JPH09124651A - ジハロアゾロピリミジン類の製造方法 - Google Patents

ジハロアゾロピリミジン類の製造方法

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JPH09124651A
JPH09124651A JP8297903A JP29790396A JPH09124651A JP H09124651 A JPH09124651 A JP H09124651A JP 8297903 A JP8297903 A JP 8297903A JP 29790396 A JP29790396 A JP 29790396A JP H09124651 A JPH09124651 A JP H09124651A
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Klaus-Jurgen Pees
クラウス−ユルゲン・ペース
Peter Heinz Rudi Liers
ペーター・ハインツ・ルデイ・リールス
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

(57)【要約】 【課題】 構造式 【化１】 で表されるジハロアゾロピリミジン類を製造するに有効
で効率の良い方法の提供。 【解決手段】 マロン酸エステルと複素環アミンを反応
させて中間体塩を生じさせ、これを任意に酸性にしてジ
ヒドロキシアゾロピリミジンを生じさせてもよく、そし
て次に、上記塩またはジヒドロキシアゾロピリミジンを
ハロゲン化する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】ジハロアゾロピリミジン類は種々の農業
用化学品および薬剤化合物を製造する時の中間体として
用いるに有用である。特に、５，７−ジハロ−６−アリ
ール−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン類は、ヨーロッパ特許出願公開第２−５５０１１３号
に記述されている殺菌・殺カビ性トリアゾロピリミジン
誘導体を製造する時の鍵となる中間体である。
【０００２】ヨーロッパ特許出願公開第２−５５０１１
３号には、５，７−ジハロ−６−アリール−１，２，４
−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類をマロン酸エ
ステルと３−アミノ−１，２，４−トリアゾールから製
造する方法が記述されている。しかしながら、その方法
で得られるピリミジン化合物は低収率であることから、
これは完全には満足できるものでない。
【０００３】Ｇ．Ｆｉｓｃｈｅｒ（Ａｄｖａｎｃｅｓ
ｉｎ ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、
１９９３、５７、８１−１３８）は、１，３−ジカルボ
ニル化合物と３−アミノ−１，２，４−トリアゾールか
らトリアゾロピリミジン類を生じさせることを記述して
おり、そして氷酢酸中の還流が「標準的な条件」である
と述べている。Ｙ．Ｍａｋｉｓｕｍｉ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９６１、９、８０１−８０８）
は、そのような条件にするとマロン酸ジエチルと３−ア
ミノ−１，２，４−トリアゾールの縮合が進行しないこ
とを報告している。Ｍａｋｉｓｕｍｉは、ナトリウムエ
トキシド存在下のエタノール中でその反応を実施するこ
とができること、そしてオキシ塩化燐を大過剰量で用い
てその生成物であるジヒドロキシトリアゾロピリミジン
を相当するジクロロトリアゾロピリミジンに変化させる
ことができることを開示している。しかしながら、Ｍａ
ｋｉｓｕｍｉの方法では、オキシ塩化燐を大過剰量で用
いる必要がありかつマロン酸ジエチルから出発する反応
の全体収率がしばしば低いことから、そのような方法は
ジハロアゾロピリミジン類の製造にとって完全には満足
できるものでない。
【０００４】
【発明の要約】本発明は、構造式Ｉ
【０００５】
【化８】
【０００６】［式中、Ｘ1は、塩素または臭素であり、
Ｒは、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ
1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アル
コキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ
カルボニル、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキ
シ基で置換されていてもよいフェニルであるか、任意に
１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1
−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニ
ル、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ基で置
換されていてもよいナフチルであるか、水素であるか、
任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4
アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ
またはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシ基で置換されていてもよ
いＣ1−Ｃ6アルキルであるか、任意に１個以上のハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、Ｃ 1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロ
アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアル
コキシ基で置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキ
ルであるか、或は任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、
シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ
1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシ基で置
換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルであり、Ｘは、
ＣＲ1またはＮであり、Ｙは、ＣＲ2またはＮであり、Ｚ
は、ＣＲ3またはＮであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々
独立して、水素であるか、或は任意に１個以上のハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロ
アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキ
シ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノまたはジ（Ｃ1−
Ｃ4アルキル）アミノ基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ
6アルキルであり、そしてＲ1とＲ2がそれらが結合して
いる原子と一緒になる場合、これらは、Ｒ1Ｒ2が構造：
−ＣＲ4＝ＣＲ5−ＣＲ6＝ＣＲ7−（ここで、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ニトロ、シア
ノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシである）
で表される環を形成していてもよい］で表されるジハロ
アゾロピリミジンを製造するに有効で効率の良い方法を
提供し、この方法は、 （ａ）（１）構造式ＩＩ
【０００７】
【化９】
【０００８】［式中、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、
Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、そしてＲは上に記述した通り
である］で表されるマロン酸エステルと（２）構造式Ｉ
ＩＩ
【０００９】
【化１０】
【００１０】［式中、Ｘ、ＹおよびＺは上に記述した通
りである］で表される複素環アミンを少なくとも１００
℃の温度で反応させて中間体塩を生じさせ、 （ｂ）任意に、該中間体塩を酸水溶液で酸性にして構造
式ＩＶ
【００１１】
【化１１】
【００１２】［式中、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは上に記述し
た通りである］で表されるジヒドロキシアゾロピリミジ
ンを生じさせ、そして （ｃ）少なくとも約１００℃の温度で、該中間体塩また
はジヒドロキシアゾロピリミジンを少なくとも約２モル
当量のハロゲン化剤、例えばオキシ塩化燐、オキシ臭化
燐、五塩化燐もしくは五臭化燐またはそれらの適切な混
合物などでハロゲン化する、ことを含む。
【００１３】本発明はまた構造式ＩＶ
【００１４】
【化１２】
【００１５】［式中、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは上に記述し
た通りである］で表されるジヒドロキシアゾロピリミジ
ンを製造するに有効で効率の良い方法も提供する。上記
中間体塩を酸性にした後望まれるならば生成物（ＩＶ）
を単離してもよい上記手順を用いて、上記生成物（Ｉ
Ｖ）を製造する。
【００１６】従って、本発明の１つの目的は、ジハロア
ゾロピリミジン類を製造するに効率の良い新規な方法を
提供することにある。
【００１７】本発明の別の目的はジヒドロキシアゾロピ
リミジン類を製造する新規な方法を提供することにあ
る。
【００１８】以下に示す記述および添付請求の範囲から
本発明の他の目的および利点が本分野の技術者に明らか
になるであろう。
【００１９】
【発明の詳細な記述】本発明の好適な１つの態様では、
式ＩＩで表されるマロン酸エステルを少なくとも約１モ
ル当量の式ＩＩＩで表される複素環アミンと、任意に塩
基および／または溶媒の存在下、好適には約１２０℃か
ら２００℃、より好適には約１５０℃から１８０℃の範
囲の温度で反応させることで中間体塩を生じさせる。こ
の中間体塩を、好適には約１２０℃から１５０℃の範囲
の温度において、少なくとも約２モル当量のオキシ塩化
燐、オキシ臭化燐、五塩化燐もしくは五臭化燐またはそ
れらの適切な混合物でハロゲン化する。
【００２０】本発明の有効で効率の良い方法を用いると
有利にジハロアゾロピリミジン類を高収率および良好な
純度で得ることができることをここに見い出した。それ
とは対照的に、ジハロアゾロピリミジン類を従来技術の
方法に従って製造すると、得られる収率はかなり低い。
【００２１】本発明のさらなる利点は、該中間体塩を酸
性にしない時に本発明の方法を１槽内で実施ことができ
る点である。１槽反応手順は、中間体化合物の単離が回
避されそして生じる化学廃棄物の量が有意に低くなるこ
とから非常に望ましい。
【００２２】本発明の別の好適な態様では、添加した塩
基の存在下で該中間体塩を調製する。この塩基を好適に
は該マロン酸エステルを基準にして少なくとも約１モル
当量の量で存在させる。本発明の方法で用いるに適切な
塩基には、第三級アミン類、例えばトリ（Ｃ2−Ｃ6アル
キル）アミン類、ピリジン、置換ピリジン類、キノリ
ン、置換キノリン類および尿素など、アルカリ金属の水
酸化物、例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム
など、アルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化カル
シウムおよび水酸化マグネシウムなど、アルカリ金属の
Ｃ1−Ｃ6アルコキサイド類、例えばナトリウムエトキサ
イドおよびカリウム第三ブトキサイドなど、アルカリ土
類金属のＣ1−Ｃ6アルコキサイド類、例えばマグネシウ
ムエトキサイドなど、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭
酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなど、並びにアルカリ
土類金属の炭酸塩、例えば炭酸カルシウムなどが含まれ
る。好適な塩基にはトリ（Ｃ2−Ｃ6アルキル）アミン
類、例えばトリエチルアミンおよびトリブチルアミンな
ど、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ
ン、キノリンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル
尿素などが含まれ、トリエチルアミンおよびトリブチル
アミンがより好適である。
【００２３】本発明の中間体塩は、添加した塩基を存在
させないで製造する場合、下記の構造式Ｖで表され、そ
して添加した塩基を存在させて製造する場合、下記の構
造式ＶＩで表される：
【００２４】
【化１３】
【００２５】ここで、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは上に記述し
た通りであり、そして「塩基］は添加した塩基を表す。
【００２６】本発明の好適なさらなる態様では溶媒を存
在させる。本発明の方法で用いるに適切な溶媒は、少な
くとも約８０℃の沸点を有し、そしてこれには、芳香族
炭化水素、例えばメシチレン、トルエン、キシレンおよ
びそれらの混合物など、塩化芳香族炭化水素、例えばモ
ノ−およびジ−ハロベンゼン類およびそれらの混合物な
ど、多核芳香族炭化水素、例えばナフタレン、アルキル
ナフタレンおよびそれらの混合物など、アルコール類、
例えばブタノールなど、並びにそれらの混合物が含まれ
る。本発明の溶媒は、好適には約８０℃から２２０℃、
より好適には約１２０℃から１８０℃の沸点範囲を有す
る。メシチレンが本発明の好適な溶媒の１つである。
【００２７】該マロン酸エステルと複素環アミンとの間
の反応を好適にはほぼ１気圧またはそれ以上の圧力で実
施する。沸点が反応温度より低い（通常の大気圧下で定
義して）溶媒を反応に含める場合、この溶媒の沸点が少
なくとも反応温度にまで上昇するように反応圧力を高く
する必要がある。
【００２８】本発明の方法のいくつかの態様では、該中
間体塩を酸性にする目的で酸水溶液を用いる。用いるに
適切な酸水溶液には、塩酸、臭化水素酸および硫酸など
の如き鉱酸の水溶液およびトリフルオロ酢酸などの如き
有機酸の水溶液が含まれ、塩酸、臭化水素酸および硫酸
が好適である。
【００２９】ハロゲン化反応は、該中間体塩またはジヒ
ドロキシアゾロピリミジンと適切なハロゲン化剤を所望
のジハロアゾロピリミジンが生じる条件下で反応させる
ことを含み得る。本技術分野で知られる如何なるハロゲ
ン化剤も条件も使用可能である。このハロゲン化剤およ
び条件は、好適には、本明細書における本発明の好適な
態様で記述するハロゲン化剤および条件である。有利に
は、大気圧下か或は大気圧より高い圧力下で、このハロ
ゲン化反応を実施してもよい。本明細書に記述するハロ
ゲン化剤に関して本明細書および請求の範囲で言葉「そ
れらの適切な混合物」を用いる場合、これをオキシ塩化
燐と五塩化燐の混合物またはオキシ臭化燐と五臭化燐の
混合物として定義する。
【００３０】本発明の方法は、特に、Ｘ1が塩素であ
り、Ｒが、任意に１個以上のハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1
−Ｃ4ハロアルコキシ、フェニル、フェノキシまたはベ
ンジルオキシ基で置換されていてもよいフェニル、また
はナフチルであり、ＸがＣＲ1またはＮであり、ＹがＣ
Ｒ2であり、ＺがＮであり、そしてＲ1およびＲ2が各々
独立して水素であり、そしてＲ1とＲ2がそれらが結合し
ている原子と一緒になる場合、これらが、Ｒ1Ｒ2が構
造：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される環を形成し
ていてもよい、ジハロアゾロピリミジン類を製造するに
有効である。
【００３１】本発明は、有利に、Ｘ1が塩素であり、Ｒ
が、任意に１個以上のハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ
1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−
Ｃ4ハロアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル
であり、ＸおよびＺがＮであり、そしてＹがＣＨであ
る、式Ｉで表される５，７−ジハロ−６−アリール−
１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類を
製造するに特に有効である。
【００３２】本発明の方法では、ジヒドロキシアゾロピ
リミジン類およびジハロアゾロピリミジン類を驚くべき
ほど高い収率で製造することができる。鍵となる１つの
要因は、該マロン酸エステルと複素環アミンの間で起こ
させる反応の温度である。ある態様では、また、塩基お
よび／または溶媒を用いると収率が向上し得る。本分野
の技術者は、この上に示した好適な態様の記述および以
下に示す実施例を考慮することで過度の実験を行うこと
なく、個々の如何なる態様でも本発明の範囲内の温度と
任意の塩基および／または溶媒の好ましい組み合わせを
選択することができるであろう。
【００３３】本発明のさらなる理解を容易にする目的で
以下の説明的実施例を示す。本発明は、この記述する、
即ち説明する具体的な態様に限定されるものでなく、添
付請求の範囲の全範囲を包含する。
【００３４】
【実施例】実施例１ ５，７−ジヒドロキシ−６−（２−クロロ−６−フルオ
ロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］
ピリミジンの３−アミノ−１，２，４−トリアゾール塩
の製造
【００３５】
【化１４】
【００３６】（２−クロロ−６−フルオロフェニル）マ
ロン酸ジエチル（２９ｇ、０．１モル）と３−アミノ−
１，２，４−トリアゾール（８．４ｇ、０．１モル）と
溶媒であるメシチレン（１０ｍＬ）の混合物を１６０℃
で７時間加熱した後、濾過して固体を得る。この固体を
ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥させること
により、表題の生成物を固体（１８ｇ、５０％収率、融
点２６０−２６６℃）として得る。
【００３７】適当な溶媒および／または塩基を用いる以
外は本質的に同じ手順に従って、表Ｉに示す５，７−ジ
ヒドロキシ−６−（２−クロロ−６−フルオロフェニ
ル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン塩を得る。
【００３８】
【表１】
【００３９】実施例２ ５，７−ジクロロ−６−（２−クロロ−６−フルオロフ
ェニル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジンの製造
【００４０】
【化１５】
【００４１】５，７−ジヒドロキシ−６−（２−クロロ
−６−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ
［１，５−ａ］ピリミジンの３−アミノ−１，２，４−
トリアゾール塩（３４．８ｇ、０．０９５モル）とオキ
シ塩化燐（１００ｍＬ）の混合物を１４０℃（２．８バ
ール）のオートクレーブ内で４時間加熱した後、過剰量
のオキシ塩化燐を蒸留で除去する。その結果として得ら
れた反応混合物を室温に冷却し、そして混合物の温度を
３０℃以下に維持しながら水／ジクロロメタン混合物
（３００ｍＬ、１：１）の中に注ぎ込む。有機相を分離
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空中で濃縮
することで油状物を得、この油状物は一晩かかって結晶
化し、表題の生成物を固体（２２．４ｇ、７４％収率、
融点１１８−１２０℃）として得る。
【００４２】実施例３ ５，７−ジクロロ−６−（２−クロロ−６−フルオロフ
ェニル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジンの製造
【００４３】
【化１６】
【００４４】３−アミノ−１，２，４−トリアゾール
（１２．６ｇ、０．１５モル）と（２−クロロ−６−フ
ルオロフェニル）マロン酸ジエチル（４７．６ｇ、０．
１５モル）とトリブチルアミン（２７．８ｇ、０．１５
モル）の混合物を、反応中に生成するエタノールを留出
させながら１７０℃で加熱する。２時間後、窒素をゆっ
くりと３０分間流すことで残存エタノールを除去する。
次に、この反応混合物を１３０℃に冷却した後、２０分
かけてオキシ塩化燐（６９ｇ、０．４５モル）を滴下す
る。その結果として生じた透明な褐色溶液を６時間還流
させ、室温に冷却した後、撹拌しながらトルエン／水
（５：６）混合物（１，１００ｍＬ）にゆっくりと加え
た。有機相を分離し、逐次的に希塩酸および水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空中で濃縮
することにより、表題の生成物を９０％含有する褐色の
粘性油状物（４４．５ｇ）を得る（８３％収率）。
【００４５】実施例４ ５，７−ジヒドロキシ−６−（２−クロロ−６−フルオ
ロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］
ピリミジンの製造
【００４６】
【化１７】
【００４７】（２−クロロ−６−フルオロフェニル）マ
ロン酸ジエチル（７．３ｇ、０．０２５モル）と３−ア
ミノ−１，２，４−トリアゾール（２．１ｇ、０．０２
５モル）とメシチレン（２０ｍＬ）とピリジン（５ｍ
Ｌ）の混合物を１７０℃で７時間還流させ、室温に冷却
した後、デカンテーションで固体を得る。この固体を水
（５０ｍＬ）に入れて生じさせた溶液を濃塩酸（５ｍ
Ｌ）で酸性にし、その結果として生じた沈澱物を集め、
水で洗浄した後、乾燥させることにより、表題の生成物
を固体（５ｇ、７１％収率、融点２２０℃）として得
る。
【００４８】適当な溶媒および／または塩基を用いる以
外は本質的に同じ手順に従って、表ＩＩに示す収率で
５，７−ジヒドロキシ−６−（２−クロロ−６−フルオ
ロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］
ピリミジンを得る。
【００４９】
【表２】
【００５０】比較実施例 ５，７−ジヒドロキシ−６−（２−クロロ−６−フルオ
ロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］
ピリミジンの製造
【００５１】
【化１８】
【００５２】ナトリウムエトキサイドの溶液［予めエタ
ノール（２５０ｍＬ）にナトリウム（８．５ｇ、０．３
７モル）を溶解させることで調製しておいた］に（２−
クロロ−６−フルオロフェニル）マロン酸ジエチル（１
０８ｇ、０．３７モル）および３−アミノ−１，２，４
−トリアゾール（３１．２ｇ、０．３７モル）を加え
る。その結果として生じた反応混合物を５０時間還流さ
せ、室温に冷却した後、濾過することで固体を得、この
固体をジイソプロピルエーテルで洗浄する。この洗浄し
た固体を水に入れて生じさせた溶液を濃塩酸で酸性に
し、その結果として生じた沈澱物を集め、水で洗浄した
後、乾燥させることにより、表題の生成物を固体（１
５．７ｇ、１４．５％収率、融点２１５℃）として得
る。
【００５３】実施例５ ５，７−ジヒドロキシ−６−（２−クロロ−６−フルオ
ロフェニル）ベンズイミダゾピリミジンの２−アミノベ
ンズイミダゾール塩の製造
【００５４】
【化１９】
【００５５】（２−クロロ−６−フルオロフェニル）マ
ロン酸ジエチル（５．８ｇ、０．０２モル）とメシチレ
ンの混合物を還流に加熱し、２−アミノベンズイミダゾ
ール（２．７ｇ、０．０２モル）を分割して２時間かけ
て加えることで処理し、４時間還流させ、室温に冷却し
た後、アセトンで希釈する。その結果として生じた混合
物を濾過することにより、表題の生成物を白色結晶
（５．１ｇ、５５％収率、融点３１３−３２５℃）とし
て得る。
【００５６】本発明の特徴および態様は以下のとうりで
ある。
【００５７】１． 構造式
【００５８】
【化２０】
【００５９】［式中、Ｘ1は、塩素または臭素であり、
Ｒは、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ
1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アル
コキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ
カルボニル、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキ
シ基で置換されていてもよいフェニルであるか、任意に
１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1
−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニ
ル、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ基で置
換されていてもよいナフチルであるか、水素であるか、
任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4
アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ
またはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシ基で置換されていてもよ
いＣ1−Ｃ6アルキルであるか、任意に１個以上のハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロ
アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアル
コキシ基で置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキ
ルであるか、或は任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、
シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ
1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシ基で置
換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルであり、Ｘは、
ＣＲ1またはＮであり、Ｙは、ＣＲ2またはＮであり、Ｚ
は、ＣＲ3またはＮであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々
独立して、水素であるか、或は任意に１個以上のハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロ
アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキ
シ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノまたはジ（Ｃ1−
Ｃ4アルキル）アミノ基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ
6アルキルであり、そしてＲ1とＲ2がそれらが結合して
いる原子と一緒になる場合、これらは、Ｒ1Ｒ2が構造：
−ＣＲ4＝ＣＲ5−ＣＲ6＝ＣＲ7−（ここで、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ニトロ、シア
ノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシである）
で表される環を形成していてもよい］で表される化合物
を製造する方法であって、 （ａ）（１）構造式
【００６０】
【化２１】
【００６１】［式中、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、
Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、そしてＲは上に記述した通り
である］で表されるマロン酸エステルと（２）構造式
【００６２】
【化２２】
【００６３】［式中、Ｘ、ＹおよびＺは上に記述した通
りである］で表される複素環アミンを少なくとも１００
℃の温度で反応させて中間体塩を生じさせ、 （ｂ）任意に、上記中間体塩を酸水溶液で酸性にして構
造式
【００６４】
【化２３】
【００６５】［式中、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは上に記述し
た通りである］で表されるジヒドロキシアゾロピリミジ
ンを生じさせ、そして （ｃ）該中間体塩またはジヒドロキシアゾロピリミジン
を少なくとも２モル当量のハロゲン化剤でハロゲン化す
る、ことを含む方法。
【００６６】２． 上記ハロゲン化剤をオキシ塩化燐、
オキシ臭化燐、五塩化燐、五臭化燐およびそれらの適切
な混合物から成る群から選択しそして上記ハロゲン化段
階を少なくとも１００℃の温度で実施する上記１の方
法。
【００６７】３． 上記マロン酸エステルと上記複素環
アミンを１２０℃から２００℃の温度で反応させる上記
１の方法。
【００６８】４． 上記マロン酸エステルと上記複素環
アミンを塩基の存在下で反応させる上記１の方法。
【００６９】５． 上記塩基を上記マロン酸エステルを
基準にして少なくとも１モル当量の量で存在させる上記
４の方法。
【００７０】６． 上記塩基を第三級アミン、アルカリ
金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカ
リ金属のＣ1−Ｃ6アルコキシド、アルカリ土類金属のＣ
1−Ｃ6アルコキシド、アルカリ金属の炭酸塩およびアル
カリ土類金属の炭酸塩から成る群から選択する上記４の
方法。
【００７１】７． 上記第三級アミンをトリ（Ｃ2−Ｃ6
アルキル）アミン、ピリジン、置換ピリジン、キノリ
ン、置換キノリンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チル尿素から成る群から選択する上記６の方法。
【００７２】８． 上記マロン酸エステルと上記複素環
アミンを溶媒の存在下で反応させる上記１の方法。
【００７３】９． 上記溶媒が８０℃から２２０℃の沸
点を有する上記８の方法。
【００７４】１０． 上記溶媒を芳香族炭化水素、塩化
芳香族炭化水素、多核芳香族炭化水素、アルコールおよ
びそれらの混合物から成る群から選択しそして該溶媒の
沸点が少なくとも８０℃である上記８の方法。
【００７５】１１． 上記芳香族炭化水素をメシチレ
ン、トルエン、キシレンおよびそれらの混合物から成る
群から選択し、上記多核芳香族炭化水素をナフタレン、
アルキルナフタレンおよびそれらの混合物から成る群か
ら選択し、そして上記アルコールがブタノールである上
記１０の方法。
【００７６】１２． 上記複素環アミンを上記マロン酸
エステルを基準にして少なくとも１モル当量の量で存在
させる上記１の方法。
【００７７】１３． 上記酸水溶液が塩酸、臭化水素酸
および硫酸から成る群から選択される鉱酸の水溶液であ
る上記１の方法。
【００７８】１４． 上記ハロゲン化を１気圧より高い
圧力下で実施する上記１の方法。
【００７９】１５． Ｘ1が、塩素であり、Ｒが、任意
に１個以上のハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハ
ロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコ
キシ、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ基で
置換されていてもよいフェニル、またはナフチルであ
り、Ｘが、ＣＲ1またはＮであり、Ｙが、ＣＲ2であり、
Ｚが、Ｎであり、そしてＲ1およびＲ2が、各々独立し
て、水素であり、そしてＲ1とＲ2がそれらが結合してい
る原子と一緒になる場合、これらが、Ｒ1Ｒ2が構造：−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される環を形成していて
もよい、上記１の方法。
【００８０】１６． 構造式
【００８１】
【化２４】
【００８２】［式中、Ｒは、任意に１個以上のハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロ
アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノ
キシまたはベンジルオキシ基で置換されていてもよいフ
ェニルであるか、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、
シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ
1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4
アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはベ
ンジルオキシ基で置換されていてもよいナフチルである
か、水素であるか、任意に１個以上のハロゲン、ニト
ロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシ
基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルであるか、
任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4
アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ
またはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシ基で置換されていてもよ
いＣ3−Ｃ8シクロアルキルであるか、或は任意に１個以
上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ
1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−
Ｃ4ハロアルコキシ基で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6
アルケニルであり、Ｘは、ＣＲ1またはＮであり、Ｙ
は、ＣＲ2またはＮであり、Ｚは、ＣＲ3またはＮであ
り、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素である
か、或は任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、
Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4
アルキルアミノまたはジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ基
で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルであり、そし
てＲ1とＲ2がそれらが結合している原子と一緒になる場
合、これらは、Ｒ1Ｒ2が構造：−ＣＲ4＝ＣＲ5−ＣＲ6
＝ＣＲ7−（ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々
独立して、水素、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1
−Ｃ4ハロアルコキシである）で表される環を形成して
いてもよい］で表される化合物を製造する方法であっ
て、 （ａ）（１）構造式
【００８３】
【化２５】
【００８４】［式中、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、
Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、そしてＲは上に記述した通り
である］で表されるマロン酸エステルと（２）構造式
【００８５】
【化２６】
【００８６】［式中、Ｘ、ＹおよびＺは上に記述した通
りである］で表される複素環アミンを少なくとも１００
℃の温度で反応させて中間体塩を生じさせ、そして （ｂ）該中間体塩を酸水溶液で酸性にする、ことを含む
方法。
【００８７】１７． 上記温度が１２０℃から２００℃
である上記１６の方法。
【００８８】１８． 上記マロン酸エステルと上記複素
環アミンを塩基の存在下で反応させる上記１６の方法。
【００８９】１９． 上記塩基を上記マロン酸エステル
を基準にして少なくとも１モル当量の量で存在させる上
記１８の方法。
【００９０】２０． 上記塩基を第三級アミン、アルカ
リ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アル
カリ金属のＣ1−Ｃ6アルコキシド、アルカリ土類金属の
Ｃ1−Ｃ6アルコキシド、アルカリ金属の炭酸塩およびア
ルカリ土類金属の炭酸塩から成る群から選択する上記１
８の方法。
【００９１】２１． 該第三級アミンをトリ（Ｃ2−Ｃ6
アルキル）アミン、ピリジン、置換ピリジン、キノリ
ン、置換キノリンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チル尿素から成る群から選択する上記２０の方法。
【００９２】２２． 該マロン酸エステルと該複素環ア
ミンを溶媒の存在下で反応させる上記１６の方法。
【００９３】２３． 上記溶媒の沸点が８０℃から２２
０℃である上記２２の方法。
【００９４】２４． 上記溶媒を芳香族炭化水素、塩化
芳香族炭化水素、多核芳香族炭化水素、アルコールおよ
びそれらの混合物から成る群から選択しそして上記溶媒
の沸点が少なくとも８０℃である上記２２の方法。
【００９５】２５． 上記芳香族炭化水素をメシチレ
ン、トルエン、キシレンおよびそれらの混合物から成る
群から選択し、上記多核芳香族炭化水素をナフタレン、
アルキルナフタレンおよびそれらの混合物から成る群か
ら選択し、そして上記アルコールがブタノールである上
記２４の方法。
【００９６】２６． 上記複素環アミンを上記マロン酸
エステルを基準にして少なくとも１モル当量の量で存在
させる上記１６の方法。
【００９７】２７． 上記酸水溶液が塩酸、臭化水素酸
および硫酸から成る群から選択される鉱酸の水溶液であ
る上記１６の方法。
【００９８】２８． Ｒが、任意に１個以上のハロゲ
ン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、フェニル、
フェノキシまたはベンジルオキシ基で置換されていても
よいフェニル、またはナフチルであり、Ｘが、ＣＲ1ま
たはＮであり、Ｙが、ＣＲ2であり、Ｚが、Ｎであり、
そしてＲ1およびＲ2が、各々独立して、水素であり、そ
してＲ1とＲ2がそれらが結合している原子と一緒になる
場合、これらが、Ｒ1Ｒ2が構造：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ−で表される環を形成していてもよい、上記１６の
方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カール−オツトー・シユトウム ドイツ55459アスピスハイム・アムゾネン ベルク８ (72)発明者 クラウス−ユルゲン・ペース ドイツ55129マインツ・ゾーンバルトシユ トラーセ９ (72)発明者 ペーター・ハインツ・ルデイ・リールス ドイツ55424ミユンスター−ザルムスハイ ム・ドメネンベーク３

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式 【化１】 ［式中、Ｘ1は、塩素または臭素であり、Ｒは、任意に
    １個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1
    −Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニ
    ル、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ基で置
    換されていてもよいフェニルであるか、任意に１個以上
    のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1
    −Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハ
    ロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、フェニ
    ル、フェノキシまたはベンジルオキシ基で置換されてい
    てもよいナフチルであるか、水素であるか、任意に１個
    以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、
    Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1
    −Ｃ4ハロアルコキシ基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ
    6アルキルであるか、任意に１個以上のハロゲン、ニト
    ロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキ
    ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシ
    基で置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキルであ
    るか、或は任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シア
    ノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−
    Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシ基で置換
    されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルであり、Ｘは、Ｃ
    Ｒ1またはＮであり、Ｙは、ＣＲ2またはＮであり、Ｚ
    は、ＣＲ3またはＮであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々
    独立して、水素であるか、或は任意に１個以上のハロゲ
    ン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロ
    アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキ
    シ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノまたはジ（Ｃ1−
    Ｃ4アルキル）アミノ基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ
    6アルキルであり、そしてＲ1とＲ2がそれらが結合して
    いる原子と一緒になる場合、これらは、Ｒ1Ｒ2が構造：
    −ＣＲ4＝ＣＲ5−ＣＲ6＝ＣＲ7−（ここで、Ｒ4、Ｒ5、
    Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ニトロ、シア
    ノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−
    Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシである）
    で表される環を形成していてもよい］で表される化合物
    を製造する方法であって、 （ａ）（１）構造式 【化２】 ［式中、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1−Ｃ6アル
    キルであり、そしてＲは上に記述した通りである］で表
    されるマロン酸エステルと（２）構造式 【化３】 ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは上に記述した通りである］で
    表される複素環アミンを少なくとも１００℃の温度で反
    応させて中間体塩を生じさせ、 （ｂ）任意に、上記中間体塩を酸水溶液で酸性にして構
    造式 【化４】 ［式中、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは上に記述した通りであ
    る］で表されるジヒドロキシアゾロピリミジンを生じさ
    せ、そして （ｃ）該中間体塩またはジヒドロキシアゾロピリミジン
    を少なくとも２モル当量のハロゲン化剤でハロゲン化す
    る、ことを含む方法。
  2. 【請求項２】 構造式 【化５】 ［式中、Ｒは、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シ
    アノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1
    −Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4
    アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシまたはベ
    ンジルオキシ基で置換されていてもよいフェニルである
    か、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1
    −Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アル
    コキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ
    カルボニル、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキ
    シ基で置換されていてもよいナフチルであるか、水素で
    あるか、任意に１個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、
    Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ア
    ルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシ基で置換されて
    いてもよいＣ1−Ｃ6アルキルであるか、任意に１個以上
    のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1
    −Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ
    4ハロアルコキシ基で置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シ
    クロアルキルであるか、或は任意に１個以上のハロゲ
    ン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロ
    アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアル
    コキシ基で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルで
    あり、Ｘは、ＣＲ1またはＮであり、Ｙは、ＣＲ2または
    Ｎであり、Ｚは、ＣＲ3またはＮであり、Ｒ1、Ｒ2およ
    びＲ3は、各々独立して、水素であるか、或は任意に１
    個以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1
    −Ｃ4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミ
    ノまたはジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ基で置換されて
    いてもよいＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてＲ1とＲ2が
    それらが結合している原子と一緒になる場合、これら
    は、Ｒ1Ｒ2が構造：−ＣＲ4＝ＣＲ5−ＣＲ6＝ＣＲ7−
    （ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、
    水素、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハ
    ロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロア
    ルコキシである）で表される環を形成していてもよい］
    で表される化合物を製造する方法であって、 （ａ）（１）構造式 【化６】 ［式中、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1−Ｃ6アル
    キルであり、そしてＲは上に記述した通りである］で表
    されるマロン酸エステルと（２）構造式 【化７】 ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは上に記述した通りである］で
    表される複素環アミンを少なくとも１００℃の温度で反
    応させて中間体塩を生じさせ、そして （ｂ）該中間体塩を酸水溶液で酸性にする、ことを含む
    方法。
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