JP2997828B2 - キノリン及びナフチリジン誘導体 - Google Patents
キノリン及びナフチリジン誘導体Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なキノリン及びナ
フチリジン誘導体に関する。
フチリジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明のキノリン及びナフチリジン誘導
体は文献未載の新規化合物である。
体は文献未載の新規化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は後記するよう
に医薬品として有用な化合物の提供を目的とする。
に医薬品として有用な化合物の提供を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば下記一般
式（１）で表わされるキノリン及びナフチリジン誘導体
が提供される。
式（１）で表わされるキノリン及びナフチリジン誘導体
が提供される。
【０００５】
【化２】
【０００６】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって
水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、ハロゲン置換低級アルキル基、シア
ノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ
基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基又
はカルボキシル基を、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル
基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、アミノ基又は
低級アルキルアミノ基を、Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異な
って水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキル基、
ハロゲン置換低級アルカノイル基、ベンゾイル基、チオ
カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ
−（低級アルキル）チオカルバモイル基、Ｎ−（ベンゾ
イル）チオカルバモイル基、低級アルキルスルホニル
基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルキ
ル基又は置換基として低級アルコキシカルボニル低級ア
ルキル基を有することのあるチアゾリル基を示すか或い
はＲ4 とＲ5 で基＝Ｃ（ＮＨ2 ）2 又は＝Ｃ（ＮＨ2 ）
（Ｓ−α）（式中αは低級アルキル基を示す）を形成
し、ｎは０又は１を、Ａは基−ＮＲ6 −Ｎ＝、＝Ｎ−Ｎ
Ｒ6−、−Ｓ−ＣＲ6 ＝又は−ＮＲ7 −ＣＲ6 ＝（Ｒ6
は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基
を、Ｒ7 は低級アルキル基を示す）を、またＧは炭素原
子又は窒素原子を示し、破線は二重結合が２つあること
を表わす。〕 上記一般式（１）において示される各基としては、具体
的にはそれぞれ以下の各基を例示できる。
水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、ハロゲン置換低級アルキル基、シア
ノ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ
基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基又
はカルボキシル基を、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル
基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、アミノ基又は
低級アルキルアミノ基を、Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異な
って水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキル基、
ハロゲン置換低級アルカノイル基、ベンゾイル基、チオ
カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ
−（低級アルキル）チオカルバモイル基、Ｎ−（ベンゾ
イル）チオカルバモイル基、低級アルキルスルホニル
基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルキ
ル基又は置換基として低級アルコキシカルボニル低級ア
ルキル基を有することのあるチアゾリル基を示すか或い
はＲ4 とＲ5 で基＝Ｃ（ＮＨ2 ）2 又は＝Ｃ（ＮＨ2 ）
（Ｓ−α）（式中αは低級アルキル基を示す）を形成
し、ｎは０又は１を、Ａは基−ＮＲ6 −Ｎ＝、＝Ｎ−Ｎ
Ｒ6−、−Ｓ−ＣＲ6 ＝又は−ＮＲ7 −ＣＲ6 ＝（Ｒ6
は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基
を、Ｒ7 は低級アルキル基を示す）を、またＧは炭素原
子又は窒素原子を示し、破線は二重結合が２つあること
を表わす。〕 上記一般式（１）において示される各基としては、具体
的にはそれぞれ以下の各基を例示できる。
【０００７】即ち、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖
又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖
又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。
【０００８】ハロゲン置換低級アルキル基としては、例
えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプ
タフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフ
ルオロペンチル、トリデカフルオロヘキシル基等を例示
できる。
えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプ
タフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフ
ルオロペンチル、トリデカフルオロヘキシル基等を例示
できる。
【０００９】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示でき
る。
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示でき
る。
【００１０】低級アルキルチオ基としては、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペン
チルチオ、ヘキシルチオ基等を例示できる。
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペン
チルチオ、ヘキシルチオ基等を例示できる。
【００１１】低級アルカノイル基としては、例えばアセ
チル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル、ヘプタノイル基等を例示できる。
チル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル、ヘプタノイル基等を例示できる。
【００１２】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示でき
る。
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示でき
る。
【００１３】低級アルキルスルホニル基としては、例え
ばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスル
ホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキ
シルスルホニル基等を例示できる。
ばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスル
ホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキ
シルスルホニル基等を例示できる。
【００１４】低級アルキルアミノ基としては例えばメチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミ
ノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、エチルメチ
ルアミノ基等を例示できる。
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミ
ノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、エチルメチ
ルアミノ基等を例示できる。
【００１５】ヒドロキシ低級アルキル基としては、例え
ばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒド
ロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキ
シペンチル、１−ヒドロキシヘキシル基等を例示でき
る。
ばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒド
ロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキ
シペンチル、１−ヒドロキシヘキシル基等を例示でき
る。
【００１６】フェニル低級アルキル基としては、例えば
ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、
３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェ
ニルペンチル、６−フェニルヘキシル基等を例示でき
る。
ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、
３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェ
ニルペンチル、６−フェニルヘキシル基等を例示でき
る。
【００１７】ハロゲン原子には、弗素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子が包含される。
臭素原子、ヨウ素原子が包含される。
【００１８】ハロゲン置換低級アルカノイル基として
は、例えばトリフルオロアセチル、ペンタフルオロプロ
ピオニル、ヘプタフルオロブチリル、ノナフルオロバレ
リル、ウンデカフルオロヘキサノイル、トリデカフルオ
ロヘプタノイル基等を例示できる。
は、例えばトリフルオロアセチル、ペンタフルオロプロ
ピオニル、ヘプタフルオロブチリル、ノナフルオロバレ
リル、ウンデカフルオロヘキサノイル、トリデカフルオ
ロヘプタノイル基等を例示できる。
【００１９】Ｎ−アルキルカルバモイル基としては、例
えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイ
ル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモ
イル基等を例示できる。
えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイ
ル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモ
イル基等を例示できる。
【００２０】Ｎ−（アルキル）チオカルバモイル基とし
ては、例えばＮ−（メチル）チオカルバモイル、Ｎ−
（エチル）チオカルバモイル、Ｎ−（プロピル）チオカ
ルバモイル、Ｎ−（ブチル）チオカルバモイル、Ｎ−
（ペンチル）チオカルバモイル、Ｎ−（ヘキシル）チオ
カルバモイル基等を例示できる。
ては、例えばＮ−（メチル）チオカルバモイル、Ｎ−
（エチル）チオカルバモイル、Ｎ−（プロピル）チオカ
ルバモイル、Ｎ−（ブチル）チオカルバモイル、Ｎ−
（ペンチル）チオカルバモイル、Ｎ−（ヘキシル）チオ
カルバモイル基等を例示できる。
【００２１】置換基として低級アルコキシカルボニル低
級アルキル基を有することのあるチアゾリル基として
は、例えば２−チアゾリル、４−エトキシカルボニルメ
チル−２−チアゾリル、４−メトキシカルボニルメチル
−２−チアゾリル、４−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−チアゾリル、４−（２−エトキシカルボニル
エチル）−２−チアゾリル基等を例示できる。
級アルキル基を有することのあるチアゾリル基として
は、例えば２−チアゾリル、４−エトキシカルボニルメ
チル−２−チアゾリル、４−メトキシカルボニルメチル
−２−チアゾリル、４−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−チアゾリル、４−（２−エトキシカルボニル
エチル）−２−チアゾリル基等を例示できる。
【００２２】上記一般式（１）で表わされる本発明キノ
リン及びナフチリジン誘導体は、優れた抗炎症作用、免
疫調節作用、鎮痛作用、解熱作用等を有しており、免疫
調節剤、消炎・鎮痛・解熱剤として、慢性関節リウマ
チ、腎炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、腰痛症等の
治療及び予防に有用である。
リン及びナフチリジン誘導体は、優れた抗炎症作用、免
疫調節作用、鎮痛作用、解熱作用等を有しており、免疫
調節剤、消炎・鎮痛・解熱剤として、慢性関節リウマ
チ、腎炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、腰痛症等の
治療及び予防に有用である。
【００２３】本発明の上記一般式（１）で表わされるキ
ノリン及びナフチリジン誘導体は、各種の方法により製
造できる。その具体例を下記反応工程式に示す。
ノリン及びナフチリジン誘導体は、各種の方法により製
造できる。その具体例を下記反応工程式に示す。
【００２４】
【化３】
【００２５】〔式中、ｎ及びＧは前記に同じ。Ｒ1a及び
Ｒ2aは同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン置
換低級アルキル基、シアノ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基又は低
級アルキルスルホニル基を、Ｒ3aは水素原子、低級アル
キル、低級アルキルチオ基又はハロゲン原子を、Ｒ6aは
水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基
又は低級アルコキシカルボニル基を示し、破線は環内に
二重結合が２つあることを表わす。〕上記反応工程式−
１に示す化合物（２）とヒドラジン誘導体（３）との反
応は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡ）等の適当な不活性溶媒中
で、更に必要に応じてトリエチルアミン、ピリジン、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の脱酸剤を添加して
実施される。ヒドラジン誘導体（３）は、一般に化合物
（２）に対して約１〜５当量用いるのがよく、脱酸剤を
添加する場合は、その使用量は化合物（２）に対して約
１〜５倍モル量とするのがよい。反応は、約２０〜１０
０℃程度の条件で、１〜７２時間程度を要して行なわれ
る。かくして目的化合物（１ａ）を得ることができる。
Ｒ2aは同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン置
換低級アルキル基、シアノ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基又は低
級アルキルスルホニル基を、Ｒ3aは水素原子、低級アル
キル、低級アルキルチオ基又はハロゲン原子を、Ｒ6aは
水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基
又は低級アルコキシカルボニル基を示し、破線は環内に
二重結合が２つあることを表わす。〕上記反応工程式−
１に示す化合物（２）とヒドラジン誘導体（３）との反
応は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡ）等の適当な不活性溶媒中
で、更に必要に応じてトリエチルアミン、ピリジン、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の脱酸剤を添加して
実施される。ヒドラジン誘導体（３）は、一般に化合物
（２）に対して約１〜５当量用いるのがよく、脱酸剤を
添加する場合は、その使用量は化合物（２）に対して約
１〜５倍モル量とするのがよい。反応は、約２０〜１０
０℃程度の条件で、１〜７２時間程度を要して行なわれ
る。かくして目的化合物（１ａ）を得ることができる。
【００２６】
【化４】
【００２７】〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｇ及びｎは前
記に同じ。Ｒ6bは低級アルコキシカルボニル基を示し、
Ｂは硫黄原子又は＝Ｎ−Ｒ7 （Ｒ7 は前記に同じ）を表
わす。〕 上記反応工程式−２に示すように、化合物（２）は酢酸
誘導体（４）と反応させることにより化合物（１ｂ）に
変換することができる。該反応は、例えばメタノール、
エタノール、ＤＭＦ、ピリジン、ピコリン等の溶媒中
で、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カ
リウム−ｔ−ブトキシド等の脱酸剤の存在下で実施され
る。酢酸誘導体（４）及び脱酸剤の使用量は、一般に化
合物（２）に対してそれぞれ約１〜５当量用いるのがよ
く、反応は約０〜１００℃程度の条件で、１〜８時間程
度を要して行なわれる。
記に同じ。Ｒ6bは低級アルコキシカルボニル基を示し、
Ｂは硫黄原子又は＝Ｎ−Ｒ7 （Ｒ7 は前記に同じ）を表
わす。〕 上記反応工程式−２に示すように、化合物（２）は酢酸
誘導体（４）と反応させることにより化合物（１ｂ）に
変換することができる。該反応は、例えばメタノール、
エタノール、ＤＭＦ、ピリジン、ピコリン等の溶媒中
で、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カ
リウム−ｔ−ブトキシド等の脱酸剤の存在下で実施され
る。酢酸誘導体（４）及び脱酸剤の使用量は、一般に化
合物（２）に対してそれぞれ約１〜５当量用いるのがよ
く、反応は約０〜１００℃程度の条件で、１〜８時間程
度を要して行なわれる。
【００２８】
【化５】
【００２９】〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｇ及びｎは前
記に同じ。Ｒ4aは低級アルカノイル基、ハロゲン置換低
級アルカノイル基又はベンゾイル基を示し、Ａ′は−Ｎ
Ｒ6c−Ｎ＝、＝Ｎ−ＮＲ6c−、−Ｓ−ＣＲ6c＝又は−Ｎ
Ｒ7 −ＣＲ6c＝（Ｒ6cは水素原子、低級アルキル基又は
低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ7 は前記に同
じ）を表わす。〕 上記反応工程式−３に示すように、化合物（１ｃ）は酸
ハロゲン化物又は酸無水物と反応させることにより化合
物（１ｄ）に変換することができる。上記酸ハロゲン化
物及び酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水プロピ
オン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水ヘキサン酸、無水
ヘプタン酸、無水トリフルオロ酢酸、無水ペンタフルオ
ロプロピオン酸、無水ヘプタフルオロ酪酸、無水ノナフ
ルオロ吉草酸、無水ウンデカフルオロヘキサン酸、無水
トリデカフルオロヘプタン酸、塩化アセチル、塩化プロ
ピオニル、塩化ブチリル、塩化バレリル、塩化ヘキサノ
イル、塩化ヘプタノイル、塩化トリフルオロアセチル、
塩化ペンタフルオロプロピオニル、塩化ヘプタフルオロ
ブチリル、塩化ノナフルオロバレリル、塩化ウンデカフ
ルオロヘキサノイル、塩化トリデカフルオロヘプタノイ
ル、塩化ベンゾイル、無水安息香酸等を例示できる。上
記酸ハロゲン化物或いは酸無水物の使用量は、通常１〜
１０倍当量程度とするのがよい。反応は、無溶媒又はピ
リジン、ルチジン、ＤＭＦ，ＤＭＡ等の溶媒中、２０〜
１００℃程度の温度条件下で約１〜１０時間を要して行
なわれる。
記に同じ。Ｒ4aは低級アルカノイル基、ハロゲン置換低
級アルカノイル基又はベンゾイル基を示し、Ａ′は−Ｎ
Ｒ6c−Ｎ＝、＝Ｎ−ＮＲ6c−、−Ｓ−ＣＲ6c＝又は−Ｎ
Ｒ7 −ＣＲ6c＝（Ｒ6cは水素原子、低級アルキル基又は
低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ7 は前記に同
じ）を表わす。〕 上記反応工程式−３に示すように、化合物（１ｃ）は酸
ハロゲン化物又は酸無水物と反応させることにより化合
物（１ｄ）に変換することができる。上記酸ハロゲン化
物及び酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水プロピ
オン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水ヘキサン酸、無水
ヘプタン酸、無水トリフルオロ酢酸、無水ペンタフルオ
ロプロピオン酸、無水ヘプタフルオロ酪酸、無水ノナフ
ルオロ吉草酸、無水ウンデカフルオロヘキサン酸、無水
トリデカフルオロヘプタン酸、塩化アセチル、塩化プロ
ピオニル、塩化ブチリル、塩化バレリル、塩化ヘキサノ
イル、塩化ヘプタノイル、塩化トリフルオロアセチル、
塩化ペンタフルオロプロピオニル、塩化ヘプタフルオロ
ブチリル、塩化ノナフルオロバレリル、塩化ウンデカフ
ルオロヘキサノイル、塩化トリデカフルオロヘプタノイ
ル、塩化ベンゾイル、無水安息香酸等を例示できる。上
記酸ハロゲン化物或いは酸無水物の使用量は、通常１〜
１０倍当量程度とするのがよい。反応は、無溶媒又はピ
リジン、ルチジン、ＤＭＦ，ＤＭＡ等の溶媒中、２０〜
１００℃程度の温度条件下で約１〜１０時間を要して行
なわれる。
【００３０】
【化６】
【００３１】〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ａ′、
Ｇ及びｎは前記に同じ。Ｒ5aは低級アルキル基又はフェ
ニル低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 上記反応工程式−４に示す化合物（１ｄ）の化合物
（５）による反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下に行
なわれる。不活性溶媒としては、例えばＤＭＦ、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）等を、塩基としては、例えば水素化ナトリウム、
ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
等を例示できる。化合物（５）の使用量は、通常１〜３
当量、塩基の使用量は、通常１〜５当量、好ましくは１
〜２当量とするのがよい。反応は０℃〜溶媒の沸点の温
度条件で１〜４８時間を要して実施され、かくして化合
物（１ｅ）を得ることができる。
Ｇ及びｎは前記に同じ。Ｒ5aは低級アルキル基又はフェ
ニル低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 上記反応工程式−４に示す化合物（１ｄ）の化合物
（５）による反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下に行
なわれる。不活性溶媒としては、例えばＤＭＦ、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）等を、塩基としては、例えば水素化ナトリウム、
ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
等を例示できる。化合物（５）の使用量は、通常１〜３
当量、塩基の使用量は、通常１〜５当量、好ましくは１
〜２当量とするのがよい。反応は０℃〜溶媒の沸点の温
度条件で１〜４８時間を要して実施され、かくして化合
物（１ｅ）を得ることができる。
【００３２】
【化７】
【００３３】〔式中、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｇ及びｎは前
記に同じ。Ｒ1b及びＲ2bは同一又は異なって水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニ
トロ基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ基、低級
アルキルチオ基又は低級アルカノイル基を、Ａ″は−Ｎ
Ｒ6d−Ｎ＝、＝Ｎ−ＮＲ6d−、−Ｓ−ＣＲ6d＝又は−Ｎ
Ｒ7 −ＣＲ6d＝（Ｒ6dは水素原子又は低級アルキル基を
示し、Ｒ7 は前記に同じ）を示す。〕反応工程式−５に
示すように、化合物（１ｆ）を加水分解することにより
化合物（１ｇ）を得ることができる。該加水分解反応
は、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコ
ール系溶媒中或いは水中で、希塩酸、希硫酸等の鉱酸を
用いて、２０℃〜溶媒の沸点の温度条件で１０分〜６時
間を要して実施される。
記に同じ。Ｒ1b及びＲ2bは同一又は異なって水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニ
トロ基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ基、低級
アルキルチオ基又は低級アルカノイル基を、Ａ″は−Ｎ
Ｒ6d−Ｎ＝、＝Ｎ−ＮＲ6d−、−Ｓ−ＣＲ6d＝又は−Ｎ
Ｒ7 −ＣＲ6d＝（Ｒ6dは水素原子又は低級アルキル基を
示し、Ｒ7 は前記に同じ）を示す。〕反応工程式−５に
示すように、化合物（１ｆ）を加水分解することにより
化合物（１ｇ）を得ることができる。該加水分解反応
は、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコ
ール系溶媒中或いは水中で、希塩酸、希硫酸等の鉱酸を
用いて、２０℃〜溶媒の沸点の温度条件で１０分〜６時
間を要して実施される。
【００３４】
【化８】
【００３５】〔式中、Ｒ1b、Ｒ2b、Ｒ3a、Ｒ5a、Ａ″、
Ｇ及びｎは前記に同じ。Ｒ4bは水素原子又は低級アルキ
ル基を示す。〕 上記反応工程式−６に示す化合物（１ｇ）とアルデヒド
（６）との反応は、ギ酸中、５０〜１００℃の温度条件
で２〜２０時間程度を要して実施される。本反応におい
ては、アルデヒド（６）やギ酸が溶媒を兼ねるので、特
に他の溶媒を必要としない。
Ｇ及びｎは前記に同じ。Ｒ4bは水素原子又は低級アルキ
ル基を示す。〕 上記反応工程式−６に示す化合物（１ｇ）とアルデヒド
（６）との反応は、ギ酸中、５０〜１００℃の温度条件
で２〜２０時間程度を要して実施される。本反応におい
ては、アルデヒド（６）やギ酸が溶媒を兼ねるので、特
に他の溶媒を必要としない。
【００３６】
【化９】
【００３７】〔式中、Ｒ1 、Ｒ3a、Ａ″、Ｇ及びｎは前
記に同じ。Ｒ1cは水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン置換低級
アルキル基、シアノ基、低級アルキルチオ基、低級アル
カノイル基、低級アルキルスルホニル基又はカルボキシ
ル基を、Ｙは低級アルキル基を示す。〕
記に同じ。Ｒ1cは水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン置換低級
アルキル基、シアノ基、低級アルキルチオ基、低級アル
カノイル基、低級アルキルスルホニル基又はカルボキシ
ル基を、Ｙは低級アルキル基を示す。〕
【００３８】
【化１０】
【００３９】〔式中、Ｒ1b、Ｒ2b、Ｒ3a、Ｒ6b、Ｂ、Ｇ
及びｎは前記に同じ。〕
及びｎは前記に同じ。〕
【００４０】
【化１１】
【００４１】〔式中、Ｒ1b、Ｒ2b、Ｒ3a、Ｒ6b、Ｂ、Ｇ
及びｎは前記に同じ。〕 上記反応工程式−７〜９に示す加水分解反応は、いずれ
もアルカリ条件下で実施することができる。用いるアル
カリとしては、例えば水酸化ナトリウム水溶液、水酸化
カリウム水溶液等のアルカリ金属水酸化物の水溶液を例
示でき、溶媒としては、メタノール、エタノール、ジオ
キサン、ＴＨＦ、エチレングリコール等を例示できる。
反応は２０〜１００℃の温度条件下で、１〜１２時間を
要して行なわれる。
及びｎは前記に同じ。〕 上記反応工程式−７〜９に示す加水分解反応は、いずれ
もアルカリ条件下で実施することができる。用いるアル
カリとしては、例えば水酸化ナトリウム水溶液、水酸化
カリウム水溶液等のアルカリ金属水酸化物の水溶液を例
示でき、溶媒としては、メタノール、エタノール、ジオ
キサン、ＴＨＦ、エチレングリコール等を例示できる。
反応は２０〜１００℃の温度条件下で、１〜１２時間を
要して行なわれる。
【００４２】
【化１２】
【００４３】〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ａ′、ｎ、Ｇ
及びＸは前記に同じ。Ｒ4cは低級アルキルスルホニル基
又は低級アルコキシカルボニル基を示す。〕 上記反応工程式−１０に示す化合物（１ｃ）と化合物
（７）との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下に行な
われる。不活性溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、
ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ピリジン、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等を、塩基としては、例えばピリジン、トリエチ
ルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を例示でき
る。化合物（７）の使用量は、通常１〜３当量、塩基の
使用量は、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量とす
るのがよい。反応は０℃〜溶媒の沸点の温度条件で１〜
４８時間を要して実施され、かくして化合物（１ｐ）を
得ることができる。
及びＸは前記に同じ。Ｒ4cは低級アルキルスルホニル基
又は低級アルコキシカルボニル基を示す。〕 上記反応工程式−１０に示す化合物（１ｃ）と化合物
（７）との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下に行な
われる。不活性溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、
ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ピリジン、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等を、塩基としては、例えばピリジン、トリエチ
ルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を例示でき
る。化合物（７）の使用量は、通常１〜３当量、塩基の
使用量は、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量とす
るのがよい。反応は０℃〜溶媒の沸点の温度条件で１〜
４８時間を要して実施され、かくして化合物（１ｐ）を
得ることができる。
【００４４】
【化１３】
【００４５】〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ａ′、Ｇ及び
ｎは前記に同じ。Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表わし、
Ｒ8 はＺが酸素原子の場合は低級アルキル基を、Ｚが硫
黄原子の場合は低級アルキル基又はベンゾイル基を示
す。〕 上記反応工程式−１１に示す化合物（１ｃ）と化合物
（８）との反応は、アセトン、ＤＭＦ等の不活性溶媒
中、室温〜還流温度の温度条件下で１〜２４時間程度を
要して行なわれる。化合物（８）の使用量は、一般に化
合物（１ｃ）に対して１〜１．５倍モル量とするのがよ
い。
ｎは前記に同じ。Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表わし、
Ｒ8 はＺが酸素原子の場合は低級アルキル基を、Ｚが硫
黄原子の場合は低級アルキル基又はベンゾイル基を示
す。〕 上記反応工程式−１１に示す化合物（１ｃ）と化合物
（８）との反応は、アセトン、ＤＭＦ等の不活性溶媒
中、室温〜還流温度の温度条件下で１〜２４時間程度を
要して行なわれる。化合物（８）の使用量は、一般に化
合物（１ｃ）に対して１〜１．５倍モル量とするのがよ
い。
【００４６】
【化１４】
【００４７】〔式中、Ｒ1b、Ｒ2b、Ｒ3a、Ａ″、Ｇ及び
ｎは前記に同じ。Ｒ8aはベンゾイル基を示す。〕 上記反応工程式−１２に示すように、化合物（１ｒ）を
加水分解すれば化合物（１ｓ）に変換できる。該加水分
解は、アセトン、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジ
オキサン等の不活性溶媒中、炭酸カリウム水溶液、炭酸
ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアル
カリと共に、室温〜１００℃で１〜３時間処理すること
により行なわれる。
ｎは前記に同じ。Ｒ8aはベンゾイル基を示す。〕 上記反応工程式−１２に示すように、化合物（１ｒ）を
加水分解すれば化合物（１ｓ）に変換できる。該加水分
解は、アセトン、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジ
オキサン等の不活性溶媒中、炭酸カリウム水溶液、炭酸
ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアル
カリと共に、室温〜１００℃で１〜３時間処理すること
により行なわれる。
【００４８】
【化１５】
【００４９】〔式中、Ｒ1b、Ｒ2b、Ｒ3a、Ａ″、Ｘ、Ｇ
及びｎは前記に同じ。Ｒ9 は水素原子又は低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基を、Ｑは保護されることの
あるカルボニル基を示す。〕 上記において、保護されることのあるカルボニル基とし
ては、カルボニル基の他、例えばジメチルアセタール、
メチルエチルアセタール、ジエチルアセタール、ジプロ
ピルアセタール、ジブチルアセタール、ジペンチルアセ
タール、ジヘキシルアセタール等のジ低級アルキルアセ
タール残基、エチレンアセタール、テトラメチレンアセ
タール等の環状アセタール残基を例示できる。
及びｎは前記に同じ。Ｒ9 は水素原子又は低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基を、Ｑは保護されることの
あるカルボニル基を示す。〕 上記において、保護されることのあるカルボニル基とし
ては、カルボニル基の他、例えばジメチルアセタール、
メチルエチルアセタール、ジエチルアセタール、ジプロ
ピルアセタール、ジブチルアセタール、ジペンチルアセ
タール、ジヘキシルアセタール等のジ低級アルキルアセ
タール残基、エチレンアセタール、テトラメチレンアセ
タール等の環状アセタール残基を例示できる。
【００５０】上記反応工程式−１３に示す方法は、化合
物（１ｓ）と化合物（９）とを反応させてチアゾール環
を形成させる方法である。
物（１ｓ）と化合物（９）とを反応させてチアゾール環
を形成させる方法である。
【００５１】Ｑがカルボニル基である化合物（９）を用
いる場合、上記反応は、例えばメタノール、エタノー
ル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸等の不活性溶媒中５０〜
１２０℃で行なわれる。化合物（９）の使用割合は特に
制限はないが、通常化合物（１ｓ）に対して１〜５倍モ
ル量とするのがよく、反応は一般に約１〜２０時間程度
で完結する。
いる場合、上記反応は、例えばメタノール、エタノー
ル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸等の不活性溶媒中５０〜
１２０℃で行なわれる。化合物（９）の使用割合は特に
制限はないが、通常化合物（１ｓ）に対して１〜５倍モ
ル量とするのがよく、反応は一般に約１〜２０時間程度
で完結する。
【００５２】また、上記において、Ｑが保護されたカル
ボニル基である化合物（９）を用いる場合、反応は酸、
例えばｐ−トルエンスルホン酸、ピリジン塩酸塩、硫酸
水素ナトリウム、硫酸、リン酸、ポリリン酸等を化合物
（９）に対して触媒量添加して行なうのがよい。
ボニル基である化合物（９）を用いる場合、反応は酸、
例えばｐ−トルエンスルホン酸、ピリジン塩酸塩、硫酸
水素ナトリウム、硫酸、リン酸、ポリリン酸等を化合物
（９）に対して触媒量添加して行なうのがよい。
【００５３】
【化１６】
【００５４】〔式中、Ｒ1b、Ｒ2b、Ｒ3a、Ａ″、Ｘ、
ｎ、Ｇ及びαは前記に同じ。〕化合物（１ｓ）は、ＤＭ
Ｆ、アセトン、エタノール、メタノール等の不活性溶媒
中、ハロゲン化低級アルキル（１０）と反応させること
により化合物（１ｕ）に変換することかできる。ハロゲ
ン化低級アルキル（１０）の使用量は、化合物（１ｓ）
に対して１〜２倍モル量とするのがよく、反応は０〜５
０℃で１〜５時間を要して行なわれる。
ｎ、Ｇ及びαは前記に同じ。〕化合物（１ｓ）は、ＤＭ
Ｆ、アセトン、エタノール、メタノール等の不活性溶媒
中、ハロゲン化低級アルキル（１０）と反応させること
により化合物（１ｕ）に変換することかできる。ハロゲ
ン化低級アルキル（１０）の使用量は、化合物（１ｓ）
に対して１〜２倍モル量とするのがよく、反応は０〜５
０℃で１〜５時間を要して行なわれる。
【００５５】続いて、上記で得られた化合物（１ｓ）を
アンモニアと処理することにより、化合物（１ｖ）を収
得することができる。ここで、アンモニアとしては、濃
度が１０〜４０％（Ｗ／Ｗ）のメタノール溶液やエタノ
ール溶液が好適に用いられる。反応は、１２０〜１６０
℃の温度条件下、約３〜３０時間で完結する。
アンモニアと処理することにより、化合物（１ｖ）を収
得することができる。ここで、アンモニアとしては、濃
度が１０〜４０％（Ｗ／Ｗ）のメタノール溶液やエタノ
ール溶液が好適に用いられる。反応は、１２０〜１６０
℃の温度条件下、約３〜３０時間で完結する。
【００５６】
【化１７】
【００５７】〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ａ′、Ｇ及びｎは前
記に同じ。Ｒ3bはハロゲン原子を、Ｒ4d及びＲ5bは同一
又は異なって水素原子、低級アルカノイル基、低級アル
キル基、ハロゲン置換低級アルカノイル基、ベンゾイル
基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボ
ニル基又はフェニル低級アルキル基を、Ｒ′及びＲ″は
同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基をそれぞ
れ示す。〕 上記反応工程式−１５に示す様に、化合物（１ｗ）と化
合物（１１）との反応により化合物（１ｘ）を製造する
ことができる。該反応において、化合物（１１）は、
Ｒ′及びＲ″が共に水素原子の場合（アンモニア）は、
１０〜４０（Ｗ／Ｗ）濃度のメタノール溶液やエタノー
ル溶液を用いるのが好ましく、特に他の溶媒を用いる必
要はない。それ以外の場合は、通常ブタノール、アミル
アルコール、イソアミルアルコール、ヘキサノール等の
アルコール系溶媒を用いて行なわれる。いずれの場合
も、化合物（１ｘ）に対して１〜３当量の化合物（１
１）を用いるのがよく、反応は１２０〜１６０℃の温度
条件下、約３〜３０時間で完結する。
記に同じ。Ｒ3bはハロゲン原子を、Ｒ4d及びＲ5bは同一
又は異なって水素原子、低級アルカノイル基、低級アル
キル基、ハロゲン置換低級アルカノイル基、ベンゾイル
基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボ
ニル基又はフェニル低級アルキル基を、Ｒ′及びＲ″は
同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基をそれぞ
れ示す。〕 上記反応工程式−１５に示す様に、化合物（１ｗ）と化
合物（１１）との反応により化合物（１ｘ）を製造する
ことができる。該反応において、化合物（１１）は、
Ｒ′及びＲ″が共に水素原子の場合（アンモニア）は、
１０〜４０（Ｗ／Ｗ）濃度のメタノール溶液やエタノー
ル溶液を用いるのが好ましく、特に他の溶媒を用いる必
要はない。それ以外の場合は、通常ブタノール、アミル
アルコール、イソアミルアルコール、ヘキサノール等の
アルコール系溶媒を用いて行なわれる。いずれの場合
も、化合物（１ｘ）に対して１〜３当量の化合物（１
１）を用いるのがよく、反応は１２０〜１６０℃の温度
条件下、約３〜３０時間で完結する。
【００５８】尚、前記反応工程式−１及び−２において
原料として用いる化合物（２）の内、Ｇが炭素原子であ
る化合物（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）及び（２Ｃ′）
は、例えば下記反応工程式−１６に示す方法により製造
できる。
原料として用いる化合物（２）の内、Ｇが炭素原子であ
る化合物（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）及び（２Ｃ′）
は、例えば下記反応工程式−１６に示す方法により製造
できる。
【００５９】
【化１８】
【００６０】〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a及びＲ3aは前記に同
じ。Ｒ3cは水素原子、低級アルキル基又は低級アルキル
チオ基を、Ψ及びΨ′は同一又は異なって低級アルキル
基を示す。〕 上記に示すように、アニリン誘導体（１２）と化合物
（１３）をほぼ等モル量用いてジフェニルエーテル等の
溶媒中、１６０〜２５０℃で１〜１０時間加熱すること
により化合物（１４）とし、これを更にオキシ塩化リン
等のクロル化剤を用いてクロル化することにより化合物
（２ａ）を得ることができる。クロル化に用いる溶媒と
しては、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン等或いは
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のアミ
ン類を共存させたベンゼン、トルエン等が例示でき、反
応条件としては６０〜１５０℃で２〜３０時間程度の範
囲が採用できる。
じ。Ｒ3cは水素原子、低級アルキル基又は低級アルキル
チオ基を、Ψ及びΨ′は同一又は異なって低級アルキル
基を示す。〕 上記に示すように、アニリン誘導体（１２）と化合物
（１３）をほぼ等モル量用いてジフェニルエーテル等の
溶媒中、１６０〜２５０℃で１〜１０時間加熱すること
により化合物（１４）とし、これを更にオキシ塩化リン
等のクロル化剤を用いてクロル化することにより化合物
（２ａ）を得ることができる。クロル化に用いる溶媒と
しては、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン等或いは
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のアミ
ン類を共存させたベンゼン、トルエン等が例示でき、反
応条件としては６０〜１５０℃で２〜３０時間程度の範
囲が採用できる。
【００６１】一方、化合物（１５）を上記と同様の方法
によりクロル化すれば、ジクロロ化合物（２ｂ）を得る
ことができる。
によりクロル化すれば、ジクロロ化合物（２ｂ）を得る
ことができる。
【００６２】続いて、化合物（２ａ）及び（２ｂ）をそ
れぞれ酸化して化合物（２ｃ）及び（２ｃ′）に変換す
ることができる。該酸化反応はジクロロメタン、クロロ
ホルム等の溶媒中、酸化剤としてｍ−クロロ過安息香
酸、過酢酸等を化合物（２ａ）或いは化合物（２ｂ）に
対し１〜１．５倍モル量用い、約０〜６０℃で１〜３０
時間程度反応させることにより行なわれる。
れぞれ酸化して化合物（２ｃ）及び（２ｃ′）に変換す
ることができる。該酸化反応はジクロロメタン、クロロ
ホルム等の溶媒中、酸化剤としてｍ−クロロ過安息香
酸、過酢酸等を化合物（２ａ）或いは化合物（２ｂ）に
対し１〜１．５倍モル量用い、約０〜６０℃で１〜３０
時間程度反応させることにより行なわれる。
【００６３】また、反応工程式−１及び−２において、
原料として用いる化合物（２）の内、Ｇが窒素原子であ
る化合物（２ｄ）は、例えば下記反応工程式−１７に示
す方法により製造することができる。
原料として用いる化合物（２）の内、Ｇが窒素原子であ
る化合物（２ｄ）は、例えば下記反応工程式−１７に示
す方法により製造することができる。
【００６４】
【化１９】
【００６５】〔式中、Ｒ3aは前記に同じ。Ｒ1c及びＲ2c
は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン置換低
級アルキル基、低級アルキルチオ基又は低級アルキルス
ルホニル基を、Φは低級アルキル基を示す。〕 上記化合物（１６）は、アンモニアと反応して化合物
（１７）に導かれる。該反応は、化合物（１６）のアン
モニア水懸濁液を封管中約１００℃前後で１０〜３０時
間程度加熱することにより実施される。
は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン置換低
級アルキル基、低級アルキルチオ基又は低級アルキルス
ルホニル基を、Φは低級アルキル基を示す。〕 上記化合物（１６）は、アンモニアと反応して化合物
（１７）に導かれる。該反応は、化合物（１６）のアン
モニア水懸濁液を封管中約１００℃前後で１０〜３０時
間程度加熱することにより実施される。
【００６６】次いで、得られる化合物（１７）をＮ，Ｎ
−ジメチルアニリン、トリエチルアミン、ピリジン等の
３級アミン類の存在下に、オキシ塩化リンを用いて処理
することにより、化合物（２ｄ）を収得できる。該反応
においては、過剰のオキシ塩化リンが溶媒も兼ねるの
で、特に他の溶媒を利用する必要はない、また、第３級
アミン類の使用量は、通常触媒量程度とするのがよい。
反応は、還流温度付近の温度条件下に約０．５〜５時間
程度で完了する。
−ジメチルアニリン、トリエチルアミン、ピリジン等の
３級アミン類の存在下に、オキシ塩化リンを用いて処理
することにより、化合物（２ｄ）を収得できる。該反応
においては、過剰のオキシ塩化リンが溶媒も兼ねるの
で、特に他の溶媒を利用する必要はない、また、第３級
アミン類の使用量は、通常触媒量程度とするのがよい。
反応は、還流温度付近の温度条件下に約０．５〜５時間
程度で完了する。
【００６７】上記各反応工程式を示した各工程における
目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製で
きる。該手段としては例えば吸着クロマトグラフィー、
プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒
抽出等を例示できる。
目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製で
きる。該手段としては例えば吸着クロマトグラフィー、
プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒
抽出等を例示できる。
【００６８】また、本発明の化合物はこれに常法に従い
適当な酸性化合物を付加反応させることにより、容易に
医薬的に許容される酸付加塩とすることができ、該酸付
加塩は遊離形態の本発明化合物と同様の薬理活性を有し
ており、本発明はかかる酸付加塩をも包含する。上記酸
付加塩を形成し得る酸性化合物としては、例えば塩酸、
硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、
ベンゼンスルホン酸等の有機酸を例示できる。更に、本
発明に包含されるある種の化合物は、これを常法により
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等
のアルカリ金属水酸化物で処理することにより、容易に
医薬的に許容されるアルカリ金属塩とすることができ、
該アルカリ金属塩も遊離形態の本発明化合物と同様の薬
理活性を有する。加えて、本発明化合物の塩には、当然
に分子内塩も包含される。
適当な酸性化合物を付加反応させることにより、容易に
医薬的に許容される酸付加塩とすることができ、該酸付
加塩は遊離形態の本発明化合物と同様の薬理活性を有し
ており、本発明はかかる酸付加塩をも包含する。上記酸
付加塩を形成し得る酸性化合物としては、例えば塩酸、
硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、
ベンゼンスルホン酸等の有機酸を例示できる。更に、本
発明に包含されるある種の化合物は、これを常法により
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等
のアルカリ金属水酸化物で処理することにより、容易に
医薬的に許容されるアルカリ金属塩とすることができ、
該アルカリ金属塩も遊離形態の本発明化合物と同様の薬
理活性を有する。加えて、本発明化合物の塩には、当然
に分子内塩も包含される。
【００６９】尚、本発明化合物の内、下記一般式（１
α）で示される化合物は、その互変異性体である下記一
般式（１β）として存在することも可能であり、本発明
はかかるいずれの互変異性体構造の化合物も包含する。
α）で示される化合物は、その互変異性体である下記一
般式（１β）として存在することも可能であり、本発明
はかかるいずれの互変異性体構造の化合物も包含する。
【００７０】
【化２０】
【００７１】
【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明化合物の製造例を実施例として挙げる。
発明化合物の製造例を実施例として挙げる。
【００７２】
【実施例１】３−アミノ−１−メチル−７−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリンの製
造 ４−クロロ−３−シアノ−７−トリフルオロメチルキノ
リン４．３ｇをメタノール１００ｍｌに懸濁させ、メチ
ルヒドラジン１．５ｇを室温で加えた。その後１０分間
室温で攪拌を続け、更に６０℃にて３０分間攪拌した。
反応液を冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてア
ルカリ性とし、析出した結晶を濾取して水洗、エタノー
ル洗浄を行なった後、ジクロロメタン−メタノールから
再結晶して目的化合物３．５ｇを得た。
ロメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリンの製
造 ４−クロロ−３−シアノ−７−トリフルオロメチルキノ
リン４．３ｇをメタノール１００ｍｌに懸濁させ、メチ
ルヒドラジン１．５ｇを室温で加えた。その後１０分間
室温で攪拌を続け、更に６０℃にて３０分間攪拌した。
反応液を冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてア
ルカリ性とし、析出した結晶を濾取して水洗、エタノー
ル洗浄を行なった後、ジクロロメタン−メタノールから
再結晶して目的化合物３．５ｇを得た。
【００７３】
【実施例２〜５１】実施例１と同様にして、本発明の各
化合物を製造した。
化合物を製造した。
【００７４】
【実施例５２】３−アミノ−２−エトキシカルボニル−
６−トリフルオロメチル−チエノ〔３，２−ｃ〕キノリ
ンの製造 ４−クロロ−３−シアノ−８−トリフルオロメチルキノ
リン５．１３ｇ及びナトリウムエトキシド６．８ｇをエ
タノール２００ｍｌに懸濁させ、チオグリコール酸エチ
ル３．３ｍｌを室温で加えた。その後１０分間室温で攪
拌し続け、更に８０℃にて２時間攪拌した。反応液を冷
却後、水を加えて析出した結晶を濾取し、熱メタノール
で洗浄を行なって目的化合物の結晶４．３ｇを得た。
６−トリフルオロメチル−チエノ〔３，２−ｃ〕キノリ
ンの製造 ４−クロロ−３−シアノ−８−トリフルオロメチルキノ
リン５．１３ｇ及びナトリウムエトキシド６．８ｇをエ
タノール２００ｍｌに懸濁させ、チオグリコール酸エチ
ル３．３ｍｌを室温で加えた。その後１０分間室温で攪
拌し続け、更に８０℃にて２時間攪拌した。反応液を冷
却後、水を加えて析出した結晶を濾取し、熱メタノール
で洗浄を行なって目的化合物の結晶４．３ｇを得た。
【００７５】
【実施例５３】実施例５２と同様にして、本発明の化合
物を製造した。
物を製造した。
【００７６】
【実施例５４】３−（Ｎ−アセチルアミノ）−１−メチ
ル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３
−ｃ〕キノリンの製造 実施例９で得られた化合物３ｇを無水酢酸６０ｍｌに溶
かし、９０℃で３０分間攪拌した。反応液を放冷後、ジ
エチルエーテルで希釈し、析出した結晶を濾取してジク
ロロメタン−メタノールより再結晶を行ない、目的化合
物の結晶２．８ｇを得た。
ル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３
−ｃ〕キノリンの製造 実施例９で得られた化合物３ｇを無水酢酸６０ｍｌに溶
かし、９０℃で３０分間攪拌した。反応液を放冷後、ジ
エチルエーテルで希釈し、析出した結晶を濾取してジク
ロロメタン−メタノールより再結晶を行ない、目的化合
物の結晶２．８ｇを得た。
【００７７】
【実施例５５〜９２】実施例５４と同様にして、本発明
の化合物を製造した。
の化合物を製造した。
【００７８】
【実施例９３】３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−１−メチル−８−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ
〔４，３−ｃ〕キノリンの製造 実施例５６で得られた化合物１．８ｇをＤＭＦ５０ｍｌ
に溶解し、氷冷下６０％水素化ナトリウム４２０ｍｇを
加えて３０分攪拌し、次いでヨウ化メチル０．６５ｍｌ
を加えて室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加
え、析出した結晶を濾取し、ジクロロメタン−メタノー
ルより再結晶して目的化合物の結晶１．７ｇを得た。
ノ）−１−メチル−８−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ
〔４，３−ｃ〕キノリンの製造 実施例５６で得られた化合物１．８ｇをＤＭＦ５０ｍｌ
に溶解し、氷冷下６０％水素化ナトリウム４２０ｍｇを
加えて３０分攪拌し、次いでヨウ化メチル０．６５ｍｌ
を加えて室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加
え、析出した結晶を濾取し、ジクロロメタン−メタノー
ルより再結晶して目的化合物の結晶１．７ｇを得た。
【００７９】
【実施例９４〜１０１】実施例９３と同様にして、本発
明の化合物を製造した。
明の化合物を製造した。
【００８０】
【実施例１０２】１−メチル−３−（Ｎ−メチルアミ
ノ）−８−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キ
ノリンの製造 実施例９３で得られた化合物１．７ｇにメタノール３０
ｍｌ及び濃硫酸２０ｍｌを加え、８０℃にて１時間攪拌
した。反応液を冷却後、水酸化ナトリウム水溶液を滴下
して中和し、析出した結晶を濾取した後ジクロロメタン
−メタノールより再結晶して目的化合物の結晶１．２ｇ
を得た。
ノ）−８−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キ
ノリンの製造 実施例９３で得られた化合物１．７ｇにメタノール３０
ｍｌ及び濃硫酸２０ｍｌを加え、８０℃にて１時間攪拌
した。反応液を冷却後、水酸化ナトリウム水溶液を滴下
して中和し、析出した結晶を濾取した後ジクロロメタン
−メタノールより再結晶して目的化合物の結晶１．２ｇ
を得た。
【００８１】
【実施例１０３〜１０７】実施例１０２と同様にして、
本発明の化合物を製造した。
本発明の化合物を製造した。
【００８２】
【実施例１０８】３−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−メ
チル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，
３−ｃ〕キノリンの製造 実施例６３で得られた化合物を原料として用い、実施例
９３と同様にして３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルア
ミノ）−１−メチル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−
ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリンを得た。続いて、これ
を実施例１０２と同様の方法で加水分解して、目的化合
物を得た。
チル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，
３−ｃ〕キノリンの製造 実施例６３で得られた化合物を原料として用い、実施例
９３と同様にして３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルア
ミノ）−１−メチル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−
ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリンを得た。続いて、これ
を実施例１０２と同様の方法で加水分解して、目的化合
物を得た。
【００８３】
【実施例１０９】３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１
−エチル−８−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−
ｃ〕キノリンの製造 実施例１０７で得られた化合物１．０ｇ、ギ酸２ｇ及び
３７％ホルムアルデヒド水溶液７ｇの混合物を１００℃
にて５時間加熱した。反応液を冷却後、水を加え、更に
水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出した結晶
を濾取した。この粗結晶をジクロロメタン−ｎ−ヘキサ
ンより再結晶して、１．０ｇの目的化合物を得た。
−エチル−８−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−
ｃ〕キノリンの製造 実施例１０７で得られた化合物１．０ｇ、ギ酸２ｇ及び
３７％ホルムアルデヒド水溶液７ｇの混合物を１００℃
にて５時間加熱した。反応液を冷却後、水を加え、更に
水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出した結晶
を濾取した。この粗結晶をジクロロメタン−ｎ−ヘキサ
ンより再結晶して、１．０ｇの目的化合物を得た。
【００８４】
【実施例１１０〜１１３】実施例１０９と同様にして、
本発明の化合物を製造した。
本発明の化合物を製造した。
【００８５】
【実施例１１４】３−アミノ−６−カルボキシ−１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリンの製造 実施例１７で得られた化合物１．４ｇにエタノール５０
ｍｌ及び２Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍｌを加え、１００
℃にて１時間攪拌した。反応混合物を冷却後、クエン酸
８ｇを加えて１時間室温で攪拌し、析出した結晶を濾取
した。これをエタノールで洗浄して目的化合物の結晶
１．１ｇを得た。
チル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリンの製造 実施例１７で得られた化合物１．４ｇにエタノール５０
ｍｌ及び２Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍｌを加え、１００
℃にて１時間攪拌した。反応混合物を冷却後、クエン酸
８ｇを加えて１時間室温で攪拌し、析出した結晶を濾取
した。これをエタノールで洗浄して目的化合物の結晶
１．１ｇを得た。
【００８６】
【実施例１１５〜１１６】実施例１１４と同様にして、
本発明の化合物を製造した。
本発明の化合物を製造した。
【００８７】
【実施例１１７】３−（Ｎ−エトキシカルボニルアミ
ノ）−１−メチル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピ
ラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリンの製造 実施例１で得られた化合物１．１ｇをピリジン２５ｍｌ
中に入れ、５０℃に加温して溶解し、室温まで冷却後、
クロロギ酸エチル１．０ｇを加えて室温で３０分間攪拌
した。反応液に過剰の水を加え、析出した結晶を濾取
し、ジクロロメタン−メタノールで再結晶して目的化合
物の結晶０．７ｇを得た。
ノ）−１−メチル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピ
ラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリンの製造 実施例１で得られた化合物１．１ｇをピリジン２５ｍｌ
中に入れ、５０℃に加温して溶解し、室温まで冷却後、
クロロギ酸エチル１．０ｇを加えて室温で３０分間攪拌
した。反応液に過剰の水を加え、析出した結晶を濾取
し、ジクロロメタン−メタノールで再結晶して目的化合
物の結晶０．７ｇを得た。
【００８８】
【実施例１１８】実施例１１７と同様にして、本発明の
化合物を製造した。
化合物を製造した。
【００８９】
【実施例１１９】８−フルオロ−１−メチル−３−
（Ｎ′−メチルウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−
ｃ〕キノリンの製造 実施例３で得られた化合物８６０ｍｇとメチルイソシア
ネート２７０ｍｇを、ＤＭＦ２０ｍｌ中７０℃にて５時
間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した結晶を濾取
した後、エタノールで洗浄して目的化合物の結晶８００
ｍｇを得た。
（Ｎ′−メチルウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−
ｃ〕キノリンの製造 実施例３で得られた化合物８６０ｍｇとメチルイソシア
ネート２７０ｍｇを、ＤＭＦ２０ｍｌ中７０℃にて５時
間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した結晶を濾取
した後、エタノールで洗浄して目的化合物の結晶８００
ｍｇを得た。
【００９０】
【実施例１２０〜１２１】実施例１１９と同様にして、
本発明の化合物を製造した。
本発明の化合物を製造した。
【００９１】
【実施例１２２】１−メチル−３−チオウレイド−６−
トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キ
ノリンの製造 実施例１２１で得られた化合物７ｇに炭酸カリウム４
ｇ、水２５ｍｌ、アセトン６０ｍｌ及びメタノール６０
ｍｌを加え、２時間還流した。反応液を冷却後、水を加
え、析出した結晶を濾取して水、エタノールで順次洗浄
し、目的化合物の結晶４．８ｇを得た。
トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キ
ノリンの製造 実施例１２１で得られた化合物７ｇに炭酸カリウム４
ｇ、水２５ｍｌ、アセトン６０ｍｌ及びメタノール６０
ｍｌを加え、２時間還流した。反応液を冷却後、水を加
え、析出した結晶を濾取して水、エタノールで順次洗浄
し、目的化合物の結晶４．８ｇを得た。
【００９２】
【実施例１２３】８−フルオロ−１−メチル−３−〔Ｎ
−（２−チアゾリル）アミノ〕−１Ｈ−ピラゾロ〔４，
３−ｃ〕キノリンの製造 実施例３で得られた化合物を原料に用い、実施例１１９
と同様にして８−フルオロ−１−メチル−３−〔（Ｎ′
−ベンゾイル）チオウレイド〕−１Ｈ−ピラゾロ〔４，
３−ｃ〕キノリンを製造した。次に、得られた化合物を
実施例１２２と同様の方法で加水分解して、８−フルオ
ロ−１−メチル−３−チオウレイド−１Ｈ−ピラゾロ
〔４，３−ｃ〕キノリンを得た。続いてこのもの１ｇと
ブロムアセトアルデヒドジエチルアセタール７００ｍｇ
を酢酸５０ｍｌ中１００℃にて３時間攪拌した。反応混
合物を冷却後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテ
ルで洗浄して目的化合物の結晶０．９ｇを得た。
−（２−チアゾリル）アミノ〕−１Ｈ−ピラゾロ〔４，
３−ｃ〕キノリンの製造 実施例３で得られた化合物を原料に用い、実施例１１９
と同様にして８−フルオロ−１−メチル−３−〔（Ｎ′
−ベンゾイル）チオウレイド〕−１Ｈ−ピラゾロ〔４，
３−ｃ〕キノリンを製造した。次に、得られた化合物を
実施例１２２と同様の方法で加水分解して、８−フルオ
ロ−１−メチル−３−チオウレイド−１Ｈ−ピラゾロ
〔４，３−ｃ〕キノリンを得た。続いてこのもの１ｇと
ブロムアセトアルデヒドジエチルアセタール７００ｍｇ
を酢酸５０ｍｌ中１００℃にて３時間攪拌した。反応混
合物を冷却後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテ
ルで洗浄して目的化合物の結晶０．９ｇを得た。
【００９３】
【実施例１２４〜１２５】実施例１２３と同様にして、
本発明の化合物を製造した。
本発明の化合物を製造した。
【００９４】
【実施例１２６】１−メチル−３−（Ｓ−メチルイソチ
オウレイド）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔４，３−ｃ〕キノリンの製造 実施例１で得られた化合物を原料に用い、実施例１１９
と同様にして１−メチル−３−〔（Ｎ′−ベンゾイル）
チオウレイド〕−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラ
ゾロ〔４，３−ｃ〕キノリンを製造した。次に、得られ
た化合物を実施例１２２と同様に方法で加水分解して、
１−メチル−３−チオウレイド−７−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリンを得た。続
いて、このもの４．８ｇとヨウ化メチル２．３ｇをＤＭ
Ｆ３０ｍｌ中室温で４時間攪拌した。反応混合物中に炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶を濾取し
てエタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄し、目的化
合物の結晶４．８ｇを得た。
オウレイド）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔４，３−ｃ〕キノリンの製造 実施例１で得られた化合物を原料に用い、実施例１１９
と同様にして１−メチル−３−〔（Ｎ′−ベンゾイル）
チオウレイド〕−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラ
ゾロ〔４，３−ｃ〕キノリンを製造した。次に、得られ
た化合物を実施例１２２と同様に方法で加水分解して、
１−メチル−３−チオウレイド−７−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリンを得た。続
いて、このもの４．８ｇとヨウ化メチル２．３ｇをＤＭ
Ｆ３０ｍｌ中室温で４時間攪拌した。反応混合物中に炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶を濾取し
てエタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄し、目的化
合物の結晶４．８ｇを得た。
【００９５】
【実施例１２７】１−メチル−３−グアニジノ−７−ト
リフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノ
リンの製造 実施例１２６で得られた化合物３ｇを２０％（Ｗ／Ｗ）
メタノール性アンモニア１００ｍｌ中に加え、封管中１
５０℃にて２０時間加熱した。冷却後、反応液を濃縮し
て析出した結晶を濾取し、ジクロロメタン−メタノール
より再結晶して目的化合物の結晶１．５ｇを得た。
リフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノ
リンの製造 実施例１２６で得られた化合物３ｇを２０％（Ｗ／Ｗ）
メタノール性アンモニア１００ｍｌ中に加え、封管中１
５０℃にて２０時間加熱した。冷却後、反応液を濃縮し
て析出した結晶を濾取し、ジクロロメタン−メタノール
より再結晶して目的化合物の結晶１．５ｇを得た。
【００９６】
【実施例１２８】３，４−ジアミノ−１−メチル−１Ｈ
−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリンの製造 実施例４２で得られた化合物３ｇを、２０％（Ｗ／Ｗ）
メタノール性アンモニア１００ｍｌ中に加え、封管中１
５０℃にて２０時間加熱した。冷却後、反応液を濃縮し
て析出した結晶を濾取し、熱ジクロロメタン−メタノー
ル（１：１）で洗浄して目的化合物の結晶１．２ｇを得
た。
−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリンの製造 実施例４２で得られた化合物３ｇを、２０％（Ｗ／Ｗ）
メタノール性アンモニア１００ｍｌ中に加え、封管中１
５０℃にて２０時間加熱した。冷却後、反応液を濃縮し
て析出した結晶を濾取し、熱ジクロロメタン−メタノー
ル（１：１）で洗浄して目的化合物の結晶１．２ｇを得
た。
【００９７】
【実施例１２９】３−アミノ−４−ブチルアミノ−１−
メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリンの製造 実施例４２で得られた化合物１．３ｇ及びｎ−ブチルア
ミン３ｇをイソアミルアルコール６０ｍｌ中１４０℃で
２０時間加熱した。反応終了後濃縮し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝
１：１）で精製して目的化合物１．０ｇを得た。
メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリンの製造 実施例４２で得られた化合物１．３ｇ及びｎ−ブチルア
ミン３ｇをイソアミルアルコール６０ｍｌ中１４０℃で
２０時間加熱した。反応終了後濃縮し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝
１：１）で精製して目的化合物１．０ｇを得た。
【００９８】
【実施例１３０】実施例１２９と同様にして本発明の化
合物を製造した。
合物を製造した。
【００９９】上記各実施例で得られた本発明の化合物の
構造、1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び融点を下記表１〜表
２６に示す。
構造、1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び融点を下記表１〜表
２６に示す。
【０１００】
【表１】
【０１０１】
【表２】
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
【表４】
【０１０４】
【表５】
【０１０５】
【表６】
【０１０６】
【表７】
【０１０７】
【表８】
【０１０８】
【表９】
【０１０９】
【表１０】
【０１１０】
【表１１】
【０１１１】
【表１２】
【０１１２】
【表１３】
【０１１３】
【表１４】
【０１１４】
【表１５】
【０１１５】
【表１６】
【０１１６】
【表１７】
【０１１７】
【表１８】
【０１１８】
【表１９】
【０１１９】
【表２０】
【０１２０】
【表２１】
【０１２１】
【表２２】
【０１２２】
【表２３】
【０１２３】
【表２４】
【０１２４】
【表２５】
【０１２５】
【表２６】
【０１２６】
【実施例１３１】３−アミノ−１，７−ジメチル−１Ｈ
−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジンの製
造 ４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル８．２ｇを２８％アンモ
ニア水８０ｍｌに懸濁させ、封管中にて１００℃で一晩
加熱した。反応液を放冷し、析出した結晶を濾取し、水
及びメタノールで順次洗浄して３−カルバモイル−４−
ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン２．９
ｇを得た。
−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジンの製
造 ４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル８．２ｇを２８％アンモ
ニア水８０ｍｌに懸濁させ、封管中にて１００℃で一晩
加熱した。反応液を放冷し、析出した結晶を濾取し、水
及びメタノールで順次洗浄して３−カルバモイル−４−
ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン２．９
ｇを得た。
【０１２７】得られた結晶１．０ｇ、オキシ塩化リン１
０ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン５滴の混合液を２
時間還流し、反応混合液を氷水中に注ぎ込み、炭酸水素
ナトリウム水溶液を滴下して中和し、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムて乾燥
し、減圧濃縮して、４−クロロ−３−シアノ−７−メチ
ル−１，８−ナフチリジン０．８６ｇを得た。
０ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン５滴の混合液を２
時間還流し、反応混合液を氷水中に注ぎ込み、炭酸水素
ナトリウム水溶液を滴下して中和し、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムて乾燥
し、減圧濃縮して、４−クロロ−３−シアノ−７−メチ
ル−１，８−ナフチリジン０．８６ｇを得た。
【０１２８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：２．８
０（３Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）、
８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）、９．３６（１Ｈ，
ｓ） 得られた化合物及びメチルヒドラジンを用いて、実施例
１と同様にして標記化合物を得た。
０（３Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）、
８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）、９．３６（１Ｈ，
ｓ） 得られた化合物及びメチルヒドラジンを用いて、実施例
１と同様にして標記化合物を得た。
【０１２９】得られた化合物の構造、1 Ｈ−ＮＭＲスペ
クトル及び融点を表２７に示す。
クトル及び融点を表２７に示す。
【０１３０】
【実施例１３２】３−（Ｎ−アセチルアミノ）−１，７
−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕〔１，８〕
ナフチリジンの製造 実施例１３１で得られた化合物を用いて、実施例５４と
同様にして標記化合物を得た。上記で得られた本発明化
合物の構造、1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び融点を下記表
２７に示す。
−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕〔１，８〕
ナフチリジンの製造 実施例１３１で得られた化合物を用いて、実施例５４と
同様にして標記化合物を得た。上記で得られた本発明化
合物の構造、1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び融点を下記表
２７に示す。
【０１３１】
【表２７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 495/14 Ｃ０７Ｄ 495/14 Ｄ // Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９ 37/02 ６３７Ａ Ａ６１Ｋ 31/4375 31/435 ６０６ 31/4743 31/47 ６０９ 31/4745 ６１０ (72)発明者 上迫 卓司 徳島県板野郡松茂町広島字南川向51−６ (72)発明者 杉本 幸雄 徳島県鳴門市大津町吉永79−１ (72)発明者 桑原 登志子 徳島県板野郡松茂町中喜来字中瀬中ノ越 14−21 (56)参考文献 特開 平５−194515（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−356486（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−184145（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/14 C07D 471/04 C07D 495/04 C07D 495/14 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニト
ロ基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アル
カノイル基、低級アルキルスルホニル基又はカルボキシ
ル基を、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、低級アルキ
ルチオ基、ハロゲン原子、アミノ基又は低級アルキルア
ミノ基を、Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異なって水素原子、
低級アルカノイル基、低級アルキル基、ハロゲン置換低
級アルカノイル基、ベンゾイル基、チオカルバモイル
基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−（低級アル
キル）チオカルバモイル基、Ｎ−（ベンゾイル）チオカ
ルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコ
キシカルボニル基、フェニル低級アルキル基又は置換基
として低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を有す
ることのあるチアゾリル基を示すか或いはＲ4 とＲ5 で
基＝Ｃ（ＮＨ2 ）2 又は＝Ｃ（ＮＨ2 ）（Ｓ−α）（式
中αは低級アルキル基を示す）を形成し、ｎは０又は１
を、Ａは基−ＮＲ6 −Ｎ＝、＝Ｎ−ＮＲ6−、−Ｓ−Ｃ
Ｒ6 ＝又は−ＮＲ7 −ＣＲ6 ＝（Ｒ6 は水素原子、低級
アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキ
シカルボニル基又はカルボキシル基を、Ｒ7 は低級アル
キル基を示す）を、またＧは炭素原子又は窒素原子を示
し、破線は二重結合が２つあることを表わす。〕で表わ
されるキノリン及びナフチリジン誘導体。
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