DE1902582A1 - Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PhenylalaninderivatenInfo
- Publication number
- DE1902582A1 DE1902582A1 DE19691902582 DE1902582A DE1902582A1 DE 1902582 A1 DE1902582 A1 DE 1902582A1 DE 19691902582 DE19691902582 DE 19691902582 DE 1902582 A DE1902582 A DE 1902582A DE 1902582 A1 DE1902582 A1 DE 1902582A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- methoxy
- hydrogen
- cooy
- bis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
- C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
-V:-- 1802582
-tee Wt
e .· ä
RAH 4019/58
Verfahren zur Herstellung ϊοη Ph.enylalaninderivaten
Die vorliegende Erfindung feetrifft ein Verfahren zur Her
stellung von PhenyIaIanindferivaten derallgemeinen Formel
QH
ir* dey R1 Hydroxy, Alkoxy, oder eine gegebenenfalls
' , substituierte Aiginogruppe bedeutet»
, 'owie von Salzen dieser Verbindungen. .
;Äi/i5.ii.68": j-":" *:. ■ "-".V-. .-■■--
0098 50/22 02 owGJNAL INSPECTED
1902S82
Die oben genannten Alkoxyreste können bis zu 6 Kohlenstoffatom©
enthalten und gegebenenfalls verzweigt sein. Die
Aminogruppe R, kann substituiert sein, z.B. durch ein oder zwei !
geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit bis zu 6 Kohlen- i Stoffatomen, z.B. durch Methyl, Aethyl, Isopropyl etc. Diese
Alkylreste können ihrerseits substituiert sein, z.B. durch Hydroxy. Zwei Alkylreste können zusammen mit dem Stickstoffatom
einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Rest bilden, z.B. den Piperidino- oder den Morpholino-Rest.
Die Phenylalaninderlvate haben in Form der freien Säure
amphoteren Charakter, sie lösen sich meist leicht in Wasser
sowie in Säuren und Alkalien, mit denen sie Salze bilden können. Mit niederaliphatischen Alkoholen bilden sie Ester. Von diesen
sind die Methyl- oder Aethyl-ester bevorzugt. Sie lassen eich
ferner leicht in Amide überführen.
Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren
Verbindungen können genannt werdenj
DL-3,5-Dihydroxy-il—methoxy-phenyl-alanin
DL-5,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin-äthylester
DL-^S-Dihydroxy-^-methoxy-phenyl-alanin-methylester
DL-3, S-Dihydroxy-if-methoxy-phenyl-alanin-amid und
DL-J5, S-Dihydroxy-^-methoxy-phenyl-alanin-dimethylamid
sowie die L-Formen dieser Verbindungen. Besonders interessant sind L-Formen der Verfahrensprodukte, insbesondere das L-j5,5-
009850/2202 bad original
Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von
Phenylalaninderivatender Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Phenylalaninderivatender Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
in der X einen Acylrest oder den Rest R2O-CR-Jl7-bedeutet,
worin FL· Alkyl oder Phenylalkyl, R, Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit Rp Alkylen
und R7 Wasserstoff oder Alkyl darstellen, und R^, einen
der Reste
-CH2-
JOOY
J-COOY «iZ (a),
J-COOY «iZ (a),
-CH2-PH-
JH-COR1 HZ
(b)
1,
-CH^-C-COOY
NH,
NH-COOY (d),
-CH2-CH-
C=O
NH
-CH2-CH-CN
NH2 (e),
CHg-CH NH
=O
-CH2-CH-
C=O
(k') und
tti NH
C UH,
009850/2202
darstellt, in denen R, die oben angegebene Bedeutung hat, Y Alkyl, Z Wasserstoff oder Acyl, B Alkanoyl,
D Carbalkoxy oder Cyan und F Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,
hydrolysiert,
oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2OCOCK
III
IV
in denen R- einen der Reste 5
COOY -CKL-C-COOY NHZ (a),
-CH2-CH-COR1 -CH2-C-COOY
NHZ
SlL
-CH2-CH-D
-CH2-CH-C=O N
—CHffCH—CN .-Mip yü v.
NH-COOY (d), NH2 (e), ^JE
-CH2-C-COOY1
(S)
-CH=C-COR1 NH-C-I
-CH=
-C=O
-CH=C-
-CH=
NH
-CH=C-
NH
(k) und
=0 H CH.
2 (1)
darstellt, in denen R, die oben angegebene Bedeutung
hat, Y Alkyl, Y' Wasserstoff oder Alkyl, Z Wasserstoff
oder Acyl, B Alkanoyl, D Carbalkoxy oder Cyan, E Hydroxiraino oder Phenylhydrazono, P Sauerstoff oder
Schwefel und I Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder Alkylphenyl bedeuten,
und R/* einen der Reste
-CH-C-COOY1
(g)
-CH-C-COR
.C-CQR1 NH-C-I
(h)
-CH=
:=o
(i)
NH
:=o
NH
=0 NH
-CH=C
NH
NH
NH 0ΉΛ
(D
009850/22 0 2
. ORIGINAL INSPECTED
darstellt, in deiwR, die oben angegebene Bedeutung
hat, Y1 Wasserstoff oder Alkyl, E Hydroximinö oder
Phenylhydrazono, F Sauerstoff oder Schwefel und I Alkyl,
Phenyl, Phenylalkyl oder Alkylphenyl bedeuten,
reduziert,
notwendigenfalls eine Gruppe R^R5 oder R6 to den Ala-ylrest oder einen
Ester oder ein Amid hiervon umwandelt und, in beliebiger Reihenfolge, erwünschtenfalls eine freie Carboxylgruppe verestert
oder amidiert, erwünschtenfalls eine vorhandene Carbalkoxy-
oder Carbamoylgruppe hydrolysiert, erwünschtenfalls ein erhaltenes
Produkt in ein SaLz überführt, ein erhaltenes D-Isomeres
isomerisiert und/oder erwünschtenfalls ein anfallendes Racemat
in die optischen Isomeren aufspaltet und das .L-Isomere isoliert.
Die in den Ausgangsverbindungen der Formel II vorhandenen Schutzgruppen X können Acylreste darstellen. Als solche Acylreste
kommen in Betracht: carboxylische Acylreste, wie Alkanoyl, Bensoyl, Phenylalkanoyl, Carbalkoxy oder Carbophenylalkoxy;
sowie auch substituierte Sulfonylreste, wie
Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Phenylalkylsulfonyl. Die
in diesen Resten vorhandenen aliphatischen Gruppen sind geradkettig oder verzweigt und können bis zu 6 Kohlenstoffatome
enthalten, z.B. Pormyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Caproyl, Phenylacetyl, Carboraethoxy, Carboisopropoxy, Carbobenzoxy,
Carbophenäthoxy; Methylsulfonyl (Mesyl), Aethyl-■sulfonyl,
Isopropylsulforiyl, n-Kexylsuii'cnyl, Benzylsulfonyl.
009850/2202
Bevorzugt sind Benzoyl, Acetyl, Phenylsulfonyl, Mesyl und
Carbobenzoxy. Der Phenylrest der Acylgruppe kann gegebenenfalls
substituiert sein, z.B. durch Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen.
Die Schutzgruppen X können ebenfalls Reste der allgemeinen Formel RpO-CR,R7-, worin R Alkyl oder Phsnylalkyl, R,
V/assers toff, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit Rp Alkylen und
R7 Wasserstoff oder Alkyl darstellen, bedeuten. Die aliphatischen
bzw. cycloaliphatischen Reste RpO-CR-R7- sind bevorzugt. Vorhandene
Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und
enthalten bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatome. Alkylengruppen
sind geradkettig und haben bevorzugt 3 oder 4 Kohlenstoffatorae.
Als Beispiele für Gruppen R-O-CRJFL·- seien genannt:
Me thoxymethyl, 1-Aethoxy-äthyl, 1-Isopropoxy-äthyl, 1-Methoxy-lmethyl-äthyl,
Tetrahydrofurany1, Tetrahydropyranyl. Besonders bevorzugt
sind Methoxymethyl, 1-Aethoxy-äthyl und Tetrahydropyranyl.
Die Alkylgruppen Y undY1 shd eatweda7 geradkettig oder verzweigt
und können bis zu β Koiilatfstoffatome enthalten, z.B.
Isopropyl, n-Hexyl oder insbesondere Methyl oder Aethyl. Als
Acylgruppen 2 koameh z.B. folgende in Frage: Älkanoyl, Benzoyl
oder PhenyläiHiänoyl* möbel 4er Alkanoylrest geraökettlg oder
yersswöigt ist üM bi« -sät 6 Kohlenstoffatoraeenthj&tten kann,
z.B. froptöttyii isobutiirryl, Gaproyl^ Phenylaöetyi oder inabeBOniäers
Acetyl odsr foraorl. Der I^enylresfc iäer Acylgruppe
kann gegebenenfalls substituiert sein, z.B. durch Alkyl oder
009850/2202 bad original
Alkoxy mit bis zu β Kohlenstoffatomen oder Halogen. Als Acylgruppen Z kommen auch folgende in Betracht: Carbalkoxy
und Carbophenylalkoxy, wobei der aliphatische Rest geradkettig oder verzweigt ist und bis zu β Kohlenstoffatome enthalten
kann, z.B. Carbomethoxy, Carboisopropoxy, Carbophenäthoxy,
oder, bevorzugt, Carbobenzoxy. Alkanoylgruppen B und Carbalkoxygruppen D sind geradkettig oder verzweigt und
können bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. In der Gruppe I
vorhandene Alkylgruppen sind ebenfalls geradkettig oder verzweigt und können bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Die als Ausgangssubstanz eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel
COOY
H2-P-COOY Ha
or NHZ
in der X einen Acylrest oder den Rest R2O-CTUR7-bedeutet,
worin R? Alkyl oder Phenylalkyl, R, Wasserstoff,
Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit R_ Alkylen und R_, Wasserstoff oder Alkyl darstellen, Y Alkyl
und Z Wasserstoff oder Acyl bedeuten,
kann ?,.B, in dsr folgenden Weise hergestellt werdent
Soll eine Ausgangs verbindung der bjvnel IT?, in der
X öi.iSß CA..:.,:.:"vl,;.ßuheis .ko.;/lrest darst'-.· '.I':-, hergestellt werden,
009850/2202 BADOFUQiNAL [
-9- Ί90258
so kann man die p-ständige Hydroxylgruppe eines ~3,k,5
hydroxy-tenzoesäureesters in bekannter V/eise ni t einem Methylierungsmittel
umsetzen, z.B. mit Dimethylsulfat, llaoh Isolierung
von gebildetem 3,5-Dihydroxy-4-m3tho}-y-ben;!;oo:j;:.ureester
wird dieser verseift,z.B. mit wässeriger NatriurchydroxidlÖsung.
Die erhaltene Säure wird mit einem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid in Gegenwart einer Base, z.B.
in Gegenwart von wässeriger Natriumhydroxidlösung, Pyridin oder ~ Triäthylamin, zu einer entsprechenden 3,5-Bis-(acylacy)-4-rnethoxy-benzoesäure
umgesetzt. Die erhaltene Säure wird mit Hilfe eines geeigneten Reduktionsmittels, vorzugsweise Diboran, in einem
Lösungsmittel, z.B. Aethylenglykoldimethyläther oder Aethylenglykolmonomethylather,
zum entsprechenden Benzylalkohol reduziert. Derselbe Alkohol kann auch durch Acylieren in der
oben beschriebenen Weise von 3*5-Dihydroxy-4-methoxy-benzaldehyd
und Reduktion der erhaltenen 3,5-acylierten Verbindung,
z.B. durch Einwirken von Katriumborhydrid in Dioxan-V/asser bei
einer Temperatur von O°-4o°C gewonnen werden. Der gebildete
Alkohol wird mit einem Halogenierungsmittel, z.B. mit Phosphortrichlorid
oder Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel,
wie Aether, Benzol oder Methylenchlorid, in eine Verbindung der untenstehenden Formel VIa,in der X einen, carboxylischen Acylrest
und A Halogen bedeuten, übergeführt. Mail kann auch das Natriuiäsals des gebildeten Alkohols in einem inerten Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, mit einem Sulfonierungsmittel, s.B. Kethansulfochlorid oaer Toluolsulfochlorid,
zu einer Verbindung der Formel
.,Jfi,,M,n0 BAD ORiGiNAL
u 4 8 5 ü / 2 2 0 2
« ■ lit
Via
In der X einen carboxylischen Acylrest und A
einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest bedeuten, umsetzen.
Wünscht man hingegen eine Ausgangsverbindung, in der
X eine substituierte Sulfonylgruppe bedeutet« so wird der oben
erhaltene 3,5-Dihydroxy-ty-raethoxy-benzoesäureester z.B. mit
einem substituierten Sulfurylchlorid in Gegenwart einer Base,
wie wässeriger Natronlauge, Kaliumcarbonat oder Pyridin, umgesetzt, ί
Der erhaltene, in j5,5-Stellung geschützte Ester wird anschliessend
durch saure Hydrolyse, vorzugsweise in einem Gemisch von wässeriger Schwefelsäure und Eisessig, und bei dem
Siedepunkt des-Reaktionsgemisqhes, zu der entsprechenden Säure
hydrolysiert. Dieselbe Säure kann auch durch Trisulfonylierung
eines 3,4,$~Trihydroxyb«nzoesäureesters>
Abspalten der . mittleren Schutzgruppe durch Behandeln mit flüssigem Aasnonialc,
ylleti'·- der ^OH-Ort^tpfe und Verseifung .Ö$
werden, ^.r. abilöerfeö Sltisrit wird nun» >ile bei dter
,Äcyl-Sohu*;^- j.r α, sjü «ifisr Verbindung der· formel fin., in der
"X einen subs It ^»rten Sulfonylrest bedeutet, umgesetzt.
00Ö850/2202
BAD ORIGINAL'-"1'1.-*
Soll wiederum eine Ausgangsverbindung hergestellt werden, in der X den Rest R2O-CR-R7- bedeutet, kann man den
oben erhaltenen j5,5-Dihydroxy-4-methoxy-benzoesäureester mit
einer Verbindung einer der Formeln R2OCH2Cl und R2OCR7=R',
umsetzen. Rp und R7 tragen dabei ihre obige Bedeutung und
'" R' stellt eine Alkyliden-, Phenyl alkyliden- oder zusammen
mit R^* eine Alkylenidengruppe dar. Als Beispiele solcher
Verbindungen seien genannt: Chlordimethylather, Vlnyläthyläther,
Vinylisopropylather, Methylisopropenyläther, Dihydrofuran, Dihydropyran.
Es kann auch ein j5,4,5-Trihydroxy-benzoesäure-
• ester als Reaktionspartner eingesetzt werden, wobei die Schutzgruppen
selektiv in j5- und 5-Stellung eintreten. Der erhaltene,
so geschützte Ester wird anschliessend in 4-Stellung
O-methyliert. Der entstandene 4-O-methyllerte Ester wird mit
Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel,
vorzugsweise in Aether, in der Siedehitze reduziert. Das Natriumsalz des gebildeten Alkohols wird in einem inerten
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, mit einem Sulfonylierungsmittel, z.B. Methansulfochlorid oder Toluolsulfochlorid
zu einer Verbindung der Formel VIa, in der X den Rest R2O-CR^R7- und A einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest bedeutet
und Rg, R., und R7 die oben gegebene Bedeutung haben, umgesetzt.
Zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel Ha in der Z Acyl darstellt, wird die Verbindung der Formel VIa
009 850/2202 bad original
anschliessend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
COOY
Me-C-COOY VIIa
Me-C-COOY VIIa
NHZ'
in der Me ein Alkalimetall, Y Alkyl und Z1 Acyl
bedeuten,
kondensiert.
kondensiert.
Von den zur Kondensation mit den Verbindungen der Formel VIa geeigneten Verbindungen der Formel VIIa ist das Natriumsalz
eines Acylaminomalonsäure-diäthylesters oder -dimethylesters bevorzugt.
Die Kondensation wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Aethanol, Benaol, Dimethylformamid
oder Dirnethylsulfoxid durchgeführt. Sie verläuft zumeist
exotherm und wird durch Erwärmen zu Ende geführt. Verwendet
man Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder ein Alkanol als
Lösungsmittel* so kann das Reaktionspr-odv.kt durch Zugabe von y
I; --:ner au;--j fifi Τι,. 11 ft vier den. Verwendet man Benzol, so kann das
Ro->,1lI'.1.011^produkt durch Waschen mit Wasser von Nebenprodukten
befrei*"- ur»d dai-ch Eindampfen isoliert und falls erforderlich
durch itoVriiiU; Qiwiei^-u g^eini^t werden. Es entsteht eine
Ausgang-erbirduag eier obl^m ?\-c:-.\e'i Ha, in eier ζ Aayl bedeutet.
i' Ii -■- -; η U / ■' >
*i'"- ■ '
Wünscht man eine Ausgangsverbindung der Formel Ha, in
der Z Wasserstoff bedeutet, so kann ein Halogenid oder SuI-fonat der Formel VIa mit einem Alkalisalz eines Malonesters
in üblicher Weise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Alkanol, in Benzol oder Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur
umgesetzt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel
;ooy
H2-CH-COOY
Villa
in der X einen Acylrest oder den Rest R27
bedeutet, worin R^ Alkyl oder Phenylalkyl, R, Wasserstoff,
Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit R_ Alkylen r
R7 Wasserstoff oder Alkyl und Y Alkyl bedeuten,
kann anschliessend mit Brom oder Chlor in einem inerten Lösungsmittel,
z.B. in Benzol oder Methylenchlorid umgesetzt v/erden. Die anfallende Verbindung der Formel
OX
CH 0-
GOOY
-CH0-G-COOY
Hai
IXa
OX
/;, ■'-■-■ f. ι § % ff / *) «ϊ ρ 'i
v- V V? »5 i3 ω * Ä. sä. 13 l~.
BAD ORfGiNAL
1902682
in der X und Y die obige Bedeutung haben und Hai Brom oder Chlor bedeuten,
kann durch Einwirken von Ammoniak in die gewünschte Ausgangsverbindung
der Formel Ha, in der Z V/asserstoff bedeutet, übergeführt
werden.
Die Ausgangsverbindung der Formel
KHZ
in der X einen Aoylrest oder den Rest R^O-CR-R -
2 3 7
bedeutet, worin R2 Alkyl oder Phenylalkyl, R-
Wasserstoff» Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit
R- Alkylen und R„ Viasserstoff oder Alkyl darstellen, R, Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte
Aminogruppe und Z Wasserstoff oder Acyl bedeuten,
können z.B. wie folgt hergestellt werden:
können z.B. wie folgt hergestellt werden:
Verbindungen der Formel Hb, in der X den Rest RpO-CRJFU-
und R, Hydroxy bedeuten, werden z.B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel Ha, in der X den Rest RgO-CR-.R~ bedeutet,
mit äthanolischer Natronlauge in einem zwischen der Raumtemperatur und etwa 1000C liegenden Temperaturbereich erhalten. Beim ·
Neutralisieren bzw. Ansäurern des Reaktionsgemisches wird eine der
erhaltenen Carboxylgruppen decarboxyliertjUnö es entsteht eine
009850/2202 BAD ORIGINAL
Ausgangssäure der Formel Hb, in der X den Rest R20-CR,R„-bedeutet.
Ausgangssäuren der Formel Hb, in der X Acyl und Z
Wasserstoff bedeuten, erhält man zweckmässig aus den entsprechenden
Verbindungen der Formel Ha, in der X Acyl und Z Wasserstoff bedeuten, durch Hydrolyse und Decarboxylierung mit
Hilfe von wässriger Mineralsäure, bei einer Temperatur zwischen der Raum- und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Verbindungen der Formel Hb, in der X und Z beide
Acyl bedeuten, werden z.B. wie folgt erhalten: Durch Umsetzen von in 3,5-Stellung entsprechend geschützen! 3,5-Dihydroxy-4-methoxybenzaldehyd
mit einem Glycinderivat der Formel
H2 COR1 VIb
NHZ1
in der R. Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und Z1 Acyl bedeuten,
gelangt man zu dem entsprechend substituierten Benzylidenglycinderivat,
das durch katalytisches Hydrieren in Gegenwart von Palladium in eine Ausgangsverbindung der Formel Hb, in der X und
Z Acyl darstellen, übergeführt werden kann.
Die in der obigen Weise erhaltenen Säuren der Formel Hb,
können in üblicher Weise mit niederen Alkanolen verestert
und dann mit Ammoniak oder ,r:lt einen, mcnc- oder rlisubstituierto .
Amin arnidiert werden.
009850/2202
Die als Ausgangssubstanzen eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel
CH0-C-COOY
lic
in der X einen Acylrest oder den Rest R2O-CFL5R7-bedeutet,
worin R2 Alkyl oder Phenylalkyl, R-. Wasserstoff,
Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit Rg Alkylen
und R- Wasserstoff oder Alkyl , Y Alkyl und B Alkanoyl bedeuten,
können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man ein in J5#5-Stellung
entsprechend geschütztes 3,»5-Dihydroxy-4-methoxybenzylhalogenid
oder ein entsprechendes Sulfonyloxyderivat
in üblicher V/eise mit einem Alkalisalz eines Alkanoylessigesters kondensiert und den gebildeten substituierten Alkanoylessigester
mit 3rom oder Chlor in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol oder Methylenchlorid in einem zwischen der Raum- und
Siedetemperatur des Realctionsgemis ches liegenden Temperaturbereich
umsetzt. Die Haiogenwasserstoffsäure v/ird durch
Schütteln mit V/asser entfernt. Im be i m Einengen der Lösung aus-
ee jter dar Formel
7 d /
ox
.CH2-C-COOY Hal
VIc
in der X, Y und B die obige Bedeutung haben und Hai
Brom oder Chlor bedeuten,
kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.
kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.
Das Halogenatom des Esters der Formel VIc kann durch
Einwirken von Ammoniak oder einem reaktionsfähigen Derivat
des Ammoniaks, z.B. durch Behandeln mit Phthalimidkalium oder
mit Hexamethylentetramin, gegen die Aminogruppe ausgetauscht
werden. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man
einen durch Brom substituierten Ester der Formel VIc mit Phthalimidkalium
in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Aethanol, Dimethylformamid oder Benzol in einem zwischen der
Raum- und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich umsetzt. Die Phthaliraidogruppe wird vorzugsweise
durch Erwärmen mit Hydrazin in einem Alkanol bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches hydrolysiert. Man erhält eine
Ausgangnverbindung der Formel lic.
Die als Au:^ant'::;ijab.j\υηζοα oiny/jr. itztan 1W rbindungen
00985 0/2202
BAD ORIGINAL
der allgemeinen Formel
NH-COOY
Hd
in der X einen Acylrest oder den Rest RpO-CR-R7-bedeutet,
worin R„ Alkyl oder Phenylalkyl, R-, Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit Rp Alkylen
und R7 Wasserstoff oder Alkyl, Y Alkyl und D eine Carbalkoxy- oder Cyangruppe bedeuten,
können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man ein Halogenid oder Sulfonat der Formel VIa in üblicher Weise mit einem
Alkalisalx eines Malon- oder Cyanessigesters in einem geeigneten
Lösungsmittel, z.B. in einem Alkanol, in Benzol oder Dimethylformamid
bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer bei dem Siedapunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperatur
umsetzt, ¥erurireinigungen durch Schütteln mit Wasser entfernt
und die e»vrün3eht«n, in α-Stellung durch eine Carbalkoxy- oder
Cyangrupp· substituierten Phenylessigsäurederivate der Formel
COOY
VId
009850/2202
BAD ORIGINAL
in der X, Y und D die obige Bedeutung haben
Die Verbindungen der Formel VId lassen sich durch Einwirken einer etwa aquimolaren Menge von Hydrazin in die entsprechenden
Säurehydrazide Überfuhren, die durch Behandeln mit Natriumnitrit in die entsprechenden Süureazide übergehen.
Letzere werden durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechenden Isocyanate und diese wiederum durch Anlagern
von Alkanolen in die entsprechenden Carbaminsäurederivate der Formel Hd umgewandelt.
Die als Ausgangssubstanz eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel
CH-CH-CN
' He
in der X einen Acylrest bedeutet, ,
kann z.B. dadurch hergestellt werden, dass man ein Halogenid
oder Sulfonat der Formel VIa in üblicher Welse mit einem Alkali
salz eines Malon- oder Cyan-essigesters in ^einem inerten
Lösungsmittel, z.B. in einem Alkanol, in Benzol oder Dimethylformamid
bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer bei
dem Siedepunkt des Reaktics*3g®niiseiies HegQn4#n Teinjpeäratur um-
setzt und den gebildeten α-Cyan [oder Carbalkoxy]-ß-(j5»5-bis-(acyloxy)-4-methoxy-phenyl)-pr.opionsäure-ester
mit Überschüssigem Hydrazin in der Wärme in das entsprechende Dihydrazid
überführt, das in Üblicher Weise durch Behandeln mit Natriumnitrit in das entsprechende Diazid Übergeht. Letzteres
kann in der Wärme in das Diisocyanat umgewandelt werden, welches durch Anlagern eines Alkanols in das entsprechende Dicarbamat
übergeht. Das Dicarbamat lässt sich durch Verseifen, beispielsweise durch Einwirken einer Mineralsäure in der Wärme
zum 5,5-Bis-(acyloxy)-if-methoxy-phenyl-acetaldehyd überfuhren,
der z.B. in Form der Bisulfitverbindung durch Behandeln mit einem Alkalicyanid oder auch mit Blausäure in das a-Hydroxynitril der
Formel
OH
in der X einen Acylrest bedeutet,
umgewandelt werden kann. Diese Verbindung lässt sich durch Behandeln
mit Ammoniak, zweckmässig in wässeriger Lösung und im
Ueberschuss, in das entsprechende Aminonitril der Formel He
Überführen. Die Nitrilbildung kann durch Erwärmen beschleunigt
werden.
Eine Ausgangsverbindung der Formel He, in der X den "
Rest RgO-CR R„- bedeutet, kann ausgehend von einem Isocyanat
der Formel
009850/2202 °miN*L inspected
CH2-CH-CN vile
NCO
in der Rp, R und R7 die oben gegebene Bedeutung haben,
gewonnen werden. Dieses wird mit Alkali- oder Erdalkalimetaillauge,
z.B. wässeriger Natronlauge oder kaustischem Baryt, oder auch mit einem quaternären Ammoniumhydroxid, wie Tetraalkylammoniumhydroxid,
z.B. Tetramethylammoniumhydroxid, behandelt. Nach Ansäuerung des Reaktionsproduktes erhält man eine Ausgangsverbindung
derPormel He,in der X den Rest R2O-CRJR7- bedeutet.
Die ale Ausgangsverbindung eingesetzten Verbindungen der
Formel
?X
"~\ pt
IIj'-II I1
in der X einen Acylrest oder den Rest RpO-CRJFiU- bedeutet,
worin R2 Alkyl oder Phenylalkyl, R.. Wasserstoff,
Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit Rp Alkylen und R7
Wasserstoff oder Alkyl darstellen und R\ aine der Gruppen
009850/2202
ORiGINAL INSPECTED
copy
1902&82
-CH0-CH C=O
I I
NH 0
CH--CH- | τ | -C=O | und | -CH0-CH C=O | Ih |
2 I
NH |
L | 2 I NH |
-CH2 | ||
f- | |||||
darstellt, in denen P Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,
ORIGINAL INSPECTED COPY
χ- ■ " '
können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man einen in J5,5-Stellung entsprechend geschützten 3,5-Dihydroxy-4-methoxybenzylalkohol
in bekannter V/eise mit Hilfe von Braunstein zum entsprechenden Benzaldehyd oxidiert, oder das Halogenid der
Formel VIa einer Sommelet'sehen Oxidation in Gegenwart von
Urotropin unterwirft. V/eitere Methoden zur Herstellung desselben Aldehyds sind in den Beispielen.1 und 6 illustriert. Der
erhaltene,in 3>5-Stellung geschützte ^,S-Dihydroxy-^-methoxy-J
benzaldehyd wird beispielsweise durch Erwärmen mit Hydantoin (bzw. 2-Thiohydantoin ) unter Wasserabspaltung, gegebenenfalls
in Gegenwart eines Katalysators, z.B. in Gegenwart von Natriumacetat oder Toluolsulfosäure zum entsprechend substituierten
Benzyliden-(thio)-hydantoin kondensiert. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in einem Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Aethanol,
Eisessig, Essigsäureanhydrid oder Piperidin, unter Erwärmung.
Wird als Reaktionspartner anstatt des Hydantoins das Oxazolidin-2,5-dion (bzw. -2-thion-5-on) oder das Piperazin-2,5-dion (bzw.-2-thion-5-on)
eingesetzt, so entsteht das entsprechend substituierte Benzyliden-oxazolidin-2,5-dion (bzw. 2-thion-5-on)
oder -piperazin-2,5-dion(bzw.2-thion-5-on). Die so erhaltenen
BenzyIiden-Verbindungen können z.B. durch Behandeln mit Natriumamalgam
zu den Ausgangsverbindungen der Formeln Hj1 , Hk1 und
III1 reduziert werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln lib, Hc, Hd, He,
Hf, Hj1* Hk1 und II 1' können als Racemate oder als optisch
aktive Verbindungen eingesetzt v/erden. Die optischen Antipoden
0098 5 0/2202 bad original copy
( · I I
können in an sich bekannter Weise aufgetrennt v/erden. Basische Verbindungen der Formel II lassen sich z.B. mit Hilfe einer
optisch aktiven Säure, wie Weinsäure;saure Verbindungen der Formel II mit Hilfe einer optisch aktiven Base, beispielsweise
mit Chinin, Brucin oder Tyrosinhydrazid, aufspalten. Ein
D-Isomeres kann nach an sich bekannten Methoden racemisiert und das erhaltene Racemat erwünschtenfalls
in die optisch aktiven Isomeren aufgespalten werden. Z.B. wird in 3j5-Stellung entsprechend geschütztes D-3,5~Dihydroxy-il—
methoxy-phenylalanin mit Acetanhydrid bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktions- ·
gemisches behandelt. Das gebildete, in J5,5-Stellung geschützte DL-2-Methyl-4(3,5-dihydroxy-4-methoxy-benzyl)~2-oxazolin-5-on
kann durch Hydrolyse, unter Erhalten der 3,5-Schutzgruppen, in
das in 3,5-Stellung geschützte DL-j5,5-Dihydroxy-4-methoxyphenylalanin
übergeführt werden. Dieses kann, wie oben angegeben, in die optischen Antipoden aufgespalten werden.
Die erfindungsgemässe Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen
Formel II erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur j zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemische?!
, bevorzugt in der Nähe des Siedepunktes. Die Hydroljse
erfolgt zweckmässig in Anwesenheit eines Lösungsmittels , bevorzugt
in Anwesenheit von Wasser. Es kann auch unter Druck gearbeitet; werden, wobei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur ,und
ca. '1S)O°(! in Fra:?·; kommen.
-BAD ORIGINAL
0 0 9850 ' ? '; Π ;
In Ausgangsverbindungen der Formel II vorhandene substituierte Sulfonyloxyreste X werden durch basische Hydrolyse
abgespalten. Diese erfolgt zweckmässi£ durch Behandeln mit
Alkali, z.B. mit wässerigem Natrium- oder Kaliumhydroxid, zweckmässig
in einer Konzentration von 5~3O#, bevorzugt 10-20#, oder
durch Behandeln mit wässeriger, bevorzugt 3-n bis 6-n Bariumhydroxidlösung.
Schutzgruppen der Formel Ro0-CR,R7- lassen
sich mittels saurer Hydrolyse durch Wasserstoffatome ersetzen. Diese saure Hydrolyse v/ird zweckmässig mit Hilfe von Mineralsäure,
z.B. von wässeriger Schwefel- oder Salzsäure in einer Konzentration von etwa 2-n bis 6-n vorgenommen. Carboxylische
Acyl-Schutzgruppen X können sowohl durch basische als auch durch saure Hydrolyse, wie oben beschrieben, abgespalten werden.
Bei der Hydrolyse einer Ausgangsverbindung der Formel Ha werden die beiden Estergruppen Y hydrolytisch gespalten und, in
saurem Milieu, eine der beiden Carboxylgruppen decarboxyliert. Vorhandene Acylgruppen Z in Verbindungen der Formel Ha und Hb
werden bei der sauren Hydrolyse abgespalten. Alkanoylgruppen B und die Estergruppe Y von Verbindungen der Formel Hc können
durch Behandeln mit starkem Alkali und anschliessende Neutralisierung
mit Mineralsäure abgespalten v/erden. Verbindungen der Formel Hd werden bevorzugt sauer hydrolysiert. Bedeutet
D in der Formel Hd eine Cyangruppe, so wird diese bei der
Hydrolyse verseift. Bel dor sauren Hydrolyse wLrd gleichzeitig
eine der boLden fjijüitefcii CruboVZlgfiipitn jr^esruli:..;. DLo Cyangi'uppe dot*
Aminonitrile der· Pornii!. TI· wir···! mLttoLn fk-'urer oder basischer
0.098 50/22 0 2 Copy
Hydrolyse in die Carboxylgruppe übergeführt. Die Hydrolyse
der Verbindungen der Formel HJ1, Hk1 und III1 bewirkt eine.
Spaltung der heterocyclischen Ringe. Diese Spaltung erfolgt bevorzugt durch Einwirken von starker Mineralsäure, wie 6-n
wässeriger Schwefelsäure.
Die Ausgangsverbindungen der Formel Hb, lic, He, HJ1,
Hk1 und II 1' werden durch die oben beschriebene Hydrolyse, und
die Ausgangsverbindungen der Formel Ha und Hd werden durch diese Hydrolyse und anschiiessende Decarboxylierung, in 3*5-Dihydroxy-4-methoxy-pheny1-alanin
umgewandelt.
Die als Ausgangssubstanzen eingesetzten Verbindungen der
allgemeinen Formel
-CH0OCOO
2 ι
2 ι
CH2-C-COOY1 HIg
in der Y1 Wasserstoff oder Alkyl und E die Hydroximino-
oder Phenylhydrazono-gruppe bedeuten,
können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man einen 3,5-Bis-(benzyloxycarbonyloxy)-4-methoxy-benzyl-malonsäureester
mit einem Alkylnitrit in Gegenwart eines Alkanols und in Anwesenheit
0 0 9 8 5 0/2202 original inspected
einer Base z.B. in Anwesenheit eines Alkalialkoholats in einem
zwischen der Raum- und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich umsetzt. Unter Verlust
einer Carbalkoxygruppe bildet sich das Oxim des substituierten
Phenylbrenztraubensäureesters der Formel UIg.
Wird anstatt des oben erwähnten Alkylnitrits ein Phenyldiazoniumsalz,
wie das Phenyldiazoniumchlorid, eingesetzt, so entsteht das entsprechende Phenylhydrazonderivat der Formel IHg.
Das Oxim der Formel III g kann auch durch Kondensation von 3,5-Bis-(benzyloxycarbonyloxy)-4-methoxy-benzaldehyd mit
Rhodanin, Spalten des entstandenen 5-(3*5-Bis-(benzyloxycarbonyloxy)-4-methoxy-benzyliden)-rhodanine
mit verdünnter Alkalilauge und Umsetzen der so erhaltenen l-Thioxo-2-(3,5-Bis-(benzyloxycarbonyloxy)-4-methoxy-phenyl)-propionsäure
mit Hydroxylamin in alkoholisch-wässriger Lösung erhalten werden..
Erhaltene Ester der Formel HIg können in an sich bekannter
Weise durch saure oder basische Hydrolyse in die entsprechenden Säuren der Formel IHg übergeführt werden.
Die als Ausgangsverbindung eingesetzten Verbindungen der Formel
009850/2202 BAD
ÖS* -
CH0OGOO
IHh-III 1
in der R ' eine der Gruppen
MH-C-I
F (h),
C C
-CH=1
NH 0
-CK-C C»0
nh wd
und
-CH«C—
• "ι
NH
NH ·
(D
darstellt, P Sauerstoff oder Schwefel und I Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder Alkylphenyl bedeuten,
können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man j5>5-Bisbenzyloxycarbonyloxy)-4-methoxy-benzylalkohol,
wie oben beschrieben, zum entsprechenden Benzaldehyd oxidiert, und diesen beispielsweise durch Erwärmen mit Hydantoin (bzw. 2-Thiohydantoin),wie
oben beschrieben,zum entsprechend substituierten (Thio)-hydantoin der Formel IHk kondensiert.
009850/2202
BAD ORIGINAL
Wird in der obigen Reaktion anstatt des Hydantoins eine Verbindung der Formel 1-C-NH-CH2-COR1, das Oxazolidin-2,5"
dion (bzw.-2-thion-5-pn) oder das Piperazin-2,5-dion (bzw.-2-thion-5-on) eingesetzt, so entsteht eine Verbindung der
Formel III h bzw. HIj oder III 1. Wird die Reaktion zwischen ^^-Bis-CbenzyloxycarbonyloxyJ-^-methoxy-benzaldehyd und einer Acylaminosäure der Formel I-C-NH-CHg-COOH unter Erwärmung in
Gegenwart von Essigsäureanhydrid und einniAlkalitr.etallsalz einer niederaliphatischen Carbonsäure, z.B. Natriumacetat, oder auch * in Gegenwart eines Alkalimetalloxids, z.B. Natriumoxid, durchgeführt, so entsteht eine Verbindung der Formel Uli.
dion (bzw.-2-thion-5-pn) oder das Piperazin-2,5-dion (bzw.-2-thion-5-on) eingesetzt, so entsteht eine Verbindung der
Formel III h bzw. HIj oder III 1. Wird die Reaktion zwischen ^^-Bis-CbenzyloxycarbonyloxyJ-^-methoxy-benzaldehyd und einer Acylaminosäure der Formel I-C-NH-CHg-COOH unter Erwärmung in
Gegenwart von Essigsäureanhydrid und einniAlkalitr.etallsalz einer niederaliphatischen Carbonsäure, z.B. Natriumacetat, oder auch * in Gegenwart eines Alkalimetalloxids, z.B. Natriumoxid, durchgeführt, so entsteht eine Verbindung der Formel Uli.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formeln
UIa - IHf ist oben unter der Herstellung der Verbindungen der Formel Ha - He und Hk1 beschrieben.
UIa - IHf ist oben unter der Herstellung der Verbindungen der Formel Ha - He und Hk1 beschrieben.
Die Ausgangs verbindungen der Formeln IHb - HIf können
als Racemate oder als optisch aktive Verbindungen eingesetzt
werden. Die optischen Antipoden können in an sich bekannter Weise aufgetrennt werden. Basische Verbindungen der Formel III lassen sich z.B. mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie Weinsäure; saure Verbindungen der Formel IH mit Hilfe einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit Chinin, Brucin oder Tyrosinhydrazid,
aufspalten. Ein erhaltenes D-Isomeres kann nach an sich bekannten Methoden racemisiert und das erhaltene Racemat er-wUnsehtenfalls in die optisch aktiven Isomeren aufgespalten werden.
werden. Die optischen Antipoden können in an sich bekannter Weise aufgetrennt werden. Basische Verbindungen der Formel III lassen sich z.B. mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie Weinsäure; saure Verbindungen der Formel IH mit Hilfe einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit Chinin, Brucin oder Tyrosinhydrazid,
aufspalten. Ein erhaltenes D-Isomeres kann nach an sich bekannten Methoden racemisiert und das erhaltene Racemat er-wUnsehtenfalls in die optisch aktiven Isomeren aufgespalten werden.
Die als Ausgangssubstanzen eingesetzten Verbindungen dev
allgemeinen Formel 009850/2202
BAD
€0·-
HO
HO
ivg
in der Y1 Wasserstoff oder Alkyl und E die
Hydroximino- oder Phenylhydrazono-gruppe bedeuten, können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man einen (3,5-Diacetoxy-4-methoxy-benzyl)-malonsäureester
mit einem Alkylnitrit in Gegenwart eines Alkanols und in Anwesenheit einer Base z.B.
in Anwesenheit eines Alkalialkoholats in einem zwischen der Raum- und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich
umsetzt. Unter Verlust einer Carbalkoxygruppe und der Acetylgruppen in 3- und 5-Stellung bildet sich das Oxim
des substituierten Phenylbrenztraubensäureesters der Formel IVg.
Wird anstatt des oben erwähnten Alkylnitrits ein Phenyldiazoniumsalz,
wie das Phenyldiazoniumchlorid, eingesetzt, so entsteht das entsprechende Phenylhydrazonderivat der Formel IVg.
Das Oxim der Formel IV g kann auch durch Kondensation von 3>5-Diacetoxy-4-methoxy-benzaldehyd mit Rhodanin, Spalten
des entstandenen 5-(3,5-Diacetoxy-4-methoxy-benzyliden)-rhodanins mit verdünnter Alkalilau~e u;id Umsetzen der so erhaltenen
1-Thioxc -2- (J, 5-<lz .* r' dir oxy- 'i -: :o 'el: oxy-phenyl) -propion-
0Q985C/2202
säure mit Hydroxylamin in alkoholisch-wässriger Lösung erhalten werden.
Erhaltene Ester der Formel IV g können in an sich be- "
kannter Weise durch saure oder basische Hydrolyse in die entsprechenden Säuren der Formel IV g übergeführt werden.
Die als Ausgangsverbindung eingesetzten Verbindungen,
der Formel
IVh-IV 1
in der Rg eine der Gruppen
-CH=C-COR1
L-O-I
F .
-CH=C- C=O
N O
ν/
NH 0
-CK-C C=O
i:
H NH /
Il P
00
und
CHaC-
C=O
NH NH C CIL
(1)
darstellt, F Sauerstoff oder Schwefel und I Alkyl,
Phenyl, Phenylalkyl oder Alkylphenyl bedeuten, 009850/2202
können z.B. dadurch, hergestellt werden,dass man 3,5-Dihydroxy-4-methoxy-benzaldehyd
beispielsweise durch Erwärmen mit Hydantoin (oder mit 2-Thiohydantoin) in Essigsäureanhydrid
unter Zusatz von Natriumacetat, unter gleichzeitiger Wasserabspaltung
und J5,5-Acetylierung in das entsprechend substituierte Benzylidenhydantoin überführt und dieses durch Behandeln mit
Alkali- oder Erdalkalimetallauge, z.B. wässeriger Natronlauge oder kaustischem Baryt, oder auch mit einem quaternären Ammoniumhydroxid,
wie Tetraalkylammoniumhydroxid, z.B. Tetramethylammoniumhydroxid,in
die Ausgangsverbindung der Formel IV k umwandelt. Ausgangsverbindungen der Formeln IV h, IV j und IV 1
werden durch Umsetzen von 3>5-Dihydroxy-4-methoxy-benzaldehyd mit
einer Verbindung der Formel I-C-CHp-COR, ,. dem Oxazolidin-2,5-dion(
oder-2-thion-5-on) bzw. dem Piperazin-2,5-dion( oder-2-thion-5-on) erhalten. Eine Ausgangsverbindung der Formel IV i
kann durch Umsetzen von 3>5-Dihydroxy-4-methoxy-benzaldehyd mit
einer Acylaminosäure der Formel I-C-NH-CHp-COOH in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und Natriumacetat unter Erwärmung und
anschliessendes Behandeln mit konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung
erhalten werden.
Die erfindungsgernässe Reduktionvon Ausgangsverbindungen
der Forme]nmundIV wird zweckmässig zwischen der Raumtemperatur
und ca. 80°C, bei normalem oder bei erhöhtem Druck durchgeführt. AIa Reduktionsmittel kann z.B. katalytisch erregter
Wasserstoff verwendet werden. Durch Einsetzen von Palladium, Raney-Nlckel oder Platin als Katalysator werden die gegebenenfalls
in 3,5-3tellung vorhandenanCarbobenzoxygruppen sowie
auch Carbobenzoxygruppen Z abgespalten. Gleichzeitig wird die .
009850/2202 BAD
Gruppe E zur Aminogruppe reduziert sowie in den Resten (h)-(l)
vorhandene Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen hydriert. Der
Azlacton-Rest (i) spaltet auf unter Bildung des Restes
-CH2-CH-COOH.
NH-COI
NH-COI
Wird bei der Reduktion Wasserstoff und Raney-Cobalt oder auch ein komplexes Metallhydrid, wie z.B. Natrium- oder
Lithiumborhydrid, oder Natriumamalgam verwendet, bleiben eventuell vorhandene Carbobenzoxygruppen erhalten. Diese Gruppen
können, wie oben beschrieben, nachträglich hydrogenolytisch abgespalten
werden.
Von den nach der Reduktion anfallenden Verbindungen
der allgemeinen Formel
der allgemeinen Formel
KO
009850/2202
in der R" einen der Reste 5
COOY ■ B
-CH0-C-COOY -CH0-CH-COR1
- 2 I (a), -2I X
NHZ · NHZ
-CH2-CH-D
(b), | -CH2 |
-C-COOY
NH2 |
(c), |
-CH2 |
-CH-CN
NK |
||
(e), | |||
NH-COOY (d),
-CH2-CH— C=O . -CH2-CH C=O
NH 0 Q), NH NH (kV und
^CH-C=C NH NH
j L
-CH^-CH C=O ' . · . '
(x) bedeutet«
und Y, Z, R,, B, D und F die oben gegebene Bedeutung
haben,
sind diejenigen der Formel Vb in der Z Wasserstoff darstellt,
bereits Endprodukte der Formel I und können als solche verwendet werden. Die übrigen Verbindungen der Formel V müssen
zur Ueberführung in die entsprechenden Phenylalaninderivate der allgemeinen Formel I einer Hydrolyse unterworfen werden.
Bei dieser Hydrolyse liegt die Temperatur zweckmässig zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches,
bevorzugt in der Nähe des Siedepunktes. Beispielsweise wird eine
009850/2202
erhaltene Verbindung der Formel Va mit Säure, z.B. mit wässriger Schwefelsäure oder Salzsäure in einer Konzentration von etwa
2-n zur entsprechenden Aminosäure hydrolysiert. Dabei werden · die beiden Estergruppen hydrolytisch gespalten und gleichzeitig
eine der beiden Carboxylgruppen decarboxyliert. Der an der Aminogruppe sitzende Acylrest Z wird bei der sauren
Hydrolyse ebenfalls abgespalten. Verwendet man beispeilsweise Salzsäure, so erhält man das Hydrochlorid der entsprechenden
Aminosäure der Formel I, d.h. das Hydrochlorid von 3*5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin.
Erhaltene Verbindungen der Formel Vb, in der Z Acyl bedeutet, werden bevorzugt sauer hydrolysiert. Es entsteht 3*5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin.
Erhaltene Verbindungen der Formel Vc können durch Behandeln mit starkem Alkali unter gleichzeitiger Abspaltung
der Alkanoylgruppe B und der Estergruppe Y in das 3#5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin
übergeführt werden.
Erhaltene Verbindungen der Formel Vd werden bevorzugt
sauer hydrolysiert. Bedeutet D in der Formel Vd eine Cyangruppe,
so wird diese bei der Hydrolyse verseift. Bei der sauren Hydrolyse wird gleichzeitig eine der beiden Carboxylgruppen
abgespalten. Man erhält 3*5-Dlhydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin.
Die Cyangruppe der erhaltenen Aminonitrile der Formel
009850/2202
Ve wird bevorzugt mittels saurer Hydrolyse in die Carbamoyl* . ■'■'
gruppe oder* unter energischen" Bedingungen,in die Carboxylgruppe übergeführt.
Die Hydrolyse der erhaltenen Verbindungen der Formel ·
Vj', Vk1 und Vl* bewirkt eine Spaltung der heterocyclischen Ringe.
Man erhält die entsprechende Aminosäure der Formel I, d.h. 3,S-Dihydroxy-ty-methoxy-phenyl-alanin.
Nach der Hydrolyse erhaltenes 3>5-Dihydroxy-4-methoxyphenyl-alanin kann in üblicher Weise mit niederen Alkanolen
verestert und, erwünschtenfalls, anschliessend mit Ammoniak
oder mit einem primären oder sekundären Amin amidiert werden. Die Veresterung verläuft in Gegenwart eines sauren Katalysators,
z.B. in Gegenwart von Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfosäure,
Sulfurylchlorid oder Thionylchlorid besonders glatt.
Die freien Säuren sind amphoter. Die Carboxylgruppe kann
z.B. mit Basen die entsprechenden Salze bilden. Die Aminogruppe dagegen ist aur Bildung von Säureadditionssalzen befähigt. '
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren anfallende Racemate
der Formel I können in an sich bekannter Weise aufgetrennt werden. Ester und Amide lassen sich z.B. mit Hilfe einer optisch aktiven
Säure, wie Weinsäure oder Camphersulfosaure aufspalten. Nach der
Spaltung von Amiden erhaltene L-Säure der Formel I kann erwünschtenfalls
durch Amidieren in das entsprechende L-Amid übergeführt werden. DL^o-Dihydroxy-^-niethoxy-phenyl-alanin kann an
dar Aminogruppe acyHert, und die erhaltene Verbindung mit
0 0 9 8 5 0/2202
BAD ORIGINAL
1902M2
frilfe einer optisch aktiven Base, wie Chinin, Brucin, Tyrosinhydrazidjs
Abietylamin, D- oder L-Phenäthylamin in die optischen
Antipoden aufgetrennt· werden. Nach hydrolytischer Abspaltung der N-Acylgruppe, bevorzugt in saurem Milieu, gewinnt man
reines L-J*5-Dihydroxy~4-methöxy~phenyl-alanin.
Ein erhaltenes D-Isomeres kann nach an sich bekannten Methoden racemisiert und das erhaltene Racemat erwünschtenfalls
in die optisch aktiven Isomeren aufgespalten werden. Durch
wiederholte Racemisierung und Trennung der optischen Antipoden
kann somit aus anfallendem D-Isomerem das bevorzugte L-Isomere
gewonnen werden. Z.B. kann das D-3,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenylalanin
mit Acetanhydrid bei einer Temperatur zwischen, der Raumtemperatur
und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches behandelt werden. Das gebildete Dk-S-Methyl-*!— (^,^-diacetoxy-^-methoxybenzyl)-2-Qxazolin-*5~on
kann durch saure oder basische Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit wässeriger Mineralsäure oder mit
wässerigem Alkalihydroxid in das DL-3,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenylalanin
übergeführt werden. Dieses kann, wie oben angegeben ,
in die optischen Antipoden aufgespalten, und das bevorzugte L-Isomere isoliert werden.
Die Verfahrensprodukte fallen meist in genügend reiner Form an, so dass sich eine weitere Reinigung erübrigt. Ge-*
g^äsenenfalls vorhandene anorganische Verunreinigungen können
009850/2202
mit Hilfe von schwach basischen und schwach sauren Ionenaustauschern
entfernt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Phenylalaninderivate
besitzen blutdrucksenkende Eigenschaften. Zudem senken sie den Catecholamin-Gehalt im Gehirn bedeutend weniger als in peripheren
Organen. Das zentrale Nervensystem wird deshalb in geringem Masse beeinflusst, was bei der Verwendung der Verfahrensprodukte z.B. als blutdrucksenkende Mittel eine Verminderung von
störenden sedativen Nebenwirkungen zur Folge hat.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z.B. als Hypotensiva, verwendet werden. Sie gelangen, z.B. in Form
pharmazeutischer Präparate zur Anwendung, die diese Verbindungen oder Ihre Salze in Mischung mit einem für die
enterale, percutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutisehen, organischen oder anorganischen inerten
Träger, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker,
Stärke, Magnesiumstearat, Talcum, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole,
Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Run zß, als Tabletten, Dragees, Suppositoriai oder Kapseln,odfer
in flUasitpr Form, z*B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen
vorliegen. Die Präparate sind geeebenenfalls sterilisiert und/
oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierung*-»
Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotJsehen
Druckes oder Puffer. Sie !rennen auch noch zusätzlich andere therapeutisch wertvolle Sterfe enthalten.
009850/2202
BAD
2,7 g 5-(3,5-Diacetoxy-4-methoxy~benzyl)-hydantoin
werden mit 10 ml 60#iger Schwefelsäure 26 Stunden in einer Argonatmosphäre
inter HidcfTiissbedirgungen gerührt indncchin der Hitze mit
einer heissen Lösung von 32,7 g Bariumhydroxid-octahydrat in 150 ml Wasser tropfenweise versetzt. Das neutrale Gemisch wird
kurz zum Sieden gebracht und heiss filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft
und der feste Rückstand, nach Entfärbung mit Tierkohle, aus Wasser/Acetonitril umkristallißiert. Man erhält DL-3,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin.
Diese Verbindung enthält luftgetrocknet 1,5 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 272-275°C. Das Kristallwasser
kann durch Trocknen bei 1000C entfernt werden. Die
kristallwasserfreie Verbindung ist stark hygroskopisch.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte DL-5-(3,5-Diacetoxy-4-methoxy-benzyl)-hydantoin
kann wie folgt hergestellt werden:
50 g " rohe 3,5-Dihydroxy-4-methoxy-benzoesäure
werden 4 Stunden in einer Argonatmosphäre mit 200 ml Acetanhydrid bei I1JO0C gerührt und anschliessend in 300 ml
Wasser von 95°C gegossen. Das Gemisch kommt ins Sieden, wird
noch fünf Minuten beim Sieden gehalten, abgekühlt, mit etwas Kochsalz versetzt,mit Essigester extrahiert, getrocknet und
eingeengt. Man erhält ein dunkles OeI, das allmählich kristalli-
009850/2202
BAD ORIGINAL
mo
siert. Das Produkt wird mit Petroläther digeriert,einige
Stunden stehen gelassen und anschliessend filtriert.· Man erhält ^,S-Diacetoxy-^niethoxy-benzoesaure als Kristalle vom Schmelzpunkt
69 S j5,5-Diacetoxy-4-methoxy~benzoesäure werden in einer
Argonatmosphäre mit 22 g Thionylchlorid 1 l/2 Stunden bei 7O°C gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft, zur
Entfernung von Thionylchlorid noch zweimal mit abs. Benzol abgedampft
und in Benzol aufgenommen. Diese Lösung wird durch 250 g Aluminiumoxid (neutral·; Aktivitätsstufe I) filtriert.
Das hellbraune Piltrat wird zur Trockne eingedampft, und die
entstandenen Kristalle unter stark vermindertem Druck bei 6O0C
"getrocknet. Man erhält 3,5-Diacetoxy-4-methaxy~benzoylchlorid,
das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird. Eine Probe schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzol /Petroläther
bei 102-10j5°C.
55 S ^fS-Diacetoxy-^-methoxy-benzoylchlorid werden mit
300 ml abs. Xylol, 15 g 5$ Palladium/Bariumsulfat und 5 Tropfen
Rosenmund-Regulator (Chinolin-Schwefel) bei 1000C gerührt.
Gleichzeitig wird Wasserstoffgas durch die Lösung geleitet und der entweichende Chlorwasserstoff in Natronlauge aufgefangen.
berechnete
Nach ca. 2 1/2 ,Stunden ist die fewmiMMmej· Menge Chlorwasserstoff
freigesetzt und das Reaktionsgemisch wird dann heiss abfiltriert, eingeengt und mit Diisopropyläther versetzt. Nach
009850/2202
BAD ORiGINAi
Kratzen mit einem Glasstab fängt die Kristallisation an. Die
Kristallmasse wird noch mit etwas Petroläther versetzt und 12 Stunden'bei O0C stehen gelassen. Man erhält 3*5-Diacetoxy-
der
4-methoxy-benzaldehyd , 4«» nach dem Trocknen bei 48-50°C
schmilzt. Zur Reinigung wird der rohe Aldehyd destilliert. Siedepunkt ca. 170°C/0,l Torr; Schmelzpunkt 52-53°C.
Einmal aus Isopropyläther/Petroläther umkristallisiert schmilzt die Substanz bei 57°C
10,0 g 3*5-Diacetoxy-4-methoxy-benzaldehyd werden zusammen
mit 4,6 g Hydantoin, 20 ml Acetanhydrid und 6,5 g wasserfreiem Natriumacetat in einer Argonatmosphäre bei 1300C
40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird noch heiss mit je 4o ml Dloxan und Wasser versetzt, 5 Minuten beim Sieden ge halten
und anschliessend abgekühlt. Es bildet sich ein Niederschlag, der mit Wasser v.errieben5 abfiltriert, mit V/asser gewaschen
und getrocknet wird. Die so erhaltenen gelblichen Kristalle von 5-(3,5-Diacetoxy-4-methoxy-benzyliden)-hydantoin
werden in heissem Eisessig gelöst, abgekühlt und mit etwas Diisopropyläther versetzt. Das so erhaltene Produkt schmilzt
bei 250-2550C unter Zersetzung. Nach nochmaligem Umkristallisie
ren schmilzt das Produkt bei ä55 -258°C unter Zersetzung.
1*7 g 5-(3,5-Diacetoxy-4-methoxy-benzyliden)-hydantoin
werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst, mit I5 ml Eisessig
versetzt und in Gegenwart von 0,8 g 10#iger Palladium-Kohle
bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Die Hydrierung
009850/2202
ist nach 15 Minuten beendet, wonach die Lösung filtriert, eingeengt
und mit Diisopropyläther/Petroläther versetzt wird, Die erhaltenen schneeweissen Kristalle werden abfiltriert, in wenig
kaltem Eisessig gelöst und bis zur Trübung mit Diisopropyläther versetzt. Man erhält DL-5-(3,5-Diacetoxy-4-methoxy-benzyl)-hydantoin
vom Schmelzpunkt 1650C.
5 g 3,5-Bis-(benzoyloxy)-4-methoxy-benzyl-formamido- Γ
malonsäure-dimethylester werden in 100 ml 2 η wässriger Salzsäure 2k Stunden in einer Argonatmosphäre beim Sieden gehalten. j
Die abgekühlte Lösung wird 1 mal mit 200 ml Essigester extrahiert und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst und mit 2 ml Propylenoxid versetzt, 3 Stunden bei Zimmertemperatur und
lh Stunden bei 4°C gehalten. Die ausgeschiedenen Kristalle
werden abfiltriert und 1 mal aus Wasser umkristallisiert. Das so erhaltene DL-3,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenylalanin ist mit der
nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung identisch.
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte 3>5-Bis-(benzoyloxy)-4-methoxy-bensyl-formami'doinalonsäure-dimethylester
kann wie folgt hergestellt werden:
009850/2202
9*2 g 3*5-Dihydroxy-4-niethoxy-benzoesäure in 50 ml 2 η
Natriumhydroxidlösung werden in einer Argonatmosphäre unter Rühren zwischen 0 und 5°C gleichzeitig mit 17 g 3enzoylchlorid
und 50 ml 2 η Natriumhydroxidlösung tropfenweise so versetzt,
dass das pH des Gemisches innerhalb von 8-9 bleibt. Das Ganze wird 15 Minuten bei 00C weitergerührt. Die überstehende Lösung
wird anschliessend von dem gebildeten Niederschlag abgegossen. Der Niederschlag wird mit 50 ml 2 η Natriumhydroxidlösung
und 50 ml Wasser gewaschen, mit 50 ml 6 η Schwefelsäure versetzt
und 2 mal mit einem Gemisch von je 200 ml Essigester und 40 ml abs. Tetrahydrofuran extrahiert. Die organischen Phasen
werden je 2 mal mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, vereinigt, Über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach dem mehrfachen Umkristallisieren aus Toluol und aus Aether/Petroläther erhält
man J5,5-Bis-(benzoyloxy)-4-methoxy-benzoesäure als farblose Kristalle, die bei 203-2050C schmelzen t
Sine Lösung von 5,0 g Bortrifluoridätherat in 50 ml
Aethylenglycol-diinethyläther wird mit einer Lösung von 3 g
Natriumborhydrid in 200 ml abs. Aethylenglycol-dimethyläther unter Rühren in einer Argonatmosphäre tropfenweise versetzt.
Das Ganze wird zu einer Lösung von 1,5 g j5,5-Bis-(benzoyloxy)-4- '
methoxy-benzoesäure in 50 ml Aethylenglycol-monomethyläther
zugegeben. !lach dem Stehenlassen während 5 Stunden v/erden unter
009850/220 2
BAD ORIGINAL
Eiskühlung 20 ml Wasser zugetropft. Das Gemisch wird mit Essig ester extrahiert, 2 mal mit gesättigter Kochsalzlösung, 2mal
mit Hatriumbicarbonatlösung und wieder·2 mal mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 5^5-Bis-(benzoyloxy)—^-methoxy-benzylalkohol vom Schmelzpunkt
009850/2202
Hg 1902B8
In einem Kolben werden unter Feuchtigiceitsausschluss
3*8 g 3j5-Bis~(be.nzoyloxy)-4-methoxy-benzylalkohol in 80 ml.-absolutem
Benaol gelöst. Die Lösung wird auf 5°C gekühlt urr!
portionenweise mit insgesamt 2,0 g Phopphorpentachlcrid vorsetzt.
Das Reaktionsgernisch wird 1 Stunde beL 00C urr; 1I Dvmden
bei Zimmertemperatur gerührt, anschliesserW unter ve i1:.. inertem
Druck eingedampft und jeweils nach Zugabe von wenig Toluol 3 mal wieder eingedampft, Der Rückstand wird in Aether au";.;o~
aommen, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird auf eine kurze ALuminiumoxidsäule
aufgetragen und mit 3enzol eluiert. Kan erhält 3>5-Bis-(benzoyloxy)-1f-methoxy-benzylchlorid als ein hellgrünes OeL,
das sich am Dünnschichtehromatogramm einheitlich verhält. Diese
Verbindung wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Zu einer Lösung von 145 mg Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid
werden unter Rühren in einer Argonatmosphäre ljO6 g Formamidomalonsäure-dimethylester bei Zimmertemperatur
eingetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 600C erwärmt und
anschliessend auf Zimmertemperatur gekühlt. Hierauf wird bei Zimmertemperatur eine Lösung von 2,2J- g rohem 3,5-Bis- (benzoyloxy )-4-methoxy-benzylchlorid
in Dimethylformamid hinzugegeben. Das Ganze wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und
009850/2202
anschliessend 3 Stunden bei 7O°C gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird mit Essigester geschüttelt und die Essigesterphase 2-mal
mit Kochsalzlösung, 2-mal mit 2 η Schwefelsäure und wieder 2-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Nach Chromatographie an Silicagel und 2-maligem Umkristallisieren r.us Toluol erhält man j5i5-Bis-(benzoyloxy)-4-methoxy-benzyl
der
forniamidomalonsäure-dimethylester, <&taäg bei 17J5-174°C schmilzt.
11*6 g ^^-Bis-Cphenylsulfonyloxyi-^-rnethoxy-benzylformamidomalonsäure-dimethylester
werden in einem Gemisch von 200 ml 3 η wässriger Salzsäure und 80 rnl Eisessig 48 Stunden
unter RUckflussbedingungen erhitzt. Nach dieser Zeit ist die Abspaltung von Kohlendioxid beendet und alles in Lösung. Die
Lösung wird abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und 2-mal aus Malononitril/Aether umkristall.isiert. Man erhält
DL-3,5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-methoxy-phenylalanin-hydrochlorid,
das bei l64-l67°C unter Zersetzung schmilzt.
5 g DL-3J5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-methoxy-phenylalaninhydrochlorid
werden in 100 ml 4 η wässriger Bariumhydroxidlösung in einer Argonatmosphäre in einem Autoklaven 14 Stunden auf
1500C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und anschliessend
durch Zugabe von 2 η wässriger Schwefelsäure auf pH 5 gebracht. Das Ganze wird filtriert, mit 50 ml heissem
V/asser gewaschen und die kombinierten Filtrate unter verminder-
009850/2202 COPY
BAD ORIGINAL
tem Druck auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Die eingeengte Lösung wird abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle
werden abfiltriert, und I-mal aus Wasser umkristallisiert. Man
erhält DL-3,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenylalanin-sesquihydrat
vom Schmelzpunkt 267-2690G.
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte 3*5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-methoxy-benzyl-formamidomalonsäure-dimethylester
kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 182 g Gallussäuremethylester in 1000 d
absolutem Pyridin werden in einer Argonatmosphäre unter Rühren 550 g Benzolsulfoohlorid eo zugetropft, dass die Temperatur nicht
über 700C ansteigt. Nach der Zugabe wird noch 3 Stunden bei 800C.
weitergeruhrt. Das auf 10 C abgekühlte Gemisch wird anschliessend
auf 2000 ml Biswasser gegossen. Der anfangs ölig ausfallende Riederschlag kristallisiert beim Erwärmen auf 200C. Die Kristalle
werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen
·*
2-mal aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,4,5-Tris-(phenylsitfJTonyloxy)-benzoesäure-methylester, der bei 119-121°C schmilzt.
2-mal aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,4,5-Tris-(phenylsitfJTonyloxy)-benzoesäure-methylester, der bei 119-121°C schmilzt.
60 g 3i4,5-Tris-( phenylsulfonyloxy)-benzoesaure-methylester
werden in einem Autoklaven zusammen mit 300 ml flüssigem Ammoniak
14 Stunden auf 23°C erwärmt. Nach Entfernung des Ammoniaks unter Stickstoffbegasung wird der Rückstand mit 300 ml Methanol und
400 ml ¥asser auf 5O0C erwärmt, und anschliessend auf 100C abgekühl
Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und in 200 ml Wasser bfi
e Suspension wire
009850/2202
500C suspendiert. Die Suspension wird durch Zugabe von 2 η
wässriger Schwefelsäure auf pH 2 gebracht und anschliessend wieder abgekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert und 1-mal aus
Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,5-Bis-(phenylsulfonyloxy)~
4-hydroxy-benzoesäure-methylester, Sm bei 157-16O0C schmilzt.
Ein Gemisch von 30,9 g 3,5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-hy-
droxy-benzoesäure-methylester, 288 ml absolutem Dimethylformamid,
wird
11,5 g Dimethylsulfat und 36 g Kaliumcarbonat *·**·» 14 Stunden
unter Rühren auf 700G erwärmt. Die unlöslichen. Anteile werden
durch Filtrieren entfernt und mit 200 ml absolutem Dimethylformamid nachgewaschen. Das Filträt wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Der ölige Rückstand kristallisiert beim Erwärmen mit 200 ml 2 η wässriger Essigsäure. Die Kristalle werden abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und 2-mal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,5-Bis-( phenylsulfonyloxy)1-4-methoxy-benzoesäure-methylester
vom Schmelzpunkt 105-107°C.
Ein Gemisch von 10 g 3,5-B.is-(phenylsulfonyloxy)-4-methoxybenzoesäure-methylester,
45 ml Eisessig, 2,5 ml konzentrierter Schwefelsäure und 5 ml Wasser «Mild» 5 Stunden in einer Argonatmosphäre
beim Sieden gehalten. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser versetzt und anschliessend
unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 50 ml eingeengt. Die eingeengte Lösung wird mit 50 ml Wasser versetzt und an-.
achliessend auf O0C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden
- abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und aus
009850/2202
Essigeater/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 3>5-Bis-
(phenyXsalfonyloxy)-4-methoxy-benzoesäure, 4cm» bei 179-182 C
schmilzt.
12,8 g 3»5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-methoxy-benzoesäure werden in 130 ml reinem Chloroform suspendiert und nach Zugabe
von 12 ml Thionylchlorid 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand jeweils nach Zugabe von absolutem Toluol durch 2-maligee Eindampfen von Thionylchlorid befreit. Der Rückstand
wird 1-mal aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 3f5-Bis-(
phenylsulfonylox3)-4-methoxy-benzoylchlorid, das bei 120-123°C
schmilzt.
In ein. Gemisch von 23 ml Wasser und 70 ml absolutem
Dioxan werden unter Rühren 7 g Natriumborhydrid eingetragen. Hierzu werden unter Eiskühlung bei einer Temperatur zwischen
10° und 200C 50,8 g 3,5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-methoxy-benzoyl-chlorid
portionenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 2 Stunden bei 200C weitergerührt. Nach Zugabe von
150 ml Eiswasser und 6 η wässriger Schwefelsäure bis auf pH 1 wird das Gemisch 2-mal mit je 6υύ ml Essigester extrahiert. Die
organischen Extrakte werden 2-mal mit je 200 ml Wasser, 2-mal mit je 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 2-mal mit 100 ml
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man nach
009850/2202
dem Umkristallisieren aus Toluol 3,5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-methoxy-bonzy!alkohol,
&ae bei 98-1020C schmilzt.
32,3 g· 3,5-Bis-jphenylsulfonyloxy )-4-methoxy-benzylalkoEol
werden mit 320 ml absolutem Benzol und 65 ml Thionylchlorid
14 Stunden beim Sieden gehalten. Das Reaktionsgemisch wird
unter vermindertem Druck eingedampft und rückständiges Thionylchlorid
durch mehrfaches Eindampfen mit Toluol entfernt. Aus dem kristallinen Rückstand erhält man nach 2-mallgem Umkristallisieren
aus Hssigester/Petroläther 3t5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-methoxy-benzylchlorid
als farblose Kristalle, die bei 1O3-1O5°C
schmelzen.
In eine Lösung von NatriumformamidomalonsÄure-diraethylester
(hergestellt aus 0,5 g Natriumhydrid und 3,85 g Forraamidomalonsäure-dimethylester)
in 50 ml absolutem Dimethylformamid werden unter Rühren in einer Argonatmosphäre bei 200C 10 g
^,S-BiQ-CphenylsulfonyloxyJ-A-methoxy-benzylchlorici in 25 ml absolutem
Dimethylformamid auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird .12 Stunden bei Zimmertemperatur und anschliessend
2 Stunden bei 700C gerührt, abgekühlt und nach Zugabe von
0,5 ml Eisessig unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 100 ml Eisessig und 50 ml absolutem Tetrahydrofuran
aufgenommen, 1-mal mit 50 ml Wasser und 2-mal mit je 50 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die wässrigen
Phasen werden 1—mal ir.it I50 ml Essigester/Tetrahydrofuran
009850/2202
BAD ORIGINAL
Pl
(2il) ausgezogen. Die organischen Auszüge werden vereinigt,
und nach dem Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert nach dem'
Digerieren mit Methanol. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 3*5 -Bis-(pnenylsulfonyloxy)-4-methoxy-benzylforjnamidomalonsäure-dimethylester
als farblose Kristalle, die bei 142-146°C
schmelzen.
In derselben Weise wie in Beispiel 3 angegeben wird DL-3,5-*ihydroxy-4-methoxy-phenylalanin
ausgehend von
-3,5-Bis-( mesyloxy)-4-methoxy-oenzylformamidomalonsäure-dimethylester
über
-DL-3»5-Bis-( mesyloxy)-4-methoxy-phenylalanin
erhalten. Das so erhaltene DL-3f5-Dihydroxy-4-methoxy~phenylalanin
ist mit der nach Beispiel 3 erhaltenen Verbindung identisch.
Der
■Sa als Ausgangsverbindung eingesetzte 3»5-Bis-(mesyloxy)-
4-methoxy-benzyl-formamidomalonsäure-dimethylester
kann, in derselben Weise wie im Beispiel 3 angegeben, ausgehend von Gallussäuremethylester über
-3,4,5-Tris-( mesyloxy)-benzoesäure-methylester
(Schmelzpunkt 159-162UC aus Methylenchlorid/Methanol)
-3,5-Bis-( mesyloxy)-4-hydroxy-benzoesäure-methylester
(Schmelzpunkt 143-1460C aus Methanol)
009850/2202
-3 *5-Bis-(me sy loxy)-4-methoxy -benzoesäure -methylester
(Schmelzpunkt 95-98°C aus Esslgester/Aether)
->j5-Bis-(mesyloxy)-4-methoxy-benzoesäure
(Schmelzpunkt l45-l48°C aus Essigester)
-3i5-Bis-(mesyloxy)-4-methoxy-benzoylchlorid
(Schmelzpunkt 77-8O°C aus Toluol)
-3j5-Bis-(mesyloxy)-4-methoxy-benzylalkohol
(Schmelzpunkt 77-80°C aus Essigester/ftether), und
-J5>5-Bis-(mesyloxy)-4-methoxy-benzylchlorid
hergestellt v/erden. eÜi-erhaltene 3»5-Bis-(mesyloxy)-4-methoxy-benzyl-formamidomalonsäure-dimethylester
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 143-145°C.
2*1 g 3j5-Bis-(methoxy-methoxy)-4-methoxy-benzyl-formamidomalonsäure-dimethylester
werden in einer Argonatmosphäre mit 25 ml Methanol unter Zusatz von 0,1 g p-Toluolsulfosäure 2
Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach Zugabe von wenig Natriumacetat wird das gebildete Methylal abdestilliert.
Nach Zugabe von 25 ml 2 η Salzsäure wird das Gemisch 3 Stunden
unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschllessend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand
wird in wenig Wasser/Acetonitril aufgenommen und mit überschüssigem
Propylenoxid versetzt.· Innerhalb von 12 Stunden fällt DL-3,5-Dihydroxy-4-methoxy-pheny!alanin
kristallin aus. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser/Acetonitril erhält man eine Ver-
009850/2202
BAD ORIGINAL
' bindung, die sich mit dem nach den vorangehenden Beispielen erhaltenen
DL-3i5-Dihydroxy-4-methoxy-phenylalanin als identisch
erweist.
Der . . ,
θ&β- als Ausgangsverbindung eingesetzte 3,5-Bis-(methoxy-
methoxy)-4-methoxy-benzylformamido-malonsäure-/nethylester kann
wie folgt hergestellt werden;
25 g 3,5-Dihydroxy-2*-methoxy-benzoesäure-methylester
werden in 42 ml absolutem Methanol gelöst und innerhalb 5 Minuten zu einer Lösung von 2,9 g Natrium in 42 ml Methanol zugetropft.
Unter Kühlen wird nun bei einer Innentemperatur von O0C
bis -50C, während 20 Minuten 9,5 ml frisch destillierter Chlordimethyläther
zugegeben. In 3 Kehren werden nun nacheinander je 2,9 g Natrium und 9,5 ml Chlordimethylather zugesetzt. Das
Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zu einem dunklen Oe.l eingedampft. Das OeI .wird in Aether aufgenommen, mit Wasser,
2-mal mit eiskalter 2 η Natriumhydroxidlösung und 1-mal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Kalziumchlorid getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether/Petroläther behandelt. Mari erhält 3i5-Bis-(methoxy-methoxy)-4-methoxybenzöesäure-methylester,
SEe bei 700C schmilzt.
20,0 g 3,5-Bis-(methoxy-methoxy)-4-methoxy-benzoesäuremethylester
werden mit 3,4 g L-ithiumaluminiumhydrid in 250 ml
absolutem Tetrahydrofuran 4 Stunden bei Zimmertemperatur ge-
009850/2202
BAD ORIGINAL
rührt. Mach Zugabe von Essigester und Wasser wird das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird
in Aether aufgenommen, mit V/asser, 2 η Natriumhydroxidlösung
und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem OeI eingedampft. Der so erhaltene 3*5-Bis-(.rnethoxy-methoxy)-4-methoxy-'benzylalkohol
ist auf dem Dünnschichtchromatogramm einheitlich und wird ohne weitere Reinigung
weiter umgesetzt.
Eine Mischung von 0,5 g Natriurahydrid, 0,5 g Mineralöl
und 25 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 4,4 g 3,5-Bis-(isethoxy-methoxy)-4-methoxybenzylai:cohol
in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Die Wasserstoffentwicklung ist nach 3 Stunden beendigt.
Nun wird das Gemisch unter Kühlen bei 00C innerhalb 15 Minuten nit einer Lösung von 3#25 g p-Toluolsulfochlorid in
25 ml absoluten; Tetrahydrofuran versetzt. Das Ganze wird 12 Stunden gerührt, abfiltriert und sofort weiterverarbeitet.
0,85 E -50£ige Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl und
25 ml absolutes Dimethylformamid werden mit einer Lösung von 3,0 g Formamidomalonsäure-dimethylester in 25 ml absolutem
Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Dieses Gemisch wird mit der oben erhaltenen Tetrahydrofuranlösung versetzt und 2
Stunden bei 50°C und 3 Stunden bei 900C gerührt. Das Ganze wird
auf 3is gegosL-en, mit Chloroform extrahiert, mit XochsalzlÖsurg
009850/2202.
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand geht beim Stehen in der Kälte in Kristalle
über. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther erhält man 3,5-Bis-(methoxy-fflethoxy)-4-methoxy-benzylformamido-malonsäure-
äer
dimethylester, ö€H9 bei 121°C schmilzt.
1*36 g DIr-5-[5,5~Bis-(methoxy-methoxy)-4-inethoxy-benzyl]-hydantoin
werden mit 6,0 g Bariumhydroxid-octahydrat und 25 ml Kasser 52 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend,
unter Rückflussbedingungen, 1 Stunde mit Kohlendioxidgas behandelt bis ein pH von 7 erreicht ist. Das Ganze wird
filtriert, mit heissem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck auf 10 ml eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml 2 η
Salzsäure versetzt und 1 Stunde beim Sieden erhitzt, wobei ca. 10-12 ml Destillat abgezogen wird. Die Lösung wird unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Aethanol aufgenommen und mit Diäthylamin auf pH 6 gestellt. Nach
dem Stehenlassen bei 00C erhält manDL-^54)ihydroxy-4-methoxyphenylalanin
als Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Wasser-Acetcnitril sich mit dem nach den vorangehenden Beispielen
erhaltenenHr-^-Dihydroxy-4-methoxy-phenylalanin als identisch
erweisfe.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte DL-5-[3>5-Bis-(mstb ry
0098 50/22 0 2
methoxy)-4-methoxy-benzyl]-hydantoin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 6,9 g Natrium in 100 ml Methanol wird mit einer Lösung von 25/2 g 3,5-Diacetoxy-4-methoxy-benzaldehyd
in 100 ml Methanol versetzt. Das Ganze wird bei einer Temperator von 00C bis -5°C mit 22,5 ml Chlordimethyläther tropfenweise
versetzt. In 3 Kehren werden nun nacheinander je 2,3 S Natrium und 7,5 ml Chlordimethyläther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat eingedampft, zwischen
Aether und Wasser verteilt und die Aetherphase 2-mal mit eiskalter 2 η Natriumhydroxidlösung und 2-mal mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wird unter stark vermindertem Druck destilliert. Man erhält' 3,5-Bis-(methoxy-methoxy)-4-methoxybenzaldehyd,
-dae bei 145°C/O,5 mm siedet. .
9,6 g 3,5-Bis-(methoxy-methoxy)-4-methoxy-benzaldehyd,
4,2 g Hydantoin und 3*9 g wasserfreies Natriumacetat werden in
15 ml Acetanhydrid in einer Argonatmosphäre 1/2 Stunde bei 130°( gerührt. Das Ganze wird mit 50 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester extrahiert und die Essigesterphase
mit Wasser, anschliessend mit Natriumbicarbonatlösung und zuletzt
mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden aus
Isopropanol umkristalllsiert. Man erhält 5-l3,5-Bis-(methoxy-
009850/2202
1Ü02582
methoxy)-4-methoxy-benzyliden] -hydantoin vorn Schmelzpunkt
165-166°C.
3jJ58 g 5-L3j5-Bis-(raefchoxy-methoxy)—4-ir.ethoxy-bonzyii'ien]-hydantoin
werden in 22 ml 1 η Natriumhydroxid Io .;un& gelös*; und
in Gegenwart von 0,7 g 5#iger Palladiumkohle hydriert. Die berechnete
Menge Wasserstoff ist nach l/2 Stunde aufgenommen. Das Ganze wird filtriert und das PiItrat durch Zusatz von 1 η Salzsäure
auf pH 7 gestellt. Nach Zusatz von Kochsalz wird die Lösung mit Essigester extrahiert. Die Sssigesterphase wird mit
Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Isopropanol-Diisopropyläther
umkristallisiert. Man erhältDL-5-[3,5-Bis-(metüoxymethoxy)-4-raethoxy-benzylJ-hydantoin,
das bei 133-1340C schmilzt.
,3,5-
35 g^is-C tetrahydropyranyloxy)-4-methoxy-benzyl-formamido-
malonsäure-dimethylester werden in 200 ml 3 &- Schwefelsäure
12 Stunden in einer Argonatmosphäre zum Sieden erhitzt. Das erhaltene dunkelbraune Reaktionsgemisch wird abgekühlt und 2 mal
mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die kombinierten EssLgesterauszüge
werden mit 100 ml V/asser gewaschen. Die wässrigen Auszüge werden vereinigt, unter vermindertem Druck auf ca. 200 ml
009850/2202
BAD ORIGINAL
eingeengt und anschliessend in einer Argonatmosphäre mit gesättigter
wässriger Bariumhydroxidlösung auf pH 5 gestellt. Das
ausgeschiedene Bariumsulfat wird abfiltriert und mit 100 ml heissem Wasser nachgewaschen. Das mit dem Waschwasser
vereinigte Filtrat wird unter vermindertem Druck auf ca.
20 ml eingeengt. Nach Zugabe von 15 ml Aethanol wird das Ganze
12 Stunden bei 4°C gehalten. Die ausgeschiedenen farblosen Kristalle wer-.ien abfiltriert mit Aethanol und anschliessend mit
Aether gewaschen und getrocknet. Man erhält DL-j5j5-Dihydroxy-4-methoxy-phenylalanin-sesquihydrat
vom Schmelzpunkt 268-271°C.
Bee- als Ausgangsverbindung eingesetzte 3>5-Bis-(tetrahydrcpyranyloxyJ-4-.T.ethoxy-benzyl-formamidomalonsäure-dimethylester
kann vie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 20 g Gallussäuremethylester, 40 ml
wird
absolute»« Tetrahydrofuran und ;5β g Dihydropyran mit
C,O^ ir.l Fhosphcroxychlorid versetzt. Die Temperatur steigt
009850/2202
spontan auf 31I0C und das Gemisch wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur
gehalten. Die erhaltene klare Lösung wird zu einem Gemisch von 400 ml abs. Dimethylformamid und 67 g Kaliumcarbonat
gegeben. Das Ganze wird mit 21 g Dimethylsulfat versetzt und 12 Stunden bei 700C in einer Argonatmosphäre gerührt. Das Gemisch
wird nach dem Erkalten filtriert, mit 100 ml abs. Dimethylformamid nachgewaschen und die vereinigten Filtrate
unter vermindertem Druck eingedampft» Der Rückstand wird zwischen 300 ml Toluol und 100 ml Wasser verteilt und die
Wasserphase noch 1 mal mit 200 ml Toluol extrahiert. Die ToluolauszUge werden vereinigt und nach Trocknen über Natrium-.
sulfat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml abs. Methanol mit 1 g Oxalsäuredihydrat 1 Stunde unter
RUckflussbedingungen erhitzt, ansohliessend abgekühlt, mit 50 ml
Wasser versetzt und 2 mal mit je 200 ml Petroläther extrahiert.
Die Petrolätherauszüge werden mit 100 ml Methanol/Wasser (1:1) gewaschen. Die wässrigen methanolischen Extrakte werden unter
vermindertem Druck auf 1 Volumen von ca. j50 ml eingedampft. Die
eingeengte Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 5 gestellt und 48 Stunden bei 4°C gehalten.
Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristalle werden mit
400 ml Benzol erhitzt, wobei ein Teil in Lösung geht. Die ungelösten Kristalle v/erden heiss abfiltriert, und mit 100 ml
siedendem Benzol gewaschen. Man erhält
Gallussäuremethylester vom Schmelzpunkt 192-198°C. Das
mit dem V.'aschbenzol vereinigte Piltrat wird unter vermindertem
009850/2202
GOPY
. Druck auf etwa 200 ml eingeengt und anschliessend 12 Stunden bei 4°C gehalten. Die ausgeschiedenen farblosen Kristalle werden
abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Man erhält ^,ij-Dihydroxy-^-methoxy-benzoesäure-rnethylester, *aa bei
schmilzt.
Ein auf 00C abgekühltes Gemisch von 20 g 3*5-Dihydroxy-4-methoxy-benzoesäure-methylester,
J5Ö g Dihydropyran und 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 0,1 g P7
Toluolsulfosäure-monohydrat in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran
versetzt. Das Gemisch wird 10 Tage bei +40C und anschliessend
24 Stunden bei 200C gehalten. Die erhaltene hellbraune Lösung
wird auf 00C abgekühlt, auf 100 ml eiskalte 2 η wässrige
Natriumhydroxidlösung gegossen und 2 mal. mit je 200 ml Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte werden vereinigt, mit 100 ml
2 η Natronlauge gewaschen, unter Zusatz von Natrlumbicarbonat
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der 'ölige Rückstand kristallisiert beim
Digerieren mit Petroläther. Nach 3 maligem Umkristallisieren
aus Aether/Petroläther erhält man 3,5-Bie~(tetrahydropyranyloxy)-4-methoxy-benzoesäure-methy.lester
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 93-96°C. ^
2 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml absolutem Aether
werden mit einer Lösung von 20 g 3,5-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-%
4-methQxy-benzoesäure-inethylester in 70 ml absolutem Tetrahydro-.,
, furan in einer Argonatmosphäre bei einer Temperatur zwisohen
009850/2202
COPY
O und 1O°C unter Rühren tropfenweise versetzt. Das Ganze wird
noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 5 Stunden bei Rückflusstemperatur
weitergerührt. Anschliessend werden unter Kühlung mit Eis/Methanol nacheinander 6 ml Essigester und 6 ml Wasser
zugetropft. Die Lösung wird nach Zugabe von 100 ml Aether zum Sieden erhitst und anschliessend von ausgeschiedenem Niederschlag
abfiltriert. Der Niederschlag v/ird 2 mal mit je 200 ml Aether/Tetrahydrofuran ausgekocht und die Lösung filtriert.
Die vereinigten Filtrate werden unter Zusatz von 100 ml absolutem Toluol unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige
Rückstand wird in 200 ml Benzol aufgenommen und 2 mal mit je
.50 ml 2 η wässrige Natronlauge geschüttelt. Die alkalischen Auszüge werden vereinigt und mit 100 ml Benzol extrahiert.
Die Benzolextrakfte werden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet,
filtriert und eingedair.pft. Man erhält 3,5-Bis-(t-etrahydro
EyjOTy&^^^ßt&oxy-benzyl-alizohol als ein OeI, das sich auf
Dünnschichtchromatogramri: einheitlich verhält. Diese Verbindung
wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Eise- Suspension von 1,65 5 Na4--ritEshydrId in 50 ml
abs. Toluol wird, auf 1 mal mit @ln*j? Lösung von 23,3 S 3^5-Bis-Ctetrahydropyiai^i3R3^4-metli
-fc sisyl-alköhol in 80 ml abs-Toluol
versetzt* Nach Abfellngen aas· anfänglichen Reaktion wird
das Oaosa 7A Stunden feel 4ö°ö in ainer Argonatmosphäre gerührt.
Pia erhaltene fesl!braune &ii$penslon wird auf -17° C abgekühlt ,
KüitXissg njit elßösi SlsJMethanolgemisdh wird nun eine Lösung van
OO98SO/2202
13 g p-Toluolsulfochlorld in 50 ml abs. Toluol innerhalb 15
Minuten zugetropft. Das Gemisch erstarrt dabei zu einer gelartigen Masse, die sich beim Erwärmen auf Zimmertemperatur wieder verflüssigt. Das Ganze wird mit 100 ml abs. Aether ver- ■
setzt und 4 Stunden bei 40°C gerührt. Nach dem Erkalten wird j das Gemisch mit 100 ml Sssigester versetzt und 2 mal mit ie Γ
100 ml Wasser extrahiert. Die wässrigen Auszüge werden vereinigt und mit 200 ml Essigester extrahiert. Die Essigester-
Auszüge werden vereinigt, über Natriumsulfat unter Zusatz von i-Natriumbicarbonat
getrocknet, filtriert und bei 25° C unter ver-:
mlndertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert ;
beim Digerieren nit Aether/Petroläther. Das so erhaltene 3*5- '■
Bis-(tetrahydropyranyloxy)-4-methoxy-ben»yl-p-toluolsulfonat wird
ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt* Eine Probe wird 1 mal aus Aether/Petroläther umgelöst. Man erhält farblose Kristalle,
die sich beim Erwärmen über 40°C unter Schwarzfärbung zersetzen.
Eine Lösung von Natriumformamido-raalonsäure-dimethylester
(hergestellt aus 4,8 g 50#igera Natriurahydrid, 17,5 g
Pormamidojnalonsäure-dlmethylester und 200 ml abs. Dimethylformamid)
wird tropfenweise mit einer Lösung von 50 g 3,5-Bi s-(tetrahydropyranyloxy)-4-methoxy-benzyl-p-toluolsulfonat
in 100 ml abs. Dimethylformamid unter Eiskühlung innerhalb 15 Minuten versetzt.
Das Gen.isch wird anschliessend 12 Stunden bei Zimmertemperatur und 2 Stunden bei 700C weitergerührt. Nach dem Er-
009850/2202
BAD
- me. -
kalten wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird zwischen 300 ml Essigester und 200 ml Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird mit 300 ml Essigester
extrahiert. Jede*" der Essigesterauszüge wird mit 100 ml 2 η wässriger Sodalösung gewaschen, anschliessend vereinigt und
nach Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mehrmals aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 3,5-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-4-methoxy-benzylformamido-malonsäure-dimethylester
als farblose Kristalle, die bei 113-ll4°C schmelzen.
• Ein Gemisch von 15 S 3i5-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-il--methoxy.
«nzyl-formamido-malönsäure-dimethylester, 150 ml abs. Methanol und
; wird
1 g Oxalsäure o 30 Minuten in einer Argonatmosphäre beim
!. Sieden gehalten. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit 50 ml
Wasser versetzt und 2 mal mit je 200 ml Petroläther (Siedepunkt 4O-45°C) extrahiert. Die Petrolätherauszüge werden mit
100 ml Methanol/V/asser (3:1) gewaschen und verworfen. Die
Methanol/toasserauszüge werden vereinigt, unter vermindertem
: Druck auf ca. 150 ml eingeengt und anschliessend auf k°C ab-
: gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet und 1 mal aus Essigester/
Aether umkristallisiert. Man erhält 3»5-Dihydroxy-4-methoxybenzyl~fomiar.:i
■jo-malonsäure-dimethylester, 4a« bei 1Ö1-183°C
schmilzt.
009850/2202
BAD
Der 3j5-Dihydroxy-4-methoxy-benzyl-formamido-malünsäHre-3tmethylester
kann naoh den Angaben in Beispiel 7 für die Hydrolyse
von 3*5-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-4-methoxy-ben2yl-formamido-
malonsäure-dimethylester in DL-JiS-Dihydfoxy-^-niethoxy-phenyl- "."\
alanin-sesquihydrat übergeführt werden* Die so erhaltene Verbindung
ist mit dem nach Beispiel 7 erhaltenen DL-3*5-Dihydroxy- :
4-methoxy-phenylalanin-sesquihydrat identisch. ·"'j
009850/2202
5,2g 5- (3,5-Dihydroxy -4-methöXy-benzyliden) -hydantoin werden
in 50 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 1 g 5#iger Palladiumkohle
bei Normalbedingungen hydriert. Die Lösung wird filtriert und das Piltrat unter* vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird 2 mal aus Methanol/Aether umkristallisiert. Man erhältHi-5-(55-Dlhydroxy-4-methoxy«ben3iy$-hydantoin als farblose
Kristalle;, die bei 225-227°C schmelzen.
*»5 8 5-[5>S-Dihydro^y-^-methöxy-benayl) -hydantoin
werden, in 50 ml 6 n wässriger Schwefelsäure 73 Stunden unter
Rückflussbedingungen erhitzt* Die abgekühlte Lösung wird mit gesättigter Bariumhydroxidlösung auf pH 5 gebracht. Das abgeschiedene
Bariumsulfat wird abfiltriert und mit 100 ml heissem Wasser nachgewaschen. Das mit dem Waschwasser vereinigte
Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml heissem Wasser gelöst. Die Lösung
wird mit 10 ml Methanol versetzt und abgekühlt. Man erhält kristallines DL^fS-Dihydroxy^-methoxy-phenylalanin, das mit
dem nach dem verangehenden Beispiel erhaltenen Produkt identisch
ist,
Bss als /msgangsTerMn&ung eingesetzte 5-(335- Dihydroxy-
bens;ilideii}"Ti3-"ii:-aitoin kann wie folgt, hergestellt
werdeni
009850/2202
Ct
1902B82
9 g 5-(3f5-liacetoxy-4-methoxy-benzyliden)-hydantoin
werden in 54 ml 2 η wässeriger Natronlauge gelöst und 5 Stunden
bei Zimmertemperatur und 1/2 Stunde bei 400C gehalten. Die
abgekühlte Lösung wird mit 6 η Schwefelsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und 1-mal aus Dimethylformamid/Wasser
uiicristallisiert« Man erhält 5-(3»5->lihydroxy-4-methoxy-benzyliden)-hydantoin
als hellgelbe Kristalle, die bei 296-298°C schmelzen.
wird in Gegenwart einer schwachen Base z.B. in Gegenwart von Kaliumbicarbonat oder
Natriumcarbonat mit einem Acylierungsmittel, z.B. mit Essigsäureanhydrid
oder einem Bssigsäure-halogenid tf-acyliert. Das auf diese
Weise z.B. erhaltene DL^iS-Dihydroxy^-methoxy-phenyl-N-acetylalanin
wird in Aethanol gelöst und mit der äquivalenten Menge Brucin versetzt. Das bei Raumtemperatur nach 2 bis 3 Tagen aus
der lösung auskristallisierende Brucin-salz wird isoliert und
durch Zugabe einer kaltgesättigten Bariumhydroxidlöaung gespalten.
Das freigesetzte Brucin wird mit Chloroform extrahiert. Die wässerige Phase vird mit der zur Bindung des Barluas notwendigen
Menge Schwefelsäure versetzt. Das ausgefallene Bariumsulfat wird abfiltriert. Das wässerige Filtrat wird unter vermindertem Druck
eingedampft. Las zurückbleibende L^^-Dihydroxy^-methoxy-phenyl-·
alanin wird drrch Lösen in wenig Wasser und Ausfällen r.it der 3-bis
4-fachen Xrnge Aethanol gereinigt. Die Verbindung sohniilst
009850/2202
Claims (1)
- - XJO -bei 270-275°C} aD = -10° [in η-Salzsäure; c = I].Beispiel 1113,1 g Dli-^iS-Dihydroxy^-methoxy-phenyl-alanin-amidhydrochlorid werden in 200 ml Wasser gelöst und unter starkem Rühren mit 12,6 g Mono-Silbertartrat versetzt. Das sich bildende Silberchlorid wird nach etwa 15 Minuten abfiltriert«. Das wässerige Filtrat wird unter vermindertem Druck stark konzentriert und mit der 2- bis 3-fachen Menge abs. Aethanol verdünnt. Das im Verlaufe von 2 bis 3 Tagen auskristallisierende Tartrat wird isoliert, mit wenig Aethanol gewaschen und anschliessend durch Zugabe von 2 η-Salzsäure zersetzt. Die freigesetzte Weinsäure wird 3 bis 4 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und darauf unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch wiederholtes Lösen in abs. Aethanol und Eindampfen getrocknet, dann in abs. Aethanol aufgenommen. Das ausgeschiedene Ammoniumchlorid wird abfiltriert. Das pH der Lösung wird durch Zugabe von Diethylamin auf etwa 5,5-6 eingestellt. Das ausfallende L-3,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin schmilzt bei 27O-275°C; aD = -10° [in n-Salzsäurej c = I].009850/2202BAD ORIGINAL--if- ··
68Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten der allgemeinen Formel-CH COR1NHgin der R, Hydroxy, Alkoxy oder» eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, . psowie von Salzen dieser Verbindungen,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelXO /ii| IIXOin der X einen Acylrest oder den Best R2O-CR3R7- bedeutet, wofin R2 Alkyl oder Phenylalkyl, R3 Wasserstoff, Alkyl, Fbeny:.ftlkyl oder zusammen mit R3 Alkylen und R7 Wasserstoff oder Alkyl darstellen, und R^ einen der Reate009850/2202' ORIGINAL INSPECTED-CIU-COOY
J-COOYίΗΖ (a),-CH2-CH-COR1 -CH2-C-COOYIH-COR1
HZ(b)NH,KH-COOY (d),NH-C=O.-CH2-CH-CN-CH2-CH-NH.C=O NHO1)-CH2-CH-IH NHP (k1) unddarstellt, in denen R^, die oben angegebene Bedeutung hat, Y Alkyl, Z Wasserstoff oder Acyl, B Alkanoyl, D Carbalkoxy oder Cyan und P Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,hydrolysiert^oder dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelHQ„OCOO^III0öi85G/2292ORSGlNAL 5NSPECTEDin denen R,- einen der ResteOCY-CH2-C-COOYKKZ (a).,-CH2-CK-COR1NHZ (b),-CH2-;-cooy-CH2-QH-DCH-D -CHg-CH-CNKH-COOY (d),NH2 (e).-CH2-CH-C=OMtl KfU-CH2-C-COOY1-CH=C-NH-C-I (h),,-CH«CU),-CK=CJ,HHC=O-CK.0KHNH-CH-C C«CJH NH(k) und-CH,2 (1)darstellt, in denen R. die oben angegebene Bedeutung hat, Y Allcyl, Y1 Wasserstoff oder Alkyl, Z Wasserstoff. cder Acyl, B Alkar.cyl, D Carcalkoxy oder Cyan, E Kydroxir.ino cder Fhenylhydrascno, F Sauerstoff oder Schwefel und I Alkyl, Phenyl, Fhenylalkyl oder Alkylphenyl bedeuten,
und Rg einen der Reste009850/2202BAD ORfGiNAi.-CH -C-COOY1 -CH^C-COR1 -CH=C-T C=O.I (ε) k-c-i (h) L i (i)-CH=C C=O -CH=C C=O -CHNHNHU) ""-C^ (k) I f Ci)— CH„darstellt, in denen R, die oben angegebene Bedeutung hat, Yf Wasserstoff oder Alkyl, E Hydroximino oder Phenylhydrazono,P Sauerstoff oder Schwefel und I Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder Alkylphenyl bedeuten, reduziert,notwendigenfalls eine Gruppe R^R^ oder Rg in den Alanylrest oder einen Ester oder ein Amid hiervon umwandelt und, in beliebiger Reihenfolge, ervrünschtenfalls eine freie Carboxylgruppe verestert oder araidiert, erwUnschtenfalls eine vorhandene Carbalkoxy- oder Carbamoylgruppe hydrolysiert, erwUnschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt, ein erhaltenes D-Isomeres isomerisiert und/oder e^wünschtenfalls ein anfallendesRacemat in die optischen Isomeren aufspaltet und das L-Isomere isoliert.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der Ru einen der Re ε te009850/2202-CH-COOY C—COOY NHZund(a)-CH2-CH-DI'NH-COOY(d)in ae*· Y Alkyl, Z Wasserstoff oder .Acyl und D Carbalkoxy oder Cyan darstellen,bedeutet, hydrolysiert und decarboxyliert, erwünschtenfalia das erhaltene 3i5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin verestert, amidiert, in ein Salz überführt, ein erhaltenes D-Isomeres isoraerisiert und/oder ervrtinschtenfalls ein anfallendes Racemat in die optischen Isomeren aufspaltet und das L-Isomere isoliert.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der Rj, einen der Reste-CH2-CH-COR,.Γ xNHZB -CH2-C-COOY-CH2-CH-CN -CH2-CH-(c)NH(e)-CH-C-OundIJH ßlJH-ΪΗ-C=O(V)009850/2202in deiwR, Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppen Z VJasserstoff oder Acyl, 3 Alkanoyl, Y Alkyl und F Sauerstoff oder Schwefel darstellen,bedeutet, hydrolysiert, erwünschtenfalls das erhaltene 3*5-Dihydroxy-4-methoxy-pher.yl-alanin verestert, amidiert, in ein Salz überführt, ein erhaltenes D-Isomeres isomerisiert und/oder erwünschtenfalls ein anfallendes Racemat in die optischen Isomeren aufspaltet und das L-Isömere isoliert.4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II hydrolysiert, in der X Alkanoyl, Benzoyl, Phenylalkanoyl, Carbalkoxy oder Carbophenylalkoxy bedeutet, wobei in diesen Resten der aliphatische Teil bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält.5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass X Benzoyl oder Acetyl bedeutet.6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass X Carböbensoxy- bedeutet.7. Verfahren nach derc. Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II hydrolysiert, in der X Alkylsulfonyl# Ebenylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl oder Alkylphenjrlsulfonyl bedeutet, wobei in diesen Resten der aliphatisch© Teil bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält.00S8 50/22028. Verfahren nach Anspruch f, dadurch gekennzeichnet, dass X Phenylsulfonyl oder Mesyl bedeutet.9. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II hydrolysiert, in der χ einen Rest RpO-CHFL·- bedeutet, worin R2 Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R, Wasserstoff oder Alkyl mit 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit Rp tetra- oder pentamethylen bedeuten.10. Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass X Methoxymethyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet.11. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet,dass X 1-Aethcxy-äthyl bedeutet.12. Verfahren nach den Ansprüchen 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II einsetzt, in der R1 Hydroxy, Kethoxy, Aethoxy oder Amino, Y Methyl oder Aethy1, Z Forrayl, Acetyl oder Carbobenzoxy, B Acetyl, D Carbonethoxy, Carbäthoxy oder Cyan und F Sauerstoff darstellen.IJ. Verfahren nach den Ansprüchen 2,4,5 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,5-Bis-(benzoyloxy)-4-methoxybenzylforma. 1dc-malcnsäure-dimethylester hydrolysiert und decarboxyliert.C0985C/2202BAD ORIGINALl4. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse und Decarboxylierung durch Behandeln mit wässeriger Salzsäure in einem Schritt vornimmt.15· Verfahren nach den Ansprüchen ~*>,4,5 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(3»5-Diacetoxy-4-methoxy-benzyl)-hydantoin hydrolysiert.16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass, man durch Behandeln mit wässeriger Bariumhydroxidlösung hydrolysiert.17. Verfahren nach den Ansprüchen 3,7,8 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 3>5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-me thoxy-phenyl-al an in oder j5,5-Bis-(mesyloxy)-4-methoxyphenyl-alanin hydrolysiert.18. Verfahren nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandeln mit wässeriger Bariumhydroxidlösung hydrolysiert.19. Verfahren nach den Ansprüchen 2,7,8 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man j5,5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-methoxy-formamido-malonsäure-dimethylester oder 3,5-Bis-benzyl-( me sy 1 oxy)-4-me thoxy -/formamido-malonsäure -dime thylester hydrolysiert und decarboxyliert.20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet,benzyl-dass man 3»5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-methoxy-/*ormamido-malonsäure-dimethylester oder 3,5-Bis-(mesyloxy)-4-.Tiethoxy-normarnj do-nialonsäure-dimethylester nacheinander mit009850/2202BAD ORIGINALwässeriger Salzsäure und wässeriger Bariumhydroxidlösung behandelt.21. Verfahren nach den Ansprüchen 2,9*10 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man j5,5-Bis-(methoxy-methoxy)-4-methoxy-benzyl-formamido-malonsäure-dimethylester hydrolysiert, und decarboxyliert.22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse und Decarboxylierung durch Behandeln mit wässeriger Salzsäure in einem Schritt vornimmt.23. Verfahren nach den Ansprüchen 3,9,10 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(3,5-Bls-(methoxy-methoxy)-4-methoxy-benzyl]-hydantoin hydrolysiert.24. Verfahren nach Anspruch 2J>, dadurch gekennzeichnet, dass man durch aufeinanderfolgendes Behandeln mit wässeriger Bariumhydroxidlösung und wässeriger Salzsäure hydrolysiert.25. Verfahren nach den Ansprüchen 2*9,10 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,5-Bis-( tetrahydropyranyloxy)-4-methoxy-benzyl-formamido-malonsäure-dimethylester hydrolysiert und decarboxyliert.26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse und Decarboxylierung durch Behandeln mit wässeriger Schwefelsäure in einem Schritt vornimmt.009850/2202BAD ORIGINAL27. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, in der R_ einen, derCOOY
-CH—C-COOY und -CHg-CH-DNHZ (a) NH-COOY (d)! in deiwY Alkyl, Z Wasserstoff oder Acyl und D Carbalkoxy oder Cyan darstellen,bedeutet, reduziert, das erhaltene Produkt hydrolysiert und decarboxyliert, erwünschtenfalls das erhaltene 3,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin verestert, amidiert, in ein Salz überführt, ein erhaltenes D-Isomeres isomerisiert und/oder erwUnschtenfalls ein anfallende« Racemat in die optischen Isomeren aufspaltet und das L-Isomere isoliert.' 28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ■ ' dass man eine Verbindung der Formel IH* in der R1. einen der He»*· ■-.·"■-CH-CH-COR1 -CH2-C-COOYNHZ (b) NH2 (c),0 -CH2-G-COOY' -CH=C-COR1 -CH=C^ C=OCH C~0 -CH2-G-COOY' -CH=C-COR1 -CH=C^NH NH E NH-C-I N/ Cf) (s), ff (h), ^c/ (i),* ■ 1009850/2202BADC C=O -CH=C C=O -CH=C CL A im k NH ?^*^C VÖ/ If ^ h hin derwR. Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, Z Wasserstoff oder Acyl, B Alkanoyl, E Hydroximino oder Phenylhydrazono,Y' Wasserstoff oder Alkyl, Y Alkyl/F Sauerstoff oder Schwefel und I Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder Alkylphenyl darstellen,bedeutet, reduziert, notwendigenfalls das erhaltene Produkt hydrolysiert, erwünschtenfalls das erhaltene 5,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin verestert, amidiert, in ein Salz überführt, ein erhaltenes D-Isomeres isomerisiert und/oder erwünschtenfalls ein anfallendes Racemat in die optischen Isomeren aufspaltet und das L-Isomere isoliert.29. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine- Verbindung der Formel III, in der R_ die Gruppe-CH0—CH-CN (e)NH2bedeutet, reduziert, das erhaltene Produkt hydrolysiert, erwünschten falls erhaltenes 3,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin verestert oder anidiert, erv.'ünschter.falls erhaltenes ;r,5-D:j;.vr.;.■ -■';-r-?.tliuxy-pher.yl-alaninamid hydrolysiert, ervfUj-.seLtor.-009850/2202BAD ORIGINALfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt, ein erhaltenes D-Isomeres isomerisiert und/oder ervrUnschtenfalls ein anfallendes Racemat in die optischen Isomeren aufspaltet und das L-Isomere isoliert.30. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV,in der Rg den Rest-CH2-- ft—COOY' (g)in dem Y1 Wasserstoff oder Alkyl und E Hydroximino oder Phenylhydrazono darstellen,bedeutet, reduziert, erwünschtenfalls einen erhaltenen Ester hydrolysiert, erwünschtenfalls das erhaltene Produkt verestert, amidiert, in ein Salz überführt, ein erhaltenes D-Isomeres isomerisiert und/oder erwünschtenfalls ein anfallendes Racemat in die optischen Isomeren aufspaltet und das L-Isomere isoliert,31. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, in der Rg einen der Reste-CH=C-COR1 -CH=C C=O• IlNH-C-I (h), N' J) (ί),Cr009850/2202ZOC C=O -CH=C C=O -CH=C CNH A NH NH NH N(j), I (k) und J CH2 (1)in deiwR-j Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, F Sauerstoff oder Schwefel und I Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder Alkylphenyl dar- i stellen, , ;bedeutet, reduziert, das erhaltene Produkt hydrolysiert, erwünschtenfalls das erhaltene 3*5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl- t alanin verestert, amidiert, in ein Salz überführt, ein er- > haltenes D-Isomeres lscmertsiert und/oder erwünsohtenfalls ein anfallendes Racemat in die optischen Isomeren aufspaltet und das L-Isomere isoliert.32. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 27-31, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel III odei IV einsetzt, in der R1 Hydroxy, Methoxy, Aethoxy oder Amino, Y Methyl oder Aethyl, Y1 Wasserstoff, Methyl oder Aethyl, Z Formyl, Acetyl oder Carbobenzoxy, B Acetyl, D Carbomethoxy, Carbäthoxy oder Cyan, F Sauerstoff und I Methyl oder Aethyl darstellen*33. Verfahre^ nach den Ansprüchen l,3iund ^-,dadurch ge-003850/2202kennzeichnet, dass man 5-(3>5-Dihydroxy-4-methoxy-benzyliden)-hydantoin reduziert.3^. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass man mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart von Palladium reduziert.35· Verfahren nach den Ansprüchen 1-34, dadurch gekennzeichnet, dass man ein L-Isomeres der Ausgangsverbindung einsetzt Oder aus einem anfallenden Racemat das L-Isomere isoliert.36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltenes DL-3,5-Dihydroxy-if-methoxy-phenyl-alanin in Gegenwart einer schwachen Base mit Essigsäureanhydrid oder einem Essigsäurehalogenid N-acyliert, das erhaltene Produkt durch Behandeln mit Brucin in die optischen Antipoden aufspaltet, mit Bariumhydroxidlösung entacyllert und das erhaltene L~3>5-Di~ hydroxy-2!—raeth oxy -phenyl -alanin aus der Lösung isoliert.37· Verfahren nach den Ansprüchen 1-3^·* dadurch gekennzeichnet, dass man ein anfallendes D-Isomeres isomerisiert und aus dem anfallenden Racemat das L-Isomere isoliert.2202SZ38. Verbindungen der allgemeinen FormelIIin der X einen Acylrest oder den Rest RgO-CR,R~- bedeutet, worin R3 Alkyl oder Fhenylalkyl, R, Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit Rp Alkylen und R7 V.'asserstof? odor Alkyl darstellen, und Rj, einen der Reste;ooyJ-COOY-CH2-CH-CORCH-COR1-CH2-C-COOYTH,KH-CCOY (d),-CH2-CH-CNKH2 (e),C=O-CH2-CH-KH-CH2-CH-F (k1) und-C=O009850/2202BAD ORIGINALdarstellt, in denen R1 Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, Y Alkyl, Z Wasserstoff oder ι Acyl, B Alkanoyl, D Carbalkoxy oder Cyan und F Sauerstoffoder Schwefel bedeuten,
sowie deren optische Isomeren und Salze.- ι39. Verbindungen gemäss Anspruch Jc, in denen XAlkanoyl, Benzoyl, Phenylalkanoyl, Carbalkoxy, Carbophenylalkoxy, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl, Alkylphenyl-sulfonyl oder einen Rest R0O-CHR,- bedeutet, worin R0 Alkyl und ι ■ d *f ' R- Wasserstoff oder Alkyl oder zusammen mit R2 tetra- oder pentamethylen darstellen, wobei aliphatische Reste bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten.40. Verbindungen gemäss Anspruch 39, in denen X Benzoyl,Acetyl, Phenylsulfonyl, Mesyl, Methoxymethyl oder Tetrahydroi
! pyranyl bedeutet.41. Verbindungen gemäss Anspruch 39, In denen X Carbobenzoxy bedeutet.42. Verbindungen geniäss Anspruch 39, in denen X 1-Aethoxyäthyl bedeutet.43* Verbindungen gemäss den Ansprüchen 38-42, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Hydroxy, Methoxy, Aethoxy oder Amino, Y Methyl oder AethyI, Z Formyl, Acetyl oder Carbobenzoxy,009850/2 202BAD> fl · I- 83Γ- *··■'.B Acetyl, D Carbomethoxy, Carbäthoxy oder Cyan und P Sauerstoff darstellen.44. 3,5-Bis-(benzoyloxy)-4-methoxy-benzyl-formaiBido malonsäure-dimethylester.45. 5-(3,5-Diacetoxy-4-methoxy-benzyl)-hydantoin. j46. 3,5-Bis-(phenylaulfonyloxy)-4-methoxy-phenyl-alanin. . !47. 3,5-Bis-(mesyloxy)-4-methoxy-phenyl-alanin.benxyl-48. 3,5-Bis- (phenylsulfonyloxy) -4-inethoxy-^ormajiiido-malon-stluredimethyleater.beniyl-49· 3,5-Bis-(roesyloxy)-4-raethoxyVTormamido-inaloneäuredi-methyleater.50. 3,5-Bis-(methoxy-inethoxy)-4-methoxy-benzyl-forraäniidomalonsäure-dimethy!ester.51. 5-[3i5-Bis-(methoxy-a»*thoxy)-4-BW(thoxy-b«nayl]-hydantoin.52. 3,5- *. formamido-itÄloneMure-dimethylister.009810/2202BAD ORIGINALβ* -!90258253. Verbindungen der allgemeinen FormelIIIin der R einen der Reste * 5COOY -CH2-C-COOYNHfc) . (a),-CH2-CH-COR1 -CH2-J-COOY-CH2-CH-D -CHjCH-CNE-COOY (d), KH9 (β),-CH2-CH-C=ONH NHT ω-C-COOY1-CH=C-COK1' NH-C-:-I (h), -CH-C-C-ON 6 (i).CH.C C»0. NK NH -ca-c—c-oNH- NH«2 (DQ0985Q/2202BAD ORIGINAL-MS-darstellt, in denen R, Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, Y Alkyl, Y1 Wasserstoff oder Alkyl, Z Wasserstoff oder Acyl, B Alkanoyl, D Carbalkoxy oder Cyan, E Hydroximino oder Phenylhydrazono, F Sauerstoff oder Schwefel und I Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder Alkylphenyl bedeuten,
sowie optische Isomere und Salze dieser Verbindungen.5^· Verbindungen der allgemeinen Formel HOH( in der Rg einen der ResteCH2-C-COOY1 -CH-C-COR1 -CIWi-C-O■I ' (g), NH-C-I (h), N i (i).-CKeC—co -CH-C—C«0 .-CH«C C-OLi- NH L kh. nh009850/2202BADLi NH LW W IlΛ (i). F (k)und ; ff CH2 (D idarstellt, in denanR, Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, Y1 Wasserstoff oder Alkyl, E Hydroximino oder-Mr-Phenylhydrazono, F Sauerstoff oder Schwefel und I Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder Alkylphenyl bedeuten.55· Verbindungen gemäss den Ansprüchen 53 oder 54 dadurch gekennzeichnet, dass R, Hydroxy, Methoxy, Aethoxy oder Amino, Y Methyl oder Aethyl, Y' Wasserstoff, Methyl oder Aethyl, Acetyl oder Carbobenzoxy, B Acetyl, D Carbomethoxy,Carbäthoxy oder Cyan, P Sauerstoff und I Methyl oder Aethyl darstellen.56. 5- (3*5-Dihydroxy-»^-methoxy-benzyliden) -hydantoin.57. Verbindungen der allgemeinen Formelin der X einen Acylrest und A Hydroxy, Halogen oder einen Alkyl- oder Aryl-sulfonyloxyrest bedeuten.58. Verbindungen der allgemeinen Formel009850/2202 B*D ORIGINAL-ΛΓ- " .in der R2 Alkyl oder Fhenyl&ikfl» ft* waeeetfiiöfi, Aikyi, Phenylalkyl oder zusammen Hält R2 Alfcylen und A7 stoff oder Alkyl darstellen und A einen Alkyl oder Aryl-eulf onylcocyreat bedeutet.59. Verbindungen der allgemeinen frone»1COOtf Haiin der X einen Acylrest oder den Rest RgO bedeutet, worin R2 Alkyl oder Phenylalkyl, R, Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit Rg Alkylöh und R7 Wasserstoff odör Alkyl , Y Alkyl· und Hal Brom oder Chlor bedeuten.009850/2202-M-6o. Verbindungen der allgemeinen FormelVIcin der X einen Aeylrest oder den HeSt RgG-C bedeutet, worin R^ Älkyl oder Phenyl&ikyl,; R- Wasserstoff, Alkyl, Phenylälkyl oder mawamn mit Rg Älkyleii und R7 Wasserstoff oder Alkyl , Y Alkyl, B Alkanoyl und Hai Brom oder Chlor bedeuten.61. Verbindungen der allgemeinen FormelCH,ÖCH2-CH-DVIdin der X einen Aeylrest oder den Rest ftgO Dedeutefc, worin Rg Alkyl oder Fheüylalkyl, R^ Wasserstoff » Alkyl, Phenyl alkyl oder züsaiMen ttit Hg Alky lieh und R„ Wasserstoff oder Älky3 , Ϋ Alkyl und ß Carbalkoxy oder Cyan bedeuten.OOS050/2202 BAD62. Verbindungen der allgemeinen FormelVIein der X einen Acylrest bedeutet,63 · Verbindungen der allgemeinen FormelCH2-CHOin der X einen Acylrest bedeutet.Verbindungen der allgemeinen Formel(/ V^cH2-CH-NH-COOYj&S llH-CCOY009850/22G2BAD ORIGINAL- gr-1902682in der X einen Acylrest und Y Alkyl bedeuten.65. Verbindungen der allgemeinen Formel-T-0Vf.CH2-QH-CNVIIeNCOin der IU Alkyl odor Phenylalkyl, R, Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit R2 Alkylen und R7 Wasserstoff oder Alkyl darstellen .66. Verbindungen der allgemeinen Formel'/ Vv-CHOin der X einen Äcylrest oder den Rest R2O-C bedeutet, worin R2 Alkyl oder Phenylalkyl, stoff, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit und R7 Wasserstoff oder Alkyl darstellen.WasserAlkylen009850/2202BAD ORIGINAL1902b8267. Verbindungen der allgemeinen Porno 1.x'o , en=:: -J-O CH-O // \S I I
S KH
V
SX1O^ in der X' Acetyl oder Carbobenzoxy bedeutet,00985Ü/2202BAD ORIGINAL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH197168 | 1968-02-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1902582A1 true DE1902582A1 (de) | 1970-12-10 |
Family
ID=4222892
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19691902582 Pending DE1902582A1 (de) | 1968-02-09 | 1969-01-20 | Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3641097A (de) |
BE (1) | BE727978A (de) |
DE (1) | DE1902582A1 (de) |
ES (1) | ES363419A1 (de) |
FR (1) | FR2002958A1 (de) |
GB (2) | GB1252109A (de) |
IL (1) | IL31324A0 (de) |
NL (1) | NL6901980A (de) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3892777A (en) * | 1968-05-01 | 1975-07-01 | Hoffmann La Roche | Substituted benzylethylenedicarbamates |
US3923833A (en) * | 1968-05-01 | 1975-12-02 | Hoffmann La Roche | N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates |
US3878043A (en) * | 1973-01-02 | 1975-04-15 | Univ Southern Illinois | Method for preparing L-dopa and novels compounds useful therein |
JP5311371B2 (ja) * | 2008-03-24 | 2013-10-09 | 静岡県公立大学法人 | メチル化カテキンの効率的製造方法 |
-
1968
- 1968-10-30 US US772048A patent/US3641097A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-12-25 IL IL31324A patent/IL31324A0/xx unknown
-
1969
- 1969-01-20 DE DE19691902582 patent/DE1902582A1/de active Pending
- 1969-01-30 GB GB1252109D patent/GB1252109A/en not_active Expired
- 1969-01-30 GB GB1251142D patent/GB1251142A/en not_active Expired
- 1969-02-06 BE BE727978D patent/BE727978A/xx unknown
- 1969-02-07 FR FR6902935A patent/FR2002958A1/fr not_active Withdrawn
- 1969-02-07 NL NL6901980A patent/NL6901980A/xx unknown
- 1969-02-08 ES ES363419A patent/ES363419A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES363419A1 (es) | 1970-12-16 |
US3641097A (en) | 1972-02-08 |
GB1252109A (de) | 1971-11-03 |
FR2002958A1 (de) | 1969-11-07 |
IL31324A0 (en) | 1969-02-27 |
NL6901980A (de) | 1969-08-12 |
BE727978A (de) | 1969-08-06 |
GB1251142A (de) | 1971-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0079022B1 (de) | Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
EP0005848A1 (de) | N-Alkylierte Aminoalkohole und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2144080A1 (de) | Heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung | |
EP0026848A1 (de) | Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten | |
DE2135678A1 (de) | beta agonistisch wirksame Aminver bindungen | |
CH619207A5 (en) | Process for the preparation of novel 1-aminoalkyl-2-arylcyclohexanol compounds | |
EP0039844A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von O-substituierten Derivaten des (+)-Cyanidan-3-ols | |
DE2727671A1 (de) | Verfahren zur herstellung von indolderivaten | |
DE1902582A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten | |
DE2656088A1 (de) | Neues benzylalkoholderivat und verfahren zu seiner herstellung | |
DE2535147A1 (de) | 2-thiol-4,5-diphenyloxazol-s-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE1959898A1 (de) | ortho-substituierte Phenaethylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2225765A1 (de) | 3- eckige Klammer auf 2-(4-Phenyl-lpiperazinyl)-äthyl eckige Klammer zu -indoline | |
DE2558356A1 (de) | Dehydrobiotinverbindungen | |
DE1643416A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten | |
DE3014738C2 (de) | ||
DE2354931C2 (de) | trans-2-Phenylbicyclooctan-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2122070A1 (de) | 1 Veratryl 4 methyl 5 athyl 7,8 dimethoxy 2,3 diazabicyclo eckige Klam mer auf 5,4,0 eckige Klammer zu undeca pentaen (1,3,6,8,10) und seine Verwendung | |
DE1907247A1 (de) | Phenaethylaminderivate | |
DE2137538A1 (de) | Methoxyaminderivate und ihre Salze sowie ihre Verwendimg und Verfahren zur Herstellung derselben | |
DE1271720B (de) | Verfahren zur Herstellung von L-(-)-beta-3, 4-Dihydroxyphenyl-alpha-methyl-alanin | |
EP0539330B1 (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter Indole | |
DD201678A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,5-bis-(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentan-1,5-diolen, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate enthaltend diese verbindungen, sowie ihre therapeutische verwendung | |
DE2747121A1 (de) | 6-(m-aminophenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE69730615T2 (de) | Verfahren zur herstellung eines tetrahydropyridinderivates |