LU86264A1 - Nouveau procede de preparation d'un derive d'aryl-1,4-dihydro 4-oxonaphtyridine 1-substituee produits intermediaires pour ce derive et procede de preparation des produits intermediaires - Google Patents

Nouveau procede de preparation d'un derive d'aryl-1,4-dihydro 4-oxonaphtyridine 1-substituee produits intermediaires pour ce derive et procede de preparation des produits intermediaires Download PDF

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LU86264A1
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Hirokazu Narita
Yozo Todo
Mikako Miyajima
Isamu Saikawa
Tetsuo Yamafuji
Katsuyuki Nagumo
Isao Kitayama
Hideyoshi Nagaki
Shuntaro Takano
Yoshinori Konishi
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Toyama Chemical Co Ltd
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Description

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Nouveau procédé de préparation d'un dérivé d'aryl-' 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine 1-substituée, produits ^ intermédiaires pour ce dérivé et procédé de préparation des produits intermédiaires.
5 La présente invention concerne un procédé pour la préparation d'un dérivé d'aryl-1,4-dihydro- 4-oxonaphtyridine 1-substituée de formule (1-1) ou d'un de ses sels : 0 10 F II COOR1 (1-1) ; “ ' (of
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dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou O o 20 un groupe protecteur du groupe carboxy ; R représente un groupe 3-amino-l-pyrrolidinyle dans lequel le groupe amino peut être protégé, ou un groupe 1-pipérazinyle dans lequel le groupe imino peut être protégé ; tandis que X représente un atome d'hydro-25 gène ou un atome de fluor, ce dérivé exerçant une forte activité antibactérienne contre les bactéries gram-positives et les bactéries gram-nêgatives ; l'invention concerne également des produits intermédiaires pour la préparation de ce dérivé, de même 30 que des procédés pour la préparation des produits intermédiaires.
Dans "Program and Abstracts", 24e I.C.A.A.C., pages 102 à 104, ainsi que dans la demande de brevet japonais publiée n° 228.479/85, il est stipulé que 35 des dérivés d'aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine 2 ί 1-substituée de formule (1-1), ainsi que leurs sels > exercent une forte activité antibactérienne contre les bactéries gram-positives et les bactéries gram-négatives et que, lorsqu'ils sont administrés par 5 voie orale.ou par voie parentérale, on obtient une haute teneur dans le sang, tandis qu'ils possèdent d'excellentes propriétés telles qu'une haute sécurité et analogues.
La présente invention concerne les procédés 10 ci-après pour la préparation des composés de formule (I) ou de leurs sels, de même que pour la préparation des produits intermédiaires pour ces composés et également les produits intermédiaires répondant aux r, formules (II), (1-3) et (V).
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Dans les formules générales ci-dessus (I), * (Ib), (1-2), (1-3), (II-l), (II), (III), (IV), (V), î (Va), (V-l), (VI) et (VII), R^a représente un groupe protecteur du groupe carboxy ; R représente un atome 5 d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe azido, un groupe diaryloxy-phosphinyloxy, un groupe dialcoxy-phosphinyloxy, un groupe arène-suifonyloxy, un groupe alcane-sulfonyloxy, un groupe arène-suifonyle, un groupe alcane-sulfonyle, un groupe arène-suifinyle, 10 un groupe alcane-sulfinyle, un groupe arylthio, un groupe alkylthio ou un groupe alcoxy éventuellement substitué, un groupe 3-amino-l-pyrrolidinyle dans lequel le groupe amino peut être protégé ou un groupe 1-pipérazinyle dans lequel le groupe imino peut être ? 15 protégé ; ά représente un groupe hydroxy ou un groupe diaryloxy-phosphinyloxy, un groupe dialcoxy- - phosphinyloxy, un groupe arène-suifonyloxy, un groupe alcane-sulfonyloxy, un groupe arène-suifonyle, un groupe alcane-sulfonyle ou un groupe alcoxy éventuel- 2c 20 lement substitué ; R représente un groupe azido ou un groupe diaryloxy-phosphinyloxy, un groupe dialcoxy-phosphinyloxy, un groupe arène-suifonyloxy, un groupe alcane-sulfonyloxy, un groupe arène-suifo-nyle, un groupe alcane-sulfonyle, un groupe arène-25 suifinyle, un groupe alcane-sulfinyle ou un groupe p 1 arylthio éventuellement substitué ; R représente un groupe hydroxy, un groupe azido, un groupe diaryloxy-phosphinyloxy, un groupe dialcoxy-phosphinyloxy, un groupe arène-suifonyloxy, un groupe alcane-sulfo-^ 30 nyloxy, un groupe arène-suifonyle, un groupe alcane- sulfonyle , un groupe arène-suifinyle, un groupe - alcane-sulfinyle, un groupe arylthio, un groupe alkylthio ou un groupe alcoxy éventuellement substitué ; 3 4 tandis que R et R , qui peuvent être identiques ou 35 différents, représentent des groupes alkyle ou cyclo- 4-- 8 ^ alkyle ou ils peuvent être reliés pour former un groupe alkylène formant un noyau avec le groupe * 0- 5 6 -CH . R et R , qui peuvent être identiques 5 ^0- ou différents, représentent des groupes alkyle ou ils peuvent former un noyau hétérocyclique avec l'atome d'azote adjacent. Y représente un atome d'halogène ; Z représente un groupe éliminable qui 10 peut être un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe diaryloxy-phosphinyloxy, un groupe dialcoxy- phosphinyloxy, un groupe arène-suifonyloxy, un groupe alcane-sulfonyloxy ou un groupe acyloxy éventuellement 1 2a substitué ; tandis que R , R et X ont les mêmes ï 15 significations que celles définies ci-dessus.
Les produits intermédiaires et les procédés de préparation dont il est fait mention ci-dessus, sont adoptés dans les modes de préparation ci-après et ils permettent de préparer avantageusement, dans 20 l'industrie, les composés de formule (I—1) ou leurs sels.
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o 15 4 Dans les modes de préparation mentionnés g ci-dessus, R 0- représente le même groupe alcoxy que 5 2 10 s celui mentionné pour R ; R SO^- représente le même groupe alcane-sulfonyloxy ou le même groupe arène- , 2 10 5 sulfonyloxy que celui mentionne pour R ; R S- re présente le même groupe alkylthio ou le même groupe 2 10 arylthio que celui mentionné pour R ; R SO- représente le même groupe alcane-sulfinyle ou le même p groupe ar.ène-sulfinyle que celui mentionné pour R ; 10 10 R SOg- représente le même groupe alcane-sulfonyle ou le même groupe arène-sulfonyle que celui mentionné 2 pour R ; 0 10 11 (R 0)2P0- représente le même groupe dialcoxy-phos- r- 15 phinyloxy ou le même groupe diaryloxy-phosphinyloxy que celui mentionné pour R ; chacun de ces groupes 5 9 10 pour R et R peut être substitué par au moins un , 2 des substituants mentionnes pour le radical R substitué ; et R"*-, Rla, R2a, X, Y et Z ont les mêmes 20 significations que celles définies ci-dessus.
Un objet de la présente invention est de fournir un procédé en vue de préparer aisément à l'échelle industrielle un dérivé d'aryl-1,4-dihydro- 4-oxonaphtyridine 1-substituée de formule (1-1) ou 25 un de ses sels, ce dérivé ou ce sel étant utile comme agent antibactérien.
Un autre objet de la présente invention est de fournir un produit intermédiaire pour la préparation d'un dérivé d'aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphty-30 ridine 1-substituée de formule (I—1) ou d'un de ses sels.
Un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé en vue de préparer aisément le produit intermédiaire à l'échelle industrielle.
16 5 La présente invention est expliquée en détail ci-après.
î Dans la présente spécification, le groupe 1 la protecteur du groupe carboxy pour R et R englobe 5 les groupes que l'on utilise habituellement dans ce domaine, par exemple, les groupes classiques protecteurs du groupe carboxy dont il est fait mention dans la demande de brevet japonais n° 80.665/84, par exemple, les groupes alkyle, benzyle, pivaloyloxyméthyle, 10 triméthylsilyle et analogues.
p
Parmi les atomes d'halogènes pour R , Y
et Z, il y a, par exemple, le fluor, le chlore, le 2 brome et l'iode. Dans R , le groupe alcoxy englobe, par exemple, les groupes alcoxy en tels que ? 15 les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, dodécyloxy ; et analogues ; le groupe alkylthio englobe, par exem ple, les groupes alkyl(en C^-C^)ttii·0 tels que les groupes méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropyl-20 thio, isobutylthio, tert.-butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio, dodécylthio et analogues ; le groupe arylthio englobe, par exemple, les groupes phénylthio, naphtylthio et analogues ; le groupe alcane-sulfinyle englobe, par exemple, les 25 groupes alcane(en C^^-Cg) suif inyle tels que les groupes méthane-suifinyle, éthane-sulfinyle et analogues ; le groupe arène-suifinyle englobe, par exemple, les groupes benzène-suifinyle, naphtalène-sulfinyle et analogues ; le groupe alcane-sulfonyle englobe, 30 par exemple, les groupes alcane(en C^-Cg)sulfonyle tels que les groupes méthane-sulfonyle, éthane-; sulfonyle et analogues ; le groupe arène-suifonyle englobe, par exemple, les groupes benzène-sulfonyle, naphtalène-sulfonyle et analogues ; le groupe alcane-35 sulfonyloxy englobe, par exemple, les groupes alcane 17 s (en C^-Cg)sulfonyloxy tels que les groupes méthane- sulfonyloxy, éthane-sulfonyloxy et analogues ; le r. groupe arène-sulfonyloxy englobe, par exemple, les groupes benzène-sulfonyloxy, naphtalène-sulfonyloxy 5 et analogues ; le groupe dialcoxy-phosphinyloxy englobe, par exemple, les groupes di-alcoxy(en C^-Cg)phosphinyloxy tels que les groupes diméthoxy-phosphinyloxy, diéthoxy-phosphinyloxy, dipropoxy-phosphinyloxy, dibutoxy-phosphinyloxy et analogues ; 10 le groupe diaryloxy-phosphinyloxy englobe, par exemple, les groupes diphénoxy-phosphinyloxy et analogues.
Les groupes alcoxy, alkylthio, arylthio, alcane-sulfinyle, arène-suifinyle, alcane-sulfonyle, arène-suifonyle, alcane-sulfonyloxy, arène-sulfonyloxy, ^ 15 dialcoxy-phosphinyloxy et diaryloxy-phosphinyloxy 2 mentionnés ci-dessus pour R peuvent être substitués par au moins un substituant choisi parmi le groupe comprenant les atomes d'halogènes tels que le fluor, le chlore, le brome, l'iode et analogues; le groupe 20 nitro ; les groupes alkyle inférieurs tels que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle et analogues ; les groupes alcoxy inférieurs tels que les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, 25 n-butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, tert.-butoxy et analogues ; etc.
Les groupes alcoxy, alcane-sulfonyle, arène-suif onyle, alcane-sulfonyloxy, arène-sulfonyloxy, dialcoxy-phosphinyloxy et diaryloxy-phosphinyloxy 30 pour ΈΓ ; les groupes arylthio, alcane-sulfinyle, arène-suifinyle, alcane-sulfonyle, arène-sulfonyle, - alcane-sulfonyloxy, arène-sulfonyloxy, dialcoxy- 2c phosphinyloxy et diaryloxy-phosphinyloxy pour R ; de même que les groupes alcoxy, alkylthio, arylthio, 35 alcane-sulfinyle, arène-suifinyle, alcane-sulfonyle, 18 - arène-suifonyle, alcane-sulfonyloxy, arène-suifonyloxy, dialcoxy-phosphinyloxy et diaryloxy-phosphinyloxy - 2d 2 - pour R englobent ceux mentionnés pour R . Chacun 2b 2c 2d λ de ces groupes pour R , R et R peut être subs- 5 titué par au moins un des substituants mentionnés „2 pour R .
Les groupes protecteurs pour les groupes amino et imino du groupe 3-amino-l-pyrrolidinyle dans lequel le groupe amino peut être protégé, ainsi que 10 du groupe 1-pipérazinyle dans lequel le groupe imino peut être protégé pour R et R , englobent ceux que l'on emploie habituellement dans ce domaine, par exemple, les groupes classiques protecteurs des groupes amino et imino dont il est fait mention dans la demande 15 de brevet japonais n° 80.665/84, par exemple, les groupes formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, benzyloxy- c carbonyle, Ν,Ν-diméthylaminométhylène et analogues.
Les groupes diaryloxy-phosphinyloxy, dialcoxy-phosphinyloxy, arène-suifonyloxy et alcane- 20 sulfonyloxy éventuellement substitués pour Z englobent 2 ceux mentionnés pour R , tandis que le groupe acyloxy éventuellement substitué pour Z englobe, par exemple, les groupes acétyloxy, benzoyloxy et analogues.
Les acétals du formamide N,N-disubstitué 25 de formule (III) englobent les acétals des formamides Ν,Ν-disubstitués habituellement connus, par exemple, les N,N-di-alkyl(en C^-Cg)formamido-di-alkyl(en C^-Cg)acétals tels que le N,N-diméthylformamido-diméthyl-acétal, le Ν,Ν-diméthylformamido-diéthylacétal, le 30 Ν,Ν-diméthylformamido-dipropylacétal, le N,N-diméthyl- formamido-dibutylacétal, le N,N-diméthylformamido- - dinéopentylacétal, le N,N-diéthylformamido-diméthyl- * acétal, le Ν,Ν-dipropylformamido-diméthylacétal, le Ν,Ν-dibutylformamido-diméthylacétal et analogues ; 35 les N,N-di-alkyl(en C^-Cg)formamido-di-cycloalkyl(en 19 - Cg-Cg)acétals tels que le N,N-diméthylformamido- dicyclohexylacétal et analogues ; les N,N-di-alkyl (en C^-Gg)formamldo-acétals cycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que le 2-diméthylamino-l,3-5 dioxolane, le 2-diméthylaminotétraméthy1-1,3-dio- xolane, le 2-diméthylamino-l,3-dioxanne et analogues; les N-formyl-di-alkyl(en C^-C^acétals hétérocycliques saturés azotés pouvant contenir un atome d'oxygène en plus de l'atome d'azote, par exemple, la 10 N-diméthoxyméthylpyrrolidine, la N-diméthoxyméthyl-morpholine, la N-diméthoxyméthylpipéridine et analogues ; etc.
Le réactif de Vilsmeier dérivant du forma-mide Ν,Ν-disubstitué englobe les réactifs de Vilsmeier 15 habituellement connus dérivant de formamides N,N- disubstitués et il englobe spécifiquement, par exem-" pie, les réactifs de Vilsmeier obtenus en faisant réagir des formamides Ν,Ν-disubstitués de formule : 7 R 0 V. μ 20 ^NCH (VIII) r8/ dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent des groupes alkyle ou aryle ou ils peuvent former un groupe hétérocyclique 25 saturé azoté conjointement avec l'atome d'azote adjacent et ce noyau peut contenir un atome de soufre ou d'oxygène en plus de l'atome d'azote, avec des halogénures inorganiques ou organiques qui sont habituellement connus dans la réaction de Vilsmeier.
30 Les formamides Ν,Ν-disubstitués de formule (VIII) englobent, par exemple, les N,N-di-alkyl(en i C^-Cp-)formamides tels que le Ν,Ν-diméthylformamide, le Ν,Ν-diéthylformamide, le Ν,Ν-dibutylformamide et analogues ; les N-alkyl(en C^-C,-)-N-arylformamides 35 tels que le N-méthylformanilide et analogues ; les 20 4 Ν,Ν-diarylformamides tels que le N,N-diphénylformamide et analogues ; les groupes N-formyle hétérocycliques . saturés azotés pouvant contenir un atome d'oxygène ou un atome de soufre en plus de l'atome d'azote, 5 par exemple, la N-formylpyrrolidine, la N-formyl- pipéridine, la N-formylmorpholine, la N-formylthio-morpholine et analogues ; etc.
Les halogénures inorganiques et organiques englobent ceux qui sont habituellement connus dans 10 la préparation de réactifs de Vilsmeier et, parmi les halogénures inorganiques, il y a, par exemple, les halogénures de phosphore tels que l'oxychlorure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le trichlo-rure de phosphore, le tribromure de phosphore, le ? 15 pentachlorure de phosphore et analogues ; les halo génures de soufre tels que le chlorure de thionyle, î le bromure de thionyle, le chlorure de sulfuryle et analogues ; etc. Parmi les halogénures organiques, il y a, par exemple, les halogénures de carbonyle 20 tels que le phosgène, le diphosgène, le chlorocarbo-nate d'éthyle et analogues ; les halogénures d'oxa-lyle tels que le chlorure d'oxalyle et analogues ; les halogénures de phosphore organiques tels que le dibromotriphénylphosphorane et analogues ; etc.
25 Dans chacun des composés mentionnés ci- dessus, le sel englobe des sels sur les groupes basiques tels que le groupe amino et analogues, ainsi que sur les groupes acides tels que le groupe carboxy, le groupe hydroxy et analogues. Le sel sur . - 30 le groupe basique englobe, par exemple, les sels formés avec des acides minéraux tels que l'acide a chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfuri- ; que et analogues ; les sels formés avec des acides carboxyliques organiques tels que l'acide oxalique, 35 l'acide citrique, l'acide trifluoracétique et analo- 21 - gués ; les sels formés avec des acides sulfoniques tels que l'acide méthane-sulfonique, l'acide p- J» . toluène-sulfonique, l'acide naphtalène-sulfonique et analogues ; etc. Le sel sur le groupe acide 5 englobe, par exemple, les sels formés avec des métaux alcalins tels que le sodium, le potassium et analogues ; les sels formés avec des métaux alcalino-terreux tels que le magnésium, le calcium et analogues ; les sels d'ammonium, de même que les sels 10 formés avec des bases organiques azotées telles que la procaïne, la dibenzylamine, la N-benzyl-B-phénéthyl-amine, la 1-éphénamine, la N,N-dibenzyléthylène-diamine, la triéthylamine, la pyridine, la N,N-dimé-thylaniline, la N-méthylpipéridine, la N-méthylmor-I 15 pholine, la diéthylamine, la dicyclohexylamine et analogues.
c Le procédé de la présente invention, de même que les procédés de préparation des composés de la présente invention sont décrits en détail ci-20 après.
(1) On peut préparer le composé de formule (Va) ou un de ses sels en faisant réagir un composé de formule (VI) ou un de ses sels préparés conformément au procédé décrit dans le brevet britannique 25 1.409.987, avec un composé de formule (VII) ou un de ses sels que l'on prépare sur la base du procédé décrit dans "Bull. Soc. Chim. Fr., pages 1.165-1.169 (1975), "J. Chem. Soc." (C), pages 2206-2207 (1967) et "Program and Abstracts of the 105th Meeting of - 30 Japanese Pharmaceutical Society", page 523 (1985).
Le solvant que l'on peut utiliser lors de * cette réaction, peut être n'importe quel solvant “ inerte vis-à-vis de la réaction et il englobe, par exemple, l'eau ; les alcools tels que le méthanol, 35 l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'alcool butylique, j 22 Γ 11éthylène-glycol, le méthyl-cellosolve et analogues ; les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, : le toluène et analogues ; les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, 5 le dichloréthane et analogues ; les éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'anisole, l'éther diméthylique de diéthylène-glycol, le diméthyl-cello-solve et analogues ; les nitriles tels que l'acétoni-trile et analogues ; les cétones telles que l'acétone, 10 la méthyl-éthyl-cétone et analogues ; les esters tels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle et analogues ; les amides tels que le Ν,Ν-diméthylformamide, le Ν,Ν-diméthylacétamide et analogues ; les sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde et analogues ; etc.
» 15 Ces solvants peuvent être utilisés dans un mélange de deux ou plus.
- Parmi les agents de condensation, il y a, par exemple, 1'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium, le tert-butoxyde de potassium, l'hydrure 20 de sodium, le méthoxyde de sodium, l'éthoxyde de sodium, le méthoxyde de potassium, l'éthoxyde de potassium et analogues.
Lors de cette réaction, la quantité du composé de formule (VII) ou d'un de ses sels n'est 25 pas critique, encore qu'elle soit au moins équimolaire, de préférence, de 1 à 3 moles par mole du composé de formule (VI). De même, cette réaction peut habituellement être effectuée à une température de 0 à 150°C, de préférence, de 15 à 100°C, pendant 30 une période de 5 minutes à 30 heures.
(2) Alkylation.
- On peut préparer le composé de formule (Vc) ou un de ses sels, le composé de formule (Ile) et le composé de formule (le) ou un de ses sels en fai-35 sant réagir un composé de formule (Va) ou un de ses 23 sels, un composé de formule (lia) ou un de ses sels ou encore un composé de formule (la) ou un de ses sels respectivement avec un agent d'alkylation en présence ou en absence d'un agent fixateur d'acide.
5 Le solvant que l'on peut utiliser lors de la réaction, peut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction et il englobe, par exemple, l'eau ; les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique et analogues ; les éthers tels 10 que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et analogues ; les cétones telles que l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone et analogues ; les esters tels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle et analogues ; les hydrocarbures aromatiques 15 tels que le benzène, le toluène et analogues ; les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de mé-thylène, le chloroforme et analogues ; les amides tels que le Ν,Ν-diméthylformamide, le N,N-diméthyl-acétamide et analogues ; les sulfoxydes tels que 20 le diméthylsulfoxyde et analogues ; etc. Ces solvants peuvent être utilisés dans un mélange de deux ou plus. L'agent d'alkylation englobe, par exemple, les diazo-alcanes tels que le diazométhane, le diazoéthane et analogues ; les sulfates de dialkyle tels que le 25 sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle et analogues ; les halogénures d'alkyle tels que l'iodure de méthyle, le bromure de méthyle, le bromure d'éthyle et analogues ; etc.
Lorsque, comme agent d'alkylation, on uti-30 lise un sulfate de dialkyle ou un halogénure d'alkyle, on peut employer l'agent fixateur d'acide. Cet agent fixateur d'acide englobe, par exemple, des bases inorganiques telles qu'un hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin et analogues, de même que des amines 35 telles que la triméthylamine, la triéthylamine, la 24 tributylamine, la N-méthylpipéridine, la N-méthyl-morpholine, la lutidine, la collidine, la pyridine et analogues. La quantité du sulfate de dialkyle ou de l'halogénure d'alkyle qui sont les agents 5 d'alkylation, de même que la quantité de l'agent fixateur d'acide éventuellement utilisé sont au moins équimolaires, de préférence, de 1 à 2 moles par mole du composé de formule (Va) ou d'un de ses sels, du composé de formule (lia) ou d'un de ses 10 sels ou du composé de formule (la) ou d'un de ses sels. Dans ce cas, la réaction peut habituellement être effectuée à une température de 0 à 150°C, de préférence, de 0 à 50°C, pendant une période de 5 minutes à 30 heures.
ë 15 Lorsqu'on utilise un diazoalcane comme agent d'alkylation, sa quantité est au moins équimo-l laire, de préférence, de 1 à 1,5 mole par mole du composé de formule (Va) ou d'un de ses sels, du composé de formule (lia) ou d'un de ses sels ou encore 20 du composé de formule (la) ou d'un de ses sels. Dans ce cas, la réaction peut être effectuée habituellement à une température de 0 à 50°C, de préférence, de 0 à 25°C pendant une période de 5 minutes à 30 heures.
(3) Halogénation.
25 (i) On peut obtenir les composés répondant aux formules (Ib) et (Vb) ou leurs sels en faisant réagir des composés répondant aux formules (le) et (Va) ou leurs sels respectivement avec un agent d'halogénation. Le solvant que l'on peut utiliser lors 30 de la réaction, peut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction et il englobe, par * exemple, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et analogues ; les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de 35 méthylène, le chloroforme, le dichloréthane et analo- 25 gués ; les amides tels que le Ν,Ν-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et analogues ; etc. Ces , solvants peuvent être utilisés dans un mélange de deux ou plus. L'agent d'halogénation englobe, par 5 exemple, l'oxychlorure de phosphore, 1'oxybromure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le pen-tabromure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le phosgène et analogues et ces agents peuvent être utilisés en un mélange 10 de deux ou plus et ils peuvent être utilisés comme solvant. La quantité de l'agent d'halogénation utilisé est au moins équimolaire vis-à-vis du composé de formule (Va) ou d'un de ses sels. La réaction peut être habituellement effectuée à une température 15 de 0 à 150°C, de préférence, de 50 à 110°C, pendant une période de 30 minutes à 30 heures.
“ (ii) On peut obtenir le composé de formule (Ib) ou un de ses sels en faisant réagir un composé de formule (lia) ou un de ses sels ou encore un com-20 posé de formule (Ile), (Ild), (Ilh) ou (Ili) Cnotamment les composés de formule (II-l) ou leurs sels J avec un réactif de Vilsmeier dérivant d'un formamide Ν,Ν-disubstitué. Le solvant que l'on peut utiliser lors de la réaction, peut être n'importe quel solvant 25 inerte vis-à-vis de la réaction et il englobe, par exemple, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le dichlorobenzène et analogues; les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène,' le chloroforme, le dichloréthane et analo-30 gués ; les formamides tels que le Ν,Ν-diméthylformamide et analogues ; etc. Ces solvants peuvent être utili-λ sés en un mélange de deux ou plus.
Lorsque le réactif de Vilsmeier est en solution, il peut être utilisé comme solvant. Lors de la 35 réaction, la quantité du réactif de Vilsmeier utilisé 26 est au moins équimolaire, de préférence, de 2 à 5 moles par mole du composé de formule (II-l). La réaction peut être habituellement effectuée à une température de 0 à 150°C, de préférence, de 0 à 90°C, 5 pendant une période de 5 minutes à 30 heures.
On peut obtenir le réactif de Vilsmeier dérivant de formamides Ν,Ν-disubstitués en faisant réagir un formamide Ν,Ν-disubstitué avec l'halogénure inorganique ou organique décrit ci-dessus en quantités 10 équimolaires et la préparation de ce réactif de
Vilsmeier peut être habituellement effectuée à une température de 0 à 25°C pendant une période de 5 minutes à 1 heure. De même, on peut préparer le réactif de Vilsmeier in situ.
- 15 Les conditions réactionnelles ne sont pas limitées à celles mentionnées ci-dessus et on peut ", les faire varier selon les réactifs utilisés.
(4) Sulfonylation.
On peut obtenir le composé de formule (Vd) 20 ou un de ses sels, le composé de formule (Ild) et le composé de formule (Id) ou un de ses sels en faisant réagir un composé de formule (Va) ou un de ses sels, un composé de formule (lia) ou un de ses sels et un composé de formule (la) ou un de ses sels res-25 pectivement avec un agent de sulfonylation en présence > ou en absence d'un agent fixateur d'acide. Le solvant que l'on peut utiliser lors de la réaction,peut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction et il englobe, par exemple, l'eau ; les hydrocarbures 30 aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène r et analogues ; les éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'anisole, l'éther diméthylique de diéthylène-glycol et analogues ; les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chlo-35 roforme, le dichloréthane et analogues ; les cétones 27 - telles que l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone et ana logues ; les nitriles tels que 11acétonitrile et analogues ; les amides tels que le N,N-diméthylfor-mamide, le Ν,Ν-diméthylacétamide et analogues ; les 5 sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde et analogues ; 1'hexaméthylphosphoramide ; la pyrldine; etc.
Ces solvants peuvent être utilisés en un mélange de deux ou plus. L'agent de sulfonylation englobe, par exemple, les halogénures d'alcane-sulfonyle et d'arène-10 sulfonyle tels que le chlorure de méthane-sulfonyle, le chlorure de trifluorométhane-sulfonyle, le chlorure d'éthane-sulfonyle, le chlorure de 1-méthyl-éthane-sulfonyle, le chlorure de 1,1-diméthyléthane-sulfonyle, le chlorure de benzène-suifonyle, le chlorure de 15 toluène-sulfonyle, le chlorure de nitrobenzène-sulfo- nyle, le chlorure de chlorobenzène-sulfonyle, le chlorure de 2,5-dichlorobenzène-sulfonyle, le chlorure de 2,3,4-trichlorobenzène-sulfonyle, le chlorure de 2.4.5- trichlorobenzène-sulfonyle, le chlorure de 20 2,4,6-triméthylbenzène-sulfonyle, le chlorure de 2.4.6- triisopropylbenzène-sulfonyle, le chlorure de naphtalène-sulfonyle et analogues ; les anhydrides alcane-sulfoniques et arène-sulfoniques tels que l'anhydride méthane-sulfonique, l'anhydride toluène- 25 sulfonique et analogues ; etc. De même, l'agent fixateur d'acide englobe, par exemple, les bases inorganiques et organiques telles que la triéthylamine, la diisopropyléthylamine, le 1,8-diazabicyclo£“5,4,0 J-undéc-7-ène (DBU), la pyridine, le tert.-butoxyde 30 de potassium, 1'hydrure de sodium, les hydroxydes alcalins, les carbonates alcalins et analogues.
La quantité de l'agent de sulfonylation utilisé et la quantité de l'agent fixateur d'acide éventuellement employé sont au moins équimolaires, 35 de préférence, de 1 à 2 moles par mole du composé 28 * de formule (Va) ou d'un de ses sels, du composé de formule (lia) ou d'un de ses sels ou du composé de . formule (la) ou d'un de ses sels. La réaction peut habituellement être effectuée à une température de 5 -10 à 150°C, de préférence, de 0 à 80°C, pendant une période de 5 minutes à 30 heures.
(5) Thiolation.
, Afin de préparer le composé de formule (Ile) à partir du composé de formule (Ilb) ou d'un de ses 10 sels ou le composé de formule (ild) et afin de préparer le composé de formule (Ve) ou un de ses sels à partir du composé de formule (Vb) ou (Vd) ou d'un de ses sels, on peut faire réagir le composé de formule (Ilb), (Ild), (Vb) ou (Vd) ou un de ses sels 15 avec un thiol ou un de ses sels tel que le méthane-thiol, 1'éthane-thiol, le n-propane-thiol, le 1-c méthyléthane-thiol, 1'isobutane-thiol, le 1,1-dimé- thyléthane-thiol, le pentane-thiol, 1'hexane-thiol, 1'heptane-thiol, 1'octane-thiol, le dodécane-thiol, 20 le thiophénol, le naphtalène-thiol ou analogues en présence ou en absence d'un agent fixateur d'acide.
Le sel du thiol englobe, par exemple, les sels sur les groupes acides du type décrit dans le cas du composé de formule (I) ou analogues. Le solvant que 25 l'on peut utiliser lors de la réaction, peut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction et il englobe, par exemple, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et analogues ; les éthers tels que le dioxanne, le * 30 tétrahydrofuranne, l'anisole, l'éther diéthylique de diéthylène-glycol et analogues ; les hydrocarbures î halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chlo roforme, le dichloréthane et analogues ; les amides tels que le Ν,Ν-diméthylformamide, le N,N-diméthyl-35 acétamide et analogues ; les sulfoxydes tels que le 29 - diméthylsulfoxyde et analogues ; etc. Ces solvants peuvent être utilisés en un mélange de deux ou plus. L'agent fixateur d'acide englobe, par exemple, les bases inorganiques telles que les hydroxydes alcalins, 5 l'hydrure de sodium, les carbonates alcalins et analogues ; de même que les bases organiques telles que la triméthylamine, la triéthylamine, la diisopropyl-éthylamine, DBU, le tert-butoxyde de potassium, la tributylamine, la pyridine, la N-méthylpipéridine, 10 la N-méthylmorpholine, la lutidine, la collidine, et analogues. La quantité dans laquelle on utilise le thiol ou un de ses sels, de même que la quantité de l'agent fixateur d'acide éventuellement employé sont au moins équimolaires, de préférence, de 1 à 2 moles i 15 par mole du composé de formule (Ilb) ou (Ild) ou du composé de formule générale (Vb) ou (Vd) ou d'un de c leurs sels. La réaction peut habituellement être ef fectuée à une température de 0 à 150°C, de préférence, de '0 à 70°C, pendant une période de 5 minutes 20 à 30 heures.
(6) Phosphorylation.
On peut obtenir les composés répondant aux formules (li), (Ili) et (Vi) ou leurs sels en faisant réagir les composés répondant aux formules (la), 25 (Ha) et (Va) ou leurs sels respectivement avec un agent de phosphorylation en présence ou en absence d'un agent fixateur d'acide. Le solvant que l'on . peut utiliser lors de la réaction, peut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction et il 30 englobe spécifiquement les mêmes solvants que ceux employés lors de la sulfonylation mentionnée ci-dessus. ^ L'agent de phosphorylation englobe, par exemple, les halogénures de dialkylphosphoryle tels que le chlorure de diméthylphosphoryle, le chlorure de diéthylphospho-35 ryle, le chlorure de dipropylphosphoryle, le chlorure 30 de dibutylphosphoryle et analogues ; les halogénures de diarylphosphoryle tels que le chlorure de diphényl-phosphoryle et analogues ; etc.
L'agent fixateur d'acide que l'on peut uti-5 User lors de la réaction, englobe spécifiquement les mêmes agents fixateurs d'acide que ceux employés lors de la sulfonylation mentionnée ci-dessus. La quantité de l'agent de phosphorylation utilisé, de même que la quantité de l'agent fixateur d'acide 10 éventuellement employé sont au moins équimolaires, de préférence, de 1 à 1,5 mole par mole du composé de formule (la), (lia) ou (Va) ou d'un de ses sels.
La réaction peut être habituellement effectuée à une température de 0 à 150°C, de préférence, de 0 à 50°C, > 15 pendant une période de 5 minutes à 30 heures.
(7) Azidation.
‘ On peut obtenir le composé de formule (Ilj) ou les composés répondant aux formules (Ij) et (Vj) ou leurs sels en faisant réagir le composé de formule 20 (Ha) ou un de ses sels et les composés répondant aux formules (la) et (Va) ou leurs sels respectivement avec un agent d'azidation en présence ou en absence d'un agent fixateur d'acide. Le solvant que l'on peut utiliser lors de la réaction, peut être n'importe 25 quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction et il englobe spécifiquement les mêmes solvants que ceux employés lors de la sulfonylation mentionnée ci-dessus. De même, l'agent d'azidation englobe, par exemple, les azides de dialkylphosphoryle tels que l'azide - 30 de diéthylphosphoryle et analogues ; les azides de diarylphosphoryle tels que l'azide de diphénylphospho-* ryle et analogues ; etc. L'agent fixateur d'acide que l'on peut utiliser lors de la réaction, englobe spécifiquement les mêmes agents fixateurs d'acide 35 que ceux utilisés lors de la sulfonylation mentionnée 31 ci-dessus.
La quantité de l'agent d'azidation utilisé, de même que la quantité de l'agent fixateur d'acide éventuellement employé sont au moins équimolaires, 5 de préférence, de 1 à 3 moles par mole du composé de formule (la), (lia) ou (Va) ou d'un de ses sels.
La réaction peut habituellement être effectuée à une température de 0 à 150°C, de préférence, de 15 à 100°C, pendant une période de 5 minutes à 30 heures.
10 (8) Oxydation.
On peut préparer les composés répondant aux formules (Ilg) et (Ilh) en faisant réagir le composé de formule (Ile) avec un agent d'oxydation dans les conditions respectives ; on peut préparer î 15 les composés répondant aux formules (Ig) et (Ih) ou leurs sels en faisant réagir le composé de formule (le) ou un de ses sels avec un agent d'oxydation dans les conditions respectives ; tandis que l'on peut préparer les composés répondant aux formules (Vg) 20 et (Vh) ou leurs sels en faisant réagir le composé de formule (Ve) avec un agent d'oxydation dans les conditions respectives.
Le solvant que l'on peut utiliser dans l'oxydation ci-dessus, peut être n'importe quel sol-25 vant inerte vis-à-vis de la réaction et il englobe, par exemple, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et analogues ; les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloréthane et analo-= 30 gués ; les éthers tels que l'éther diéthylique, le " tétrahydrofuranne, le dioxanne et analogues ; les s acides gras tels que l'acide formique, l'acide acéti que et analogues ; l'eau ; etc. Ces solvants peuvent être utilisés en un mélange de deux ou plus. L'agent 35 oxydant englobe, par exemple, les peracides organiques 32 s tels que l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque, l'acide m-chloroperbenzoïque et analogues ; le peroxyde d'hydrogène ; l'acide périodique ; le méta-periodate de sodium, le méta-5 periodate de potassium ; le permanganate de potassium ; l'ozone ; etc.
L'agent oxydant qui est particulièrement préféré pour obtenir le composé de formule (Ilg) ou les composés des formules (Ig) et (Vg) ou leurs sels 10 (sulfoxydes) englobe les peracides organiques, le méta-periodate de sodium, le méta-periodate de potassium et analogues,tandis que la quantité de l'agent oxydant utilisé est de 1 à 1,2 mole par mole du composé de formule (Ile) ou du composé de formule (le) I 15 ou (Ve) ou d'un de ses sels.
L'agent oxydant qui est particulièrement préféré pour obtenir le composé de formule (Ilh) ou les composés des formules (Ih) et (Vh) ou leurs sels (sulfones), englobe les peracides organiques, le 20 peroxyde d'hydrogène et analogues, tandis que la quantité de l'agent oxydant employé est de 2 à 2,5 moles par mole du composé de formule (Ile) ou du composé de formule (le) ou (Ve) ou d'un de ses sels. Le composé de formule (Ilg) ou le composé de formule 25 (Ig) ou (Vg) ou un de ses sels peut, au besoin, être soumis à une oxydation complémentaire en sulfones.
Les réactions peuvent habituellement être effectuées à une température de 0 à 100°C, de préférence, de 0 à 30°C, pendant une période de 5 minutes à 30 heures, ί 30 (9) On peut obtenir le composé de formule r (Vf) ou un de ses sels en faisant réagir le composé ; de formule (Vb) ou (Vd) ou un de ses sels avec une amine de formule (IV) ou un de ses sels en présence ou en absence d'un agent fixateur d'acide et l'on 35 peut également obtenir le composé de formule (Ilf) 33 s ou un de ses sels en faisant réagir le composé de formule (Ilb) ou (Ild) avec une amine de formule (IV) ou un de ses sels en présence ou en absence d'un agent fixateur d'acide.
5 Le solvant que l'on peut utiliser lors de la réaction, peut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction et il englobe, par exemple, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et analogues ; les alcools tels 10 que le méthanol, l'éthanol, l'alcool n-propylique, l'alcool isopropylique, l'alcool n-butylique, l'alcool isobutylique, l'alcool tert-butylique et analogues ; les éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'anisole, l'éther diéthylique de diéthylène-glycol ΐ 15 et analogues ; les cétones telles que l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone et analogues ; les nitroalcanes T. tels que le nitrométhane, le nitroéthane et analogues; les esters tels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle et analogues ; les nitriles tels que l'acé-20 tonitrile et analogues ; les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloréthane et analogues ; les amides tels que le Ν,Ν-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et analogues ; les sulfoxydes tels que le diméthyl-25 sulfoxyde et analogues ; etc. Ces solvants peuvent , être utilisés en un mélange de deux ou plus. De même, l'agent fixateur d'acide englobe spécifiquement les mêmes agents fixateurs d'acide que ceux utilisés lors de la sulfonylation mentionnée ci-dessus.
30 La quantité de l'amine de formule (IV) ou d'un de ses sels est, de préférence, de 2 à 5 moles , par mole du composé de formule (Vb) ou d'un de ses sels, du composé de formule (Vd) ou d'un de ses sels, du composé de formule (Ilb) ou du composé de formule 35 (Ild) lorsqu'on n'utilise pas l'agent fixateur d'acide 34 ; et elle peut être réduite en utilisant l'agent fixa teur d'acide comme il convient. Les réactions ci-dessus peuvent habituellement être effectuées à une température de O à 150°C, de préférence, de O à 100°C, 5 pendant une période de 5 minutes à 30 heures.
(10) On peut obtenir les composés répondant aux formules (Ha), (Ilb), (Ile), (Ild), (Ile), (Ilf), (Ilg), (Ilh), (Ili) et (Ilj) ou leurs sels ^hotamment les composés de formule (II) ou leurs sels J à partir 10 des composés répondant aux formules (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg), (Vh), (Vi) et (Vj) ou leurs sels /^notamment les composés de formule (V-l) ou leurs sels .7 comme indiqué ci-après : 35 - Dérivé réactif dans le groupe carboxy de
5 R' NH
©" F \ 10 (V-l) C00Rla N.
HnC^ \ . C00Rla ^ lb / ^ ^C00RXÜ / Ho0 / ^ \.
(IX-1) I ^COOH
15 ou un de ses sels / (IX-2) \f 0 ^.C00Rla / ou un de ses n / F CCH / sels et decarbo- 'Ns'*C00R^k / xylation 20 R-^^N/^*NH / ήτ
F I
25 (X) ou un de ses sels /
Elimination du groupe n. I
protecteur du groupe N. ψ 0 carboxy et décarboxy- F CCH2C00Rla 30 lation
Toi ψ' F (II) ou un de ses sels 35 36 i la 2 ^ Dans les formules ci-dessus, R , R et X ont les mêmes significations que celles définies X b ci-dessus et R1 représente un groupe protecteur du . groupe carboxy comprenant les mêmes exemples que ceux la λ 5 mentionnés pour R et il peut être identique à ou différent de Rla.
Le dérivé réactif du groupe carboxy du composé de formule (V-l) englobe, par exemple, les halo-génures d'acides tels que le chlorure d!acide, le 10 bromure d'acide et analogues ; les anhydrides d'acides, les anhydrides d'acides mixtes avec le carbonate de mono-éthyle ou analogues ; les esters actifs tels que l'ester dinitrophénylique, l'ester cyanométhylique, le succinimido-ester et analogues, les amides d'acides i 15 actifs avec l'imidazole ou analogues ; etc.
Les sels des composés répondant aux formules (IX-1) et (IX-2) englobent, par exemple, les sels formés avec des métaux alcalins tels que le lithium, le potassium, le sodium et analogues ; les sels formés 20 avec des métaux alcalino-terreux tels que le magnésium et analogues ; les sels formés avec l'éthoxyde de magnésium ; etc.
De même, les sels du composé de formule (X) englobent les mêmes sels que ceux mentionnés pour 25 le composé de formule (I) et analogues.
On peut préparer le composé de formule (II) ou (X) ou un de ses sels en faisant réagir un dérivé réactif dans le groupe carboxy du composé de formule (V-l) avec un composé de formule (IX-2) ou un de ses : 30 sels ou encore un composé de formule (IX-1) ou un de ses sels respectivement dans un solvant approprié.
* Le solvant utilisé peut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction et il englobe, par exemple, les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, 35 l'alcool isopropylique et analogues ; les hydrocar- 37 - bures aromatiques tels que le benzène, le toluène et analogues ; les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichlor-éthane et analogues ; les éthers tels que l'éther 5 diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et analogues ; les nitriles tels que 1'acétonitrile et analogues ; les amides tels que le N,N-diméthylforma-mide, le Ν,Ν-diméthylacétamide et analogues ; etc.
De même, la quantité du composé de formule (IX-1) 10 ou (IX-2) ou d'un de ses sels est au moins équimolaire, de préférence, de 1 à 2,5 moles par mole du dérivé réactif dans le groupe carboxy du composé de formule (V-l). La réaction peut habituellement être effectuée à une température de -50 à 100°C, de préférence, de - 15 -20 à 70°C, pendant une période de 5 minutes à 30 heures.
Afin de convertir le composé de formule (X) ou un de ses sels en un composé de formule (II) ou un de ses sels, on peut soumettre le composé de 20 formule (X) ou un de ses sels à l'élimination du groupe protecteur du groupe carboxy de R , ainsi qu'à une décarboxylation en utilisant l'acide trifluoracé-tique dans l'anisole ou l'acide p-toluène-sulfonique dans un solvant hydraté.
25 (il) Cyclisation.
Afin d'obtenir les composés répondant aux formules (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (Ii) et (Ij) ou leurs sels ^notamment les composés de formule (1-4) ou leurs sels 17 à partir des 30 composés répondant aux formules (lia), (Ilb), (Ile), ( Hd) , (Ile), ( Ilf ) , ( Hg) , (Ilh), (Ili) et (Ilj) ou de leurs sels ^notamment les composés de formule (II) ou leurs sels_7 respectivement, on peut faire réagir les composés de formule (II) ou leurs sels 35 avec des acétals de formamide Ν,Ν-disubstitué de 38 ^ formule (III) en présence ou en absence d'un solvant.
Le solvant que l'on peut utiliser lors de la réaction, peut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction et il englobe, par exemple, 5 les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et analogues ; les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloréthane et analogues ; les éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éther 10 diméthylique de diéthylène-glycol et analogues ; les esters tels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle et analogues ; les cétones telles que l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone et analogues ; les nitriles tels que 1'acétonitrile et analogues ; 15 les alcools tels que le méthanol, l'éthanol et analogues ; les amides tels que le Ν,Ν-diméthylformamide, le Ν,Ν-diméthylacétamide et analogues ; les sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde et analogues ; la pyri-dine ; etc. et ces solvants peuvent être utilisés 20 en un mélange de deux ou plus.
La quantité dans laquelle on utilise l'acé-tal du formamide Ν,Ν-disubstitué de formule (III), est au moins équimolaire vis-à-vis du composé de formule (II) ou d'un de ses sels et on peut l'utiliser 25 en excès de telle sorte qu'il serve de solvant. De même, on peut laisser se dérouler régulièrement la réaction en ajoutant un anhydride d'acide tel que l'anhydride acétique ou analogues. Dans ce cas, la quantité d'un anhydride d'acide ajouté est, de 30 préférence, au moins équimolaire et, de manière particulièrement préférée, de 1 à 5 moles par mole du composé de formule (II) ou d'un de ses sels. La réaction est habituellement achevée en une période de 5 minutes à 30 heures à une température de 0 à 35 150°C. De même, l'acétal du formamide Ν,Ν-disubstitué 39 î de formule (III) peut être préparé dans le système réactionnel. Dans ce cas, le composé intermédiaire de formule (XI) ou un de ses sels est formé au cours de la réaction :
5 O
F .G-C-COORla „5 R2'^SxN‘^>^.NH (XI) <§r
F
- 1 a 2 5 6 j 15 où R , R , R , R et X ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus. Le composé intermé-s diaire ci-dessus peut être isolé suivant la méthode classique ; toutefois, il peut être converti en un composé de formule (I) ou un de ses sels sans isola- 20 tion du produit intermédiaire ci-dessus. Lorsque le composé intermédiaire de formule (XI) ou un de ses sels est isolé, on peut le soumettre à une cyclisation en présence ou en absence d'un acide pour obtenir le composé de formule (I) ou un de ses sels.
25 Le solvant utilisé lors de cette cyclisation peut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction et il englobe les mêmes solvants que ceux employés dans la réaction mentionnée ci-dessus ; les acides gras tels que l'acide formique, l'acide acéti-i 30 que et analogues ; l'eau; etc. On peut utiliser ces solvants en un mélange de deux ou plus. L'acide s éventuellement utilisé englobe, par exemple, les v acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et analogues ; 35 les acides carboxyliques organiques tels que l'acide 40 ; oxalique, l'acide trifluoracétique et analogues ; les acides sulfoniques tels que l'acide méthane-sulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide naphtalène-sulfonique et analogues ; etc. et on peut 5 habituellement les utiliser en une quantité au moins équimolaire vis-à-vis du composé de formule (XI). Cette réaction est habituellement effectuée à une température de 0 à 150°C pendant une période de 5 minutes à 30 heures.
10 De plus, on peut également préparer le composé de formule (I) ou un de ses sels en faisant réagir un orthoformiate de trialkyle en lieu et place de l'acétal du formamide Ν,Ν-disubstitué, en présence ou en absence d'anhydride acétique. La ~ 15 réaction est effectuée en présence ou en absence d'un solvant et le solvant peut être n'importe quel ^ solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tandis qu'il englobe, par exemple, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et analo-20 gués ; les éthers tels que le dioxanne, le tétrahydro-furanne, l'éther diméthylique de diéthylène-glycol, le diméthyl-cellosolve et analogues ; les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloréthane et analogues ; les 25 alcools tels que le méthanol, l'éthanol et analogues; les esters tels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle et analogues ; les amides tels que le N,N-diméthylformamide, le Ν,Ν-diméthylacétamide et analogues ; les sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde 30 et analogues ; etc. On peut utiliser ces solvants 5 en un mélange de deux ou plus. De même, parmi les „ orthoformiates de trialkyle, il y a 1'orthoformiate v de triméthyle, 1'orthoformiate de triéthyle et analo gues et ces derniers peuvent être utilisés comme sol-35 vant. La quantité de 1'orthoformiate utilisé est, 41 Γ de préférence, au moins équimolaire vis-à-vis du com posé de formule (II) ou d'un de ses sels. La réaction peut habituellement être effectuée à une température de 0 à 150°C, de préférence, de 15 à 110°C, 5 pendant une période de 5 minutes à 30 heures.
(12) Substitution avec une amine.
Afin de préparer les composés de formule (1-1) ou leurs sels à partir des composés répondant aux formules (Id), (le), (Ig), (Ih), (Ii) et (Ij) 10 ou leurs sels £* notamment les composés de formule (1-2) ou leurs selsJ7> °n peut faire réagir les composés de formule (1-2) ou leurs sels avec une amine de formule (IV) ou un de ses sels en présence ou en absence d'un agent fixateur d'acide. Le solvant que 1 15 l'on peut utiliser lors de la réaction, peut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction et il englobe, par exemple, les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'alcool n-propylique, l'alcool isopropylique, l'alcool n-butylique, l'alcool iso-20 butylique, l'alcool tert-butylique et analogues ; les éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'anisole, l'éther diéthylique de diéthylène-glycol et analogues ; les cétones telles que l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone et analogues ; les nitroalcanes 25 tels que le nitrométhane, le nitroéthane et analogues; les esters tels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle et analogues ; les nitriles tels que l'acé-tonitrile et analogues ; les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et analo-, 30 gués ; les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloréthane et analogues ; les amides tels que le N,N-diméthylfor-mamide, le Ν,Ν-diméthylacétamide et analogues ; les sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde et analogues; 35 etc. Ces solvants peuvent être utilisés en un mélange 42 - de deux ou plus.
De même, l'agent fixateur d'acide englobe, par exemple, les bases organiques ou inorganiques telles que la triéthylamine, la diisopropyléthylamine, 5 DBU, la pyridine, le tert-butoxyde de potassium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrure de sodium et analogues.
La quantité dans laquelle on utilise l'amine de formule (IV) ou un de ses sels, est, de 10 préférence, de 2 à 5 moles par mole des composés de formule (1-2) ou de leurs sels lorsqu'on n'utilise pas l'agent fixateur d'acide et elle peut être réduite en utilisant l'agent fixateur d'acide comme il convient .
I 15 La réaction peut habituellement être effec tuée à une température de 0 à 150°C, de préférence, de 0 à 100°C, pendant une période de 5 minutes à 30 heures.
Lors de la réaction ci-dessus, dans le cas 20 du composé de formule (Id) ou d'un de ses sels, le 10 groupe de formule R S0g- est, de préférence, un groupe alcane-sulfonyloxy ou arène-suifonyloxy volumineux et, de manière particulièrement préférée, un groupe arène-sulfonyloxy dans lequel au moins un atome 25 de carbone adjacent à l'atome de carbone auquel est relié le groupe oxysulfonyle, est substitué par le substituant mentionné ci-dessus.
Le composé obtenu dans chacune des étapes mentionnées ci-dessus peut être facultativement soumis 30 à l'élimination du groupe protecteur de façon connue pour obtenir l'acide carboxylique libre correspondant. De plus, l'acide carboxylique libre peut être facultativement soumis à une réaction de formation de sel ou à une estérification de façon connue en soi pour 35 obtenir le sel ou l'ester correspondant.
43
Les composés obtenus par les réactions mentionnées ci-dessus peuvent être isolés ou séparés par une méthode classique ou ils peuvent être utilisés dans les réactions ultérieures sans isolation 5 ou sans séparation.
Le procédé de la présente invention est très avantageux dans l'industrie en ce sens que le composé de formule (I—1) ou un de ses sels peut être obtenu sans passer par un dérivé de 2,6-dichloro-5-10 fluoropyridine qui est un produit intermédiaire dans les procédés décrits dans "Program and Abstract of the 24th I.C.A.A.C." dont il est fait mention ci-dessus et dans la demande de brevet japonais publiée n° 228.479/85 (ce dérivé provoque des lésions dans ~ 15 le domaine médical, par exemple, une éruption ou analogues).
“ Les activités antibactériennes de composés spécifiques obtenus par le procédé de la présente invention sont indiquées ci-après.
20 Procédé d'essai
Suivant le procédé classique de "Japan Society of Chemotherapy" /JCHEMOTHERAPY, 29(1), 76-79 (1981)^7, on a inoculé une solution bactérienne obtenue par culture dans un bouillon d'infusion de coeur 25 (fabriqué par "Eiken Kagaku") à 37°C pendant 20 heures, sur un milieu d'infusion de coeur/agar-agar contenant un médicament et on a procédé à une culture à 37°C pendant 20 heures, après quoi on a observé la croissance des bactéries pour déterminer la concentration 30 minimale à laquelle la croissance des bactéries a " été inhibée ( yug/ml). La quantité des bactéries inoculées était de 10^ cellules/plaque (10^ cellules/ ml). Les valeurs relatives à la concentration inhibitrice minimale des composés d'essai ci-après sont 35 indiquées dans le tableau 1.
44 TABLEAU 1 Ο
F II COOH
5 r^XiCi NHg.HCl ΙΟΙ 10
F
BacXXe^' ' F | H |
St. aureus FDA209P | =0,05 | =0,05 |
St. equidermidis IID886 | = 0,05 | 0,1 |
_I_I_I
20 St. aureus F-137* | i 0,05 | 0,1 |
_I_I_I
E. coli NIHJ | = 0,05 | = 0,05 |
_I_I_I
E. coli TK-111 | = 0,05 | ^ 0,05 | 25 ___ E. coli GN5482** | = 0,05 | = 0,05 |
I I I
-1-1-1
Ps. aeruginosa S-68 | 0,2 | 0,2 |
_I_I_I
30 Aci. anitratus A-6 | =0,05 | =0,05 | -1-1-1
Ps. aeruginosa IF03445 | 0,2 | 0,2 j -1-1-1
Ps. aeruginosa GN918** j 0,1 | 0,1 j
35 _*_j_I
45 * : bactérie productrice de pénicillinase ** : bactérie productrice de céphalosporinase * Lorsque le composé de formule (i-l) ou un de ses sels est utilisé comme médicament, on le com-' 5 bine avantageusement avec des supports que l'on utilise dans des préparations pharmaceutiques classiques et on le prépare en comprimés, en capsules, en poudres, en sirops, en granulés, en suppositoires, en onguents, en injections et analogues de la manière 10 habituelle. On peut faire varier les modes d'administration, le dosage et le nombre d'administrations de manière appropriée suivant les symptômes des patients et on peut habituellement procéder à une administration par voie orale ou par voie parentérale 15 (par exemple, par injection, au goutte-à-goutte, par administration rectale ) chez un adulte et ce, en une quantité de 0,1 à 100 mg/kg/jour en une ou plusieurs portions.
La présente invention est expliquée ci-20 après en se référant à des exemples qui n'ont aucun caractère limitatif, mais qui sont donnés à titre d'illustration.
Les symboles utilisés dans les exemples ont les significations suivantes : 25 Me : groupe méthyle, Et : groupe éthyle, n-Pr : groupe n-propyle, i-Pr : groupe isopropyle, Ac : groupe acétyle.
Exemple 1 (1) On a mis 50 g du chlorhydrate de ß-imino-30 β-phénoxypropionate d'éthyle et 27,8 g de 2,4-difluo-" raniline en suspension dans 300 ml d'acétate d'éthyle et on a soumis la suspension obtenue à une réaction à reflux pendant 2 heures. On a séparé les cristaux déposés par filtration et on les a lavés avec deux 35 portions de 200 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir 46 47 g (rendement : 82,2%) du chlorhydrate de N-(2,4-difluorophényl)amidino-acétate d'éthyle ayant un point de fusion de 196-197°C.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 5 cm-1 : \) c=0 1730.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl-sulfoxyde-dg) valeurs 6 : 1.26 (3H, t, J=7Hz), 4,07 (2H, s), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 7,02-7,78 (3H, m), 10 9,11 (1H, s large), 10,26 (1H, s large), 12.28 (1H, s large).
De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a obtenu les composés suivants : o Chlorhydrate de N-(2,4-difluorophényl)amidino-15 acétate de méthyle
Point de fusion : 192-193°C
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm"1 : c=0 1735
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl-20 sulfoxyde-dg) valeurs é : 3.74 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,91-7,73 (3H, m), 9,15 (1H, s large), 10,31 (1H, s large), 12.29 (1H, s large).
o Chlorhydrate de N-(4-fluorophényl)amidino-acétate 25 de méthyle
Point de fusion : 134-135°C
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm"1 : V G=Q 1730
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl-30 sulfoxyde-dg) valeurs é : 3.74 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,01-7,59 (4H, m), ; 8,96 (1H, s large), 10,06 (1H, s large), 12.26 (1H, s large).
(2) Dans un mélange de 92 ml d'eau et de 35 92 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 23 g 47 s du chlorhydrate de N-(2,4-difluorophényl)amidino- acétate de méthyle et on a réglé le pH de la solution à 13 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ' 2N. Ensuite, on a séparé la couche organique, on 5 l'a lavée successivement avec 50 ml d'eau et 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. A cette solution, on a ajouté 27,1 g du sel de sodium de 1'0( -formyl-O^-f luoracétate d'éthyle 10 à la température ambiante et on a soumis le mélange obtenu à une réaction à reflux pendant 4 heures, après quoi on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 92 ml d'eau et 46 ml d'acétate d'éthyle puis, par ; 15 filtration, on a recueilli les cristaux ainsi déposés.
On a mis les cristaux ainsi obtenus en suspension ^ dans 184 ml d'eau et on a réglé le pH de la suspension à 1 avec de l'acide chlorhydrique 6N ; à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 46 ml d'eau 20 et 46 ml d'alcool isopropylique, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 15 g (rendement : 57,9%) de 2-(2,4-difluorophényl-amino)-5-fluoro-6-hydroxynicotinate de méthyle ayant un point de fusion de 222-223°C.
25 Point de fusion : 222-223°C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 : V c_0 1700
Spectre de résonance magnétique nucléaire (TFA-d^) 30 valeurs é : 4,06 (3H, s), 6,71-7,65 (3H, m), 8,12 (1H, d, J=llHz). .. De la même manière que celle décrite ci- dessus, on a obtenu les composés suivants : o 2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6-hydroxynico-35 tinate d'éthyle 48 s Point de fusion : 177-178°C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 : \J c=0 1700 5 Spectre de résonance magnétique nucléaire (TFA-d^) valeurs 6 : 1,52 (3H, t, J=7Hz), 4,50 (2H, q, J=7Hz), 6,80-7,65 (3H, m), 8,15 (1H, d, J=llHz). o 5-fluoro-2-(4-fluorophénylamino)-6-hydroxynicoti-10 nate de méthyle
Point de fusion : 227-228°C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 : Ό c=0 1690 1 15 Spectre de résonance magnétique nucléaire (TFA-d^) valeurs 6 : 4,05 (3H, s), 6,89-7,53 (4H, m), 8,11 (1H, d, J=llHz).
(3) Dans un mélange de 5 ml d'eau et de 5 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 500 mg 20 du chlorhydrate de N-(2,4-difluorophényl)amidino- acétate de méthyle et on a réglé le pH de la solution obtenue à 13 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. On a séparé la couche organique et 1 on l'a lavée successivement avec 3 ml d'eau et 3 ml 25 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. A cette solution, on a ajouté 820 mg de 3-(4-méthylbenzène-sulfonyloxy)-2-fluoracrylate d'éthyle, puis on y a ajouté 120 mg de méthoxyde de sodium 30 (pureté : 92,3%) et 5 ml de méthanol à la température ambiante, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la même température pendant 24 heures. On a alors éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, au résidu ainsi obtenu, on a 35 ajouté 10 ml d'eau et 2 ml d'acétate d'éthyle. On 49 - a réglé le pH de la solution obtenue à 1 avec de l'acide chlorhydrique 6N puis, par filtration, on a recueilli les cristaux ainsi déposés et on les a lavés successivement avec 2 ml d'eau et 2 ml d'al- 5 cool isopropylique pour obtenir 370 mg (rendement : 65,7%) de 2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6-hydroxynicotinate de méthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu sub (2) ci-dessus.
10 (4) On a répété le même procédé que celui décrit sub (3) ci-dessus, avec cette exception que l'on a substitué un des 2-fluoracrylates 3-substitués indiqués dans le tableau 2 au 3-(4-méthylbenzène-sulfonyloxy)-2-fluoracrylate d'éthyle pour obtenir t 15 les résultats indiqués dans le tableau 2.
TABLEAU 2
’ H
^C=C-C00Et, NaOMe /~\ z * 's/v“ 20 F-( Q >- NHCCH^COOMe -> TQ|
'-( NH HO^N^NH
(°rr
25 F
Composé Z__Rendement (%) I MeSOg- | 41,7 |
30 | ( 0)2P0- I 50,7 I
| | 44,4 | 35 I_ I _i 50 „ Les propriétés physiques des composés obtenus dans les cas respectifs étaient identiques à celles du composé obtenu sub (2) ci-dessus.
Exemple 2 5 Dans 6 ml de tétrahydrofuranne, on a dissous 200 mg de 2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6-hydroxynicotinate de méthyle et, à la solution obtenue, tout en refroidissant à la glace, on a ajouté une solution d'environ 40 mg de diazométhane dans l'éther 10 diéthylique, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 30 minutes. Ensuite, on a ajouté de l'acide acétique jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de formation de mousse dans le mélange réactionnel, après quoi ” 15 on a éliminé le solvant par distillation sous pres sion réduite. On a lavé les cristaux ainsi obtenus avec 6 ml d'alcool isopropylique pour obtenir 150 mg (rendement : 71,6%) de 2-(2,4-difluorophényl-amino)-5-fluoro-6-méthoxynicotinate de méthyle ayant 20 un point de fusion de 160-161°C.
Point de fusion : 160,5-161,5°C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 : Ό c=0 1690.
25 Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^ ) valeurs 6 : 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,57-7,08 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=llHz), 8,10-8,97 (1H, m), 10,24 (1H, s large).
30 Exemple 3 " Dans 5 ml de Ν,Ν-diméthylformamide, on a s dissous 200 mg de 2-(2,4-difluorophénylamino)-5- fluoro-6-hydroxynicotinate de méthyle et, à la solution obtenue, on a ajouté 110 mg de carbonate de 35 potassium et 93 mg de sulfate de diméthyle à la tem- 51 * pérature ambiante, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la même température pendant 2 heures. Ensuite, au mélange réactionnel, on a ajouté 20 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle, puis 5 on a séparé la couche organique, on l'a lavée suc cessivement avec 10 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, après quoi on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.
On a éliminé le solvant par distillation sous pres-10 sion réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 5 ml d'alcool isopropylique, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 180 mg (rendement : 86%) de 2-(2,4-difluoro-phénylamino)-5-fluoro-6-méthoxy-nicotinate de méthyle, ï 15 Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 2.
Exemple 4
Dans 5 ml de Ν,Ν-diméthylformamide, on a dissous 200 mg de 2-(2,4-difluorophénylamino)-5-20 fluoro-6-hydroxynicotinate de méthyle et on y a ajouté 110 mg de carbonate de potassium, ainsi que 0,11 g d'iodure de méthyle à la température ambiante, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la même température pendant 1 heure. Au mélange 25 réactionnel, on a ajouté 20 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle, on a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 10 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhy-30 dre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite puis;à la matière cristalline ainsi - obtenue, on a ajouté 5 ml d'alcool isopropylique, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 190 mg (rendement : 90,7%) de 2-(2,4-35 difluorophénylamino)-5-fluoro-6-méthoxynicotinate de 52 , méthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 2.
Exemple 5 5 On a soumis un mélange de 9,5 g de 2-(2,4- difluorophénylamino)-5-fluoro-6-hydroxynicotinate de méthyle, de 26,5 g de pentachlorure de phosphore et de 46,9 g d'oxychlorure de phosphore à une réaction à 70-80°C pendant 4 heures. Ensuite, on a ajouté 10 progressivement le mélange réactionnel à 285 ml d'eau et, par filtration, on a recueilli les cristaux ainsi déposés, puis on les a lavés avec 57 ml d'eau. On a purifié les cristaux ainsi obtenus par chromatographie en colonne £"Wako Silica Gel C-200, éluant : 15 toluène_7 pour obtenir 3,5 g (rendement : 34,7%) de 6-chloro-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoronico-tinate de méthyle ayant un point de fusion de 137-139°C.
Point de fusion : 139,5-140,5°C (recristallisation 20 dans l'éther diisopropylique).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 : 'J C=Q 1695.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) valeurs 6 : 25 3,93 (3H, s), 6,61-7,06 (2H, m), 7,94 (1H, d, J=9Hz), 8,15-8,57 (1H, m), 10,13 (1H, s large).
Exemple 6
On a mis 500 mg de 2-(2,4-difluorophénylamino) -5-f luoro-6-hydroxynicotinate de méthyle en 30 suspension dans 10 ml de chlorure de méthylène et, ~ à la suspension obtenue, on a ajouté 440 mg de chlo- * rure de 2,4,6-triméthylbenzène-sulfonyle et 220 mg de triéthylamine, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pen-35 dant trois heures. A cette solution, on a ajouté 53
i J
j 15 ml d'eau et on a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 15 ml d'eau, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, 5 à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 15 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 660 mg (rendement : 81,9%) de 2-(2,4-difluorophénylamino)- 5-fluoro-6-(2,4,6-triméthylbenzène-sulfonyloxy)nico-10 tinate de méthyle ayant un point de fusion de 153-155°C.
Point de fusion : 155-156°C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) c 15 cm-1 : ^ Q=0 1700.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) valeurs 6 : 2,33 (3H, s), 2,59 (6H, s), 3,92 (3H, s), 6,32-6,84 (2H, m), 6,92 (2H, s), 7,35-7,94 (1H, m), 8,05 20 (1H, d, J=9Hz), 10,17 (1H, s large).
De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a obtenu les composés suivants : o Le 2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6-méthane-sulfonyloxy-nicotinate de méthyle 25 Point de fusion : 120-121°C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 : V c=0 1690.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) 30 valeurs S ' * 3,30 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,60-7,15 (2H, m), ; 7,73-8,33 (m) *1 8,07 (d, J= 9Hz) J (2H)’ 10,00 (1H, s large).
54 ~ o Le 2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6-(2,4,6- triisopropylbenzène-sulfonyloxy)nicotinate d'éthyle s Point de fusion : 147-148°C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
5 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm"1 : 0 c=0 1700
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg) valeurs é : 1,21 (12H, d, J=7Hz), 1,28 (6H, d, J=7Hz), 10 1,40 (3H, t, J=7Hz), 2,55-3,30 (1H, m), 3,70-4,60 (m) "l 6,20-7,30 (m) ^ 4,73 (q, J=7Hz) J ^4H^ ’ 7,20 (s) / ^4H^ ’ 7,50-8,30 (m) *1 10,33 (1H, s large) 8,10 (d, J=9Hz) / 15 Exemple 7
On a mis 700 mg de 6-chloro-2-(2,4-difluoro-phénylamino)-5-fluoronicotinate de méthyle en suspension dans 7 ml de Ν,Ν-diméthylformamide et, à la suspension obtenue, on a ajouté 340 mg de triéthylamine 20 et 210 mg d'éthane-thiol à la température ambiante, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à 50°C pendant 4 heures. Ensuite, au mélange réactionnel, on a ajouté 40 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau, puis on a réglé le pH du mélange à 25 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le sol-30 vant par distillation sous pression réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 10 ml d'hexane, après quoi on a recueilli les cris-1 taux par filtration pour obtenir 620 mg (rendement : 81,9%) de 6-éthylthio-2-(2,4-difluorophénylamino)-35 5-fluoronicotinate de méthyle ayant un point de fusion 55 * de 113-114°C.
Point de fusion : 113,5-114°C (recristallisation dans l'éther diisopropylique).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 5 cm-1 : vJ c=0 1680
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) valeurs 6 : 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,07 (2H, q, J=7Hz), 3,90 (3H, s), 6,50-7,20 (2H, m), 7,66 (1H, d, J=10Hz), 10 7,80-8,50 (1H, m), 10,00 (1H, s large).
De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a obtenu le 2-(2,4-difluorophénylamino)- 5-fluoro-6-phénylthionicotinate de méthyle.
Point de fusion : 128-128,5°C (recristallisation - 15 dans l'éther diisopropylique).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) t cm“1 : 'J c=0 1685
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg) valeurs 6 : 20 3,90 (3H, s), 6,0-8,0 (m) \ 7,77 (d, J=10Hz) J » 10,25 (1H, s large).
Exemple 8
On a mis 1 g de 6-chloro-2-(2,4-difluoro-25 phénylamino)-5-fluoronicotinate de méthyle en suspension dans 10 ml de Ν,Ν-diméthylformamide et, à la suspension obtenue, on a ajouté 750 mg de dichlorhy-drate de 3-aminopyrrolidine et 1,44 g de triéthylamine, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réac-30 tion à 70°C pendant 30 minutes. Ensuite, au mélange ' réactionnel, on a ajouté 50 ml de chloroforme et 50 ml d'eau, puis on a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 25 ml d'eau et 25 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, 35 puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.
56 l On a éliminé le solvant par distillation sous pres sion réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 5 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour 5 obtenir 1,10 g (rendement : 95,1%) de 6-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-nicotinate de méthyle ayant un point de fusion de 139-140°G.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 10 cm-1 : \) c=0 1670
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg) valeurs 6 :.
1,58-2,27 (2H, m), 3,17-4,10 (m) N
3,84 (s) J (8H) l 15 6,57-7,12 (2H, m), 7,58 (1H, d, J=14Hz), 8,10-8,62 (1H, m), 10,32 (1H, s large).
‘ * De la même manière que celle décrite ci- dessus, on a obtenu le 6-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoronicotinate de 20 méthyle.
Point de fusion : 172-173°C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm"1 : c=0 1680, 1650.
25 Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) valeurs é : 2,13 (3H, s), 3,32-4,12 (m) ï 3,85 (s) J (HH), 6,57-7,07 (2H, m), 7,68 (1H, d, J=13Hz), 30 7,77-8,18 (1H, m), 10,05 (1H, s large).
Exemple 9 - On a dissous 650 mg de 6-(3-amino-l-pyrro- lidinyl)-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoronicoti-nate de méthyle dans 6,5 ml de chloroforme et, à la 35 solution obtenue, on a ajouté 190 mg d'anhydride i 57 J acétique, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 10 minutes. On a ensuite éliminé le solvant par distillation sous pression réduite. A la matière cris-5 talline ainsi obtenue, on a ajouté 2 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 720 mg (rendement : 99,4%) de 6-(3-acétylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluoro-phénylamino)-5-fluoronicotinate de méthyle ayant un 10 point de fusion de 199-200°C.
Point de fusion : 202-203°C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 : \J c_0 1675.
t 15 Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg- diméthylsulfoxyde-dg) valeurs ό : 9 1,63-2,27 (m) ï 3,38-4,62 (m) \ 1,91 (s) J 3,82 (s) * (8H)’ 6,63-7,17 (2H, m), 7,62 (1H, d, J=14Hz), 20 7,83-8,60 (2H, m), 10,30 (1H, s large).
Exemple 10
On a mis 120 mg de dichlorhydrate de 3-amino-pyrrolidine en suspension dans 3 ml de N,N-diméthyl-formamide et, à la suspension obtenue, 'on a ajouté 25 250 mg de triéthylamine, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 5 minutes. Ensuite, au mélange réactionnel, ori a ajouté 300 mg de 2-(2,4-difluorophényl-amino)-5-fluoro-6-(2,4,6-triméthylbenzène-sulfonyloxy)-30 nicotinate de méthyle et on a soumis le mélange obtenu ~ à une réaction à la température ambiante pendant 1,5 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté 10 ml de chloroforme et 10 ml d'eau, puis on a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 35 10 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse saturée ! 58 de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du » sulfate de magnésium anhydre. Ensuite, à la couche : organique, on a ajouté 100 mg d'anhydride acétique et on a soumis le mélange obtenu à une réaction à 5 la température ambiante pendant 10 minutes, après quoi on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite. A la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 5 ml d'éther diéthylique et on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 10 210 mg (rendement : 82,4%) de 6-(3-acétylamino-l- pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-nicotinate de méthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 9.
ï 15 De la même manière que celle décrite ci- dessus, on a obtenu le 6-(4-acétyl-l-pipérazinyl)- * 2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoronicotinate de méthyle.
Les propriétés physiques de ce composé 20 étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 8.
Exemple 11
On a dissous 3,89 g de 2-(2,4-difluorophénylamino )-5-fluoro-6-(mésitylène-sulfonyloxy)-25 nicotinate de méthyle dans 39 ml de N,N-diméthylfor- mamide et, à la solution obtenue, on a ajouté 1,34 g de thiophénol et 1,23 g de triéthylamine, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 5 heures. Ensuite, au 30 mélange réactionnel, on a ajouté 120 ml d'acétate 5 d'éthyle et 120 ml d'eau, tandis que l'on a réglé ^ le -pH du mélange à 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 80 ml d'eau et 80 ml d'une solu-35 tion aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on 59 s l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 20 ml de n-hexane, après quoi on a re-5 cueilli les cristaux ainsi déposés par filtration pour obtenir 2,85 g (rendement : 90,2%) de 2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6-phénylthionicotinate de méthyle ayant un point de fusion de 126-128°C.
Les propriétés physiques de ce composé étaient iden-10 tiques à celles du composé obtenu à l'exemple 7.
De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a obtenu le 2-(2,4-difluorophénylamino)- 6-éthylthio-5-fluoronicotinate de méthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques î 15 à celles du composé obtenu à l'exemple 7.
Exemple 12
On a mis 3 g de 2-(2,4-difluorophénylamino)- 5-fluoro-6-hydroxynicotinate de méthyle en suspension dans 30 ml de méthanol et, à la suspension ainsi 20 obtenue, on a ajouté 16,1 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N à la température ambiante, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à reflux pendant 4 heures. Ensuite, on a ajouté le mélange réactionnel à un mélange de 60 ml d'acé-25 täte d'éthyle et de 60 ml d'eau, puis on a séparé la couche aqueuse. On a réglé la couche aqueuse à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique 6N et on a recueilli les cristaux ainsi déposés par filtration, on les a lavés successivement avec 15 ml d'eau et 30 15 ml d'alcool isopropylique pour obtenir 2,68 g " (rendement· : 93,7%) d'acide 2-(2,4-difluorophényl- * amino)-5-fluoro-6-hydroxynicotinique ayant un point de fusion de 213-216°C.
Point de fusion : 215-216°C (recristallisation dans 35 un mélange 1:1 en volume d'acétone et d'éthanol).
60 i Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 : n) c=0 1700
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl-sulfoxyde-dg ) valeurs (f : 5 6,65-7,58 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=llHz), 8,12-8,68 (1H, m), 10,49 (1H, s large).
De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a obtenu l'acide 5-fluoro-2-(4-fluoro-phénylamino)-6-hydroxynicotinique.
10 Point de fusion : 216-217°C (recristallisation dans un mélange 1:1 en volume d'acétone et de méthanol). Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm”1 : Ό c_0 1685 (saillie).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl-l 15 sulfoxyde-dg) valeurs 6 : 6,84-7,94 (5H, m), 10,33 (1H, s large).
^ Exemple 13
On a dissous 2 g de 2-(2,4-difluorophényl-amino)-5-fluoro-6-méthoxynicotinate de méthyle dans 20 60 ml de tétrahydrofuranne et, à la solution obtenue, on a ajouté 25,5 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN à la température ambiante, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à reflux pendant 7 heures. Ensuite, on a éliminé le solvant 25 par distillation sous pression réduite et, au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau, après quoi on a réglé le pH du mélange obtenu à 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a lavé successivement la couche organique 30 avec 50 ml d'eau et 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée - sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a 35 ajouté 10 ml d'éther diéthylique, après quoi on a 61 5 recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 1,40 g (rendement : 73,3%) d'acide 2-(2,4-difluoro-phénylamino)-5-fluoro-6-méthoxynicotinique ayant un point de fusion de 237-240°C.
5 Point de fusion : 239-240°C (recristallisation dans 1'acétone).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm"1 : 0 c=0 1665.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl-10 sulfoxyde-dg) valeurs 6 : 3,98 (3H, s), 6,76-7,48 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=llHz), 8,10-8,60 (1H, m), 10,51 (1H, s large).
De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a obtenu les composés suivants : s 15 o L'acide 6-chloro-2-(2,4-difluorophénylamino)-5- fluoronicotinique.
^ Point de fusion : 226-228°C (recristallisation dans le benzène).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 20 cm-1 : ^c=0 1680.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (acétone-dg) valeurs é : 6,60-7,41 ( 2H, m) , 7,90-8,50 (m) 'i 8,10 (d, J=9Hz) J ^2H^’ 25 10,30 (1H, s large), 10,64 (1H, s large).
o L'acide 2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6-(2,4,6-triméthylbenzène-sulfonyloxy)nicotinique. Point de fusion : 179-180°C (recristallisation dans le benzène).
30 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) r cm"1 : \J c=0 1665 ^ Spectre de résonance magnétique nucléaire (acétone- dc) valeurs é :
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, 2,32 (3H, s), 2,55 (6H, s), 6,37-8,52 (m) ' 7,05 (s) k (7H) 8,24 (d, J=9Hz)* 62 10,37 (1H, s large), 5 o L'acide 2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6- (2,4,6-triisopropylbenzène-sulfonyloxy)nicotinique. Point de fusion : 163,5-164,5°C (recristallisation dans le benzène).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 10 cm“1 : c=0 1675.
Spectre de résonance magnétique nucléaire CDC13 / ^diméthylsulfoxyde-dg^ valeurs | 15 1,22 (12H, d, J=7Hz), 1,30 (6H, d, J=7Hz), 2,55-3,30 (1H, m), 3,70-4,40 (2H, m), \ 6,20-8,30 (m) 9,66 (1H, s large), 7,22 (s) ► (6H), 8,18 (d, J=9Hz) , 20 10,57 (1H, s large) o L'acide 6-éthylthio-2-(2,4-difluorophénylamino)- 5-fluoronicotinique.
Point de fusion : 209-210°C (recristallisation dans le benzène).
25 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm“1 : >) c=0 1665.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (acétone-dg) valeurs é : 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,14 (2H, q, J=7Hz), 30 6,70-7,50 (2H, m), 7,60-8,50 (m) 'i 7,80 (d, J=9Hz) ï » m 9,70 (1H, s large), 10,27 (1H, s large).
o L'acide 2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6-phénylthionicotinique.
63
Point de fusion : 264-265°C (recristallisation dans un mélange 1:1 en volume d'acétate d'éthyle et r d'éthanol).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 5 cm-1 : ^ c=0 1660.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl-sulfoxyde-dg) valeurs é : 6,00-7,73 (8H, m), 7,85 (1H, d, J=10Hz), 10,58 (1H, s large).
10 Exemple 14
On a mis 980 mg de 6-(3-acétylamino-l-pyr-rolidinyl)-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoronico-tinate de méthyle en suspension dans un mélange de 30 ml de tétrahydrofuranne, de 10 ml de méthanol et I 15 de 4 ml d'eau et, à la suspension obtenue, on a ajouté 5,3 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à 65°C pendant 3 heures. Ensuite, on a ajouté le mélange réactionnel à un mélange de 50 ml 20 d'acétate d'éthyle et de 50 ml d'eau, puis on a séparé la couche aqueuse, après quoi on en a réglé le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique IN. On a recueilli les cristaux ainsi déposés par filtration et on les a lavés successivement avec 2 ml d'eau et 2 ml d'étha-25 nol pour obtenir 880 mg (rendement : 93%) d'acide 6-(3-acétylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorophényl-amino)-5-fluoronicotinique ayant un point de fusion de 232-234°C.
Point de fusion : 233,5-236°C (recristallisation dans 30 un mélange 1:1 en volume d'acétone et de méthanol). Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 : s) c=0 1645.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (TFA-d^) valeurs é : 64 . 2,00-2,68 (mK 3,62-5,03 (5H, m), 2,28 (s) ) (5H)> r 6,82-7,80 (3H, m), 8,27 (1H, d, J=13Hz).
De la même manière que celle décrite ci-5 dessus, on a obtenu l'acide 6-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoronicotinique.
Point de fusion : 243-244°C (recristallisation dans un mélange 1:1 en volume d'acétate d'éthyle et d'éthanol) .
10 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm"1 : \) c=0 1670, 1635 (saillie).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (TFA-d^) valeurs é : 2,48 (3H, s), 3,47-4,40 (8H, m), ! 15 6,83-7,82 (3H, m), 8,47 (1H, d, J=13Hz).
Exemple 15 " On a mis 130 mg de 6-(4-acétyl-l-pipérazinyl)- 2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoronicotinate de méthyle en suspension dans 3,9 ml de méthanol et, 20 à la suspension obtenue, on a ajouté 3,33 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à reflux pendant 2 heures. Au mélange réactionnel, on a ajouté 2 ml d'eau et on en a réglé le pH à 8,5 avec de 25 l'acide chlorhydrique IN, après quoi on a recueilli les cristaux ainsi déposés par filtration et on les a lavés avec 2 ml d'eau pour obtenir 110 mg (rendement : 98,2%) d'acide 2-(2,4-difluorophénylamino)- 5-fluoro-6-(l-pipérazinyl)nicotinique ayant un point 30 de fusion de 279-281°C.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm 1 : c_0 1625 (saillie).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (TFA-d^) valeurs ê : 35 3,53-4,33 (8H, m), 6,87-7,77 (3H, m), 8,53 (1H, d, 65 J=13Hz).
De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a obtenu l'acide 6-(3-amino-l-pyrrolidi-nyl)-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoronicotinique.
5 Point de fusion : 249-250°C.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm *" : \) 1630 (saillie).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (TFA-d^) valeurs (f : 10 2,47-2,92 (2H, m), 3,72-4,23 (2H, m), 4,23-4,73 (3H, m), 6,95-7,77 (3H, m), 8,36 (1H, d, J=13Hz).
Exemple 16
On a mis 5 g d'acide 2-(2,4-difluorophényl-s 15 amino)-5-fluoro-6-méthoxy-nicotinique en suspension dans'150 ml de chlorure de méthylène et, à la suspen-1 sion obtenue, on a ajouté 5,98 g de chlorure de thio- nyle et 3 gouttes de Ν,Ν-diméthylformamide, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction 20 à reflux pendant 2 heures. On a éliminé le solvant et le chlorure de thionyle en excès par distillation sous pression réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 10 ml de n-hexane, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour 25 obtenir 4,87 g (rendement : 91,7%) de chlorure de 2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6-méthoxynico-tinoyle ayant un point de fusion de 153-154°C.
Point de fusion : 154-155°C (recristallisation dans le chlorure de méthylène).
30 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 5 cm-1 : J c=0 1680
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg) 1 valeurs é : 66 ' 3,98 (3H, s), 6,60-7,10 (2H, m), 7,70-8,30 (m) . 9,65 (1H, s large) 8,06 (d, J=10Hz)J (2H)’
De la même manière que celle décrite ci-5 dessus, on a obtenu les composés repris dans le tableau 3.
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w o Exemple 17 69
On a dissous 500 mg de chlorure de 2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6-(mésitylène-sulfonyl-oxy)nicotinoyle dans 10 ml de chlorure de méthylène 5 et, dans la solution obtenue, à -20°C, on a versé goutte à goutte 1 ml d'une solution de chlorure de méthylène contenant 77 mg d'imidazole et 120 mg de triéthylamine, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pen-10 dant 30 minutes. Ensuite, au mélange réactionnel, on a ajouté 5 ml d'eau et on en a réglé le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d'une solution aqueuse saturée - 15 de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 2 ml d'éther diisopropylique, après quoi on a re-20 cueilli les cristaux par filtration pour obtenir 485 mg (rendement : 91,1%) de l-£*2-(2,4-difluoro-phénylamino)-5-fluoro-6-(mésitylène-sulfonyloxy)-nicotinoyl .Jimidazole ayant un point de fusion de 98-101°C.
25 Point de fusion : 103-105°C (recristallisation dans un mélange 5:2 en volume d'éther diisopropylique et d'éther diéthylique).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 : V c=0 1670 , - 30 Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) valeurs 6 : 2,33 (3H, s), 2,60 (6H, s), 6,35-8,15 (9H, m), 9,60 (1H, s large).
De la même manière que celle décrite ci-des-35 sus, on a obtenu les composés repris dans le tableau 4.
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Exemple 18
On a dissous 200 mg de chlorure de 2-(2,4-1 difluorophénylamino)-5-fluoro-6-méthoxy-nicotinoyle dans 7 ml de tétrahydrofuranne anhydre et, dans la 5 solution obtenue, à une température de -20 à -10°C, on a versé goutte à goutte 1 ml d'une solution de tétrahydrofuranne anhydre contenant 45 mg d'imidazole et 65 mg de triéthylamine, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température 10 ambiante pendant 30 minutes. Ensuite, on y a ajouté 150 mg d'éthoxycarbonylacétäte de magnésium à la température ambiante et on a soumis le mélange obtenu à une réaction à reflux pendant 30 minutes, après quoi on a ajouté le mélange réactionnel à un mélange ; 15 de 10 ml d'acétate d'éthyle et de 10 ml d'eau. On a réglé le pH du mélange à 2 avec de l'acide chlor-- hydrique 2N. On a séparé la couche organique et on y a ajouté 5 ml d'eau, après quoi on en a réglé le pH à 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydro-20 génocarbonate de sodium. On a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distil-25 lation sous pression réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 1 ml d'éther di-isopropylique, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 190 mg (rendement : 81,7%) de 2-£*2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-30 6-méthoxynicotinoylJ7a°étate d'éthyle ayant un point - de fusion de 148-149°C.
: Point de fusion : 149-150°C (recristallisation dans le benzène).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 35 cm-1 : Ό c=0 1745.
73
Spectre de résonance magnétique nucléaire (GDClg) valeurs ($ · I, 30 (3H, t, J=7Hz), 3,90 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 5 7,73 (1H, d, J=10Hz), 7,90-8,40 (1H, m), II, 19 (1H, s large).
Exemple 19
On a répété le même procédé que celui décrit dans les exemples 16 et 18 pour obtenir les 10 composés repris dans le tableau 5.
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Exemple 20 77
On a dissous 200 mg de l-£" 2-(2,4-difluoro-? phénylamino)-5-fluoro-6-(mésitylène-sulfonyloxy)nico- tinoylUimidazole dans 4 ml de tétrahydrofuranne 5 anhydre et, à la solution obtenue, on a ajouté 90 mg d'éthoxycarbonylacétate de magnésium, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à 50-60°C pendant 20 minutes. Ensuite, on a ajouté le mélange réactionnel à un mélange de 10 ml d'acétate 10 d'éthyle et de 10 ml d'eau et on en a réglé le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée 5 15 sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite ^ et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 1 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 20 175 mg (rendement : 84,2%) de 2-/72-(2,4-difluoro- phénylamino)-5-fluoro-6-(mésitylène-sulfonyloxy)nico-tinoyl"J acétate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 19.
25 De la même manière que celle décrite ci- dessus, on a obtenu les composés suivants : • o Le 2-£*2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6- méthoxynicotinoylJ acétate d'éthyle. o Le 2-£"2-(2,4-difluorophénylamino)-6-éthylthio-30 5-fluoronicotinoyl_7acétate d'éthyle.
o Le 2-£*2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6-phénylthionicotinoyl .7acétate d'éthyle.
Les propriétés physiques de ces composés étaient identiques à celles des composés respectifs 35 obtenus dans les exemples 18 et 19.
Exemple 21 78
On a mis 930 mg d'acide 6-(3-acétylamino-* 1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro- nicotinique en suspension dans 37 ml de tétrahydro-5 furanne anhydre et, à la suspension obtenue, tout en refroidissant à la glace, on a ajouté 760 mg de N,N'-carbonyl-diimidazole, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 12 heures. Ensuite, au mélange 10 réactionnel, on a ajouté 670 mg d'éthoxycarbonyl-acétate de magnésium et on a soumis le mélange obtenu à une réaction à 60°C pendant 2 heures. On a ajouté le mélange réactionnel à un mélange de 100 ml d'acétate d'éthyle et de 50 ml d'eau et on l 15 en a réglé le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N, après quoi on a séparé la couche organique. A ^ la couche organique, on a ajouté 50 ml d'eau et on en a réglé le pH à 7 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On a séparé 20 la couche organique, on 1'a lavée successivement avec 50 ml d'eau et 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on 1'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et on 25 a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie en colonne ^J'Wako Silica Gel C-200", éluant : chloroforme-éthanol (200:1 en volume)J pour obtenir 610 mg (rendement : 55,7%) de 2—ΖΓ6-(3-acétylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-- 30 nicotinoylJ acétate d'éthyle ayant un point de fusion de 182-184ÛC.
; Exemple 22 (1) On a mis 2,34 g d'acide 2-(2,4-difluoro-phénylamino)-5-fluoro-6-hydroxy-nicotinique en sus-35 pension dans 94 ml de tétrahydrofuranne anhydre et, 79 à la suspension obtenue, tout en refroidissant à la glace, on a ajouté 2 g de N,N'-carbonyldiimidazole, ' après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 2 heures.
5 Ensuite, au mélange réactionnel, on a ajouté 3,50 g d'éthoxycàrbonylacétate de magnésium et on a soumis le mélange à une réaction à reflux pendant 1,5 heure, après quoi on a ajouté le mélange réactionnel à un mélange de 150 ml d'acétate d'éthyle et de 150 ml 10 d'eau, puis on a réglé le pH du mélange à 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On a séparé la couche organique et on l'a lavée successivement avec 80 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 80 ml d'eau, après quoi on y a ajouté l 15 80 ml d'eau et on en a réglé le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On a séparé la couche ' organique, on 1'a lavée successivement avec 80 ml d'eau et 80 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sul-20 fate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 8 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 1,93 g (rende-25 ment : 66,2%) de 2-^2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6-hydroxynicotinoyl_7acétate d'éthyle ayant un point de fusion de 161-162°C.
Point de fusion : 161,5-162°C (recristallisation dans le benzène).
30 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) ' cm-1 : c=0 1725,1665.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg) valeurs é : 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,74 (2H, s), 4,20 (2H, q, 35 J=7Hz), 6,57-7,69 (4H, m), 10,17 (1H, s large), 80 11,52 (1H, s large).
De la même manière que celle décrite ci-* dessus, on a obtenu le 2-£"5-fluoro-2-(4-fluoro- phénylamino)-6-hydroxynicotinoylJ acétate d'éthyle.
5 Point de fusion : 185°C (décomposition) (recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm”1 : 0 c=o 1715, 1685.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg) 10 valeurs é : I, 30 (3H, t, J=7Hz), 3,75 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 7,08-7,34 (4H, m), 7,48 (1H, d, J=llHz), II, 86 (1H, s large).
(2) On a répété le même procédé que celui r. 15 décrit sub (1) ci-dessus, avec cette exception que l'on a modifié la température réactionnelle et le ; temps de réaction à 60°C et à 3 heures respectivement pour obtenir le 2-£,2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6-hydroxynicotinoylJ7a°étate d'éthyle avec 20 un rendement de 34,5%.
Exemple 23
On a dissous 700 mg d'acide 6-chloro-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoronicotinique dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre et, à la solution 25 obtenue, tout en refroidissant à la glace, on a ajouté 1,13 g de N,N'-carbonyldiimidazole, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 6 heures. Ensuite, on y a ajouté 990 mg d'éthoxycarbonylacétate de 30 magnésium et on a soumis le mélange obtenu à une réaction à 55°C pendant 2 heures, après quoi on a ajouté le mélange réactionnel à un mélange de 75 ml d'acétate d'éthyle et de 65 ml d'eau. On en a réglé le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On a 35 séparé la couche organique et on a ajouté 30 ml 81 d'eau, après quoi on en a réglé le pH à 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate s de sodium. On a séparé la couche organique, on 1'a lavée successivement avec 30 ml d'eau et 30 ml d'une 5 solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.
On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie en colonne Γ "Wako Silica Gel 10 C-200", éluant : benzène 77 pour obtenir 680 mg (rendement : 78,9%) de 2-/76-chloro-2-(2,4-difluoro-phénylamino)-5-fluoronicotinoyl acétate d'éthyle .
Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple ; 15 19.
De la même manière que celle décrite ci-* dessus, on a obtenu les composés suivants : o le 2.-C, 2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6-méthoxynicotinoylacétate d'éthyle, 20 o le 2-£"2'-(2,4-difluorophénylamino)-6-éthylthio- 5-fluoronicotinoylJ acétate d1 éthyle, o le 2-/72-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6-phénylthionicotinoyl 77acétate d'éthyle, o le 2-^’2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6-25 (2,4,6-triméthylbenzène-sulfonyloxy)nicotinoyl77 acétate d'éthyle, o le 2-/76-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-2-(2,4-difluoro-phénylamino)-5-fluoronicotinoyl77acétate d'éthyle. Les propriétés physiques de ces composés 30 étaient identiques à celles des composés respectifs " obtenus dans les exemples 18 et 19.
Exemple 24 (1) On a mis 280 mg d'acide 2-(2,4-difluoro-phénylamino)-5-fluoro-6-méthoxy-nicotinique en suspen-35 sion dans 3 ml de chlorure de méthylène et, à la sus- 82 t pension obtenue, on a ajouté 580 mg de chlorure de thionyle et une goutte de Ν,Ν-diméthylformamide à * la température ambiante, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à reflux pendant 2 5 heures. On a éliminé le solvant et le chlorure de thionyle en excès par distillation sous pression réduite, tandis que l'on a dissous la matière cristalline ainsi obtenue dans 6 ml de chlorure de méthylène .
10 (2) On a dissous 590 mg de malonate de diphénylméthyl-éthyle dans 6 ml de tétrahydrofuranne anhydre et, à -20°C, on a ajouté 90 mg d'hydrure de sodium (pureté : 50%), après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à une température de l 15 0 à 10°C pendant une heure. Ensuite, on a refroidi le mélange réactionnel à -20°C et on y a ajouté -5 goutte à goutte la solution de chlorure de méthylène obtenue sub (1) ci-dessus à la même température, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à 20 une température de -20 à -10°C pendant 30 minutes.
Au mélange réactionnel, on a ajouté 120 mg d'acide acétique et on a éliminé le solvent par distillation sous pression réduite, après quoi, au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 25 ml d'eau. On a réglé le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 10 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magné-30 sium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 5 ml d'éther diisopropylique, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 430 mg (rendement : 79,2%) de 2-(2,4-35 difluorophénylamino)-5-fluoro-6-méthoxy-nicotinoyl- 83 ! malonate de diphénylméthyl-éthyle.
Point de fusion : 130-131°C (recristallisation dans r un mélange 10:1 en volume de benzène et de n-hexane).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 5 cm-'*' : ^ 1740, 1730 (saillie).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg) valeurs 6 : 1,24 (3H, t, J=7Hz), 3,94 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5,14 (1H, s), 6,40-7,64 (14H, m), 10 7,70-8,20 (1H, m), 11,10 (1H, s large).
(3) On a dissous 200 mg de 2-(2,4-difluoro-phénylamino)-5-fluoro-6-méthoxynicotinoyl-malonate de diphénylméthyl-éthyle dans 2 ml d'anisole et, à la solution obtenue, tout en refroidissant à la glace, c- 15 on a ajouté 2 ml d'acide trifluoracétique, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la même température pendant 10 minutes. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, 20 on a ajouté 2 ml d'éther diisopropylique, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 120 mg (rendement : 94,3%) de 2-£j"2-(2,4-difluorophénylamino ) -5-fluoro-6-méthoxynicotinoyl "J-acétate d'éthyle.
25 Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 18.
Exemple 25
On a dissous 100 mg de 2-£*2-(2,4-difluoro-- 30 phénylamino)-5-fluoro-6-hydroxynicotinoylJ7acétate * d'éthyle dans 2 ml d'acétate d'éthyle et, à la solu tion ainsi obtenue, tout en refroidissant à la glace, on a ajouté une solution d'éther diéthylique contenant 15 mg de diazométhane, après quoi on a soumis • 35 le mélange obtenu à une réaction à la température 84 ambiante pendant 30 minutes. Ensuite, au mélange réactionnel, on a ajouté de l'acide acétique jus-* qu'à ce qu'il n'y ait plus formation de mousse dans le mélange réactionnel. On a ensuite éliminé le 5 solvant par distillation sous pression réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 2 ml d'éther diisopropylique, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 80 mg (rendement : 77%) de 2-^2-( 2,4-difluorophényl- 10 amino)-5-fluoro-6-méthoxynicotinoylJ7acétate d'éthyle.
Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 18. Exemple 26
On a dissous 400 mg de 2-£2-(2,4-difluoro-î 15 phénylamino)-5-fluoro-6-hydroxynicotinoyl Jacétate d'éthyle dans 4 ml de chlorure de méthylène et, à la solution ainsi obtenue, tout en refroidissant à la glace, on a ajouté 300 mg de chlorure de 2,4,6-triméthylbenzène-sulfonyle et 150 mg de triéthylamine, 20 après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 2 heures. Ensuite, au mélange réactionnel, on a ajouté 4 ml de chlorure de méthylène et 4 ml d'eau, tandis que 1'on a séparé la couche organique, on 1'a lavée 25 successivement avec 4 ml d'eau et 4 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, 30 on a ajouté 2 ml d'éther diéthylique, après quoi on • a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 520 mg (rendement : 85,8%) de 2-/^2-(2,4-difluoro-phénylamino)-5-fluoro-6-(2,4,6-triméthylbenzène-sulfonyloxy)nicotinoylJ7acétate d'éthyle. Les pro-35 priétés physiques de ce composé étaient identiques 85 à celles du composé obtenu à l'exemple 19.
De la même manière que celle décrite ci-^ dessus, on a obtenu les composés suivants : o le 2-£2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6-5 méthane-sulfonyloxynicotinoylJ7a°etate d'éthyle, point de fusion : 98-99°C (recristallisation dans le benzène).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 : >) c=0 1730.
10 Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg) valeurs : 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,28 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 6,63-7,43 (2H, m), 7,70-8,23 (m) *1 10,78 (1H, s large) | 15 7,97 (d, J=9Hz)> o Le 2-JZ 2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6-j (2,4,6-triisopropylbenzène-sulfonyloxy)nicoti- noylJ7acétate d'éthyle.
Les propriétés physiques de ce composé 20 étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 19.
Exemple 27
On a dissous 150 mg de 2-£"6-chloro-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoronicotinoyl "Jacétate 25 d'éthyle dans 1,5 ml de Ν,Ν-diméthylformamide et, à la solution obtenue, on a ajouté 70 mg de thio-phénol et 60 mg de triéthylamine, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 1 heure. Ensuite, 30 au mélange réactionnel, on a ajouté 20 ml d'acétate
- d'éthyle et 10 ml d'eau, puis on en a réglé le pH
: à 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a séparé la couche organique, on 1'a lavée successivement avec 10 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse 35 saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée 86 sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite = et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 5 ml de n-hexane, après quoi on a recueilli 5 les cristaux par filtration pour obtenir 170 mg (rendement : 94,6%) de 2-£"2-(2,4-difluorophényl-amino)-5-fluoro-6-phény1thionicotinoylJ acétate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à 10 l'exemple 19.
Exemple 28
On a dissous 100 mg de 2-£72-(2,4-difluoro-phénylamino)-5-fluoro-6-(2,4,6-trimé thylbenzène-sulfonyloxy)nicotinoyl_7acétate d'éthyle dans 1 ml 7 15 de Ν,Ν-diméthylformamide et, à la solution ainsi obtenue, on a ajouté 17 mg d'éthane-thiol et 28 mg de triéthylamine, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 4 heures. Ensuite, au mélange réactionnel, on 20 a ajouté 3 ml d'acétate d'éthyle et 3 ml d'eau et on en a réglé le pH à 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 2 ml d'eau et 2 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a 25 séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie en colonne £*"Wako Silica Gel C-200", éluant : benzène/n-hexane (1:2 en volume)J pour 3 30 obtenir 50 mg (rendement : 67,4%) de 2-/7 2-(2,4- difluorophénylamino)-6-éthylthio-5-fluoronicotinoyl_7 acétate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 19.
87
De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a obtenu le 2-£‘2-(2,4-difluorophényl-s amino)-5-fluoro-6-phénylthionicotinoyl _7acétate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé 5 étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 19.
Exemple 29
On a dissous 500 mg de 26-chloro-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoronicotinoyl "Jacétate 10 d'éthyle dans 5 ml de chloroforme et, à la solution obtenue, on a ajouté 260 mg du dichlorhydrate de 3-aminopyrrolidine et 500 mg de triéthylamine, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à reflux pendant 1,5 heure. Ensuite, on a ajouté - 15 le mélange réactionnel à un mélange de 5 ml de chlo roforme et de 5 ml d'eau, puis on a séparé la couche ^ organique, on l'a lavée successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate 20 de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 2 ml d'éther diisopropylique, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 480 mg (rendement : 25 84,7%) de 2-£T6-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4- difluorophénylamino)-5-fluoronicotinoylJ7 acétate d'éthyle ayant un point de fusion de 140-142°C. Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm"1 : >) c=0 1730.
30 Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl-sulfoxyde-dg) valeurs S · 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,50-2,30 (2H, m), 3,30-4,40 (9H, m), 6,80-7,60 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=14Hz), 8,00-8,70 (1H, m), 35 11,45 (1H, s large).
88
Exemple 30
On a dissous 140 mg de pipérazine anhydre 5 dans 1,5 ml d'éthanol et, à la solution obtenue, on a ajouté par portions 150 mg de 2.-C 6-chloro-2-5 (2,4-difluorophénylamino)-5-fluoronicotinoylJ acé tate d'éthyle et l'on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 30 minutes. Ensuite, on a ajouté le mélange réactionnel à un mélange de 5 ml de chloroforme et de 5 ml 10 d'eau, puis on a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 3 ml d'eau et 3 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on 1'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.
On a éliminé le solvant par distillation sous pres-15 sion réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 2 ml de n-hexane, après quoi on a j recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 70 mg (rendement : 41,2%) de 2-£2-(2,4-difluorophénylamino )-5-fluoro-6-(1-pipérazinyl)nicotinoyl.7 20 acétate d'éthyle.
Point de fusion : 121-123°C (recristallisation dans un mélange 10:1 en volume d'acétate d'éthyle et de n-hexane).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 25 cm 1 : ç_q 1745, 1730 (saillie).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg) valeurs 6 : 1,30 (3H, t, J=7Hz), 2,76-3,10 (4H, m), 3,55-4,00 (6H, m), 4,21 (2H, q, J=7Hz), * 30 6,40-7,20 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=14Hz), 7,75-8,35 (1H, m), 11,10 (1H, s large), s Exemple 31
On a mis 50 mg de dichlorhydrate de 3-amino-pyrrolidine en suspension dans 1,5 ml de chloroforme 35 et, à la suspension obtenue, on a ajouté 110 mg de 89 triéthylamine, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pen-~ dant 10 minutes. Ensuite, on a ajouté 150 mg de 2-C2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6-(2,4,6-5 trimé thy lbenzène-sulfonyloxy )nicotinoyl acétate d'éthyle et l'on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 1,5 heure. Ensuite, au mélange réactionnel, on a ajouté 5 ml de chloroforme et 5 ml d'eau, puis on a séparé 10 la couche organique, on l'a lavée successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite " 15 et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 2 ml d'éther diisopropylique, après quoi on . a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 110 mg (rendement : 93,2%) de 2-£" 6-(3-amino-l-pyr-rolidinyl)-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-20 nicotinoyl.7acétate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 29.
Exemple 32
On a dissous 130 mg de pipérazine anhydre 25 dans 2 ml de chlorure de méthylène et, à la solution obtenue, tout en refroidissant à la glace, on a ajouté 200 mg de 2-£"2-(2,4-difluorophénylamino)-5-f luoro-6-(2,4,6-triméthylbenzène-sulfonyloxy)nicoti-noylJacétate d'éthyle, après quoi on a soumis le 30 mélange obtenu à une réaction à la même température pendant 40 minutes. Ensuite, on a ajouté le mélange réactionnel à un mélange de 10 ml d'acétate d'éthyle —à et de 10 ml d'eau, puis on a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 2 ml d'une 35 solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de 90 sodium et 2 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sul- - fate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, à la ma- 5 tière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 1 ml de n-hexane, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 110 mg (rendement : 69,9%) de 2-/72-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro- 6-(l-pipérazinyl)nicotinoylJ7acétate d'éthyle. Les 10 propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 30.
Exemple 33
On a dissous 100 mg de 2-/7 6-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro- - 15 nicotinoyl/7acétate d'éthyle dans 1 ml de chloroforme et, à la solution obtenue, on a ajouté 26 mg d'anhydride acétique, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 30 minutes. Ensuite, on a ajouté le mélange 20 réactionnel à un mélange de 1 ml d'eau et de 1 ml de chloroforme, puis on a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 1 ml d'eau et 1 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhy-25 dre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 0,5 ml d'éther diisopropylique, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 80 mg (rendement : 72,8%) de 2-/76-(3-30 acétylamino-l-pyrrolidiny1)-2-(2,4-difluorophényl- amino)-5-fluoronicotinoyl J acétate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 19.
De la même manière que celle décrite ci-35 dessus, on a obtenu le 2-/76-(4-acétyl-l-pipérazinyl)- 91 2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoronicotinoyl ^acétate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce corn-- posé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 19.
5 Exemple 34
On a dissous 5,80 g de 2-£2-(2,4-difluoro-phénylamino)-5-fluoro-6-(2,4,6-triisopropylbenzène-sulfonyloxy)nicotinoylJ acétate d'éthyle dans 58 ml de Ν,Ν-diméthylformamide et, à la solution obtenue, 10 on a ajouté 1,24 g de thiophénol et 1,23 g de tri- éthylamine, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 4 heures. Ensuite, au mélange réactionnel, on a ajouté 400 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau et s 15 on en a réglé le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 200 ml d'eau et 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.
20 On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 50 ml de n-hexane, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 3,99 g (rendement : 95,6%) de 2-£"2-(2,4-25 difluorophénylamino)-5-fluoro-6-phénylthionicoti- noyl Jacétate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 19.
De la même manière que celle décrite ci-i 30 dessus, on a obtenu le 2-£" 2-(2,4-difluorophényl amino )-6-éthylthio-5-fluoronicotinoyl ^acétate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé v étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 19.
92 t ^ Exemple 35
On a mis 1 g de 2-£72-(2,4-difluorophényl- - amino)-5-fluoro-6-hydroxynicotinoyl "Jacétate d'éthyle en suspension dans 10 ml d'acétonitrile anhydre et, 5 à la suspension obtenue, tout en refroidissant à la glace, on a ajouté 390 mg de triéthylamine et 670 mg de chlorure de diéthylphosphoryle, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 1,5 heure. A ce mélange 10 réactionnel, on a ajouté 50 ml de chlorure de méthylène et 50 ml d'eau, puis on a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 4 portions de 50 ml d'eau, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation f 15 sous pression réduite et, au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 15 ml de n-hexane, après quoi on a - recueilli les cristaux ainsi déposés par filtration pour obtenir 1,26 g (rendement : 91%) de 2-/Γ6-dié-thoxyphosphinyloxy-2-(2,4-difluorophénylamino)-5- 20 fluoronicotinoylJ acétate d'éthyle ayant un point de fusion de 127-130°C.
Point de fusion : 131,5-133°C (recristallisation dans le benzène).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 25 cm"1 : \) C=Q 1740.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg) valeurs é : 1,30 (3H, t, J=7Hz), 1,33 (3H, t, J=7Hz), 1,35 (3H, t, J=7Hz), 3,95 (2H, s), 5 30 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,25 (2H, q, J=7Hz), - 4,30 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 7,96 (1H, d, J=9Hz), 8,15-8,75 (1H, m), v 11,05 (1H, s large).
De la même manière que celle décrite ci-35 dessus, on a obtenu le 2-£* 2-(2,4-difluorophényl- 93 amino)-6-diphénoxyphosphinyloxy-5-fluoronicoti-noylJ7acétate d'éthyle.
- Point de fusion ; 85-86°C (recristallisation dans l'éther diéthylique.
5 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm“1 : Ό c=0 1740.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) valeurs é : 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,90 (2H, s), 10 4,20 (2H, q, J=7Hz) , 6,30-7,60 (m) >i (12H)>
7,22 (s large)J
7,75-8,55 (2H, m), 11,07 (1H, s large).
Exemple 36
On a dissous 1,40 g de 2-C 2-(2,4-difluoro-^ 15 phénylamino)-6-éthylthio-5-fluoronicotinoylJ7acétate d'éthyle dans 14 ml de chlorure de méthylène et, à la solution obtenue, tout en refroidissant à la glace, on a ajouté 1,59 g d'acide m-chloroperbenzoïque (pureté : 80%), après quoi on a soumis le mélange 20 obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 3 heures. On a éliminé les précipités par filtration puis, au filtrat ainsi obtenu, on a ajouté 10 ml d'eau, après quoi on a réglé le pH à 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate 25 de sodium. On a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 10 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.
On a éliminé le solvant par distillation sous pres-j 30 sion réduite et, au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 10 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli les cristaux ainsi déposés par filtration pour obtenir 1,28 g (rendement : 84,6%) de 2-£"2-(2,4-difluoro-phénylamino)-6-éthane-sulfonyl-5-fluoronicotinoylJ 35 acétate d'éthyle ayant un point de fusion de 113- 94 114,5°C.
Point de fusion : 114-115°C (recristallisation dans - l'éther diisopropylique).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 5 cm“1 : n) c=0 1740.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg) valeurs 6 : 1,24 (3H, t, J=7Hz), 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3.27 (2H, q, J=7Hz), 4,00 (2H, s), 10 4,18 (2H, q, J=7Hz), 6,55-7,10 (2H, m) , 7,70-8,30 (m) Ί (2H) 10,60 (1H, s large), 8,03 (d, J=9Hz) '
De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a obtenu le 2-£"6-benzène-sulfonyl-2-l 15 (2,4-difluorophénylamino)-5-fluoronicotinoyl ^acé tate d'éthyle.
- Point de fusion : 140-141°C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 20 cm“1 : 0 c=0 1740
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg) valeurs 6 · 1.27 (3H, t, J=7Hz), 4,01 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 6,40-7,00 (2H, m), 25 7,20-8,20 (m) ï 10,72 (1H, s large).
8,02 (d, J=9Hz) *
Exemple 37
On a dissous 2 g de 2-£"2-(2,4-difluoro-phénylamino)-5-fluoro-6-phénylthionicotinoylJ acétate 3 30 d'éthyle dans 20 ml de chlorure de méthylène et, à ; la solution obtenue, tout en refroidissant à la ^ glace, on a ajouté 1,01 g d'acide m-chloroperbenzoïque ^ (pureté : 80%), après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la même température pendant 35 5 heures. Ensuite, on a éliminé les précipités par filtration et, au filtrat ainsi obtenu, on a ajouté 95 20 ml d'eau, après quoi on a réglé le pH à 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate - de sodium. On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 20 ml d’eau, puis on l'a séchée sur du 5 sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le sol vant par distillation sous pression réduite et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie en colonne £""Wako Silica Gel C-200", éluant : benzène/acétate d'éthyle (50:1 en volume) J7 pour 10 obtenir 1,39 g (rendement : 67,1%) de 2-/7 6-benzène-sulfinyl-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoronico-tinoylJ7acétate d'éthyle ayant un point de fusion de 105-106,5°C.
Point de fusion : 107-107,5°C (recristallisation dans 15 l'éther diisopropylique).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) ^ cm“1 : 0 c=o 1730.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) valeurs é : 20 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,97 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 6,60-8,00 (8H, m), 8,30-8,85 (1H, m), 10,90 (1H, s large).
De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a obtenu le 2.-02-(2,4-difluorophényl-25 amino)-6-éthane-sulfinyl-5-fluoronicotinoyl ,7acétate d'éthyle.
Point de fusion : 115-116°C (recristallisation dans l'éther diisopropylique).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) ~ 30 cm“1 : ^ C=Q 1735.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) valeurs S : 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,31 (3H, t, J=7Hz), 3,08 (2H, q, J=7Hz), 4,03 (2H, s), 35 4,23 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,15 (2H, m), 96 ; 7,97 (1H, d, J=9Hz), 8,40-9,00 (1H, m), 10,88 (1H, s large).
- Exemple 38
On a mis 1,05 g de 2-£2-(2,4-difluoro-5 phénylamino)-5-fluoro-6-hydroxynicotinoyl J acétate d'éthyle en suspension dans 10 ml d'acétonitrile anhydre et, à la suspension obtenue, tout en refroidissant à la glace, on a ajouté 450 mg de triéthyl-amine et 1,22 g d'azide de diphénylphosphoryle, 10 après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 4 heures. A ce mélange réactionnel, on a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau, puis on a séparé la couche organique et on l'a ensuite séchée sur du 15 sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie en colonne ^"Wako Silica Gel C-200", éluant : benzène 17 pour obtenir 550 mg (rendement : 48,9%) 20 de 2-£"6-azido-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro- nicotinoylJ acétate d'éthyle ayant un point de fusion de 130-131°C.
Point de fusion : 130,5-131,5°C (recristallisation dans le benzène).
25 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 : Ό 2130, _ _ 1750.
J»3 0-0
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg) valeurs 6 : o 30 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,92 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 6,60-8,45 (4H, m), ^ 10,94 (1H, s large).
97
Exemple 39
On a mis 200 mg de 2-£"6-(3-acétylamino-; 1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorophénylamino)-5- fluoronicotinoylJ acétate d'éthyle en suspension 5 dans 2 ml de benzène et, à la suspension obtenue, on a ajouté 100 mg de N,N-diméthylformamide-diméthyl-acétal, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à reflux pendant 7 heures. Ensuite, on a recueilli les cristaux ainsi déposés par fil-10 tration et on les a lavés avec 2 ml d'éther diéthy-lique pour obtenir 180 mg (rendement : 88,1%) de 7-(3-acétylamino-l-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluoro-phényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine- 3-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de * 15 233-236°C.
sr»
Point de fusion : 234-236°C (recristallisation dans un mélange 1:1 en volume d'acétone et de méthanol). Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg) valeurs é : 20 1,33 (3H, t, J=7Hz), 1,76-2,47 (m)^
l Ab 2,10 (B) J
3,13-4,02 (4H, m), 4,02-4,93 (m) ^ (3H)
4,32 (q, J=7Hz)J
6,78-7,70 (4H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 25 8,31 (1H, s).
De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a obtenu le 7-(4-acétyl-l-pipérazinyl)- 1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle.
30 Rendement : 84,2%.
Point de fusion : 219-220°C (recristallisation dans 1'acétone). t Exemple 40
On a mis 200 mg de 2.-Q 2-(2,4-difluoro-35 phénylamino)-5-fluoro-6-hydroxynicotinoyl "Jacétate 98 t d'éthyle en suspension dans 2 ml de benzène et, à la suspension obtenue, on a ajouté 87 mg de N,N-. diméthylformamide-diméthylacétal, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à reflux 5 pendant 10 heures. Ensuite, on a recueilli les cristaux ainsi déposés par filtration. Aux cristaux ainsi obtenus, on a ajouté 0,5 ml de méthanol et 1 ml d'eau, puis on a réglé le pH à 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N, après quoi on a recueilli 10 les cristaux ainsi déposés par filtration pour obtenir 80 mg (rendement : 38,9%) de l-(2,4-difluoro-phényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 243-248°C.
; 15 Point de fusion : 250-252°C (recristallisation dans un mélange 1:1 en volume d'acétone et de méthanol).
7 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm“1 : \) c=0 1720.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (TFA-d^) 20 valeurs 6 : 1,51 (3H, t, J=7Hz), 4,70 (2H, q, J=7Hz), 7,00-8,10 (3H, m), 8,30 (1H, d, J=8Hz), 9,11 (1H, s).
De la même manière que celle décrite ci-25 dessus, on a obtenu le 6-fluoro-1-(4-fluorophényl)- 1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle.
Point de fusion : 252-253°C (recristallisation dans un mélange 1:1 en volume d'acétone et de méthanol).
; 30 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) - cm-1 î^q_q 1730 (saillie), 1700.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (TFA-d^) - valeurs é : 1,50 (3H, t, J=7Hz), 4,64 (2H, q, J=7Hz), 35 7,15-7,84 (4H, m), 8,20 (1H, d, J=9Hz), 9,02 (1H, s).
99
Exemple 41
On a mis 200 mg de 2-£72-(2,4-difluoro-= phénylamino)-5-fluoro-6-méthoxynicotinoyl.7acétate d'éthyle en suspension dans 4 ml de benzène et, à 5 la suspension obtenue, on a ajouté 71 mg de N,N-diméthylformamide-diméthylacétal, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à reflux pendant 9 heures. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, au résidu ainsi 10 obtenu, on a ajouté 2 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli les cristaux ainsi déposés par filtration pour obtenir 130 mg (rendement : 63,3%) de 1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-7-méthoxy-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle - 15 ayant un point de fusion de 190-192°C.
Point de fusion : 193-194°C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 : ^c=0 1730 20 Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg) valeurs 6 : 1.38 (3H, t, J=7Hz), 3,78 (3H, s), 4.39 (2H, q, J=7Hz), 6,82-7,82 (3H, m), 8,22 (1H, d, J=9Hz), 8,46 (1H, s).
25 De la même manière que celle décrite ci- dessus, on a obtenu les composés repris dans le tableau 6.
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Exemple 42
On a dissous 160 mg de 2-£*2-(2,4-difluoro-* phénylamino)-6-éthylthio-5-fluoronicotinoyl .7acétate d'éthyle dans 3 ml de benzène et, à la solution obte-5 nue, on a ajouté 72 mg de N,N-diméthylformamide-diméthylacétal, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à reflux pendant 2,5 heures.
On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et on a purifié le résidu ainsi obtenu 10 par chromatographie en colonne ^'Wako Silica Gel C-200", éluant : mélange 10:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyleJ7 pour obtenir 115 mg (rendement : 70,1%) de l-(2,4-difluorophényl)-7-éthylthio- 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carbo-15 xylate d'éthyle ayant un point de fusion de 169,5-171°C.
Point de fusion : 170-171°C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 20 cm-1 :^c=0 1730.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg) valeurs é : 1,08 (3H, t, J=7Hz), 1,38 (3H, t, J=7Hz), 2,79 (2H, q, J=7Hz), 4,38 (2H, q, J=7Hz), 25 6,88-7,83 (3H, m), 8,10 (1H, d, J=9Hz), 8,48 (1H, s).
De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a obtenu le l-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-phénylthio-l,8-naphtyri-j 30 dine-3-carboxylate d'éthyle.
.c Point de fusion : 218,5-220°C (recristallisation dans un mélange 1:1 en volume d'acétone et de méthanol). Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-'*' :^q_q 1730, 1700 (saillie).
35 Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) 102 valeurs S : 1,36 (3H, t, J=7Hz), 4,33 (2H, q, J=7Hz), 6,44-7,55 (m) "| (8H) 8,12 (1H, d, J=9Hz),
7,25 (s) J
5 8,33 (1H, s)
Exemple 43
On a mis 200 mg de 2-£‘2-(2,4-difluoro-phénylamino)-5-fluoro-6-hydroxynicotinoylJ acétate d'éthyle en suspension dans 4 ml de toluène et, à 10 la suspension obtenue, on a ajouté 200 mg de N,N-diméthylformamide-dinéopentylacétal, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 4 heures. On a recueilli les cristaux ainsi déposés par filtration ^ 15 et, à ces cristaux, on a ajouté 5 ml d'éthanol et 5 ml d'eau, après quoi on a réglé le pH à 1 avec ; de l'acide chlorhydrique 2N. Ensuite, on a recueilli les cristaux ainsi déposés par filtration pour obtenir 155 mg (rendement : 75,4%) de l-(2,4-difluo-20 rophényl)-6-fluoro-l,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 244-248°C. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 40.
25 De la même manière que celle décrite ci- dessus, on a obtenu le 6-fluoro-l-(4-fluorophényl)- 1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle avec un rendement de 72,8%.
Les propriétés physiques de ce composé étaient 30 identiques à celles du composé obtenu à l'exemple > 40.
Exemple 44 (1) On a dissous 300 mg de 2-C2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-6-(2,4,6-triméthyl-35 benzène-sulfonyloxy)-nicotinoyl .7acétate d'éthyle 103 dans 6 ml de chlorure de méthylène et, à la solution obtenue, on a ajouté 135 mg de N,N-diméthylformamide-- diméthylacétal et 115 mg d'anhydride acétique, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction 5 à la température ambiante pendant 30 minutes. Au mélange réactionnel, on a ajouté 0,31 ml d'acide chlorhydrique 2N et 3 ml d'éthanol, puis on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant une heure, après quoi on y a ajouté 10 6 ml de chlorure de méthylène et 6 ml d'eau. On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 6 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation ; 15 sous pression réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 2 ml d'éther diisopropyli-que, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 260 mg (rendement : 85,1%) de 1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-20 oxo-7-(2,4,6-trimé thylbenzène-sulfonyloxy)-1,8- naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 170-173°C. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à 1'exemple 41.
25 De la même manière que celle décrite ci- dessus, on a obtenu les composés repris dans le tableau 7.
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107 (2) On a répété le même procédé que celui décrit sub (1) ci-dessus, avec cette exception que ^ l'on a substitué un des formamide Ν,Ν-disubstitué- acétals indiqués dans le tableau 8 au N,N-diméthyl-5 formamide-diméthylacétal pour obtenir les résultats repris dans le tableau 8.
TABLEAU 8 0 0 10 2JPX JpYjj R Formamide R «"— F Ν,Ν-disubs-titué-acétal
; 15 F F
- Composé Formamide N,N- Ren- Propriétés 2 R disubstitué- dement physiques acétal (%) du composé 20 recherché
Identiques à 0—/h \ ' celles du
MeO- Me^NCH^ 82,3 composé obtenu 25 *^0 0 I à 1'exemple 41 u Identiques à
AcN —--^ celles du 3 30 N- Comme ci-dessus 87,6 composé obtenu =. 1—/ à l'exemple 39
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Comme ci- Me^N—< 70,5 Comme ci-dessus 35 dessus ^ 108
Exemple 45 (1) A 4 ml de toluène, on a ajouté 540 mg - d'un composé complexe (N,N-diméthylformamide-sulfate de diméthyle) et 85 mg de méthoxyde de sodium à 0°C, 5 après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à une température de 0 à 10°C pendant une heure. Ensuite, au mélange réactionnel, on a encore ajouté 200 mg de 2-£* 2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro- 6-méthoxynicotinoyl „7acétate d'éthyle et on a soumis 10 le mélange obtenu à une réaction à reflux pendant 1,5 heure. On a ajouté le mélange réactionnel à un mélange de 8 ml d'acétate d'éthyle et de 8 ml d'eau, puis on a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure ^ 15 de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magné sium anhydre. On a éliminé le solvant par distilla- - tion sous pression réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 1 ml d'éther diéthy-lique, après quoi on a recueilli les cristaux par 20 filtration pour obtenir 170 mg (rendement : 82,8%) de 1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-7-méthoxy-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 41.
25 (2) On a répété le même procédé que celui décrit sub (1) ci-dessus, avec cette exception que l'on a substitué le composé complexe (N-formylpyrro-lidine-sulfate de diméthyle) au composé complexe (Ν,Ν-diméthylformamide-sulfate de diméthyle) pour . 30 obtenir les résultats indiqués dans le tableau 9.
109 TABLEAU 9 " F>vXsX^X^C00Et r^=CH-QMe.Me^4 F^^Nv>J^L^C00Et
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Composé Rende- Propriétés physiques du 2 R ment composé recherché (%) ! 15 Identiques à celles du
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Exemple 46 A 6 ml de chlorure de méthylène, on a 25 ajouté 335 mg d'un composé complexe (N,N-diméthyl- formamide-sulfate de diméthyle) et, au mélange obtenu, on a ajouté 65 mg de méthoxyde de sodium à 0°C, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à une température de 0 à 10°C pendant une heure.
^ 30 Ensuite, on a ajouté 300 mg de 2-/72-(2,4-difluoro- phénylamino)-5-fluoro-6-(2,4,6-triméthylbenzène-; sulfonyloxy)nicotinoylJ7acétate d'éthyle et 115 mg d'anhydride acétique. On a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 35 2 heures et, au mélange réactionnel, on a ajouté 110 0,31 ml d'acide chlorhydrique 2N et 3 ml d'éthanol, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réac-tion à la température ambiante pendant 1,5 heure.
On a ajouté le mélange réactionnel à un mélange de 5 6 ml de chlorure de méthylène et de 6 ml d'eau, puis on a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 6 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distilla-10 tion sous pression réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 2 ml d'éther diiso-propylique, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 245 mg (rendement : 80,2%) de l-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-l,4-dihydro-, * 15 4-oxo-7-(2,4,6-triméthylbenzène-sulfonyloxy)-l,8- naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à 1'exemple 41.
Exemple 47 20 On a mis 200 mg de 2-£6-(3-amino-l-pyrro- lidinyl)-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoronicoti-noyl7acétate d'éthyle en suspension dans 4 ml de toluène et, à la suspension obtenue, on a ajouté 170 mg de Ν,Ν-diméthylformamide-diméthylacétal, 25 après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à reflux pendant 7 heures. Ensuite, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 1 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli les cristaux 30 par filtration pour obtenir 195 mg (rendement : 84,5%) de l-(2,4-difluorophényl)-7-£’3-(N,N-diméthyl-aminométhylène-imino)-l-pyrrolidinyl_7-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 136-138°C. On a recris-35 tallisé ce dernier dans de l'éthanol pour obtenir 111 des cristaux d'un point de fusion de 137-139°C.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 :^c=0 1730, 1690.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) 5 valeurs 6 : 1,38 (3H, t, J=7Hz), 1,65-2,15 (2H, m), 2,85 (6H, s), 3,10-3,95 (5H, m), 4,34 (2H, q, J=7Hz), 6,75-7,70 (4H, m), 7,92 (1H, d, J=13Hz), 8,30 (1H, s).
10 Exemple 48 A 4 ml de toluène, on a ajouté 245 mg d'un composé complexe (N,N-diméthylformamide-sulfate de diméthyle) et, tout en refroidissant à la glace, on y a ajouté 66 mg de méthoxyde de sodium, après 15 quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 30 minutes. En-suite, on a ajouté 200 mg de 2-£"6-(3-acétylamino- 1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-nicotinoyl.j'acétate d'éthyle et on a soumis le mé-20 lange obtenu à une réaction à reflux pendant 5 heures. Au mélange réactionnel, on a ajouté 20 ml de chloroforme et 20 ml d'eau, puis on a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a 25 séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie en colonne £"Wako Silica Gel C-200", éluant : chloroforme-éthanol (50:1 en volume)J pour 30 obtenir 190 mg (rendement : 84,9%) de 2-£*6-(3- acétylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorophénylamino )-5-fluoronicotinoyl£-3-(N,N-diméthylamino)-acrylate d'éthyle ayant un point de fusion de 184-186°C.
112
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm”·*· :^0_o 1680, 1635 (saillie), s Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg) valeurs è : 5 1,15 (3H, t, J=7Hz), 1,75-2,30 (m)^
1,93 (s)J
2,91 (6H, s), 3,25-4,70 (7H, m), 6,45-7,10 (2H, m), 7,38 (1H, d, J=14Hz), 7,53 (1H, s), 8,10-8,65 (1H, m), 11,62 (1H, s large).
10 Exemple 49
On a dissous 80 mg de 2-£*2-(2,4-difluoro-phénylamino)-5-fluoro-6-hydroxynicotinoyl ^acétate d'éthyle, 46 mg d'anhydride acétique et 50 mg d'or-' thoformiate d'éthyle dans 1 ml de dioxanne et on a 15 soumis la solution obtenue à une réaction à reflux pendant 7 heures, après quoi on a éliminé le solvant ^ par distillation sous pression réduite. On a dissous le résidu ainsi obtenu dans 10 ml de méthanol et 5 ml d'eau, et on en a réglé le pH à 8,5 avec une 20 solution aqueuse à 10% en poids de carbonate de sodium. On a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 30 minutes et on a réglé le pH du mélange réactionnel à 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N, après quoi on a ajouté 25 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau. On a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 15 ml d'eau et 15 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on 1'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé 30 le solvant par distillation sous pression réduite et, au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 1 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli les cristaux ainsi déposés par filtration pour obtenir 43 mg (rendement : 52,3%) de l-(2,4-difluorophényl)-6-35 fluoro-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naphtyridine- 113 3-carboxylate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du com-- posé obtenu à l'exemple 40.
Exemple 50 5 On a dissous 100 mg de 2-£*2-(2,4-difluoro- phénylamino)-5-fluoro-6-méthoxynicotinoylJ acétate d'éthyle, 55 mg d'anhydride acétique et 60 mg d'or-thoformiate d'éthyle dans 1 ml de dioxanne et on a soumis la solution obtenue à une réaction à reflux 10 pendant 7 heures. Ensuite, on a ajouté le mélange réactionnel à un mélange de 3 ml d'acétate d'éthyle et de 3 ml d'eau, puis on a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 3 ml d'eau et 3 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de “ 15 sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magné sium anhydre. On a éliminé le solvant par distilla-ï tion sous pression réduite et, à la matière cristal line ainsi obtenue, on a ajouté 1 ml d'éther diéthy-lique, après quoi on a recueilli les cristaux par 20 filtration pour obtenir 45 mg (rendement : 43,8%) de 1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-7-méthoxy-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 25 41.
Exemple 51 (l) Tout en refroidissant à la glace, on a versé goutte à goutte 250 mg d'oxychlorure de phosphore dans 4 ml de Ν,Ν-diméthylformamide et, 30 .après avoir agité à la même température pendant 10 .V minutes, on a ajouté 200 mg de 2-£2-(2,4-difluoro- phénylamino)-5-fluoro-6-méthoxynicotinoyl^acétate - d'éthyle. On a soumis le mélange obtenu à une réac tion à une température de 50 à 60°C pendant 3,5 35 heures. On a versé le mélange réactionnel dans 50 ml 114 d'eau glacée et on y ajouté 20 ml de chloroforme, après quoi on a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 20 ml d'eau, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le 5 solvant par distillation sous pression réduite et, au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 5 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 150 mg (rendement : 72,2%) de 7-chloro-6-fluoro-l-(2,4-difluorophényl)-10 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 217-220°C.
On a recristallisé ce dernier dans un mélange 1:1 en volume d'acétone et de méthanol pour obtenir des cristaux ayant un point de fusion de 219-221°C.
15 Valeurs d'analyse élémentaire pour C^H^QÎ^OgClFg
Calculé (%) : C 53,35 ; H 2,63 ; N 7,32 Trouvé (%) : C 53,61 ; H 2,47 ; N 6,96.
(2) On a répété le même procédé que celui décrit sub (1) ci-dessus en utilisant les composés 20 de départ indiqués dans le tableau 10 pour obtenir le composé recherché indiqué dans ce tableau avec les rendements y indiqués.
t 115 TABLEAU 10 0 0 F ^^^JÎCHgCOOEt jpi jpxy ér'~ φ"
F F
10 __
Composé de départ Rendement du composé recherché R2 (%) HO- 88,9 ' 15__
MeS03- 96,6 . . -— Me
Me-/QV— S03- 84,8 20 '-^--. Me (EtO)pPO- 84,6 ^11 0 < (q)~0)z10- 76·9
EtS02- 76,5 30__ S02- 78,9 116
Les propriétés physiques du composé recherché étaient identiques à celles du composé obtenu = sub (1) ci-dessus.
(3) On a répété le même procédé que celui 5 décrit sub (1) ci-dessus en utilisant le 2-£" 2- (4-fluorophénylamino)-5-fluoro-6-hydroxy-nicotinoy1 J acétate d'éthyle pour obtenir le 7-chloro-l-(4-fluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphty-ridine-3-carboxylate d'éthyle avec un rendement de 10 74,9%.
Point de fusion : 230-232°C (recristallisation dans 1'acétone).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 : ^ c=0 1730, 1700.
^ 15 Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) valeurs é : 1,38 (3H, t, J=7Hz), 4,34 (2H, q, J=7Hz), 6,90-7,60 (4H, m), 8,37 (1H, d, J=7Hz), 8,53 (1H, s).
20 Valeurs d'analyse élémentaire pour ^7^1^2^3^^2 Calculé (%) : C 55,98 ; H 3,04 ; N 7,68 Trouvé (%) : C 56,09 ; H 2,92 ; H 7,68.
(4) On a répété le même procédé que celui décrit sub (1) ci-dessus, avec cette exception que 25 l'on a substitué un des halogénures indiqués dans le tableau 11 à l'oxychlorure de phosphore pour obtenir les résultats indiqués dans ce tableau.
117 TABLEAU 11 Ο Ο F^ CCH^COOEt Halogénure F ^ il COOEt
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Trichlorure de phosphore 125 mg (225 mg) (60,1%) 25__
Dans les cas respectifs, les propriétés physiques des composés recherchés obtenus étaient identiques à celles du composé obtenu sub (1) ci-dessus.
30 Exemple 52 (1) On a dissous 130 mg de N,N-diméthyl- ; formamide dans 2 ml de 1,2-dichloréthane et, tout en refroidissant à la glace, dans la solution obtenue, on a versé goutte à goutte 270 mg d'oxychlorure 35 de phosphore, après quoi on a soumis le mélange obtenu 118 à une réaction à la même température pendant 10 minutes. Ensuite, au mélange réactionnel, on a ajouté » 200 mg de 2-^2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro- 6-méthoxy-nicotinoyl.7acétate d'éthyle et on a soumis 5 le mélange obtenu à une réaction à reflux pendant 4,5 heures. On a versé le mélange réactionnel dans 30 ml d'eau et on y a ajouté 30 ml de chloroforme. Ensuite, on a séparé la couche organique, on 1'a lavée successivement avec 20 ml d'eau et 20 ml d'une 10 solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.
On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie en colonne /T"Wako Silica Gel 15 C-200", éluant : benzène/acétate d'éthyle (10:1 en volume)J7 pour obtenir 130 mg (rendement ; 62,6%) s de 7-chloro-l-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient iden-20 tiques à celles du composé obtenu à l'exemple 51.
(2) On a répété le même procédé que celui décrit sub (1) ci-dessus, avec cette exception que l'on a substitué 160 ml de N-formylpyrrolidine au Ν,Ν-diméthylformamide pour obtenir 135 mg (rende-25 ment : 65%) de 7-chloro-l-(2,4-difluorophényl)-6- fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxy-late d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 51 (1).
30 Exemple 53
On a mis 200 mg de 2-£76-(3-acétylamino- 1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-nicotinoylJ7-3-(N,N-diméthylamino)acrylate d'éthyle en suspension dans 4 ml d'éthanol et, à la suspension 35 obtenue, on a ajouté 0,4 ml d'acide chlorhydrique IN, 119 après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 5 minu-- tes. Ensuite, au mélange réactionnel, on a ajouté 10 ml de chloroforme et 10 ml d'eau, puis on a 5 séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 10 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite 10 et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 4 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 180 mg (rendement : 98,6%) de 7-(3-acétylamino-l-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-15 dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé 5 étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 39.
Exemple 54 20 On a mis 200 mg de 2-/76-(3 -acétylamino- 1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorophénylamino)-5-fluoro-nicotinoylJ-3-(N,N-diméthylamino)acrylate d'éthyle en suspension dans 4 ml d'éthanol et, à la suspension obtenue, on a ajouté 4 ml d'acide chlorhydrique 6N, 25 après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à reflux pendant 3,5 heures. Ensuite, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 2 ml d'éthanol, après quoi on a recueilli 30 les cristaux par filtration pour obtenir 145 mg (rendement : 85,4%) du chlorhydrate d'acide 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro- 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylique. Point de fusion : 247-250°C (décomposition) (recris-35 tallisation dans un mélange 1:3 en volume d'acide 120 chlorhydrique concentré et d'éthanol).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm-1 : c=0 1730.
v Spectre de résonance magnétique nucléaire (TFA-d^) 5 valeurs é : 2,23-2,95 (2H, m), 3,38-4,83 (5H, m), 6,95-7,90 (3H, m), 8,22 (1H, d, J=llHz), 9,18 (1H, s).
Exemple 55 10 On a dissous 1 g de l-(2,4-difluorophényl)- 6-fluoro-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naphtyridine- 3-carboxylate d'éthyle dans 20 ml de N,N-diméthyl-formamide et, à la solution obtenue, on a ajouté 570 mg de carbonate de potassium et 520 mg de sulfate f 15 de diméthyle à la température ambiante, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la - même température pendant 4 heures. Au mélange réactionnel, on a ajouté 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle, puis on a séparé la couche organique, 20 on l'a lavée successivement avec 100 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, à la matière cristalli-25 ne ainsi obtenue, on a ajouté 5 ml d'éther diéthyli-que, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 950 mg (rendement : 91,5%) de 1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-7-méthoxy-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle. j 30 Les propriétés physiques de ce composé étaient iden- - tiques à celles du composé obtenu à l'exemple 41. Exemple 56 .
On a mis 3 g de l-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naphtyridine-35 3-carboxylate d'éthyle en suspension dans 30 ml de 121 t chlorure de méthylène et, tout en refroidissant à la glace, à la suspension obtenue, on a ajouté 1,02 => g de triéthylamine et 2,20 g de chlorure d'ortho- nitrobenzène-sulfonyle, après quoi on a soumis le 5 mélange obtenu à une réaction à la même température pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 6 heures. On a lavé le mélange réactionnel avec trois portions de 50 ml d'eau, puis on l'a séché sur du sulfate de magnésium anhydre. On a 10 éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, au résidu ainsi obtenu, on a ajouté un mélange de 6 ml d'acétate d'éthyle et de 12 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli les cristaux ainsi déposés par filtration pour obtenir f 15 4,40 g (rendement : 97,2%) de l-(2,4-difluorophényl)- 6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2-nitrobenzène-sulfonyloxy)-3 4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 157-160°C.
Point de fusion : 162-163°C (recristallisation dans 20 un mélange 10:1 en volume d'acétone et de n-hexane). Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm”'*' :\)ç_q 1730, 1700 (saillie).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl-sulfoxyde-dg) valeurs b : ' 25 1,30 (3H, t, J=7Hz), 4,24 (2H, q, J=7Hz), 7,03-8,26 (7H, m), 8,64 (1H, d, J=9Hz), 8,72 (1H, s).
De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a obtenu les composés repris dans le ' 30 tableau 12.
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Exemple 57
On a mis 500 mg de l-(2,4-difluorophényl)- 6-fluoro-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naphtyridine- 3-carboxylate d'éthyle en suspension dans 5 ml 5 d'acétonitrile anhydre et, tout en refroidissant à la glace, à la suspension obtenue, on a ajouté 150 mg de triéthylamine et 410 mg de chlorure de diphé-nylphosphoryle, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante 10 pendant 2 heures. Au mélange réactionnel, on a ajouté 25 ml de chlorure de méthylène et 25 ml d'eau, puis on a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec deux portions de 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, 5 15 puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.
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On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 15 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli les cristaux ainsi déposés pour obtenir 700 mg (ren-20 dement : 85,5%) de l-(2,4-difluorophényl)-7-(diphéno-xyphosphinyloxy)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 144-147°C. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé 25 obtenu à l'exemple 44.
De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a obtenu le 7-(diéthoxyphosphinyloxy)-l-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et les propriétés 30 physiques de ce composé étaient identiques à celles 7 du composé obtenu à l'exemple 44.
Exemple 58
On a mis 500 mg de 1-(2,4-difluorophényl)- 6-fluoro-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naphtyri-35 dine-3-carboxylate d'éthyle en suspension dans 5 ml 127
de pyridine et, à la suspension obtenue, on a ajouté 770 mg d'azide de diphénylphosphoryle, après quoi ^ on a soumis le mélange obtenu à une réaction à 80°C
pendant 4 heures. Ensuite, on a éliminé le solvant 5 par distillation sous pression réduite et, au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 10 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau, après quoi on a réglé le pH du mélange obtenu à 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N.
On a ensuite séparé la couche organique, on 1'a lavée 10 successivement avec 5 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 5 ml d'eau, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, au résidu ainsi obtenu, on a J 15 ajouté 5 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli les cristaux ainsi déposés par filtration pour obtenir 440 mg (rendement : 82,3%) de 7-azido- 1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle ayant un 20 point de fusion de 176-177,5°C. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 44.
Exemple 59
On a dissous 1 g de l-(2,4-difluorophényl)-25 7-éthylthio-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyri- dine-3-carboxylate d'éthyle dans 10 ml de chlorure de méthylène et, à la solution obtenue, on a ajouté 580 mg d'acide m-chloroperbenzoïque (pureté : 80%), après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réac-30 tion pendant 5 heures tout en refroidissant à la r glace. On a éliminé les précipités par filtration et, au filtrat ainsi obtenu, on a ajouté 10 ml d'eau, après quoi on en a réglé le pH à 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium.
35 Ensuite, on a séparé la couche organique, on 1'a lavée 128 avec 10 ml d'eau, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a éliminé le solvant par * distillation sous pression réduite et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie en colonne 5 C "Wako Silica Gel C-200", éluant : toluène/acétate d'éthyle (10:1 en volume)J pour obtenir 810 mg (rendement : 77,9%) de l-(2,4-difluorophényl)-7-éthylsulfinyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphty-ridine-3-carboxylate d'éthyle ayant un point de 10 fusion de 150-151°C. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 44.
De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a obtenu le 7-benzène-sulfinyl-l-(2,4-15 difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8- naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et les propriétés i physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 44.
Exemple 60 20 On a dissous 1 g de l-(2,4-difluorophényl)- 7-éthylthio-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyri-dine-3-carboxylate d'éthyle dans 15 ml de chlorure de méthylène et, à la solution obtenue, on a ajouté 1,06 g d'acide m-chloroperbenzoïque (pureté : 80%), 25 après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction pendant 30 minutes tout en refroidissant à la glace et ensuite, à la température ambiante pendant 4 heures. On a éliminé les précipités par filtration et, au filtrat ainsi obtenu, on a ajouté 10 ml d'eau, 30 après quoi on en a réglé le pH à 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Ensuite, on a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 10 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis 35 on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.
129
On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 10 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli les cristaux ainsi déposés par filtration pour obte-5 nir 940 mg (rendement : 87,2%) de l-(2,4-difluoro-phényl)-7-éthylsulfonyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 1.8- naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 215-217°C. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du 10 composé obtenu à l'exemple 44.
De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a obtenu le 7-benzène-suifonyl-l-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et les propriétés 5 15 physiques de ce composé étaient identiques à celles y du composé obtenu à l'exemple 44.
Exemple 61
On a mis 800 mg de 7-benzène-sulfonyl-l-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-20 naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle en suspension dans 8 ml de dioxanne et, à la suspension obtenue, on a ajouté 4,9 ml d'acide chlorhydrique N, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction à reflux pendant 4 heures. On a éliminé le solvant 25 par distillation sous pression réduite et on a purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie en colonne £""Wako Silica Gel C-200", éluant : benzène/ acétate d'éthyle (10:1 en volume) 'J pour obtenir 560 mg (rendement : 74,3%) d'acide 7-benzène-suifonyl-30 1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 1.8- naphtyridine-3-carboxylique ayant un point de fusion de 252-258°C.
s. Point de fusion : 259-263°C (recristallisation dans le dioxanne).
35 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 130 cm-1 : N) c=0 1730.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl- > sulfoxyde-dg ) valeurs S : 7,05-7,85 (8H, m), 8,85 (1H, d, J=9Hz), 5 8,98 (1H, s).
Exemple 62
On a mis 500 mg de l-(2,4-difluorophényl)- 6-fluoro-1,4-dihydro-7-méthoxy-4-oxo-l,8-naphtyridine- 3-carboxylate d'éthyle en suspension dans 2,5 ml 10 d'oxychlorure de phosphore et on a soumis la suspension obtenue à une réaction à reflux pendant 1,5 heure. Ensuite, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et on a lavé la matière cristalline ainsi obtenue avec 10 ml d'éther diéthylique à 15 pour obtenir 430 mg (rendement : 85%) de 7-chloro- 1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- > 1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 216-219°C. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du 20 composé obtenu à l'exemple 51.
Exemple 63
On a mis 500 mg de 7-chloro-l-(2,4-difluorophényl )-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine- 3-carboxylate d'éthyle en suspension dans 10 ml 25 d'acide chlorhydrique concentré et on a soumis la suspension obtenue à une réaction à reflux pendant une heure. On a dilué le mélange réactionnel avec 10 ml d'eau et on a recueilli les cristaux ainsi déposés par filtration, puis on les a lavés avec 30 2 ml d'eau pour obtenir 450 mg (rendement : 97,1%) d'acide 7-chloro-l-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro- 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylique ayant un point de fusion de 238-242°C.
Point de fusion : 242,5-243,5°C (recristallisation 35 dans un mélange 2:1 en volume de chloroforme et 131 d'éthanol).
Exemple 64
On a mis 150 mg du dichlorhydrate de 3-ù aminopyrrolidine en suspension dans 5 ml d'éthanol 5 et, à la suspension obtenue, on a ajouté 310 mg de triéthylamine pour former une solution. Ensuite, on a ajouté 500 mg de l-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-triisopropyl-benzène-sulfonyloxy)-1,8-naphtyridine-3-carboxylate 10 d'éthyle et on a soumis le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 2 heures. Ensuite, au mélange réactionnel, on a ajouté 6 ml d'eau et on a recueilli les cristaux ainsi déposés par filtration, puis on les a lavés avec 5 ml d'eau ^ 15 pour obtenir 330 mg (rendement : 96,3%) de 7-(3- amino-l-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorophényl)-6-- fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxy- late d'éthyle ayant un point de fusion de 200-202°C. Point de fusion : 206-209°C (recristallisation dans 20 un mélange 1:1 en volume d'acétate d'éthyle et d'éthanol ).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (TFA-d^) valeurs é : 1,48 (3H, t, J=7Hz), 2,19-2,86 (2H, m), 25 3,33-4,90 (7H, m), 6,89-7,85 (3H, m), 8,18 (1H, d, J=llHz), 9,04 (1H, s).
De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a obtenu les composés repris dans le tableau 13.
132 TABLEAU 13 Ο Ο F'^^\J\^C00Et ^COOEt 2ToTjT jpTj <r ,,p ψ
F F
10 Composé de départ Propriétés physiques du corn- Rende- X _2 posé recherché ment {%) ri /—ç—*C1 F \0 Identiques aux propriétés 90,2 15 Cl ---- physiques ci-dessus /-^C1 F CW )—SOg- Comme ci-dessus 92,8
Cl 3—/ 20_____ F ,,-(5)- SOg- I Comme ci-dessus 55,5 25 à-r Me F Me-/ V“ SO^- Comme ci-dessus 91,0 '-Me
, ---^i-Pr Point de fusion : 192-194°C
30 H i-Pr«/ VsOg- Spectre de résonance magnéti- 95,9 '-£-i-Pr que nucléaire (TFA-d^) va leurs & : 1,49 (3H, t, J=7Hz), 2,13-3,13 (2H, m), 3,23-4,93 (7H, m), 7,03-7,73 (4H, m), 35 8,18 (1H, d, J=12Hz), 9,06 (1H, s) 133
Exemple 65
On a dissous 270 mg de pipérazine anhydre * dans 4 ml de chlorure de méthylène et, à la solution obtenue, on a ajouté 400 mg de l-(2,4-difluoro- 5 phényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-triiso- propylbenzène-sulfonyloxy)-l,8-naphtyridine-3-carbo-xylate d'éthyle, après quoi on a soumis le mélange obtenu à une réaction pendant une heure tout en refroidissant à la glace. Au mélange réactionnel, on 10 a ajouté 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau, puis on a séparé la couche organique, on 1'a lavée successivement avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis 15 on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.
On a éliminé le solvant par distillation sous pression ». réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 5 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 20 250 mg (rendement : 91,2%) de l-(2,4-difluorophényl)- 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 208-211°C.
Point de fusion : 220-223°C (recristallisation dans 25 un mélange 1:1 en volume d'acétone et de méthanol). Spectre de résonance magnétique nucléaire (TFA-d^) valeurs S : 1,50 (3H, t, J=7Hz), 3,39-3,93 (4H, m), 3,93-4,44 (4H, m), 4,66 (2H, q, J=7Hz), * 30 6,89-7,82 (3H, m), 8,32 (1H, d, J=12Hz), 9,14 (1H, s).
De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a obtenu les résultats repris dans le tableau 14.
134 TABLEAU 14 Ο Ο * F ^^^^Ji^COOEt
2TqT]j jpTjJ
5 R2^*S'N>'A>s‘I'r y-yA"*
J^x -> HN N
(Oj ^ (c^T
F F
10 ___
Composé de départ Propriétés physiques du Rende-^ ^2 composé recherché ment ____(%)
Point de fusion :
5 15 215-217°C
Spectre de résonance N0o ' j- · ί ' · - j-2 magnétique nucléaire H SOg- (TFA-d^) valeurs é> : 90,1 '-' 1,51 (3H, t, J=7Hz), 20 3,40-3,88 (4H, m), 4,06- 4,46 (4H, m), 4,70 (2H, q, J=7Hz), 7,16-7,78 (4H, m), 8,38 (1H, d, J=12Hz), 9,21 (1H, s) 25____ /^T"Pr H i-Ρη/ΓΛ V-SOg- Comme ci-dessus 91,1 '—^i-Pr 30 Identiques aux propriétés • F MeSOg- physiques de l'exemple 65 64,7
Me^ F CHSOo- Comme ci-dessus 70,6 / d 35 Me ^ 135 " TABLEAU 14 (suite) B* F f3CS03- Comme ci-dessus 63,1 S03- Comme ci-dessus 42,7 10 F 02N SOg- Comme ci-dessus 47,0 /rs\~ N°2 F \W/“S03“ Comme ci-dessus 90,5 15 ; S03- F foTol Comme ci-dessus 66,7
Exemple 66 (1) On a mis 64 mg du chlorhydrate de 3-aminopyrrolidine en suspension dans 2 ml d'éthanol 25 et, à la suspension obtenue, on a ajouté 130 mg de triéthylamine pour former une solution. Ensuite, à la solution, on a ajouté 200 mg de l-(2,4-difluoro-phényl)-7-diphénoxyphosphinyloxy-6-fluoro-1,4-dihydro- 4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et l'on 30 a soumis le mélange obtenu à une réaction à la tempé-v rature ambiante pendant 1 heure. Ensuite, au mélange réactionnel, on a ajouté 3 ml d'eau et on a recueilli les cristaux ainsi déposés, puis on les a lavés avec 3 ml d'eau pour obtenir 110 mg (rendement : 75,9%) 35 de 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorophényl)- 136 - 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carbo- xylate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 64.
5 (2) On a répété le même procédé que celui décrit sub (1) ci-dessus, avec cette exception que 1'on a substitué 170 mg de 7-diéthoxyphosphinyloxy- 1—(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle au 1-(2,4-10 difluorophényl)-7-diphénoxy-phosphinyloxy-6-fluoro- 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle pour obtenir 105 mg (rendement : 71,5%) de 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorophényl)- 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carbo-15 xylate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu ·, à l'exemple 64.
Exemple 67
On a dissous 400 mg de pipérazine anhydre 20 dans un mélange de 4,5 ml d'éthanol et de 4,5 ml de Ν,Ν-diméthylformamide et, à la solution obtenue, on a ajouté 450 mg de 7-azido-l-(2,4-difluorophényl)- 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carbo-xylate d'éthyle, après quoi on a soumis le mélange 25 obtenu à une réaction à 80°C pendant 1 heure. On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 30 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau, après quoi on en a réglé le pH à 1 avec de l'acide chlorhydrique 30 2N. On a séparé la couche aqueuse et on y a ajouté ^ 15 ml de chloroforme, après quoi on en a réglé le pH à 8,5 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. On a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 10 ml d'eau et 10 ml d'une 35 solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis 137 on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.
On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 5 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli les cristaux 5 ainsi déposés par filtration pour obtenir 420 mg (rendement : 84%) de l-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro- 1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)-1,8-naphtyridine- 3-carboxylate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé 10 obtenu à l'exemple 65.
Exemple 68
On a mis 400 mg de 1-(2,4-difluorophényl)- 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-phénylthio-l,8-naphtyri-dine-3-carboxylate d'éthyle et 380 mg de pipérazine 15 anhydre en suspension dans 12 ml de N,N-diméthyl-formamide, puis on a soumis la suspension obtenue j à une réaction à une température de 95 à 100°C pendant 6 heures. Ensuite, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, au résidu ainsi 20 obtenu, on a ajouté 10 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau, après quoi on en a réglé le pH à 0,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On a séparé la couche aqueuse et on y a ajouté 30 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on en a réglé le pH à 9 avec une solution 25 aqueuse à 10% en poids de carbonate de potassium.
On a séparé la couche organique et on a extrait la couche aqueuse avec deux portions de 20 ml d'acétate d’éthyle, après quoi on a combiné les extraits avec la couche organique. On a lavé la couche combinée - 30 avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure - de sodium, puis on 1'a séchée sur du sulfate de magné- , sium anhydre. On a éliminé le solvant par distilla tion sous pression réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 5 ml d'éther diéthylique, 35 après quoi on a recueilli les cristaux par filtration 138 pour obtenir 230 mg (rendement : 60,7%) de 1-(2,4-dlfluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-> pipérazinyl)-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle.
L
Les propriétés physiques de ce composé étaient 5 identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 65.
Exemple 69 (1) On a mis 120 mg du dichlorhydrate de 3-amino-pyrrolidine en suspension dans 3 ml d'éthanol 10 et, à la suspension obtenue, on a ajouté 250 mg de triéthylamine, après quoi on y a ajouté 300 mg de 7-benzène-sulfinyl-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro- 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle. On a soumis le mélange obtenu à une réac-15 tion à la température ambiante pendant 3 heures et, au mélange réactionnel, on a ajouté 10 ml d'éther - diéthylique, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration et on les a lavés avec 12 ml d'eau pour obtenir 230 mg (rendement : 83,8%) de 7-(3-amino-20 1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4- dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 64.
(2) On a répété le même procédé que celui 25 décrit sub (1) ci-dessus, avec cette exception que l'on a substitué 270 mg de l-(2,4-difluorophényl)- 7-éthylsulfinyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle au 7-benzène-sulf inyl-1- ( 2 ,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-30 4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle pour i obtenir 230 mg (rendement : 83,6%) de 7-(3-amino-l- pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient iden-35 tiques à celles du composé obtenu à l'exemple 64.
139
Exemple 70 (1) On a mis 120 mg du dichlorhydrate de i. 3-aminopyrrolidine en suspension dans 3 ml d'éthanol et, à la suspension obtenue, on a ajouté 250 mg de 5 triéthylamine pour former une solution. Ensuite, à la solution, on a ajouté 300 mg de 7-benzène-sulfo-nyl-1-(2,4-difluorophény1)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et l'on a soumis le mélange obtenu à une réaction à une 10 température de 45 à 50°C pendant 4 heures. Au mélange réactionnel, on a ajouté 10 ml d'éther diéthylique et on a recueilli les cristaux par filtration, puis on les a lavés avec 12 ml d'eau pour obtenir 230 mg (rendement : 86,6%) de 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-15 1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle. Les pro- ' priétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 64.
(2) On a répété le même procédé que celui 20 décrit sub (1) ci-dessus, avec cette exception que l'on a substitué 270 mg de 1-(2,4-difluorophényl)- 7-éthylsulfonyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle au 7-benzène-sulfonyl-1-(2,4-difluorophény1)-6-fluoro-1,4-dihydro-25 4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle pour obtenir 225 mg (rendement : 84,9%) de 7-(3-amino~l-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé étaient iden-30 tiques à celles du composé obtenu à l'exemple 64.
- Exemple 71 ^ On a mis 70 mg du monochlorhydrate de N- acétylpipérazine en suspension dans 2 ml de chlorure de méthylène et, à la suspension obtenue, on a ajouté 35 80 mg de triéthylamine pour former une solution.
140
Ensuite, à cette solution, on a ajouté 200 mg de 1-(2,4-difluorophény1)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-t. 7-(2,4,6-triisopropylbenzène-sulfonyloxy )-1,8- naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et l'on a soumis 5 le mélange obtenu à une réaction à la température ambiante pendant 2 heures. Au mélange réactionnel, on a ajouté 8 ml de chlorure de méthylène et 10 ml d'eau, puis on a séparé la couche organique, on l'a lavée successivement avec 10 ml d'eau et 10 ml d'une 10 solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.
On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 5 ml d'éther diéthylique, après quoi on a recueilli les 15 cristaux ainsi déposés par filtration pour obtenir 140 mg (rendement : 93,1%) de 7-(4-acétyl-l-pipéra-~ zinyl)-1-(2,4-difluorophény1)-6-fluoro-1,4-dihydro- 4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 217-219°C. Les propriétés 20 physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 39.
Exemple 72
On a mis 1 g de 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)- 1-(2,4-difluorophény1)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-25 1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle en suspension dans 6 ml d'acide chlorhydrique 6N et on a soumis la suspension obtenue à une réaction à reflux pendant 2 heures. Ensuite, on y a ajouté 6 ml d'eau et on a recueilli les cristaux par filtration, puis on les 30 a lavés avec 2 ml d'eau pour obtenir 920 mg (rende-n ment : 90,2%) du chlorhydrate d'acide 7-(3-amino-l- pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorophény1)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylique ayant un point de fusion de 247-250°C (décomposition).
35 Les propriétés physiques de ce composé étaient iden- 141 tiques à celles du composé obtenu à l'exemple 54.
De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a obtenu le chlorhydrate d'acide 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-(4-fluorophényl)-5 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylique.
Point de fusion : 210-217°C (décomposition).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (TFA-d^ valeurs 6 : 2,20-2,85 (2H, m), 3,48-4,98 (5H, m), 10 7,07-7,78 (4H, m), 8,18 (1H, d, J=llHz), 9.18 (1H, s).
Exemple 73
On a mis 200 mg de l-(2,4-difluorophényl)- 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)-l,8-15 naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle en suspension dans 1,2 ml d'acide chlorhydrique 6N et on a soumis la suspension obtenue à une réaction à reflux pendant 2 heures. Ensuite, on y a ajouté 2 ml d'eau et on a recueilli les cristaux par filtration, puis on les 20 a lavés avec 1 ml d'eau pour obtenir 190 mg (rendement : 93,2%) du chlorhydrate d'acide l-(2,4-difluorophényl )-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)- 1,8-naphtyridine-3-carboxylique ayant un point de fusion de 249-252°C (décomposition).
25 Point de fusion : 249-252°C (décomposition) (recris tallisation dans un mélange 1:2 en volume d'acide chlorhydrique concentré et de méthanol).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (TFA-d1) valeurs S : . ^ 30 3,33-3,92 (4H, m), 3,92-4,50 (4H, m), 6,90-7,90 (3H, m), 8,30 (1H, d, J=12Hz), 9.18 (1H, s).
Exemple 74
On a mis 100 mg de l-(2,4-difluorophényl)-35 7-£* 3-(N,N-diméthylaminométhylène-imino)-l-pyrroli- 142 dinylJ7-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine- 3-carboxylate d'éthyle en suspension dans 1 ml „ d'acide chlorhydrique 6N et l'on a soumis la suspension obtenue à une réaction à reflux pendant 2 heures.
5 Ensuite, on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et, à la matière cristalline ainsi obtenue, on a ajouté 1 ml d'éthanol, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 85 mg (rendement : 94%) du chlorhydrate 10 d'acide 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluoro- i phényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine- 3-carboxylique. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 54.
15 Exemple 75 äs»
On a dissous 500 mg de 7-(3-acétylamino- 1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4- dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle dans 5 ml d'acide chlorhydrique 6N et l'on a soumis 20 la solution obtenue à une réaction à reflux pendant 4 heures. Ensuite, on a recueilli les cristaux ainsi déposés par filtration et on les a lavés avec 1 ml d'eau pour obtenir 390 mg (rendement : 84%) du chlorhydrate d'acide 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-25 difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-l,8- naphtyridine-3-carboxylique ayant un point de fusion de 247-250°C (décomposition). Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 54.
30 Exemple 76
De la même manière que celle décrite à l'exemple 75, mais en ramenant le temps de réaction à 2 heures, on a obtenu le chlorhydrate d'acide 1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-7-(1-pipéraziny1)-35 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphtyridine-3-carboxylique 143 avec un rendement de 91,5%. Les propriétés physiques de ce composé étaient identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 73.

Claims (38)

144 ***
1. Procédé de préparation d'un dérivé de 1,4-dihydro-4-oxo-naphtyridine de formule : 4 0
2. Procédé selon la revendication 1, ca-^ ractérisé en ce que R3, R4, R1 et R2 représentent des groupes alkyle. 146
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^, r\ R5 et R^ représentent des groupes méthyle.
4. Procédé selon la revendication 1, 2 2 5 ou 3, caractérisé en ce que R représente un atome d'halogène, un groupe arène-sulfonyloxy éventuellement substitué, un groupe 3-amino-l-pyrrolidinyle dans lequel le groupe amino peut être protégé ou un groupe 1-pipérazinyle dans lequel le groupe imino 10 peut être protégé.
5 R2bN NH ér
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que X est un atome de fluor.
5 R2^1^N'^SxNH <T
5 F ^ Il COOR1 ér F dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou 2 15 un groupe protecteur du groupe carboxy ; R représente un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe - azido, un groupe diaryloxyphosphinyloxy, un groupe dialcoxyphosphinyloxy, un groupe arène-suifonyloxy, un groupe alcane-sulfonyloxy, un groupe arène-suifo-20 nyle, un groupe alcane-sulfonyle, un groupe arène-suif inyle, un groupe alcane-sulfinyle, un groupe arylthio, un groupe alkylthio ou un groupe alcoxy éventuellement substitué, un groupe 3-amino-l-pyrro-lidinyle dans lequel le groupe amino peut être pro-25 tégé ou un groupe 1-pipérazinyle dans lequel le groupe imino peut être protégé; tandis que X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ou d'un sel de ce dérivé, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'acide 2-(5-fluoronicotinoyl)acétique de „ 30 formule : 145 t Ο F C-CHoC00Rla W
6. Procédé selon l'une quelconque des re- ° 15 vendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on effectue * la réaction à une température de 0 à 150°C.
- 7. Procédé de préparation d'un dérivé de 1,4-dihydro-4-oxo-naphtyridine de formule : 0
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on obtient le réactif de Vilsmeier 25 dérivant d'un formamide Ν,Ν-disubstitué en faisant réagir un formamide Ν,Ν-disubstitué de formule : 7 R 0 ^NCH R8/ 7 8 30 dans laquelle .R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent des groupes alkyle ou des groupes aryle ou ils peuvent former un noyau hé-térocyclique azoté conjointement avec l'atome d'azote adjacent et ce noyau hétérocyclique peut contenir 35 un atome de soufre ou un atome d'oxygène en plus de 148 l'atome d'azote, avec un halogénure inorganique choisi parmi le groupe comprenant les halogénures de phosphoryle et les halogénures de soufre ou un halogénure organique choisi parmi le groupe comprenant les halo-5 génures de carbonyle, les halogénures d'oxalyle et le dibromotriphénylphosphorane.
9. Procédé selon la revendication 8, carac-7 8 térisé en ce que R et R représentent des groupes alkyle.
10 F dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou 2d un groupe protecteur du groupe carboxy ; R représente un groupe hydroxy, un groupe azido ou un groupe ^ diaryloxyphosphinyloxy, un groupe dialcoxyphosphinyl- 15 oxy, un groupe arène-suifonyloxy, un groupe alcane-sulfonyloxy, un groupe arène-suifonyle, un groupe - alcane-sulfonyle, un groupe arène-suifinyle, un groupe alcane-sulfinyle, un groupe arylthio, un groupe alkyl-thio ou un groupe alcoxy éventuellement substitué; 20 tandis que X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ou un sel de ce dérivé.
10. Procédé selon la revendication 9, carac- 7 8 térisé en ce que R et R représentent des groupes méthyle.
10 F la dans laquelle R représente un groupe protecteur 2b du groupe carboxy ; R représente un groupe hydroxy ou un groupe diaryloxyphosphinyloxy, un groupe dial-coxyphosphinyloxy, un groupe arène-suifonyloxy, un 15 groupe alcane-sulfonyloxy, un groupe arène-sulfonyle, un groupe alcane-sulfonyle ou un groupe alcoxy éven-: tuellement substitué ; et X a la même signification que celle définie ci-dessus, ou un sel de ce composé, avec un réactif de Vilsmeier 20 dérivant d'un formamide Ν,Ν-disubstitué et, au besoin, on élimine le groupe protecteur du groupe carboxy ou on convertit le produit en un sel ou un ester.
10 F la dans laquelle R représente un groupe protecteur 2 du groupe carboxy, tandis que R et X ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, ou un sel de ce dérivé, avec un acétal d'un formamide N,N- J 15 disubstitué de formule : 3 4 5 R 0^ ^*0R c HC- ^^•R2 3 4 dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques 20 ou différents, représentent chacun un groupe alkyle ou un groupe cycloalkyle ou ils peuvent être reliés pour former un groupe alkylène formant un noyau avec 5 6 le groupe -CH ; tandis que R et R , qui peuvent 25 ^0- être identiques ou différents, représentent des groupes alkyle ou peuvent former un noyau hétérocyclique avec l'atome d'azote adjacent, en présence ou en absence d'un anhydride d'acide et, au besoin, on élimine le j 30 groupe protecteur ou on convertit le produit en un sel ou un ester. 2
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que X repré- -3 15 sente un atome de fluor. A.
12. Procédé selon l'une quelconque des 7* revendications 7 à 11, caractérisé en ce que R re présente un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy éventuellement substitué.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 12, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de 0 à 150°C.
14. Procédé de préparation d'un dérivé d'aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine 1-substituée 25 de formule : F^rV°00R -
15. Procédé selon la revendication 14, 35 caractérisé en ce que X représente un atome de fluor. 150
16. Procédé selon la revendication 14 ou 2c 15, caractérisé en ce que R représente un groupe - arène-sulfonyloxy éventuellement substitué.
17. Procédé selon la revendication 16, 2c 5 caractérisé en ce que R représente un groupe 2,4,6-. triméthylbenzène-sulfonyloxy ou un groupe 2,4,6-tri- isopropylbenzène-sulfonyloxy.
18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 17, caractérisé en ce qu'on ef- 10 fectue la réaction à une température de 0 à 150°C.
19. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide 5-fluoronicotinique de formule : F\^^Vss>/ coor1 . « ToT HO^^N^^NH Φ"'
20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que Z représente un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe diaryloxyphos- 10 phinyloxy, un groupe dialcoxyphosphinyloxy, un groupe arène-suifonyloxy, un groupe alcane-sulfonyloxy ou un groupe acyloxy éventuellement substitué.
20 I F dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe carboxy ; et X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ou 2^ d'un sel de ce dérivé, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : F—/ Q V-NHCCI^COOR1 V^x Mh * 30 i dans laquelle R et X ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, ou un sel de ce composé, avec un composé de formule :
151 H ^ C=CCOOR1 Z F dans laquelle Z représente un groupe éliminable et 1 5. a la même signification que celle définie ci-dessus, ou avec un sel de ce composé.
20. Il COOR1 ΎοϊJ Ψ F dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou 30 un groupe protecteur du groupe carboxy ; X représente : un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; et Y re présente un atome d'halogène, ou d'un sel de ce dérivé, - caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : 147 Ο F C-CH2COORla Ο
21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que Z représente un groupe hydroxy. ^ 15
22. Procédé selon l'une quelconque des revendications 19 à 21, caractérisé en ce qu'on effec-' ^ tue la réaction à une température de 0 à 150°C.
23. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide 2-(5-fluoronicotinoyl)acétique de formule : 20 0 F £-CH_C00Rla W <§r F 13. 30 dans laquelle R représente un groupe protecteur 2 :i du groupe carboxy ; R représente un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe azido, un groupe diaryl-~ oxyphosphinyloxy, un groupe dialcoxyphosphinyloxy, un groupe arène-suifonyloxy, un groupe alcane-sulfony- 35 loxy, un groupe arène-suifonyle, un groupe alcane- 152 sulfonyle, un groupe arène-suifinyle, un groupe alcane-sulfinyle, un groupe arylthio, un groupe alkylthio c‘ ou un groupe alcoxy éventuellement substitué, un groupe 3-amino-l-pyrrolidinyle dans lequel le groupe 5 amino peut être protégé ou un groupe 1-pipérazinyle dans lequel le groupe imino peut être protégé ; tandis que X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ou d'un sel de ce dérivé, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé réactif dans le 10 groupe carboxy d'un composé de formule : F COOH : " φ" F 2 20 dans laquelle R et X ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, avec un composé de formule -C00Rla H9CT ^ \ 1
24. Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que R représente un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe arène-suifonyle 35 ou un groupe alcoxy éventuellement substitué, un 153 groupe 3-amino-l-pyrrolidinyle dans lequel le groupe amino peut être protégé, ou un groupe 1-pipérazinyle ’· dans lequel le groupe imino peut être protégé.
25. Procédé selon la revendication 23 ou 5 24, caractérisé en ce que X est un atome de fluor.
25. COOR dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe carboxy ; tandis que la R a la même signification que celle définie ci-dessus, ou un sel de ce composé et, ensuite, on soumet - 30 le produit à l'élimination du groupe protecteur du groupe carboxy de R et à une décarboxylation.
26. Procédé selon la revendication 23, 24 ou 25, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de -50 à 100°C.
27. Dérivé d'acide 5-fluoronicotinique 10 de formule : F COOR1 : " φτ' F 20 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou 2 un groupe protecteur du groupe carboxy ; R représente un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe azido, un groupe diaryloxyphosphinyloxy, un groupe dialcoxyphosphinyloxy, un groupe arène-suifo-25 nyloxy, un groupe alcane-sulfonyloxy, un groupe arène-sulfonyle, un groupe alcane-sulfonyle, un groupe arène-suifinyle, un groupe alcane-sulfinyle, un groupe arylthio, un groupe alkylthio ou un groupe alcoxy éventuellement substitué, un groupe 3-amino-l-pyrroli-v 30 dinyle dans lequel le groupe amino peut être protégé, ; ou un groupe 1-pipérazinyle dans lequel le groupe „ imino peut être protégé ; tandis que X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ou un sel de ce dérivé ou encore un dérivé réactif dans son 35 groupe carboxy. i i 154
28. Dérivé d'acide 5-fluoronicotinique ~ ou un de ses sels selon la revendication 27, carac- v térisé en ce que R représente un atome d'halogène, , * un groupe hydroxy, un groupe 3-amino-l-pyrrolidinyle 5 dans lequel le groupe amino peut être protégé, un groupe 1-pipérazinyle dans lequel le groupe imino peut être protégé ou un groupe arène-suifonyloxy, un groupe alcane-sulfonyloxy, un groupe arylthio, un groupe alkylthio ou un groupe alcoxy éventuelle-10 ment substitué.
29. Dérivé d'acide 5-fluoronicotinique ou un de ses sels selon la revendication 28, caractérisé en ce que X représente un atome de fluor.
30. Dérivé d'acide 5-fluoronicotinique " 15 ou un de ses sels selon la revendication 29, carac- ·?* 2 térisé en ce que R représente un atome d'halogène, . ù un groupe hydroxy, un groupe 3-amino-l-pyrrolidinyle dans lequel le groupe amino peut être protégé, ou un groupe arène-sulfonyloxy ou un groupe alcoxy 20 éventuellement substitué.
30 R2a ; φτ
31. Dérivé d'acide 2-(5-fluoronicotinoyl)-acétique de formule : 0 F C-CH2C00Rla )oT R2 N '^Vss*NH êr F 1 0, dans laquelle R représente un groupe protecteur 2 du groupe carboxy ; R représente un atome d'halogène, 35 un groupe hydroxy, un groupe azido, un groupe diaryloxy- 155 phosphinyloxy, un groupe dialcoxyphosphinyloxy, un groupe arène-suifonyloxy, un groupe alcane-sulfonyloxy, un groupe arène-suifonyle, un groupe aieane-sulfonyle, un groupe arène-suifinyle, un groupe alcane-sulfinyle, 5 un groupe arylthio, un groupe alkylthio ou un groupe alcoxy éventuellement substitué, un groupe 3-amino-1-pyrrolidinyle dans lequel le groupe amino peut être protégé, ou un groupe 1-pipérazinyle dans lequel le groupe imino peut être protégé ; tandis que X repré-10 sente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; ou un sel de ce dérivé.
32. Dérivé d'acide 2-(5-fluoronicotinoyl)-acétique ou un de ses sels selon la revendication 31, caractérisé en ce que R représente un atome ", 15 d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe 3-amino- pyrrolidinyle dans lequel le groupe amino peut être 0 protégé, un groupe pipérazinyle dans lequel le groupe imino peut être protégé ou un groupe arène-suifonyloxy, un groupe alcane-sulfonyloxy, un groupe arylthio, 20 un groupe alkylthio ou un groupe alcoxy éventuellement substitué.
33. Dérivé d'acide 2-(5-fluoronicotinoyl)-acétique ou un de ses sels selon la revendication 32, caractérisé en ce que X représente un atome de 25 fluor.
34. Dérivé d'acide 2-(5-fluoronicotinoyl)- acétique ou un de ses sels selon la revendication 2 33, caractérisé en ce que R représente un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe 3-amino-l- 30 pyrrolidinyle dans lequel le groupe amino peut être v protégé, ou un groupe arène-sulfonyloxy ou un groupe alcoxy éventuellement substitué.
35. Dérivé de 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine de formule : 156 Ο F _ Π ..COOR1 ν- ypxj (°r
35 F 149 _ 1 dans laquelle R représente un atome d’hydrogène ou " 2a un groupe protecteur du groupe carboxy ; R repré- L sente un groupe 3-amino-l-pyrrolidinyle dans lequel le groupe amino peut être protégé ou un groupe 1-5 pipérazinyle dans lequel le groupe imino peut être protégé ; tandis que X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ou d'un sel de ce dérivé, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : 10 0 F _ J] COOR1 wV R2c ' 15 Ψ F 20 dans laquelle R et X ont les mêmes significations 2c que celles définies ci-dessus et R représente un groupe azido ou un groupe diaryloxyphosphinyloxy, un groupe dialcoxyphosphinyloxy, un groupe arène-suif onyloxy, un groupe alcane-sulfonyloxy, un groupe 25 arène-suifonyle, un groupe alcane-sulfonyle, un groupe arène-suifinyle, un groupe alcane-sulfinyle ou un groupe arylthio éventuellement substitué, ou un sel de ce composé avec un composé de formule : R2aH 2si * 30 dans laquelle R a la même signification que celle ; définie ci-dessus et, au besoin, on élimine le groupe r protecteur du groupe carboxy ou on convertit le pro duit en un sel.
36. Dérivé de 1,4-dihydro—4-oxonaphtyridine ou un de ses sels selon la revendication 35, carac- 25 térisé en ce que X représente un atome de fluor.
37. Dérivé de 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine ou un de ses sels selon la revendication 36, carac- 2d térisé en ce que R représente un groupe arène-sulfo-nyloxy éventuellement substitué. 30
38. Dérivé de 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine ou un de ses sels selon la revendication 37, caracté-rise en ce que R représente un groupe 2,4,6-trimé-1' thylbenzène-sulfonyloxy ou un groupe 2,4,6-triisopro- pylbenzène-sulfonyloxy. t
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