol vorgelegt und dann auf 10°C abgekühlt, hierzu wurde die vorstehende Reaktionslösung bei derselben Temperatur über 2 Stunden zugetropft, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 30 Minuten weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen, und die Ölphase wurde mit 107 g einer 5%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit 107 g Wasser gewaschen, und ergab 508 g einer Toluollösung enthaltend Ethyl-7-chlor-2-(1-oxoethyl)heptanoat. In der Toluollösung waren 18,1 Gewichtsprozent (72% Ausbeute) Ethyl-7-chlor-2-(1-oxoethyl)heptanoat und 5,4 Gewichtsprozent 1-Brom-5-chlorpentan enthalten. Die Analyse mittel Gaschromatographie zeigte, dass der lösungsmittelfreie Prozentbereich 55,1% für Ethyl-7-chlor-2-(1-oxoethyl)heptanoat und 13,8% für 1-Brom-5-chlorpentan betrug, und dass die anderen Verunreinigungen zu insgesamt 31,1% enthalten waren. Diese Toluollösung wurde unverändert, ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Dann wurden 508 g (0,44 mol) der auf diese Weise erhaltenen Toluollösung von Ethyl-7-chlor-2-(1-oxoethyl)heptanoat zu einem Gemisch aus 56,3 g (0,51 mol) Natriuinhydrogensulfit und 225 g Wasser bei 20-30°C über 2 Stunden zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde nach Zugabe von 305 g Toluol einer Phasentrennung unterzogen und ergab 365 g der Wasserphase enthaltend ein Natriumhydrogensulfitaddukt von Ethyl-7-chlor-2-(1-oxoethyl)heptanoat. Die abgetrennte Ölphase wurde nach der weiteren Zugabe von 28,1 g (0,26 mol) Natriumhydrogensulfit und 113 g Wasser bei 22°C für 1 Stunde gerührt und dann einer Phasentrennung unterzogen und ergab 170 g der Wasserphase. Die Wasserphasen wurden vereinigt und wurden nach der Zugabe von 383 g Toluol auf 50°C erwärmt, hierzu wurden 101 g (0,99 mol) einer 36%igen Salzsäure bei derselben Temperatur über 3,3 Stunden zugetropft, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 40 Minuten weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen, und die Toluolphase wurde mit 70 g Wasser gewaschen und dann zu einem Öl enthaltend 89,5 g (97% Ausbeute) Ethyl-7-chlor-2-(1-oxoethyl)heptanoat aufkonzentriert. Die Analyse mittels Gaschromatographie zeigte, dass der lösungsmittelfreie Prozentbereich 85,9% für Ethyl-7-chlor-2-(1-oxoethyl)heptanoat und 0,25% für 1-Brom-5-chlorpentan betrug und auf insgesamt 13,9% für die anderen Verunreinigungen reduziert wurde.
  • Beispiel 15
  • Zuerst wurden 6,19 g eines Öls enthaltend 4,95 g (24 mmol) Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat und 1,08 g Diethyloxalat in 19,6 g Toluol gelöst, und die Lösung wurde zu einem Gemisch aus 3,15 g (29 mmol) Natriumhydrogensulfit und 12,6 g Wasser bei 50°C über 1 Stunde zugetropft, und das Gemisch wurde für 2 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen und ergab eine Wasserphase enthaltend ein Natriumhydrogensulfitaddukt von Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat. Die abgetrennte Ölphase wurde nach weiterer Zugabe von 1,58 g (14 mmol) Natriumhydrogensulfit und 3,7 g Wasser bei 50°C für 1 Stunde gerührt und dann einer Phasentrennung unterzogen. Die Wasserphase wurde einmal mit 25 ml Toluol gewaschen und nach Zugabe von 24 g Toluol auf 50°C erwärmt, hierzu wurden 18,0 g (28 mmol) einer 15%igen Schwefelsäure bei derselben Temperatur über 1 Stunde zugetropft, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 1 Stunde weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen, und die Toluolphase wurde mit 10 ml Wasser gewaschen und dann zu 4,15 g eines Öls enthaltend 4,05 g Ethy1-2-oxo-4-phenylbutanoat aufkonzentriert. Die Analyse mittels Gaschromatographie zeigte, dass der lösungsmittelfreie Prozentbereich 97,9% für Ethyl-2-oxo-4-phenylbutanoat und 0,04% für Diethyloxalat betrug.
  • Beispiel 16 (Vergleich)
  • Ein Gemisch aus 5,00 g (30 mmol) Methyl-2-oxo-2-phenylethanoat und 2,00 g Methyl-2-hydroxy-2-phenylethanoat gelöst in 8,0 g Toluol wurde mittels Gaschromatographie untersucht, und zeigte, dass der lösungsmittelfreie Prozentbereich 70,4% für Methyl-2-oxo-2-phenylethanoat und 29,1% für Methyl-2-hydroxy-2-phenylethanoat betrug. Das Gemisch wurde zu einem Gemisch aus 7,24 g (37 mmol) einer 50%igen Ammoniumhydrogensulfitlösung und 7,24 g Wasser bei 5°C über 0,5 Stunden zugetropft, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 2 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen und einmal mit 7,5 g Toluol gewaschen und ergab 19,8 g der Wasserphase enthaltend 7,12 g (89% Ausbeute) eines Ammoniumhydrogensulfitaddukts von Methyl-2-oxo-2-phenylethanoat. Die Wasserphase wurde nach Zugabe von 10 ml Toluol auf 50°C erwärmt, hierzu wurden 3,66 g (37 mmol) einer 98%igen Schwefelsäure bei derselben Temperatur über 0,5 Stunden zugetropft, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 1,5 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen, und die Toluolphase wurde zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und dann zu 4,37 g eines Öls enthaltend 4,01 g (90% Ausbeute) von Methyl-2-oxo-2-phenylethanoat aufkonzentriert. Die Analyse mittels Gaschromatographie zeigte, dass der lösungsmittelfreie Prozentbereich für jede Komponente 91,9% für Methyl-2-oxo-2-phenylethanoat und 8,1% für Methyl-2-hydroxy-2-phenylethanoat betrug.
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht es, die einfache und leichte Reinigung von Brenztraubensäureverbindungen (VIII) durch einfache und leichte Verfahren zu erreichen, ohne Verwendung von Reinigungsmethoden wie Destillation oder Säulenchromatographie, und ist als deren Herstellungsverfahren in gewerblichen Maßstab verwendbar.

Claims (7)

  1. Verfahren zur Reinigung einer Brenztraubensäureverbindung der allgemeinen Formel VIII
    Figure 00410001
    in der R3 ein gegebenenfalls substituierter Arylrest und R4 ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkylrest ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Brenztraubensäureverbindung der allgemeinen Formel (VIII) mit einem Bisulfit der allgemeinen Formel (II): MHSO3 (II) in der M NH4 oder ein Alkalimetall ist, zu einem Bisulfitaddukt der Brenztraubensäureverbindung umgesetzt wird; und das Addukt dann mit einer Säure zersetzt wird.
  2. Verfahren zur Herstellung einer hochreinen Brenztraubensäureverbindung der allgemeinen Formel (VIII):
    Figure 00410002
    in der R3 ein gegebenenfalls substituierter Arylrest und R4 ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkylrest ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Alkanverbindung der allgemeinen Formel (III):
    Figure 00410003
    in der R3 wie oben definiert ist, und X ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe ist, mit einem β-Ketoester der allgemeinen Formel (IV):
    Figure 00420001
    in der R4 wie oben definiert ist, und R5 ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkoxyrest ist, in Gegenwart einer Base, zu einer Diketoverbindung der allgemeinen Formel (V) umgesetzt wird:
    Figure 00420002
    in der R3, R4 und R5 wie oben definiert sind; und die Diketoverbindung der allgemeinen Formel (V) dann mit salpetriger Säure der allgemeinen Formel (VI): Y-N=O (VI) in der Y eine Hydroxygruppe, ein C1-C6-Alkoxyrest, ein Halogenatom oder die Gruppe -OSO3H ist, zu einem α-Oximinoester der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt wird:
    Figure 00420003
    in der R3 und R4 wie oben definiert sind; und der α-Oximinoester der allgemeinen Formel (VII) dann mit einer Aldehydverbindung in Gegenwart einer Säure zu einem Rohprodukt der Brenztraubensäureverbindung der allgemeinen Formel (VIII) umgesetzt wird:
    Figure 00420004
    in der R3 und R4 wie oben definiert sind; und das Rohprodukt dann mit einem Bisulfit der allgemeinen Formel (II): MHSO3 (II) in der M NH4 oder ein Alkalimetall ist, zu einem Bisulfitaddukt der Brenztraubensäureverbindung umgesetzt wird; und das Addukt dann mit einer Säure zersetzt wird.
  3. Bisulfitaddukt einer Brenztraubensäureverbindung der allgemeinen Formel (VIII):
    Figure 00430001
    in der R3 ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist und R4 ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkylrest ist.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur im Schritt der Umsetzung der Brenztraubensäureverbindung der allgemeinen Formel (VIII) mit dem Bisulfit der allgemeinen Formel (II) zum Bisulfitaddukt der Brenztraubensäureverbindung auf 0°C bis 80°C festgelegt ist.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung, in welcher die Brenztraubensäureverbindung der allgemeinen Formel (VIII) mit dem Bisulfit der allgemeinen Formel (II) zum Bisulfitaddukt der Brenztraubensäureverbindung umgesetzt wird, bei pH 3 bis 7 durchgeführt wird.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt der Umsetzung der Alkanverbindung der allgemeinen Formel (III) mit dem β-Ketoester der allgemeinen Formel (IV) zur Diketoverbindung der allgemeinen Formel (V) Kaliumcarbonat als eine Base verwendet wird.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt der Umsetzung der Alkanverbindung der allgemeinen Formel (III) mit dem β-Ketoester der allgemeinen Formel (IV) zur Diketoverbindung der allgemeinen Formel (V) die Umsetzung in Gegenwart von Wasser in 0,005- bis 0,08-facher Gewichtsmenge bezogen auf das Kaliumcarbonat durchgeführt wird.
DE69722234T 1996-10-09 1997-10-08 Verfahren zur reinigung von brenztraubensäureverbindungen Expired - Fee Related DE69722234T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP26847696 1996-10-09
JP26847696 1996-10-09
JP8521197 1997-04-03
JP8521197 1997-04-03
PCT/JP1997/003595 WO1998015520A1 (fr) 1996-10-09 1997-10-08 Procede de purification de composes a base d'acide pyruvique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69722234D1 DE69722234D1 (de) 2003-06-26
DE69722234T2 true DE69722234T2 (de) 2004-04-01

Family

ID=26426234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69722234T Expired - Fee Related DE69722234T2 (de) 1996-10-09 1997-10-08 Verfahren zur reinigung von brenztraubensäureverbindungen

Country Status (4)

Country Link
US (1) US6348617B1 (de)
EP (1) EP0937703B1 (de)
DE (1) DE69722234T2 (de)
WO (1) WO1998015520A1 (de)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2446136C (en) * 2001-05-03 2011-07-05 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate derivatives
WO2002102780A1 (fr) * 2001-06-18 2002-12-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compose derive de tetrahydroquinoline et medicament contenant ledit compose comme principe actif
FR2911872B1 (fr) * 2007-01-26 2009-04-17 Girex Soc Par Actions Simplifi Procede d'enrichissement d'un extrait contenant de l'oleocanthal.
US20110009663A1 (en) * 2008-04-14 2011-01-13 Wolfgang Wenger PROCESS FOR PURIFYING AN a-KETO ESTER
CN101475481B (zh) 2009-02-09 2012-05-09 浙江海翔药业股份有限公司 西司他汀的中间体和制备方法
CN101973874B (zh) * 2010-09-10 2013-03-06 中科院广州化学有限公司 一种3-脱氢莽草酸酯类化合物的制备方法
CN106117060B (zh) * 2016-06-21 2019-05-17 深圳市海滨制药有限公司 一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯化方法
CN106083581B (zh) * 2016-06-21 2019-04-09 深圳市海滨制药有限公司 一种7-氯-2-(1-氧代乙基)庚酸乙酯的制备方法
CN106431878A (zh) * 2016-09-08 2017-02-22 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 纯化10‑氯癸醛的方法
WO2021092535A1 (en) * 2019-11-09 2021-05-14 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Metabolite-based polymers and microparticles for delivery of therapeutic agents and tissue regeneration
CN110981903A (zh) * 2019-11-28 2020-04-10 南京正济医药研究有限公司 一种艾日布林中间体化合物提高光学纯度的精制方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4616038A (en) 1978-07-24 1986-10-07 Merck & Co., Inc. Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors
US4539208A (en) 1980-09-17 1985-09-03 Merck & Co., Inc. Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors
JPS5661328A (en) 1979-10-25 1981-05-26 Seitetsu Kagaku Co Ltd Purification of halogenated pyruvic ester
EP0030424B1 (de) 1979-12-08 1985-02-20 Hoechst Aktiengesellschaft 4-(Methylphosphinyl)-2-oxobuttersäure-Derivate, sie enthaltende herbizide Zusammensetzungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS59225144A (ja) 1983-06-02 1984-12-18 Kuraray Co Ltd ピルビン酸エステルの分離方法
US4956490A (en) 1989-03-09 1990-09-11 Merck & Co., Inc. Process for preparing benzylpyruvic acids and esters
US4973788A (en) 1989-05-05 1990-11-27 Ethyl Corporation Vinylidene dimer process
JPH0334948A (ja) 1989-06-29 1991-02-14 Dainippon Ink & Chem Inc 二価フェノール類の製造方法
JP2936741B2 (ja) 1990-02-08 1999-08-23 住友化学工業株式会社 ヒドロキシイミノヘプタン酸エステル類及びその製造方法
US5202467A (en) * 1990-02-08 1993-04-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for preparing haloketo acid derivatives
US5268501A (en) 1990-02-08 1993-12-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for preparing haloketo acid derivatives
JP3726315B2 (ja) 1995-07-07 2005-12-14 東レ株式会社 ケトン酸エステルの精製法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0937703A4 (de) 1999-12-22
EP0937703B1 (de) 2003-05-21
US6348617B1 (en) 2002-02-19
EP0937703A1 (de) 1999-08-25
DE69722234D1 (de) 2003-06-26
WO1998015520A1 (fr) 1998-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60102356T2 (de) Asymmetrische synthese von pregabalin
DE69722234T2 (de) Verfahren zur reinigung von brenztraubensäureverbindungen
EP1801093A1 (de) Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten 2-Alkoxy-3-Phenyl-Propion-Säuren
DE69710052T2 (de) Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten für pestizide
DE60104244T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Amiden
EP0787711B1 (de) Verfahren zur Herstellung von alpha,beta-ungesättigten Carbonsäuren
EP1129082B1 (de) Verfahren sowie neue zwischenprodukte zur herstellung von isoxazolin-3-yl-acylbenzolen
EP0352456A1 (de) Verfahren zur Herstellung von alpha, beta -ungesättigten Ketonen
DE2725992C2 (de) Benzylcyanoacetale, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen
DE69826933T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrazolinon-Verbindungen
DE69706757T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Amino substituierten Crotonaten
EP1148042A2 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch und chemisch hochreinen (R)- oder (S)-Hydroxycarbonsäuren
DE3131096C2 (de)
DE60313317T2 (de) Kontinuierliches verfahren zur cyanierung von hydrierten beta-ketoestern
DE2404159C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäuren und ihren Natrium-oder Kaliumsalzen
DE10261271A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin oder seines Säureadditionssalzes
DE69106897T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Haloketosäureabkömmlingen.
EP0865500A1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven aminen
EP1199302B1 (de) Kontinuierliches Verfahren zur Cyanalkylierung von Verbindungen mit einer oder mehreren NH-Funktionen
DE10002835C1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Methylpyrimidin
EP0001060A1 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver, ggf. substituierter 2-Amino-2-phenylessigsäure
WO2005005375A1 (de) Verfahren zur herstellung von 4-cyano-3-hydroxybuttersäureestern
DE1902582A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten
EP0144884B1 (de) Verfahren zur Herstellung von alpha-substituierten Acrylsäureamiden
EP0970944B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoessigsäureestern mit alpha-ständigem tertiären Kohlenwasserstoffrest

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: SUMITOMO CHEMICAL CO. LTD., TOKIO/TOKYO, JP

8339 Ceased/non-payment of the annual fee