JP3479708B2 - 安息香酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規な安息香酸誘導
体に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明誘導体は文献未載の新規化合物で
ある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は医薬品として
有用な化合物を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記一
般式（１）で表される新規な安息香酸誘導体が提供され
る。

【０００５】

【化５】

【０００６】上記一般式（１）中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は
同一又は異なって低級アルコキシ基を、Ｒ⁴は基

【０００７】

【化６】

【０００８】（式中、Ｒ⁵は２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４−イル基、１，２−ジヒドロキシエ
チル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、メルカプトカルボニル基、低級アルキルチオカルボ
ニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイ
ル基、Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニ
ル低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−ピリジル低級アル
キルカルバモイル基、Ｎ−ヒドロキシ低級アルキルカル
バモイル基、Ｎ−ピラゾリルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−
ジ低級アルキルカルバモイル基又は複素環置換カルボニ
ル基を、ｎは１〜５を示す）、基

【０００９】

【化７】

【００１０】（式中、ｎは前記に同じ）又は１０−オキ
ソ−ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリド〔１，２−ｃ〕ピリ
ミジン−５−イル基を示す。

【００１１】上記一般式（１）において定義される各基
としては、それぞれ次の各基を例示できる。

【００１２】即ち、低級アルコキシ基としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示でき
る。

【００１３】低級アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカル
ボニル基等を例示できる。

【００１４】低級アルキルチオカルボニル基としては、
メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル、プロピ
ルチオカルボニル、ブチルチオカルボニル、ペンチルチ
オカルボニル、ヘキシルチオカルボニル基等を例示でき
る。

【００１５】Ｎ−低級アルキルカルバモイル基として
は、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカル
バモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチルカル
バモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基等を例示でき
る。

【００１６】Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基として
は、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−シクロブチ
ルカルバモイル、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル、Ｎ
−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−シクロヘプチルカ
ルバモイル、Ｎ−シクロオクチルカルバモイル基等を例
示できる。

【００１７】Ｎ−フェニル低級アルキルカルバモイル基
としては、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−（１−フェ
ニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）カルバモイル、Ｎ−（３−フェニルプロピル）カル
バモイル、Ｎ−（４−フェニルブチル）カルバモイル、
Ｎ−（５−フェニルペンチル）カルバモイル、Ｎ−（６
−フェニルヘキシル）カルバモイル基等を例示できる。

【００１８】Ｎ−ピリジル低級アルキルカルバモイル基
としては、Ｎ−（４−ピリジルメチル）カルバモイル、
Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルバモイル、Ｎ−（２−
ピリジルメチル）カルバモイル、Ｎ−〔２−（４−ピリ
ジル）エチル〕カルバモイル、Ｎ−〔３−（４−ピリジ
ル）プロピル〕カルバモイル、Ｎ−〔４−（４−ピリジ
ル）ブチル〕カルバモイル、Ｎ−〔５−（４−ピリジ
ル）ペンチル〕カルバモイル、Ｎ−〔６−（４−ピリジ
ル）ヘキシル〕カルバモイル基等を例示できる。

【００１９】Ｎ−ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル
基としては、Ｎ−ヒドロキシメチルカルバモイル、Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ヒ
ドロキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（４−ヒドロキ
シブチル）カルバモイル、Ｎ−（５−ヒドロキシペンチ
ル）カルバモイル、Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）カ
ルバモイル基等を例示できる。

【００２０】Ｎ−ピラゾリルカルバモイル基としては、
Ｎ−（３−ピラゾリル）カルバモイル、Ｎ−（４−ピラ
ゾリル）カルバモイル、Ｎ−（１−ピラゾリル）カルバ
モイル等を例示できる。

【００２１】Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基と
しては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ−メ
チル−Ｎ−エチルカルバモイル基等を例示できる。

【００２２】複素環置換カルボニル基としては、１−ピ
ロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピ
ペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、１，４
−チアザン−１−イルカルボニル基等を例示できる。

【００２３】前記一般式（１）で表わされる本発明の安
息香酸誘導体は、医薬として有用である。特に、本発明
誘導体は、鎮痛剤（術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性疼
痛、神経因性疼痛、癌性疼痛等）、抗炎症剤、抗菌剤、
血糖降下剤、脂質低下剤、血圧低下剤、制癌剤等として
有用であり、なかでも、鎮痛剤として好ましく用いら
れ、これは従来の鎮痛剤に見られる副作用を示さない特
徴を有している。

【００２４】

【発明の実施の形態】医薬分野で、殊に有用な本発明誘
導体の代表例としては、例えば前記一般式（１）中、Ｒ
¹、Ｒ²及びＲ³の置換位置がそれぞれ３位、４位及び５
位であるもの、ｎが３であるもの、Ｒ⁴が基

【００２５】

【化８】

【００２６】（式中、Ｒ⁵は前記に同じ）であるもの及
びＲ⁵がカルボキシル基であるものを例示することがで
きる。

【００２７】本発明の一般式（１）で表わされる安息香
酸誘導体は、各種方法により製造することができる。以
下、その具体例を反応工程式を挙げて説明する。

【００２８】

【化９】

【００２９】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは前記に同
じ。Ｘはハロゲン原子を、Ｙは低級アルキル基を示
す。〕 上記反応工程式−１によれば、まず、ジカルボン酸モノ
エステル誘導体（２）を、不活性溶媒中、塩基の存在下
に、アセトニトリルと反応させることにより、β−ケト
ニトリル誘導体（３）が得られる。

【００３０】上記不活性溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド（ＤＭＡ）、トルエン等を、上記塩基として
は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメ
トキシド等を例示できる。アセトニトリルの使用量は、
通常過剰当量とするのがよく、また上記塩基の使用量
は、２〜５当量程度とするのがよい。反応は、０℃〜７
０℃付近の温度にて、約５〜５０時間を要して行なわれ
る。

【００３１】次に、β−ケトニトリル誘導体（３）を、
３−アミノピラゾール（４）と環化反応させることによ
り、化合物（５）が誘導される。該環化反応は、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、酢酸、エタノール等の不活性
溶媒中、室温〜還流温度付近の条件下に、３〜５０時間
程度を要して行なわれる。尚、３−アミノピラゾール
（４）の使用割合は、原料化合物に対して当モル量〜
１．５倍モル量程度とするのが好適である。

【００３２】得られる化合物（５）は、次いでこれを酸
ハロゲン化物（６）と反応させることにより、本発明化
合物（１ａ）に変換できる。この反応は、適当な溶媒
中、脱酸剤の存在下に実施できる。ここで、溶媒として
は例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル
等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、
ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
１，４−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、アセ
トン、エチルメチルケトン、アセトフェノン等のケトン
類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，
２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を例示
できる。また脱酸剤としては、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等の第３級アミン類を
好ましく例示できる。

【００３３】上記反応における化合物（５）に対する酸
ハロゲン化物（６）及び脱酸剤の使用量は、限定的では
ないが、通常酸ハロゲン化物を当モル〜３倍モル量程
度、脱酸剤を等モル量〜過剰モル量程度とするのがよ
く、反応は室温〜還流温度付近の条件下に約０．５〜２
０時間で終了する。

【００３４】

【化１０】

【００３５】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは前記に同
じ。Ｒ^5aはカルボキシル基又は低級アルコキシカルボニ
ル基を示す。〕 上記反応工程式−２においては、化合物（１ａ）を、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリの存在下
に、低級アルコール又は水で処理することにより、化合
物（１ｂ）を収得できる。

【００３６】ここで使用し得る低級アルコールとして
は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、ペンタノール、ヘキサノール等が挙げられる。本反
応においては、上記低級アルコール又は水は溶媒も兼ね
るので通常過剰量使用するのがよく、特に他の溶媒を用
いる必要はない。また上記アルカリの使用量は、通常原
料化合物に対して１〜５当量程度とするのが好ましい。
上記反応は、０℃〜還流温度付近にて約１〜１００時間
で完了する。

【００３７】

【化１１】

【００３８】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは前記に同
じ。Ｒ^5bはカルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモ
イル基、Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−フェ
ニル低級アルキルカルバモイル基、Ｎ−ピリジル低級ア
ルキルカルバモイル基、Ｎ−ヒドロキシ低級アルキルカ
ルバモイル基、Ｎ−ピラゾリルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ
−ジ低級アルキルカルバモイル基又は複素環置換カルボ
ニル基を、Φは水素原子又は低級アルキル基を、Ψは、
Φが水素原子の場合、水素原子、低級アルキル基、シク
ロアルキル基、フェニル低級アルキル基、ピリジル低級
アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基又はピラゾリル
基を、Φが低級アルキル基の場合、低級アルキル基を示
し、またΦ及びΨは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子
を介し又は介さずに互いに結合して、それらの結合する
窒素原子と共に複素環を形成する基であってもよい。〕 上記反応工程式−３による化合物（１ａ）の化合物（１
ｃ）への変換反応は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン等の不活性溶媒中、１〜５倍モル量程度
の化合物（７）を用いて実施され、この反応は、０℃〜
５０℃付近の温度にて１分〜８時間程度で完了する。

【００３９】

【化１２】

【００４０】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは前記に同
じ。Ｒ^5cはメルカプトカルボニル基又は低級アルキルチ
オカルボニル基を、Ωは水素原子又は低級アルキル基
を、Ｚはアルカリ金属原子を示す。〕 反応工程式−４に従う化合物（１ａ）の化合物（１ｄ）
への変換反応は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジメトキシエタン等
の不活性溶媒中、１〜少過剰当量程度の化合物（８）を
用いて実施され、この反応は、０℃〜室温付近の温度に
て１０分〜２時間程度で完了する。

【００４１】

【化１３】

【００４２】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ、Ｙ及びｎは
前記に同じ。〕 上記反応工程式−５に示すエステル誘導体（９）のニト
リル誘導体（１０）への変換反応は、反応工程式−１に
おけるジカルボン酸モノエステル誘導体（２）のβ−ケ
トニトリル誘導体（３）への変換反応と同様にして行な
われる。

【００４３】また、ニトリル誘導体（１０）と３−アミ
ノピラゾール（４）との環化反応及び得られる化合物
（１１）と酸ハロゲン化物（６）との反応も、反応工程
式−１における対応する各反応と同様にして実施され、
かくして化合物（１ｅ）を得ることができる。

【００４４】

【化１４】

【００４５】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは前記に同
じ。〕 反応工程式−６に示される化合物（１ｅ）の加水分解反
応は、酸の水溶液中、室温〜５０℃付近で３０分〜５時
間程度を要して行なわれる。酸としては、酢酸、プロピ
オン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸や塩酸、硫
酸等の鉱酸を使用でき、特に有機酸の使用が好ましい。

【００４６】

【化１５】

【００４７】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは前記に同
じ。〕 反応工程式−７によれば、化合物（１ｆ）を、まずマラ
プラード反応させた後、酸化反応させることにより、化
合物（１ｇ）を製造できる。

【００４８】上記マラプラード反応は、メタノール、エ
タノール、ジメトキシエタン等の不活性溶媒中、過ヨウ
素酸水溶液又は過ヨウ素酸ナトリウム水溶液や過ヨウ素
酸カリウム水溶液等の過ヨウ素酸塩水溶液の存在下に行
ない得る。これらの水溶液は、通常過ヨウ素酸又は過ヨ
ウ素酸塩として過剰モル量となるように使用される。ま
た、必要に応じて炭酸水素ナトリウム水溶液等のｐＨ調
整剤を添加してもよい。反応は、０℃〜室温付近にて約
１〜３０時間で完了する。

【００４９】上記酸化反応は、ｔ−ブタノール、ｔ−ア
ミルアルコール、アセトン等の不活性溶媒中、亜塩素酸
ナトリウム水溶液、亜塩素酸カリウム水溶液等の亜塩素
酸塩水溶液を酸化剤として用いて行なわれる。該酸化剤
は、一般に亜塩素酸塩として過剰モル量となる量で使用
されるのがよい。尚、本酸化反応では、必要に応じて、
リン酸二水素ナトリウム水溶液、リン酸水素二ナトリウ
ム水溶液等の緩衝液を添加してもよい。更に、反応中微
量発生する塩素を捕捉するために２−メチル−２−ブテ
ン、シクロヘキセン等のオレフィンを添加することもで
きる。反応は、０℃〜室温付近にて約３０分〜５時間で
完了する。

【００５０】

【化１６】

【００５１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記に同
じ。〕 反応工程式−８に示すように、化合物（１ａ’）を脱水
素反応させることにより、化合物（１ｈ）を得ることが
できる。

【００５２】該脱水素反応は、ジクロロメタン、１，２
−ジクロロエタン、四塩化炭素、ベンゼン等の不活性溶
媒中、脱水素剤として２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、クロラニル等
を１〜少過剰当量程度用い、０℃〜室温付近にて約１０
分〜２時間を要して実施され得る。

【００５３】本発明化合物（１）は、これに常法に従い
適当な酸性化合物を付加反応させることにより、容易に
医薬的に許容される酸付加塩とすることができ、該酸付
加塩は遊離形態の本発明化合物と同様の薬理活性を有し
ており、本発明はかかる酸付加塩をも包含する。上記酸
付加塩を形成し得る酸性化合物としては、例えば塩酸、
硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びシュウ酸、マ
レイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
安息香酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸を例示でき
る。更に本発明化合物中、遊離のカルボキシル基を有す
るものは、これを常法に従いアルカリ金属塩、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等、アルカリ土類金属塩、例え
ばカルシウム塩、マグネシウム塩等、その他銅塩等とす
ることができ、之等も遊離形態の本発明化合物と同様の
薬理活性を有しており、本発明範囲内に包含される。

【００５４】上記各工程で得られる目的化合物乃至本発
明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製でき
る。該手段としては、例えば吸着クロマトグラフィー、
プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒
抽出等を例示できる。

【００５５】また、本発明化合物中、一部の化合物は、
炭素原子を不斉中心とする光学異性体が存在し得、本発
明はかかる各光学異性体及び両者の混合物をも包含す
る。更に本発明化合物中、一部の化合物は、二重結合に
よる幾何異性体が存在し、本発明はかかるＥ体、Ｚ体及
び両者の混合物をも包含する。

【００５６】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明化合物の製造例を実施例として挙げる。尚、各例
中、¹Ｈ−ＮＭＲは、内部標準としてテトラメチルシラ
ン（ＴＭＳ）を用い、特に記載しない限り重クロロホル
ム溶媒中で測定した。

【００５７】

【実施例１】 Ｎ−（１０−オキソ−７，８，９，１０
−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリド
〔１，２−ｃ〕ピリミジン−５−イリデン）−３，４，
５−トリメトキシベンズアミドの製造 ６０％水素化ナトリウム３４．２ｇのＤＭＦ（２００ｍ
ｌ）懸濁液に、グルタル酸モノメチルエステル５０ｇの
アセトニトリル（１００ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、０
℃で１時間攪拌した後、室温で２４時間攪拌した。反応
液を氷水中に移し、１０％塩酸を加えてｐＨ１とし、酢
酸エチルで抽出した。有機層を集めて水及び飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し、６−シアノ−５−オキソヘキサン酸の油状物６３
ｇを得た。

【００５８】上記で得られた化合物６３ｇの酢酸（１０
０ｍｌ）溶液に３−アミノピラゾール５０ｇを加え、室
温で６時間攪拌した。生成した粗結晶を濾取し、クロロ
ホルム−酢酸エチル（１：１）中に分散させ、濾過後、
ジエチルエーテルで洗浄して４−（７−アミノピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−イル）酪酸の無色結晶
５０ｇを得た。

【００５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）１．８−２．
０（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），
２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），５．９５（１Ｈ，
ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ）〔ＤＭＳＯ−ｄ₆〕。

【００６０】上記で得られた結晶１０ｇのピリジン（１
００ｍｌ）溶液に、塩化３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル２２ｇを０℃で加え、０℃で１．５時間攪拌した
後、室温で１時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで
希釈し、水、飽和クエン酸水溶液、飽和重曹水及び飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮した。得られた粗結晶をジクロロメタン−酢酸
エチルで再結晶し、目的化合物の無色結晶５．８ｇを得
た。得られた結晶の構造及び物性（融点及び¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ）を下記第１表に記載する。

【００６１】

【表１】

【００６２】

【実施例２】 メチル ４−〔７−〔Ｎ−（３，４，５
−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕ピラゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジン−５−イル〕ブタノエートの製造 実施例１で得られた化合物３００ｍｇのメタノール（５
ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム１３０ｍｇを加え、
室温で１２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）で精製し、更に酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンより再結晶して目的化合物の無色結晶２
８０ｍｇを得た。得られた結晶の構造及び物性（融点及
び¹Ｈ−ＮＭＲ）を第２表に記載する。

【００６３】

【実施例３】実施例２と同様にして、第２表に示す化合
物を得た。第２表には、得られた化合物の物性（融点及
び¹Ｈ−ＮＭＲ）を併記する。

【００６４】

【実施例４】 Ｓ−メチル ４−〔７−〔Ｎ−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−イル〕ブタンチオエー
トの製造 実施例１で得られた化合物４００ｍｇのＤＭＦ（４ｍ
ｌ）懸濁液に、１５％メチルメルカプタンナトリウム水
溶液０．５ｍｌを０℃で滴下し、０℃で３０分攪拌し
た。反応液をクロロホルムで希釈し、水及び飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。得られた粗結晶をジクロロメタン−ｎ−ヘキサ
ンで再結晶し、目的化合物の無色結晶３４０ｍｇを得
た。得られた結晶の構造及び物性（融点及び¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ）を第２表に記載する。

【００６５】

【実施例５】実施例４と同様にして、第２表に示す構造
及び物性（融点及び¹Ｈ−ＮＭＲ）の化合物を得た。

【００６６】

【実施例６】 Ｎ−メチル−４−〔７−〔Ｎ−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−５−イル〕ブタンアミドの
製造 実施例１で得られた化合物３００ｍｇのＤＭＦ（４ｍ
ｌ）懸濁液に、４０％メチルアミン水溶液１８０μｌを
０℃で加え、０℃で５分攪拌した。反応液をクロロホル
ムで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶
をジクロロメタン−ｎ−ヘキサンで再結晶し、目的化合
物の無色結晶２７０ｍｇを得た。得られた結晶の構造及
び物性（融点及び¹Ｈ−ＮＭＲ）を第２表に記載する。

【００６７】

【実施例７〜２１】実施例６と同様にして、第２表に示
す構造及び物性（融点及び¹Ｈ−ＮＭＲ）の各化合物を
得た。

【００６８】

【実施例２２】 Ｎ−〔５−〔３−（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロピル〕ピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル〕−３，４，５
−トリメトキシベンズアミドの製造 ６０％水素化ナトリウム５．９ｇのＤＭＦ（８０ｍｌ）
懸濁液に、４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル）酪酸メチルエステル１６．０ｇのアセ
トニトリル（８０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１２時間
攪拌した。反応液を氷水中に移し、飽和クエン酸水溶液
を加えてｐＨ４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を
集めて水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：２）で精製して、６−（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−
オキソヘキサンニトリルの無色油状物１２．０ｇを得
た。

【００６９】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）１．３４（３
Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．５−１．６（２
Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．７０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．４
−３．６（１Ｈ，ｍ），４．０−４．１（２Ｈ，ｍ）。

【００７０】上記で得られた化合物３．９ｇのトルエン
（４ｍｌ）溶液に３−アミノピラゾール１．８４ｇを加
え、８０℃で２４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝５０：１）で精製し、更に酢酸エチ
ル−ジエチルエーテルより再結晶して、７−アミノ−５
−〔３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
４−イル）プロピル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン無色結晶２．２ｇを得た。

【００７１】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）１．３５（３
Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．５−２．０（４
Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），３．５
２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），４．０−４．２（２Ｈ，
ｍ），５．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９８（１Ｈ，
ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），８．００
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３）。

【００７２】上記で得られた結晶２．１ｇのピリジン
（２０ｍｌ）溶液に、塩化３，４，５−トリメトキシベ
ンゾイル２．０ｇを０℃で加え、０℃で１時間攪拌した
後、室温で２時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希
釈し、飽和クエン酸水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製し、更に
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物
の無色結晶２．６ｇを得た。得られた結晶の構造及び物
性（融点及び¹Ｈ−ＮＭＲ）を第２表に記載する。

【００７３】

【実施例２３】 Ｎ−〔５−（４，５−ジヒドロキシペ
ンチル）〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イ
ル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミドの製造 実施例２２で得られた結晶２．４ｇの８０％酢酸（３０
ｍｌ）溶液を４０℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、更
にエタノール−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合
物の無色結晶２．１ｇを得た。得られた結晶の構造及び
物性（融点及び¹Ｈ−ＮＭＲ）を第２表に記載する。

【００７４】

【実施例２４】 ４−〔７−〔Ｎ−（３，４，５−トリ
メトキシベンゾイル）アミノ〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン−５−イル〕酪酸の製造 実施例２３で得られた結晶５００ｍｇのメタノール（２
０ｍｌ）溶液に、５％重曹水（５ｍｌ）を加え、更に過
ヨウ素酸ナトリウム１．４８ｇの水（２０ｍｌ）溶液を
０℃で２．５時間かけて滴下し、８℃で１晩攪拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム
水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮し
た。

【００７５】次に、残渣をｔ−ブタノール１０ｍｌに溶
かし、２−メチル−２−ブテン５００μｌ及びリン酸二
水素ナトリウム５６０ｍｇの水（２ｍｌ）溶液を加え、
更に亜塩素酸ナトリウム３１５ｍｇの水（２ｍｌ）溶液
を０℃で滴下し、０℃で１．５時間攪拌した。反応液を
ジクロロメタンで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得
られた粗結晶をエタノール−ｎ−ヘキサンより再結晶し
て、目的化合物の無色結晶３８０ｍｇを得た。得られた
結晶の構造及び物性（融点及び¹Ｈ−ＮＭＲ）を第２表
に記載する。

【００７６】

【表２】

【００７７】

【表３】

【００７８】

【表４】

【００７９】

【表５】

【００８０】

【表６】

【００８１】

【表７】

【００８２】

【実施例２５】 Ｎ−（１０−オキソ−ピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリド〔１，２−ｃ〕ピリミジン−５−イル）
−３，４，５−トリメトキシベンズアミドの製造 実施例１で得られた化合物４５０ｍｇのジクロロメタン
（５ｍｌ）溶液に、ＤＤＱ２８４ｍｇを０℃で加え、０
℃で３０分攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈
し、１０％重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢
酸エチル＝１：１）で精製し、更にジクロロメタン−ｎ
−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶９０
ｍｇを得た。得られた結晶の構造及び物性（融点及び ¹
Ｈ−ＮＭＲ）を第３表に記載する。

【００８３】

【表８】

【００８４】

【実施例２６〜９４】実施例１と同様にして、下記第４
表に記載の実施例Ｎｏ．２６〜９４の各化合物を製造す
ることができる。

【００８５】

【表９】

【００８６】

【表１０】

【００８７】また、第４表に記載の各化合物を用い、実
施例２〜２１と同様にすれば、対応する置換基を有する
各化合物を製造することができる。

【００８８】

【実施例９５〜１６３】実施例２２と同様にして、下記
第５表に記載の実施例Ｎｏ．９５〜１６３の各化合物を
製造することができる。

【００８９】

【表１１】

【００９０】

【表１２】

【００９１】また、第５表に記載の各化合物を用い、実
施例２３と同様の反応を行なうことにより、対応するジ
ヒドロキシ誘導体を製造することができ、実施例２４と
同様の反応により、対応するカルボン酸誘導体を製造す
ることができる。

【００９２】

【実施例１６４〜１７６】第４表に記載のｎ＝３の化合
物を用いて、実施例２５と同様の反応により、下記第６
表に記載の対応する各化合物（実施例Ｎｏ．１６４〜１
７６）を製造することができる。

【００９３】

【表１３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/12 9/12 19/06 19/06 29/00 29/00 31/04 31/04 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 471/14 １０２ Ｃ０７Ｄ 471/14 １０２

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なって低級ア
   ルコキシ基を、Ｒ^４は基 【化２】 （式中、Ｒ^５は２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラ
   ン―４―イル基、カルボキシル基、低級アルコキシカル
   ボニル基、メルカプトカルボニル基、低級アルキルチオ
   カルボニル基、カルバモイル基、Ｎ―低級アルキルカル
   バモイル基、Ｎ―シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ―
   フェニル低級アルキルカルバモイル基、Ｎ―ピリジル低
   級アルキルカルバモイル基、Ｎ―ヒドロキシ低級アルキ
   ルカルバモイル基、Ｎ―ピラゾリルカルバモイル基、
   Ｎ，Ｎ―ジ低級アルキルカルバモイル基又は複素環置換
   カルボニル基を、ｎは１〜５を示す）、基 【化３】 （式中、ｎは前記に同じ）又は１０―オキソ―ピラゾロ
   ［１，５―ａ］ピリド［１，２―ｃ］ピリミジン―５―
   イル基を示す。〕で表される安息香酸誘導体。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の一般式中、Ｒ¹、Ｒ²及
   びＲ³の置換位置がそれぞれ３位、４位及び５位である
   請求項１に記載の安息香酸誘導体。
3. 【請求項３】 ｎが３である請求項１又は２に記載の安
   息香酸誘導体。
4. 【請求項４】 Ｒ⁴が基 【化４】 （式中、Ｒ⁵は前記に同じ）である請求項３に記載の安
   息香酸誘導体。
5. 【請求項５】 Ｒ⁵がカルボキシル基である請求項４に
   記載の安息香酸誘導体。