JP2936741B2 - ヒドロキシイミノヘプタン酸エステル類及びその製造方法 - Google Patents
ヒドロキシイミノヘプタン酸エステル類及びその製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般式〔１〕で示される
ヒドロキシイミノヘプタン酸エステル類及びその製造方
法、それを用いたハロケト酸誘導体〔３〕の製造方法、
更には一般式〔２〕で示されるβ−オキソ酸エステル類
及びその製造方法に関する。
ヒドロキシイミノヘプタン酸エステル類及びその製造方
法、それを用いたハロケト酸誘導体〔３〕の製造方法、
更には一般式〔２〕で示されるβ−オキソ酸エステル類
及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術、発明が解決しようとする課題】ハロゲン置
換ヒドロキシイミノ酸エステル類としては、一般式
〔７〕 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜６のアルキル基を表わし、Ｘ
は塩素原子または臭素原子を表わす。）で示されるヒド
ロキシイミノブタン酸エステル誘導体は知られている
が、一般式〔１〕 （式中、Ｒ1 及びＸは前記と同じ意味を表わす。）で示
されるヒドロキシイミノヘプタン酸エステル類について
は知られていない。
換ヒドロキシイミノ酸エステル類としては、一般式
〔７〕 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜６のアルキル基を表わし、Ｘ
は塩素原子または臭素原子を表わす。）で示されるヒド
ロキシイミノブタン酸エステル誘導体は知られている
が、一般式〔１〕 （式中、Ｒ1 及びＸは前記と同じ意味を表わす。）で示
されるヒドロキシイミノヘプタン酸エステル類について
は知られていない。
【０００３】また、ハロゲン置換β−オキソ酸エステル
類としては、一般式〔８〕 （式中、Ｒ1 及びＸは前記と同じ意味を表わす。）で示
されるβ−オキソ酸エステル誘導体は知られているが、
一般式〔２〕 （式中、Ｒ1 及びＸは前記と同じ意味を表わす。Ｒ2 は
炭素数１〜５のアルキル基またはＯＲ3 基を表わす。こ
こで、Ｒ3 は炭素数１〜６のアルキル基を表わす。）で
示されるβ−オキソ酸エステル類については知られてい
ない。
類としては、一般式〔８〕 （式中、Ｒ1 及びＸは前記と同じ意味を表わす。）で示
されるβ−オキソ酸エステル誘導体は知られているが、
一般式〔２〕 （式中、Ｒ1 及びＸは前記と同じ意味を表わす。Ｒ2 は
炭素数１〜５のアルキル基またはＯＲ3 基を表わす。こ
こで、Ｒ3 は炭素数１〜６のアルキル基を表わす。）で
示されるβ−オキソ酸エステル類については知られてい
ない。
【０００４】本発明者らはヒドロキシイミノ酸エステル
類及びβ−オキソ酸エステル類について種々合成し、こ
れを検討した結果、上記ヒドロキシイミノヘプタン酸エ
ステル類〔１〕及びβ−オキソ酸エステル類〔２〕が、
シラスタチンの原料である一般式〔３〕 （式中、Ｘは前記と同じ意味を表し、Ｒは水素原子また
は炭素数１〜６のアルキル基を表わす。）で示されるハ
ロケト酸誘導体（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３
０，１０７４）の重要な中間体であることを見出し、本
発明にいたった。
類及びβ−オキソ酸エステル類について種々合成し、こ
れを検討した結果、上記ヒドロキシイミノヘプタン酸エ
ステル類〔１〕及びβ−オキソ酸エステル類〔２〕が、
シラスタチンの原料である一般式〔３〕 （式中、Ｘは前記と同じ意味を表し、Ｒは水素原子また
は炭素数１〜６のアルキル基を表わす。）で示されるハ
ロケト酸誘導体（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３
０，１０７４）の重要な中間体であることを見出し、本
発明にいたった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、一般式
〔１〕で示されるヒドロキシイミノヘプタン酸エステル
類及びその製造方法、それを用いたハロケト酸誘導体
〔３〕の製造方法、更には該化合物〔１〕の製造原料と
して重要な一般式〔２〕で示されるβ−オキソ酸エステ
ル類及びその製造方法をも提供するものである。
〔１〕で示されるヒドロキシイミノヘプタン酸エステル
類及びその製造方法、それを用いたハロケト酸誘導体
〔３〕の製造方法、更には該化合物〔１〕の製造原料と
して重要な一般式〔２〕で示されるβ−オキソ酸エステ
ル類及びその製造方法をも提供するものである。
【０００６】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
β−オキソ酸エステル類〔２〕は、一般式〔５〕 ｛式中、Ｘは前記と同じ意味を表わし、Ｙはハロゲン原
子（但し、Ｘが塩素原子のときＹはフッ素原子ではな
く、Ｘが臭素原子のときＹはフッ素原子ではなく塩素原
子でもない。）またはメタンスルホニルオキシ基または
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表わす。｝で示され
るハロペンタン誘導体と、一般式〔６〕 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意味を表わす。）で
示されるβ−オキソ酸誘導体とを塩基存在下反応させる
ことにより製造することができる。
β−オキソ酸エステル類〔２〕は、一般式〔５〕 ｛式中、Ｘは前記と同じ意味を表わし、Ｙはハロゲン原
子（但し、Ｘが塩素原子のときＹはフッ素原子ではな
く、Ｘが臭素原子のときＹはフッ素原子ではなく塩素原
子でもない。）またはメタンスルホニルオキシ基または
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表わす。｝で示され
るハロペンタン誘導体と、一般式〔６〕 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意味を表わす。）で
示されるβ−オキソ酸誘導体とを塩基存在下反応させる
ことにより製造することができる。
【０００７】この反応おいて、使用するハロペンタン誘
導体〔５〕としては、例えば１，５−ジクロロペンタ
ン、１−ブロモ−５−クロロペンタン、１−ヨード−５
−クロロペンタン、１，５−ジブロモペンタン、１−ブ
ロモ−５−ヨードペンタン等のジハロペンタン類、メタ
ンスルホン酸５−クロロペンチル、ｐ−トルエンスルホ
ン酸５−クロロペンチル等のスルホン酸５−ハロペンチ
ル類をあげることができ、好ましくは１，５−ジクロロ
ペンタン、１−ブロモ−５−クロロペンタン、１−ヨー
ド−５−クロロペンタン、メタンスルホン酸５−クロロ
ペンチル、ｐ−トルエンスルホン酸５−クロロペンチル
があげられる。
導体〔５〕としては、例えば１，５−ジクロロペンタ
ン、１−ブロモ−５−クロロペンタン、１−ヨード−５
−クロロペンタン、１，５−ジブロモペンタン、１−ブ
ロモ−５−ヨードペンタン等のジハロペンタン類、メタ
ンスルホン酸５−クロロペンチル、ｐ−トルエンスルホ
ン酸５−クロロペンチル等のスルホン酸５−ハロペンチ
ル類をあげることができ、好ましくは１，５−ジクロロ
ペンタン、１−ブロモ−５−クロロペンタン、１−ヨー
ド−５−クロロペンタン、メタンスルホン酸５−クロロ
ペンチル、ｐ−トルエンスルホン酸５−クロロペンチル
があげられる。
【０００８】また、β−オキソ酸誘導体〔６〕として
は、例えばアセト酢酸エステル、３−オキソペンタン酸
エステル、３−オキソヘキサン酸エステル、３−オキソ
ヘプタン酸エステル、３−オキソオクタン酸エステル等
の３−オキソ酸エステル類や、マロン酸ジエステル類が
あげられ、好ましくはアセト酢酸エステル、マロン酸ジ
エステルが使用される。ここで置換基Ｒ1 については、
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等の直鎖状または分枝状のアルキル基を
あげることができる。またβ−オキソ酸誘導体〔６〕が
マロン酸ジエステル類である場合、つまりＲ2 が−ＯＲ
3 の場合、Ｒ1 とＲ3 とは同一の置換基であることが好
ましい。
は、例えばアセト酢酸エステル、３−オキソペンタン酸
エステル、３−オキソヘキサン酸エステル、３−オキソ
ヘプタン酸エステル、３−オキソオクタン酸エステル等
の３−オキソ酸エステル類や、マロン酸ジエステル類が
あげられ、好ましくはアセト酢酸エステル、マロン酸ジ
エステルが使用される。ここで置換基Ｒ1 については、
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等の直鎖状または分枝状のアルキル基を
あげることができる。またβ−オキソ酸誘導体〔６〕が
マロン酸ジエステル類である場合、つまりＲ2 が−ＯＲ
3 の場合、Ｒ1 とＲ3 とは同一の置換基であることが好
ましい。
【０００９】ハロペンタン誘導体〔５〕とβ−オキソ酸
誘導体〔６〕とのモル比は通常、等モル比付近で行われ
るが、上記化合物〔５〕、〔６〕のどちらを過剰に仕込
んでもよい。
誘導体〔６〕とのモル比は通常、等モル比付近で行われ
るが、上記化合物〔５〕、〔６〕のどちらを過剰に仕込
んでもよい。
【００１０】該反応に用いられる塩基としては、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のナトリウム
アルコキシド類、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒ
ｔ．−ブトキシド等のカリウムアルコキシド類、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類
あるいは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金
属炭酸塩などがあげられる。その使用量はハロペンタン
誘導体に対し１モル倍以上であり、通常は１〜３モル倍
である。
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のナトリウム
アルコキシド類、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒ
ｔ．−ブトキシド等のカリウムアルコキシド類、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類
あるいは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金
属炭酸塩などがあげられる。その使用量はハロペンタン
誘導体に対し１モル倍以上であり、通常は１〜３モル倍
である。
【００１１】該反応においては無溶媒で行うこともでき
るが、溶媒を用いることもできる。溶媒としては、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールな
どのアルコール類、トルエン、キシレンなどの芳香族系
溶媒、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどのハ
ロゲン化芳香族溶媒、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シ
クロヘキサンなどの脂肪族系溶媒、メチルイソブチルケ
トンなどのケトン系溶媒などをあげることができる。
るが、溶媒を用いることもできる。溶媒としては、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールな
どのアルコール類、トルエン、キシレンなどの芳香族系
溶媒、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどのハ
ロゲン化芳香族溶媒、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シ
クロヘキサンなどの脂肪族系溶媒、メチルイソブチルケ
トンなどのケトン系溶媒などをあげることができる。
【００１２】反応温度は通常０〜３００℃の範囲で実施
できるが、好ましくは５０〜１５０℃の範囲である。反
応時間は特に制限されない。
できるが、好ましくは５０〜１５０℃の範囲である。反
応時間は特に制限されない。
【００１３】また、塩基として水酸化アルカリ金属を用
いる場合には生成する水を除去しながら反応を行うほう
がよい場合がある。
いる場合には生成する水を除去しながら反応を行うほう
がよい場合がある。
【００１４】反応終了後、生成した塩をろ過または水に
溶解させて除去し、抽出、溶媒留去して一般式〔２〕で
示されるβ−オキソ酸エステル類が得られる。必要によ
り蒸留精製することもできるが、未精製のまま次工程に
使用することもできる。
溶解させて除去し、抽出、溶媒留去して一般式〔２〕で
示されるβ−オキソ酸エステル類が得られる。必要によ
り蒸留精製することもできるが、未精製のまま次工程に
使用することもできる。
【００１５】かくして得られるβ−オキソ酸エステル類
〔２〕としては７−ハロ−２−（１−オキソエチル）−
ヘプタン酸エステル、７−ハロ−２−（１−オキソプロ
ピル）−ヘプタン酸エステル、７−ハロ−２−（１−オ
キソブチル）−ヘプタンエステル、７−ハロ−２−（１
−オキソペンチル）−ヘプタン酸エステル、７−ハロ−
２−（１−オキソヘキシル）−ヘプタン酸エステル等の
β−ケト酸エステル類や、７−ハロ−カルボメトキシ−
ヘプタン酸エステル、７−ハロ−カルボエトキシ−ヘプ
タン酸エステル、７−ハロ−カルボプロポキシ−ヘプタ
ン酸エステル、７−ハロ−カルボブトキシ−ヘプタン酸
エステル、７−ハロ−カルボペントキシ−ヘプタン酸エ
ステル、７−ハロ−カルボヘキソキシ−ヘプタン酸エス
テル等のジエステル類をあげることができる（ここでハ
ロとはクロロまたはブロモを示す）。
〔２〕としては７−ハロ−２−（１−オキソエチル）−
ヘプタン酸エステル、７−ハロ−２−（１−オキソプロ
ピル）−ヘプタン酸エステル、７−ハロ−２−（１−オ
キソブチル）−ヘプタンエステル、７−ハロ−２−（１
−オキソペンチル）−ヘプタン酸エステル、７−ハロ−
２−（１−オキソヘキシル）−ヘプタン酸エステル等の
β−ケト酸エステル類や、７−ハロ−カルボメトキシ−
ヘプタン酸エステル、７−ハロ−カルボエトキシ−ヘプ
タン酸エステル、７−ハロ−カルボプロポキシ−ヘプタ
ン酸エステル、７−ハロ−カルボブトキシ−ヘプタン酸
エステル、７−ハロ−カルボペントキシ−ヘプタン酸エ
ステル、７−ハロ−カルボヘキソキシ−ヘプタン酸エス
テル等のジエステル類をあげることができる（ここでハ
ロとはクロロまたはブロモを示す）。
【００１６】また本発明のヒドロキシイミノヘプタン酸
エステル類〔１〕は、β−オキソ酸エステル類〔２〕と
一般式〔４〕 ＯＮＯＲ4 〔４〕 （式中、Ｒ4 は水素原子、アルキル基、ハロゲン原子ま
たはＳＯ3 Ｈ基を表わす。）で示されるニトロソ化剤と
を反応させることによって得られる。
エステル類〔１〕は、β−オキソ酸エステル類〔２〕と
一般式〔４〕 ＯＮＯＲ4 〔４〕 （式中、Ｒ4 は水素原子、アルキル基、ハロゲン原子ま
たはＳＯ3 Ｈ基を表わす。）で示されるニトロソ化剤と
を反応させることによって得られる。
【００１７】β−オキソ酸エステル類〔２〕としては上
記のものが用いられるが、好ましくは７−クロロ−２−
（１−オキソエチル）−ヘプタン酸エステル、７−クロ
ロ−２−カルボメトキシ−ヘプタン酸エステル、７−ク
ロロ−２−カルボエトキシ−ヘプタン酸エステルが使用
される。
記のものが用いられるが、好ましくは７−クロロ−２−
（１−オキソエチル）−ヘプタン酸エステル、７−クロ
ロ−２−カルボメトキシ−ヘプタン酸エステル、７−ク
ロロ−２−カルボエトキシ−ヘプタン酸エステルが使用
される。
【００１８】ニトロソ化剤〔４〕としては、例えば亜硝
酸メチル、亜硝酸エチル、亜硝酸プロピル、亜硝酸ブチ
ル、亜硝酸ペンチル、亜硝酸ヘキシル、亜硝酸ヘプチ
ル、亜硝酸オクチル、亜硝酸ノニル、亜硝酸デシル等の
亜硝酸アルキルエステル類、塩化ニトロシル等のハロゲ
ン化ニトロシル、ニトロシル硫酸または亜硝酸などをあ
げることができ、亜硝酸アルキルエステル類としては通
常、亜硝酸メチル、亜硝酸エチル、亜硝酸プロピル、亜
硝酸ブチル等の低級アルキルエステルが使用される。ま
た、反応系内で亜硝酸アルキルエステル類を生成させて
用いてもよい。その方法としては例えば、亜硝酸ナトリ
ウムや亜硝酸カリウム等の亜硝酸塩と、メタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、
ヘキサノール等のアルコール類とをあらかじめ仕込んで
おき、そこに酸を添加する方法をあげることができる。
酸メチル、亜硝酸エチル、亜硝酸プロピル、亜硝酸ブチ
ル、亜硝酸ペンチル、亜硝酸ヘキシル、亜硝酸ヘプチ
ル、亜硝酸オクチル、亜硝酸ノニル、亜硝酸デシル等の
亜硝酸アルキルエステル類、塩化ニトロシル等のハロゲ
ン化ニトロシル、ニトロシル硫酸または亜硝酸などをあ
げることができ、亜硝酸アルキルエステル類としては通
常、亜硝酸メチル、亜硝酸エチル、亜硝酸プロピル、亜
硝酸ブチル等の低級アルキルエステルが使用される。ま
た、反応系内で亜硝酸アルキルエステル類を生成させて
用いてもよい。その方法としては例えば、亜硝酸ナトリ
ウムや亜硝酸カリウム等の亜硝酸塩と、メタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、
ヘキサノール等のアルコール類とをあらかじめ仕込んで
おき、そこに酸を添加する方法をあげることができる。
【００１９】ニトロソ化剤の使用量は、β−オキソ酸エ
ステル類〔２〕に対して１モル倍以上であり、通常は１
〜３モル倍使用される。
ステル類〔２〕に対して１モル倍以上であり、通常は１
〜３モル倍使用される。
【００２０】反応温度は通常、−１０〜８０℃であり、
好ましくは０〜５０℃である。反応時間は特に制限され
ないが、通常は１０分〜２４時間である。
好ましくは０〜５０℃である。反応時間は特に制限され
ないが、通常は１０分〜２４時間である。
【００２１】該反応においては溶媒を用いることもでき
る。使用される溶媒としては反応を阻害するものでなけ
れば任意であり、例えばｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、
シクロヘキサン等の炭化水素、１，２−ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素があげられる。また、ニトロ
ソ化剤〔４〕として亜硝酸アルキルエステルを用いる場
合には対応するアルコール、例えば亜硝酸ｎ−ブチルに
対してはｎ−ブタノールを使用することもできる。
る。使用される溶媒としては反応を阻害するものでなけ
れば任意であり、例えばｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、
シクロヘキサン等の炭化水素、１，２−ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素があげられる。また、ニトロ
ソ化剤〔４〕として亜硝酸アルキルエステルを用いる場
合には対応するアルコール、例えば亜硝酸ｎ−ブチルに
対してはｎ−ブタノールを使用することもできる。
【００２２】また該反応においては反応促進の目的で
水、アルコールなどを添加剤として加えることもでき
る。
水、アルコールなどを添加剤として加えることもでき
る。
【００２３】このようにして得られた反応生成物に、抽
出、濃縮等の通常の操作を行うことにより、ヒドロキシ
イミノヘプタン酸エステル類〔１〕を得ることもできる
が、反応液から該化合物〔１〕を単離することなく次工
程の原料として用いることもできる。
出、濃縮等の通常の操作を行うことにより、ヒドロキシ
イミノヘプタン酸エステル類〔１〕を得ることもできる
が、反応液から該化合物〔１〕を単離することなく次工
程の原料として用いることもできる。
【００２４】かくして本発明化合物であるヒドロキシイ
ミノヘプタン酸エステル類〔１〕が得られる。かかるヒ
ドロキシイミノヘプタン酸エステル類〔１〕を用いれ
ば、例えば、シラスタチン中間体であるハロケト酸誘導
体〔３〕（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，１
０７４）を有利に製造し得る。
ミノヘプタン酸エステル類〔１〕が得られる。かかるヒ
ドロキシイミノヘプタン酸エステル類〔１〕を用いれ
ば、例えば、シラスタチン中間体であるハロケト酸誘導
体〔３〕（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，１
０７４）を有利に製造し得る。
【００２５】ハロケト酸誘導体〔３〕の合成に関して従
来法としては、ａ）ＴＨＦ溶媒中、１−ブロモ−５−ハ
ロペンタンをマグネシウムと反応させ、その後シュウ酸
ジエチルと反応させる方法（特開昭６０−２４８６１
２）、ｂ）１，３−ジチアン誘導体と１，５−ジブロモ
ペンタンとを反応させる方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
１９８７，３０，１０７４）、が知られている。
来法としては、ａ）ＴＨＦ溶媒中、１−ブロモ−５−ハ
ロペンタンをマグネシウムと反応させ、その後シュウ酸
ジエチルと反応させる方法（特開昭６０−２４８６１
２）、ｂ）１，３−ジチアン誘導体と１，５−ジブロモ
ペンタンとを反応させる方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
１９８７，３０，１０７４）、が知られている。
【００２６】しかしながら、上記技術はともに反応にお
いて水分を厳密に規制する必要があり、さらにａ）にお
いては溶媒の高純度回収が困難なこと、ｂ）においては
使用する１，３−ジチアン誘導体が高価であること等、
工業的に製造するには満足なものではなかった。
いて水分を厳密に規制する必要があり、さらにａ）にお
いては溶媒の高純度回収が困難なこと、ｂ）においては
使用する１，３−ジチアン誘導体が高価であること等、
工業的に製造するには満足なものではなかった。
【００２７】これに対し、ヒドロキシイミノヘプタン酸
エステル類〔１〕を用いる方法においては、例えばヒド
ロキシイミノヘプタン酸エステル類〔１〕を酸存在下ア
ルデヒド類またはケトン類と反応させることによりハロ
ケト酸誘導体〔３〕を得ることができる。
エステル類〔１〕を用いる方法においては、例えばヒド
ロキシイミノヘプタン酸エステル類〔１〕を酸存在下ア
ルデヒド類またはケトン類と反応させることによりハロ
ケト酸誘導体〔３〕を得ることができる。
【００２８】ここで使用される酸としては、例えば塩
酸、硫酸、硝酸、酢酸等の通常よく用いられる無機酸ま
たは有機酸があげられる。その使用量は特に限定されな
いが、ヒドロキシイミノヘプタン酸エステル類〔１〕に
対し通常は、０．００１モル倍以上、好ましくは０．０
１モル倍以上である。
酸、硫酸、硝酸、酢酸等の通常よく用いられる無機酸ま
たは有機酸があげられる。その使用量は特に限定されな
いが、ヒドロキシイミノヘプタン酸エステル類〔１〕に
対し通常は、０．００１モル倍以上、好ましくは０．０
１モル倍以上である。
【００２９】また、前工程においてニトロソ化剤〔４〕
としてニトロシル硫酸を使用し、ヒドロキシイミノヘプ
タン酸エステル類〔１〕を単離せずに反応を行う場合に
は、ニトロシル硫酸がニトロソ化反応後硫酸となるた
め、あえて酸を加える必要はない。
としてニトロシル硫酸を使用し、ヒドロキシイミノヘプ
タン酸エステル類〔１〕を単離せずに反応を行う場合に
は、ニトロシル硫酸がニトロソ化反応後硫酸となるた
め、あえて酸を加える必要はない。
【００３０】使用されるアルデヒド類としては、例えば
ホルマリン、グリオキシル酸、グリオキサール、アセト
アルデヒド、プロピオンアルデヒド等をあげることがで
き、ケトン類としては、例えばジアセチルをあげること
ができる。その使用量はヒドロキシイミノヘプタン酸エ
ステル類〔１〕に対し１モル倍以上であり、通常は１〜
５モル倍で使用することが好ましい。
ホルマリン、グリオキシル酸、グリオキサール、アセト
アルデヒド、プロピオンアルデヒド等をあげることがで
き、ケトン類としては、例えばジアセチルをあげること
ができる。その使用量はヒドロキシイミノヘプタン酸エ
ステル類〔１〕に対し１モル倍以上であり、通常は１〜
５モル倍で使用することが好ましい。
【００３１】反応時間は特に制限されないが、通常１〜
２４時間である。反応温度は通常０〜７０℃、好ましく
は５〜４０℃である。
２４時間である。反応温度は通常０〜７０℃、好ましく
は５〜４０℃である。
【００３２】反応終了後、反応生成物に抽出、分液、中
和、溶媒留去等通常の後処理操作を行うことにより、一
般式〔３〕で示されるハロケト酸誘導体が得られる。
和、溶媒留去等通常の後処理操作を行うことにより、一
般式〔３〕で示されるハロケト酸誘導体が得られる。
【００３３】
【発明の効果】本発明化合物であるヒドロキシイミノヘ
プタン酸エステル類〔１〕はシラスタチンの中間体とし
て極めて有用である。更に、ヒドロキシイミノヘプタン
酸エステル類〔１〕を経由するハロケト酸誘導体の製法
は、従来法に比べ工業的に有利である。また、ヒドロキ
シイミノヘプタン酸エステル類〔１〕はβ−オキソ酸エ
ステル類〔２〕から容易に得られ、該β−オキソ酸エス
テル類〔２〕も、ハロペンタン誘導体〔５〕とβ−オキ
ソ酸誘導体〔６〕から容易に製造することができる。
プタン酸エステル類〔１〕はシラスタチンの中間体とし
て極めて有用である。更に、ヒドロキシイミノヘプタン
酸エステル類〔１〕を経由するハロケト酸誘導体の製法
は、従来法に比べ工業的に有利である。また、ヒドロキ
シイミノヘプタン酸エステル類〔１〕はβ−オキソ酸エ
ステル類〔２〕から容易に得られ、該β−オキソ酸エス
テル類〔２〕も、ハロペンタン誘導体〔５〕とβ−オキ
ソ酸誘導体〔６〕から容易に製造することができる。
【００３４】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００３５】 実施例１ アセト酢酸エチル〔６−１〕260.2g（2.0mol）、メチル
イソブチルケトン300g及び１−ブロモ−５−クロロペン
タン〔５−１〕311.0g（1.68mol ）を加え、８０−９０
℃とした。その中に無水炭酸カリウム300gを加え１２時
間、８０−９０℃で反応させた。その後炭酸カリウムを
341.4g加えさらに６時間反応させた。反応終了後濾過
し、メチルイソブチルケトン層は水洗浄したのち減圧下
で濃縮した。 濃縮残分 398.6g ７−クロロ−２−（１−オキソエチル）−ヘプタン酸エ
チル含量７０．８％ 収率７２．６％ これをカラムクロマト精製し、純７−クロロ−２−（１
−オキソエチル）−ヘプタン酸エチル〔２−１〕が得ら
れた。
イソブチルケトン300g及び１−ブロモ−５−クロロペン
タン〔５−１〕311.0g（1.68mol ）を加え、８０−９０
℃とした。その中に無水炭酸カリウム300gを加え１２時
間、８０−９０℃で反応させた。その後炭酸カリウムを
341.4g加えさらに６時間反応させた。反応終了後濾過
し、メチルイソブチルケトン層は水洗浄したのち減圧下
で濃縮した。 濃縮残分 398.6g ７−クロロ−２−（１−オキソエチル）−ヘプタン酸エ
チル含量７０．８％ 収率７２．６％ これをカラムクロマト精製し、純７−クロロ−２−（１
−オキソエチル）−ヘプタン酸エチル〔２−１〕が得ら
れた。
【００３６】 実施例２ ７−クロロ−２−（１−オキソエチル）−ヘプタン酸エ
チル〔２−１〕684g（2.92mol ）にエタノール135gを加
え５℃まで冷却した。温度を保ちながらその中に４３．
５％ニトロシル硫酸〔４−１〕−硫酸溶液941g（3.22mo
l ）を１時間で滴下した。その後５℃で１時間攪拌した
のち２０℃とした。別のフラスコにトルエン1000g 及び
３６％ホルマリン水溶液487g（5.84mol ）を取り、２０
−２５℃とした。その中に先の反応液を１時間で滴下し
た。２時間保温した後、分液しトルエン層を分離した。
トルエン層は飽和重曹水で中和した後、中和水層を分離
した。トルエン層は水洗浄した後減圧下で濃縮し、７−
クロロ−２−オキソヘプタン酸エチル〔３−１〕501g
（2.42mol ）を得た。 収率８３．０％
チル〔２−１〕684g（2.92mol ）にエタノール135gを加
え５℃まで冷却した。温度を保ちながらその中に４３．
５％ニトロシル硫酸〔４−１〕−硫酸溶液941g（3.22mo
l ）を１時間で滴下した。その後５℃で１時間攪拌した
のち２０℃とした。別のフラスコにトルエン1000g 及び
３６％ホルマリン水溶液487g（5.84mol ）を取り、２０
−２５℃とした。その中に先の反応液を１時間で滴下し
た。２時間保温した後、分液しトルエン層を分離した。
トルエン層は飽和重曹水で中和した後、中和水層を分離
した。トルエン層は水洗浄した後減圧下で濃縮し、７−
クロロ−２−オキソヘプタン酸エチル〔３−１〕501g
（2.42mol ）を得た。 収率８３．０％
【００３７】 実施例３ ７−クロロ−２−（１−オキソエチル）−ヘプタン酸エ
チル〔２−１〕208g（0.886mol）を５℃まで冷却した
後、４３．５％ニトロシル硫酸〔４−１〕−硫酸溶液31
0.4g（1.06mol ）と水31.9g を混合した溶液を温度を５
℃に保ちながら１時間をかけて滴下した。その後５℃で
１時間攪拌した後２０℃とした。別のフラスコに１，２
−ジクロロエタン200g及び３６％ホルマリン水溶液110.
7g（1.33mol ）を取り、２０−２５℃とした。その中に
先の反応液を１時間で滴下した。２時間保温した後分液
し、１，２−ジクロロエタン層を分離した。１，２−ジ
クロロエタン層は飽和重曹水で中和した後中和水層を分
離した。１，２−ジクロロエタン層は水で洗浄した後減
圧下で濃縮し７−クロロ−２−オキソヘプタン酸エチル
〔３−１〕149g（0.721mol）を得た。収率８１．４％
チル〔２−１〕208g（0.886mol）を５℃まで冷却した
後、４３．５％ニトロシル硫酸〔４−１〕−硫酸溶液31
0.4g（1.06mol ）と水31.9g を混合した溶液を温度を５
℃に保ちながら１時間をかけて滴下した。その後５℃で
１時間攪拌した後２０℃とした。別のフラスコに１，２
−ジクロロエタン200g及び３６％ホルマリン水溶液110.
7g（1.33mol ）を取り、２０−２５℃とした。その中に
先の反応液を１時間で滴下した。２時間保温した後分液
し、１，２−ジクロロエタン層を分離した。１，２−ジ
クロロエタン層は飽和重曹水で中和した後中和水層を分
離した。１，２−ジクロロエタン層は水で洗浄した後減
圧下で濃縮し７−クロロ−２−オキソヘプタン酸エチル
〔３−１〕149g（0.721mol）を得た。収率８１．４％
【００３８】 実施例４ ７−クロロ−２−（１−オキソエチル）−ヘプタン酸メ
チル〔２−２〕6.5g（0.0295mol ）にｎ−ヘプタン50g
を加え５℃まで冷却した後４３．５％ニトロシル硫酸−
硫酸水溶液と水0.531gを混合した溶液を温度を５℃に保
ちながら１時間をかけて滴下した。その後５℃で１時間
攪拌した後２０℃とした。別のフラスコに３６％ホルマ
リン水溶液15g（0.180mol）を取り、２０−２５℃とし
た。その中に先の反応液を１時間で滴下した。１時間保
温した後さらにｎ−ヘプタン100gを加え分液し、ｎ−ヘ
プタン層を分離した。ｎ−ヘプタン層は飽和重曹水で中
和した後中和水層を分離した。ｎ−ヘプタン層は水で洗
浄した後減圧下で濃縮し７−クロロ−２−オキソヘプタ
ン酸メチル〔３−２〕3.4g（0.0176mol ）を得た。収率
６０％
チル〔２−２〕6.5g（0.0295mol ）にｎ−ヘプタン50g
を加え５℃まで冷却した後４３．５％ニトロシル硫酸−
硫酸水溶液と水0.531gを混合した溶液を温度を５℃に保
ちながら１時間をかけて滴下した。その後５℃で１時間
攪拌した後２０℃とした。別のフラスコに３６％ホルマ
リン水溶液15g（0.180mol）を取り、２０−２５℃とし
た。その中に先の反応液を１時間で滴下した。１時間保
温した後さらにｎ−ヘプタン100gを加え分液し、ｎ−ヘ
プタン層を分離した。ｎ−ヘプタン層は飽和重曹水で中
和した後中和水層を分離した。ｎ−ヘプタン層は水で洗
浄した後減圧下で濃縮し７−クロロ−２−オキソヘプタ
ン酸メチル〔３−２〕3.4g（0.0176mol ）を得た。収率
６０％
【００３９】 実施例５ アセト酢酸エチル〔６−１〕109.3g、ｎ−ヘプタン100g
及び１−ブロモ−５−クロロペンタン〔５−１〕185.5g
を加え、90℃とした。その中に無水炭酸カリウム193.5g
を少量ずつ加え、100 ℃で14時間加熱攪拌した。その後
ヌッチェを用いて濾過し、ｎ−ヘプタン層は先のｎ−ヘ
プタン層と併せ、粗７−クロロ−２−（１−オキソエチ
ル）−ヘプタン酸エチル〔２−１〕のヘプタン溶液347g
を得た。７−クロロ−２−（１−オキソエチル）−ヘプ
タン酸エチル含量44.3%
及び１−ブロモ−５−クロロペンタン〔５−１〕185.5g
を加え、90℃とした。その中に無水炭酸カリウム193.5g
を少量ずつ加え、100 ℃で14時間加熱攪拌した。その後
ヌッチェを用いて濾過し、ｎ−ヘプタン層は先のｎ−ヘ
プタン層と併せ、粗７−クロロ−２−（１−オキソエチ
ル）−ヘプタン酸エチル〔２−１〕のヘプタン溶液347g
を得た。７−クロロ−２−（１−オキソエチル）−ヘプ
タン酸エチル含量44.3%
【００４０】ここで得られた粗７−クロロ−２−（１−
オキソエチル）−ヘプタン酸エチル〔２−１〕のヘプタ
ン溶液347gを5 ℃まで冷却した後、43.5% ニトロシル硫
酸−硫酸溶液227gと水12.7g を混合した溶液を、5 ℃に
保ちながら1 時間をかけて滴下した。その後、36% ホル
マリン水溶液200gを取り、20-25℃とした。その中に先
の反応液を1 時間で滴下した。2 時間保温した後、水40
0ml を加えヘプタン層を分液した。このヘプタン層は飽
和重曹水で中和した後、中和水層を分離した。ヘプタン
層は水で洗浄した後減圧下で濃縮し、７−クロロ−２−
オキソヘプタン酸エチル〔３−１〕145.2g（含量82.0%
）を得た。収率６８．９％（対アセト酢酸エチル）
オキソエチル）−ヘプタン酸エチル〔２−１〕のヘプタ
ン溶液347gを5 ℃まで冷却した後、43.5% ニトロシル硫
酸−硫酸溶液227gと水12.7g を混合した溶液を、5 ℃に
保ちながら1 時間をかけて滴下した。その後、36% ホル
マリン水溶液200gを取り、20-25℃とした。その中に先
の反応液を1 時間で滴下した。2 時間保温した後、水40
0ml を加えヘプタン層を分液した。このヘプタン層は飽
和重曹水で中和した後、中和水層を分離した。ヘプタン
層は水で洗浄した後減圧下で濃縮し、７−クロロ−２−
オキソヘプタン酸エチル〔３−１〕145.2g（含量82.0%
）を得た。収率６８．９％（対アセト酢酸エチル）
【００４１】 実施例６ アセト酢酸メチル〔６−２〕127.7g（1.1mol) 、メタノ
ール200gを取り、３０℃とした。２８．１％ナトリウム
メトキシド／メタノール溶液192g（1.0mol）を滴下し、
１時間攪拌した。その後１−ブロモ−５−クロロペンタ
ン〔５−１〕155.5g（0.838mol）を加え ７０℃で２時
間反応した。反応終了後、反応液は減圧下で濃縮し、そ
の中にトルエン500gを加え、析出している塩を濾過し
た。トルエン層は水で洗浄したのち減圧下で濃縮し、７
−クロロ−２−（１−オキソエチル）−ヘプタン酸メチ
ル〔２−２〕189.9gを得た。含量８８．７％ 収率９
１．２％ b.p. 118-120℃/0.6-0.7mmHg N.M.R.(60MHz,CDCl3） δ(ppm) 1.0-2.1(m, 8) 2.2
(s, 3) 3.3-3.7(m, 3)3.8(s, 3)
ール200gを取り、３０℃とした。２８．１％ナトリウム
メトキシド／メタノール溶液192g（1.0mol）を滴下し、
１時間攪拌した。その後１−ブロモ−５−クロロペンタ
ン〔５−１〕155.5g（0.838mol）を加え ７０℃で２時
間反応した。反応終了後、反応液は減圧下で濃縮し、そ
の中にトルエン500gを加え、析出している塩を濾過し
た。トルエン層は水で洗浄したのち減圧下で濃縮し、７
−クロロ−２−（１−オキソエチル）−ヘプタン酸メチ
ル〔２−２〕189.9gを得た。含量８８．７％ 収率９
１．２％ b.p. 118-120℃/0.6-0.7mmHg N.M.R.(60MHz,CDCl3） δ(ppm) 1.0-2.1(m, 8) 2.2
(s, 3) 3.3-3.7(m, 3)3.8(s, 3)
【００４２】上で得られた７−クロロ−２−（１−オキ
ソエチル）−ヘプタン酸メチル〔２−２〕43.3g （含量
88.7% 、0.174mol）中に亜硝酸ナトリウム36.0g 及びメ
タノール130gを加え０℃まで冷却した。その中に濃硫酸
51.2g （0.522mol）を３時間で滴下した。その後４８時
間０℃で攪拌した。その後反応液は減圧下で濃縮した。
さらにその中にトルエン200g及び水200gを加え、攪拌後
分液しトルエン層を得た。トルエン層は硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮した。濃縮した反応液はカラムクロマト
グラフィーにて精製し、７−クロロ−２−ヒドロキシイ
ミノヘプタン酸メチル〔１−２〕25.8g を得た。 収率７１．５％ N.M.R.(60MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.3-2.2(m, 7)2.5-2.
9(m, 2) 3.5(t, 2,J=5.4Hz) 4.9(s, 3)
ソエチル）−ヘプタン酸メチル〔２−２〕43.3g （含量
88.7% 、0.174mol）中に亜硝酸ナトリウム36.0g 及びメ
タノール130gを加え０℃まで冷却した。その中に濃硫酸
51.2g （0.522mol）を３時間で滴下した。その後４８時
間０℃で攪拌した。その後反応液は減圧下で濃縮した。
さらにその中にトルエン200g及び水200gを加え、攪拌後
分液しトルエン層を得た。トルエン層は硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮した。濃縮した反応液はカラムクロマト
グラフィーにて精製し、７−クロロ−２−ヒドロキシイ
ミノヘプタン酸メチル〔１−２〕25.8g を得た。 収率７１．５％ N.M.R.(60MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.3-2.2(m, 7)2.5-2.
9(m, 2) 3.5(t, 2,J=5.4Hz) 4.9(s, 3)
【００４３】 実施例７ アセト酢酸エチル〔６−１〕260.2g（2.0mol）、メチル
イソブチルケトン300g及び１−ブロモ−５−クロロペン
タン〔５−１〕311.0g（1.68mol ）を加え、８０−９０
℃とした。その中に無水炭酸カリウム300gを加え１２時
間、８０−９０℃で反応させた。その後炭酸カリウムを
341.4g加えさらに６時間反応させた。反応終了後濾過
し、メチルイソブチルケトン層は水洗浄したのち減圧下
で濃縮し、粗７−クロロ−２−（１−オキソエチル）−
ヘプタン酸エチル〔２−１〕を得た。 濃縮残分 398.6
g 含量７０．８％収率７２．６％ N.M.R.(60MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.0-2.1(m,13) 2.2
(s, 3) 3.2-4.7(m, 3)4.2(q, 2, J=7.6Hz)
イソブチルケトン300g及び１−ブロモ−５−クロロペン
タン〔５−１〕311.0g（1.68mol ）を加え、８０−９０
℃とした。その中に無水炭酸カリウム300gを加え１２時
間、８０−９０℃で反応させた。その後炭酸カリウムを
341.4g加えさらに６時間反応させた。反応終了後濾過
し、メチルイソブチルケトン層は水洗浄したのち減圧下
で濃縮し、粗７−クロロ−２−（１−オキソエチル）−
ヘプタン酸エチル〔２−１〕を得た。 濃縮残分 398.6
g 含量７０．８％収率７２．６％ N.M.R.(60MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.0-2.1(m,13) 2.2
(s, 3) 3.2-4.7(m, 3)4.2(q, 2, J=7.6Hz)
【００４４】 実施例８ アセト酢酸エチル〔６−１〕260.6g（2.0mol）、トルエ
ン300g及び１−ブロモ−５−クロロペンタン〔５−１〕
311.0g（1.68mol ）を加え８０−９０℃とした。その中
に無水炭酸カリウム300gを加え１００℃とし１８時間同
温で反応させた。反応終了後濾過し、トルエン層は水洗
浄したのち減圧下で濃縮し、粗７−クロロ−２−（１−
オキソエチル）−ヘプタン酸エチル〔２−１〕を得た。
濃縮残分403.8g 含量６８．８％ 収率６９．１％
ン300g及び１−ブロモ−５−クロロペンタン〔５−１〕
311.0g（1.68mol ）を加え８０−９０℃とした。その中
に無水炭酸カリウム300gを加え１００℃とし１８時間同
温で反応させた。反応終了後濾過し、トルエン層は水洗
浄したのち減圧下で濃縮し、粗７−クロロ−２−（１−
オキソエチル）−ヘプタン酸エチル〔２−１〕を得た。
濃縮残分403.8g 含量６８．８％ 収率６９．１％
【００４５】 実施例９ アセト酢酸エチル〔６−１〕218.6g、ｎ−ヘプタン200g
及び１−ブロモ−５−クロロペンタン〔５−１〕371.0g
（2.0mol）を加え９０℃とした。その中に無水炭酸カリ
ウム387g（2.8mol）を加え１００℃で１２時間加熱攪拌
した。その後ヌッチェを用いて濾過し、ｎ−ヘプタン層
を得た。ヌッチェの上の固形物はさらにｎ−ヘプタン30
0gで洗浄し、ｎ−ヘプタン層は先のｎ−ヘプタン層と併
せ減圧下で濃縮し粗７−クロロ−２−（１−オキソエチ
ル）−ヘプタン酸エチル〔２−１〕449.2gを得た。７−
クロロ−２−（１−オキソエチル）−ヘプタン酸エチル
含量７４．１％ １−ブロモ−５−クロロペンタン含量
２２．１％ 収率（対アセト酢酸エチル）８４．４％ 回収率（１−ブロモ−５−クロロペンタン基準）９７．
７％
及び１−ブロモ−５−クロロペンタン〔５−１〕371.0g
（2.0mol）を加え９０℃とした。その中に無水炭酸カリ
ウム387g（2.8mol）を加え１００℃で１２時間加熱攪拌
した。その後ヌッチェを用いて濾過し、ｎ−ヘプタン層
を得た。ヌッチェの上の固形物はさらにｎ−ヘプタン30
0gで洗浄し、ｎ−ヘプタン層は先のｎ−ヘプタン層と併
せ減圧下で濃縮し粗７−クロロ−２−（１−オキソエチ
ル）−ヘプタン酸エチル〔２−１〕449.2gを得た。７−
クロロ−２−（１−オキソエチル）−ヘプタン酸エチル
含量７４．１％ １−ブロモ−５−クロロペンタン含量
２２．１％ 収率（対アセト酢酸エチル）８４．４％ 回収率（１−ブロモ−５−クロロペンタン基準）９７．
７％
【００４６】上で得られた７−クロロ−２−（１−オキ
ソエチル）−ヘプタン酸エチル〔２−１〕198.9g（含量
74.1% 0.63mol ）を５℃に冷却した。その中に４３．５
％ニトロシル硫酸−硫酸溶液220g（0.75mol ）を１時間
で滴下した。その後５℃で１時間攪拌したのち２０℃と
した。別のフラスコにトルエン500g、水200g及びスルフ
ァミン酸10g を入れ１０℃とした。その中に先の反応液
を滴下した。１時間攪拌した後分液しトルエン層を分離
した。トルエン層は飽和重曹水で中和した後中和水層を
分離した。トルエン層は水で洗浄した後減圧下で濃縮し
７−クロロ−２−ヒドロキシイミノヘプタン酸エチル
〔１−１〕124.3gを得た。 収率８９．３％ 融点３６−３８℃ N.M.R.(60MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.1-2.1(m, 10) 2.3-3.
9(m, 2) 3.5(t, 2,J=6.0) 4.3(q, 2,J= 7.0Hz)
ソエチル）−ヘプタン酸エチル〔２−１〕198.9g（含量
74.1% 0.63mol ）を５℃に冷却した。その中に４３．５
％ニトロシル硫酸−硫酸溶液220g（0.75mol ）を１時間
で滴下した。その後５℃で１時間攪拌したのち２０℃と
した。別のフラスコにトルエン500g、水200g及びスルフ
ァミン酸10g を入れ１０℃とした。その中に先の反応液
を滴下した。１時間攪拌した後分液しトルエン層を分離
した。トルエン層は飽和重曹水で中和した後中和水層を
分離した。トルエン層は水で洗浄した後減圧下で濃縮し
７−クロロ−２−ヒドロキシイミノヘプタン酸エチル
〔１−１〕124.3gを得た。 収率８９．３％ 融点３６−３８℃ N.M.R.(60MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.1-2.1(m, 10) 2.3-3.
9(m, 2) 3.5(t, 2,J=6.0) 4.3(q, 2,J= 7.0Hz)
【００４７】 実施例１０ 実施例９で、得られた７−クロロ−２−ヒドロキシイミ
ノヘプタン酸エチル〔１−１〕のトルエン溶液の減圧濃
縮を行わずに、さらに36% ホルマリン水溶液中に滴下
し、その後硫酸を加え、保温、水添加、分液、中和、水
洗浄、減圧濃縮を行うことにより７−クロロ−２−オキ
ソヘプタン酸エチル〔３−１〕が得られる。
ノヘプタン酸エチル〔１−１〕のトルエン溶液の減圧濃
縮を行わずに、さらに36% ホルマリン水溶液中に滴下
し、その後硫酸を加え、保温、水添加、分液、中和、水
洗浄、減圧濃縮を行うことにより７−クロロ−２−オキ
ソヘプタン酸エチル〔３−１〕が得られる。
【００４８】 実施例１１ ２８％ナトリウムメチラート／メタノール溶液１９．３
ｇ及びメタノール５０ｇをフラスコに入れ、０℃まで冷
却し、マロン酸ジメチル〔６−３〕１３．２ｇを加えた
後、５０℃で１時間攪拌した。その後、１−ブロモ−５
−クロロペンタン〔５−１〕１８．６ｇを加え、還流条
件下１４時間攪拌した。反応液は減圧下で濃縮したの
ち、トルエン２００ｇ及び水１００ｇを加え、さらに攪
拌した。その後有機層を分離しその有機層に硫酸マグネ
シウム１０ｇを加えたのち濾過し、有機層を更に濃縮し
た。別のフラスコに４３．５％ニトロシル硫酸−硫酸溶
液３５．３ｇを取り、０℃まで冷却した。その中に先の
濃縮した有機層を１時間で滴下した。０℃で１時間攪拌
したのち、２０℃としてさらに１時間攪拌した。別のフ
ラスコにトルエン１００ｇ、１０％ホルマリン水溶液１
００ｇをとり、５℃まで冷却した。その中に先の反応液
を１時間かけて滴下した。その後５℃で１時間保温した
のち２０℃で１２時間攪拌した。有機層を分離し、その
有機層を水洗したのち硫酸マグネシウム５ｇを加えさら
に濾過したのち減圧下濃縮し、粗７−クロロ−２−オキ
ソヘプタン酸メチル２４ｇを得た。この粗７−クロロ−
２−オキソヘプタン酸メチルを減圧下で蒸留することに
より、７−クロロ−２−オキソヘプタン酸メチル〔３−
２〕１４．３ｇを得た。
ｇ及びメタノール５０ｇをフラスコに入れ、０℃まで冷
却し、マロン酸ジメチル〔６−３〕１３．２ｇを加えた
後、５０℃で１時間攪拌した。その後、１−ブロモ−５
−クロロペンタン〔５−１〕１８．６ｇを加え、還流条
件下１４時間攪拌した。反応液は減圧下で濃縮したの
ち、トルエン２００ｇ及び水１００ｇを加え、さらに攪
拌した。その後有機層を分離しその有機層に硫酸マグネ
シウム１０ｇを加えたのち濾過し、有機層を更に濃縮し
た。別のフラスコに４３．５％ニトロシル硫酸−硫酸溶
液３５．３ｇを取り、０℃まで冷却した。その中に先の
濃縮した有機層を１時間で滴下した。０℃で１時間攪拌
したのち、２０℃としてさらに１時間攪拌した。別のフ
ラスコにトルエン１００ｇ、１０％ホルマリン水溶液１
００ｇをとり、５℃まで冷却した。その中に先の反応液
を１時間かけて滴下した。その後５℃で１時間保温した
のち２０℃で１２時間攪拌した。有機層を分離し、その
有機層を水洗したのち硫酸マグネシウム５ｇを加えさら
に濾過したのち減圧下濃縮し、粗７−クロロ−２−オキ
ソヘプタン酸メチル２４ｇを得た。この粗７−クロロ−
２−オキソヘプタン酸メチルを減圧下で蒸留することに
より、７−クロロ−２−オキソヘプタン酸メチル〔３−
２〕１４．３ｇを得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ （1976）Ｖｏｌ．85，ｐ．502，85： 77599ｑ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 69/716 C07C 59/347 C07C 67/313 C07C 249/06 C07C 251/38 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】一般式〔１〕 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜６のアルキル基を表わし、Ｘ
は塩素原子または臭素原子を表わす。）で示されるヒド
ロキシイミノヘプタン酸エステル類。 - 【請求項２】一般式〔２〕 （式中、Ｒ1 及びＸは前記と同じ意味を表わし、Ｒ2 は
炭素数１〜５のアルキル基またはＯＲ3 基を表わす。こ
こで、Ｒ3 は炭素数１〜６のアルキル基を表わす。）で
示されるβ−オキソ酸エステル類と一般式〔４〕 ＯＮＯＲ4 〔４〕 （式中、Ｒ4 は水素原子、アルキル基、ハロゲン原子ま
たはＳＯ3 Ｈ基を表わす。）で示されるニトロソ化剤と
を反応させることを特徴とする一般式〔１〕で示される
ヒドロキシイミノヘプタン酸エステル類の製造方法。 - 【請求項３】一般式〔２〕で示されるβ−オキソ酸エス
テル類が、一般式〔５〕 ｛式中、Ｘは前記と同じ意味を表わし、Ｙはハロゲン原
子（但し、Ｘが塩素原子のときＹはフッ素原子ではな
く、Ｘが臭素原子のときＹはフッ素原子ではなく塩素原
子でもない。）、メタンスルホニルオキシ基またはｐ−
トルエンスルホニルオキシ基を表わす。｝で示されるハ
ロペンタン誘導体と一般式〔６〕 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意味を表わす。）で
示されるβ−オキソ酸誘導体とを塩基存在下反応させる
ことにより得られたものであることを特徴とする請求項
２に記載の方法。 - 【請求項４】一般式［２］ （式中、Ｒ1及びＸは前記と同じ意味を表わし、Ｒ 2 は炭
素数１〜６のアルコキシ基を表わす。）で示されるβ−
オキソ酸エステル類。 - 【請求項５】ヒドロキシイミノヘプタン酸エステル類
〔１〕を酸存在下アルデヒド類またはケトン類と反応さ
せることを特徴とする一般式〔３〕 （式中、Ｘは前記と同じ意味を表わし、Ｒは水素原子ま
たは炭素数１〜６のアルキル基を表わす。）で示される
ハロケト酸誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP1752291A JP2936741B2 (ja) | 1990-02-08 | 1991-02-08 | ヒドロキシイミノヘプタン酸エステル類及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3001390 | 1990-02-08 | ||
| JP2-30013 | 1990-02-08 | ||
| JP2-30014 | 1990-02-08 | ||
| JP3001490 | 1990-02-08 | ||
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04210941A JPH04210941A (ja) | 1992-08-03 |
| JP2936741B2 true JP2936741B2 (ja) | 1999-08-23 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1752291A Expired - Fee Related JP2936741B2 (ja) | 1990-02-08 | 1991-02-08 | ヒドロキシイミノヘプタン酸エステル類及びその製造方法 |
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| US20100261933A1 (en) * | 2006-03-31 | 2010-10-14 | Kowa Company, Ltd. | Method for preparing carboxylic acid compound |
-
1991
- 1991-02-08 JP JP1752291A patent/JP2936741B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ（１９７６）Ｖｏｌ．８５，ｐ．５０２，８５：７７５９９ｑ |
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| JPH04210941A (ja) | 1992-08-03 |
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