WO2007000412A1 - Verfahren zur herstellung von substituierten phenylmalonestern, zwischenverbindungen sowie deren verwendung zur herstellung von 5 , 7-dihydr0xy-6- (2,4, 6-trifluorphenyl) -(1,2 , 4) triazolo (1 , 5-a) pyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von substituierten phenylmalonestern, zwischenverbindungen sowie deren verwendung zur herstellung von 5 , 7-dihydr0xy-6- (2,4, 6-trifluorphenyl) -(1,2 , 4) triazolo (1 , 5-a) pyrimidinen Download PDF

Info

Publication number
WO2007000412A1
WO2007000412A1 PCT/EP2006/063487 EP2006063487W WO2007000412A1 WO 2007000412 A1 WO2007000412 A1 WO 2007000412A1 EP 2006063487 W EP2006063487 W EP 2006063487W WO 2007000412 A1 WO2007000412 A1 WO 2007000412A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compounds
production
substituted
triazolo
Prior art date
Application number
PCT/EP2006/063487
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Norbert Götz
Volker Maywald
Michael Keil
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Priority to US11/993,926 priority Critical patent/US20090131708A1/en
Priority to BRPI0612676A priority patent/BRPI0612676A2/pt
Publication of WO2007000412A1 publication Critical patent/WO2007000412A1/de
Priority to IL187975A priority patent/IL187975A0/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of substituted phenylmalonic esters of the formula I.
  • R is Ci-C 4 alkyl and Q is halo, Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 alkoxy, halo-Ci-C4-alkyl is, or Ci-C4 haloalkoxy, and the index m is an is an integer from 1 to 5, where the groups Q may be the same or different when the index m is greater than 1, comprising steps A) and B):
  • the invention relates to novel Phenylmalonesterderivate, and their use as intermediates.
  • the object of the present invention was to provide an economical and industrially feasible process for the preparation of substituted phenylmalonic esters of the formula I.
  • the method according to the invention overcomes the disadvantages of the prior art. It provides an elegant approach to substituted phenylmalonic esters, especially those having one or more fluorine substituents in the phenyl ring.
  • the process according to the invention is preferably suitable for the preparation of those compounds I in which the subscript m is 1, 2, 3 or 4 and the group Q is fluorine, chlorine, methyl, methoxy, trifluoromethoxy.
  • the process according to the invention is based on hydroxy compounds of the formula II which are readily available, for example, from the coupling of Grignard salts of the formula IV with mesoxalic esters of the formula V.
  • the Grignard reaction is usually carried out at low temperatures, preferably at temperatures of -80 ° to -40 ° C.
  • Suitable halogenating agents are chlorinating or brominating agents such as phosphorus oxybromide, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, thionyl bromide or sulfuryl chloride; preference is given to phosphorus halides, such as POCl 3 , PCI 5 , POBr 3 or PBr 5 , in particular POCl 3 / PCI 5 - or POBr 3 / PBr 5 systems used.
  • the reaction may be carried out neat or in the presence of a solvent. Typical reaction temperatures are from 0 to 15O 0 C or preferably from 80 to 125 0 C.
  • Suitable solvents are aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as toluene, o-, m- and p-xylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether (MTBE ), Dioxane, anisole and tetrahydrofuran (THF), ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone and tert-butyl methyl ketone, particularly preferably in the halogenating agent or halogenated hydrocarbons. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the starting materials are generally reacted with one another in equimolar amounts. It may be advantageous for the yield to use [HAL] in an excess relative to II.
  • the dehalogenation of the compounds of the formula III and conversion into the phenyl malonates is carried out by catalytic hydrogenation. This reaction is usually carried out at temperatures of from 0 C to 15O 0 C, preferably 1O 0 C to 100 0 C, in an inert organic solvent in the presence of a base [cp. JP 04224535].
  • Suitable solvents are water, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, as well as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and dimethylacetamide or carboxylic acids.
  • Preferred solvents are ethers, such as THF, dioxane and alcohols. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • Bases generally include inorganic compounds such as alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide, alkali metal and alkaline earth metal oxides such as lithium oxide, sodium oxide, calcite oxide and magnesium oxide, alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride, Alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide and potassium amide, alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as lithium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate, and alkali metal hydrogencarbonates such as sodium bicarbonate, and alkali metal and alkaline earth metal alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide and dimethoxy magnesium, as well as organic bases , eg tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, di-is
  • the bases will generally be equimolar, in excess, or optionally used as a solvent. Preferably, 3-4 molar equivalents, based on the compound of formula IM, are used.
  • the reaction preferably takes place in the presence of a catalyst, such as transition metal catalysts, in particular nickel, cobalt, palladium, platinum, ruthenium, rhodium or copper catalysts.
  • a catalyst such as transition metal catalysts, in particular nickel, cobalt, palladium, platinum, ruthenium, rhodium or copper catalysts.
  • a catalyst such as transition metal catalysts, in particular nickel, cobalt, palladium, platinum, ruthenium, rhodium or copper catalysts.
  • a catalyst such as transition metal catalysts, in particular nickel, cobalt, palladium, platinum, ruthenium, rhodium or copper catalysts.
  • Pd / C, Pt / C and Raney Ni or mixtures thereof Preference is given to Pd / C, Pt / C and Raney Ni or mixtures thereof.
  • the introduction of hydrogen into the reaction mixture is preferably carried out at temperatures between 0 ° and + 50 0 C, without pressure or at overpressure to about 10 bar.
  • the workup and purification of the reaction products is preferably carried out by distillation.
  • the identification of the individual products can be carried out both with the help of HPLC and GC analysis.
  • phenylmalone esters which are readily available by the process according to the invention are suitable as intermediates for the preparation of dyes or active compounds in the pharmaceutical or agrochemical sector.
  • [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine drugs they are treated with 3-amino-1,2,4-triazole to give 5,7-dihydroxy-6-phenyl- [5, 1, 2,4] triazolo [1, 5-a] pyrimidines [cf. EP-A 550 113, EP-A 975 634, US 5 808 066, US 6 117 876, WO 98/46607].
  • the reaction mixture was added at 0 0 C first with 12.5 ml of water then with 12.5 ml of 10% hydrochloric acid.
  • the aqueous phase was saturated with Na 2 SO 4 , the phases were separated, the aqueous phase was extracted with THF, the combined organic phases were freed from the solvent and the residue was distilled at 0.4 mbar. There were obtained 6.7 g of the title compound of bp 158-160 0 C / 7 mbar. This corresponds to a yield of 88% d. Th.
  • Raney nickel 5.0 g of Raney nickel were suspended in a solution of 11.8 g of diethyl 2-chloro-2- (2 ', 4', 6'-trifluorophenyl) malonate and 3.5 g of triethylamine in 300 ml of THF. At about 24 ° C 700 ml of hydrogen were introduced into this suspension for 135 min under slight overpressure. The reaction product was filtered through kieselguhr, then the filtrate was freed from the solvent.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylmalonestern der Formel (I), in der R für Alkyl und Q für Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy steht und der Index m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, umfassend Schritte A) und B): A) Halogenierung von Verbindungen der Formel (II), in der die Variablen die Bedeutung gemäß Formel (I) haben, zu Verbindungen der Formel (III); B) Hydrodechlorierung der Verbindungen der Formel (III) zu substituierten Phenylmalonestern der Formel (I); neue Phenylmalonesterderivate, sowie deren Verwendung als Zwischenprodukte.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON SUBSTITUIERTEN PHENYLMALONESTERN, ZWISCHENVERBINDUNGEN SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON 5 , 7-DIHYDROXY-6- (2,4, 6-TRIFLUORPHENYL) -(1,2,4) TRIAZOLO (1 , 5-A) PYRIMIDINEN
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Phe- nylmalonestern der Formel I
Figure imgf000003_0001
in der R für Ci-C4-Alkyl und Q für Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Halogen- alkyl oder Ci-C4-Halogenalkoxy steht und der Index m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, wobei die Gruppen Q gleich oder verschieden sein können, wenn der Index m größer 1 ist, umfassend Schritte A) und B):
A) Halogenierung von rmel II,
Figure imgf000003_0002
in der die Variablen die Bedeutung gemäß Formel I haben, zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0003
B) Hydrodechlorierung der Verbindungen der Formel IM zu substituierten Phenylma- lonestem der Formel I.
Daneben betrifft die Erfindung neue Phenylmalonesterderivate, sowie deren Verwendung als Zwischenprodukte.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war ein wirtschaftliches und großtechnisch durchführbares Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylmalonestem der Formel I bereitzustellen.
Demgemäss wurde das eingangs definierte Verfahren gefunden.
Im Stand der Technik sind Methoden zur Herstellung von Phenylmalonestem bekannt, sie erfolgen üblicherweise durch Umsetzung von Malonestern mit Arylhalogeniden in Gegenwart von Basen [vgl.: US 6 156 925; J. Org. Chem., Bd. 67, S.541 ff (2002); Org. Lett., Bd. 4, S.269 ff (2002); Synth. Commun. Bd. 18, S. 291 ff (1988); GB 901 880]. Über Kondensation von Phenylessigestem mit Dialkylcarbonaten oder Oxalsäureestern sind Phenylmalonester ebenfalls zugänglich [vgl. Eur. J. Med. Chem., Bd. 26, S.599 ff (1991); J. Fluorine Chern., Bd. 59, S.225 ff (1992); Can. J. Chern., Bd. 72, S.2312 (1994)]. Diese Verfahren haben den Nachteil, dass sie für bestimmte Phenylsubstituti- onsmuster nur unvollständige Umsätze liefern und so die Endprodukte nur in sehr schlechten Ausbeuten zugänglich sind. Das Verfahren gemäß US 6 156 925 liefert Cu- haltige Abwässer, die eine aufwendige Aufarbeitung erfordern. Daher sind die bekannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I im großtechnischen Maßstab nicht uneingeschränkt geeignet.
Das erfindungsgemäße Verfahren überwindet die Nachteile des Standes der Technik. Es stellt einen eleganten Zugang für substituierte Phenylmalonester dar, insbesondere für solche, welche im Phenylring einen oder mehrere Fluorsubstituenten aufweisen. Bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen I, in denen der Index m für 1 , 2, 3 oder 4 steht und die Gruppe Q für Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethoxy steht.
Das erfindungsgemäße Verfahren geht von Hydroxyverbindungen der Formel II, die beispielsweise aus Kupplung von Grignard-Salzen der Formel IV mit Mesoxalsäu- reestem der Formel V leicht zugänglich sind.
Figure imgf000004_0001
Grignard-Salze der Formel IV sind literaturbekannt und aus den entsprechenden Halogenbenzolderivaten, insbesondere Brombenzolderivaten IVA (X = Br) unter allgemein bekannten Bedingungen zugänglich. Die Grignardreaktion wird üblicherweise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen von-80° bis -40° C durchgeführt.
Verbindungen der Formel Il sind allgemein bekannt, sie werden durch Umsetzung von Aromaten mit Oxomalonsäurediethylester (Mesoxalsäurediethylester) nach unter- schiedlichen Methoden hergestellt [vgl.: J. Org. Chem. Bd. 47, S.4692 ff (1982)]. Die Entfernung der OH-Gruppe gelingt nur nach Veresterung der OH-Gruppe und anschließender reduktiver Deoxygenierung mit Reagenzien, welche für ein großtechnisches Verfahren nicht in Frage kommen, wie beispielsweise Lithium in flüssigem Ammoniak [vgl.: J. Org. Chem. Bd. 47, S.4692 ff (1982)].
Die Verbindung der Formel IMA, 2-Chlor-2-(4-Chlorphenyl)-malonsäuredimethylester, ist bekannt. Sie entsteht in geringer Menge, ca. 1 %, bei der Photolyse von Diazoma- lonsäuredimethylester in 1 ,4-Dichlorbenzol [vgl.: Chem. Ber., Bd. 109, S. 2039 ff (1976)]. Diese Methode stellt daher ebenfalls keinen großtechnisch brauchbaren Zugang für Verbindungen der Formel IM dar.
Es wurde nun gefunden, dass man substituierte 2-Hydroxy-2-phenylmalonsäureester der Formel Il auf einfache Weise in 2-Halogen-2-phenylmalonester der Formel IM, insbesondere 2-Chlor-2-phenylm n kann
Figure imgf000005_0001
Als Halogenierungsmittel [HAL] kommen Chlorierungs- oder Bromierungsmittel wie Phosphoroxybromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Thionylbromid oder Sulfu- rylchlorid in Frage, bevorzugt werden Phosphorhalogenide, wie POCI3, PCI5, POBr3 oder PBr5, insbesondere POCI3/PCI5- oder POBr3/PBr5-Systeme eingesetzt. Die Umsetzung kann in Substanz oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Übliche Reaktionstemperaturen betragen von 0 bis 15O0C oder vorzugsweise von 80 bis 1250C.
Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Petrolether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, o-, m- und p- XyIoI, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether (MTBE), Dioxan, Anisol und Tetrahydrofuran (THF), Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Diethylketon und tert.-Butylmethylketon, besonders bevorzugt im Halogenierungsmittel oder haloge- nierten Kohlenwasserstoffen. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Die Edukte werden im allgemeinen in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Es kann für die Ausbeute vorteilhaft sein, [HAL] in einem Überschuss bezogen auf Il einzusetzen.
Figure imgf000005_0002
Die Dehalogenierung der Verbindungen der Formel IM und Überführung in die Phenyl- malonester erfolgt durch katalytische Hydrierung. Diese Umsetzung wird üblicherweise bei Temperaturen von O0C bis 15O0C, vorzugsweise 1O0C bis 1000C, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base [vgl. JP 04224535]. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, sowie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Dimethylacetamid oder Carbonsäuren. Bevorzugte Lösungsmittel sind Ether, wie THF, Dioxan und Alkohole. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Als Basen kommen allgemein anorganische Verbindungen wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Calzi- umhydroxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide wie Lithiumoxid, Natriumoxid, Calzi- umoxid und Magnesiumoxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Calziumhydrid, Alkalimetallamide wie Lithiuma- mid, Natriumamid und Kaliumamid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate wie Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calziumcarbonat sowie Alkalimetallhydrogencar- bonate wie Natriumhydrogencarbonat sowie Alkalimetall- und Erdalkalimetallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliumethanolat, Kalium- tert.-Butanolat und Dimethoxymagnesium, außerdem organische Basen, z.B. tertiäre Amine wie Trimethyl- amin, Triethylamin, Di-isopropylethylamin und N-Methylpiperidin, Pyridin, substituierte Pyridine wie Collidin, Lutidin und 4-Dimethylaminopyridin sowie bicyclische Amine in Betracht. Besonders bevorzugt werden tertiäre Amine.
Die Basen werden im allgemeinen äquimolar, im Überschuss oder gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugt werden 3-4 Moläquivalente, bezogen auf die Verbindung der Formel IM, eingesetzt.
Bevorzugt erfolgt die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators, wie Übergangsmetallkatalysatoren, insbesondere Nickel-, Cobalt-, Palladium-, Platin-, Ruthenium-, Rhodium- oder Kupferkatalysatoren. Bevorzugt werden Pd/C, Pt/C und Raney-Ni oder Gemische davon.
Das Einleiten von Wasserstoff in die Reaktionsmischung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und + 500C, drucklos oder bei Überdruck bis ca. 10 bar.
Die Aufarbeitung und Reinigung der Reaktionsprodukte erfolgt bevorzugt über Destillation. Die Identifikation der einzelnen Produkte kann sowohl mit Hilfe der HPLC- wie auch GC-Analytik erfolgen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren leicht zugänglichen Phenylmalonester eignen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Farbstoffen oder Wirkstoffen im Pharma- oder agrochemischen Bereich. Bei der Herstellung von [1 ,2,4]Triazolo[1 ,5- a]pyrimidin-Wirkstoffen werden sie mit 3-Amino-1 ,2,4-triazol zu 5,7-Dihydroxy-6-phe- nyl-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidinen [vgl. EP-A 550 113, EP-A 975 634, US 5 808 066, US 6 117 876, WO 98/46607] umgesetzt. Verfahrensbeispiele
Beispiel 1 - Herstellung von 2-Hydroxy-2-(2',4',6'-trifluorphenyl)malonsäurediethylester
Eine Mischung aus 5,4 g 2,4,6-Trifluorbrombenzol in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde bei 20 bis 25°C mit 12,5 ml einer 2 M Isopropylmagnesiumchloridlösung in THF versetzt, wobei eine exotherme Reaktion einsetzte und die Temperatur bis auf 54°C stieg. Diese Lösung wurde, auf - 55°C abgekühlt, mit einer Lösung von 17,4 g Diethyl- ketonmalonat (Mesoxalsäurediethylester) in 10 ml THF tropfenweise versetzt. Nach weiteren 40 min bei -55°C wurde die Reaktionsmischung bei 00C zuerst mit 12,5 ml Wasser dann mit 12,5 ml 10% Salzsäure versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Na2SO4 gesättigt, die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit THF extrahiert, die vereinigten organischen Phasen vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand bei 0,4 mbar destilliert. Er wurden 6,7 g der Titelverbindung vom Sdp. 158-1600C / 7 mbar erhalten. Das entspricht einer Ausbeute von 88% d. Th.
Beispiel 2 - Herstellung von 2-Chlor-2-(2',4',6'-trifluorphenyl)-malonsäurediethylester (Stufe A)
Eine Lösung von 13,5 g 2-Hydroxy-2-(2',4',6'-trifluorphenyl)-malonsäurediethylester in 75 ml POCb wurde mit 14,9 g Phosphorpentachlorid bei 25°C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das erhaltene Rohprodukt bei 0,25 mbar destilliert. Es wurden 13,8 g der Titelverbindung vom Sdp. 143-144°C / 2 mbar erhalten. Das entspricht einer Ausbeute von 97% d. Th.
Beispiel 3 - Herstellung von 2,4,6-Trifluorphenylmalonsäurediethylester (Stufe B)
5,0 g Raney-Nickel wurden in einer Lösung von 11,8 g 2-Chlor-2-(2',4',6'-trifluorphe- nyl)-malonsäurediethylester und 3,5 g Triethylamin in 300 ml THF suspendiert. Bei etwa 24°C wurden während 135 min unter leichtem Überdruck 700 ml Wasserstoff in diese Suspension eingeleitet. Das Reaktionsprodukt wurde über Kieselgur filtriert, dann das Filtrat vom Lösungsmittel befreit.
Es wurden 10,4 g der Titelverbindung vom Sdp. 125°C / 5 mbar erhalten. Das entspricht einer Ausbeute von 99,2% d. Th.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylmalonestem der Formel I
Figure imgf000008_0001
in der R für Ci-C4-Alkyl und Q für Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-
Halogenalkyl oder Ci-C4-Halogenalkoxy steht und der Index m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, wobei die Gruppen Q gleich oder verschieden sein können, wenn der Index m größer 1 ist, umfassend Schritte A) und B):
A) Halogenierung von Verbindungen der Formel II,
Figure imgf000008_0002
in der die Variablen die Bedeutung gemäß Formel I haben, zu Verbindungen der Formel IM,
Figure imgf000008_0003
B) Hydrodechlorierung der Verbindungen der Formel IM zu Verbindungen der Formel I.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass zur Halogenierung in Stufe A) POCI3, PCI5, POBr3 und/oder PBr5 verwendet wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrodechlorierung in Stufe B) in Gegenwart eines Katalysators und einem Amin durchgeführt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin ein Nickel-, Cobalt-, Palladium-, Platin-, Ruthenium-, Rhodium- oder Kupferkatalysator verwendet wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 4, worin ein tert. Amin verwendet wird.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial der Formel Il durch Grignard-Reaktion aus Salzen der
Formel IV
Figure imgf000009_0001
in der X für Chlor oder Brom steht und Qm die Bedeutung gemäß Anspruch 1 besitzt, mit Mesoxalsäureestem der Formel V
Figure imgf000009_0002
in der R gemäß Anspruch 1 definiert ist, hergestellt wird.
7. Verfahren zur Herstellung von 5,7-Dihydroxy-6-phenyl-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyri- midinen, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahrensprodukt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 mit 2-Amino-1 ,3,5-triazol umgesetzt wird.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Gruppe Q in Formeln I, Il und IM für ein Fluoratom steht.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Qm in Formeln I, Il und IM für 2,4, 6-Trifluor steht.
10. Verbindungen der Formel IMA,
Figure imgf000009_0003
worin R für CrC4-AIkVl steht.
11. Verwendung der Verbindungen der Formel IMA gemäß Anspruch 10 als Zwi- schenprodukt zur Herstellung von 5,7-Dihydroxy-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-
[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidinen.
PCT/EP2006/063487 2005-06-27 2006-06-23 Verfahren zur herstellung von substituierten phenylmalonestern, zwischenverbindungen sowie deren verwendung zur herstellung von 5 , 7-dihydr0xy-6- (2,4, 6-trifluorphenyl) -(1,2 , 4) triazolo (1 , 5-a) pyrimidinen WO2007000412A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/993,926 US20090131708A1 (en) 2005-06-27 2006-06-23 Method For Production of Substituted Phenylmalonate Esters, Intermediate Compounds and The Use Thereof for production of 5, 7-dihydroxy-6-(2,4,5-trifluorophenyl)-(1,2,4)triazolo(1,5-A)pyrimidines
BRPI0612676A BRPI0612676A2 (pt) 2005-06-27 2006-06-23 processo para preparar compostos, compostos, e, uso de compostos
IL187975A IL187975A0 (en) 2005-06-27 2007-12-06 Method for production of substituted phenylmalonate esters intermediate compounds and the use thereof for the production of 5,7-dihydroxy-6-(2,4,6-trifluorophenyl)-(1,2,4)triazolo(1,5-a)pyrimidines

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005030059.6 2005-06-27
DE102005030059 2005-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007000412A1 true WO2007000412A1 (de) 2007-01-04

Family

ID=37054431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2006/063487 WO2007000412A1 (de) 2005-06-27 2006-06-23 Verfahren zur herstellung von substituierten phenylmalonestern, zwischenverbindungen sowie deren verwendung zur herstellung von 5 , 7-dihydr0xy-6- (2,4, 6-trifluorphenyl) -(1,2 , 4) triazolo (1 , 5-a) pyrimidinen

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20090131708A1 (de)
CN (1) CN101208289A (de)
BR (1) BRPI0612676A2 (de)
IL (1) IL187975A0 (de)
WO (1) WO2007000412A1 (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105777638B (zh) * 2016-01-06 2019-07-30 北京修正创新药物研究院有限公司 氯卡色林杂质的制备方法
AU2020255369A1 (en) * 2019-04-01 2021-10-28 Bhagiradha Chemicals & Industries Limited Novel process for preparation of key intermediate of Pinoxaden

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0770615A1 (de) * 1995-10-27 1997-05-02 American Cyanamid Company Verfahren zur Herstellung von Dihalogenazolopyrimidinen
EP0989130A1 (de) * 1998-09-25 2000-03-29 American Cyanamid Company Optisch aktive fungizide trifluoromethylalkylamino-triazolopyrimidines
US6117876A (en) * 1997-04-14 2000-09-12 American Cyanamid Company Fungicidal trifluorophenyl-triazolopyrimidines
WO2005030775A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Wyeth Holdings Corporation 6-[(substituted)phenyl]triazolopyrimidines as anticancer agents

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6156925A (en) * 1998-09-25 2000-12-05 American Cyanamid Company Process for the preparation of halogenated phenylmaloates

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0770615A1 (de) * 1995-10-27 1997-05-02 American Cyanamid Company Verfahren zur Herstellung von Dihalogenazolopyrimidinen
US6117876A (en) * 1997-04-14 2000-09-12 American Cyanamid Company Fungicidal trifluorophenyl-triazolopyrimidines
EP0989130A1 (de) * 1998-09-25 2000-03-29 American Cyanamid Company Optisch aktive fungizide trifluoromethylalkylamino-triazolopyrimidines
WO2005030775A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Wyeth Holdings Corporation 6-[(substituted)phenyl]triazolopyrimidines as anticancer agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COPE A C ET AL: "SYNTHESIS OF DIETHYL ARYLMALONATES FROM DIETHYL MESOXALATE", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. EASTON, US, vol. 14, 1949, pages 856 - 861, XP000655091, ISSN: 0022-3263 *
GHOSH, S. ET AL.: "Ester enolates from alpha-acetoxy esters. Synthesis of aryl malonic and alpha-aryl alkanoic esters from aryl nucleophiles and alpha-keto esters", J. ORG. CHEM., vol. 47, no. 24, 1982, pages 4692 - 4702, XP002402662 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20090131708A1 (en) 2009-05-21
IL187975A0 (en) 2008-03-20
CN101208289A (zh) 2008-06-25
BRPI0612676A2 (pt) 2016-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69628712T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Dihalogenazolopyrimidinen
EP2164831B1 (de) Verfahren zur herstellung n-substituierter (3-dihalomethyl-1-methyl-pyrazol-4-yl)carboxamide
EP2734493B1 (de) Verfahren zur herstellung 2,2-difluorethanol
EP0623582B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern aus Carbonsäurehalogeniden und Alkoholen
DE602004007226T2 (de) Monomethylderivate von Malonsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2086944A1 (de) Verfahren zur herstellung von difluormethylpyrazolylcarboxylaten
EP2185500B1 (de) Verfahren zur herstellung von biarylen
CN105732376A (zh) 制备4-氟取代的3-氧代-烷酸酯的方法
EP3157900B1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-halogenacrylsäureestern
DE2533920A1 (de) Verfahren zur herstellung von resorcinen
EP1129082B1 (de) Verfahren sowie neue zwischenprodukte zur herstellung von isoxazolin-3-yl-acylbenzolen
WO2007000412A1 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten phenylmalonestern, zwischenverbindungen sowie deren verwendung zur herstellung von 5 , 7-dihydr0xy-6- (2,4, 6-trifluorphenyl) -(1,2 , 4) triazolo (1 , 5-a) pyrimidinen
EP2366680A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 4'-Halogenalkyl-biphenyl-2-carbonsäuren
EP2451767A2 (de) Verfahren zur herstellung von (2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)essigsäuren, deren ester sowie zwischenverbindungen
EP1481958B1 (de) Herstellung von fluoridarmen organischen Verbindungen
EP2931703A1 (de) Verfahren zur herstellung von bis(3-aminophenyl)-disulfiden und 3-aminothiolen
WO2007000414A1 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten phenylmalonestern, neue phenylmalonester und ihre verwendung
WO2008090127A1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter 2-arylmalonsäureester
DE69934034T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Cyanobenzoesäure
EP1131298B1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-substituierten 5-hydroxypyrazolen
WO2006058642A1 (de) Verfahren zum herstellen von 3-halophthalsäuredichloriden
DE10025700A1 (de) Verfahren zur Herstellung von trifluorethoxysubstituierten Benzoesäuren
DE69913517T2 (de) Verfahren zur herstellung einer kristallsuspensionhenonen
WO2004022520A1 (de) Verfahren zum herstellen von phthalsäuredichlorid
DE4231036A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-halogenpurinen

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 187975

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 4895/KOLNP/2007

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008517513

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11993926

Country of ref document: US

Ref document number: 200680023073.6

Country of ref document: CN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: DE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 06777432

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0612676

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20071226