FI82456B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82456B FI82456B FI851308A FI851308A FI82456B FI 82456 B FI82456 B FI 82456B FI 851308 A FI851308 A FI 851308A FI 851308 A FI851308 A FI 851308A FI 82456 B FI82456 B FI 82456B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- general formula
- thiadiazine
- oxide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 98
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- GJZKRKNTMBGWJV-UHFFFAOYSA-N C=1S(=O)(C=2C=CC=CC=2)NC=NC=1C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1S(=O)(C=2C=CC=CC=2)NC=NC=1C1=CC=CC=C1 GJZKRKNTMBGWJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- JAHQYKODKVBTKP-UHFFFAOYSA-N N1C(OC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C(OC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 JAHQYKODKVBTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ILOPEVVCSILLFF-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=2C=CC=CC=2)N=CNS1(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound BrC1=C(C=2C=CC=CC=2)N=CNS1(=O)C1=CC=CC=C1 ILOPEVVCSILLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YAUNGIREQBKMCB-UHFFFAOYSA-N N1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 YAUNGIREQBKMCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FJDLPEYMQXNXRE-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)S1(NC=NC=C1)=O Chemical class C1(=CC=CC=C1)S1(NC=NC=C1)=O FJDLPEYMQXNXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- -1 -OH Chemical group 0.000 abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000008337 1,2,4-thiadiazines Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLFCXQMAXQUUKA-UHFFFAOYSA-N N1C(O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C(O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 DLFCXQMAXQUUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YFYIDTVGWCYSEO-UHFFFAOYSA-N imino-methyl-oxo-phenyl-$l^{6}-sulfane Chemical compound CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 YFYIDTVGWCYSEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- GAWUFZVFSDVLTB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(phenylsulfonimidoyl)ethenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C=CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 GAWUFZVFSDVLTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- DQWHRMDRNHQBPO-UHFFFAOYSA-N N1C(Cl)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C(Cl)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 DQWHRMDRNHQBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YKELKVQXJSWZNH-UHFFFAOYSA-N N1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 YKELKVQXJSWZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- IZHMSIGIQFSZIZ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=2C=CC=CC=2)N=CNS1(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC1=C(C=2C=CC=CC=2)N=CNS1(=O)C1=CC=CC=C1 IZHMSIGIQFSZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXTUUMQCSIHVHV-UHFFFAOYSA-N N1C(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 OXTUUMQCSIHVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEKPCKYTHVWVGN-UHFFFAOYSA-N N1C(SC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C(SC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 WEKPCKYTHVWVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- KZKQVDAEEZZOKU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-2-(phenylsulfonimidoyl)ethenamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(N)=CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 KZKQVDAEEZZOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COZNPXAQYIECPX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-2-(phenylsulfonimidoyl)ethenamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)=CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 COZNPXAQYIECPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBIMLCFLDSZRJV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperidin-1-yl-3-pyrrolidin-1-yl-1-thiomorpholin-4-ylpiperazin-2-yl)morpholine Chemical compound C1CCCN1C1C(N2CCOCC2)(N2CCCCC2)N(N2CCSCC2)CCN1 YBIMLCFLDSZRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DGHGKQCHFRFMJG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-6-[2-(phenylsulfonimidoyl)ethenyl]cyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=N)(=O)C=CC1(C)C=CC=CC1N DGHGKQCHFRFMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIGCZZVNJNZFPJ-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C2=CC=CC=C2)N=CN[S+]1C1=CC=CC=C1 Chemical compound BrC1=C(C2=CC=CC=C2)N=CN[S+]1C1=CC=CC=C1 NIGCZZVNJNZFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPRJJWCIXASQTG-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C)=CC=C1C1=CS(=O)(C=2C=CC=CC=2)NC=N1 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CS(=O)(C=2C=CC=CC=2)NC=N1 MPRJJWCIXASQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJOBEZLNUKWKIQ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1C1=CS(=O)(C=2C=CC=CC=2)NC=N1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CS(=O)(C=2C=CC=CC=2)NC=N1 PJOBEZLNUKWKIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTXPVWZNDERFX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=CC=C1C1=CS(=O)(C=2C=CC=CC=2)NC=N1 Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=CS(=O)(C=2C=CC=CC=2)NC=N1 VSTXPVWZNDERFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHLSWCAMTMWEHX-UHFFFAOYSA-N N1C(OCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C(OCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 WHLSWCAMTMWEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMWRPNBNTFFTKJ-UHFFFAOYSA-N N1C(SCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C(SCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1(=O)C1=CC=CC=C1 QMWRPNBNTFFTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005555 sulfoximide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
- C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 82456
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-fe-nyyli-1,2,4-tiatsiini-l-oksidijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-fenyyli-1,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on (I) A.*» (I) ö 15 N-' jossa R3 tarkoittaa vetyatomia tai hydroksi-, Cx_3-alkyy-li- tai Cj.j-alkoksiryhmää tai ryhmää -NR^, jossa Rx ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat 20 vetyatomia tai C1.3-alkyyliryhmää tai R2 ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, heterosyklisen 4-8 hiiliatomia sisältävän ryhmän, joka voi myös sisältää happiatomin, rikkiatomin tai toisen typpiatomin, jolloin lisätyppiatomi voi olla substi-25 tuoitu C1_3-alkyyliryhmällä, R5 on ryhmä 30 jossa R4 on vety- tai halogeeniatomi tai C1.3-alkyyli- tai Cj^-alkoksiryhmä, ja R6 on vety- tai halogeeniatomi tai C1.3-alkyyliryhmä; sillä edellytyksellä, että R6 ei voi 35 olla halogeeniatomi kun R3 on -NR1R2, sekä niiden happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi.
2 82456
Yleiskaavan I mukaisissa yhdisteissä on asymmetrinen rikkiatomi ja sen vuoksi ne voivat esiintyä enantio-meerien muodossa. Tämä keksintö koskee sekä menetelmää yksityisten enantiomeerien valmistamiseksi että menetel-5 mää niiden seosten valmistamiseksi, mukaan luettuna esimerkiksi niiden raseemiset seokset.
Tässä käytettynä termi "C^-alkyyliryhmä" tarkoittaa erityisesti metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isopro-pyyliryhmää. Tässä käytettynä termin "tyydyttynyt hetero-10 syklinen ryhmä, jossa on 4-8 hiiliatomia ja jossa on valinnaisesti myös happi-, rikki- tai toinen typpiatomi" piiriin sisältyvät esimerkiksi pyrrolidiino-, piperidii-no-, morfoliino-, tiomorfoliino-, piperatsin-l-yyli- tai 4-(C1_3-alkyyli )piperatsin-l-yyliryhmät.
15 Tässä käytettynä termi "C1.3-alkoksiryhmä" tarkoit taa erityisesti metoksi-, etoksi-, propoksi- tai isopro-poksiryhmää.
Tässä käytettynä termin "halogeeniatomi" piiriin sisältyvät esimerkiksi kloori- tai bromiatomit.
20 Tietyt yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, erityi sesti yhdisteet, joissa R3 merkitsee kaavan -NR3R2 mukaista amiiniryhmää, ovat luonteeltaan emäksisiä; näiden yhdisteiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa käyttämällä epäorgaanisia tai orgaanisia happoja, esimerkiksi 25 kloorivety-, bromivety-, jodivety-, typpi-, rikki-, fos fori-, propioni-, etikka-, muurahais-, bentsoe-, maleii-ni-, fumaari-, meripihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksyyli-, asparagiini-, aikaanisulfoni- (esimerkiksi metaanisulfoni-) ja aryylisulfoni- (esimerkiksi bentsee-30 nisulfoni-) happoja.
Yhdisteitä, joita saadaan tämän keksinnön menetelmällä, voidaan mainita erityisesti yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa R3 merkitsee vetyatomia, hydroksi- tai trifluorimetyyliryhmää, C1.6-alkyyli-, 35 alkoksi- tai alkyylitioryhmää, C3.6-sykloalkyyliryhmää (jossa on valinnaisesti substituenttina C^-alkyyliryh- 3 82450 mä), aminoryhmä, mono- tai di-iC^-alkyyli)aminoryhmä tai pyrrolidiino-, piperidiino-, morfoliino-, tiomorfolii-no-, piperatsin-l-yyli- tai 4-(C1.3-alkyyii )piperatsin-l-yyliryhmää; R5 merkitsee fenyyli-, kloorifenyyli-, metyy-5 lifenyyli- tai metoksifenyyliryhmää; ja R6 merkitsee vety- tai bromiatomia tai metyyliryhmää.
Keksinnön menetelmällä saaduista yhdisteistä voidaan mainita erityisimmin yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa R3 merkitsee vetyatomia, 10 metyyli-, hydroksi-, etoksi-, amino-, piperidino- tai 4-metyylipiperatsin-l-yyliryhmää; R5 merkitsee fenyyli-, o-kloorifenyyli-, p-metyylifenyyli- tai p-metoksifenyyli-ryhmää; ja R{ merkitsee vety- tai bromiatomia tai metyyli ryhmää.
15 Keksinnön menetelmällä saaduista yhdisteistä eri tyisen mainittavia ovat seuraavat yhdisteet: 1.5- difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 1.5- difenyyli-6-metyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 1.5- difenyyli-3-metyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 20 6-bromi-l,5-difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 1.5- difenyyli-3-metoksi-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, (-)-l,5-difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, (+)-3-metoksi-l,5-difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 25 ja niiden happoadditiosuolat.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että (A) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja 30 R6 on vetyatomi tai C1.3-alkyyliryhmä, saatetaan yhdiste, jonka yleiskaava on (II) R5yNH2 J! ^nh 35 R,rVS UI) 4 82456 jossa R’6 on vetyatomi tai C^-alkyyliryhmä ja Rs tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan - yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on (III) 5 A"^ R'3 (III) jossa A, A' ja A", jotka voivat olla samoja tai erilai-10 siä, merkitsevät etoksi- tai dimetyyliaminoryhmää ja R'3 on vetyatomi tai Cj^-alkyyliryhmä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IA) 15 "TlX* 3 'Ö 20 (jossa R'3, R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä), ja joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi; - tai happokloridin kanssa, jonka yleiskaava on 25 R"3C0C1 jossa R"3 on C1.3-alkyyliryhmä, tai happoanhydridin kanssa, jonka yleiskaava on 30 (R"3C0 )20 jossa R"3 tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IB)
II
35 s 82456 ε5^/Ν 5γ- R,,3 1 .As Ό 10 (jossa R5, R"j ja R'j tarkoittavat samaa kuin edellä), ja joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi; - tai N,N'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa; jonka kaava 15 on (IIIA) r=\ /®n » i yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) 25 R9\/nh2
As ' vb 30 N ' (jossa R5 ja R’6 tarkoittavat samaa kuin edellä), ja joka tarvittaessa eristetään ja sitten syklisoidaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (Ic) 35 6 82456 5 R'As*” Uc) 'ö 10 (jossa R5 ja R'6 tarkoittavat samaa kuin edellä), ja joka joko eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatetaan reagoimaan halogenointiaineen kanssa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (V) 15 R5\^N^^Hal (V) Ö (jossa Hai on halogeeniatomi ja R5 ja R'6 tarkoittavat samaa kuin edellä), ja joka saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on 25 , Ri H-N ^ r2 30 jossa R: ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai alkoholin kanssa, jonka kaava on
Alk-OH
35 jossa Alk on C^-alkyyliryhmä, yhdisteen saamiseksi, jon ka kaava on (ID)
II
7 82456 *5γ»Ύ-·<"'3 5 ✓ W ^
kJ
(jossa R"' 3 on -NR^ tai C^-alkoksiryhmä ja Rx, R2, R5 ja 10 Rf6 tarkoittavat samaa kuin edellä), joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi; (B) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on vetyatomi tai hydroksi-, C^-alkyyli-tai C1.3-alkoksiryhmä ja R6 on halogeeniatomi, halogenoi-15 daan yhdiste, jonka yleiskaava on (I'A) r5^N^ R,3 20 (I’a' % 25 jossa R'3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I"Ä) r5^'N>^r,3 30 X Λ R"Os\ (iv 35 8 82456 jossa R'3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R"6 on halogeeniatomi; (C) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on aminoryhmä ja Rs ja R6 tarkoittavat 5 samaa kuin edellä, saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan syaanibromidin kanssa ja näin saatu yhdiste tarvittaessa eristetään ja/tai muutetaan suolaksi.
Edellä esitetty keksinnön menetelmä suoritetaan ensisijaisesti seuraavalla tavalla: 10 Yleiskaavan II mukaisen yhdisteen reaktio yleis kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan ensisijaisesti orgaanisessa liuottimessa (esim. dimetyyliform-amldissa) huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumis-lämpötilan välillä olevassa lämpötilassa.
15 Yleiskaavan II mukaisen yhdisteen reaktio happo- kloridin tai anhydridin kanssa suoritetaan ensisijaisesti sopivan orgaanisen emäksen (esim. trietyyliamiinin) ja sopivan orgaanisen liuottimen (esim. dikloorimetaanin) läsnäollessa.
20 Yleiskaavan II mukaisen yhdisteen reaktio N,N'- karbonyylidi-imidatsolin kanssa suoritetaan ensisijaisesti orgaanisen liuottimen (esim. dikloorimetaanin) läsnä ollessa.
Yleiskaavan IV mukaisen yhdisteen syklisointi suo- 25 ritetaan ensisijaisesti lämmittämällä reaktioseosta kie-humislämpötilaan ulottuvassa lämpötilassa.
Yleiskaavan (Ic) mukaisen yhdisteen halogenointi suoritetaan ensisijaisesti bromaavan tai klooraavan aineen (esim. fosforioksikloridin) kanssa.
30 Yleiskaavan V mukaisen yhdisteen reaktio amiinin kanssa, jonka yleiskaava on
Ri H-N' 35 ^ r2 9 82456 suoritetaan ensisijaisesti pienimolekyylipainoisen alkoholin (esim. etanolin) läsnä ollessa.
Yleiskaavan V mukaisen yhdisteen reaktio C1.6-alka-nolin kanssa suoritetaan ensisijaisesti emäksen läsnäol-5 lessa, joka on ensisijaisesti alkalinen maametallikarbo-naatti, esim. natriumkarbonaatti.
Yleiskaavan (I'A) mukaisen yhdisteen halogenointi suoritetaan ensisijaisesti antamalla sen reagoida sopivan halogeenin kanssa orgaanisen liuottimen (esim. klorofor-10 min) läsnäollessa.
Yleiskaavan II mukaisen yhdisteen reaktio syaani-bromidin kanssa suoritetaan ensisijaisesti natriumhydri-din läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa (esim. tetra-hydrofuraanissa).
15 Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, jotka on aluksi saatu minkä tahansa edellä esitetyn menetelmän mukaisesti, voidaan, haluttaessa, muuttaa happoadditiosuoloik-seen, esimerkiksi tavallisin menetelmin, kuten antamalla yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden reagoida emäksinä ha-20 pon kanssa sopivassa liuottimessa. Yleiskaavan I mukaista yhdistettä ja happoa on läsnä ensisijaisesti ekvimolaari-sissa suhteissa. Haluttaessa aluksi saatu yleiskaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuola voidaan sen jälkeen muuttaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi 25 tai erilaiseksi happoadditiosuolakseen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan haluttaessa saada edellä mainituissa menetelmissä optisesti aktiivisessa muodossa käyttämällä vastaavia optisesti aktiivisia yleiskaavan II mukaisia lähtöaineita. Vaihtoehtoisesti 30 millä tahansa edellä mainituista menetelmistä saatujen kaavan I mukaisten yhdisteiden rasemaattien erottaminen voidaan suorittaa alalla tunnettujen tavallisten menetelmien mukaisesti.
Tässä edellä määritellyt yleiskaavojen IV ja V mu-35 kaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä.
ίο 8 2 456
Niillä on käyttökelpoisia ominaisuuksia, erityisesti väliyhdisteinä valmistettaessa yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja.
Tässä edellä määritellyt yleiskaavan II mukaiset 5 yhdisteet, joita käytetään lähtöaineina valmistettaessa yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja, ovat uusia yhdisteitä. Niitä voidaan valmistaa antamalla aryylinitriilin, jonka yleiskaava on
10 R5 - CN
(jossa Rs on tässä edellä määritelty) reagoida alkyyli-fenyyli-sulfoksimiini-dianionin kanssa, jonka yleiskaava on 15 © .CH Λ r,6 \ ^N© (jossa R'6 on tässä edellä määritelty).
Tämän keksinnön yhdisteillä on hyvin mielenkiin-25 toisia farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti niillä on todettu olevan huomattava tuskaisuutta lievittävä vaikutus. Nämä yhdisteet voivat sen vuoksi olla käyttökelpoisia lääkeaineena. On arvioitavissa, että farmaseuttista käyttöä silmällä pitäen, yleiskaavan I mukaisten yh-30 disteiden happoadditiosuolat ovat fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja. Muille suoloille voi kuitenkin löytyä käyttöä, esimerkiksi valmistettaessa yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
35 Yleiskaavan I mukaisille yhdisteille ja niiden fy siologisesti hyväksyttäville happoadditiosuoloille voi 1) il 82 456 täten sen vuoksi löytyä käyttöä ihmisten tuskaisuuden hoidossa.
Ensisijaisia tässä yhteydessä ovat yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttä-5 vät happoadditiosuolat, joissa R3 merkitsee vetyatomia, hydroksi- tai trifluorimetyyliryhmää, C^-alkyyli-, al-koksi- tai alkyylitioryhmää, C3_6-sykloalkyyliryhmää (jossa on valinnaisesti substituenttina C^-alkyyliryh-mä), aminoryhmää, mono- tai di(C1.3-alkyyli )aminoryhmää 10 tai pyrrolidiino-, piperidiino-, morfoliino-, tiomorfo- liino-, piperatsin-l-yyli- tai 4-(C1_3-alkyyli )piperatsin- 1-yyliryhmää; Rs merkitsee fenyyli-, kloorifenyyli-, me-tyylifenyyli- tai metoksifenyyliryhmää; ja R6 merkitsee vety- tai bromiatomia tai metyyliryhmää.
15 Ensisijaisimpia tässä yhteydessä ovat yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, joissa R3 merkitsee vetyatomia tai metyyli-, trifluorimetyyli-, hydroksi-, etoksi-, metyylitkö-, etyylitio-, amino-, piperidiino- tai 4-metyy-20 lipiperatsin-l-yyliryhmää; R5 merkitsee fenyyli-, o-kloo-rifenyyli-, p-metyylifenyyli- tai p-metoksifenyyliryhmää; ja R6 merkitsee vety- tai bromiatomia tai metyyliryhmää ja erityisesti seuraavat yhdisteet: 1.5- difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 25 1,5-difenyyli-6-metyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 1.5- difenyyli-3-metyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 6-bromi-l,5-difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 3-metoksi-l,5-difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, (-)-l,5-difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, ja 30 (+)-3-metoksi-l,5-difenyyli-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Sellaiset yhdisteet voivat olla käyttökelpoisia esimerkiksi hoidettaessa tuskatiloja, kroonista ahdistus- 35 ta, jonka yhteydessä esiintyy kiihottumista, ärtyisyyttä.
i2 8 2 456 aggressiivisuutta, ahdistusta, johon liittyy unettomuutta ja lihasjännitystä ja tuskaisuutta.
Yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan 5 käyttää farmaseuttisten yhdistelmien valmistamiseen, jotka sisältävät ainakin yhtä yleiskaavan I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää happoadditio-suolaa seoksena yhden tai useamman farmaseuttisen kantajan ja/tai lisäaineen kanssa.
10 Lääkkeenä antoa varten yleiskaavan I mukaisia yh disteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan esimerkiksi sekoittaa yhdistelmiksi suun kautta tai parenteraalisesti tapahtuvaa antoa varten, valinnaisesti yhdistelmänä muiden aktiivisten aineosien kanssa.
15 Farmaseuttiset yhdistelmät voivat olla esimerkiksi kiinteässä tai nestemäisessä muodossa, joita esitetään tavallisessa muodossa käytettäviksi ihmisten lääkkeenä, esimerkiksi tabletteina (pinnoittamattomat tai pinnoitetut tabletit mukaan luettuina), kapseleina, gelatiinikapse-20 leina, jyväsinä, peräpuikkoina ja ruiskevalmisteina, joi ta valmistetaan tavalliseen tapaan.
Aktiivista aineosaa (aktiivisia aineosia) voidaan käyttää lisäaineiden yhteydessä, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisissa yhdistelmissä, esimerkiksi tal-25 kin, arabikumin, laktoosin, tärkkelyksen, magnesiumstea- raatin, kaakaovoin, vesipitoisten tai vedettömien väliaineiden, eläin- ja kasvisrasvojen, paraffiinijohdannais-ten, glykolien ja erilaisten kostutusaineiden, disper-gointi- tai emulgointlaineiden ja/tai suoja-aineiden 30 kanssa.
Yhdistelmät voidaan formuloida edullisesti annos-yksiköiksi, jolloin kukin yksikkö on sovitettu luovuttamaan määrätyn annoksen aktiivista aineosaa. Päivittäinen annos vaihtelee riippuen käytettävästä tuotteesta, mutta 35 on yleensä rajoissa 0,1 - 200 mg päivää kohden suun kaut- i3 8 2 456 ta täysikasvuisen Ihmisen hoitoon annettaessa. Annosta voidaan kuitenkin vaihdella kyseisen hoidettavan yksilön, antotien ja kärsimyksen mukaisesti.
Keksintöä valaisevat edelleen seuraavat sitä ra-5 joittamattomat esimerkit. Tällöin käytetään seuraavia lyhenteitä:
EtOAc: etyyliasetaatti TMS: tetrametyylisilaani ppm: miljoonasosa 10 IR: infrapunaspektri
Alk-OH: C1.3-alkanoli m.p.: sulamispiste M.Wt.: molekyylipaino
Oet: etoksi 15 DMSO: dimetyylisulfoksidi DMF: N,N-dimetyyliformamidi THF: tetrahydrofuraani
Valmistus 1 S-(2-aminostyryyli)-S-fenyyli-sulfoksimiini 20 Liuokseen, jossa oli metyylifenyylisulfoksimiiniä (8,3 g, 0,053 mol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (400 ml) 0°C:ssa, lisättiin butyylilitiumia heksaanissa (1,4-mol., 0,13 mol), jolloin saatiin kirkasta keltaista liuosta. Lisättiin bentsonitriiliä (15 ml, 0,172 mol) ja seosta 25 sekoitettiin 30 minuuttia. Lisättiin kyllästettyä nat- riumkloridiliuosta (100 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin öljyksi. Raakaa öljyä trituroitiin ensin petrolieetterin (40-60°C) kanssa ja sitten kromatografoitiin piidioksi-30 dilla (CH2C12, sitten CH2C12: EtOAc, 1:1), jolloin saatiin puhdasta S-(2-aminostyryyli)-S-fenyylisulfoksimiiniä (8,8 g, 64 %), sp. 95-96°C (eetteristä).
Spektri-, saanto- ja sulamispistearvot on esitetty taulukossa 1.
82456
Valmistukset 2-5
Samanlaisella menetelmällä, jota on käytetty valmistuksessa 1, mutta lähtemällä sopivasta sulfoksimiinis- tä ja sopivasta substituoidusta bentsonitriilistä, val- 5 niistettiin seuraavia yhdisteitä (spektri-, saanto- ja su- lamispistearvot on esitetty taulukossa I):
Valmistus 2: S-[2-amino-2-(4-metyylifenyyli)vinyyli] -S-fenyyli-sulfoksimiini;
Valmistus 3: S-[2-amino-2-(4-metoksifenyyli)vinyy-10 li]-S-fenyyli-sulfoksimiini;
Valmistus 4: S-[2-amino-2-(2-kloorifenyyli)vinyyli] -S-fenyyli-sulfoksimiini;
Valmistus 5: S-(2-amino-l-metyylistyryyli)-S-fe-nyylisulfoksimiini.
15 Valmistus 6 (+)- ja (-)-S-metyyli-S-fenyyli-sulfoksimiini (+)-S-metyyli-S-fenyyli-sulfoksimiiniä valmistettiin C. Johnson'in ja C. Schroeck’in selostamalla tavalla (J. Am. Chem. Soc., 1973, 95[22], 7418-23), jolloin saa-20 tiin optisesti puhdasta ainetta, [a]*0 +36,7° (C = 4, asetoni).
Samanlaisella menetelmällä valmistettiin (-)-S-me-tyyli-S-fenyyli-sulfoksimiiniä erottamalla raaka (80-85 %) (-)-S-metyyli-S-fenyyli-sulfoksimiini, jota oli saatu 25 edellä sivutuotteena kiteyttämällä 1-10-kamferisulfoniha-pon suolana asetonista [a]jj°-36,l° (C = 4,2, asetoni).
Il is 82456 s : τ" ~ -A 3 C *H ·* >s, 38 δ £ ? & " M2·» -» H rtj W ·» «e n *-» m ^ f J g m s' ~ > 5 3 S - e * =< S -. ¥ «Γ g ° w ff g Ί to OTo \ » s ε « ' 6 — W o · u K ® n *—
OJ tc — (Xl IN Tffil » O *· IN
<u ·—! —« ' x Π o tq » nq *.
u ·> » in W m» ·-) E rH co
Λ Woo w -Wm » ·— » I
3 -—I .- IT) „ W — I WrHWn 10 ID m τρ a· '— τρ ^ ‘—' ». '— rv _ cn » m » I co *v w in co m r- M ·" K io h ». io >, I io I *· υο 1 ·» ~ ~ & ·» ~ ^ ·» ~ Ίν s Sf KtS=<H · iff8·
LJ <7\ ·*· *· 0> r- * ·· v CN
S 3.3 S 3 B 5 3 \ £ 3 R S » i μ ϋϋϋ^2.,Η^β^30Ο^ϋ’^ιΛ ίο 2 ίΝτρησιοοοσισιτραοτριο -. ^ - ~ » v » I 3 EC m id in τρ r--> on ΤΓ vo r~» in io <—i ^ vOMOcOcOM0t-j*-oUgC0'-oC^«M1Vo io ______^____ > tn m o o m !5 T f-t r-l in 'P ^ τρ in m τρ τρ 5 rH r—I >—I r—I iH 5 o in m m o 2 in τρ tp m 2 m m in m in m --» I—( r-l r-l iH ·—I jjj
O » » » — — QJ
won) o σ m «
M -'-t in in IN (N i—I
Ό IO VO ID ID ID
n I rH r-l r-l »—I r—I M
H Mr» » »»D
2 moo ο σ o <g •q Ec in cn >-i in in § -J rn in m m m <fl t r-ι <n m m m m +-> d I «· ^ ^ U) β Εοιη o o o r! ^ 0 «N CT> IN γΗΙΝΌ
• Tp rn rp rp τρ D
PS m m m mm3 l—t Q, ____ »0 a id . a cn * * + * e
* O I r» ΪΜ >1 >1 <D
» in -p -o ·«-> ·<-> c
** "N.» ^ CT» ^ ΉI .-H rH (D
\ O O X3 O
V=y o__:3 o §, J'A//0* ή oo σ> n -n a Λ1-f 2 ID ID ID IN τρ :0 <Ό ·. W >i
4J
--- 4-) 0) li >· rn m | » --v *? 9 9 9 . '“
K TP rp CN SQ M
D
__ tn 0 a _vo m —i k te m te s: Ö jc
---:- D
>1 e - <f> £* 3 §r
^ rH IN m rp in D
',5 rl > ω 1 1 ♦ 16 82456
Esimerkki 1 1.5- difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi
Liuokseen, jossa oli S-(2-aminostyryyli)-S-fenyyli- sulfoksimiiniä (2 g, 7,75 mmol) dimetyyliformamidissa (20 ml), 5 lisättiin dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia (1 g, 8,5 mmol) ja seosta lämmitettiin 80°C:ssa 15 minuuttia. Sitten seos jäähdytettiin, laimennettiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja pestiin vedellä (3 x 75 ml), kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin öljyksi, joka kiteytyi eetteri/bensiini-seok-10 sesta, jolloin saatiin 1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidia (1,67 g, 80 %), sp. 110-111°C.
Analyyttiset arvot on esitetty alla olevassa taulukossa II.
Esimerkit 2-6 15 Käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on käytetty esimerkissä 1, mutta lähtemällä vastaavasta kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa Reillä ja Rasila on alla taulukossa II mainitut merkitykset, valmistettiin seuraavia yhdisteitä (saanto-, sulamispiste- ja analyyttiset arvot on esitetty 20 taulukossa II):
Esimerkki 2 1-fenyyli-5-(4-tolyyli)-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1 -oksidi
Esimerkki 3 5- (4-metoksifenyyli)-1-fenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-25 1-oksidi
Esimerkki 4 5-(2-kloorifenyyli)-1-fenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi
Esimerkki 5 30 1,5-difenyyli-6-metyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-ok sidi
Esimerkki 6 1.5- difenyyli-3-metyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi li 17 82456
Esimerkki 7 3-hydroksi-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-l -oksidi
Liuokseen, jossa oli S-(2-aminostyryyli)-S-fenyyli-5 lisulfoksimiiniä (12 g, 0,047 mol) dikloorimetaanissa (150 ml), lisättiin N,N1-karbonyylidi-imidatsolia (16,2 g, 0,1 mol) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 48 tuntia ennen kuin se konsentroitiin öljyksi. Kromatografoitaes-sa kolonnissa piidioksidilla (eluenttina 10 % etyyliasetaat-10 tia kloroformissa) saatiin urea-väliaineyhdistettä (15,6 g, 95 %), sp. 170-171°C (kloroformista).
Ureaa (15,4 g, 0,046 mol) lämmitettiin 200°C:ssa Dowthern A:ssa (60 ml) 0,5 tuntia, jäähdytettiin ja laimennettiin eetterillä (300 ml).
15 Tuote suodatettiin erilleen, pestiin eetterillä ja sitten pienellä määrällä kloroformia ja kuivattiin, jolloin saatiin 3-hydroksi-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidia (12,1 g, 89 %, so. kokonaissaanto 84 %), sp. 304-305°C (metanolista).
20 Analyyttiset arvot on esitetty alla olevassa taulu kossa II.
Esimerkki 8 3-amino-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi
Liuokseen, jossa oli S-(2-aminostyryyli)-S-fenyyli-25 sulfoksimiiniä (2,58 g, 10 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml), lisättiin natriumhydridiä (80-%:ista öljy-dispersiota, 300 mg, 10 mmol) ja sitten syaanibromidia (1,06 g, 10 mmol) ja seosta sekoitettiin 24 tuntia. Seos pestiin kahdesti natriumkloridin vesiliuoksella, haihdutet-30 tiin öljyksi ja kromatografoitiin piidioksidilla (Ci^Cl^ sitten Cl^C^/etyyliasetaatti-seoksella 1:1), jolloin saatiin 3-amino-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidia (0,58 g, 21 %), sp. 169-170°C (etyyliasetaatista).
Analyyttiset arvot on esitetty alla olevassa taulu-35 kossa II.
'8 82456
Esimerkki 9 3-amino-1,5-difenyyli-lH-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi
Vaihe A
3-kloori-1,5-difenyyli-1H-1,2, 4-tiadiatsiini-1-oksidi 5 Liuosta, jossa oli 3-hydroksi-1,5-difenyyli-1H-1,2,4- tiadiatsiini-1-oksidia (esimerkki 7) (13,84 g, 0,049 mol) fosforioksikloridissa (50 ml), kiehutettiin 30 minuuttia ja sitten ylimääräinen reagenssi haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin kerran vedellä, 10 kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin öljyksi, joka kiteytyi trituroitaessa etanolin kanssa, jolloin saatiin 3-kloori-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidia (10,8 g, 73 %), sp. 117-118°C.
Vaihe B
15 3-amino-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi
Kyllästettiin ammoniakin etanoliliuokseen (75 ml) lisättiin 3-kloori-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidia (3 g, 0,01 mol) ja seosta lämmitettiin autoklaavissa 100°C:ssa kolme tuntia. Seos jäähdytettiin, kaadettiin ve- 20 teen ja tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 3-amino-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tia-diatsiini-1-oksidia (2,6 g, 93 %), sp. 169-170°C.
Analyyttiset arvot on esitetty alla olevassa taulukossa II.
25 Esimerkit 10-12 Käyttämällä samanlaista menetelmää, jota käytettiin esimerkin 9 vaiheessa B, mutta lähtemällä 3-kloori-1,5-di-fenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidista ja sopivasta
/-«I
30 kaavan H - N mukaisesta amiinista tai (emäksen läsnä ^«2 ollessa) kaavan Alk-OH mukaisesta alkoholista, valmistettiin seuraavia yhdisteitä. Kaavan Alk-OH mukaisen alkoholin kanssa tapahtuva reaktio edellyttää emäksen läsnäoloa.
>9 82456
Esimerkki 1 O
1,5-difenyyli-3-(N-piperidiino)-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi
Esimerkki 11 5 3-/Ί - (4-metyylipiperatsinyyli)_7~1 ,5-difenyyli-1H-1 ,2,4- tiadiatsiini-1-oksidi
Esimerkki 12 3-etoksi-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi
Analyyttiset arvot on esitetty alla olevassa taulukos- 10 sa II.
Esimerkki 13 6-bromi-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi
Liuokseen, jossa oli 1,5-difenyyli-1H-1, 2,4-tiadiat-siini-1-oksidia (esimerkki 1) (4,5 g, 16 mmol) kloroformis- 15 sa (225 ml), lisättiin 20 minuutin aikana liuos, jossa oli bromia (2,8 g, 7,5 mmol) kloroformissa (25 ml). Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 30 minuuttia ennen sen kon-sentrointia öljyksi, joka välähdyskromatografoitiin (SiC^, bensiinitkloroformi 1:1), jolloin saatiin 6-bromi-1,5-dife-20 nyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidia (4,2 g, 73 %), sp. 135-136°C (etyyliasetaatti/eetteri-seoksesta).
Analyyttiset arvot on esitetty alla olevassa taulukossa II.
Esimerkki 14 25 1,5-difenyyli-3-metoksi-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi
Valmistettu kuten esimerkissä 12, mutta käyttämällä metanolia liuotin/reagenssina ja natriumkarbonaattia emäksenä .
Esimerkki 15 30 1,5-difenyyli-3-metyylitio-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1- oksidi
Suspensioon, jossa oli bensiinillä pestyä natriumhyd-ridiä (80-%:ista öljydispersiota, 1 g, 33,3 mmol) DMFissa, johdettiin kuplina kaasumaista metaanitiolia, kunnes tulok-35 sena oli kirkas liuos. Tähän preparaattiin lisättiin liuos, jossa oli 3-kloori-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1- 20 82456 oksidia (3 g, 10 mmol) DMF:ssa ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ennen laimentamistaan etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä, öljy, joka saatiin haihduttamalla orgaaninen liuotin pois, kiteytettiin dikloorimetaa-5 ni-eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 1,5-difenyyli-3-metyy-litio-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidia (2,32 g, 74 %), sp. 148-150°C (dikloorimetaani/eetteri-seoksesta).
Esimerkki 16 1,5-difenyyli-3-etyylitio-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1- 10 oksidi
Valmistettu samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 15 edellä käyttämällä liuottimena THF:aa ja etanitio-lia reagenssina.
Esimerkki 17 15 1,5-difenyyli-3-trifluorimetyyli-1H-1,2,4-tiadiatsii- ni-1-oksidi
Liuokseen, jossa oli S-(2-aminostyryyli)-S-fenyyli-sulfoksimiiniä (3 g, 12 mmol) dikloorimetaanissa (100 ml), lisättiin trietyyliamiinia (1,33 g, 13 mmol) ja trifluori-20 etikkahappoanhydridiä (2,77 g, 13 mmol) ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin 'vakuumissa ja saatu öljy liuotettiin tolueeniin (100 ml). Lisättiin 1 , 5-diatsabisyklo/4,3,0_7non-5-eeniä (0,4 g, 3 mmol) ja seosta kiehutettiin kaksi tuntia. Poistamalla 25 liuotin vakuumissa ja kromatografoimalla kolonnissa (Si02~ bensiini/dikloorimetaani) saatiin 1,5-difenyyli-3-trifluo-rimetyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidia (1,6 g, 70 %), sp. 136-137°C (eetteri/bensiini-seoksesta).
Esimerkki 18 30 (-)-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi Käyttämällä S-(2-aminostyryyli)-S-fenyyli-sulfoksi-miinin (valmistus 1) ja 1,5-difenyyli-lH-1,2,4-tiadiatsii-ni-1-oksidin (esimerkki 1) valmistuksen osalta selostettuja menetelmiä (+)-S-metyyli-S-fenyyli-sulfoksimiini (5,5 g, 35 35 mmol) muutettiin (-)-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini- 21 82456 1-oksidiksi (3,54 g, kaikkiaan 37 %), sp. 102-103°C (eetteristä), /0ς7^ -120,7° (C = 4,1, asetoni).
Esimerkki 19 (+)-1,5-difenyyli-1H-l,2,4-tiadiatsiini-1-oksidi 5 Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 18 (—)—S— metyyli-S-fenyylisulfoksimiini muutettiin (+)-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidiksi, +119,4° (C = 4,1, asetoni).
Esimerkki 20 10 (+)-3-metoksi-1,5-difenyyli-1H-1, 2,4-tiadiatsiini-1 - oksidi Käyttämällä menetelmiä, joita on selostettu S-(2-ami-nostyryyli)-S-fenyyli-sulfoksimiinin (valmistus 1), 3-hydrok-si-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidin (esimerkki 15 7), 3-kloori-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidin (esimerkki 9, vaihe A) ja 3-metoksi-1,5-difenyyli-1H-1 ,2,4-tiadiatsiini-1-oksidin (esimerkki 14) valmistuksen osalta, (+)-S-metyyli-S-fenyyli-sulfoksimiini (8,5 g, 55 mmol) muutettiin (+)-3-metoksi-1,5-difenyyli-1H-1,2,4-tiadiatsiini-1-oksidiksi (3,2 g, kaikkiaan 20 %), sp. 134-135°C (eette-20 ristä); [<xj^ 0 +124,9° (c = 2, asetoni).
22 82456 ι/' ό· co id tn cm ττ r» cn (Τιτγ n co ro co n- co co co co -cr cn co cm i r1 k ^ ^ ^ ». ·-. Ik , .q to (N oo cm cm cm -cr co r ,—i o f-M Γη ,η VO OO ON O CD CO CO CD ID f-^ ,-ι ττ
F, Oi D< DJ CM D (N IN N N CO CD ro CO
id 8 in w 8 8 8 o" ä"8 8 o~8 8 8 o'1z1 z>" 2™ Ö ίζ'ί'ί z" z'^z^ <N rr ^ 1—t rr rr fN m #—i OJ X vo ·—t '—1 '—1 —1 ·—1 1-H ·—I I—If—t ϊ Γν| ΓΜΙΠ r—4 f x x x X X x X X x x CM x x 5 m xo vd mvovomm o o » r- in J§ O u u uuuuu u u u u
X
in i γ-ηγ-ίττ lorj-mo m r-vo □ —n ^ o o ooor- vo σ> orn n M II I ooitlirl I | | H — · , , ° c-ι cm I id m d· en t m in id
•5 a VJ <-11 O O ID o O O CD CO <T> o CO
-¾ (D0cMr-( f—I 00 <—I —I CD 1—I —I «—I | rH
*Ή —---— - - — . . . . _
D
O O D· Γ- CTV ID CO rr Γ-l CO cH Ο ΤΓ CM
1-1 COD- U0 Γ~ Γ- CO CO CM ON CO CD (-. ΤΓ c o° « u CO__;__________ TO '----- -p^l co // \ JL') ΐ ΐ τ ? ? ? ? ? s ? τ ΐ ? νΛ1---
CfN CO
^ CC
ϊφ ^/λ!........
O I m m m rr
δ ö ö S
jPb sN O O £
_T> 2: X x XXUOZ Z Z Q X
a II I I I Y Y I r I I Yi
, O CM CO
g 1~M CM CO TT ID VO r- OO ON —I —N ,-M _I
H
in m _______„ 23 82456 o c vo n tr <n (N (N <jo a»’' tr tr co n m <t) t t. S t K ·. ·- , • oo tr oo vo oo oo co en rH <n ro vo vo<j> o cm n m ro cm cm oh ΓΟ en CM cm Cu rn cm en en en en in w o o o o o o o CM CM CM CM CM CM n Z Z Z Z Z Z 2 tr o· vo rH cm cm «
f—I >—I rH rH i—l rH
gaarcxacaaacx £ vo vo r» vo in ιη,τ
m rH rH rH rH rH cH
!*IUOUUUUo rH O Γ~- CO CO Ld o in en co o o ro rH rH rH rH rH (_j • I I I I I I , ^Ucn oo oo vo cm *-·«· o en tr rt co o o m rH rH rH f—l , < __ <3 o en + + e o cm tr vo o r- cm | -h " 4J<jp(t r~ vo co in h «e e
0 rd *H
M Π3 </) 4J CO r* A3 o •ΓΊ a K» ?
VC -H
0 3C K ® EC EC aa >r rH
Hi >t
Hi >1 3 e »H φ
3 IH
cO--I
H CO
•H
r—4 £
P
0) ιΛ Ή ·Η ·Η *r-< ·ι4 ·Η ·Η 6
γΗ *-Η e—I e—Η ι—ί ι-Η rH I
C0 £*“1 >1 >“1 >Ί £*“1 CGCCCCC id φ α> φ α> <d ο> φ -ρ
Cm Cm Cm Cm Cm Cm Em (/) 0) U)
•H
........ ............ >
•H
Ή Ρ r*
en «J
m ro ro n- K K HJ Cu o 'o ^ y υ w u o « oi o en en i aa te i m en
•H
-- jj a o τ m vo rt oo «no o •rHrHrHrHrHrHCM ^
S C
•H
(/) fO
... * CU w __+
Taulukko II (jatkoa) 24 8 2 4 5 6
Analyysi, laskettu/saatu __C H_N_s_Muut 5 1 67,14 4,51 10,44 11,95 67,22 4,63 10,34 11,73 2 68,06 5,00 9,92 11,36 67,81 5,05 9,93 11,25 3 64,41 4,73 9,39 10,75 64,35 4,79 9,31 10,66 1n 4 59,56 3,66 9,25 10,56 Cl.11,71 lu 59,61 3,74 9,25 10,66 11,70 5 68,06 5,00 9,92 11,36 67,78 5,02 9,77 11,33 6 68,06 5,00 9,92 11,36 68,18 5,10 9,86 11,23 7 63,34 4,26 9,86 11,28 15 63,30 4,31 9,88 11,24 8 63,58 4,62 14,83 11,32 63,47 4,67 14,73 11,17 9 " 10 68,34 6,02 11,96 9,12 68,00 6,13 11,98 9,02 20 11 64,75 6,11 15,10 8,64 64,69 6,02 15,04 8,57 12 65,36 5,16 8,97 10,26 65,10 5,14 8,98 10,14 51,89 3,19 8,07 9,24 Br.23,01 51,61 3,27 8,13 9,13 23,08 25 14 64,41 4,73 9,39 10,75 15 61,12 4,49 8,91 20,40 16 62,17 4,91 8,53 19,52 62,26 4,94 8,55 19,50 17 57,14 3,30 8,33 9,53 F. 16,95 57,14 3,38 8,26 9,56 16,89 50 18 67,14 4,51 10,44 11,95 19 67,14 4,51 10,44 11,95 67,20 4,60 10,45 11,94 64,41 4,73 9,39 10,75 20 64,24 4,76 9,36 10,62
Taulukko II (jatkoa) 25 82456
Esim IR (KBr disc) cm-1 5 1 3070, 1590, 1540, 1500 2 3030, 1625, 1545, 1515 3 3060, 1605, 1540, 1510 10 4 3072, 1595, 1560, 1540 5 3065, 1580, 1555 6 3095, 1580, 1530 7 3170, 3060, 2950, 1650, 1600 1575 8 3430, 3295, 3100, 1630, 1540 15 9 3430, 3295, 3100, 1630, 1540 10 2920, 2842, 1580 1505 11 3075 2930 2680 1580 1515 12 3040, 1582, 1537 13 1600, 1580, 1535 20 14 1530, 1470, 1383, 1323, 1238 15 1440, 1388, 1370, 1225, 1190 16 1445, 1418, 1360, 1220, 1195 17 1540, 1340, 1205, 1190, 1130 18 1525, 1445, 1400, 1230, 1190 25 19 1522, 1446, 1397, 1225, 1190 20__1530, 1472, 1387, 1325, 1240_ 26 82456
Taulukko II (jatkoa)
Esim. H NMR1 (ppm suhteessa tetrametyylisilaaniin) 5 1 S6,2 (d,J»l,5f1H) ; £7,2-8,0 (ra,10H); S8,3 (d,J“l,5,1H) 2 S 2,38 (s,3H) j £6,2(d,J1l,5,lH) ; £7,1-8,0 (m,10H); £8,25 (d,J=l,5,lH) 3 £3,8 (s ,3H) ; £6,15 <d,J-l,0,1H); £ 6,9 <d,J=10, 2H) , $ 7,2-8,0 (ra,7H) ; £8,2 (d,J=l,0,lH) 10 4 £6,15 (d, 3 = 2,0,1U) ; £7,1-8,0 (m,9H);£8,12 (d,J= 2,0,1H) 5 £1,9 (s,3H); £7,2-8,0 (m,10H);£8,07 (s,lH) 6 £2,48 (s,3H); £6,07 (s,1H); £ 7,3-8,0 (m,10H) 7 (Dg-DHSO) £ 6,5 (s,1H); £ 7,4-8,1 (m,10H); £10,82 (s ,1H vaihtuu D^O:n myötä) 15 8 £2,45 (bs, noin 0,4H):£5,6 (bs) ja £5,75 (s) (2,6H yhdiste); £7,2-8,0 (m,10H) 9 £2,45 (bs, noin 0,4H):£5,6 (bs) ja £ 5,75 (s) (2,6H yhdiste); £7,2-8,0 (m,10H) 10 £1,6 (bs, 6H) ; £3,85 (bs, 4H);£5,65 (s,lH); £7,2-8,0 (m, 10H)
11 £2,28(s) ja £3,4 (t tai dd, <316,8, 7H
20 yhdiste); £3,9 (t tai dd, J«6,0, 4H) ; £5,78 (s, 1H) ;£7,2-8,1 (ra, lOH) 12 £1,4 (t, J17,0,3H) ; £4,45 (q,J-7,0, 2H);£6,02 (s , 1H) ; £ 7,3-8,0 (τη,ΙΟΗ) 13 £7,1-8,1 (ra,10H) ; £ 8,27 (s,lH) 14 £4,05 (s,3H) ; £ 6,08 (s, 1H) ; £ 7, 35-8,0 (m,10H) 25 15 £2,6 (s,3H) ; £6,05 (s, 1H) ; £ 7,3-8,0 (m,10H) 16 £ 1,4 (t,3H) ; £3,18 (q,2H);£6,05 (s,1H);£ 7,35-8,0 (ra,10H) 17 £6,38 (s,1H) ;£ 7,3-8,1 (m,10H) 18 £6,25 (d,J-l,5Hz) s £ 7,3-8,0 (m,10H) ; £ 8,28 (d,J-l,5Hz) 30 19 £6,25 (d,J-l,5Hz);£7,3-8,0 (m, 10H) ; £ 8,28 £(d, J-1,5 Hz) 20 £4,05 (s,3H); £6,08 (s,lH) ; £7,35-8,0 (m,10H) J, Hz; liuotin CDCl^, ellei toisin mainittu.
27 82456
Esimerkki 21
Valmistettiin tabletteja, jotka sisälsivät: esimerkin 1 yhdistettä 25 mg lisäainetta (laktoosia, talkkia, tärkkelystä, mag-5 nesiumstearaattia) riittävästi yhtä tablettia varten 150 mg
Esimerkki 22
Valmistettiin tabletteja, jotka sisälsivät: esimerkin 5 yhdistettä 25 mg 10 lisäainetta (laktoosia, talkkia, tärkkelystä, mag-nesiumstearaattia) riittävästi yhtä tablettia varten 150 mg
Esimerkki 23
Valmistettiin tabletteja, jotka sisälsivät: 15 esimerkin 19 yhdistettä 10 mg lisäainetta (laktoosia, talkkia, tärkkelystä, mag-mesiumstearaattia) riittävästi yhtä tablettia varten 150 mg
Farmakologinen aktiivisuus 20 Tuskaisuutta vähentävän vaikutuksen tarkistus suori tettiin Geller'in ja Seifter'in konf1iktimenetelmän muunnelmien avulla (Psychopharmacologia, 1960, I, 482).
Taulukossa III mainitut arvot ovat pienimpiä tehoavia annoksia, joita käytettäessä oli todettavissa havaitta-25 vaa shokkien lisääntymistä kontrolliin verrattuna (MED
mg/kg po).
28 82456
Taulukko III
Esimerkki Geller-konflikti MED mg/kg po 1 5 5 3 50 5 10 6 10 8 50 9 50 10 10 50 1 1 50 12 50 13 10 14 5 15 16 50 17 50 18 2 19 20 20 5
II
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-fenyyli-1,2,4-tiadiatsiini-l-oksidijohannaisten valmista-5 miseksi, joiden kaava on (I) R5^'N>v^R3 (I)
10 R6 Vrv 15 jossa R3 tarkoittaa vetyatomia tai hydroksi-, C1.3-alkyy-li- tai C1.3-alkoksiryhmää tai ryhmää -NRXR2, jossa R3 ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai C1.3-alkyyliryhmää tai Rx ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutu- 20 neet, heterosyklisen 4-8 hiiliatomia sisältävän ryhmän, joka voi myös sisältää happiatomin, rikkiatomin tai toisen typpiatomin, jolloin lisätyppiatomi voi olla substi-tuoitu C^-alkyyliryhmällä, R5 on ryhmä 25 -ör- 30 jossa R4 on vety- tai halogeeniatomi tai C1.3-alkyyli- tai ^.j-alkoksiryhmä, ja R6 on vety- tai halogeeniatomi tai C1.3-alkyyliryhmä; sillä edellytyksellä, että R6 ei voi olla halogeeniatomi kun R3 on -NRjRj, sekä niiden happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, 35 että (A) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä ja 30 82 456 R6 on vetyatomi tai C^-alkyyliryhmä, saatetaan yhdiste, jonka yleiskaava on (II) "5γ»»2
5 X „nh .S (U) "O 10 jossa R'6 on vetyatomi tai C1.3-alkyyliryhmä ja R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan - yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on (III) 15 RS ^ dii) 20 jossa A, A' ja A”, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät etoksi- -tai dimetyyliaminoryhmää ja R'3 on vetyatomi tai C1.3-alkyyliryhmä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IA) 25 n ' 3 (IA> (jossa R’3f R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä), ja joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi; 35. tai happokloridin kanssa, jonka yleiskaava on R"3C0C1 li 31 82456 jossa R"3 on C^-alkyyliryhmä, tai happoanhydridin kanssa, jonka yleiskaava on (R"3C0)20 5 jossa R"3 tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IB)
10 R5^N^r"3 &
15 N-' (jossa R5, R"3 ja R'6 tarkoittavat samaa kuin edellä), ja joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi; - tai N,N'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa; jonka kaava 20 on (IIIA) /=\ r=\ ,IHA, 25 # 0 yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) 30 R*\/NH2
11 CO-N N A^N ^ (IV) R 6 β N_ 35 0X Αλ 32 82456 (jossa R5 ja R'6 tarkoittavat samaa kuin edellä), ja joka tarvittaessa eristetään ja sitten syklisoidaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (Ic)
5 R5-|/N^Y'0H 10 — (jossa R5 ja R'6 tarkoittavat samaa kuin edellä), ja joka joko eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi tai saatetaan reagoimaan halogenointiaineen kanssa, yhdisteen 15 saamiseksi, jonka kaava on (V) R5\^N^sv-^Hal T R'^s** iv) O (jossa Hai on halogeeniatomi ja R5 ja R'6 tarkoittavat 25 samaa kuin edellä), ja joka saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on H-N ^
30 R2 jossa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai alkoholin kanssa, jonka kaava on
35 Alk-OH 33 82456 jossa Alk on C^-alkyyliryhmä, yhdisteen saamiseksi, jon ka kaava on (ID) 5 r5>/N^R,,'3 ,1X R 6 /K (ID) ö 10 (jossa R"'3 on -NR1R2 tai C1.3-alkoksiryhmä ja R3, R2, Rs ja R'6 tarkoittavat samaa kuin edellä), joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi; (B) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistami-15 seksi, joissa R3 on vetyatomi tai hydroksi-, C1.3-alkyyli-tai C^-alkoksiryhmä ja R6 on halogeeniatomi, halogenoi-daan yhdiste, jonka yleiskaava on (I'A) R5n/n r,3
20 II (I'A) // \ A Ö 25 jossa R'3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (Ι"Λ) 30 R5—R' 3 Jl Λ R" c S i t " i 6 ^ \ (I A> 34 8 2 456 jossa R'3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R"6 on halogeeniatomi; (C) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on aminoryhmä ja R5 ja R6 tarkoittavat 5 samaa kuin edellä, saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan syaanibromidin kanssa ja näin saatu yhdiste tarvittaessa eristetään ja/tai muutetaan suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 10. yleiskaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan orgaanisessa liuottimessa huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehu-mislämpötilan välisessä lämpötilassa; - yleiskaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio Ν,Ν'-karbo-15 nyylidi-imidatsolin kanssa suoritetaan orgaanisen liuottimen läsnäollessa; - yleiskaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio syaanibromidin kanssa suoritetaan natriumhydridin ja orgaanisen liuottimen läsnäollessa; 20. yleiskaavan (IV) mukaisen yhdisteen syklisointi suori tetaan kuumentamalla reaktioseosta sen kiehumislämpöti-laan; - yleiskaavan (Ic) mukaisen yhdisteen halogenointi suoritetaan bromaus- tai kloorausaineella; 25. yleiskaavan (V) mukaisen yhdisteen reaktio amiinin kanssa, jonka yleiskaava on R3 H-N
30 R2 suoritetaan alemman alkoholin läsnäollessa; - yleiskaavan (V) mukaisen yhdisteen reaktio Cj.j-alkano-lin kanssa suoritetaan emäksen läsnäollessa; 35. yleiskaavan (l'A) mukaisen yhdisteen halogenointi suo ritetaan saattamalla se reagoimaan sopivan halogeenin kanssa orgaanisen liuottimen läsnäollessa. ti 35 82456
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavan (II) mukaista optisesti aktiivista lähtöainetta, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen optisesti aktaiivinen yhdiste.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden raseeminen seos erotetaan yksityisiksi enantiomeereiksi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan jokin seuraa-vista yhdisteistä tai sen happoadditiosuola: 1.5- difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 1.5- difenyyli-6-metyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 1.5- difenyyli-3-metyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 15 6-bromi-1,5-difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, 1.5- difenyyli-3-metoksi-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, (-)-l,5-difenyyli-lH-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi, ja (+)-3-metoksi-l,5-difenyyli-l,2,4-tiadiatsiini-l-oksidi. 36 82456
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8408447 | 1984-04-02 | ||
GB848408447A GB8408447D0 (en) | 1984-04-02 | 1984-04-02 | 1,2,4-thiadiazines |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI851308A0 FI851308A0 (fi) | 1985-04-01 |
FI851308L FI851308L (fi) | 1985-10-03 |
FI82456B true FI82456B (fi) | 1990-11-30 |
FI82456C FI82456C (fi) | 1991-03-11 |
Family
ID=10559037
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI851308A FI82456C (fi) | 1984-04-02 | 1985-04-01 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4654338A (fi) |
EP (1) | EP0161143B1 (fi) |
JP (1) | JPS60248680A (fi) |
AT (1) | ATE42098T1 (fi) |
AU (1) | AU576840B2 (fi) |
CA (1) | CA1248529A (fi) |
DE (1) | DE3569376D1 (fi) |
DK (1) | DK146585A (fi) |
ES (2) | ES8608500A1 (fi) |
FI (1) | FI82456C (fi) |
GB (2) | GB8408447D0 (fi) |
GR (1) | GR850816B (fi) |
HU (1) | HU192336B (fi) |
IL (1) | IL74556A (fi) |
NZ (1) | NZ211648A (fi) |
PH (1) | PH24464A (fi) |
PT (1) | PT80209B (fi) |
ZA (1) | ZA851801B (fi) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8408447D0 (en) * | 1984-04-02 | 1984-05-10 | Roussel Lab Ltd | 1,2,4-thiadiazines |
US6166007A (en) * | 1998-07-02 | 2000-12-26 | Sodemann; Klaus | Antimicrobial locks comprising taurinamide derivatives and carboxylic acids and/or salts thereof |
US20050073196A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-04-07 | Yamaha Motor Co. Ltd. | Theft prevention system, theft prevention apparatus and power source controller for the system, transport vehicle including theft prevention system, and theft prevention method |
US7696182B2 (en) | 2004-11-02 | 2010-04-13 | Nd Partners, Llc | Antimicrobial locking solutions comprising taurinamide derivatives and biologically acceptable salts and acids, with the addition of small concentrations of heparin |
JP2018138990A (ja) | 2016-12-08 | 2018-09-06 | ウルトラテック インク | 再構成ウェハーのリソグラフィ処理のための焦点制御のための走査方法 |
US11738120B1 (en) | 2022-04-14 | 2023-08-29 | Cormedix Inc. | Synthesis of taurolidine, purity profiles and polymorphs |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3926977A (en) * | 1973-10-31 | 1975-12-16 | Squibb & Sons Inc | 1,2,4-Benzothiadiazines |
GB8408447D0 (en) * | 1984-04-02 | 1984-05-10 | Roussel Lab Ltd | 1,2,4-thiadiazines |
-
1984
- 1984-04-02 GB GB848408447A patent/GB8408447D0/en active Pending
-
1985
- 1985-03-11 ZA ZA851801A patent/ZA851801B/xx unknown
- 1985-03-11 IL IL74556A patent/IL74556A/xx unknown
- 1985-03-26 PH PH32049A patent/PH24464A/en unknown
- 1985-03-26 US US06/716,050 patent/US4654338A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-28 EP EP85400611A patent/EP0161143B1/fr not_active Expired
- 1985-03-28 AT AT85400611T patent/ATE42098T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-28 DE DE8585400611T patent/DE3569376D1/de not_active Expired
- 1985-03-29 JP JP60063994A patent/JPS60248680A/ja active Pending
- 1985-04-01 GR GR850816A patent/GR850816B/el unknown
- 1985-04-01 PT PT80209A patent/PT80209B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-01 ES ES541822A patent/ES8608500A1/es not_active Expired
- 1985-04-01 FI FI851308A patent/FI82456C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-01 NZ NZ211648A patent/NZ211648A/xx unknown
- 1985-04-01 GB GB08508438A patent/GB2159149B/en not_active Expired
- 1985-04-01 HU HU851231A patent/HU192336B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-01 DK DK146585A patent/DK146585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-04-01 CA CA000478091A patent/CA1248529A/en not_active Expired
- 1985-04-02 AU AU40735/85A patent/AU576840B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-01-16 ES ES550944A patent/ES8703861A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA851801B (en) | 1986-04-30 |
ES550944A0 (es) | 1987-03-01 |
ES8608500A1 (es) | 1986-06-16 |
GB8408447D0 (en) | 1984-05-10 |
GB8508438D0 (en) | 1985-05-09 |
ES541822A0 (es) | 1986-06-16 |
GB2159149B (en) | 1987-12-02 |
PT80209A (en) | 1985-05-01 |
NZ211648A (en) | 1988-08-30 |
FI851308A0 (fi) | 1985-04-01 |
PT80209B (en) | 1987-02-16 |
AU4073585A (en) | 1985-10-10 |
US4654338A (en) | 1987-03-31 |
CA1248529A (en) | 1989-01-10 |
EP0161143A1 (fr) | 1985-11-13 |
HU192336B (en) | 1987-05-28 |
ES8703861A1 (es) | 1987-03-01 |
HUT37771A (en) | 1986-02-28 |
GR850816B (fi) | 1985-07-23 |
JPS60248680A (ja) | 1985-12-09 |
DK146585A (da) | 1985-10-03 |
PH24464A (en) | 1990-07-18 |
EP0161143B1 (fr) | 1989-04-12 |
DK146585D0 (da) | 1985-04-01 |
DE3569376D1 (en) | 1989-05-18 |
GB2159149A (en) | 1985-11-27 |
IL74556A (en) | 1989-02-28 |
AU576840B2 (en) | 1988-09-08 |
IL74556A0 (en) | 1985-06-30 |
FI82456C (fi) | 1991-03-11 |
ATE42098T1 (de) | 1989-04-15 |
FI851308L (fi) | 1985-10-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102473481B1 (ko) | 강력하고 선택적인 rock 억제제로서의 락탐, 시클릭 우레아 및 카르바메이트, 및 트리아졸론 유도체 | |
KR102030305B1 (ko) | 키나제 억제제로서 유용한 인돌 카르복스아미드 화합물 | |
KR102457933B1 (ko) | Rock의 억제제로서의 트리아졸론 및 테트라졸론 | |
KR100626605B1 (ko) | 신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약 | |
JP6976947B2 (ja) | 自己免疫疾患の処置に有用なビピラゾリル誘導体 | |
KR100359393B1 (ko) | 5-ht1a 길항제로서의 피페라진유도체 및 이의 제조방법 | |
ES2355756T3 (es) | Derivados de pirimidona bicíclicos sustituidos. | |
FI80453C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat. | |
US11952363B2 (en) | Piperazine compounds for the treatment of autoimmune disease | |
JP2009539976A (ja) | アミノイミダゾロン類、ならびに認知機能障害、アルツハイマー病、神経変性および認知症を治療するための医薬品としてのそれらの使用 | |
JP2004521908A (ja) | Mmp阻害剤としてのトリアゾロ化合物 | |
JP2016523923A (ja) | Rock阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体 | |
LU86264A1 (fr) | Nouveau procede de preparation d'un derive d'aryl-1,4-dihydro 4-oxonaphtyridine 1-substituee produits intermediaires pour ce derive et procede de preparation des produits intermediaires | |
JP2009539975A (ja) | アミノイミダゾロン類、および、認知機能障害、アルツハイマー病、神経変性および認知症を治療するための医薬品としてのそれらの使用 | |
JP4842816B2 (ja) | Cf3−置換ピリミジンの選択的合成 | |
JP2001261657A (ja) | シアノフェニル誘導体 | |
KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
JP2022504620A (ja) | 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物 | |
AU2002233706B2 (en) | Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative | |
JP2006527769A (ja) | Cb1モジュレーターとしての2,3位置換5,6−ジアリール−ピラジン誘導体 | |
CA2961984A1 (en) | Novel chiral synthesis of n-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines | |
FI82456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat. | |
JP2019519534A (ja) | 五員複素環[3,4−d]ピリダジノン系化合物、その製造方法、医薬組成物及び応用 | |
EP2307401A2 (fr) | Derives anticancereux de 4-oxo-1,4-dihydro-quinoline, leur preparation et leur application en therapeutique | |
IE55312B1 (en) | Piperazine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |