JP4018182B2

JP4018182B2 - ジハロアゾロピリミジン類の製造方法

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Publication number: JP4018182B2
Application number: JP29790396A
Authority: JP
Inventors: ギユンター・クルメル; カール−オツトー・シユトウム; クラウス−ユルゲン・ペース; ペーター・ハインツ・ルデイ・リールス
Original assignee: Wyeth Holdings LLC
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1995-10-27
Filing date: 1996-10-23
Publication date: 2007-12-05
Anticipated expiration: 2016-10-23
Also published as: CA2188905A1; ZA968957B; BR9605258A; DE69628712D1; SI0770615T1; TR199600792A2; MX9604882A; SK137796A3; ES2202419T3; HU9602957D0; RU2147584C1; PT770615E; US5808066A; DK0770615T3; JPH09124651A; UA48132C2; KR970021081A; IL119496A; SG55239A1; HUP9602957A2

Description

【０００１】
【発明の背景】
ジハロアゾロピリミジン類は種々の農業用化学品および薬剤化合物を製造する時の中間体として用いるに有用である。特に、５，７−ジハロ−６−アリール−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類は、ヨーロッパ特許出願公開第２−５５０１１３号に記述されている殺菌・殺カビ性トリアゾロピリミジン誘導体を製造する時の鍵となる中間体である。
【０００２】
ヨーロッパ特許出願公開第２−５５０１１３号には、５，７−ジハロ−６−アリール−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類をマロン酸エステルと３−アミノ−１，２，４−トリアゾールから製造する方法が記述されている。しかしながら、その方法で得られるピリミジン化合物は低収率であることから、これは完全には満足できるものでない。
【０００３】
Ｇ．Ｆｉｓｃｈｅｒ（ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３、５７、８１−１３８）は、１，３−ジカルボニル化合物と３−アミノ−１，２，４−トリアゾールからトリアゾロピリミジン類を生じさせることを記述しており、そして氷酢酸中の還流が「標準的な条件」であると述べている。Ｙ．Ｍａｋｉｓｕｍｉ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９６１、９、８０１−８０８）は、そのような条件にするとマロン酸ジエチルと３−アミノ−１，２，４−トリアゾールの縮合が進行しないことを報告している。Ｍａｋｉｓｕｍｉは、ナトリウムエトキシド存在下のエタノール中でその反応を実施することができること、そしてオキシ塩化燐を大過剰量で用いてその生成物であるジヒドロキシトリアゾロピリミジンを相当するジクロロトリアゾロピリミジンに変化させることができることを開示している。しかしながら、Ｍａｋｉｓｕｍｉの方法では、オキシ塩化燐を大過剰量で用いる必要がありかつマロン酸ジエチルから出発する反応の全体収率がしばしば低いことから、そのような方法はジハロアゾロピリミジン類の製造にとって完全には満足できるものでない。
【０００４】
【発明の要約】
本発明は、構造式Ｉ
【０００５】
【化８】

【０００６】
［式中、
Ｘ₁は、塩素または臭素であり、
Ｒは、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ基で置換されていてもよいフェニルであるか、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ基で置換されていてもよいナフチルであるか、水素であるか、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ基で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ基で置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルであるか、或は任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ基で置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルケニルであり、
Ｘは、ＣＲ₁またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ₂またはＮであり、
Ｚは、ＣＲ₃またはＮであり、
Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、各々独立して、水素であるか、或は任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ基で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、そして
Ｒ₁とＲ₂がそれらが結合している原子と一緒になる場合、これらは、Ｒ₁Ｒ₂が構造：−ＣＲ₄＝ＣＲ₅−ＣＲ₆＝ＣＲ₇−（ここで、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシである）で表される環を形成していてもよい］
で表されるジハロアゾロピリミジンを製造するに有効で効率の良い方法を提供し、この方法は、
（ａ）（１）構造式ＩＩ
【０００７】
【化９】

【０００８】
［式中、Ｒ₈およびＲ₉は、各々独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、そしてＲは上に記述した通りである］
で表されるマロン酸エステルと（２）構造式ＩＩＩ
【０００９】
【化１０】

【００１０】
［式中、Ｘ、ＹおよびＺは上に記述した通りである］
で表される複素環アミンを少なくとも１００℃の温度で反応させて中間体塩を生じさせ、
（ｂ）任意に、該中間体塩を酸水溶液で酸性にして構造式ＩＶ
【００１１】
【化１１】

【００１２】
［式中、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは上に記述した通りである］
で表されるジヒドロキシアゾロピリミジンを生じさせ、そして
（ｃ）少なくとも約１００℃の温度で、該中間体塩またはジヒドロキシアゾロピリミジンを少なくとも約２モル当量のハロゲン化剤、例えばオキシ塩化燐、オキシ臭化燐、五塩化燐もしくは五臭化燐またはそれらの適切な混合物などでハロゲン化する、
ことを含む。
【００１３】
本発明はまた構造式ＩＶ
【００１４】
【化１２】

【００１５】
［式中、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは上に記述した通りである］
で表されるジヒドロキシアゾロピリミジンを製造するに有効で効率の良い方法も提供する。上記中間体塩を酸性にした後望まれるならば生成物（ＩＶ）を単離してもよい上記手順を用いて、上記生成物（ＩＶ）を製造する。
【００１６】
従って、本発明の１つの目的は、ジハロアゾロピリミジン類を製造するに効率の良い新規な方法を提供することにある。
【００１７】
本発明の別の目的はジヒドロキシアゾロピリミジン類を製造する新規な方法を提供することにある。
【００１８】
以下に示す記述および添付請求の範囲から本発明の他の目的および利点が本分野の技術者に明らかになるであろう。
【００１９】
【発明の詳細な記述】
本発明の好適な１つの態様では、式ＩＩで表されるマロン酸エステルを少なくとも約１モル当量の式ＩＩＩで表される複素環アミンと、任意に塩基および／または溶媒の存在下、好適には約１２０℃から２００℃、より好適には約１５０℃から１８０℃の範囲の温度で反応させることで中間体塩を生じさせる。この中間体塩を、好適には約１２０℃から１５０℃の範囲の温度において、少なくとも約２モル当量のオキシ塩化燐、オキシ臭化燐、五塩化燐もしくは五臭化燐またはそれらの適切な混合物でハロゲン化する。
【００２０】
本発明の有効で効率の良い方法を用いると有利にジハロアゾロピリミジン類を高収率および良好な純度で得ることができることをここに見い出した。それとは対照的に、ジハロアゾロピリミジン類を従来技術の方法に従って製造すると、得られる収率はかなり低い。
【００２１】
本発明のさらなる利点は、該中間体塩を酸性にしない時に本発明の方法を１槽内で実施ことができる点である。１槽反応手順は、中間体化合物の単離が回避されそして生じる化学廃棄物の量が有意に低くなることから非常に望ましい。
【００２２】
本発明の別の好適な態様では、添加した塩基の存在下で該中間体塩を調製する。この塩基を好適には該マロン酸エステルを基準にして少なくとも約１モル当量の量で存在させる。本発明の方法で用いるに適切な塩基には、第三級アミン類、例えばトリ（Ｃ₂−Ｃ₆アルキル）アミン類、ピリジン、置換ピリジン類、キノリン、置換キノリン類および尿素など、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど、アルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムなど、アルカリ金属のＣ₁−Ｃ₆アルコキサイド類、例えばナトリウムエトキサイドおよびカリウム第三ブトキサイドなど、アルカリ土類金属のＣ₁−Ｃ₆アルコキサイド類、例えばマグネシウムエトキサイドなど、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなど、並びにアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸カルシウムなどが含まれる。好適な塩基にはトリ（Ｃ₂−Ｃ₆アルキル）アミン類、例えばトリエチルアミンおよびトリブチルアミンなど、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、キノリンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素などが含まれ、トリエチルアミンおよびトリブチルアミンがより好適である。
【００２３】
本発明の中間体塩は、添加した塩基を存在させないで製造する場合、下記の構造式Ｖで表され、そして添加した塩基を存在させて製造する場合、下記の構造式ＶＩで表される：
【００２４】
【化１３】

【００２５】
ここで、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは上に記述した通りであり、そして「塩基］は添加した塩基を表す。
【００２６】
本発明の好適なさらなる態様では溶媒を存在させる。本発明の方法で用いるに適切な溶媒は、少なくとも約８０℃の沸点を有し、そしてこれには、芳香族炭化水素、例えばメシチレン、トルエン、キシレンおよびそれらの混合物など、塩化芳香族炭化水素、例えばモノ−およびジ−ハロベンゼン類およびそれらの混合物など、多核芳香族炭化水素、例えばナフタレン、アルキルナフタレンおよびそれらの混合物など、アルコール類、例えばブタノールなど、並びにそれらの混合物が含まれる。本発明の溶媒は、好適には約８０℃から２２０℃、より好適には約１２０℃から１８０℃の沸点範囲を有する。メシチレンが本発明の好適な溶媒の１つである。
【００２７】
該マロン酸エステルと複素環アミンとの間の反応を好適にはほぼ１気圧またはそれ以上の圧力で実施する。沸点が反応温度より低い（通常の大気圧下で定義して）溶媒を反応に含める場合、この溶媒の沸点が少なくとも反応温度にまで上昇するように反応圧力を高くする必要がある。
【００２８】
本発明の方法のいくつかの態様では、該中間体塩を酸性にする目的で酸水溶液を用いる。用いるに適切な酸水溶液には、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの如き鉱酸の水溶液およびトリフルオロ酢酸などの如き有機酸の水溶液が含まれ、塩酸、臭化水素酸および硫酸が好適である。
【００２９】
ハロゲン化反応は、該中間体塩またはジヒドロキシアゾロピリミジンと適切なハロゲン化剤を所望のジハロアゾロピリミジンが生じる条件下で反応させることを含み得る。本技術分野で知られる如何なるハロゲン化剤も条件も使用可能である。このハロゲン化剤および条件は、好適には、本明細書における本発明の好適な態様で記述するハロゲン化剤および条件である。有利には、大気圧下か或は大気圧より高い圧力下で、このハロゲン化反応を実施してもよい。本明細書に記述するハロゲン化剤に関して本明細書および請求の範囲で言葉「それらの適切な混合物」を用いる場合、これをオキシ塩化燐と五塩化燐の混合物またはオキシ臭化燐と五臭化燐の混合物として定義する。
【００３０】
本発明の方法は、特に、
Ｘ₁が塩素であり、
Ｒが、任意に１個以上のハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ基で置換されていてもよいフェニル、またはナフチルであり、
ＸがＣＲ₁またはＮであり、
ＹがＣＲ₂であり、
ＺがＮであり、そして
Ｒ₁およびＲ₂が各々独立して水素であり、そして
Ｒ₁とＲ₂がそれらが結合している原子と一緒になる場合、これらが、Ｒ₁Ｒ₂が構造：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される環を形成していてもよい、
ジハロアゾロピリミジン類を製造するに有効である。
【００３１】
本発明は、有利に、
Ｘ₁が塩素であり、
Ｒが、任意に１個以上のハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルであり、
ＸおよびＺがＮであり、そして
ＹがＣＨである、
式Ｉで表される５，７−ジハロ−６−アリール−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類を製造するに特に有効である。
【００３２】
本発明の方法では、ジヒドロキシアゾロピリミジン類およびジハロアゾロピリミジン類を驚くべきほど高い収率で製造することができる。鍵となる１つの要因は、該マロン酸エステルと複素環アミンの間で起こさせる反応の温度である。ある態様では、また、塩基および／または溶媒を用いると収率が向上し得る。本分野の技術者は、この上に示した好適な態様の記述および以下に示す実施例を考慮することで過度の実験を行うことなく、個々の如何なる態様でも本発明の範囲内の温度と任意の塩基および／または溶媒の好ましい組み合わせを選択することができるであろう。
【００３３】
本発明のさらなる理解を容易にする目的で以下の説明的実施例を示す。本発明は、この記述する、即ち説明する具体的な態様に限定されるものでなく、添付請求の範囲の全範囲を包含する。
【００３４】
【実施例】
実施例１
５，７−ジヒドロキシ−６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの３−アミノ−１，２，４−トリアゾール塩の製造
【００３５】
【化１４】

【００３６】
（２−クロロ−６−フルオロフェニル）マロン酸ジエチル（２９ｇ、０．１モル）と３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（８．４ｇ、０．１モル）と溶媒であるメシチレン（１０ｍＬ）の混合物を１６０℃で７時間加熱した後、濾過して固体を得る。この固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥させることにより、表題の生成物を固体（１８ｇ、５０％収率、融点２６０−２６６℃）として得る。
【００３７】
適当な溶媒および／または塩基を用いる以外は本質的に同じ手順に従って、表Ｉに示す５，７−ジヒドロキシ−６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン塩を得る。
【００３８】
【表１】

【００３９】
実施例２
５，７−ジクロロ−６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造
【００４０】
【化１５】

【００４１】
５，７−ジヒドロキシ−６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの３−アミノ−１，２，４−トリアゾール塩（３４．８ｇ、０．０９５モル）とオキシ塩化燐（１００ｍＬ）の混合物を１４０℃（２．８バール）のオートクレーブ内で４時間加熱した後、過剰量のオキシ塩化燐を蒸留で除去する。その結果として得られた反応混合物を室温に冷却し、そして混合物の温度を３０℃以下に維持しながら水／ジクロロメタン混合物（３００ｍＬ、１：１）の中に注ぎ込む。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空中で濃縮することで油状物を得、この油状物は一晩かかって結晶化し、表題の生成物を固体（２２．４ｇ、７４％収率、融点１１８−１２０℃）として得る。
【００４２】
実施例３
５，７−ジクロロ−６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造
【００４３】
【化１６】

【００４４】
３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（１２．６ｇ、０．１５モル）と（２−クロロ−６−フルオロフェニル）マロン酸ジエチル（４７．６ｇ、０．１５モル）とトリブチルアミン（２７．８ｇ、０．１５モル）の混合物を、反応中に生成するエタノールを留出させながら１７０℃で加熱する。２時間後、窒素をゆっくりと３０分間流すことで残存エタノールを除去する。次に、この反応混合物を１３０℃に冷却した後、２０分かけてオキシ塩化燐（６９ｇ、０．４５モル）を滴下する。その結果として生じた透明な褐色溶液を６時間還流させ、室温に冷却した後、撹拌しながらトルエン／水（５：６）混合物（１，１００ｍＬ）にゆっくりと加えた。有機相を分離し、逐次的に希塩酸および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空中で濃縮することにより、表題の生成物を９０％含有する褐色の粘性油状物（４４．５ｇ）を得る（８３％収率）。
【００４５】
実施例４
５，７−ジヒドロキシ−６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造
【００４６】
【化１７】

【００４７】
（２−クロロ−６−フルオロフェニル）マロン酸ジエチル（７．３ｇ、０．０２５モル）と３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（２．１ｇ、０．０２５モル）とメシチレン（２０ｍＬ）とピリジン（５ｍＬ）の混合物を１７０℃で７時間還流させ、室温に冷却した後、デカンテーションで固体を得る。この固体を水（５０ｍＬ）に入れて生じさせた溶液を濃塩酸（５ｍＬ）で酸性にし、その結果として生じた沈澱物を集め、水で洗浄した後、乾燥させることにより、表題の生成物を固体（５ｇ、７１％収率、融点２２０℃）として得る。
【００４８】
適当な溶媒および／または塩基を用いる以外は本質的に同じ手順に従って、表ＩＩに示す収率で５，７−ジヒドロキシ−６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得る。
【００４９】
【表２】

【００５０】
比較実施例
５，７−ジヒドロキシ−６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造
【００５１】
【化１８】

【００５２】
ナトリウムエトキサイドの溶液［予めエタノール（２５０ｍＬ）にナトリウム（８．５ｇ、０．３７モル）を溶解させることで調製しておいた］に（２−クロロ−６−フルオロフェニル）マロン酸ジエチル（１０８ｇ、０．３７モル）および３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（３１．２ｇ、０．３７モル）を加える。その結果として生じた反応混合物を５０時間還流させ、室温に冷却した後、濾過することで固体を得、この固体をジイソプロピルエーテルで洗浄する。この洗浄した固体を水に入れて生じさせた溶液を濃塩酸で酸性にし、その結果として生じた沈澱物を集め、水で洗浄した後、乾燥させることにより、表題の生成物を固体（１５．７ｇ、１４．５％収率、融点２１５℃）として得る。
【００５３】
実施例５
５，７−ジヒドロキシ−６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ベンズイミダゾピリミジンの２−アミノベンズイミダゾール塩の製造
【００５４】
【化１９】

【００５５】
（２−クロロ−６−フルオロフェニル）マロン酸ジエチル（５．８ｇ、０．０２モル）とメシチレンの混合物を還流に加熱し、２−アミノベンズイミダゾール（２．７ｇ、０．０２モル）を分割して２時間かけて加えることで処理し、４時間還流させ、室温に冷却した後、アセトンで希釈する。その結果として生じた混合物を濾過することにより、表題の生成物を白色結晶（５．１ｇ、５５％収率、融点３１３−３２５℃）として得る。
【００５６】
本発明の特徴および態様は以下のとうりである。
【００５７】
１．構造式
【００５８】
【化２０】

【００５９】
［式中、
Ｘ₁は、塩素または臭素であり、
Ｒは、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ基で置換されていてもよいフェニルであるか、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ基で置換されていてもよいナフチルであるか、水素であるか、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ基で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ基で置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルであるか、或は任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ基で置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルケニルであり、
Ｘは、ＣＲ₁またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ₂またはＮであり、
Ｚは、ＣＲ₃またはＮであり、
Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、各々独立して、水素であるか、或は任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ基で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、そして
Ｒ₁とＲ₂がそれらが結合している原子と一緒になる場合、これらは、Ｒ₁Ｒ₂が構造：−ＣＲ₄＝ＣＲ₅−ＣＲ₆＝ＣＲ₇−（ここで、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシである）で表される環を形成していてもよい］
で表される化合物を製造する方法であって、
（ａ）（１）構造式
【００６０】
【化２１】

【００６１】
［式中、Ｒ₈およびＲ₉は、各々独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、そしてＲは上に記述した通りである］
で表されるマロン酸エステルと（２）構造式
【００６２】
【化２２】

【００６３】
［式中、Ｘ、ＹおよびＺは上に記述した通りである］
で表される複素環アミンを少なくとも１００℃の温度で反応させて中間体塩を生じさせ、
（ｂ）任意に、上記中間体塩を酸水溶液で酸性にして構造式
【００６４】
【化２３】

【００６５】
［式中、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは上に記述した通りである］
で表されるジヒドロキシアゾロピリミジンを生じさせ、そして
（ｃ）該中間体塩またはジヒドロキシアゾロピリミジンを少なくとも２モル当量のハロゲン化剤でハロゲン化する、
ことを含む方法。
【００６６】
２．上記ハロゲン化剤をオキシ塩化燐、オキシ臭化燐、五塩化燐、五臭化燐およびそれらの適切な混合物から成る群から選択しそして上記ハロゲン化段階を少なくとも１００℃の温度で実施する上記１の方法。
【００６７】
３．上記マロン酸エステルと上記複素環アミンを１２０℃から２００℃の温度で反応させる上記１の方法。
【００６８】
４．上記マロン酸エステルと上記複素環アミンを塩基の存在下で反応させる上記１の方法。
【００６９】
５．上記塩基を上記マロン酸エステルを基準にして少なくとも１モル当量の量で存在させる上記４の方法。
【００７０】
６．上記塩基を第三級アミン、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属のＣ₁−Ｃ₆アルコキシド、アルカリ土類金属のＣ₁−Ｃ₆アルコキシド、アルカリ金属の炭酸塩およびアルカリ土類金属の炭酸塩から成る群から選択する上記４の方法。
【００７１】
７．上記第三級アミンをトリ（Ｃ₂−Ｃ₆アルキル）アミン、ピリジン、置換ピリジン、キノリン、置換キノリンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素から成る群から選択する上記６の方法。
【００７２】
８．上記マロン酸エステルと上記複素環アミンを溶媒の存在下で反応させる上記１の方法。
【００７３】
９．上記溶媒が８０℃から２２０℃の沸点を有する上記８の方法。
【００７４】
１０．上記溶媒を芳香族炭化水素、塩化芳香族炭化水素、多核芳香族炭化水素、アルコールおよびそれらの混合物から成る群から選択しそして該溶媒の沸点が少なくとも８０℃である上記８の方法。
【００７５】
１１．上記芳香族炭化水素をメシチレン、トルエン、キシレンおよびそれらの混合物から成る群から選択し、上記多核芳香族炭化水素をナフタレン、アルキルナフタレンおよびそれらの混合物から成る群から選択し、そして上記アルコールがブタノールである上記１０の方法。
【００７６】
１２．上記複素環アミンを上記マロン酸エステルを基準にして少なくとも１モル当量の量で存在させる上記１の方法。
【００７７】
１３．上記酸水溶液が塩酸、臭化水素酸および硫酸から成る群から選択される鉱酸の水溶液である上記１の方法。
【００７８】
１４．上記ハロゲン化を１気圧より高い圧力下で実施する上記１の方法。
【００７９】
１５．Ｘ₁が、塩素であり、
Ｒが、任意に１個以上のハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ基で置換されていてもよいフェニル、またはナフチルであり、
Ｘが、ＣＲ₁またはＮであり、
Ｙが、ＣＲ₂であり、
Ｚが、Ｎであり、そして
Ｒ₁およびＲ₂が、各々独立して、水素であり、そして
Ｒ₁とＲ₂がそれらが結合している原子と一緒になる場合、これらが、Ｒ₁Ｒ₂が構造：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される環を形成していてもよい、
上記１の方法。
【００８０】
１６．構造式
【００８１】
【化２４】

【００８２】
［式中、
Ｒは、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ基で置換されていてもよいフェニルであるか、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ基で置換されていてもよいナフチルであるか、水素であるか、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ基で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ基で置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルであるか、或は任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ基で置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルケニルであり、
Ｘは、ＣＲ₁またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ₂またはＮであり、
Ｚは、ＣＲ₃またはＮであり、
Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、各々独立して、水素であるか、或は任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ基で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、そして
Ｒ₁とＲ₂がそれらが結合している原子と一緒になる場合、これらは、Ｒ₁Ｒ₂が構造：−ＣＲ₄＝ＣＲ₅−ＣＲ₆＝ＣＲ₇−（ここで、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシである）で表される環を形成していてもよい］
で表される化合物を製造する方法であって、
（ａ）（１）構造式
【００８３】
【化２５】

【００８４】
［式中、Ｒ₈およびＲ₉は、各々独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、そしてＲは上に記述した通りである］
で表されるマロン酸エステルと（２）構造式
【００８５】
【化２６】

【００８６】
［式中、Ｘ、ＹおよびＺは上に記述した通りである］
で表される複素環アミンを少なくとも１００℃の温度で反応させて中間体塩を生じさせ、そして
（ｂ）該中間体塩を酸水溶液で酸性にする、
ことを含む方法。
【００８７】
１７．上記温度が１２０℃から２００℃である上記１６の方法。
【００８８】
１８．上記マロン酸エステルと上記複素環アミンを塩基の存在下で反応させる上記１６の方法。
【００８９】
１９．上記塩基を上記マロン酸エステルを基準にして少なくとも１モル当量の量で存在させる上記１８の方法。
【００９０】
２０．上記塩基を第三級アミン、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属のＣ₁−Ｃ₆アルコキシド、アルカリ土類金属のＣ₁−Ｃ₆アルコキシド、アルカリ金属の炭酸塩およびアルカリ土類金属の炭酸塩から成る群から選択する上記１８の方法。
【００９１】
２１．該第三級アミンをトリ（Ｃ₂−Ｃ₆アルキル）アミン、ピリジン、置換ピリジン、キノリン、置換キノリンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素から成る群から選択する上記２０の方法。
【００９２】
２２．該マロン酸エステルと該複素環アミンを溶媒の存在下で反応させる上記１６の方法。
【００９３】
２３．上記溶媒の沸点が８０℃から２２０℃である上記２２の方法。
【００９４】
２４．上記溶媒を芳香族炭化水素、塩化芳香族炭化水素、多核芳香族炭化水素、アルコールおよびそれらの混合物から成る群から選択しそして上記溶媒の沸点が少なくとも８０℃である上記２２の方法。
【００９５】
２５．上記芳香族炭化水素をメシチレン、トルエン、キシレンおよびそれらの混合物から成る群から選択し、上記多核芳香族炭化水素をナフタレン、アルキルナフタレンおよびそれらの混合物から成る群から選択し、そして上記アルコールがブタノールである上記２４の方法。
【００９６】
２６．上記複素環アミンを上記マロン酸エステルを基準にして少なくとも１モル当量の量で存在させる上記１６の方法。
【００９７】
２７．上記酸水溶液が塩酸、臭化水素酸および硫酸から成る群から選択される鉱酸の水溶液である上記１６の方法。
【００９８】
２８．Ｒが、任意に１個以上のハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ基で置換されていてもよいフェニル、またはナフチルであり、
Ｘが、ＣＲ₁またはＮであり、
Ｙが、ＣＲ₂であり、
Ｚが、Ｎであり、そして
Ｒ₁およびＲ₂が、各々独立して、水素であり、そして
Ｒ₁とＲ₂がそれらが結合している原子と一緒になる場合、これらが、Ｒ₁Ｒ₂が構造：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される環を形成していてもよい、
上記１６の方法。

Claims

構造式

［式中、
Ｘ₁は、塩素または臭素であり、
Ｒは、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ基で置換されていてもよいフェニルであるか、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ基で置換されていてもよいナフチルであるか、水素であるか、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ基で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ基で置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルであるか、或は任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ基で置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルケニルであり、
Ｘは、ＣＲ₁またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ₂またはＮであり、
Ｚは、ＣＲ₃またはＮであり、
Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、各々独立して、水素であるか、或は任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ基で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、そして
Ｒ₁とＲ₂がそれらが結合している原子と一緒になる場合、これらは、Ｒ₁Ｒ₂が構造：−ＣＲ₄＝ＣＲ₅−ＣＲ₆＝ＣＲ₇−（ここで、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシである）で表される環を形成していてもよい］
で表される化合物を製造する方法であって、
（ａ）（１）構造式

［式中、Ｒ₈およびＲ₉は、各々独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、そしてＲは上に記述した通りである］
で表されるマロン酸エステルと（２）構造式

［式中、Ｘ、ＹおよびＺは上に記述した通りである］
で表される複素環アミンを少なくとも１００℃の温度で反応させて中間体塩を生じさせ、
（ｂ）任意に、上記中間体塩を酸水溶液で酸性にして構造式

［式中、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは上に記述した通りである］
で表されるジヒドロキシアゾロピリミジンを生じさせ、そして
（ｃ）該中間体塩またはジヒドロキシアゾロピリミジンを少なくとも２モル当量のハロゲン化剤でハロゲン化する、
ことを含む方法。
構造式

［式中、
Ｒは、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ基で置換されていてもよいフェニルであるか、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ基で置換されていてもよいナフチルであるか、水素であるか、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ基で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ基で置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルであるか、或は任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ基で置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₆アルケニルであり、
Ｘは、ＣＲ₁またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ₂またはＮであり、
Ｚは、ＣＲ₃またはＮであり、
Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、各々独立して、水素であるか、或は任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ基で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、そして
Ｒ₁とＲ₂がそれらが結合している原子と一緒になる場合、これらは、Ｒ₁Ｒ₂が構造：−ＣＲ₄＝ＣＲ₅−ＣＲ₆＝ＣＲ₇−（ここで、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、各々独立して、水素、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄ハロアルコキシである）で表される環を形成していてもよい］
で表される化合物を製造する方法であって、
（ａ）（１）構造式

［式中、Ｒ₈およびＲ₉は、各々独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、そしてＲは上に記述した通りである］
で表されるマロン酸エステルと（２）構造式

［式中、Ｘ、ＹおよびＺは上に記述した通りである］
で表される複素環アミンを少なくとも１００℃の温度で反応させて中間体塩を生じさせ、そして
（ｂ）該中間体塩を酸水溶液で酸性にする、
ことを含む方法。