JPH06100561A - ナフチリジン及びピリドピラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式 〔式中ＹはＮ又はＣＲ^７を；Ａは基−ＮＲ^８−Ｎ＝，−
Ｓ−ＣＲ^９＝，−ＮＲ^１０−ＣＲ^１１＝を；破線は二重
結合が二個存在することを示している。Ｒ^１はアルキル
基、置換フエニル基、フエニルアルキル基；Ｒ^２，Ｒ^３
はＨ、アルキル基、アルキルチオ基、ハロゲン原子；Ｒ
^４はＨ，ＯＨ、アルカノイルオキシ基等；Ｒ^７はＨ、ア
ルキル基；Ｒ^８はＨ、（ハロ）アルキル基、（ハロ）フ
エニル基等；Ｒ^９はＨ，−ＣＯＯＲ^１２（Ｒ^１２はＨ、
アルキル）；Ｒ^１０は低級アルキル基；Ｒ^１１は−ＣＯ
ＯＲ^１３（Ｒ^１３はＨ、アルキル基）である〕で表され
るナフチリジン及びピリドビラジン誘導体。 【効果】 免疫調節剤、消炎・鎮痛・解熱剤として、慢
性関節リウマチ、腎炎、乾癬、全身性エリテマトーデ
ス、腰痛症等の治療及び予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なナフチリジン及
びピリドピラジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明のナフチリジン誘導体及びピリド
ピラジン誘導体は、文献未載の新規化合物である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は後記するよう
に医薬品として有用な化合物の提供を目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記一
般式（１）で表されるナフチリジン及びピリドピラジン
誘導体が提供される。

【０００５】

【化２】

【０００６】〔式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、フェニル
低級アルキル基又は置換基として低級アルコキシ基、ハ
ロゲン置換低級アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、カルボキシル基、低級アルコキシカル
ボニル基及びシアノ低級アルコキシカルボニル基からな
る群より選ばれる基の１〜２個を有することのあるフェ
ニル基を示す。Ｒ² 及びＲ³ は同一又は異なって水素原
子、低級アルキル基、低級アルキルチオ基又はハロゲン
原子を示す。Ｒ⁴ は水素原子、低級アルカノイルオキシ
基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基又は基ＮＲ⁵ Ｒ
⁶ （式中Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同一又は異なってそれぞれ水素
原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、
フェニル基、低級アルカノイル基、フェニル低級アルキ
ル基又は低級アルキルスルホニル基を示すか或は下記Ｒ
⁸ と結合してビニレン基を形成する基を示す）を示す。
＝Ｙ−は＝Ｎ−又は基＝ＣＲ₇ −（Ｒ₇ は水素原子又は
低級アルキル基である）を示す。Ａは基−ＮＲ⁸ −Ｎ＝
（Ｒ⁸ は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級
アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、フェニル低級
アルキル基又は置換基としてハロゲン原子もしくは低級
アルコキシ基を有することのあるフェニル基を示すか或
は上記Ｒ⁵ 又はＲ⁶ と結合してビニレン基を形成する基
を示す）、基−Ｓ−ＣＲ⁹ ＝（Ｒ⁹ は水素原子、カルボ
キシル基又は低級アルコキシカルボニル基を示す）又は
基−ＮＲ¹⁰−ＣＲ¹¹＝（Ｒ¹⁰は低級アルキル基を、Ｒ¹¹
はカルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基を示
す）を示す。また破線は二重結合が２個存在することを
示す。但し、Ｒ¹ がフェニル基で、Ａが基−ＮＲ⁸ −Ｎ
＝で且つＹが＝ＣＨ−の場合、Ｒ⁴ は水素原子及びアミ
ノ基であってはならない。〕 上記一般式（１）において示される各基としては、具体
的にはそれぞれ以下の各基を例示できる。

【０００７】即ち、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖
又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。

【０００８】ハロゲン置換低級アルキル基としては、例
えばトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエ
チル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ペンタフル
オロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブ
チル、ウンデカフルオロペンチル、トリデカフルオロヘ
キシル基等を例示できる。

【０００９】低級アルカノイル基としては、例えばアセ
チル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル、ヘプタノイル基等を例示できる。

【００１０】フェニル低級アルキル基としては、例えば
ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、
３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェ
ニルペンチル、６−フェニルヘキシル基等を例示でき
る。

【００１１】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基
等等を例示できる。

【００１２】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、イソブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等等を例示で
きる。

【００１３】シアノ低級アルコキシカルボニル基として
は、例えばシアノメトキシカルボニル、２−シアノエト
キシカルボニル、３−シアノプロポキシカルボニル、４
−シアノブトキシカルボニル、５−シアノペンチルオキ
シカルボニル、６−シアノヘキシルオキシカルボニル基
等等を例示できる。

【００１４】ハロゲン原子には、弗素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子が包含される。

【００１５】低級アルキルチオ基としては、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペン
チルチオ、ヘキシルチオ基等を例示できる。

【００１６】低級アルカノイルオキシ基としては、例え
ばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、
バレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキ
シ、ヘプタノイルオキシ基等を例示できる。

【００１７】低級アルキルスルホニル基としては、例え
ばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスル
ホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキ
シルスルホニル基等を例示できる。

【００１８】ヒドロキシ低級アルキル基としては、例え
ばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒド
ロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキ
シペンチル、１−ヒドロキシヘキシル基等を例示でき
る。

【００１９】置換基としてハロゲン原子もしくは低級ア
ルコキシ基を有することのあるフェニル基としては、フ
ェニル基の他に例えば４−フルオロフェニル、３−フル
オロフェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェ
ニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−
ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２−メトキシフ
ェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニ
ル、４−エトキシフェニル、４−プロポキシフェニル、
４−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、
４−ヘキシルオキシフェニル基等を例示できる。

【００２０】置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン
置換低級アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロ
キシル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基及びシアノ低級アルコキシカルボニル基からなる群よ
り選ばれる基の１〜２個を有することのあるフェニル基
としては、上記した置換基としてハロゲン原子もしくは
低級アルコキシ基を有することのあるフェニル基に加え
て、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェ
ニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニ
ル、４−ヒドロキシフェニル、２−シアノフェニル、３
−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−カルボキ
シフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシ
フェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、３−メト
キシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェ
ニル、３−エトキシカルボニルフェニル、３−プロポキ
シカルボニルフェニル、３−ブトキシカルボニルフェニ
ル、３−ペンチルオキシカルボニルフェニル、３−ヘキ
シルオキシカルボニルフェニル、４−シアノメトキシカ
ルボニルフェニル、３−シアノメトキシカルボニルフェ
ニル、２−シアノメトキシカルボニルフェニル、３−
（２−シアノエトキシカルボニル）フェニル、３−（３
−シアノプロポキシカルボニル）フェニル、３−クロロ
−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシ
フェニル、３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル、３−
クロロ−４−エトキシフェニル、３，４−ジメトキシフ
ェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−ブロ
モ−２−シアノフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニ
ル基等を例示できる。

【００２１】上記一般式（１）で表される本発明のナフ
チリジン及びピリドヒラジン誘導体は、優れた抗炎症作
用、免疫調節作用、鎮痛作用、解熱作用等を有してお
り、免疫調節剤、消炎・鎮痛・解熱剤として、慢性関節
リウマチ、腎炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、腰痛
症等の治療及び予防に有用である。

【００２２】以下、本発明の上記一般式（１）で表され
るナフチリジン及びピリドピラジン誘導体の製法につき
詳述すれば、該誘導体は、各種の方法により製造でき
る。その具体例を下記反応工程式に示す。

【００２３】

【化３】

【００２４】〔式中、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＹは前記に同じ。
Ｒ^1aは低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は置
換基として低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキ
ル基、シアノ基、ハロゲン原子及び低級アルコキシカル
ボニル基からなる群より選ばれる基の１〜２個を有する
ことのあるフェニル基を示す。Ｒ^8aは水素原子、低級ア
ルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシ低
級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換基とし
てハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基を有すること
のあるフェニル基を示す。〕 上記反応工程式−１に示す化合物（２ａ）とヒドラジン
誘導体（３）との反応は、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等の
適当な不活性溶媒中で、更に必要に応じてトリエチルア
ミン、ピリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等
の脱酸剤を添加して実施される。ヒドラジン誘導体
（３）は、一般に化合物（２ａ）に対して約１〜５当量
用いるのがよく、脱酸剤を添加する場合は、その使用量
は化合物（２ａ）に対して約１〜５倍モル量とするのが
よい。反応は、約２０〜１００℃程度の条件で、１〜７
２時間程度を要しておこなわれる。かくして目的化合物
（１ａ）を得ることができる。

【００２５】

【化４】

【００２６】〔式中、Ｒ^1a、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ^8a及びＹは
前記に同じ。〕 上記反応工程式−１′に示すように、化合物（２ａ）と
ヒドラジン誘導体（３）との反応は、これを強アルカリ
の存在下に行なうこともでき、この場合は、専らＲ^8aが
１位に存在する目的化合物（１ａ′）が得られる。該反
応は、例えばtert−ブタノール、エタノール、ベンゼ
ン、トルエン、ＤＭＦ等の溶媒中、強アルカリとして例
えばカリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、水素化ナトリウム等を化合物（２ａ）に対して約１
当量〜少過剰量程度用いて、０℃〜室温付近の温度条件
下に１０分〜５時間程度を要して行なわれる。

【００２７】

【化５】

【００２８】〔式中、Ｒ^1a、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＹは前記に
同じ。−Ａ¹ ＝は基−Ｓ−ＣＲ^9a＝（Ｒ⁹ は低級アルコ
キシカルボニル基を示す）又は基−ＮＲ¹⁰−ＣＲ^11a ＝
（Ｒ¹⁰は前記に同じ。Ｒ^11a は低級アルコキシカルボニ
ル基を示す）を示す。〕 上記反応工程式−２に示すように、化合物（２ａ）はこ
れを化合物（４）と反応させることにより、本発明化合
物（１ｂ）に変換することができる。該反応は、例えば
メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ピリジン、ピコリン
等の溶媒中で、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキ
シド、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナト
リウム、カリウム−ｔ−ブトキシド等の脱酸剤の存在下
で実施される。化合物（４）及び脱酸剤の使用量は、一
般に化合物（２ａ）に対してそれぞれ約１〜５当量程度
とするのがよく、反応は約０〜１００℃の条件下に、１
〜８時間程度を要して行なわれる。

【００２９】

【化６】

【００３０】〔式中、Ｒ^1a、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＹは前記に
同じ。−Ａ² ＝は基−ＮＲ^8a−Ｎ＝、基−Ｓ−ＣＲ^9a＝
又は−ＮＲ¹⁰−ＣＲ^11a ＝（各式中、Ｒ^8a、Ｒ^9a、Ｒ
^11a はそれぞれ前記に同じ）を示す。〕 上記反応工程式−３に示す化合物（２ｂ）と化合物
（５）との反応は、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、ＤＭＦ、ＤＭＡ等の不活性溶媒中、化合物
（２ｂ）に対して約１〜５当量の化合物（５）を用いて
実施される。また反応系内には、必要に応じてトリエチ
ルアミン、ピリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の脱酸剤を化合物（２ｂ）に対して約１〜５当量添
加存在させることもできる。反応は約５０℃〜溶媒の還
流温度付近の温度条件下に、１〜７２時間程度を要して
行なわれ、かくして目的化合物（１ｃ）を収得できる。

【００３１】

【化７】

【００３２】〔式中、Ｒ^1a、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＹは前記に
同じ。Ｒ^5aは低級アルカノイル基を、Ａ³ は−ＮＲ^8b−
Ｎ＝（Ｒ^8bは低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキ
ル基、フェニル低級アルキル基又は置換基としてハロゲ
ン原子もしくは低級アルコキシ基を有することのあるフ
ェニル基を示す）、基−Ｓ−ＣＲ^9b＝（Ｒ^9bは水素原子
又は低級アルコキシカルボニル基を示す）又は基−ＮＲ
¹⁰−ＣＲ^11a ＝（Ｒ¹⁰及びＲ^11a はそれぞれ前記に同
じ）を示す。〕 上記反応工程式−４に示すように、化合物（１ｄ）は酸
ハロゲン化物又は酸無水物と反応させることにより化合
物（１ｅ）に変換することができる。上記酸ハロゲン化
物及び酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水プロピ
オン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水ヘキサン酸、無水
ヘプタン酸、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ブ
チリル、塩化バレリル、塩化ヘキサノイル、塩化ヘプタ
ノイル等を例示できる。上記酸ハロゲン化物或いは酸無
水物の使用量は、通常１〜１０倍当量程度とするのがよ
い。反応は、無溶媒又はピリジン、ルチジン、ＤＭＦ，
ＤＭＡ等の溶媒中、２０〜１００℃程度の温度条件下で
約１〜１０時間を要して行われる。

【００３３】

【化８】

【００３４】〔式中、Ｒ^1a、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ａ³ 及びＹは
前記に同じ。Ｒ^5bは低級アルキルスルホニル基を示
す。〕 上記反応工程式−５に示す化合物（１ｄ）のスルホニル
化反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下に、ハロゲン化
低級アルキルスルホニルと処理することにより行なわれ
る。不活性溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム等
を例示でき、塩基としては、例えばピリジン、トリエチ
ルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を例示でき
る。またハロゲン化低級アルキルスルホニルとしては、
例えば塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、
塩化プロパンスルホニル、塩化ブタンスルホニル、塩化
ペンタンスルホニル、塩化ヘキサンスルホニル等を例示
できる。上記ハロゲン化低級アルキルスルホニルの使用
量は、通常１〜３当量とするのがよく、塩基の使用量は
１〜５当量とするのがよい。反応は０℃〜溶媒の沸点付
近の温度条件下に、１〜４８時間程度を要して実施さ
れ、かくして化合物（１ｆ）を得ることができる。

【００３５】

【化９】

【００３６】〔式中、Ｒ^1a、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ａ³ 及びＹは
前記に同じ。Ｒ^5cは低級アルカノイル基又は低級アルキ
ルスルホニル基を、Ｒ^6aは低級アルキル基又はフェニル
低級アルキル基を、またＸはハロゲン原子をそれぞれ示
す。〕 上記反応工程式−６に示す化合物（１ｇ）の化合物
（６）による反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下に行
われる。不活性溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ、ＴＨＦ等を、塩基としては、例えば水素化ナトリウ
ム、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム等を例示できる。化合物（６）の使用量は、通常１
〜３当量、塩基の使用量は、通常１〜５当量、好ましく
は１〜２当量とするのがよい。反応は０℃〜溶媒の沸点
の温度条件で１〜４８時間を要して実施され、かくして
化合物（１ｈ）を得ることができる。

【００３７】

【化１０】

【００３８】〔式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ^5a、Ｒ^6a、Ｒ^8b及
びＹは前記に同じ。Ｒ^1bは低級アルキル基、フェニル低
級アルキル基又は置換基として低級アルコキシ基、ハロ
ゲン置換低級アルキル基、シアノ基及びハロゲン原子か
らなる群より選ばれる基の１〜２個を有することのある
フェニル基を示す。〕 反応工程式−７に示すように、化合物（１ｉ）を加水分
解することにより化合物（１ｊ）を得ることができる。
該加水分解反応は、メタノール、エタノール、プロパノ
ール等のアルコール系溶媒中あるいは水中で、希塩酸、
希硫酸等の鉱酸を用いて、２０℃〜溶媒の沸点付近の温
度条件で１０分〜６時間を要して実施される。

【００３９】

【化１１】

【００４０】〔式中、Ｒ^1b、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＹは前記に
同じ。Ｒ^4aはアミノ基又は水素原子を、Ｚは基−ＮＲ¹⁰
−（Ｒ¹⁰は前記に同じ）又は硫黄原子を、φは低級アル
キル基をそれぞれ示す。〕 反応工程式−８に示す化合物（１ｋ）の加水分解反応
は、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中、塩基を
用いて化合物（１ｋ）を処理することにより行なわれ
る。該塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物水溶液を例示でき、
通常之等は過剰量用いられる。反応は、溶媒の還流温度
付近の温度条件下に１〜１０時間程度を要して実施さ
れ、かくして化合物（１ｌ）を得ることができる。

【００４１】

【化１２】

【００４２】〔式中、Ｒ^1b、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ^4a及びＹは
前記に同じ。〕 反応工程式−９に示す化合物（１ｌ′）の脱炭酸反応
は、キノリン、ピリジン、コリジン等の不活性溶媒中、
触媒として金属銅を用い、溶媒の還流温度付近の温度条
件下に、１０分〜５時間程度加熱することにより実施さ
れ、かくして化合物（１ｍ）を得ることができる。

【００４３】

【化１３】

【００４４】〔式中、Ｒ^1a、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｘ及びＹは前
記に同じ。Ｒ^8cは低級アルキル基、ハロゲン置換低級ア
ルキル基又はフェニル低級アルキル基を示す。〕 反応工程式−１０に示す化合物（１ｃ′）〔互変異性体
（１ｃ″）としても存在可能である〕と化合物（７）と
の反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下に行なわれる。
ここで不活性溶媒及び塩基は、前記反応工程式−６に示
したものと同様のものをいずれも使用できる。また反応
温度、時間等の反応条件も、同式−６に示す反応におけ
るそれらと同様のものとすることができる。尚、得られ
る化合物（１ｎ）は、その有するＲ^8cの置換位置が２位
のものが主生成物であるが、１位の置換体との混合物と
して得られる場合もあり、之等は後述する通常の分離精
製手段により容易に単離することができる。

【００４５】

【化１４】

【００４６】〔式中、Ｒ^4a、Ｙ及びφは前記に同じ。Ｒ
2a及びＲ3aは同一又は異なって水素原子、低級アルキル
基又はハロゲン原子を、Ａ⁴ は基−ＮＲ^8d−Ｎ＝（Ｒ^8d
は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキ
ル基、フェニル低級アルキル基又は置換基としてハロゲ
ン原子を有することのあるフェニル基を示す）又は基−
Ｓ−ＣＨ＝を、σ¹ は水素原子、ハロゲン置換低級アル
キル基、シアノ基、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基
を、σ² は水素原子、ハロゲン置換低級アルキル基、シ
アノ基、ハロゲン原子又はヒドロキシル基をそれぞれ示
す。〕 上記反応工程式−１１に示す化合物（１ｐ）の脱アルキ
ル化反応は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン
等の不活性溶媒中、ルイス酸の存在下に実施できる。該
ルイス酸としては、例えば三臭化硼素、無水塩化アルミ
ニウム、無水臭化アルミニウム、三弗化硼素ジエチルエ
ーテル錯体等を例示でき、之等は化合物（１ｐ）に対し
て１〜３当量の範囲で用いられるのがよい。また本反応
においては、更に必要に応じてエタンチオール等のチオ
ール類や、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化物塩の適量を反
応系内に添加存在させることもできる。反応は０℃〜溶
媒の沸点温度付近にて、約１〜１０時間を要して行なわ
れ、かくして本発明化合物（１ｑ）を得ることができ
る。

【００４７】

【化１５】

【００４８】〔式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ^4a、Ｒ^8a及びＹは
前記に同じ。σ³ は低級アルコキシカルボニル基又はシ
アノ基を、σ⁴ は水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン置換低級アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒド
ロキシル基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボ
ニル基を、σ⁵ は水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン置換低級アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基
又はカルボキシル基をそれぞれ示す。〕 上記反応工程式−１２に示す化合物（１ｒ）の加水分解
反応は、メタノール、エタノール、エチレングリコール
等の不活性溶媒中、塩酸、硫酸等の酸を用いて化合物
（１ｒ）を処理することにより実施できる。反応は溶媒
の沸点温度付近にて、約１〜３０時間を要して行なわ
れ、かくして本発明化合物（１ｓ）を得ることができ
る。

【００４９】

【化１６】

【００５０】〔式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ^8b、Ｘ及びＹは前
記に同じ。σ⁶ は水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン置換低級アルキル基又はハロゲン原子を、ψは低級ア
ルキレン基をそれぞれ示す。〕 上記反応工程式−１３に示す化合物（１ｔ）と化合物
（８）との反応は、アセトン、メチルエチルケトン、ジ
クロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ等の不活性溶媒
中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭
酸カリウム、水素化ナトリウム等の脱酸剤の存在下に行
なわれる。化合物（８）及び脱酸剤の使用量は、それぞ
れ化合物（１ｔ）に対して等モル〜少過剰量とするのが
好ましく、反応は溶媒の沸点温度付近にて、約５〜３０
時間にて完結する。かくして本発明化合物（１ｕ）を得
ることができる。

【００５１】

【化１７】

【００５２】〔式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ^5c、Ｒ^6a、Ｙ及び
φは前記に同じ。Ｒ^1cは低級アルキル基、フェニル低級
アルキル基又は置換基として低級アルコキシ基、ハロゲ
ン置換低級アルキル基及びハロゲン原子からなる群より
選ばれる基の１〜２個を有することのあるフェニル基を
示す。〕 上記反応工程式−１４に示す反応は、化合物（１ｖ）
を、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、ペンタノール、ヘキサノール等の低級アルコール
中、塩酸、硫酸等の鉱酸を用いて処理することにより行
なわれる。該反応は溶媒の沸点温度付近にて、約１０〜
３０時間を要して行なわれ、かくして得られる化合物
（１ｗ）と化合物（１ｘ）とは、後述する通常の分離手
段により容易に単離することができる。

【００５３】

【化１８】

【００５４】〔式中、Ｒ^1c、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＹは前記に
同じ。Ｒ^4bは低級アルカノイルオキシ基を示す。〕 上記反応工程式−１５に示す化合物（１ｗ）のアルカノ
イル化反応は、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪
酸、無水ヘキサン酸、無水ヘプタン酸等の酸無水物中で
実施される。尚、反応系内には必要に応じてピリジン、
トリエチルアミン等のアミン類を添加存在させることも
できる。反応は、溶媒の還流温度付近の温度条件下に約
１〜３０時間を要して行なわれ、かくして化合物（１
ｙ）を収得できる。

【００５５】

【化１９】

【００５６】〔式中、Ｒ^1c、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｘ、Ｙ及びφ
は前記に同じ。〕 上記反応工程式−１６に示す反応は、化合物（１ａ″）
と化合物（９）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に反
応させた後、粗生成物を酸処理することにより行なわれ
る。化合物（１ａ″）と化合物（９）との反応におい
て、用いられる不活性溶媒及び塩基としては、前記反応
工程式−６に示したものと同様のものをいずれも使用で
き、反応の条件も同式−６に示すそれらと略々同様のも
のとすることができる。また、続いて行なわれる酸処理
は、例えば酢酸エチル、エタノールメタノール、酢酸エ
チル−エタノール等の溶媒中、塩酸、硫酸等の鉱酸を加
えて、溶媒の還流温度付近の温度条件下に、１０分〜２
時間程度を要して行なうことができる。

【００５７】尚、前記反応工程式−１〜−３において原
料として用いる化合物（２ａ）及び（２ｂ）の内、＝Ｙ
−が基＝ＣＲ⁷ −である化合物（２ａ′）及び（２
ｂ′）は、例えば下記反応工程式−１７に示す方法によ
り製造できる。

【００５８】

【化２０】

【００５９】〔式中、Ｒ^1a、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁷ は前記
に同じ。〕 上記反応工程式−１７に示す化合物（１０）のビルスマ
イヤー反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２
−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン等の不活性溶媒
中、Ｎ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドと酸化ハロゲン化物と
を用いて化合物（１０）を処理することにより実施され
る。Ｎ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドとしては、例えばＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルホルムアミド等を、酸化ハロゲン化物としては、例え
ばオキシ塩化リン等をそれぞれ例示でき、通常之等はそ
れぞれ化合物（１０）に対して１〜１０倍モル量程度、
好ましくは３〜４倍モル量程度用いるのがよい。反応条
件としては、−２０〜１５０℃程度の温度で、通常４〜
３０時間、好ましくは８〜２０時間を採用するのがよ
い。

【００６０】次に、得られた化合物（２ｂ′）の化合物
（１１）への変換反応は、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等の溶媒中、約１〜１０倍当量のヒド
ロキシルアミン鉱酸塩と処理することにより行われる。
反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃と
し、反応時間は０．５〜５時間、好ましくは０．５〜１
時間とするのが適当である。

【００６１】続いて、化合物（１１）を脱水反応させる
ことにより、化合物（２ａ′）を得ることができる。該
反応は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン等の不活性溶媒中、脱水剤としてオキシ
塩化リン、オキシ臭化リン等を化合物（１１）に対して
１〜１０倍モル量用い、０〜１００℃程度、好ましくは
０〜５０℃程度で、約１〜８時間、好ましくは約１〜３
時間処理することにより実施される。

【００６２】尚、上記反応工程式−１７における出発化
合物（１０）は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３
１，２１０８（１９８８）に記載の方法に準じて製造す
ることができる。

【００６３】また、前記反応工程式−１、−１′及び−
２において原料とする化合物（２ａ）中、Ｙが窒素原子
である化合物（２ａ″）は、例えは下記反応工程式−１
８に示す方法により製造することができる。

【００６４】

【化２１】

【００６５】〔式中、Ｒ^1a、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｘ及びφは前
記に同じ。〕 上記反応工程式−１８に示す化合物（１２）とシアノ酢
酸（１３）との反応は、各化合物を無水酢酸、無水プロ
ピオン酸等の適当な溶媒中、５０〜１００℃程度の温度
条件下に１〜５時間程度加熱反応させ、その後処理段階
で、アルカリ処理することにより実施できる。

【００６６】次に、得られる化合物（１４）は、これを
化合物（１５）と反応させることにより、化合物（１
６）に変換できる。該反応は、反応工程式−６に示した
化合物（１ｇ）と化合物（６）との反応と略々同様にし
て、同様の溶媒及び塩基を用い、同様の反応条件を採用
して、実施することができる。

【００６７】次に、得られる化合物（１６）をクロル化
して所望の化合物（２ａ″）を得ることができる。該ク
ロル化反応は、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン、トリメチルアミン等の脱酸剤の存
在下に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒
中、クロル化剤としてのオキシ塩化リン、五塩化リン等
を用いて、５０℃〜溶媒の沸点温度付近の温度条件下
に、約３０分〜５時間程度を要して行なうことができ
る。

【００６８】上記各反応工程式に示した各工程における
目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製で
きる。該手段としては例えば吸着クロマトグラフィー、
プレパラディブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒
抽出等を例示できる。

【００６９】また、本発明化合物はこれに常法に従い適
当な酸性化合物を付加反応させることにより、容易に医
薬的に許容される酸付加塩とすることができ、該酸付加
塩は遊離形態の本発明化合物と同様の薬理活性を有して
おり、本発明はかかる酸付加塩をも包含する。上記酸付
加塩を形成し得る酸性化合物としては、例えば塩酸、硫
酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、フ
マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ベ
ンゼンスルホン酸等の有機酸を例示できる。

【００７０】更に、本発明化合物中、酸性基を有する化
合物は、医薬的に許容される塩基性化合物を作用させる
ことにより容易に塩を形成し得、該塩も遊離形態の本発
明化合物と同様の薬理活性を示し、本発明は、当然に之
等の塩をも包含する。上記塩基性化合物としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸
塩又は重炭酸塩等を例示できる。

【００７１】加えて、本発明化合物の塩には、当然に分
子内塩も包含される。

【００７２】尚、本発明化合物の内、下記一般式（１
α）で表わされる化合物は、互変異性体である下記化合
物（１β）として存在することも可能であり、本発明は
上記いずれの異性体をも包含するものである。

【００７３】

【化２２】

【００７４】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明化合物の製造例を実施例として挙げる。

【００７５】

【実施例１】３−アミノ−１−メチル−５−（ｎ−プロ
ピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕〔１，８〕ナフ
チリジン−４（５Ｈ）−オンの製造 （工程１）２−クロロニコチン酸メチル３４ｇをエタノ
ール３００ｍｌに溶解し、プロピルアミン２９ｇを加
え、１００℃で１晩攪拌した。エタノールを減圧留去し
た後、水１００ｍｌを加え、ジエチルエーテルで抽出し
た（１５０ｍｌ×３）。有機層を集めて水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して２−（ｎ−プロ
ピルアミノ）−メチルニコチネート３５ｇを得た。

【００７６】¹Ｈ−ＮＭＲ １．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），１．５５−１．７
０（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．３２（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．８，７．８），８．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．８） 〔ＣＤＣｌ₃ 〕 （工程２）２−（ｎ−プロピルアミノ）−メチルニコチ
ネート３５ｇを無水酢酸１３０ｍｌに溶解し、１６０℃
で１晩攪拌した。反応終了後減圧濃縮し、酢酸エチル３
００ｍｌを加え、水で３回洗浄した。有機層を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：酢酸エチル）で精製して、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ
−ｎ−プロピルアミノ）メチルニコチネート２５ｇを得
た。

【００７７】¹Ｈ−ＮＭＲ ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），１．５６（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．６），２．０８（３Ｈ，ｓ），３．９３
（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），
７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６），８．３
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．８） 〔ＣＤＣｌ₃ 〕 （工程３）工程２で得られた化合物２４ｇをキシレン３
５０ｍｌに加えて１５０℃まで加温し、カリウム−ｔ−
ブトキシド３１ｇを加えて１時間攪拌した。反応終了
後、水１００ｍｌを加え、水層をクエン酸水溶液でｐＨ
５として析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄して
４−ヒドロキシ−１−（ｎ−プロピル）−１，８−ナフ
チリジン−２（１Ｈ）−オン１２ｇを得た。

【００７８】¹Ｈ−ＮＭＲ ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），１．５５−１．６
９（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），
５．８９（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．５，７．６），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
６），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５），１１．７０
（１Ｈ，ｂｒｓ） 〔ＤＭＳＯ−ｄ₆ 〕 （工程４）工程３で得られた化合物１０ｇをクロロホル
ム１００ｍｌに溶解し、ＤＭＦ１４ｍｌを加えて−１０
℃に冷却し、オキシ塩化リン１５ｍｌを滴下した。その
後室温で２時間攪拌し、更に７０℃で１晩攪拌した。反
応混合物に水５０ｍｌを加えてジクロロメタンで抽出し
（１００ｍｌ×３）、ジクロロメタン層を集めて減圧濃
縮した。残渣の粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄
して４−クロロ−３−ホルミル−１−（ｎ−プロピル）
−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１１ｇを得
た。

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲ １．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），１．６５−１．９
０（２Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），
７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．９），８．５
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．４），１０．５４（１Ｈ，ｓ） 〔ＣＤＣｌ₃ 〕 （工程５）工程４で得られた化合物１０ｇをエタノール
１００ｍｌに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩１０ｇ
を加え、室温で４０分攪拌した。反応混液を０℃に冷却
し、析出した結晶を濾取して４−クロロ−１−（ｎ−プ
ロピル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン−
３−カルバルデヒドオキシム７．５ｇを得た。

【００８０】¹Ｈ−ＮＭＲ ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），１．５７−１．７
５（２Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），
７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．２），８．２
４（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），
８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７），１１．９２（１
Ｈ，ｓ） 〔ＤＭＳＯ−ｄ₆ 〕 （工程６）工程５で得られた化合物３．０ｇをＴＨＦ５
０ｍｌに溶解し、オキシ塩化リン５．０ｇを０℃で滴下
した。室温で１時間攪拌した後、水１００ｍｌを加え、
析出した結晶を濾取して４−クロロ−３−シアノ−１−
（ｎ−プロピル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）
−オン２．３ｇを得た。

【００８１】¹Ｈ−ＮＭＲ １．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），１．６９−１．８
５（２Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），
７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．６），８．３
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．６） 〔ＣＤＣｌ₃ 〕 （工程７）工程６で得られた化合物１．４ｇをメタノー
ル２０ｍｌに懸濁し、メチルヒドラジン０．８ｇを室温
で滴下した。室温で２０分間攪拌し、更に６０℃で１０
分攪拌した。水５０ｍｌと炭酸水素ナトリウム水溶液を
順次加え、析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄し
て目的化合物１．３ｇを得た。

【００８２】

【実施例２〜７】実施例１と同様にして、本発明の各化
合物を製造した。

【００８３】

【実施例８】３−アセチルアミノ−１−メチル−５−
（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕
〔１，８〕ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンの製造 実施例１で得られた化合物０．８０ｇを無水酢酸２０ｍ
ｌに溶解し、９０℃で３０分攪拌した。反応後、減圧濃
縮し、残渣の粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し
て目的化合物０．７７ｇを得た。

【００８４】

【実施例９〜１３】実施例８と同様にして、本発明の化
合物を製造した。

【００８５】

【実施例１４】３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−１−エチル−５−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ〔４，３−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４（５
Ｈ）−オンの製造 実施例９で得られた化合物２．６ｇをＤＭＦ４０ｍｌに
懸濁させ、６０％水素化ナトリウム３８０ｍｇを氷冷下
に加え、氷冷下で３０分攪拌した。次に、ヨウ化メチル
１．４ｇを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合
物を水の中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、有機層を
水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンで再結晶して目的化合物１．８ｇを得た。

【００８６】

【実施例１５】実施例１４と同様にして、本発明の化合
物を製造した。

【００８７】

【実施例１６】１−エチル−３−Ｎ−メチルアミノ−５
−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕
〔１，８〕ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンの製造 実施例１４で得られた化合物１．５ｇをエタノール２０
ｍｌに溶解し、濃塩酸２０ｍｌを加えて１００℃で１時
間攪拌した。反応液を冷却し、１０％水酸化ナトリウム
水溶液を加えてアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃
縮し、残渣をジクロロメタン−ｎ−ヘキサンで再結晶し
て目的化合物０．８７ｇを得た。

【００８８】

【実施例１７】実施例１６と同様にして、本発明の化合
物を製造した。

【００８９】

【実施例１８〜２１】実施例１と同様にして、本発明の
化合物を製造した。

【００９０】以上の各実施例で得られた化合物及びそれ
らの物性（ ¹Ｈ−ＮＭＲ及び融点（ｍｐ，℃））を下記
第１表及び第２表に示す。

【００９１】

【表１】

【００９２】

【表２】

【００９３】

【表３】

【００９４】

【表４】

【００９５】

【表５】

【００９６】

【表６】

【００９７】

【表７】

【００９８】

【表８】

【００９９】

【表９】

【０１００】

【実施例２２〜３１】実施例１と同様にして、本発明の
化合物を製造した。

【０１０１】得られた各化合物及びそれらの物性（ ¹Ｈ
−ＮＭＲ及び融点（ｍｐ，℃））を第３表に示す。

【０１０２】

【実施例３２】３−アミノ−１−フェニル−５−（ｎ−
プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕〔１，８〕
ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンの製造 カリウム−ｔ−ブトキシド２．５８ｇをｔ−ブタノール
７０ｍｌ中に７０℃に加熱して溶解し、そこにフェニル
ヒドラジン０．９１ｍｌを加えて７０℃で３０分間攪拌
した。次に、これを氷冷し、４−クロロ−３−シアノ−
１−（ｎ−プロピル）−１，８−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オン２．２８ｇを加え、室温で３０分間攪拌し
た。反応混合液を水中に移して酢酸エチルで抽出し、有
機層を集めて水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液…ジクロロメタン：酢酸エチル＝８：
１）で精製して、目的化合物の結晶１４０ｍｇを得た。
得られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ−ＮＭＲ及び融点
（ｍｐ，℃））を第３表に示す。

【０１０３】尚、上記において原料として用いた４−ク
ロロ−３−シアノ−１−（ｎ−プロピル）−１，８−ナ
フチリジン−２（１Ｈ）−オンは、実施例１の工程１〜
６と同様にして合成した。

【０１０４】

【実施例３３】実施例３２と同様にして、本発明化合物
を製造した。得られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ及び融点（ｍｐ，℃））を第３表に示す。

【０１０５】

【表１０】

【０１０６】

【表１１】

【０１０７】

【表１２】

【０１０８】

【表１３】

【０１０９】

【実施例３４】３−アミノ−２−エトキシカルボニル−
５−フェニル−チエノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチ
リジン−４（５Ｈ）−オンの製造 エタノール３００ｍｌ中にナトリウムエトキシド５．９
ｇを懸濁させ、そこにチオグリコール酸エチル５．６４
ｍｌ及び４−クロロ−３−シアノ−１−フェニル−１，
８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１２ｇを室温で順
次加え、１時間加熱還流した。反応終了後、放冷し、析
出した結晶を濾取し、水、エタノール及びジエチルエー
テルで順次洗浄して、目的化合物の結晶１２ｇを得た。

【０１１０】得られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ及び融点（ｍｐ，℃））を第４表に示す。

【０１１１】尚、上記において原料として用いた４−ク
ロロ−３−シアノ−１−フェニル−１，８−ナフチリジ
ン−２（１Ｈ）−オンは、実施例１の工程１〜６と同様
にして合成した。

【０１１２】

【実施例３５〜３７】実施例３４と同様にして、本発明
化合物を製造した。得られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ
−ＮＭＲ及び融点（ｍｐ，℃））を第４表に示す。

【０１１３】

【表１４】

【０１１４】

【表１５】

【０１１５】

【実施例３８】１−メチル−５−（ｎ−プロピル）−１
Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−
４（５Ｈ）−オンの製造 メタノール２０ｍｌ中にトリエチルアミン９００ｍｇ、
メチルヒドラジン２６０ｍｇ及び４−クロロ−３−シア
ノ−１−（ｎ−プロピル）−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン１．１ｇを加え、７０℃で１晩攪拌し
た。反応終了後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液…ジクロロメタン：酢酸エ
チル＝１：１）で精製して、目的化合物の結晶４７０ｍ
ｇを得た。得られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ−ＮＭＲ
及び融点（ｍｐ，℃））を第５表に示す。

【０１１６】

【実施例３９〜６４】実施例３８と同様にして、本発明
化合物を製造した。得られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ
−ＮＭＲ及び融点（ｍｐ，℃））を第５表に示す。

【０１１７】

【表１６】

【０１１８】

【表１７】

【０１１９】

【表１８】

【０１２０】

【表１９】

【０１２１】

【表２０】

【０１２２】

【表２１】

【０１２３】

【表２２】

【０１２４】

【実施例６５】３−アミノ−２−カルボキシ−５−フェ
ニル−チエノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−
４（５Ｈ）−オンの製造 エタノール３００ｍｌ中に、実施例３４で得られた化合
物１２ｇを溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４５０
ｍｌを加えて５時間加熱還流した。反応終了後、濃塩酸
８３ｍｌを加え、更にクエン酸水溶液を加えてｐＨを４
に調整し、析出した結晶を濾取した。これをエタノール
及びジエチルエーテルで順次洗浄して、目的化合物の結
晶１０ｇを得た。

【０１２５】得られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ及び融点（ｍｐ，℃））を第６表に示す。

【０１２６】

【実施例６６〜７０】実施例６５と同様にして、本発明
化合物を製造した。得られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ
−ＮＭＲ及び融点（ｍｐ，℃））を第６表に示す。

【０１２７】

【実施例７１】３−アミノ−２−カルボキシ−５−フェ
ニル−チエノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−
４（５Ｈ）−オンのナトリウム塩の製造 実施例６５と同様にして加熱還流を行なった後、反応混
合物を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取し、エタノ
ール洗浄して、目的化合物の結晶を得た。

【０１２８】得られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ及び融点（ｍｐ，℃））を第６表に示す。

【０１２９】

【実施例７２〜７３】実施例７１と同様にして、本発明
化合物を製造した。得られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ
−ＮＭＲ及び融点（ｍｐ，℃））を第６表に示す。

【０１３０】

【表２３】

【０１３１】

【表２４】

【０１３２】

【表２５】

【０１３３】

【実施例７４】３−アミノ−５−フェニル−チエノ
〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４（５Ｈ）−
オンの製造 キノリン１５０ｍｌ中に実施例６５で得られた化合物
８．６ｇを溶かし、銅粉８００ｍｇを加えて３０分間加
熱還流した。反応終了後、放冷し、ｎ−ヘキサン１リッ
トルを加え、析出した結晶を濾取した。これをＤＭＦに
溶かし、不溶の銅粉を濾別し、濾液に水を加えて析出し
た結晶を濾取した。得られた粗結晶をジクロロメタン−
メタノールより再結晶して、目的化合物の結晶６．１ｇ
を得た。

【０１３４】得られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ及び融点（ｍｐ，℃））を第７表に示す。

【０１３５】

【実施例７５〜７６】実施例７４と同様にして、本発明
化合物を製造した。得られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ
−ＮＭＲ及び融点（ｍｐ，℃））を第７表に示す。

【０１３６】

【表２６】

【０１３７】

【実施例７７】３−アミノ−５−エチル−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリド〔２，３−ｂ〕ピ
ラジン−４（５Ｈ）−オンの製造 ３−アミノ−２−エトキシカルボニルピラジン７．５ｇ
及びシアノ酢酸８．５ｇを無水酢酸７０ｍｌ中に溶解
し、７０℃で２時間加熱した。反応終了後、減圧濃縮
し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアル
カリ性とし、次にクエン酸水溶液を加えてｐＨを４にし
た。析出した結晶を濾取し、これをメタノールで洗浄し
て、７−シアノ−８−ヒドロキシ−ピリド〔２，３−
ｂ〕ピラジン−６（５Ｈ）−オンの粗結晶４．２ｇを得
た。

【０１３８】次に、６０％水素化ナトリウム２．７ｇを
ＤＭＧ７０ｍｌ中に懸濁させ、そこに上記で得られた結
晶５ｇを室温で加え、室温で１５分間攪拌した。続い
て、ヨウ化エチル１２．６ｇを室温で加え、室温で一晩
攪拌した。反応終了後、減圧で濃縮し、残渣にクエン酸
水溶液を加えてｐＨを４にし、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を集めて水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮して、７−シアノ−５−エチル−
８−ヒドロキシ−ピリド〔２，３−ｂ〕ピラジン−６
（５Ｈ）−オンの粗結晶２．１ｇを得た。

【０１３９】得られた粗結晶２．０ｇをトルエン３０ｍ
ｌに溶かし、トリエチルアミン１．４ｇ及びオキシ塩化
リン３．５ｍｌを加え、１００℃で１時間攪拌した。反
応収量後、冷却し、砕いた氷を加え、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を集めて水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホル
ム）で精製して、８−クロロ−７−シアノ−５−エチル
−ピリド〔２，３−ｂ〕ピラジン−６（５Ｈ）−オンの
結晶５００ｍｇ（融点１５０〜１５３℃）を得た。

【０１４０】得られた結晶及びメチルヒドラジンを用い
て、実施例１と同様にして、目的化合物を得た。

【０１４１】得られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ及び融点（ｍｐ，℃））を第８表に示す。

【０１４２】

【実施例７８〜８０】実施例７７と同様にして、本発明
化合物を製造した。得られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ
−ＮＭＲ及び融点（ｍｐ，℃））を第８表に示す。

【０１４３】

【表２７】

【０１４４】

【実施例８１】３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−
５−フェニル−チエノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチ
リジン−４（５Ｈ）−オンの製造 実施例７４で得られた化合物２９０ｍｇ及びトリエチル
アミン１２０ｍｇをジクロロメタン３０ｍｌに溶かし、
塩化メタンスルホニル３４０ｍｇを加え、４時間加熱還
流した。反応混合液を水中に注ぎ、この混合液を減圧濃
縮し、析出した結晶を濾取して、水及びメタノールで順
次洗浄して、目的化合物の結晶２００ｍｇを得た。

【０１４５】得られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ及び融点（ｍｐ，℃））を第９表に示す。

【０１４６】

【実施例８２〜８９】実施例８と同様にして、本発明化
合物を製造した。得られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ−
ＮＭＲ及び融点（ｍｐ，℃））を第９表に示す。

【０１４７】

【実施例９０〜９６】実施例１４と同様にして、本発明
化合物を製造した。得られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ
−ＮＭＲ及び融点（ｍｐ，℃））を第９表に示す。

【０１４８】

【表２８】

【０１４９】

【表２９】

【０１５０】

【表３０】

【０１５１】

【表３１】

【０１５２】

【表３２】

【０１５３】

【実施例９７】２−メチル−５−（ｎ−プロピル）−２
Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−
４（５Ｈ）−オンの製造 ＤＭＦ１００ｍｌ中に６０％水素化ナトリウム１．３２
ｇを懸濁させ、そこに実施例３９で得られた化合物４．
８ｇを加え、室温で３０分間攪拌した。次に、ヨウ化メ
チル６ｇを滴下し、室温で２４時間攪拌した。反応混合
物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を集めて水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…ジクロロメ
タン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、まず第１の画
分より１−メチル−５−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ〔４，３−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４（５
Ｈ）−オン〔実施例３８と同一化合物〕の６００ｍｇを
得、第２の画分より標記化合物２．８ｇを得た。

【０１５４】得られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ及び融点（ｍｐ，℃））を第１０表に示す。

【０１５５】

【実施例９８〜１０２】実施例９７と同様にして、本発
明化合物を製造した。得られた化合物及びその物性（ ¹
Ｈ−ＮＭＲ及び融点（ｍｐ，℃））を第１０表に示す。

【０１５６】

【表３３】

【０１５７】

【表３４】

【０１５８】

【実施例１０３】３−アミノ−５−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕
〔１，８〕ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンの製造 実施例３１で得られた化合物１．３ｇをジクロロメタン
３０ｍｌに溶かし、そこに１Ｎ三臭化硼素ジクロロメタ
ン溶液１３ｍｌを室温で加え、４時間加熱還流した。反
応終了後、メタノールを加えて過剰の三臭化硼素を分解
させ、次に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを９
にした。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄し
て、目的化合物の結晶１．１ｇを得た。

【０１５９】得られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ及び融点（ｍｐ，℃））を第１１表に示す。

【０１６０】

【実施例１０４〜１０７】実施例１０３と同様にして、
本発明化合物を製造した。得られた化合物及びその物性
（ ¹Ｈ−ＮＭＲ及び融点（ｍｐ，℃））を第１１表に示
す。

【０１６１】

【実施例１０８】３−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−メ
チル−５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
〔４，３−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４（５Ｈ）−
オンの製造 原料として実施例９１で得られた化合物を用い、実施例
１６と同様にして、標記化合物を得た。得られた化合物
及びその物性（ ¹Ｈ−ＮＭＲ及び融点（ｍｐ，℃））を
第１１表に示す。

【０１６２】

【表３５】

【０１６３】

【表３６】

【０１６４】

【実施例１０９】５−（３−カルボキシフェニル）−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕〔１，８〕ナ
フチリジン−４（５Ｈ）−オンの製造 実施例５４で得られた化合物１．０ｇをメタノール１０
ｍｌに溶かし、濃塩酸２０ｍｌを加えて一晩加熱還流し
た。反応混合液に水を加え、析出した結晶を濾取し、メ
タノールで洗浄して、目的化合物６００ｍｇを得た。得
られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ−ＮＭＲ及び融点（ｍ
ｐ，℃））を第１２表に示す。

【０１６５】

【実施例１１０】５−（３−シアノメトキシカルボニル
フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−
ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンの製造 実施例１０９で得られた化合物５００ｍｇをアセトン２
５ｍｌに溶かし、クロロアセトニトリル１３０ｍｇ及び
トリエタルアミン１９０ｍｇを加えて一晩加熱還流し
た。反応混合液を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取
し、メタノールで洗浄して、標記化合物４２０ｍｇを得
た。得られた化合物及びその物性（ ¹Ｈ−ＮＭＲ及び融
点（ｍｐ，℃））を第１２表に示す。

【０１６６】

【表３７】

【０１６７】

【実施例１１１〜１１２】３−ヒドロキシ−５−フェニ
ル−チエノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４
（５Ｈ）−オン及び３−メトキシ−５−フェニル−チエ
ノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４（５Ｈ）
−オンの製造 実施例９６で得られた化合物５００ｍｇをメタノール２
０ｍｌに溶かし、濃塩酸１０ｍｌを加えて一晩加熱還流
した。反応混合液を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、
析出した沈殿を濾取し、これをジクロロメタンに溶か
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…ジクロ
ロメタン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、先の画
分より３−ヒドロキシ体１８０ｍｇを得、後の画分より
３−メトキシ体８０ｍｇを得た。

【０１６８】得られた各化合物及びその物性（ ¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ及び融点（ｍｐ，℃））を第１３表に示す。

【０１６９】

【実施例１１３】３−アセトキシ−５−フェニル−チエ
ノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４（５Ｈ）
−オンの製造 実施例１１１で得られた化合物１００ｍｇを無水酢酸１
０ｍｌに溶かし、一晩加熱還流した。反応混合液を減圧
濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶
を濾取して、標記化合物８０ｍｇを得た。得られた各化
合物及びその物性（ ¹Ｈ−ＮＭＲ及び融点（ｍｐ，
℃））を第１３表に示す。

【０１７０】

【表３８】

【０１７１】

【実施例１１４】１０−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミ
ダゾ〔２′，１′：５，１〕ピラゾロ〔４，３−ｃ〕
〔１，８〕ナフチリジン−１１（１０Ｈ）−オンの製造 ６０％水素化ナトリウム０．５１ｇをＤＭＦ２０ｍｌ中
に懸濁させ、そこに実施例２１で得られた化合物２．６
ｇのＤＭＦ２０ｍｌ溶液を室温で滴下し、室温で１時間
攪拌した。次に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセ
タール２．５３ｇを加え、室温で一晩攪拌した。反応混
合物を氷水中に注ぎ、クエン酸水溶液を加えて弱酸性と
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を集め、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残渣を酢酸エチル１０ｍｌに溶かし、これに
４Ｎ塩酸１０ｍｌ及びエタノール５ｍｌを加えて、３０
分間加熱還流した。反応混合液を放冷し、析出した結晶
を濾取し、酢酸エチル及びジエチルエーテルで順次洗浄
した。得られた結晶を水中に懸濁させ、アンモニア水を
加えてアルカリ性とし、不溶の結晶を濾取した。これを
ジクロロメタン−メタノール（１：１）混液に溶解し、
減圧濃縮した後、ｎ−ヘキサンを加えて希釈し、生じた
結晶を濾取した後、ジエチルエーテルで洗浄して、目的
化合物の結晶０．７４ｇを得た。

【０１７２】融点： ３００℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ〔ＤＭＳＯ−ｄ₆ 〕：０．９３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４），１．５−１．８（２Ｈ，ｍ），４．
４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），７．３１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．７，４．８），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．２），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），８．４
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８），８．５９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８），１２．７（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＣ ＡＢＥ 9360−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 471/14 221:00 7431−4Ｃ 231:00） 7431−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 471/14 221:00 7431−4Ｃ 231:00 7431−4Ｃ 241:00） 8615−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 471/14 221:00 7431−4Ｃ 209:00） (Ｃ０７Ｄ 495/14 221:00 7431−4Ｃ 333:00） 7252−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 495/14 221:00 7431−4Ｃ 241:00 8615−4Ｃ 333:00） 7252−4Ｃ (72)発明者 友安 崇浩 東京都目黒区大岡山２−２−14 フラット エンドウ204号 (72)発明者 桑原 登志子 徳島県板野郡松茂町中喜来字中瀬中ノ越14 −21 (72)発明者 杉本 幸雄 徳島県鳴門市大津町吉永79番地の１ (72)発明者 上迫 卓司 徳島県板野郡松茂町広島字南川向51番地の ６

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、フェニル低級アルキル
   基又は置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン置換低
   級アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル
   基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基及び
   シアノ低級アルコキシカルボニル基からなる群より選ば
   れる基の１〜２個を有することのあるフェニル基を示
   す。Ｒ² 及びＲ³ は同一又は異なって水素原子、低級ア
   ルキル基、低級アルキルチオ基又はハロゲン原子を示
   す。Ｒ⁴ は水素原子、低級アルカノイルオキシ基、ヒド
   ロキシル基、低級アルコキシ基又は基ＮＲ⁵ Ｒ⁶ （式中
   Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同一又は異なってそれぞれ水素原子、低
   級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル
   基、低級アルカノイル基、フェニル低級アルキル基又は
   低級アルキルスルホニル基を示すか或は下記Ｒ⁸ と結合
   してビニレン基を形成する基を示す）を示す。＝Ｙ−は
   ＝Ｎ−又は基＝ＣＲ₇ −（Ｒ₇ は水素原子又は低級アル
   キル基である）を示す。Ａは基−ＮＲ⁸ −Ｎ＝（Ｒ⁸ は
   水素原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル
   基、ヒドロキシ低級アルキル基、フェニル低級アルキル
   基又は置換基としてハロゲン原子もしくは低級アルコキ
   シ基を有することのあるフェニル基を示すか或は上記Ｒ
   ⁵ 又はＲ⁶ と結合してビニレン基を形成する基を示
   す）、基−Ｓ−ＣＲ⁹ ＝（Ｒ⁹ は水素原子、カルボキシ
   ル基又は低級アルコキシカルボニル基を示す）又は基−
   ＮＲ¹⁰−ＣＲ¹¹＝（Ｒ¹⁰は低級アルキル基を、Ｒ¹¹はカ
   ルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基を示す）
   を示す。また破線は二重結合が２個存在することを示
   す。但し、Ｒ¹ がフェニル基で、Ａが基−ＮＲ⁸ −Ｎ＝
   で且つＹが＝ＣＨ−の場合、Ｒ⁴ は水素原子及びアミノ
   基であってはならない。〕で表されるナフチリジン及び
   ピリドピラジン誘導体。