SE469984B - 5-Fluoronikotinsyraderivat och förfarande för framställning därav - Google Patents

5-Fluoronikotinsyraderivat och förfarande för framställning därav

Info

Publication number
SE469984B
SE469984B SE8902265A SE8902265A SE469984B SE 469984 B SE469984 B SE 469984B SE 8902265 A SE8902265 A SE 8902265A SE 8902265 A SE8902265 A SE 8902265A SE 469984 B SE469984 B SE 469984B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
added
ethyl
fluoro
group
Prior art date
Application number
SE8902265A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8902265D0 (sv
SE8902265L (sv
Inventor
Y Todo
I Kitayma
H Nagaki
M Miyajima
H Narita
S Takano
I Saikawa
T Yamafuji
K Nagumo
Y Konishi
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP60009191A external-priority patent/JPH0629247B2/ja
Priority claimed from JP60028397A external-priority patent/JPH0629246B2/ja
Priority claimed from JP60043644A external-priority patent/JPH0665670B2/ja
Priority claimed from JP60069061A external-priority patent/JPH0665671B2/ja
Priority claimed from JP60097065A external-priority patent/JPH0662619B2/ja
Priority claimed from JP60129323A external-priority patent/JPH0665672B2/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of SE8902265D0 publication Critical patent/SE8902265D0/sv
Publication of SE8902265L publication Critical patent/SE8902265L/sv
Publication of SE469984B publication Critical patent/SE469984B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

HUW' .lrfçv it' 46915984 2 (II-l) eller ett salt därav: O l F COOR <3 N (II-l) N R2a X F vari Rza betecknar en 3-amino-l-pyrrolidinylgrupp, vari amino- gruppen kan vara skyddad, eller en l-piperazinylgrupp, vari iminogruppen kan vara skyddad; och Rl och X har den ovan angivna betydelsen.
I Program and Abstracts of the 24th I.C.A.A.C., sid. 102-104 och japanska patentansökan Kokai (publicerad) nr. 228.479/85, anges det att l-substituerade aryl-l,4-dihydro-4-oxonaftyri- dinderivat med formeln (II-l) och salter därav har en kraftig antibakteriell aktivitet mot grampositiva bakterier och gram- negativa bakterier och att en hög blodnivå erhålles när de administreras oralt eller parenteralt och att de har utmärkta egenskaper såsom hög säkerhet och liknande.
Föreningarna med formeln (I) /inkl. (Ia) till (Ij) såsom be- skrivits häri/ enligt uppfinningen kan erhållas på följande sätt: www; ~w-=- Produktionsvägar F COORl (Ib) eller ett salt därav F COOR (IC) eller ett salt därav Produktionsvägar (forts.) F COOR (Iå) A eller ett salt därav (Ie) eller ett salt därav ~|~r-. .w VINN* Produktionsvägar (forts.) clgë \ eller ett salt därav F COORl N 1o R soz NH X F (Ih) eller ett salt därav .IN Û'\ “äqnww xó o: 4% Produktionsvägar (forts.) F COORl ä) O (Rl°o)2Po N NH ---> X A F (Ii) eller ett salt därav F COORl Û N N3 NH X F eller ett salt därav .Nyh J' wuçny-w-ï- æ' WU.. *lt Produktionsvägar (forts.) CO0Rl (If) eller ett salt därav \t F cooal lßï Ho N NH X F (Ia) eller ett salt därav H 1 \\\ l Nuccu cooR + C=CC00R F Ä:Z || 2 z,// | NH F x (IV) (V) eller ett salt därav eller ett salt därav \o en ' IW «'| 84 W~¥;!1'sf* ~ 469 Vidare användes de ovannämnda föreningarna med formeln (I) enligt uppfinningen i följande produktionsvägar och gör det möjligt att industriellt fördelaktigt framställa före- ningarna med formeln (II-l) eller salter därav. ~_469 984 __» åt: ___,,_;m,_op_ r ----------->----------___ ~wUHÛH >muwfl ufimm www uwfifiw ^uHHo m x z z omm nu mooo m A o >dHWU Qfiflm Mßü HQHHÜ ^nHHo m x z w lllllll ..| mooo m H o AUHHHV AQHHHV m z /\ x mz z w no ^T||a|. no Al||| ä NH N o o Hmmm>m:O«uxøUOHm m o1|| x az z omm , Sno O o. m Hmooo m o o >muwU »Hmm uum Hmfifiw AUHV >muwU Pfißm UNG HÖHHÜ AQHV m 4 x mz z w TIIIWOH m AMOOU n mßHOH >mumU >mHwv wfimm »um nwflfim »Hmm nam umfifiw :..;_.
Awfifiv _ .wHHHv ßmwv .m .w .m x ¶ x x nfi m fiZ m ü ZZ Z moflfi >m~mw z OH: > z OH ßflfiflm ÜÜÜ Hmfläw \=i¶%mLQ@ .w|||~¿fi|| mo Au Mwmmímwu. @ææmQ@ MOOU .w .w .H O ^H|HHv wfi Hmoou m Û .m Q O l < à N Z Z mmm >mum© ufimm uuw umflflw __ Émnmw nanm »vw .Hwfifiw O AI EE. < :B31 > :å Hmoou m m ,\ m m o 4 > no _ M x m x m ._n7 _ x z z omofim All! =z z owofim _, mz z omoflm _;f;f«7 _ |Ar|| nu nu mwnnnnvrfil nu _ MO /Û _ NOOO .m A||||l, MH .m Å|||||| HMOOU .m af _ H o o O 469 984 _., .ri ll _ if zwi.
. WMHOH >øHwU uflmm www Hwfifim ^~SHÛ >mnwU ufimw uum nwfifiw ~ ^mHHv .m N Owm H O Z Z OH 1 g AT MOOU .m All, .m ^sHHHv Cu _! >mHmfl ^SHv m x ~ mz z omofim @ O Hmoou m à >mHmw nfimm Mum nwfifim àà ^mHv __» .fríi 12 9êš4 .zfåff 4éS9 o WHTHOH >mHmfl nanm Mum Hwflfiw AMHHV >mumU ufimm uuw uwfifiw ^wHHv m x ¶ om~^o m z ¶oH ^u I à h \ ¶ m x z z z ATz|| nu MWnnnHm+l mooo m H o i . .fiHHHv >mHmU »Hmm auw HQHHG .fiHv m x mz m x :z z mz mo .U A. “ä o o ^flHHHv h X ¶ . N Z O mz w Aøoamv TIII Mä ...m MOOO h .H O O O ZZ Z HR MODO h Jx >mHm@ Mfimm »um Hwflfiw AHH. x om~.o m. mz = OH h HMOOO 84 9 9 6 ._.__:_o___,_f|,__. Éwmmw ...fimm www uwfifiw Zwumw »ämm ...fim nwfiaw ÉNMWO nanm »um Hwfifim ÉHÜ ÉHHÜ Fi m m m í X í X x z z om az z om mz z om 3 Hmooo m 2 m Hmoou .m 1 o \\ o o Zmnmø vfimm www nwfiaw bmumw »Hmm uvw Hmfifim ^wHHHo AMHV .m .m K N _ . :Z Z mm m2 Z mmm .r:__=_.s_,..._ . Å O f? _ .Å .w mooo m O O 1 [Wv«W 984 14 I de ovannämnda allmänna formlerna (I), (II-1), (II) /inkl.
(IIa) till (IIj) såsom beskrivits häri/, (III) /inkl. (IIIa) till (IIIj) såsom beskrivits häri/, (IV), (V) och de ovan- nämnda produktionsvägarna betecknar Rla en karboxylskyddande grupp; R9O- betecknar samma alkoxigrupp som omnämnes nedan för R2; Rl0SO3- betecknar samma alkansulfonyloxi- eller arenšulfo- nyloxigrupp som omnämnes nedan för R2; Ríos- betecknar samma alkyltio- eller aryltiogrupp som omnämnes nedan för R2; RlOSO- betecknar samma alkansulfinyl- eller arensulfinylgrupp som om- nämnes nedan för R2; Rl0SO2- betecknar samma alkansulfonyl- eller arensulfonylgrupp som omnämnes nedan för R2; ' (Rl0O)2PO- betecknar samma dialkoxifosfinyloxi- eller diaryl- oxifosfinyloxigrupp som omnämnes nedan för R2; var och en av dessa grupper R9 och Rlo kan vara substituerad med minst en av de substituenter som omnämnes nedan som substituent för R2; Y betecknar en halogenatom; Z betecknar en avlägsningsbar grupp, som kan vara en halogenatom, en hydroxylgrupp eller en even- tuellt substituerad acyloxi-, alkansulfonyloxi-, arensulfonyl- oxi-, dialkoxifosfinyloxi- eller diaryloxifosfinyloxigrupp; l 2 R2a och R , R , och X har den ovan angivna betydelsen.
Uppfinningen förklaras i detalj nedan.
I föreliggande beskrivning innefattar de karboxylskyddande la de som konventionellt användes grupperna för Rl och R inom detta område, exempelvis de konventionella karboxyl- skyddande grupper som omnämnes i den japanska patentansökan (publicerad) nr. 80.665/84 såsom alkyl, bensyl, pivaloyloxi- metyl, trimetylsilyl och liknande.
Halogenatomerna för R2, Y och Z innefattar exempelvis fluor, klor, brom och jod. I R2 innefattar alkoxigruppen Cl_l2-alkoxigrupper, såsom metoxi, etoxi, n-propoxi, isobuE= oxi, pentyloxi, hexyloxi, heptyloxi, oktyloxi, dodecyloxi och liknande; alkyltiogruppen innefattar Cl_l2- alkyltiogrupper såsom metyltio, etyltio, n-propyltio, iso- propyltio, isobutyltio, tert.-butyltio, pentyltio, hexyl- min; w 569 984 15 tio, heptyltio, oktyltio, dodecyltio och liknande; aryltio- gruppen innefattar fenyltio; alkansulfonylgruppen innefattar C1_5-alkansulfonylgrupper, såsom metansulfonyl, etansulfonyl och liknande; arensulfonyloxigruppen innefattar bensensulfo- nyloxi. N De ovannämnda alkoxi-, alkyltio-, aryltio-, alkansulfonyl- och arensulfonyloxi-grupperna för R2 kan vara substituerade med minst en lägre alkylgrupp, såsom metyl, etyl, n-propyl, iso- propyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl och lik- nande.
De skyddande grupperna för amino- och iminogrupperna i 3- amino-1-pyrrolidinylgruppen, vari aminogruppen kan vara skyd- dad och l-piperazinylgruppen i vilken iminogruppen kan vara skyddad för R2 och Rza innefattar de som konventionellt an- vändes inom detta område, exempelvis de konventionella amino- skyddande och iminoskyddande grupperna som omnämnes i den japanska patentansökningen Kokai (publicerad) nr. 80,665/84, såsom formyl, acetyl, etoxikarbonyl, bensyloxikarbonyl, N,N- dimetylaminometylen och liknande.
De eventuellt substituerade alkansulfonyloxi- och arensulfo- nyloxi-grupperna för Z innefattar de som omnämnes för R2 och de eventuellt substituerade acyloxigrupperna för Z innefattar exempelvis acetyloxi, bensoyloxi och liknande.
I var och en av de ovannämnda föreningarna innefattar salterna salter vid de basiska grupperna, såsom aminogrupper och lik- nande och de sura grupperna, såsom karboxylgrupper, hydroxyl- grupper och liknande. Salterna vid den basiska gruppen in- nefattar exempelvis salter med mineralsyror, såsom saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra och liknande; salter med organiska karboxylsyror, såsom oxalsyra, citronsyra, trifluorättiksyra' och liknande; salter med sulfonsyror, såsom metansulfonsyra, p-toluensulfonsyra, naftalensulfonsyra och liknande; etc.
Salterna vid de sura grupperna innefattar exempelvis salter med alkalimetaller, såsom natrium, kalium och liknande; NHWW' 1W~«W i 469íês4 M salter med alkaliska jordartsmtaller såsom magnesium, kalcium och liknande; ammoniumsalter; och salter med kvävehaltiga organiska baser såsom prokain, dibensylamin, N-bensyl-ß-fen- etylamin, l-efenamin, N,N-dibensyletylendiamin, trietylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfo- lin, dietylamin, dicyklohexylamin och liknande.
Förfarandet för föreningen med formeln (I) enligt uppfinningen och förfaranden för framställning av föreningarna med fo (II-l) beskrives i detalj nedan. rmeln 'x'r'iïh"|i“ï' m) v 17 (l) Föreningen med formeln (Ia) eller ett salt därav kan framställas genom omsättning av en förening med formeln (IV) eller ett salt därav framställt enligt metoden beskriven i det brittiska patentet nr. l 409 987, med en förening med formeln (V) eller ett salt därav framställt på basis av metoden beskriven i Bull. Soc. Chim. Fr., p. l,l65-l,l69 (1975), J. Chem. Soc. (C), p. 2206-2207 (1967) och Program and Abstracts of the l05th Meeting of Japanese Pharmaceutical Society, p. 523 (1985).
Lösningsmedlet som kan användas i denna reaktion kan ara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och inne- fattar exempelvis vatten, alkoholer såsom metanol, etanol, isopropylalkohol, butylalkohol, etylenglykol, metylcello- solv och liknande; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen och liknande; halogenerade kolväten såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan och liknande; etrar såsom tetrahydro- furan, dioxan, anisol, dietylenglykoldimetyleter, dimetyl- cellosolv och liknande; nitriler såsom acetonitril och lik- nande; ketoner såsom aceton, metyletylketon och liknande; estrar såsom metylacetat, etylacetat och liknande; amider såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid och liknande; gflfoxygï såsom dimetylsulfoxid och liknande; etc. Dessa lösningsmedel kan användas i blandning av två eller flera.
Kondensationsmedlet innefattar exempelvis natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kalium-tert.-butoxid, natriumhydrid, natrium- metoxid, natriumetoxid, kaliummetoxid, kaliumetoxid och lik- nande.
I denna reaktion är inte den använda mängden av föreningen med formeln (V) eller ett salt därav kritisk även om den är minst ekvimolär med, företrädesvis 1,0 till 3,0 mol per mol av föreningen med formeln (IV). Även denna omsättning kan vanligtvis ske via o till 1so°c, företrädesvis 15 till ioo°c i 5 minuter till 30 timmar. fiflflfi 'g Vw'- . Vy", vr' 469184 18 (2) Alkylering Föreningen med formeln (Ic) eller ett salt därav , föreningen med formeln (IIIC)och föreningen med formeln(IIC) eller ett salt därav kan framställas genom omsättning av en förening med formeln (Ia) eller ett salt därav, en förening med for- meln (ïïä) eller ett salt därav eller en förening med formeln (IIa)eller ett salt därav, med ett alkyleringsmedel i när- varo eller frånvaro av ett syrabindande medel.
Lösningsmedel som kan användas i reaktionen kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis vatten, alkoholer såsom metanol, etanol, isopropyl- alkohol och liknande; etrar såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan och liknande; ketoner såsom aceton, metyletylketon och liknande; estrar såsom metylacetat, etylacetat och lik- nande; aromatiska kolväten såsom bensen, toluen och liknande; halogenerade kolväten såsom metylenklorid, kloroform och liknande; amider såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacet- amid och liknande; sulfoxider såsom dimetylsulfoxid och lik- nande; etc. Dessa lösningsmedel kan användas i blandning av två eller flera. Alkyleringsmedlen innefattar exempelvis diazoalkaner såsom diazometan, diazoetan och liknande; dialkyl- sulfater såsom dimetylsulfat, dietylsulfat och liknande; alkylhalogenider såsom metyljodid, metylbromid, etylbromid och liknande; etc.
När ett dialkylsulfat eller en alkylhalogenid användes som alkyleringsmedel kan ett syrabindande medel användas. Nämnda syrabindande medel innefattar exempelvis oorganiska baser såsom en alkalihydroxid, ett alkalikarbonat och liknande; och aminer såsom trimetylamin, trietylamin, tributylamin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, lutidin, kollidin, pyridin och liknande. Mängden dialkylsulfat eller alkylhalogenid som är alkyleringsmedel och mängden av det eventuellt använda syrabindande medlet är minst ekvimolär med, företrädesvis 1,0 till 2,0 mol per mol av föreningen med formeln (Ia) eller ett salt därav, föreningen med formeln Üïïa) eller ett salt därav eller föreningen med formeln (IIa)eller ett salt därav. I 'v-vínnv-=\ E69 984 -P-(WH- -fls 19 detta fall kan reaktionen vanligtvis ske vid Oo till l5O0C, företrädesvis O till 50°C, företrädesvis i 5 minuter till 30 timmar.
När en diazoalkan användes som alkyleringsmedel är mängden därav minst ekvimolär till, företrädesvis 1,0 till 1,5 mol per mol av föreningen med formeln (Ia) eller ett salt därav, föreningen med formeln Cflla) eller ett salt därav, eller före- ningen med formeln(IIa) eller ett salt därav. I detta fall kan reaktionen i allmänhet ske vid O till 50°C, företrädesvis o till 25°c i s minuter till so timmar. (3) Halogenering (i) Föreningarna med formlerna (IIb)och Gb) eller salterna därav kan erhållas genom omsättning av föreningar med form- lerna (ïfià och (Ia) eller salter därav, med ett halogene- ringsmedel. Lösningsmedel som kan användas i reaktionen kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen och liknande; halogenerade kolväten såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan och liknande; amider såsom N,N-dimetyl- formamid, N,N-dimetylacetamid och liknande; etc. Dessa lös- ningsmedel kan användas i blandning av två eller flera.
Halogeneringsmedlen innefattar exempelvis fosforoxiklorid, fosforoxibromid, fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fos- fortriklorid, tionylklorid, fosgen och liknande och dessa nedelkan användas i blandning av två eller flera och kan användas som lösningsmedel. Mängden av det använda halogene- ringsmedlet är minst ekvimolär till föreningen med formeln (IIc) eller ett salt därav eller föreningen med formeln (Ia) eller ett salt därav. Reaktionen kan vanligen utföras vid 0-l50°C, företrädesvis 50-1l0°C, i 30 minuter till 30 timmar. (ii) Föreningen med formeln (IIb)eller ett salt därav kan erhållas genom omsättning av en förening med formeln (1IIa) eller ett salt därav eller en förening med formeln(IIIcL (IIId), (IIIh) eller (IIIi) med ett Vilsmeier-reagens härlett 4> CH W? HNHWW' vi. 984 20 från en N,N-di-substituerad formamid. Lösningsmedlet som kan användas i reaktionen kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, diklorbensen och liknande; halogenerade kolväten såsom metylenklorid, kloroform, diklor- etan och liknande; formamider såsom N,N-dimetylformamid och liknande; etc. Dessa lösningsmedel kan användas i bland- ning av två eller flera.
När Vilsmeier-reagenset är i lösning kan det användas som lösningsmedel. I reaktionen är mängden Vilsmeier-reagens som användes minst ekvimolärï till, företrädesvis 2,0 till 5,0 mol per mol av föreningen med formeln (IIIC), (IIIÖ), (IIIh)respf (IIIi). Reaktionen kan vanligen utföras vid 0 till l50°C. före- trädesvis O till 90°C. under 5 minuter till 30 timmar.
Vilsmeier-reagenset härlett från N,N-di-substituerade form- amider kan erhållas genom omsättning av en N,N-di-substituerad fiymgmád med en oorganisk eller organisk halogenid som be- skrivits ovan, i ekvimolära mängder, och framställningen av detta Vilsmeier-reagens kan i allmänhet ske vid 0 till 25°C i 5 minuter till en timme. Vilsmeier-reagenset kan även fram- ställas in situ.
Reaktionsbetingelserna är inte begränsade till de ovannämnda och kan variera beroende på använda reaktanterna. (4) Sulfonylering Föreningen med formeln (Id) eller ett salt därav, föreningen med formeln (IIId)och föreningen med formeln (IBM eller ett salt därav kan erhållas genom omsättning av en förening med formeln (Ia) eller ett salt därav, en förening med formeln UIIa)eller ett salt därav och en förening med formeln (IIa) eller ett salt därav med ett sulfonyleringsmedel i närvaro eller frånvaro av ett syrabindande medel. Det lösningsmedel, som kan användas i reaktionen kan vara vilket som helst lös- ningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis vatten; aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen och "H vi' t469 984 ~nnfww 21 liknande; etrar såsom dioxan, tetrahydrofuran, anisol, di- etylenglykoldimetyleter och liknande; halogenerade kolväten såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan och liknande; ketoner såsom aceton, metyletylketon och liknande; nitriler såsom acetonitril och liknande; amider såsom N,N-dimetyl- formamid, N,N-dimetylacetamid och liknande; sulfoxider såsom dimetylsulfoxid och liknande; hexametylfosforamid; pyridin, etc. Dessa lösningsmedel kan användas i blandning av två eller flera. Sulfonyleringsmedlen innefattar exempelvis alkansulfonyl- och arensulfonylhalogenider såsom metansulfo- nylklorid, trifluormetansulfonylklorid, etansulfonylklorid, l-metyletansulfonylklorid, l,l-dimetyletansulfonylklorid, bensensulfonylklorid, toluensulfonylklorid, nitrobensensulfo- nylklorid, klorbensensulfonylklorid, 2,5-diklorbensensulfonyl- klorid, 2,3,4-triklorbensensulfonylklorid, 2,4,5-triklorben- sensulfonylklorid, 2,4,6-trimetylbensensulfonylklorid, 2,4,6- triisopropylbensensulfonylklorid, naftalensulfaqdklorid och liknande; alkansulfon- och arensulfonsyraanhydrider såsom metansulfonsyraanhydrid, toluensulfonsyraanhydrid och lik- nande; etc. Det syrabindande medlet innefattar även exempelvis oorganiska och organiska baser såsom trietylamin, di-isopropyl- etylamin, l,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-en (DBU), pyridin, kalium-tert.-butoxid, natriumhydrid, alkalihydroxider, alkali- karbonater och liknande.
Mängden använt sulfonyleringsmedel och mängden av de even- tuellt använda syrabindande medlen är minst ekvimolär till, företrädesvis 1,0 till 2,0 mol per mol av föreningen med formeln (Ia) eller ett salt därav, föreningen med formeln (IILM eller ett salt därav, eller föreningen med formeln(11a) eller ett salt därav. Reaktionen kan i allmänhet ske vid -io till 15o°c, företrädesvis o till so°c 1 5 minuter till 30 timmar. (5) Tiolering För framställning av föreningen med formeln Uïïe) från före- ningen med formeln.(IIIb) eller ett salt därav eller föreningen mefi formeln (IIBM och för framställning av föreningen med fihifl' 984 ~ lrm, 'q 46 W. 22 formeln (IG) eller ett salt därav från föreningen med formeln (Ib) eller (Id) eller ett salt därav, kan en förening med formlerna (IIIb), (IIIå), (Ib) eller (Id) eller ett salt därav omsättas med en tiol eller ett salt därav såsom metantiol, etantiol, n-propantiol, l-metyletantiol, isobutantiol, 1,1- dimetyletantiol, pentantiol, hexantiol, heptantiol, oktan- tiol, dodekantiol, tiofenol, naftalentiol eller liknande i närvaro eller frånvaro av ett syrabindande medel. Saltet av tiolen innefattar exempelvis salter av de sura grupper som beskrivits ifråga om föreningen med formeln (II)eller lik- nande. Lösningsmedlet som kan användas i reaktionen kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen och liknande; etrar såsom dioxan, tetrahydro- furan, anisol, dietylenglykoldietyleter och liknande; halo- generade kolväten såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan och liknande; amider såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl- acetamid och liknande; sulfoxider såsom dimetylsulfoxid och liknande; etc. Dessa lösningsmedel kan användas i bland- ning av två eller flera. De syrabindande medlen innefattar exempelvis oorganiska baser såsom alkalihydroxider, natrium- hydrid, alkalikarbonater och liknande; och organiska baser såsom trimetylamin, trietylamin, di-isopropyletylamin, DEU, kalium-tert.-butoxid, tributylamin, pyridin, N-metylpiperi- din, N-metylmorfolin, lutidin, kollidin och liknande. Mängden av den använda tiolen eller ett salt därav och mängden av det eventuellt använda syrabindande medlet är minst ekvimolär till, företrädesvis 1,0 till 2,0 mol per mol av föreningen med formeln (IIIb) eller (IIId) eller föreningen med den all- männa formeln (Ib) eller (Id) eller ett salt därav. Reaktionen kan i allmänhet ske vid 0 till l50°C, företrädesvis 0 till 7o°c, i s minuter tiil 30 timmar. (6) Fosforylering Föreningarna med formlerna (IIiL-(IIIi) och (Ii) eller salter därav kan erhållas genom omsättning av föreningarna med førmlerna (IIaL (IIIa) och (Ia) eller salter därav med ett fosforyleringsmedel i närvaro eller frånvaro av ett syra- IIH. u! fmnww~ 1 f69 984 4> 23 bindande medel.
Lösningsmedlet som kan användas i reaktionen kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar specifikt samma lösningsmedel som användes i den ovannämnda sulfonyleringen. Fosforyleringsmedlet innefattar exempelvis dialkylfosforylhalogenider såsom dimetylfosforylklorid, dietylfosforylklorid, dipropylfosforylklorid, dibutylfosforyl- klorid och liknande; diarylfosforylhalogenider såsom di- fenylfosforylklorid och liknande; etc.
Det syrabindande medel som kan användas i reaktionen inne- fattar specifikt samma syrabindande medel som användes i den ovannämnda sulfonyleringen. Mängden av det använda fosforyleringsmedlet och mängden av det eventuellt använda syrabindande medlet är minst ekvimolär till, företrädesvis 1,0 till l,5 mol per mol av föreningen med formlerna (IIa) (IIIa) eller (Ia) eller ett salt därav. Reaktionen kan i allmänhet ske vid o till 15o°c, företrädesvis o till so°c, i 5 minuter till 30 timmar. (7) Azidering Föreningen med formeln (IIIj)eller föreningarna med formlerna (IIj)och CÜI eller salterna därav kan erhållas genom om- sättning av föreningen med formeln (IIIa) eller ett salt därav och föreningarna med formlerna(IIa) och Cüfl eller salter därav, med ett aziderande medel i närvaro eller frånvaro av ett syrabindande medel. Lösningsmedlet som kan användas i reaktionen kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar specifikt samma lösningsmedel som användes i den ovannämnda sulfonyleringen.
Azideringsmedlet innefattar även exempelvis dialkylfosforyl- azider såsom dietylfosforylazid och liknande; diarylfosforyl- azider såsom difenylfosforylazid och liknande; etc. Det syra- bindande medlet som kan användas i reaktionen innefattar specifikt samma syrabindande medel som användes i den ovan- nämnda sulfonyleringen.
HHW“ '|"r'- H1 4a9t°9s4 24 Mängden av det aziderande medlet som användes och mängden av det eventuellt använda syrabindande medlet är minst ekvimolär till, företrädesvis 1,0 till 3,0 mol per mol av föreningen med formlerna (IIa),(IILfl eller (Ia) eller ett salt därav.
Reaktionen kan i allmänhet ske vid 0 till l50°C, företrädes- vis l5 till l0O°C i 5 minuter till 30 timmar. (8) Oxidering Föreningarna med formlerna (IIIg) och (IIIh) kan framställas genom omsättning av föreningen med formeln 0113) med ett oxideringsmedel under respektive betingelser; föreningarna med formlerna (IIg) och (Iflfl eller salter därav kan fram- ställas genom omsättning av föreningen med formeln (Ile) eller ett salt därav med ett oxideringsmedel under respektive betingelser; och föreningarna med formlerna II9) och (Ih) eller salter därav kan framställas genom omsättning av före- ningen med formeln (Ie) med ett oxideringsmedel under respek- tive betingelser.
Lösningsmedel som kan användas i den ovannämnda oxidationen kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen och liknande; halogenerade kolväten såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan och liknande; etrar såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan och liknande; fett- syror såsom myrsyra, ättiksyra och liknande;§vattenå etc.
Dessa lösningsmedel kan användas i blandning av två eller flera. Oxideringsmedlen innefattar exempelvis organiska persyror såsom permyrsyra, perättiksyra, perbensoesyra, m-klorperbensoesyra och liknande; väteperoxid; perjodsyra; natrium-metaperjodat; kalium-metaperjodat; kaliumpermanganat; ozon; etc.
Det oxideringsmedel som speciellt föredrages för att ge före- ningen med formeln (IIIg)eller föreningarna med formlerna (ILg)och (Ig) eller salter därav (sulfoxider) innefattar organiska persyror, natriummetaperjodat, kalium-metaperjodat och liknande och mängden av oxideringsmedel som användes är š469 984 'fiÜrW* 25 1,0 till l,2 mol per mol av föreningen med formeln (IIIe) eller föreningen med formlerna.(IIQ)eller'(Ie) eller ett salt därav.
Det oxideringsmedel som speciellt föredrages för att ge föreningen med formeln (IIUÛ eller föreningarna med formlerna (IUÛ och (Ih) eller salter därav (sulfoner) innefattar orga- niska persyror, väteperoxid och liknande; och mängden använfi oxideringsmedel är 2,0 till 2,5 mol per mol av föreningen med formeln Cüïe) eller föreningen med formeln Uïe) eller (IG) eller ett salt därav. Föreningen med formeln (III9) eller föreningen med formeln (II9)eller (Ig) eller ett salt därav kan om så erfordras ytterligare oxideras till sulfoner.
Dessa omsättningar kan i allmänhet ske vid 0 till l00°C, före- träaesvis o till 3o°c i 5 minuter till 30 timmar. (9) Föreningen med formeln (If) eller ett salt därav kan er- hållas genom omsättning av föreningen med formeln (Ib) eller (Id) eller ett salt därav med en amin med formeln (VI), RZaH eller ett salt därav i närvaro eller frånvaro av ett syrabindande medel och även föreningen med formeln (IIIf) eller ett salt därav kan erhållas genom omsättning av föreningen med form- lerna (IIHQ eller (IIId)med en amin med formeln (VI) eller ett salt därav i närvaro eller frånvaro av ett syrabindande medel.
Lösningsmedlet som kan användas i reaktionen kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande; alkoholer såsom metanol, etanol, n-propyl- alkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, isobutylalkohol, tert.-butylalkohol och liknande; etrar såsom dioxan, tetra- hydrofuran, anisol, dietylenglykoldietyleter och liknande; ketoner såsom aceton, metyletylketon och liknande; nitro- alkaner såsom nitrometan, nitroetan och liknande;.estrar såsom metylacetat, etylacetat och liknande; nitriler såsom aceto- nitril och liknande; halogenerade kolväten såsom metylenklo- rid, kloroform, dikloretan och liknande; amider såsom N,N- Våmmww- . my. -,f_ 46 0984 26 dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid och liknande; sulfoxider såsom dimetylsulfoxid och liknande; etc. Dessa lösningsmedel kan användas i blandning av tvâ eller flera. Det syrabindande medlet innefattar även specifikt samma syrabindande medel som användes i den ovannämnda sulfonyleringen.
Mängden av amin med formeln (V1) eller ett salt därav är företrädesvis 2,0 till 5,0 mol per mol av föreningen med formeln (En eller ett salt därav, föreningen med formeln (Id) eller ett salt därav, föreningen med formeln Cflïb) eller föreningen med formeln Cüïd) när det syrabindande medlet inte användes och kan reduceras genom ändamålsenlig använd- ning av det syrabindande medlet.
De nämnda reaktionerna kan i allmänhet ske vid 0 till l50°C, företrädesvis vid 0 till l00°C i 5 minuter till 30 timmar. (10) Föreningarna med formlerna (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (llle), (IIIf), (lllg), (lllh), (ïlli) och (IIIj) eller salter därav /nedan refererade till som föreningarna med formeln (III) eller salt därav/ kan erhållas från det reaktiva derivatet i karboxylgruppen av föreningarna med formeln (I-l), vilka inklu- derar föreningarna med formlerna (Ia)-(Ij), vari Rl är en väte- atom, på följande sätt: 9534 \ \J' wàifru. i!! O\ \O 27 Reaktivt derivat i karboxylgruppen av: F COOH ICI 2 N R NH X F (I-l) cooRla H2°<: lb la COOR H C/,COOR (VII-l) 2 \\C0QH (VII-2) eller ett salt dära; O COOR “ F ëÖš*" eller ett salt darav C) \\\\CO0Rlb och dekarboxy- 2 N lering R NH X F (VIII) eller ett salt därav O H Avlägsning av karboxyl- F CCH2CÛ0Rla skyddande grupp och ïïšïí dekarboxylerlng R2 N NH X F (III) eller ett salt därav IB. Ö\ *Q*-a:n,-w-=- flrï". vi '984 28 . la 2 I de ovan angivna formlerna har R , R och X samma betydelse såsom angetts ovan och Råb betecknar en karboxylskyddande grupp innefattande samma exempel som de för Rla och kan vara lika eller olika Rla.
Det reaktiva derivatet i karboxylgruppen av föreningen med formeln (I-l) innefattar exempelvis syrahalogenider såsom syraklorid, syrabromid och liknande; syraanhydrider, blandade syraanhydrider med monoetylkarbonat eller liknande; aktiverade estrar såsom dinitrofenylester, cyanometylester, succinimido- ester och liknande; aktiva syraamider med imidazoler eller liknande; etc.
Salterna av föreningarna med formlerna(VII-l) och (VII-2) innefattar exempelvis salter med alkalimetaller såsom litium, kalium, natrium och liknande; salter med alkaliska jordarts- metaller såsom magnesium och liknande; salter med magnesium- etoxid; etc. Även salterna av föreningen med formeln (VIII) innefattar samma salter som omnämnts som salter av de ovannämnda föreningarna och liknande.
Föreningen med formeln(IID eller(VHDeller ett salt därav kan framställas genom omsättning av ett reaktivt derivat i karboxylgruppen av föreningen med formeln(I-1) med en före- ning med formeln GUI-2) eller ett salt därav eller en före- ning med formeln(VII-1) eller ett salt därav, i ett ändamåls- enligt lösningsmedel. Det använda lösningsmedlet kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis alkoholer såsom metanol, etanol, iso- propylalkohol och liknande; aromatiska kolväten såsom ben- sen, toluen och liknande; halogenerade kolväten såsom mety- lenklorid, kloroform, dikloretan och liknande; etrar såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan och liknande; nitriler såsom acetonitril och liknande; amider såsom N,N-dimetylform- amid, N,N-dimetylacetamid och liknande; etc. Även mängden av den använda föreningen med formeln Wflël) eller(VIP2) eller -««v;~n-w-=~ 29 ett salt därav är minst ekvimolär till, företrädesvis 1,0 till 2,5 mol per mol av det reaktiva derivatet i karboxyl- gruppen av föreningen med formeln (I-l). Reaktionen kan i allmänhet ske vid -50 till l00OC, företrädesvis vid -20 till 7o°c i 5 minuter till 30 timmar.
För att överföra föreningen med formeln (VIII) eller ett salt därav i en förening med formeln GEI) eller ett salt därav, kan föreningen med formeln (VHE) eller ett salt dänrutsättas för avlägsnande av den karboxylskyddande gruppen av Rl och dekarboxylering med användning av trifluorättiksyra i anisol eller p-toluensulfonsyra i ett vattenhaltigt lösningsmedel. (ll) Ringslutning För att erhålla föreningarna med formlerna (IIa), (IIb), (IIC), (IId), (Ile), (II-f), (IIg), (IIh), (IIi) och (IIj) eller salter därav från föreningarna med formlerna (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (Illh). (IIIi) och (Illj) eller salt därav /nämligen föreningarna med formeln (III) eller salter därav/ kan föreningarna med formeln (III) eller_salter därav omsättas med acetaler av N,N-disubstituerad formamid med for- meln (IX): R3O OR4 \\ / Hc 5 IX) \/R ( N \\R6 vari R3 och R4, som kan vara lika eller olika, betecknar alkyl- eller cykloalkylgrupper, eller kan vara bundna till bildning av en alkylengrupp som bildar en ring tillsammans med O...
/' -CH gruppen; O.. 5 och R6, som kan vara lika eller olika, betecknar alkyl- och R grupper eller kan bilda en heterocyklisk ring tillsammans med den närliggande kväveatomen, i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel. vwmfl- 469 984 ll ' l"f'~f «'| 30 Acetalerna av den N,N-di-substituerade formamiden med formeln (IXF innefattar acetaler av de konventionellt kända N,N-di- substituerade formamiderna, exempelvis N,N-di-Cl_5-alkylform- ámido-di-Cl_5-alkylacetaler såsom N,N-dimetylformamido-dimetyl- acetal, N,N-dimetylformamidodietylacetal, N,N-dimetylform- ami do-dipropylacetal , N , N-dime tyl formami do-dib utylacetal , N , N- dimetylformamido-dineopenetylacetal, N,N-dietylformamido- dimetylacetal, N,N-dipropylformamido-dimetylacetal, N,N-di- butylformamido-dimetylacetal och liknande; N,N-di-Cl_5-alkyl- formamido-di-C3_6-cykloalkylacetaler såsom N,N-dimetylform- amido-dicyklohexylacetal och liknande; N,N-di-Cl_5-alkylform- amido-5- eller 6-ledade cykliska acetaler såsom 2-dimetyl- amino-l,3-dioxolan, 2-dimetylaminotetrametyl-l13“di0X0läH, dimetylamino-1,3-dioxan och liknande; N-formyl-kvävehaltiga mättade heterocykliska di-Cl_5-alkylacetaler vilka kan inne- hålla en syreatom förutom kväveatomen såsom N-dimetoximetyl- pyrrolidin, N-dimetoximetylmorfolin, N-dimetoximetylpiperidin och liknande; etc.
Det lösningsmedel som kan användas vid reaktionen kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen och liknande; halogenerade kolväten såsom metylenklo- rid, kloroform, dikloretan och liknande; etrar såsom dioxan, tetrahydrofuran, dietylenglykoldimetyleter och liknande; estrar såsom metylacetat, etylacetat och liknande; ketoner såsom aceton, metyletylketon och liknande; nitriler såsom acetonitril och liknande; alkoholer såsom metanol, etanol och liknande; amider såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl- acetamid och liknande; sulfoxider såsom dimetylsulfoxid och liknande; pyridin; etc., och dessa lösningsmedel kan användas i blandning av två eller flera. frun» av »f 4- 9 9E34 31 Mängden acetal av den N,N-disubstituerade formamiden med formeln (IX) som användes är minst ekvimolär till föreningen med formeln (III)eller ett salt därav och den kan användas i överskott för att tjäna som lösningsmedel. Reaktionen kan även tillåtas fortgå jämnt genom tillsats av en syraanhydrid såsom ättiksyraanhydrid eller liknande. I detta fall är den tillsatta mängden syraanhydrid företrädesvis minst ekvimolär till, helst företrädesvis 1,0 till 5,0 mol per mol av före- ningen med formeln (III)eller ett salt därav. Reaktionen avslutas vanligen inom 5 minuter till 30 timmar vid en tem- peratur av 0 till l50OC. Acetalen av N,N-disubstituerad form- amid med formeln (IX) kan även framställas i reaktions- systemet. I detta fall bildas intermediatföreningen med formeln (X) eller ett salt därav under reaktionen: O F ||_ la c c-coon R ll 5 O Hc-N/ 2 N *\R6 (x) R NH X F 5 6 vari Rla, R2, R , R och X har samma betydelse som angetts ovan. Den ovannämnda intermediatföreningen kan isoleras enligt konventionella metoder; emellertid kan den överföras till föreningen med formeln(II) eller ett salt därav utan isolering av dezovannämnda intermediatet. När intermediat- föreningen med formeln (XN eller ett salt därav isoleras kan denna utsättas för ringslutning i närvaro eller frånvaro av en syra för att ge föreningen med formeln.(II) eller ett salt därav. Det använda lösningsmedlet i denna ringslutning kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen VHWW 984 I 32 I vyn' 1,' \ 469 och innefattar samma lösningsmedel som användes i den ovan- nämnda reaktionen; fettsyror såsom myrsyra, ättiksyra och liknande; vatten; etc. Dessa kan vara i blandning av två eller flera. De eventuellt använda syrorna innefattar exempelvis mineralsyror såsom saltsyra, bromvätesyra, svavel- syra och liknande; organiska karboxylsyror såsom oxalsyra, trifluorättiksyra och liknande; sulfonsyror såsom metansulfon- syror, p-toluensulfonsyror, naftalensulfonsyre och liknande; etc. och dessa kan i allmänhet användas i en mängd som är minst ekvimolär till föreningen med formeln (X) Nämnda omsättning åstadkommes i allmänhet vid 0 till l50°C i 5 minu- ter till 30 timmar.
Dessutom kan föreningen med formeln (II)eller ett salt därav även framställas genom omsättning av ett trialkylortoformiat istället för acetalen av den N,N-disubstituerade formamiden i närvaro eller frånvaro av ättiksyraanhydrid. Reaktionen sker i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel och lös- ningsmedlet kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen och liknande; etrar såsom dioxan, tetrahydrofuran, dietylenglykoldimetyleter, dimetylcellosolv och liknande; halogenerade kolväten såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan och liknande; alkoholer såsom metanol, etanol och liknande; estrar såsom metylacetat, etylacetat och liknande; amider såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacet- amid och liknande; sulfoxider såsom dimetylsulfoxid och liknande; etc. Dessa kan användas i blandning av två eller flera. Trialkylortoformiaten innefattar även trimetylorto- formiat, trietylortoformiat och liknande och dessa kan an- vändas som lösningsmedel. Den använda mängden ortoformiat är företrädesvis minst ekvimolär till föreningen med formeln (III) eller ett salt därav. Omsättningen kan i allmänhet ske vid 0 till l50OC, företrädesvis vid 15 till ll0°C i 5 minuter till 30 timmar.
H f' '69 984 .x »fb I 33 (12) Substitution med en amin För framställning av föreningar med formeln(II¿U elkg salter därav från föreningar med formlerna (IId),(IIe),(IIg), (IIh), (IIi) och (IIj) eller salter därav /nedan refererade till som före- ningarna.med formeln (II-2) eller salter därav/. föreningarna med formlerna YIEQ) eller salter därav omsättas med en amin med formeln (VI) eller ett salt därav i närvaro eller frånvaro av ett syrabindande medel. Lösningsmedlet som kan användas i reaktionen kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och innefattar exempelvis alkoholer såsom metanol, etanol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, n-butyl- alkohol, isobutylalkohol, tert.-butylalkohol och liknande; etrar såsom dioxan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol- dietyleter och liknande; ketoner såsom aceton, metyletylketon och liknande; nitroalkaner såsom nitrometan, nitroetan och liknande; estrar såsom metylacetat, etylacetat och lik- nande; nitriler såsom acetonitril och liknande; aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen och liknande; halogene- rade kolväten, såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan och liknande; amider såsom N,N-dimetylformamid, N,N,dimetyl- acetamid och liknande; sulfoxider såsom dimetylsulfoxid och liknande; etc. Dessa kan användas i blandning av två eller flera.
Det syrabindande medlet innefattar exempelvis även organiska och oorganiska baser såsom trietylamin, diisopropyletylamin, DBU, pyridin, kalium-tert.-butoxid, kaliumkarbonat, natrium- karbonat, natriumhydrid och liknande.
Mängden amin med formeln (VI) eller ett salt därav som användes är företrädesvis 2,0 till 5,0 mol per mol av före- ningarna med formeln (II-2) eller salter därav när det syra- bindande medlet inte användes och det kan reduceras genom ändamålsenlig användning av syrabindande medel.
Reaktionen kan i allmänhet ske vid 0 till l500C, företrädes- vis via o till 1oo°c i s minuter till 30 timmar. -ß ON “qmwww ~pw»,w '984 M I den ovannämnda reaktionen, är, i fallet av föreningen med formeln.(IId) eller ett salt därav, gruppen med formeln RIOSO3- företrädesvis en bulkalkansulfonyloxi- eller aren- sulfonyloxigrupp, speciellt företrädesvis en arensulfonyloxi- grupp i vilken åtminstone en kolatom närliggande till kol- atomen till vilken oxisulfonylgruppen är bunden är substi- tuerad med ovannämnda substituent.
Föreningen erhållen i vart och ett av de ovannämnda stegen kan eventuellt utsättas för avlägsning av skyddande grupper på känt sätt för att ge motsvarande fria karboxylsyra.
Dessutom kan den fria karboxylsyran eventuellt utsättas för saltbildningsreaktion eller esterifiering på ett sätt känt per se för att ge motsvarande salt eller ester.
Föreningarna erhållna enligt de ovannämnda reaktionerna kan isoleras eller separeras enligt konventionella metoder eller kan användas i efterföljande reaktioner utan isolering eller separation.
Förfarandet enligt föreliggande uppfinning är mycket för- delaktigt inom industrin genom att föreningen med formeln (II-l)eller ett salt därav kan erhållas utan att gå via ett 2,6-diklor-5-fluorpyridinderivat, som är ett intermediat i förfarandet som beskrivits i det ovannämnda Program and Abstract of the 24th I.C.A.A.C. och den japanska patent- ansökningen Kokai (publicerad) nr. 228,479/85 (nämnda deri- vat medför medicinska skador såsom hudutslag eller liknande). Äntibakteriella aktiviteter av typiska föreningar med den all- .männa formeln (II-l) syntetiserade från intermediatet.med den allmänna formeln (I) enligt uppfinningen visas nedan.
Testmetod Enligt standardmetoden från Japan Society of Chemotherapy ÅCHEMOTHERAPY, §2(l), 76-79 (l98lL7, inokulerades en bak- terielösning erhållen genom odling i hjärtinfusionsbuljong (tilihanaahåiien av Eiken Kagaku) vid 37°c 1 20 timmar på 'f-vtn; w- f: h, 569 984 hjärtinfusionsagar innehållande ett läkemedel och odlades vid 37°C i 20 timmar varefter bakteriens tillväxt observera- des för bestämning av minimal koncentration vid vilken tillväxten av bakterien inhiberades som MIC yug/ml). Mängden inokulerad bakterie var 104 celler/platta (10 celler/ml).
MIC-värdena för följande testföreningar visas i tabell l.
Tabell l O F coon N N N X NH2°HCl F Bakterie F H St. aureus FDA209P 50.05 50.05 St. equidermidis IID886 50.05 0.1 St. aureus F-137* 50.05 0.1 E. coli NIHJ 50.05 50.05 E. coli TK-lll 50.05 50.05 E. coli GN5482** 50.05 50.05 Ps. aeruginosa S-68 0.2 0.2 Aci. anitratus A-6 50.05 50.05 Ps. aeruginosa IF03445 0.2 0.2 Ps. aeruginosa GN9l8** 0.1 0.1 x : penicillinasproducerande bakterie xx: cefalosporinas-producerande bakterie När föreningen med formeln (II-1) eller ett salt därav användes som läkemedel eller medicin kombineras den ända- mâlsenligt med bärare som användes i konventionella farma- -Ië- O\ WÛIIHP- , IW", 'fá 7994 u! O". ceutiska beredningar och framställes till tabletter, kapslar, pulver, sirap, granuler, suppositorier, salvor, injektions- preparat_och liknande på konventionellt sätt. Administrations- ¥“sättet, dosen och antalet administrationer kan lämpligen varieras beroende på patientens symtom och kan i allmänhet administreras oralt eller parenteralt (exempelvis genom injektion, dropp, administration till rektum) till en vuxen i en mängd av 0,1 till 100 mg/kg/dag i en till flera portio- ner.
Föreliggande uppfinning illustreras nedan med hänvisning till referensexempel och exempel, vilka inte är begränsande utan endast åskådliggörande.
De i referensexemplen och exemplen använda symbolerna har följande betydelser: Me: metylgrupb, Et: etylgrupp, n-Pr: n-propylgrupp, i-Pr: isopropylgrupp, Ac: acetylgrupp.
Exempel l (1) I 300 ml etylacetat suspenderades 50 g etylçókimino- - fenoxipropionathydroklorid och 27,8 g 2,4-difluoranilin och den erhållna suspensionen fick reagera under återlopp i 2 timmar. De avsatta kristallerna avskildes genom filtre- ring och tvättades med två 200 ml-portioner etylacetat och gav 47 g (utbyte 82,2 %) etyl-N-(2,4-difluorfenyl)amidino- acetathydroklorid med en smältpunkt av 196-l97oC.
:R (mar) im'l=¿)c=o 1730 NMR (nMso-a6)$-väraen= 1,26 (sn, t, J=7Hz), 4,07 (2H, S), 4,19 (za, q, J=7Hz), 7,02-7,78 (sn, m), 9,11 (1H, bg), 1o,26 <1H, bs), 12,28 (1H, bs) På samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: Metyl-N-(2,4-difluorfenyl)-amidinoacetathydroklorid smp. 192-193ïc IR (KBr) cm zQc=o l735 4969 984 'H91 H I” 37 NMR' (DMSO-dö) 8 -värden: 3,74 (3H, s), 4,09 (ZH, s), 6,91-7,73 (3H, m), 9,15 (lH, bs), 10,31 (lH, bs), 12,29 (lH, bs).
Metyl-N-(4-fluorfenyl)amidinoacetat-hydroklorid smp. 134-135°c IR (Kßr) cm'l=-JC=o 1730 NMR (nMso-dö) g-värden: 3,74 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,01-7,59 (4H, m), 8,96 (lH, bs), 10,06 (lH, bs), 12,26 (1H, bs). (2) I en blandning av 92 ml vatten och 92 ml metylenklorid upplöstes 23,0 g metyl-N-(2,4-difluorfenyl)amidinoacetat- hydroklorid och lösningens pH justerades till 13 med 2N vattenhaltig natriumhydroxidlösning. Därefter avskildes det organiska skiktet, tvättas i tur och ordning med 50 ml vatten och 50 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Till denna lösning sattes 27,1 g av natriumsaltet av etylwx-formyl#i- fluoracetat vid rumstemperatur och den erhållna bland- ningen fick reagera under âterlopp i 4 timmar varefter lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Till den så erhållna återstoden sattes 92 ml vatten och 46 ml etylacetat och de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering. De så erhållna kristallerna suspenderades i 184 ml vatten och suspensions pH justerades till 1,0 med 6N saltsyra och till det så erhållna kristallina materialet sattes 46 ml vatten och 46 ml isopropylalkohol varefter kri- stallerna samlades genom filtrering och gav 15,0 g (utbyte 57,9 %) metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxi- nikotinat med en smältpunkt av 222-223°C.
Smältpunkt: 222-223°C (omkristallisering ur etylacetat) IR (KBr) cm"l=9C___O 1700 NMR (TFA-al) S-väraen; 4,06 (3H, 5), 6,71-7,65 (3H, m), 8,12 (1H, a, J=11Hz).
MNW' 469 “5984 N 'åïfflï- “I 38 På samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: Etyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinat Smp. 177-l78OC (omkristalliserad ur etylacetat) IR (KBr) cm* JC=O 1700 NMR (TFA-al) ß-väraen: 1,52 (3H, t, J=7Hz), 4,50 (2H, q, J=7Hz), 6,80-7,65 (3H, m), 8,15 (lH, d, J=llHz).
Metyl-5-fluor-2-(4-fluorfenylamino)-6-hydroxinikotinat Smp. 227-22800 (omkristalliserad ur etylacetat) IR (mar) cm"l=0C=O 1690 NMR (TFA-dl) g-värden: 4,05 (3H, s), 6,89-7,53 (4H, m), 8,ll (lH, d, J=llHz). (3) I en blandning av 5 ml vatten och 5 ml metylenklorid upplöstes 500 mg metyl-N-(2,4-difluorfenyl)-amidinoacetat- hydroklorid och den erhållna lösningens pH justerades till l3,0 med 2N vattenhaltig natriumhydroxidlösning. Det organiska skiktet avskildes och tvättades i tur och ordning med 3 ml vatten och 3 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Till denna lösning sattes 820 mg etyl-3-(4-metylbensensulfonyl- oxi)-2-fluoroakrylat och därefter tillsattes l2O mg natriumf metoxid (renhet:92,3 %) och 5 ml metanol vid rumstemperatur varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i 24 timmar. Det så erhållna lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 10 ml vatten och 2 ml etylace- tat. Den erhållna lösningens pH justerades till 1,0 med 6N saltsyra och de så avsatta kristallerna samlades genom filt- rering och tvättades i tur och ordning med 2 ml vatten och 2 ml isopropylalkohol och gav 370 mg (utbyte 65,7 %) metyl- -2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i (2) ovan.
MM UI '469 984 51%; . 39 (4) Samma förfarande som i (3) ovan upprepades förutom att 3-substituerade 2-fluorakrylaten som visas i tabell etyl-3-(4-metylbensensulfonyloxi)-2-fluorakrylat ett av de 2 ersatte och gav resultaten som visas i tabell 2.
Tabell 2 H\ /c=c-coont, Naome z g F coome F Nnccnzcoome \ m H Ho NH F F NH F Förening Utbyte z (%) Meso3- 41.7 o I! (@-o)zpo- 50.7 o II @-co- 44.4 De fysikaliska egenskaperna hos föreningarna erhållna i respektive fall var identiska med de för föreningen er- hållen i (2) ovan.
Mfiw' šs4 I lrfll' f! 1 I 469 40 Exempel 2 I 6 ml tetrahydrofuran upplöstes 200 mg metyl-2-(2,4-di- fluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinat, och en lösning av ungefär 40 mg diazometan i dietyleter sattes till den er- hållna lösningen under iskylning varefter den erhållna bland- ningen fick reagera vid rumstemperatur i 30 minuter. Där- efter tillsattes ättiksyra tills skumning inte âstadkoms i reaktionsblandningen varefter lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. De så erhållna kristallerna tvättades med 6 ml isopropylalkohol och gav 150 mg (utbyte 71,6 %) metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5- fluor-6-metoxinikotinat med en smältpunkt av 160-l6loC.
Smp. 160,5-l6l,5°C (omkristalliserad ur etylacetat) :R (mar) cm'l= 9C=O 1690 NMR (cDc13) S-värden: 3,89 (3H, S), 3,98 (3H, s), 6,57-7,08 (2H, m), 7,81 (lH, d, J=11Hz), 8,10-8,97 (lH, m), 10,24 (lH, bs).
Exempel 3 I 5 ml N,N-dimetylformamid upplöstes 200 ml metyl-2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinat och till den erhållna lösningen sattes 110 mg kaliumkarbonat och 93 mg dimetylsulfat vid rumstemperatur varefter den erhållna bland- ningen fick reagera vid samma temperatur i 2 timmar. Där-a efter tillsattes 20 ml vatten och 20 ml etylacetat till reak- tinnsblandningen och de organiska skikten avskildes därefter, tvättades successivt med 10 ml vatten och 10 ml mättad vatten- haltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 5 ml isopropylalkohol, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 180 mg (utbyte 86,0 %) metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxi- nikotinat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i exempel 2. f69 984 n! H-'Hp H US 41 Exemgel 4 I 5 ml N,N-dimetylformamid upplöstes 200 mg metyl-2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinat och därtill sattes ll0 mg kaliumkarbonat och 0,ll g metyljodid vid rums- temperatur varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i en timme. Till reaktionsblandningen sattes 20 ml vatten och 20 ml etylacetat och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 10 ml vatten och l0 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och därefter sattes till det så erhållna kristallina materialet 5 ml isopropylalkohol, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav l9O mg (utbyte 90,7 %) metyl-2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinat. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de för föreningen enligt exempel 2.
Exemgel 5 En blandning av 9,5 g metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5- fluor-6-hydroxinikotinat, 26,5 g fosforpentaklorid och 46,9 g fosforoxiklorid fick reagera vid 70-80°C i 4 timmar. Därefter sattes reaktionsblandningen gradvis till 285 ml vatten och de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering och tvättades därefter med 57 ml vatten. De så erhållna kri- stallerna renades genom kolonnkromatografi /Wako silikagel C-200, elueringsmedel: toluen/ och gav 3,5 g (utbyte 34,7 %) metyl-6-klor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat med en smältpunkt av 137-l39OC.
Smp. 139,5-l40,5°C (omkristalliserad ur diisopropyleter) IR (Kßr) cm"l=JC=O 1695 NMR (CDCl3)S -värden: 3/93 (3H| 5): 6161-7106 (ZHI m)I 7,94 (lH, Ö, J=9HZ), 8,15-8,57 (IH, m), l0,l3 (lH, bS).
. Vi", 'il 42 Exempel 6 I l0 ml metylenklorid suspenderades 500 mg metyl-2-(2,4-di- fluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinat och till den erhållna-suspensignen sattes 440 mg 2,4,6-trimetylbensen- _¶@ sulfonylklorid och 220 mg trietylamin, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 3 timmar.
Till denna lösning sattes l5 ml vatten och det organiska skiktet avskildes, tvättades med l5 ml vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 15 ml dietyl- eter, varefter kristallerna samlades genom filtrering ochçpv 660 mg (utbyte 81,9 %) metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5- fluor-6-(2,4,6-trimetylbensensulfonyloxi)-nikotinat Med en smäitpunkt av 153-i55°c. smp. 155-1s6°c (omkristaliiseraa ur etylacetat) IR (KBr) cnfl; 9 1700 c=o NMR (cDc13) S-väraen: 2,33 (3H, s), 2,59 (6H, s), 3,92 (3H, s), 6,32-6,84 (2H, m), 6,92 (2H, s), 7,35-7,94 (lH, m), 8,05 (lH, d, J=9Hz), 10,17 (lH, bs).
Pâ samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: Metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metansulfonyloxi- nikotinat Smp. 120-l2loC (omkristalliserad ur etylacetat) IR (KBr) cm_lz¶c=o 1690 NMR (CDCl3) š-värden: 3,30 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,60-7,15 (2H, m), 7,73-8,33 (m) 10,00 (lH, bs) (ZH) , 8,07 (d, J=9Hz) PIM, ¿! 469 984 'f-v:n;-\v-=~ 43 Etyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triiso- propylbensensulfonyloxi)-nikotinat Smp. l47-l48OC (omkristalliserad ur etylacetat) IR (KBr>'cm'l= QC=O 1700 NMR (cDc13) ß -värderu l,2l (l2H, d, J=7Hz), 1,28 (6H, d, J=7Hz), 1,40 (3H, t, J=7Hz), 2,55-3,30 (lH, m) 3,70-4,60 (m) 6,20-7,30 (m) (4H) (4H) 4,73 (q, J=7Hz) 7,20 (s) 1 7,50-8,30 (m) 10,33 (lH, bs) (2H), 8,10 (d, J=9Hz) Exemgel 7 I 7 ml N,N-dimetylformamid suspenderades 700 mg metyl-6-klor- -2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat och till den erhållna suspensionen sattes 340 mg trietylamin och 210 mg etantiol vid rumstemperatur varefter den erhållna bland- ningen fick reagera vid 50°C i 4 timmar. Därefter tillsattes 40 ml etylacetat och 30 ml vatten till reaktionsblandningen och blandningens pH justerades till 2 med 2N saltsyra.
Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 20 ml vatten och 20 ml mättad vattenhaltig natriumklorid- lösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till de så erhållna kristallina materialet sattes lO ml hexan, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 620 mg (utbyte 81,9 %) metyl-6-etyltio-2-(2,4-difluor- fenylamino)-5-fluornikotinat med en smältpunkt av 113-ll4°C.
Smp. 113,5-ll4OC (omkristalliserad ur diisopropyleter) IR (KBr) cmfl:1>C=O l680 NMR (cDc13) g-väraen; 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,07 (2H, q, J=7Hz), 3,90 (3H, S), 6,50-7,20 (2H, m), 7,66 (lH, d, J=l0Hz), 7,80-8,50 (lH, m), 10,00 (lH, bs). flfiw” !\|I1|,f| 4s9*9s4 44 På samma sätt som ovan erhölls metyl-2-(2,4-difluorfenyl- amino)-5-fluor-6-fenyltionikotinat.
Smp. l28fl28,5°C (omkristalliserad ur diisopropyleter) IR (KBr) cnfl: I>C=O NMR (CDCl3)Ä -värden: l685 3,90 (sn, S), 6,0-8,0 (m) ä (QH) I 7,77 (a, J=1oHz) 10,25 (1H, bs).
Exemgel 8 I l0 ml N,N-dimetylformamid suspenderades 1,00 g metyl-6- klor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat och till den erhållna suspensionen sattes 750 mg 3-aminopyrrolidin- dihydroklorid och 1,44 g trietylamin varefter den erhållna blandningen fick reagera vid 70°C i 30 minuter. Därefter sattes 50 ml kloroform och 50 ml vatten till reaktionsbland- ningen och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 25 ml vatten och 25 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destilla- tion under reducerat tryck och till det så erhållna kristal- lina materialet sattes 5 ml dietyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 1,10 g (utbyte 95,1 %) metyl-6-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)- -5-fluornikotinat med en smältpunkt av 139-l40OC.
IR (Klar) cnfl: 9C=ø 1670 NMR (cnc13) S-värden: 1,58 - 2,27 (za, m), 3,17-4,10 (m) 1 “g (en) 3,84 (s) J 6,57-7,12 (za, m), 7,58 (1H, a, J=14Hz), 8,10-8,62 (lH, m), 10,32 (lH, bs).
På samma sätt som ovan erhölls metyl-6-(4-acetyl-l-pipera- zinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat.
Smp. 172-l73°C (omkristalliserad ur etylacetat), 'v-vfn, w â469 984 45 :R (Ksr) cm-lwicq) 1680, 1650 NMR (CDCl3)§_-värden: 2,l3 (3H, s), 3,32-4,12 (m) (1111) , 3,85 (s) 6,57-7,07 (ZH, m), 7,68 (lH, d, J=l3Hz), 7,77-8,18 (lH, m), 10,05 (lH, bs) Exempel 9 I 6,5 ml kloroform upplöstes 650 mg metyl-6-(3-amino-l- pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat och 190 mg ättiksyraanhydrid sattes till den erhållna lös- ningen varefter den erhâllna blandningen fick *reagera vid rumstemperatur i l0 minuter. Lösningsmedlet avlägsnades därefter genom destillation under reducerat tryck. Till det så erhållna kristallina materialet sattes 2 ml dietyleter, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 720 mg (utbyte 99,4 %) metyl-6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)- -2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat med en smältpunkt av 199-2oo°c.
Smp. 202-203°C (omkristalliserad ur etylacetat) IR (Kßr) cnflqöczo 1675 NMR (cDc13-DMso-d6) g -värdern 1,63-2,27 (m) 3,3a-4,62 (m) (5), (SH). 1,91 (s) _ 3,82 (s) 6,63-7,17 (ZH, m), 7,62 (lH, d, J=l4HZ), 7,83-8,60 (2H, m), 10,30 (lH, bs) Exempel 10 I 30 ml N,N-dimetylformamid suspenderades l20 mg 3-aminopyrro- lidindihydroklorid och 250 mg trietylamin sattes till den erhållna suspensionen varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 5 minuter. Därefter till- sattes 300 mg metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6- \Q "15 UD OO $> |~ï-- .w 46:? 46 trimetylbensensulfonyloxi)-nikotinat till reaktionsblandningen och den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 1,5 timmar. Till reaktionsblandningen sattes 10 ml kloroform och 10 ml vatten och det organiska skiktet avskildes, tvätta- des successivt med 10 ml vatten och 10 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Därefter tillsattes l00 mg ättiksyraanhydrid till det organiska skiktet och den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i lO minuter varefter lösningsmed- let avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Till det så erhållna kristallina materialet sattes 5 ml dietyleter och kristallerna samlades genom filtrering och gav 2l0 mg (utbyte 82,4 %) metyl-6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2- -(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i exempel 9.
På samma sätt som ovan erhölls metyl-6-(4-acetyl-l-pipera- zinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat.
De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i exempel 9.
Exemgel ll I 39 ml N,N-dimetylformamid löstes 3,89 g metyl-2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxi)-nikotinat och till den erhållna lösningen sattes 1,34 g tiofenol och 1,23 g trietylamin varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 5 timmar. Därefter tillsattes l20 ml etylacetat och 120 ml vatten till reaktionsblandningen och blandningens pH justenades till 2,0 med 2N saltsyra.
Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 80 ml vatten och 80 ml mättad vattenhaltig natriumklorid- lösning och torkades därefter över vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina mate- rialet sattes 20 ml n-hexan varefter de så avsatta kristaller- na samlades genom filtrering och gav 2,85 g (utbyte 90,2 %) HW.
*HH 'fl 0469 984 metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyltionikotinat med en smältpunkt av l26-l28°C. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i exempel 7.
På samma sätt som ovan erhölls metyl-2-(2,4-difluorfenyl- amino)-6-etyltio-5-fluornikotinat. De fysikaliska egenskaper- na för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i exempel 7.
Exemgel 12 I 30 ml metanol suspenderades 3,00 g metyl-2-(2,4-difluor- fenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinat och 16,1 ml 2N vatten- haltig natriumhydroxidlösning sattes därtill vid rumstempera- tur varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 4 timmar. Därefter sattes reaktionsblandningen till en blandning av 60 ml etylacetat och 60 ml vatten och vattenskiktet avskildes. Vattenskiktet justerades till pH 1,0 med 6N saltsyra och de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering, tvättades i tur och ordning med l5 ml vatten och 15 ml isopropylalkohol och gav 2,68 g (utbyte 93,7 %) 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotin- syra med smältpunkten 213-2l6°C.
Smältpunkt: 215-2l6OC (omkristalliserad ur aceton-etanol (lzl volym)) ._19 IR (KBr) cm : C=O 1700 NMR (DMso-dö) ß-väraen: 6,65-7,58 (ZH, m), 7,86 (lH, d, J=llHz), 8,l2-8,68 (lH, m), 10,49 (lH, bs).
På samma sätt som ovan erhölls 5-fluor-2-(4-fluorfenylamino)- -6-hydroxinikotinsyra.
Smältpunkt: 216-2l7°C (omkristalliserad ur aceton-metanol (lzl volym)) :R (mar) cnílnäczo :Less (Sh) NMR (DMSO-d6) S-värden: 6,84-7,94 (5H, m), 10,33 (lH, bs). 4>_\ Ö\ 'fw ' V) GQ »få 'YTW 1'| 48 Exempel l3 I 60 ml tetrahydrofuran upplöstes 2,00 g metyl-2-(2,4-di- fluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinat och 25,5 ml lN vattenhaltig natriumhydroxidlösning sattes därtill vid rums- temperatur varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 7 timmar. Därefter avlägsnades lösningsmed- let genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 100 ml etylacetat och 100 ml vatten varefter den erhållna blandningens pH justerades till 2,0 med 2N saltsyra. Det organiska skiktet tvättades i tur och ordning med 50 ml vatten och 50 ml mättad vattenhaltig nat- riumkloridlösning och torkades över vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina mate- rialet sattes 10 ml dietyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 1,40 g (utbyte 73,3 %) 2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinsyra med en smält- punkt av 237-24 o°c .
Smp.239-240°C (omkristalliserad ur aceton) IR (mer) cnfl: 9C=o 1665 NMR (nMso-dö) ß-värden: 3,98 (3H, s), 6,76-7,48 (2H, m), 7,86 (lH, d, J=llHz), 8,10-8,60 (lH, m), 10,51 (lH, bs).
På samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: 6-klor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinsyra Smp. 226-228°C (omkristalliserad ur bensen) IR (KBr) cm'l=9c=o 1680 NMR (aceton-dö) S-värden: 6,60-7,41 (2H, H0, 7,90-8,50 (m) (ZH) , 8,10 (d, J=9Hz) 10,30 (lH, bs), 10,64 (lH, bs) Hig. 1,!! 'fiUrH* fifl .69 984 49 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimetylbensen- sulfonyloxi)-nikotinsyra smp. 179-1s0°c (omkristalliseraa ur bensen) :R (xßr) cm7l= 9 1665 NMR (aceton-dö) S-värden: 2,32 (3H, S), 2,55 (6H, S), 6,37-8,52 (m) 7,05 (S) (7H) 8,24 (d, J=9Hz) 10,37 (1H, bg) _ 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor~6-(2,4,6-triisopropyl- bensensulfonyloxi)-nikotinsyra Smp. 163,5-l64,5OC (omkristalliserad ur bensen) :R (xßr) cm"l=\? 1675 C-o NMR (âââàädß) S-värden: 1,22 (l2H, d, J=7Hz), 1,30 (6H, d, J=7Hz), 2,55-3,30 (lH, m), 3,70-4,40 (2H, m), 6,20-8,30 (m) 7,22 (s) (6H), 8,18 (d, J=9Hz) 10,57 (lH, bs) 6-etyltio-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinsyra Smp. 209-2l0OC (omkristalliserad ur bensen) :R (xsr) cm7l= JC=0 1665 NMR (aceton-d6)S -värden: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,14 (ZH, q, J=7Hz), 6,70-7,50 (2H, m), 7,60-8,50 (m) (ZH), 7,80 (6, J=9Hz) 9,70 (1H, bs), 10,27 (1H, bs) 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyltionikotinsyra Smp. 264-265oC (omkristalliserad ur etylacetat-etanol (l:l volym)) .m- ox *Qin 'a v" ~ |WV1W §84 I so IR (KBr) cm 'l= 'acw 1660 NMR (DMso-dö) ß-värden; 6,o0-7,73 (SH, m), 7,85 (LH, d, J=10Hz), 10,58 (LH, bs) Exemgel l4 I en blandning av 30 ml tetrahydrofuran, l0 ml metanol och 4 ml vatten suspenderades 980 mg metyl-6-(3-acetylamino-l- pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat och 5,3 ml lN vattenhaltig natriumhydroxidlösning sattes därtill varefter den erhållna blandningen fick reagera vid 65°C i 3 timmar. Därefter sattes reaktionsblandningen till en blandning av 50 ml etylacetat och 50 ml vatten och vatten- skiktet avskildes, varefter dess pH justerades till 2,0 med lN saltsyra. De så avsatta kristallerna samlades genom filt- rering och tvättades i tur och ordning med 2 ml vatten och 2 ml etanol och gav 880 mg (utbyte 93,0 %) 6-(3-acetylamino- -l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotin- syra med en smältpunkt av 232-234OC.
Smp. 233,5-236°C (omkristalliserad ur aceton-metanol (l:l volym)) IR (Klar) cm'l= QC=O 1645 NMR (TFA-dl) S-värden: 2,00-2,68 (m) 3,62-5,03 (5H, m), (5H) 2,28 (s) 6,82-7,80 (3H, m), 8,27 (lH, d, J=l3HZ) På samma sätt erhölls 6-(4-acetyl-l-piperazinyl)-2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluornikotinsyra. smp. 243-244°c (omkristaliiseraa ur etylacetat-etanoi (1=1 volym)) :R (Kßr) cm"1=QC=O 1670, 1635 (Sh) NMR (TFA-dl) å-värden: 2,48 (3H, s), 3,47-4,40 (8H, m), 6,83-7,82 (3H, m), 8,47 (lH, d, J=l3Hz). wvllïlul-HIU- W“'f1 5469 984 51 Exempel l5 I 3,9 ml metanol suspenderades 130 mg metyl-6-(4-acetyl-l- piperazinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat och 3,33 ml 2N vattenhaltig natriumhydroxidlösning sattes därtill varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 2 timmar. Till reaktionsblandningen sattes 2 ml vatten och dess pH justerades till 8,5 med lN saltsyra var- efter de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering och tvättades med 2 ml vatten och gav ll0 mg (utbyte 98,2 %) 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(l-piperazinyl)nikotin- syra med en smältpunkt av 279-28l0C.
IR (xsr) cm'l= D 1625 (sh) C=0 NMR (TFA-dl)S -värden: 3,53-4,33 (8H, m), 6,87-7,77 (3H, m), 8,53 (lH, d, J=l3Hz) På samma sätt som ovan erhölls 6-(3-amino-l-pyrrolidinyl)- -2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinsyra. smp. 249-259°c IR (KBr) cm l:ÖC___0 1630 (sh) NMR (TFA-dl) § -värden: 2,47-2,92 (2H, m), 3,72-4,23 (ZH, m), 4,23-4,73 (3H, m), 6,95-7,77 (3H, m), 8,36 (lH, d, JEl3HZ).
Exemgel 16 I 150 ml metylenklorid suspenderades 5,00 g 2-(2,4-difluor- fenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinsyra och 5,98 g tionyl- klorid och 3 droppar N,N-dimetylformamid sattes därtill varefter den erhållna blandningen fick reagera under åter- lopp i 2 timmar. Lösningsmedlet och överskott tionylklorid avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 10 ml n- hexan varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 4,87 g (utbyte 9l,7 %) 2-(2,4-difluorfenylamino)-5- fluor-6-metoxinikotinoylklorid med en smältpunkt av 153-l54°C. vn om $> ffin-w| 52 .kw Ö\ Quvh 11 V". ' Smp. l54-l55°C (omkristalliserad ur metylenklorid) :R (Kax) cm'l=w3c=o 1680 NMR (CDCl3)§-värden: 3,98 (än, s), 6,so-7,1o (zH, m), 7,70-8,30 (m) Ä 9,65 (lH, bs) (ZH), 8,06 (d, J=lOHz) \.
På samma sätt som ovan erhölls föreningarna visade i tabell 3. 4 .WQHOM oo 9 I ..m~.+.~mmnw .w. mm w mw AE. øm.m|cæ.> E c«.ßlow.w Auwum M .AE .mm . | . _ . ufiæmoumøwflflw H: | Om umlfl . mw « mß M As mä. øoßfi ømHwmflHH«»mfiHxsov mm.m|ow.~ ..~m>nn .u .mw. ~«H|o«H umufl om.H _.Nmßnn .w .m~H. m~.H « .mn .mH. mm.m us ..Nmmuw .w .mH. æ~.@ .Ae .mH. m 3 . I . . . mona Afimxmfilfi H5 I Om må 5 ma w mm > ..e .m«. OH >|o« W ømwwmfiflfimuwfluxao. .^w .mwv ßm.~ _.m .mm. «m.~ * æmH:m.@mH wz w unowza ono . . ":ww~w>|@ Ö m . ««@ mzz > .ansa Aoo. .new Hflm Huan * Aflmmv mH uwmmxwfiwmm mxwfiflmxflmwh møflcwumm m .v-æ h mz z Hflm Hfl Huou m m fifiwßmfi T.Ér1 Amß .mfiv vm.ofi Aumoaun .UV Nm.> Aëuomøuofix H: |m|Aï%V _ . Umnmmflfifimumfinxëov .mm. .m. mw ß omwfi Hæñlmßfl AE. oa.æloo.o«« .mp .wav ~m.m .^m~.._A~m°Hnw .ø. @w.> .av mo.æ|@«.ß .As .=~. 54 . . Acmxmslc ufl Umnmm Om FIOQ O ~ANmßHÜ .U ~GNv mwwfi IflHHfl#mflH¥EOv Fwlmm IWHH 001m Åššnw J. .m2 mmá v, 9534 Amn _mHv ßß.m L., .fo fi% . .muuøw VÅMSW' 4> øxh" vf wo ua oo cs 55 Exempel l7 I l0 ml metylenklorid upplöstes 500 mg 2-(2,4-difluorfenyl- amino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxi)-nikotinoylklorid och l ml metylenkloridlösning innehållande 77 mg imidazol och 120 mg trietylamin droppades i den erhållna lösningen vid -ZOOC, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 30 minuter. Därefter tillsattes 5 ml vatten till reaktionsblandningen och dess pH justerades till 2,0 med ZN saltsyra. Det organiska skiktet avskildes, tvätta- des i tur och ordning med 5 ml vatten och 5 ml mättad vatten- haltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 2 ml diisopropyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 485 mg (utbyte 91,1 %) l-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor- -6-(mesitylensulfonyloxi)-nikotinoyl/-imidazol med en smält- punk: av 9s-1o1°c. smp. 103-1o5°c (omkristaiiiseraa ur aiisop;opy1eter-aiety1- eter (5:2 volym)) t IR (KBr) cm_l:\>C=0 1670 NMR (cDcl3)5 -värden; 2,33 (3H, s), 2,60 (6H, s), 6,35-8,15 (9H, m), 9,60 (lH, bs).
På samma sätt som ovan erhölls föreningarna visade i tabell 4.
.?:.%W7 JTTÉT rfå.. Amn ÃHÜ ææ.a omwfi an: wwfivwmïzlíwñfilvmmm%uflnwvmflwmwwumm ._ |m||@ .E :äï omáfmïw __. wmbäfififimumflwgso. ïTmáfi Amfl .wav Nw.m .AE ~Eßv owlæ.. m. _ n .U _ :cwäæfiQw mm umcxmumn w m .www h. ma. oßma HÜÉ :mšwslfilumuwumflæuo u: lmum 25 šänn J. .m2 äá « øwuwmfififlmäfiuxsov 3792; En .mi 3.... ia .m2 Émmnwn .ä mmm .ómz mm.æ|mß.w _^m .Emy mm.m¥æ cwwfi iwmflfiflmumfluxëøv mßH!m.NßH w wøfomzoï ouu> n eu ucwmšm>uw m MEZ H.. A00. .mEm Nam Ünu __. G9: mH ummmxmcwmø øxmflnmxflmæm møflnmflwmf. h .4 Q 9 .m mz m m 4 _U\__ O Q fifiwßmfi "469 984 ififlffi* m* I i 57 Referensexempel-l I 7 ml vattenfri tetrahydrofuran upplöstes 200 mg 2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinoylklorid och l ml vattenfri tetrahydrofuranlösning innehållande 45 mg imidazol och 65 mg trietylamin droppades i den erhållna lösningen vid -20 till -lOOC varefter den erhållna blandningen fick rea- gera vid rumstemperatur i 30 minuter. Därefter tillsattes l50 mg magnesiumetoxikarbonylacetat vid rumstemperatur och den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 30 minuter varefter reaktionsblandningen sattes till en bland- ning av l0 ml etylacetat och 10 ml vatten. Blandningens pH justerades till 2,0 med 2N saltsyra. Det organiska skiktet avskildes och 5 ml vatten sattes därtill varefter dess pH justerades till 7,5 med mättad vattenhaltig natriumväte- karbonatlösning. Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 5 ml vatten och 5 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till detså erhållna kristallina materialet sattes l ml diisopropyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav l90 mg (utbyte 81,7 %) etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinoyl/- acetat med en smältpunkt av 148-14900. smp. 149-15o°c (0mkrista111seraa ur bensen) IR (KBr) cmfl: 9C=O 1745 NMR (cDc13) S-väraen= 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,90 (2H, S), 4,02 (sn, s), 4,27 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,35 (zn, m), 7,73 (1H, a, J=1oHz), 7,90-8,40 (1H, m), 11,19 (ln, bs> Referensexempel Q Samma förfarande som i exempel 16 och refer@flSeXemPel l UPP' repades för att ge föreningarna i tabell 5; u WDZHCM _1;š,. .^mvv+AE~ o%m¶ om.w QS . |mm.w ..Nm>uw _w .m~. ^:wm=wn Ms om ms o~.« ~Aw .m~. °m.m .Am .mw. ßm.~ amßfi umnwwfififimumfiuxaov ms _.m .mmv ~m.~ ..~m>un _» .mm. -.H m.°@H»°wH .mn .mH. Hm.oH .Ae .=H. °m.æ|°o.w .Awmmnw _ø .mfiv m@.> .As .mwv Auwuw mm.>|mw.@ .^Nm>un .w _w~. m~.< mqßfi wmmwwmflflmmmmwmsww |Hu æ .Am _=~, ~m.m .Awmßuw _» _mm. Hm.H mw«m.~m m ono> Aoov ":wUum>|@ A HUQUV MEZ "HiEU ^HmMv MH ¶u¥§5mwfimEw Nm ummmzwcmmm mxmflfimxflmæh mcflcwuwh 4% m 00 ny :,;fiGf m 4 mz z m fiw mv »moou m o m .fiflwflmfi 169 984 .r,_..;..-.»._._ 59 .muHOw .mn .=H. @æ.°fi .Ae ~fiHv oN.mloß.ß ~ANmHHfifi _U ~EHv mm.ß .AE .may mm.ß|Nm.w _ANm>uh _w .=~. -.« _.w .=N. om.m _A~m>un .v .mwv wo.m ..Nm>un _» _m@. m~.H omßfl Anwuw _ |H>mOumOmflwU us Umuømfiflfimamfluxëov mofl|m.Noa lmuü .mn _m~. >o.~H ^~m>uw .vv oQ.æ .z. o~.w|o@.> ..m«.+ Am. m~.> As. o«.ß|om.@ _Am@. + .mv >m.m Ae. om.«|o>.m .AE _mH. m~.m|m@.~ ..~m>uw .c .m@. @N.H _ANm>nw _» .mmv @~.fi _A~mßnw .c .mNH. -.H .^:~.+ omßa . . ^uwuwJ |a>QOuQOmfifiU H5 wøuwmflfifimumfluxiøv m.NNfi|flNH .mn .mfiv mm.oH nu s o .^m~v.*^~m@ w av Nm ß .sv ~H.w|>m.> ^.wwHOMv m Hfiwnflb _". ;_..._._ _ .ïfåf f 9åš4 G7 60 .mn _m». m~.»» _.s _m». mm.æ|oo.@ .Nav nn _ . _.mm.+ » w. mo ß .av æ».ß|>«.@ Aumßun _v. >».« _.mm. .m. mw.m Ae. @w.«|mm.m °^=we>»o> mm »m=»w» |z . wmn HNHV Hocmuw _Amm. É Amv No N oßmfi lumuwomflhum H: 204 AE* mß.m|mm.fi _mm>H flmummflflfimumfiuxäov m mw»|«@» _.~m>un _» _mm» >~.» .mn _m». æm.o» _.e _m». o~.mf>~.ß _.~m«»nw _» _:». ßm.> .Ae _m~. o~.ß|~@.» __~mß|w owwfi ^=»w=@» »= |A@@wu< .w _m~. -.« __e _m@». >m.m«mm.m _o~ß» u»»@w»»»~»m%»»mm@ H »| _.w _mm. ~».~ _.Nm>nn _» _mm. æ~.H ^^cwE>HO> Wu .mn _=». ~».»» _Aa _m@. ,»w»»» Huofiv umxwn mmßfi |G\umuwUmH>um nä lm mo.æ|@m.m _^~m>un .w _m~. o~.« _^m _:N. mæ.m _^N=>uw _» _mm. >~.» flflHmmfiHHmumfiu¥EOv ^.m#HOmv m Hawflmä *www É69 984 61 Referensexempel-3 I 4 ml vattenfri tetrahydrofuran upplöstes 200 mg l-/2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxi)nikotinoyl/- imidazol och 90 mg magnesiumetoxikarbonylacetat sattes där- till varefter den erhållna blandningen fick reagera vid 50- 60OC i 20 minuter. Därefter sattes reaktionsblandningen till en blandning av l0 ml etylacetat och lO ml vatten och dess pH justerades till 2,0 med 2N saltsyra. Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 5 ml vatten och 5 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 1 ml dietyl- eter, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 175 mg (utbyte 84,2 %) etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)- -5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxi)-nikotinoyl/-acetat. De fysi- kaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 2.
På samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinoyl/- acetat etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-6-etyltio-5-fluorniko- tinoyl/-acetat etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyltioniko- tinoyl/-acetat.
De fysikaliska egenskaperna hos dessa föreningar var iden- tiska med de för respektive föreningar erhållna i referens- exemplen l och 2.
Referensexempel 4 I 37 ml vattenfri tetrahydrofuran suspenderades 930 mg 6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)- -5-fluornikotinsyra och 760 mg N,N'-karbonyldiimidazol sattes därtill under iskylning, varefter den erhållna bland- ningen fick reagera vid rumstemperatur i 12 timmar. Därefter “ÛWM1W' . 'çi 46 984 62 tillsattes 670 mg magnesiumetoxikarbonylacetat till reaktions- blandningen och den erhållna blandningen fick reagera vid 60°C i 2 timmar. Reaktionsblandningen sattes till en blandning av l00 ml etylacetat och 50 ml vatten och dess pH justerades till 2,0 med 2N saltsyra varefter det organiska skiktet av- skildes. Till det organiska skiktet sattes 50 ml vatten och dess pH justerades till 7,0 med mättad vattenhaltig natrium- vätekarbonatlösning. Det organiska skiktet avskildes, tvätta- des i tur och ordning med 50 ml vatten och 50 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom _ destillation under reducerat tryck och den så erhållna åter- stoden renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloroform-etanol (200:l beräknat på volymen) och gav 610 mg (utbyte 55,7 %) etyl-2-/6-(3-acetylamino-l- pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/- acetat med en smältpunkt av l82-l84OC.
Referensexempel ä (l) I 94 ml vattenfri tetrahydrofuran suspenderades 2,34 g 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinsyra och 2,00 g N,N'-karbonyldiimidazol sattes därtill under is- kylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 2 timmar. Därefter tillsattes 3,50 g mag- nesiumetoxikarbonylacetat till reaktionsblandningen och blandningen fick reagera under återlopp i 1,5 timmar var- efter reaktionsblandningen sattes till en blandning av l50 ml etylacetat och 150 ml vatten och blandningens pH justerades till 2,0 med 6N saltsyra. Det organiska skiktet avskildes och tvättades i tur och ordning med 80 ml mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och 80 ml vatten varefter 80 ml vatten tillsattes och pH justerades till 2,0 med 6N saltsyra.
Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 80 ml vatten och 80 ml mättad vattenhaltig natriumklorid- lösning och torkades därefter över vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina mate- rialet sattes 8 ml dietyleter, varefter kristallerna samlades .ïflïïnï |, 'V1 É69 984 63 genom filtrering och gav l,93 g (utbyte 66,2 %) etyl-2-/2- ~(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinoyl/-acetat med en smä1tpunkt av 151-162°c.
Smp. l6l,5-l62oC (omkristalliserad ur bensen) IR NMR S-värden: 1,29 (sn, t, J=7Hz), 3,74 (za, S), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 6,57-7,69 (4H, m), 10,17 (1H, bs), ll,52 (lH, bs).
Pâ samma sätt som ovan erhölls etyl-2-/5-fluor-2-(4-fluor- fenylamino)-6-hydroxinikotinoyl/-acetat.
Smp. l85OC (sönderdelning) (omkristalliserad ur etylacetat) IR (xar) cm'l= 1715, 1685 °c=0 NMR (cDc13) á-värden: 1,30 (3H, t, J=7HZ), 3,75 (ZH, S), 4,25 (ZH, q, J=7HZ), 7,08-7,34 (4H, m), 7,48 (lH, d, J=llHz), ll,86 (lH, bs). (2) Samma förfarande som i (1) ovan upprepades förutom att reaktionstemperaturen och reaktionstiden ändrades till 60oC och 3 timmar för att ge etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylaminO)- -5-fluor-6-hydroxinikotinoyl/-acetat i ett utbyte av 34,5 %.
Referensexempel-6- I 30 ml vattenfri tetrahydrofuran upplöstes 700 mg 6-klor- -2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinsyra och 1,13 g N,N'-karbonyldiimidazol tillsattes under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 6 timmar. Därefter tillsattes 990 mg magnesiumetoxikarbonyl- acetat och den erhållna blandningen fick reagera vid 55°C i 2 timmar varefter reaktionsblandningen sattes till en bland- ning av 75 ml etylacetat och 65 ml vatten. pH justerades till 2,0 med 6N saltsyra. Det organiska skiktet avskildes och 30 ml vatten tillsattes varefter pH justerades till 7,5 med mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning. Det orga- "| |'v' \ , Pïpw 'gi 46 984 64 niska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 30 ml vatten och 30 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlös- ning och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensen/ och gav 680 mg (utbyte 78,9 %) etyl-2-/6-klor-2-(2,4-difluorfenyl- amino)-5-fluornikotinoyl/-acetat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de hos föreningen enligt referensexemnel 2.
På samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinoyl/- acetat etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-6-etyltio-5-fluorniko- tinoyl/-acetat etyl-Z-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyltioniko- tinoyl/-acetat etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimetyl- bensensulfonyloxi)-nikotinoyl/-acetat etyl-2-/6-(4-acetyl-l-piperazinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)- -5-fluornikotinoyl/-acetat.
De fysikaliska egenskaperna för dessa föreningar var iden- tiska med de för respektive föreningar erhållna i referens- exemplen 1 och 2.
Referensexempel-7 (l) I 3 ml metylenklorid suspenderades 280 mg 2-(2,4-difluor- fenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinsyra och 580 mg tionyl- klorid och l droppe N,N-dimetylformamid sattes därtill vid rumstemperatur varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 2 timmar. Lösningsmedlet och överskott tio- nylklorid avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och det så erhållna kristallina materialet upplöstes i 6 ml metylenklorid.
Vïhäfi' .ßglnr ¿ I O\ WD NO oo Fß 65 (2) I 6 ml vattenfri tetrahydrofuran upplöstes 590 mg difenylmetyletylmalonat och 90 mg natriumhydrid (renhet: 50 %) tillsattes vid -2000 varefter den erhållna blandningen fick reagera vid Ü till l0OC i en timme. Därefter kyldes W reaktionsblandningen till -20OC och metylenkloridlösningen erhållen i (l) ovan droppades däri vid samma temperatur, var- efter den erhållna blandningen fick reagera vid -20 till -l0OC i 30 minuter. Till reaktionsblandningen sattes l2O mg ättiksyra och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck varefter man tillsatte 20 ml etylace- tat och l0 ml vatten till den så erhållna resten. Dess pH justerades till 2,0 med 2N saltsyra. Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 10 ml vatten och l0 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 5 ml diisopropyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 430 mg (utbyte 79,2 %) difenylmetyletyl-2-(2,4-difluor-fenyl- amino)-5-fluor-Gmetoxinikotinoylmalonat.
Smp. 130-l3lOC (omkristalliserad ur bensen-n-hexan (l0:l volym) IR (Kßr) cm'l=9C=O 1740, 1730 (Sh) NMR (CDCl3) S-värden: 1,24 (3H, t, J=7Hz), 3,94 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5,14 (lH, s), 6,40-7,64 (l4H, m), 7,70-8,20 (lH, m), ll,l0 (lH, bs). (3) I 2 ml anisol upplöstes 200 mg difenylmetyletyl-2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinoylmalonat och 2 ml trifluorättiksyra sattes därtill under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i 10 minuter. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till dé:så erhållna kristallina materialet sattes 2 ml diisopropyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav l2O mg (utbyte 94,3 %) m vf - 4s9*9s4 'Why 'il 66 etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinoyl/- acetat.
De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhâllen i referensexempel 1.
Referensexempel 8 I 2 ml etylacetat upplöstes 100 mg etyl-2-/2-(2,4-difluor- fenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinoyl/-acetat och en dietyl- eterlösning innehållande l5 mg diazometan sattes därtill under iskylning, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 30 minuter. Därefter tillsattes ättiksyra till reaktionsblandningen tills skumning inte skedde i reaktionsblandningen. Lösningsmedlet avlägsnades därefter genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 2 ml diiso- propyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 80 mg (utbyte 77,0 %) etyl-2-/2-(2,4-difluorfenyl- amino)-5-fluor-6-metoxinikotinoyl/-acetat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 1.
Referensexempel-9 I 4 ml metylenklorid upplöstes 400 mg etyl-2-/2-(2,4-di- fluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinoyl/-acetat och 300 mg 2,4,6-trimetylbensensulfonylklorid och 150 mg trietyl- amin sattes därtill under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 2 timmar.
Därefter sattes 4 ml metylenklorid och 4 ml vatten till reaktionsblandningen och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 4 ml vatten och 4 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 2 ml dietyleter, var- efter kristallerna samlades genom filtrering och gav 520 mg (utbyte 85,8 %) etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor- -6-(2,4,6-trimetylbensensulfonyloxi)nikotinoyl/acetat. De 1 1 I _. Ä69 984 |,'v,'\ 67 fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 2.
På samma sätt som ovan erhölls följande föreningar: etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metansulfonyloxi- nikotinoyl/-acetat Smp. 98-99oC (omkristalliserad ur bensen) :R (mar) cm'l=QC=O 1730 NMR (CDCl3) S-värden: l,27 (3H, t, J=7Hz), 3,28 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 6,63-7,43 (2H, m), 7,70-8,23 (m) 10,78 (lH, bs) (2H), 7,97 (d, J=9Hz) etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-tri- isopropylbensensulfonyloxi)nikotinoyl/-acetat.
De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i referensexempel 2.
Referensexempel-10 I 1,5 ml N,N-dimetylformamid upplöstes l50 mg etyl-2-/6- -klor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/-acetat och 70 mg tiofenol och 60 mg trietylamin sattes därtill, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rums- temperatur i en timme. Därefter sattes 20 ml etylacetat och l0 ml vatten till reaktionsblandningen och dess pH justerades till 2,0 med 2N saltsyra. Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med l0 ml vatten och l0 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 5 ml n-hexan varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav l70 mg (utbyte 94,6 %) etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyl- tionikotinoyl/-acetat. De fysikaliska egenskaperna för denna urflfh '| |'-" wyi-H, f! 4-69 984 68 förening var identiska med de för föreningen erhâllen i referensexempel 2- ßeferensexempel ll I l ml N,N-dimetylformamid upplöstes l00 mg etyl-2-/2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimetylbensensulfonyl- oxi)nikotinoyl/acetat och l7 mg etantiol och 28 mg trietyl- amin tillsattes varefter den erhållna blandningen fick rea- gera vid rumstemperatur i 4 timmar. Därefter sattes 3 ml etyl- acetat och 3 ml vatten till blandningen och dess pH justerades till 1,0 med ZN saltsyra. Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 2 ml vatten och 2 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsandes genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200; elueringsmedel: bensen-n-hexan (l:2 beräknat på volymen)/ och gav 50 mg (utbyte 67,4 %) etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)- 6-etyltio-5-fluornikotinoyl/acetat. De fysikaliska egenska- perna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 2.
På samma sätt som ovan erhölls etyl-2-/2-(2,4-difluorfenyl- amino)-5-fluor-6-fenyltionikotinoyl/-acetat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 2.
Referensexempel-12 I 5 ml kloroform upplöstes 500 mg etyl-2-/6-klor-2-(2,4-di- fluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/-acetat och 260 mg 3- aminopyrrolidindihydroklorid och 500 mg trietylamin tillsattes varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 1,5 timmar. Därefter sattes en blandning av 5 ml kloroform och 5 ml vatten till reaktionsblandningen och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 5 ml vatten och 5 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under reducerat tryck och till Wïnäfl- 69 :M9 984 det så erhållna kristallina materialet sattes 2 ml diiso- propyleter, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 480 mg (utbyte 84,7 %) etyl-2-/6-(3-amino-l-pyrroli- dinyl)-24(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/-acetat med en smältpunkt av 14o-14z°c.
IR (mar) cnfl; QC=O 1730 NMR (DMso-dö) S-väraen: 1,22 (3H, t. J=7Hz), 1.50-2,30 (2H, m), 3,30-4,40 (9H, m), 6,80-7,60 (ZH. m), 7,81 (lH, d, J=l4Hz), 8,00-8,70 (lH, m), ll,45 (lH, bs) Referensexempel-13 I l,5 ml etanol upplöstes 140 mg vattenfri piperazin och till den erhållna lösningen sattes 150 mg etyl-2-/6-klor- -2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/acetat i por- tioner och den erhållna blandningen fick reagera vid rums- temperatur i 30 minuter. Därefter sattes en blandning av 5 ml kloroform och 5 ml vatten till reaktionsblandningen och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ord- ning med 3 ml vatten och 3 ml mättad vattenhaltig natrium- kloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magne- siumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 2 ml n-hexan varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 70 mg (utbyte 41,2 %) etyl-2-/2- -(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(1-piperazinyl)nikotinoyl/- acetat.
Smp. l2l-l23oC (omkristalliserad ur etylacetat-n-hexan (l0:l beräknat på volymen)) IR (Kan) mfl: QC=O 1745, 1730 (Sh) NMR (CDCl3) S-värden: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 2,76-3,10 (4H, m), 3,55-4,00 (6H, m), 4,21 (ZH, q, J=7Hz), 6,40-7,20 (ZH, m), 7,47 (lH, d, J=l4Hz), 7,75-8,35 (lH, m), ll,lO (lH, bs).
'Im 'I W' ïffhï- q? 4e9*9s4 70 Referensexempel lå I 1,5 mi kloroform suspenderades 50 mg 3-aminopyrrolidin- dihydroklorid och ll0 mg trietylamin sattes därtill varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 10 minuter. Därefter tillsattes 150 mg ety1-2-/2-(2,4-dif1uor- feny1amino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimetylbensensulfonyloxi)- nikotinoyl/-acetat och den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 1,5 timmar. Därefter sattes 5 ml kloro- form och 5 ml vatten till reaktionsblandningen och det orga- niska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 5 ml vatten och 5 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 2 ml diisopropyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 110 mg (utbyte 93,2 %) etyl-2-/6-(3-amino- -l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/- acetat. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de hos föreningen erhâllen i referensexempel 12.
Referensexempel 15 I 2 ml metylenklorid upplöstes 130 mg vattenfri piperazin och 200 mg etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4, 6-trimetylbensensulfonyloxiïnikotinoyl/acetat sattes därtill under iskylning varefter den erhållna blandningen fick rea- gera vid samma temperatur i 40 minuter. Därefter sattes en blandning av 10 ml etylacetat och 10 ml vatten till reak- tionsblandningen och det organiska skiktet avskildes, tvätta- des i tur och ordning med 2 ml mättad vattenhaltig natrium- vätekarbonatlösning och 2 ml mättad vattenhaltig natriumklo- ridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina mate- rialet sattes 1 ml n-hexan varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 110 mg (utbyte 69,9 %) etyl-2-/2- -(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(1-piperazinyl)nikotinoyl/- acetat. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de hos föreningen erhâllen i referensexempel 13.
HWUF* ÄIW 1 I Ch \D \O CO 4:- Referensexempel-16 I l ml kloroform upplöstes l00 mg etyl-2-/6-(3-amino-l- pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/- acetat och 26 mgfättiksyraanhydrid tillsattes varefter den *ß erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 30 minuter. Därefter sattes reaktionsblandningen till en bland- ning av l ml vatten och l ml kloroform och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med l ml vatten och l ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torka- des därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 0,5 ml diisopropyleter varefter kristallerna samlades genom filtre- ring och gav 80 mg (utbyte 72,8 %) etyl-2-/6-(3-acetylamino- -l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/- acetat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhâllen i referensexempel 2.
På samma sätt som ovan erhölls etyl-2-/6-(4-acetyl-l-pipera- zinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/acetat.
De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhâllen i referensexempel 2.
Referensexempel ll I 58 ml N,N-dimetylformamid upplöstes 5,80 g etyl-2-/2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triisopropylbensensulfo- nyloxi)nikotinoyl/acetat och 1,24 g tiofenol och 1,23 g trietylamin tillsattes varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 4 timmar. Därefter sattes 400 ml etylacetat och 200 ml vatten till reaktionsblandningen och dess pH justerades till 2,0 med 2N saltsyra. Det orga- niska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 200 ml vatten och 200 ml mättad vattenhaltig natriumklorid- lösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsul- fat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina mate- rialet sattes 50 ml n-hexan, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 3,99 g (utbyte 95,6 %) etyl-2-/2- \Q|'|fl| *, 1.
\.O OO 42:.. lvfhl. if! 46 72 -(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-feny1tionikotinoy1/-acetat.
De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 2.
På samma sätt som ovan erhölls ety1-2-/2-(2,4-difluorfenyl- amino)-6-etyltio-5-fluornikotinoyl/acetat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 2.
Referensexempel-18 I 10 ml vattenfri acetonitril suspenderades 1,00 g ety1-2- -/2-(2,4-difluorfenylamino)~5-fluor-6-hydroxinikotinoyl/- acetat och 390 mg trietylamin och 670 mg dietylfosforylklo- rid tillsattes under iskylning varefter den erhållna bland- ningen fick reagera vid rumstemperatur i 1,5 timmar. Till denna reaktionsblandning sattes 50 ml metylenklorid och 50 ml vatten och det organiska skiktet avskildes, tvättades smed fyra 50 ml-portioner vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna återstoden sattes 15 ml n-hexan varefter detsâ av- satta kristallerna samlades genom filtrering och gav 1,26 g (utbyte 91,0 %) etyl-2-/6-dietoxifosfiny1oxi-2-(2,4-difluor- fenylamino)-5-fluornikotinoyl/acetat med en smältpunkt av 127-13o°c.
Smp. 131,5-133°C (omkristalliserad ur bensen) IR (KBr) cm-ÅQÜO 1740 NMR (cnc13)S-värden: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 1,33 (BH, t, J=7Hz), 1,35 (3H, t, J=7Hz), 3,95 (2H, S), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 7,96 (1H, d, J=9Hz), 8,15-8,75 (1H, m), 11,05 (lH, bs).
På samma sätt som ovan erhölls etyl-2-/2-(2,4-difluorfenyl- amino)-6-difenoxifosfinyloxi-5-fluornikotinoyl/acetat. v. -II 'fi u 984 .rm - O\ VC 73 Smältpunkt: 85-86OC (omkristalliserad ur dietyleter) IR (Klar) cm_l=QC=O 1740 NMR (CDC13)S-värden: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,90 (2H, s), 4,20 (ZH, q, J=7Hz), 6,30-7,60 (m)' (l2H), 7,22 (bs) 7,75-8,55 (ZH, m), ll,07 (lH, bs)._ Referensexempel lg I 14 ml metylenklorid upplöstes 1,40 g etyl-2-/2-(2,4-di- fluorfenylamino)-6-etyltio-5-fluornikotinoyl/acetat och 1,59 g m-klorperbensoesyra (renhet: 80 %) tillsattes under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstem- peratur i 3 timmar. Fällningen avlägsnades genom filtrering och därefter tillsattes 10 ml vatten till det så erhållna filtratet varefter dess pH justerades till 7,5 med mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning. Det organiskaßskiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 10 ml vatten och 10 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna återstoden sattes 10 ml dietyleter, =' ßë varefter de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering och gav 1,28 g (utbyte 84,6 %) etyl-2-/2-(2,4-difluorfeny1- amino)-6-etansulfonyl-5-fluornikotinoyl/acetat med en smält- punkt av 113-114,5°c.
Smp. 114-11500 (omkristalliserad ur diisopropyleter) IR (Kßr) cnfldczo 1740 NMR (cDc13) 5-värden: 1,24 (3H, t, J=7Hz), 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,27 (za, q, J=7Hz), 4,00 (za, S), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 6,55-7,10 (2H, m), 7,70-8,30 (m) 10,60 (lH. bs), (ZH) , 8,03 (d, J=9Hz)r woïhv* 1111117; 1å6 984 _ 74 Pâ samma sätt som ovan erhölls etyl-2-/6-bensensulfony1- -2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/acetat.
Smp. 140-141OC (omkristalliserad ur etylacetat) IR (KBr)'cm"l= QC=O 1740 NMR (CDCl3)$ -värden: 1,27 (3H, t, J=7Hz), 4,01 (ZH, s), 4,21 (2H, q, J=7HZ), 6,40-7,00 (2H, m), 7,20-8,20 (m) ' 10,72 (1H, bs) (7H), 8,02 (d, J=9Hz1 Referensexempel 22 I 20 ml metylenklorid upplöstes 2,0 g ety1-2-/2-(2,4- difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyltionikotinoyl/acetat och 1,01 g mfklorperbensoesyra (renhet: 80 %) tillsattes under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i 5 timmar. Därefter avlägsandes fäll- ningen genom filtrering och 20 ml vatten sattes till det så erhållna filtratet varefter dess pH justerades till 7,5 med mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning. Det organiska skiktet avskildes, tvättades med 20 ml vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromato- grafi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensen-etyl- acetat (50:l beräknat på volymen)/ och gav 1,39 g (utbyte 67,1 %) etyl-2-/6-bensensulfinyl-2-(2,4-difluorfenylamino)- -5-fluornikotinoyl/-acetat med en smältpunkt av 105-lO6,5°C.
Smp. 107-107,5°C (omkristalliserad ur diisopropyleter) IR (Kßr) cm_l=iC=o 1730 NMR (cnc13) S-värden: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,97 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 6,60-8,00 (BH, m), 8,30-8,85 (1H, m), 10,90 (1H, bs).
På samma sätt sem ovan erhölls etyl-2-/2-(2,4-difluorfenyl- amino)-6-etansulfinyl-5-fluornikotinoyl/-acetat. vi, Q 469 984 my!! 1' Iç. 75 Smg. ll5-ll6OC (omkristalliserad ur diisopropyleter) IR (Kax) cm"l= Qczo 1735 NMR (CDC13) S-värden: l,29 (3H, t, J=7Hz), l,3l (3H, t, J=7Hz), 3,08 (2H, q, J=7Hz), 4,03 (ZH, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,15 (2H, m), 7,97 (lH, d, J=9Hz), 8,40-9,00 (lH, m), 10,99 (lH, bs).
Referensegempel gl I 10 ml vattenfri acetonitril suspenderades 1,05 g etyl- -2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinoyl/- acetat och 450 mg trietylamin och 1,22 g difenylfosforyl- azid tillsattes under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 4 timmar. Till denna reaktionsblandning sattes 50 ml etylacetat och 50 ml vatten och det organiska skiktet avskildes och torkades där- efter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensen/ och gav 550 mg (utbyte 48,9 %) etyl-2-/6-azido-2-(2,4-difluorfenylamino)- -5-fluornikotinoyl/acetat med en smältpunkt av 130-13100. smp. 130,5-131,5°c (omkrista11iseraa ur bensen) -1 IR (Kßr) cm :Û m3 2130, ÖC=O 1750 NMR (cDc13) g-väraen; 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,92 (2H, s), 4,25 (211, q, J=7Hz), 6,6o-s,45 (4H, m), 10,94 (ln, bs).
Referensexempel 22 I 2 ml bensen suspenderades 200 mg etyl-2-/6-(3-acetylamino- -l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/- acetat och l00 mg N,N-dimetylformamiddimetylacetal tillsattes varefter den erhållna blandningen fick reagera under âterlopp i 7 timmar. Därefter samlades de så avsatta kristallerna genom filtrering och tvättades med 2 ml dietyleter och gav 180 mg (utbyte 88,1 %) etyl-7-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)- II IW' 4s9f9s4 V 'IW*«W 76 -l-(2,4~difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4~oxo-l,8-naftyri- din-3-karboxylat med en smältpunkt av 233-236oC.
Smp. 234-236OC (omkristalliserad ur aceton-metanol (l:l be- räknat på volymen)) NMR (CDC13) $-värden: 1,33 (3H, t, J=7Hz), 1,76-2,47 (m) (SH), 2.10 (s) 3,13-4,02 (4H, m), 4,02-4,93 (m) n. (3H), 4,32 (q, J=7Hz) _ 8,78-7,70 (4H, m), 8,10 (lH, d, J=8Hz), 8,31 (lH, s).
På samma sätt som ovan erhölls etyl-7-(4-acetyl-l-piperazi- nyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8- naftyridin-3-karboxylat.
Utbyte: 84,2 %.
Smp. 219-220oC (omkristalliserad ur aceton).
Referensešempel-23 I 2 ml bensen suspenderades 200 mg etyl-2-/2-(2,4-difluor- fenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinoyl/-acetat och 87 mg N,N-dimetylformamiddimetylacetal tillsattes varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 10 timmar.
Därefter samlades de så avsatta kristallerna genom filtre- ring. Till de så erhållna kristallerna sattes 0,5 ml metanol och l ml vatten och dess pH justerades till l,0 med 2N salt- syra varefter de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering och gav 80 mg (utbyte 38,9 %) etyl-l-(2,4-difluor- fenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-l,8-naftyridin- -a-karboxylat med en smältpmlkt av 243-24s°c.
Smp. 250-252°C (omkristalliserad ur aceton-metanol (l:l be- räknat på volymen)) :R (Kßr) cnfl; Qczo 1720 NMR (TFA-dl) ß-värden: âass 984 .\ in, .II-p 77 1,51 (3H, t, J=7HZ), 4,70 (2H, q, J=7Hz), 7,00-8,10 (3H, m), 8,30 (lH, d, J=8Hz), 9,ll (lH, S) På samma sätt som ovan erhölls etyl-6-fluor-l-(4-fluor- fenyl)-l,4-dihydrO-7-hydr0xi~4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxy- lat.
Smp. 252-253°C (omkristalliserad ur aceton-metanol (l:l beräknat på volymen)) IR (xsr) cm"1= Qczo 1730 (sh), 1700 NMR (TFA-dl) S-värden: 1,50 (3H, t, J=7Hz), 4,64 (2H, q, J=7Hz), 7,15-7,84 (4H, m), 8,20 (lH, d, J=9HZ), 9,02 (lH, S).
Referensexempel-24 I 4 ml bensen suspenderades 200 mg etyl-2-/2-(2,4-difluor- fenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinoyl/-acetat och 7l mg N,N-dimetylformamid-dimetylacetal sattes därtill varefter den erhållna blandningen fick reagera under âterlopp i 9 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 2 ml dietyleter varefter de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering och gav 130 mg (utbyte 63,3 %) etyl-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-metoxi-4-oxo-l,8-naftyri- din-3-karboxylat med en smäitpunkt av 190-192°c.
Smp. 193-l94OC (omkristalliserad ur etylacetat).
IR (KBr) cnfl; 9C=O 1730 NMR (CDC13) S-värden: 1,38 (3H, t, J=7Hz>, 3,78 (3H, S), 4,39 (za, q, J=7Hz), 6,82-7,82 (3H, m), 8,22 (1H, a, J=9Hz), 8,46 (ln, S) Pâ samma sätt som ovan erhölls föreningarna visade i tabell 6. :.;;__ .m .=H. °m.m ..~m@nn .w .=H. @<.@ ..s .=~. ^fiOuwUw H5 om.ß|mæ.w .Aumßnw .U .may mm.w Umuøwfiafløumfluxšov lmømwz .Am .anv ~fi.m _.~m>nw _» .=m. mm.~ mmßfi mmfllßmfi .Nmwun .w .mH. >«.w az _.w .mfiv H«.m _.s _mm. >m.ß|~@.@ mom ms 5.
..N=>nw .w .m~. «m.« .Am .mwv @«.~ .smwooßfi wmgwwfiflmwmmmwmaw. ms m .Am .mm. mm.~ _.~m>un _» .mm. m~.~ Qqßfi >>H|«>H ëwuumkflm. .funë mzz ouo> “Teo Em. m .. .umzv mH pxcs »Hwsm N uwflmxmcmmw mxmflHmxfim>h mcflømuwh m A» OO 0/ ._ _. h z z /O O .¿, »mooo m o w fifimnmë HW' Pïhv Iï! 79 Referensexempel-25 I 3 ml bensen upplöstes 160 mg etyl-2-/2-(2,4-difluorfenyl- amino)-6-etyltio-5-fluornikotinoyl/-acetat och 72 mg N,N- dimetylformamiddimetylacetal tillsattes varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 2,5 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkromato- grafi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensen-etylace- tat (lO:l beräknat på volymen)/ och gav ll5 mg (utbyte 70,1 %) etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-7-etyltio-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- -l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av 169,5-l7l°C.
Smp. 170-l7loC (omkristalliserad ur etylacetat) IR (KBr) cnfl: JC=O 1730 NMR (cDc13) ß-väraen: 1,08 (3H, t, J=7Hz), 1,38 (3H, t, J=7Hz), 2,79 (ZH, q' ß=7Hz), 4,38 (2H, q, J=7Hz), 6,88-7,83 (3H, m), 8,10 (lH, d, J=9Hz), 8,48 (lH, S) På samma sätt som ovan erhölls etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6- fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-fenyltio-l,8-naftyridin-3-karboxy- lat.
Smp. 218,5-220°C (omkristalliserad ur aceton-metanol (l:l beräknat på volymen)) IR (Kßrmmfluàcä) 1730, 1700 (Sh) NMR (cncl3) S -väraeru 1,36 (3H, t, J=7HZ), 4,33 (ZH, q, J=7Hz), 6,44-7,s5 (m) 8,12 (lH, d, J=9Hz) (8H), 7,25 (s) 8,33 (lH, s) nnfiww hPa-Pr 'Ii 469 984 80 Referensexempel-26 I 4 ml toluen suspenderades 200 mg etyl-2-/2-(2,4-difluor- fenylamino)-5-fluor-6-hydroxinikotinoyl/-acetat och 200 mg N,N-dimetylformamiddineopentylacetal tillsattes,[varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 4 timmar. De så avsatta kristallerna samlades genom filtre- ring och till kristallerna sattes 5 ml etanol och 5 ml vatten varefter dess pH justerades till l,0 med 2N saltsyra. Därefter samlades de så avsatta kristallerna genom filtrering och gav 155 mg (utbyte 75,4 %) etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor- -l,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av 244-248°C. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i referensexempel 23.
På samma sätt som ovan erhölls etyl-6-fluor-l-(4-fluorfenyl)- -l,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat i ett utbyte av 72,8 %. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referens- exempel 23.
Referensexempel 27 (l) I 6 ml metylenklorid upplöstes 300 mg etyl-2-/2-(2,4-di- fluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimetylbensensulfonyloxi)- nikotinoyl/-acetat och l35 mg N,N-dimetylformamiddimetylacetal och ll5 mg ättiksyraanhydrid tillsattes därtill varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 30 minuter. Till reaktionsblandningen sattes 0,31 ml 2N saltsyra och 3 ml etanol och den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i en timme varefter 6 ml metylenklorid och 6 ml vatten tillsattes. Det organiska skiktet avskildes, tvättades med 6 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till dezså erhållna kristallina materialet sattes 2 ml diisopropyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 260 mg (utbyte 85,1 %) etyl-l-(2,4-difluor- fenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-trimetylbensensulfo- 69 984 HW- 't>'5'|1'!' få 81 nyloxi)l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av l70- l73QC. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i referensexempel 24.
På samma sätt som ovan erhölls föreningarna visade i tabell 7Q n .WHHOM .E i: 351210. J Hmå f.;1 ¶ .An I . . . ^:wE>Ho> wa um: _ L _ mßlh Q mm. mm a emma |xwHmn fiuofiv cmxw: m0m Hmlfl w.ßß .Anflßflb .Ü .Ewy mm.H lflluwuwumfiäuw H5 _ N _ _ .omßfl Umuwmflafimumfiuxšov Hmla A inn m. m2. :á »Såfi _ ^^=wE>HO> mm . umuxmuwn Hua. m Nm I | Høcøumiløøumum HS :HU UmHwmflHHmumflHxEOv HN~|mH~ 2 Nima m å |owz 8 Hm Emxmwcwnwuwu fi cmfifimcnm cwmcflcmuww mmm mv umë mxmfiucwwH OHO .
Awv ":m@um>|w ^mHUQO«. MEZ > H|EU Aüøv M .. 25: m Éšzäåmsm N muänub ummmMmGwmw mxmflamxwmæm wfiflfiwumm ß A% OO _ G7 _.______p__,._, m z z Nm 9 o /O fifi umOOO O m ß Hfiwnßë _ 2 ,_..._._ É69 984 83 :MHHOW Am _mH. w@.@ .Awmmnw .w _mH. ~«.w _.a .mm. mm.>|~m.@ ..Nm>uw _v .m~. «m.« > _ I . Åumuwumfi ßw M5 |mUH . ..~m>|n .w .mwv ßc m mmwfi wmnmmfififimpmfluxaov = 0 mæ _.~m~nn _» .mmv >m.H .omßfi ~mH|~mH o ..~m>uw .u .mm. -.H m.Hm _ mm Hwmäwxw. |w|A%í@ Imflwumwwu fl Gwfiflmflum Cwmcflfiwuww www mv Uwë mMwfivC@©H ß. mm mm Hmmëmxw ¶ »mun |mGmHwwwH A :wa mßuw Gmmcfiømuwu nwm mb Umš mxmfiuflwwn _ H. m.æß wm fimmëoxw. |mOm0E IWCÜHÜWHÜH CÜAHWSHU CÜUGHCUHÛ% UU .mvÜÉ ÖÅWHUGÜÜH .u .mH. o@.æ .Am .^ amy* .sv .~=>nw .av ..:«v + Aummun .mH. c«.w Am. mH.> m@.>|æm.@ .w. @m.« ow.«|ow.m ^.muu0uv ß HHWQMH f. .Ir fféïä 984 84 .m .mH. om.æ ..~mm.@nn .u .mH. °m.@ ^.=ws>Ho> Wu .xwuwn % .Ae .=w. w@.>|@m.@ .nm.°°~H Hwwwwwmmmwm |w|A@@v ~.Hm _A~:»un .v .m~. @m.« .=«>H umflwmflfifiøpmfluxsov w ..~=>un _» _mm. mm.H mH~|~H~ .m .mH. ~w.m ..Nmm"n _ø .mH. >m.@ ..s _mm. ~æ.>|Hm.w ä ..~m>nn .w .mmv @m.« .sm.°ø>H .^=@s>Ho> mm .xmu zflum . I . :mn HHHV Høømuw m Hm ..~m>|n .w .=~. NN m .omßfl |pm»wu~H>»m M: o _.N=>nw _» _mm. >m.H øwhwmflflfimwmfiuxeov ..~m>uw .u .anv -.H m.>-|m.wH~ Am .mH. mm.æ ..Nmm.æuw .u .=H. @m.m Q ^.=we>Ho> . . W pmnxmwøn Hnmv 1 .Ae _mw. mß ßlfiw w .nm.m@@H Ho:m»@e-=o»wu@ M: m m.mß .Aumßnn _v .mmv wmé .mmßa Umnwmfififimwmfluxšov O ..~m>un _» .mmv @m.H wmfllqmfi ^.w@»ouv > fifiwnme _...__. 85 cmmcflcumš U«> mfiucu mmm uwfifiwumfi mmø:m>cm wø|Om2o« .E:< NN HwmE0M®_ -Ö zuæ H.@w lmcwuwuwn fl Gwfifimsnw cwmcflcwumm www mv wwä mxmfluGOUH m Am _=Hv mq.w m _.~mmun _ø _mH. m~.m A z>. °H- M m.«> _^e _=m. m».»|«w.@ _°m@H 1 z _.Nm>un .w _mN. wm.« _.zm.m~>fi _.~m>nn _p _mm. mm.H >>H|m>H ^w _mH. mß.@ Q _.Nmmnn _w _mH. @m.w .xmnwnfißmmfiwfimwxwn ~ _.s _m~H. HH.w«o@.@ oæwfi nnfuwpmumflæuw H: |ofl .o|^@@v. >.~w _.Nm~uw _w _m~. @~.« _.zw.m~>H wmuwmflfifimpmfingeov o _ 1 _ _ . @«H|>«H .wmßnw Q mm. om A* Am .wav om.@ _^Nmm.wun .u .nav m«.@ _^s _=m. ~@.>|H@.@ Q _ N na _w _m~. >m.« mwwfi ^^=ms>Ho> W _M_HM-_.T__, .šoš åmwmmwwwwwmwwm -åoå. _^Nmßww _» _mm. @m.H ømhwwflfifiwpmflgxaov w _.~=>nw _» _m@. >~.~ qmfilmmfi .wnuOuv ß Hfiwflmfi $> ox _ _ \0 'g 4' Il, . l[W~«w 984 86 2) Samma förfarande som i (l) ovan upprepades förutom att en av de N,N-disubstituerade formamidacetalerna visad i tabell 8 användes istället för N,N-dimetylformamiddimetyl- acetalen och gav de resultat som framgår av tabell 8.
Tabell 8 O O F coon: F COOEt C) N, N-disubsituterad O R2 N NH F formamidacetal \ R2 N N F / Ac2O F F Förening N,N-disubstituerad Utbyte Fysikaliska egen- R2 formamidacetal (%) skaper hos ifråga- varande förening MeO- 82,3 Identiska med de för //O-<:> föreningen erhållen \ Me NCH i referensexempel 24 °-® 2 Identiska med de H f.. f.. . _ ACN samma som ovan 87,6 hgïleârâââïâïn er \ w' referensexempel 22 Samma som 70,5 Samma som ovan O ovan Me2N-* Referensexempel-28 (l) Till 4 ml toluen sattes 540 mg (N,N-dimetylformamid- dimetylsulfat)-komplexförening och 85 mg natriummetoxid tillsattes vid OOC, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid 0 till l0°C i en timme. Därefter tillsattes ytterligare 200 mg etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor- -6-metoxinikotinoyl/-acetat till reaktionsblandningen och ' 'ïh |' F; , Uh , , 87 den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i l,5 timmar. Reaktionsblandningen sattes till en blandning av 8 ml etylacetat och 8 ml vatten och det organiska skiktet av- skildes, tvättades med 5 ml mättad vattenhaltig natriumklorid- lösning och torkades därefter öxer vattenfritt magnesiumsul- fat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina mate- rialet sattes l ml dietyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav l70 mg (utbyte 82,8 %) etyl-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-metoxi-4-oxo-l,8-naftyri- din-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna hos denna före- ning var identiska med de för föreningen erhållen i_referens- exempel 24. (2) Samma förfarande som i (l) ovan upprepades förutom att (N-formylpyrrolidin-dimetylsulfat)-komplexförening användes istället för (N,N-dimetylformamid-dimetylsulfat)-komplex- föreningen och gav resultaten som visas i tabell 9.
Tabell 9 o ß 9 ° Fl/fik/cooat Erkan-came -Meso4 Fmcoont O Û - 2 N N R2 N NH F R F NaOMe F F Förening Utbyte Fysikaliska egenskaper hos ifråga- R2 (%) varande förening MeO- 90,1 Identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 24 H 95,9 Identiska med de för föreningen ACN'“~1:3 erhâllen i referensexempel 22 N- “www qwwu 46 984 88 Referensexempel-29 Till 6 ml metylenklorid sattes 335 mg (N,N-dimetylformamid- dimetylsulfat)-komplexförening och 65 mg natriummetoxid sattes därtill vid 0°C varefter den erhållna blandningen fick reagera vid Oo till lOOC i en timme. Därefter tillsattes 300 mg etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6- -trimetylbensensulfonyloxi)-nikotinoyl/-acetat och ll5 mg ättiksyraanhydrid. Den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 2 timmar och 0,31 ml 2N saltsyra och 3 ml etanol sattes till reaktionsblandningen varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 1,5 timmar.
Reaktionsblandningen sattes till en blandning av 6 ml mety- lenklorid och 6 ml vatten och det organiska skiktet avskildes, tvättades med 6 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 2 ml diisopropyleter, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 245 mg (utbyte 80,2 %) etyl-l-(2,4-difluor- fenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-trimetylbensen- sulfonyloxi)-l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i I9fefeflSeXemPel 24- Referensexempel-30 I 4 ml toluen suspenderades 200 mg etyl-2-/6-(3-amino-l- pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)~5-fluornikotinoyl/- acetat och 170 mg N,N-dimetylformamiddimetylacetal tillsattes varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 7 timmar. Därefter avlägsnades lösningsmedlet genom destil- lation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes l ml dietyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 195 mg (utbyte 84,5 %) etyl-l-(2,4-difluor- fenyl)-7-/3-(N,N-dimetylaminometylenimino)-l~pyrrolidinyl/- 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av 136-l38°C. Detta omkristalliserades ur etanol och gav kristaller med en smältpunkt av l37-l39°C. 1'@MÉW“ ba! 'W 1 9 O\ NO w GO 4:» 89 :R (KBr) cm'l= i%=O 173o, 1690 NMR (cDc13) J-väraen: 1,38 (3H, t, J=7Hz), 1,65-2,15 <2H, m), 2,85 (sa, S), 3,10-3,95 (5H, m), 4,34 <2H, q, J=7Hz), 6,75-7,70 (4H, m), 7,92 (1H, a, J=13Hz), 8,30 (1H, S).
Referensexempel-31 Till 4 ml toluen sattes 245 mg (N,N-dimetylformamid-dimetyl- sulfat)-komplexförening och 66 mg natriummetoxid tillsattes under iskylning varefter den erhållna blandningen fick rea- gera vid rumstemperatur i 30 minuter. Därefter tillsattes 200 mg etyl-2-/6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-di- fluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/-acetat och den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 5 timmar. Till reaktionsblandningen sattes 20 ml kloroform och 20 ml vatten och det organiska skiktet avskildes, tvättades med 20 ml mät- tad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloroform-etanol (50:l beräknat på volymen)/ och gav l90 mg (utbyte 84,9 %) etyl-2-/6-(3-acetyl- amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluorniko- tinoyl/-3-(N,N-dimetylamino)akrylat med en smältpunkt av 184-1s6°c.
IR (KBr) cmÜ1:'9C=O 16ao, 1635 (sn) NMR (cnc13)S-värden; 1,15 (sn, t, J=7Hz>, 1,75-2,30 (m) (5H) 1,93 (S) 2,91 (sn, 5), 3,25-4,70 <7H, m), 6,45-7,10 (za, m), 7,38 (1H, a, J=14Hz), 7,53 <1H, S), 8,10-8,65 (in, m), 11,62 <1H, bs). us ox VD Hwfirw HD oo Je IWD 90 Referensexempel-32 I l ml dioxan upplöstes 80 mg etyl-2-/2-(2,4-difluorfenyl- amino)-5-fluor-6-hydroxinikotinoyl/-acetat, 46 mg ättiksyra- anhydrid och 50 mg etylortoformiat och den erhållna lösningen fick reagera under återlopp i 7 timmar varefter lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Den så erhållna återstoden upplöstes i l0 ml metanol och 5 ml vatten och dess pH justerades till 8,5 med en 10%-ig, beräknat på vikten, vattenhaltig natriumkarbonatlösning. Den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 30 minuter och reaktionsblandningens pH justerades till 2,0 med 2N salt- syra varefter 20 ml etylacetat och 10 ml vatten tillsattes.
Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 15 ml vatten och 15 ml mättad vattenhaltig natriumklorid- lösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsul- fat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna återstoden sattes l ml dietyleter varefter de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering och gav 43 mg (utbyte 52,3 %) etyl-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-l,8-naftyri- din-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna hos denna före- ning var identiska med de hos föreningen erhållen i referens- exempel 23.
Referensexempel-33% I l ml dioxan upplöstes 100 mg etyl-2-/2-(2,4-difluorfenyl- amino)-5-fluor-6-metoxi-nikotinoyl/-acetat, 55 mg ättiksyra- anhydrid och 60 mg etylortoformiat och den erhållna lösningen fick reagera under âterlopp i 7 timmar. Därefter sattes en blandning av 3 ml etylacetat och 3 ml vatten till reaktions- blandningen och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 3 ml vatten och 3 ml mättad vattenhal- tig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destilla- tion under reducerat tryck och till det så erhållna kristal- lina materialet sattes l ml dietyleter, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 45 mg (utbyte 43,8 %) etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-metoxi-4-oxo- 1 :flï 'HW “ Ww«w 91 ' 4569 984 -l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de för föreningen er- hållen i referensexempel 24.
Referensexempel-34 (1) I 4 ml N,N-dimetylformamid droppades 250 mg fosforoxi- klorid under iskylning och 200 mg etyl-2-/2-(2,4-difluor- fenylamino)-5-fluor-6-metoxinikotinoyl/-acetat sattes där- till efter omröring vid samma temperatur i 10 minuter.
Den erhållna blandningen fick reagera vid 50-60OC i 3,5 timmar. Reaktionsblandningen hälldes i 50 ml isat vatten och 20 ml kloroform tillsattes, varefter det organiska skiktet avskildes, tvättades med 20 ml vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 5 ml dietyleter, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 150 mg (utbyte 72,2 %) etyl-7-klor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo- -l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av 217-220oC.
Denna omkristalliserades ur en aceton-metanol-blandning (l:l, beräknat på volymen) och gav kristaller med en smält- punkt av 219-221°c.
Elementaranalys-värden för C H N O ClF3: l7 10 2 3 Beräknat (%): C 53,35 H 2,63 N 7,32 Funnet (%): C 53,61 H 2,47 N 6,96 (2) Samma förfarande som i (l) ovan upprepades med använd- ning av utgångsföreningarna som visas i tabell l0 och gav ifrågavarande förening som visas i tabell 10 i ett utbyte som visas i tabell l0. ÜÜÜ' !m“~W I 4693984 92 Tabell 10 O H 0 F CCHZCOOEÉ F COOEÉ ïøï O ----e> R2 N NH F Cl N N F F F Utgångsförening Utbyte av ifråga- R2 varande förening (%) MeSO3- 96.6 Me Me-<::š-SO3- 84.8 Me (Et°)2í°° 84.6 O ( °)2¶°' 76.9 O Etsoz- 76-5 <::>_so2- 78.9 De fysikaliska egenskaperna hos ifrågavarande förening var identiska med de för föreningen erhållen i (1) èvan. ' || 1.:' *69 984 $>NH-N; 93 (3) Samma förfarande som i (l) ovan upprepades med användning av etyl-2~/2-(4-fluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxi-nikotinoyl/- acetat och gav etyl-7-klor-l-(4-fluorfenyl)-6-fluor-l,4-di- hydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat i ett utbyte av 74,9 %.
Smp. 230-232°C (omkristalliserad ur aceton) IR (Kßr) cnflfi, Czo 1730, 1700 NMR (cncl3) S-väraen; 1,38 (BH, t, J=7HZ), 4,34 (ZH, q, J=7HZ), e,9o-7,eo (m, m), 8,37 (m, a, J=7Hz), 8,53 (m, s) Elementaranalys-värden för Cl7HllN2O3ClF2 Beräknat (%): C 55,98 H 3,04 N 7,68 Funnet (%): C 56,09 H 2,92 N 7,68 (4) Samma förfarande som i (l) ovan upprepades förutom att en av halogeniderna visade i tabell ll användes istället för fosforoxikloriden och gav de i tabell ll visade resultaten.
»EX O\ “D av: f~= - HQ OO -Ië g rn” n' . 94 Tabell ll O Il " 0 F CCHZCÛOEÉ Halogenid F COOEt pg ___.. O MeoNNHF DMF clNNF F F Halogenid Mängd av ifrågavarande _ n erhållen förening (satsad mangd) (utbyte) difosgen 150 mg (l60 mg) (72.2%) fosforpentaklorid 145 mg (340 mg) (69.8%) fosfortriklorid 125 mg (225 mg) (60.l%) I samtliga fall är de fysikaliska egenskaperna för ifråga- varande erhållna föreningar identiska med de för föreningen erhållen i (l) ovan.
Referensexempel-35 (1) I 2 ml 1,2-dikloretan upplöstes 130 mg N,N-dimetylformr amid och 270 mg fosforoxiklorid droppades däri under iskyl- ning, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i l0 minuter. Därefter tillsattes 200 mg etyl-2-/2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoxi-nikotinoyl/- acetat till reaktionsblandningen och den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 4,5 timmar. Reaktionsbland- ningen hälldes i 30 ml vatten och 30 ml kloroform tillsattes.
Det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning * 'fil 'IW ' .Ia-lm l ' O\ V3 v: CS -Åïšu 95 med 20 ml vatten och 20 ml mättad vattenhaltig natriumklorid- lösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsul- fat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensen-etylacetat (l0:l beräknat på volymen)/ och gav l30 mg (utbyte 62,6 %) etyl-7-klor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 34. (2) Samma förfarande som i (l) ovan upprepades förutom att 160 ml N-formylpyrrolidin ersatte N,N-dimetylformamiden och gav l35 mg (utbyte 65,0 %) etyl-7-klor-l-(2,4-difluor- fenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat.
De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referenSeXempel 34 (1)- Referensexempel-36 I 4 ml etanol suspenderades 200 mg etyl-2-/6-(3-acetylamino- -l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/- 3-(N,N-dimetylamino)-akrylat och 0,4 ml lN saltsyra tillsattes varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rums- temperatur i 5 minuter. Därefter sattes l0 ml kloroform och 10 ml vatten till reaktionsblandningen och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 10 ml vatten och 10 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 4 ml dietyleter varefter kristallerna samlades genom filtre- ring och gav 180 mg (utbyte 98,6 %) etyl-7-(3-acetylamino-l- pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- -l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen er- hållen i referensexempel 22.
W! 'n q ' 984 “Tf-v 46 96 Referensexempel-32 I 4 ml etanol suspenderades 200 mg etyl-2-/6-(3-acetylamino- -l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl/- i=-3-(N,N-dimetylamino)-akrylat och 4 ml 6N saltsyra tillsattes varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 3,5 timmar. Därefter avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och üill dazså erhållna kristallina materialet sattes 2 ml etanol, varefter kristal- lerna samlades genom filtrering och gav 145 mg (utbyte 85,4 %) 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyrahydroklorid.
Smp. 247-250°C (sönderdelning) (omkristalliserad ur koncen- trerad saltsyra-etanol (l:3 beräknat på volymen)) IR (KBr) cm_lÅ>C=O 1730 NMR (TFA-dl) 8 -värderu 2,23-2,95 (2H, m),.3,38-4,83 (5H, m), 6,95-7,90 (3H, m), 8,22 (lH, d, J=llHz), 9,18 (lH, s).
Referensexempel 38 I 20 ml N,N-dimetylformamid upplöstes 1,00 g etyl-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-l,8-naftyri- din-3-karboxylat och 570 mg kaliumkarbonat och 520 mg dimetyl- sulfat tillsattes vid rumstemperatur, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid sama temperatur i 4 timmar.
Till reaktionsblandningen sattes 50 ml vatten och 50 ml etylacetat och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 100 ml vatten och 20 ml mättad vatten- haltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destil- lation under reducerat tryck och till det så erhållna kri- stallina materialet sattes 5 ml dietyleter, varefter kris- tallerna samlades genom filtrering och gav 950 mg (utbyte 91,5 %) etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-metoxi-4- -oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhål- lgn i referensexempel 24.
' 'I m' UIIWM få 469 984 97 Referensexempel-39 I 30 ml metylenklorid suspenderades 3,00 g etyl-l-(2,4-di- fluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-l,8-naftyri- din-3-karboxylat och l,02 g trietylamin och 2,20 g ortonitro- bensensulfonylklorid tillsattes under iskylning varefter den erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i 30 minuter och därefter vid rumstemperatur i 6 timmar. Reak- tionsblandningen tvättades med tre 50 ml-portioner vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes en blandning av 6 ml etyl- acetat och 12 ml dietyleter varefter de så avsatta kristaller- na samlades genom filtrering och gav 4,40 g (utbyte 97,2 %) etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-(2-nitro- bensensulfonyloxi)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av 157-l60oC.
Smp. 162-l63OC (omkristalliserad ur aceton-n-hexan (l0:l beräknat på volymen)) IR (Kgr) cnfl; 9C=O 1730, 1700 (Sh) NMR (DMso-dö) S -värdern 1,30 (3H, t, J=7Hz), 4,24 (ZH, q, J=7Hz), 7,03-8,26 (7H, m), 8,64 (lH, d, J=9Hz), 8,72 (lH, s).
På samma sätt som ovan erhölls föreningarna visade i tabell l2. _., ...Al A! n7 _ ..._ _. 9 /Û q MQHOW Am .nav mm.æ ~ U ~ . . _35 h. w ...i ä. w .Ae .mt 2.5 Zßwufiæuw .E m 342.36 .Aïënn .v .m3 .32 ømwwmfififiwßmfiuxeo. 1 omrAwåu å... .ïmïn J .m2 2.7. 372: n _ Aumm h W .nav AA:wE>H0> mm Hm.æ .Am .wav ßm.æ .AE .mmv omwfi zmhwn ansa. Gmxøs |mOmOmm . 1 . . I lflxumuwvmfihvw H5 ï. ß ä w .Etïn .w .m3 .Asmšmßfi wmäwïfimpmfiuxso. å... .Ašäun t.. .m2 2.4.. 372.; w ©|Om2Q OHU .
“GUUHWNYÖ A M ïïw N22 9 .HIEO Anvow Nm Homo.. Aumv: m Hšcsmuüwsw nommxmcmmw mxmfifimxfimwm . mcfifwuwh HNOOU NH Hfiwßmfi ÉÅ69 984 LL.. v 99 .WQHOM _AGwv +ANíßHh _Gv mm.v av °@.«|o@.m .As _mH. wm.~ ..~m>nn .u _mm. omwfi mm pmnxwwmmewwww umnfi mm.a _^NmßH _ _ . HOCøuwE|:0@wUm M5 lm I _^~mßlbb_ O. mm. om A _mmßa wmuwmflafimuwfiuxšøv Om Hm M | u æwfiv mH.H« ßmfilwwfi um|fl Am .mfiv m@.w Awmmnn .ø. om.@ _ ..m@. Awmmnw .vv «m.> .
Ae. mm.w|>m.@ .sm _ .N I Ju _ vooßfi Ûšuøomaæuw ud lmømfêw-ZNO _ mßlh mm. _om>fi wmuwmwHamuwflHxEOV ON « Awmßuw _» .mmv >~.H** =>H|w@H Awmwnw .w .mfiv m«.w .Am .mH. m«.æ ..e _mmV ooßfi Hu mÉÅHw Ånmßßh .w .mä .m ^vmuwomflmuw u: :m mßfi Umnmmflfimu Om HO ~m.« ._~m>nn _» .mm. @m.H_ mwfimwww Hu Aumænm .w _GHv æw.æ _^m _ZHv mw.æ _ HU _mwv ß. . _ _ AE omwfi Aumvmumaäßw H5 m ßlß O ANEBHÜ U _ENv _OmßH ÜUHQMAHHHMQWHHMEOV I Om Nm.« ..~m>nw .u .mm. mm.H* wwfiuvwfi Hu ^.mpuowV NH Hfiwnma _... .fil OD . ___ __. :ä .OJ 100 n www-HON..
Am _mH. w«.m _.Nmmun .o _m~. W . _ _ . 1 . _ m_æ _.e mß. «ß ß ww w .=m.°c>~ fißmuwumfiwuw uu :mom ms .Nmßuw v mä mmé lm .m2 _35. ømhömïflmuwfluxaov ««.~ _.Nmßnw .Q _mm. wm.fi* m.m@H|mwH Am _mH. Hm.æ _.~mmuu .w _mH. >«.æ _.e _mm. >>.> |mæ.@ _.Nm>nw .w _m~. wm.« .=m.o°~H Aømxoflu Hz m \\mz _.e _mH. H«.m _A~m>uw _u _mw. _o«>H cmuwmfififiøpwfigxso. 1 ommu/, I . 0 æm.H _.~m>nn _» _mm. ßm.~_ mmfi m æmfi 2 vw Hmmëwxmmcmummmu m 1 omm: H. CÜHHWSHM CQUGMGQHÜM HÛM 0G UUE .NÄmflUCOUH Awmwnn _w _mH. ~m.æ _.m _mH. æ«.æ _^a _mw. mH.@|mm.w ocßfl ficouwum H: |mom|%@@v _A~m>nn .w _m~. mH.« _mm>~ ømuwmflfifimpmfluxaov Noz _.~m>uw _» _=m. mN.H_* m wæH|@@H Am _mH. wm.æ _.~mmnw _ø _mH. om.æ Am. ßH.> __._@. + .EV ß«.>|mm.w ^.m»»omv NH Hfiwnms 469 984 p. ...fi 101 . v» _. _ .Nmænn .w .Am .mH. wm.æ _mH. m«.æ .AE .moflv æH.æ|«>.@ ..Nm>nw ^^cwE>HO> mm um: nxmuwß Hnofiv Gmäwß |c|umuwUmH>vw H5 ømummflfiamuwflnxäøv mm.« _.~m>uw _» .mm. «m.H« m.>mH|wmH om >~. »m|« awmëwxwmcwnmumu fl flwaflmfluw Gwmcficwuww Hmm mfl Uwë wxmfiunwßw Hm|fl wz vw Om 02 Hwàåmxwmflwumwøu M Gwafimfiuw fiwwcflcwumw www NU flmë mxmflvcwflw wz ^.w#HOmv NH afiwflmü s. zzæåésß, i- 102 MH- ;'| Referensexempel-40 I 5 ml vattenfri acetonitril suspenderades 500 mg etyl-l- -(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo- -l,8-naftyridin-3-karboxylat och l50 mg trietylamin och 4l0 mg difenylfosforylklorid tillsattes under iskylning, var- efter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstempera- tur i 2 timmar. Till reaktionsblandningen sattes 25 ml metylen- klorid och 25 ml vatten och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med två 20 ml-portioner vatten och 20 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torka- des därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 15 ml dietyleter, varefter de så avsatta kristallerna samlades och gav 700 mg (utbyte 85,5 %) etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-7-(difenoxifosfinyloxi)- -6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av 144-l47oC. De fysikaliska egenskaperna rhos denna förening var identiska med de hos föreningen enligt referensexempel 27.
På samma sätt som ovan erhölls etyl-7-(dietoxifosfinyloxi)- -l,(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyri- din-3-karboxylat och de fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i referensexempel 27.
Referensexempel ål I 5 ml pyridin suspenderades 500 mg etyl-l-(2,4-difluorfenyl)- -6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxy- lat och 770 mg difenylfosforylazid tillsattes, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid 80°C i 4 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades därefter genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 10 ml etylacetat och 10 ml vatten, varefter den erhållna blandningens pH justerades till 2,0 med 6N saltsyra. Det organiska skiktet avskildes därefter, tvättades i tur och ordning med 5 ml mät- tad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och 5 ml vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lös- š69 984 » -vn ~. «-= ~ 103 ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 5 ml dietyl- eter, varefter de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering och gav 440 mg (utbyte 82,3 %) etyl-7-azido-l- -(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin- -3-karboxylat med en smältpunkt av 176-l77,5°C. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i referensexempel 27.
Referensexempel-42 I l0 ml metylenklorid upplöstes 1,00 g etyl-l-(2,4-difluor- fenyl)-7-etyltio-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin- -3-karboxylat och 580 mg m-klorperbensoesyra (renhet: 80 %) tillsattes, varefter den erhållna blandningen fick reagera under iskylning i 5 timmar. Fällningen avlägsnades genom filtrering och till det så erhållna filtratet sattes lO ml vatten, varefter blandningens pH justerades till 7,5 med mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning. Det organiska skiktet avskildes därefter, tvättades med 10 ml vatten och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkromato- grafi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: toluen-etylace- tat (l0:l beräknat på volymen)/ och gav 810 mg (utbyte 77,9 %) etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-7-etylsulfinyl-6-fluor-l,4-dihydro- -4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av 150- l5l°C. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i referensexempel 27.
Pâ samma sätt som ovan erhölls etyl-7-bensensulfinyl-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3- karboxylat och de fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i referensexempel 27.
Referensexempel 43 I l5 ml metylenklorid upplöstes l,0O g etyl-l-(2,4-difluor- fenyl)-7-etyltio-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin- -3-karboxylat och 1,06 g mfklorperbensoesyra (renhet: 80 %) w 4s9f9s4 !W“fW 104 tillsattes varefter den erhållna blandningen fick reagera under iskylning i 30 minuter och därefter vid rumstemperatur _i 4 timmar. Fällningen avlägsnades genom filtrering och till det så erhållna filtratet sattes 10 ml vatten, varefter dess pH justerades till 7,5 med mättad vattenhaltig natrium- vätekarbonatlösning. Det organiska skiktet avskildes därefter, tvättades i tur och ordning med lO ml vatten och l0 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 10 ml dietyleter, varefter de så av- satta kristallerna samlades genom filtrering och gav 940 mg (utbyte 87,2 %) etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-7-etylsulfonyl-6- fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av 215-2l7oC. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 27.
På samma sätt som ovan erhölls etyl-7-bensensulfonyl-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3- karboxylat och de fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i referensexempel 27.
Referensexempel-44 I 8,0 ml dioxan suspenderades 800 mg etyl-7-bensensulfonyl- -l-(2,4-difluorfenyD~6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin- -3-karboxylat och 4,9 ml] saltsyra tillsattes, varefter den erhållna blandningen fick reagera under återlopp i 4 timmar.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkromato- grafi /Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: bensen-etyl- acetat (lO:l beräknat på volymen)/ och gav 560 mg (utbyte 74,3 %) 7-bensensulfonyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra med en smält- punkt av z52-2ss°c.
Smp. 259-263OC (omkristalliserad ur dioxan) IR (KBr) cmfl: 9C=O 1730 ' 'I f" ' k! IH IÜ 59 984 105 NMR (nmso-a6> S-värden: d, 8,98 (in, S).
Referensexempel-45 I 2,5 ml fosforoxiklorid suspenderades 500 mg etyl-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-metoxi-4-oxo-l,8-naftyri- din-3-karboxylat och den erhållna suspensionen fick reagera under âterlopp i 1,5 timmar. Därefter avlägsnades lösnings- medlet genom destillation under reducerat tryck och det så erhållna kristallina materialet tvättades med l0 ml dietyl- eter och gav 430 mg (utbyte 85,0 %) etyl-7-klor-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3- karboxylat med en smältpunkt av 216-2l9°C. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i referensexempel 34.
Referensexemoel 46 I 10 ml koncentrerad saltsyra suspenderades 500 mg etyl-7- -klor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8- naftyridin-3-karboxylat och den erhållna suspensionen fick reagera under återlopp i en timme. Reaktionsblandningen späddes med 10 ml vatten och de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering och tvättades därefter med 2 ml vatten och gav 450 mg (utbyte 97,1 %) 7-klor-l-(2,4-difluor- fenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxyl- syra med en smältpunkt av 238-242°C. smp. 242,5-243,s°c (omkristaiiiseraa ur kioroform-etanol (2:l beräknat på volymen)).
Referensexempel-47 I 5 ml etanol suspenderades l50 mg 3-aminopyrrolidin-dihydro- klorid och 310 mg trietylamin tillsattes till bildning av en lösning. Därefter tillsattes 500 mg etyl-l-(2,4-difluor- fenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7,(2,4,6-triisopropylbensen- sulfonyloxi)-l,8-naftyridin-3-karboxylat och den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 2 timmar. Där- efter tillsattes 6 ml vatten till reaktionsblandningen och !f|'|.,. ¿_ 106 de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering och tvättades med 5 ml vatten och gav 330 mg (utbyte 96,3 %) etyl-7f(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6- -fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av 200-2O2OC.
Smp. 206-209°C (omkristalliserad ur etylacetat-etanol (l:l beräknat på volymen)) NMR (TFA-dl) S-värden: 1,48 (3H, t, J=7Hz), 2,19-2,86 (2H, m), 3,33 -4,90 (7H, m), 6,89-7,85 (3H, m), 8,18 (lH, d, J=llHz), 9,04 (lH, s).
Pâ samma sätt som ovan erhölls föreningarna visade i tabell l3. nïfih '||~:. 'tål 'W I C O\ *o »o 00 Fä 107 Tabell l3 NH2 F F Utgångsmaterial Fysikaliska egenskaper för Utbyte ifrågavarande förening (%) x Rz Cl Identiska med de ovannämnda 90 2 F S03- fysikaliska egenskaperna ' Cl Cl F Clñ::jëS03- Samma som ovan 92.8 Cl F Me4<::;503- Samma som ovan 55.5 Me F Me¿í:š%3Q3_ Samma som ovan 91.0 Me 'Smältpunkt: 192'194°C NMR (TFA-dl) 5-värden: PPI 1.49 (an, t, J=7nz), 2.13- H i-PrQÉSQB- 3.13 (zu, m), 3.23-4.93 95.9 _ Pr (7H, m), 7.03-7.73 (4H, 1- m), 8.18 (lH, d, J=l2Hz), 9.06 (lH, s) “ '| f" ' !W“IW 108 Referensexempel-48 I 4 ml metylenklorid upplöstes 270 mg vattenfri piperazin od140O mg etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4- oxo-7-(2,4,6-triisopropylbensensulfonyloxi)l,8-naftyridin- -3-karboxylat sattes till den erhållna lösningen varefter den erhållna blandningen fick reagera under iskylning i en timme. Till reaktionsblandningen sattes 20 ml etylacetat och l0 ml vatten och det organiska skiktet avskildes, tvätta- des i tur och ordning med lO ml mättad vattenhaltig natrium- vätekarbonatlösning och 10 ml mättad vattenhaltig natrium- kloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magne- siumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina materialet sattes 5 ml dietyleter varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 250 mg (utbyte 91,2 %) etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l- piperazinyl)-l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av 2os-211°c.
Smp. 220-2230C (omkristalliserad ur aceton-metanol (l:l be- räknat pâ volymen)) NMR (TFA-dl) 6-värden: 1,50 (3H, t, J=7Hz), 3,39-3,93 (4H, m), 3,93-4,44 (4H, m), 4,66 (2H, q, J=7Hz), 6,89-7,82 (3H, m), 8,32 (lH, d, J=l2Hz), 9,14 (lH, s).
Pâ samma sätt som ovan erhölls resultaten visade i tabell 14. \ xïh Il” ' IH' f! E469 984 l09 Tabell l4 O a 0 Fl/fjm/cooat F coon: O O ...__________> fä Rz N N X HN N N N X F F Utgångsförening Fysikaliska egenskaper för Utbyte ifrågavarande förening 2 (%) X R Smältpunkt : 215-2l7°C NMR (TFA-dl) 6-värden: N02 1.51 (3H, t, J=7Hz), H <:j;_503- 3.40-3.88 (4H, m), 4.06- 90.1 q, (4H, m), 8.38 (lH, d, J=l2Hz), 9.21 (lH, s) i-Pr H i_Pra<:Él503_ Samma som ovan 91,1 i-Pr _ Identiska med de fysikaliska 64_7 F MeS03 egenskaperna i ref.ex. 48 Me\\ F CHSO _ Samma som ovan 70-5 / 3 Me F F3CSO3- Samma som ovan 63-l forts.
-|\ O\ _\_ e» -vn w- H9 OO $> HW\fi: llO F C14<:>_503- Samma som ovan 42.7 F Q2N4<:>_503- Samma som ovan 47,0 N02 F <:§_SQ3_ Samma som ovan 90,5 S03- F Samma som ovan 55_7 Referensexempel 49 (l) I 2 ml etanol suspenderades 64 mg 3-aminopyrrolidin- dihydroklorid och l30 mg trietylamin sattes till den erhållna suspensionen för bildning av en lösning. Därefter tillsattes 200 mg etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-7-difenoxifosfinyloxi-6- fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat till lösningen och den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i en timme. Därefter sattes 3 ml vatten till reaktionsblandningen och de så avsatta kristallerna samlades och tvättades med 3 ml vatten och gav llO mg (utbyte 75,9 %) etyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor- -l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 47. (2) Samma förfararfie som i (1) ovan upprepades förutom att l70 mg etyl-7-dietoxifosfinyloxi-l-(2,4-difluorfenyl)-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat ersatte etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-7-difenoxifosfinyloxi-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat och gav 105 mg (utbyte 71,5 %) etyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3- karboxylat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening Ü) - -vwgf-.f-l- ,_(>,| ll' I l th \C) \O OO Jb. lll var identiska med de för föreningen erhållen i referenSeXempel 47.
Referensexempel-50 I en blandning av 4,5 ml etanol och 4,5 ml N,N-dimetylform- amid upplöstes 400 mg vattenfri piperazin och 450 mg etyl-7- azido-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8- naftyridin-3-karboxylat sattes till den erhållna lösningen varefter den erhållna blandningen fick reagera vid 80OC i en timme. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 30 ml etylacetat och 30 ml vatten, varefter dess pH justerades till 1,0 med ZN saltsyra. Vattenskiktet avskildes och l5 ml kloro- form sattes till Vattenskiktet, varefter dess pH justerades till 8,5 med lN vattenhaltig natriumhydroxidlösning. Det orga- niska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 10 ml vatten och l0 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 5 ml dietyleter, varefter de så avsatta kristallerna samlades genom filtrering och gav 420 mg (utbyte 84,0 %) etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6- -fluor-l,4-dïhydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naftyridin-3- karboxylat. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de hos föreningen erhållen i referensexempel 48.
Referensexempel-51 I 12 ml N,N-dimetylformamid suspenderades 400 mg etyl-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-fenyltio-l,8-naftyri- din-3-karboxylat och 380 mg vattenfri piperazin och den er- hållna suspensionen fick reagera vid 95 till l00°C i 3 timmar.
Därefter avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes l0 ml etylacetat och 30 ml vatten varefter dess pH justerades till 0,5 med 6N saltsyra. Vattenskiktet avskildes och 30 ml etyl- acetat tillsattes, varefter dess pH justerades till 9,0 med en 10%-ig, beräknat på vikten, vattenhaltig kaliumkarbonat- lösning. Det organiska skiktet avskildes och Vattenskiktet extraherades med två 20 ml-portioner etylacetat, varefter .II 'w , .in Ö\ “Dä Iffim |'| 984 112 eXtrakten kombinerades med det organiska skiktet. Dezkombi- nerade skiktet tvättades med 20 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt '11 magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till det så erhållna kristallina *T materialet sattes 5 ml dietyleter varefter kristallerna sam- lades genom filtrering och gav 230 mg (utbyte 60,7 %) etyl- -l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-pipera- zinyl)-l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaper- na hos denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 48.
Referensexempel-52 (l) I 3 ml etanol suspenderades 120 mg 3-aminopyrrolidin- dihydroklorid och 250 mg trietylamin tillsattes, varefter 300 mg etyl-7-bensensulfinyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4- -dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat tillsattes.
Den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 3 timmar och till reaktionsblandningen sattes 10 ml dietyl- eter varefter kristallerna samlades genom filtrering och tvättades med l2 ml vatten och gav 230 mg (utbyte 83,8 %) etyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor- -l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 47. (2) Samma förfarande som i (l) ovan upprepades förutom att 270 mg etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-7-etylsulfinyl-6-fluor-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat ersatte etyl-7- bensensulfinyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- -l,8-naftyridin-3-karboxylatet och gav 230 mg (utbyte 83,6 %) etyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor- -1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för 3 föreningen erhållen i referensexempel 47. ~wnv~ Jämn ! I CN \O \O CÛ 45 ll3 Referensexempel âå (l) I 3 ml etanol suspenderades 120 mg 3-aminopyrrolidin- dihydroklorid och 250 mg trietylamin tillsattes för bildning av en lösning. Därefter sattes 300 mg etyl-7-bensensulfonyl- l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyri- din-3-karboxylat till lösningen och den erhållna blandningen fick reagera vid 45-50OC i 4 timmar. Till reaktionsblandningen sattes 10 ml dietyleter och kristallerna samlades genom filt- rering och tvättades med l2 ml vatten och gav 230 mg (utbyte 86,6 %) etyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)- -6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen ernålien 1 referensexempel 47- (2) Samma förfarande som i (l) ovan upprepades förutom att 270 mg etyl-l-(2,4-difluorfenyl)-7-etylsulfonyl-6-fluor-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat ersatte etyl-7- bensensulfonyl-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- -l,8-naftyridin-3-karboxylatet och gav 225 mg (utbyte 84,9 %) etyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor- -l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat. De fysika- liska egenskaperna hos denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i refernsexempel 47.
Referensexempel 55 I 2 ml metylenklorid suspenderades 70 mg N-acetylpiperazin- monohydroklorid och 80 mg trietylamin tillsattes till bild- ning av en lösning. Därefter tillsattes 200 mg etyl-l-(2,4- difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-triiso- propylbensensulfonyloxi)-l,8-naftyridin-3-karboxylat och den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 2 timmar. Till reaktionsblandningen sattes 8 ml metylenklo- rid och 10 ml vatten och det organiska skiktet avskildes, tvättades i tur och ordning med 10 ml vatten och l0 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och till den så erhållna resten sattes 5 ml dietyleter varefter de så avsatta kristal- vfm f~= - 4s9:9s4 'FHM (Il 114 lerna samlades genom filtrering och gav l4O mg (utbyte 93,1 %) etyl-7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor- i,4-dihydro~4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat med en smält- punkt av 2l7-2l9oC. De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen enligt referens- exempel 22.
Referensexempel 55 I 6 ml 6N saltsyra suspenderades l,O0 g etyl-7-(3-amino-l- pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)=6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- -l,8-naftyridin-3-karboxylat och den erhållna suspensionen fick reagera under återlopp i 2 timmar. Därefter tillsattes 6 ml vatten och kristallerna samlades genom filtrering och tvättades därefter med 2 ml vatten och gav 920 mg (utbyte 90,2 %) 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6- -fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyrahydro- klorid med en smältpunkt av 247-250°C (sönderdelning). De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de för föreningen enligt refeIeHSeXemPe1 37- På samma sätt som ovan erhölls 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6- fluor-l-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin*3- karboxylsyrahydroklorid. smp. 21o-217°c (sönaeraelning) NMR (TFA-dl) ß-värden: 2,20-2,85 (ZH, m), 3,48-4,98 (SH, m), 7,07-7,78 (4H, m), 8,18 (lH, d, J=llHz), 9,18 (lH, s) Referensexemnel-56 I 1,2 ml 6N saltsyra suspenderades 200 mg etyl-l-(2,4-difluor- fenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naftyri- din-3-karboxylat och den erhållna suspensionen fick reagera under återlopp i 2 timmar. Därefter tillsattes 2 ml vatten och kristallerna samlades genom filtrering och tvättades med l ml vatten och gav 190 mg (utbyte 93,2 %) l-(2,4-difluorfenyl)-6- -fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naftyridin- -3-karboxylsyrahydroklorid med en smältpunkt av 249-252°C I) ~HfiP“ IV!! 1469 984 115 (sönderdelning).
Smp. 249-252°C (sönderdelninq) (omkristalliserad ur koncen- trerad saltsyra-metanol (l:2 beräknat på volymen)) NMR (TFA-dl) S -värdem 3,33-3,92 (4H, m), 3,92-4,50 (4H, m), 6,90,7,90 (3H, m), 8,30 (lH, d, J=l2Hz), 9,l8 (lH, s).
Referensexempel-57 I l ml 6N saltsyra suspenderades l00 mg etyl-l-(2,4-difluor- fenyl)-7-/3-(N,N-dimetylaminometylenimino)-l-pyrrolidinyl/- -6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat och den erhållna suspensionen fick reagera under återlopp i 2 timmar. Därefter avlägsandes lösningsmedlet genom destilla- tion under reducerat tryck och till det så erhållna kri- stallina materialet sattes l ml etanol, varefter kristallerna samlades genom filtrering och gav 85 mg (utbyte 94,0 %) 7-(3- -amino-l-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyrahydroklorid.
De fysikaliska egenskaperna hos denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 37- Referensexempel 58 I 5 ml 6N saltsyra upplöstes 500 mg etyl-7-(3-acetylamino-l- pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- -l,8-naftyridin-3-karboxylat och den erhållna lösningen fick reagera under återlopp i 4 timmar. Därefter samlades de så avsatta kristallerna genom filtrering och tvättades med l ml vatten och gav 390 mg (utbyte 84,0 %) 7-(3-amino-l-pyrroli- dinyl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8- naftyridin-3-karboxylsyrahydroklorid med en smältpunkt av 247-250°C (sönderdelning). De fysikaliska egenskaperna för denna förening var identiska med de för föreningen erhållen i referensexempel 37.
Referensexempel-59 På samma sätt som i referensexempel 58 förutom att reaktionstiden ändrades till 2 timmar erhölls l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor- I || " !'|'|I.| f; 469 984 116 -7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxyl- syrahydroklorid i ett utbyte av 91,5 %. De fysikaliska egen- skaperna för denna förening var identiska med de för före- ningen erhållen i referensexempel 56. Û

Claims (7)

l'*'69 984 1 If.- I: ll? PATENTKRAV
1. Ett 5-fluornikotinsyraderivat med formeln: 1 F / /COOR R2 ~\ NH X F vari Rl betecknar en väteatom eller en karboxylskyddande grupp; R2 betecknar en halogenatom, en hydroxylgrupp, en Cl_l2-alkoxi- grupp, en Cl_l2-alkyltiogrupp, en C1_5-alkansulfonyloxigrupp eller en fenyltio- eller bensensulfonyloxi-grupp, som kan vara substituerad med Cl_4-alkylgrupper, en 3-amino-l-pyrrolidinyl- grupp, vari aminogruppen kan vara skyddad eller en l-piperazi- nylgrupp, vari iminogruppen kan vara skyddad; och X betecknar en väteatom eller en fluoratom, eller ett salt av derivatet eller ett reaktivt derivat i karboxylgruppen därav.
2. Ett 5-fluornikotinsyraderivat eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t av att X betecknar en fluoratom.
3. Ett 5-fluornikotinsyraderivat eller ett salt därav enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a t av att R2 betecknar en halogenatom, en hydroxigrupp, en 3-amino-1-pyrrolidinylgrupp, vari aminogruppen kan vara skyddad, en C1_l2-alkoxigrupp eller en bensensulfonyloxigrupp, som kan vara substituerad med Cl_4- alkylgrupper.
4. Förfarande för framställning av ett 5-fluornikotinsyraderivat med formeln: JÄ m l wfl-fw'=- VD OO 4% |||H |§ 1/8 F /, ,cooR* R2 NH x vari Rl betecknar en väteatom eller en karboxylskyddande grupp; och X betecknar en väteatom eller en fluoratom, eller ett salt därav, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en förening med formeln: F NHficH2cooR* XNH vari R1 och X har den ovan angivna betydelsen, eller ett salt därav, med en förening med formeln: H)c=coooR* Z I F vari Z betecknar en avlägsningsbar grupp och Rl har den ovan angivna betydelsen, eller ett salt därav.
5. Förfarande enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k n a t av att Z betecknar en halogenatom, en hydroxigrupp eller en ace- toxi-, bensoyloxi-, Cl_5-alkansulfonyloxi-, bensensulfonyloxi di- Cl_5-alkoxifosfinyloxi- eller difenoxifosfinyloxi-grupp, sonxkan vara substituerad med minst en substituent vald från gruppen bestående av en halogenatom, en Cl_4-alkyl- och Cl_4_alkoxi- QIUPP- (ß ß» 9 984 ~nUr~ å! 'HH (x í (Å 1/7
6. Förfarande enligt patentkravet 5, k ä n n e t e c k n a t av att Z betecknar en hydroxylgrupp.
7. Förfarande enligt patentkravet 4, 5 eller 6, k ä n n e - t e c k n a t av att omsättningen utföres vid en temperatur av o till 15o°c.
SE8902265A 1985-01-23 1989-06-21 5-Fluoronikotinsyraderivat och förfarande för framställning därav SE469984B (sv)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60009191A JPH0629247B2 (ja) 1985-01-23 1985-01-23 ５−フルオロニコチン酸誘導体およびその塩
JP60028397A JPH0629246B2 (ja) 1985-02-18 1985-02-18 ２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導体およびその塩
JP60043644A JPH0665670B2 (ja) 1985-03-07 1985-03-07 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
JP60069061A JPH0665671B2 (ja) 1985-04-03 1985-04-03 １−置換アリ−ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JP60097065A JPH0662619B2 (ja) 1985-05-08 1985-05-08 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JP60129323A JPH0665672B2 (ja) 1985-06-14 1985-06-14 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8902265D0 SE8902265D0 (sv) 1989-06-21
SE8902265L SE8902265L (sv) 1989-06-21
SE469984B true SE469984B (sv) 1993-10-18

Family

ID=27548185

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8600274A SE462164B (sv) 1985-01-23 1986-01-22 Foerfarande foer framstaellning av 1-substituerade aryl-1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat
SE8902264A SE469983B (sv) 1985-01-23 1989-06-21 2-(5-Fluoronikotinoyl)-ättiksyraderivat och förfarande för framställning av detta
SE8902265A SE469984B (sv) 1985-01-23 1989-06-21 5-Fluoronikotinsyraderivat och förfarande för framställning därav

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8600274A SE462164B (sv) 1985-01-23 1986-01-22 Foerfarande foer framstaellning av 1-substituerade aryl-1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat
SE8902264A SE469983B (sv) 1985-01-23 1989-06-21 2-(5-Fluoronikotinoyl)-ättiksyraderivat och förfarande för framställning av detta

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4704459A (sv)
KR (1) KR880001078B1 (sv)
AT (1) AT392789B (sv)
BE (1) BE904086A (sv)
CA (2) CA1340706C (sv)
CH (2) CH671957A5 (sv)
DE (2) DE3601517A1 (sv)
DK (3) DK169570B1 (sv)
FI (2) FI83313C (sv)
FR (1) FR2576305B1 (sv)
GB (2) GB2170804B (sv)
IL (1) IL77688A (sv)
IT (1) IT1190193B (sv)
LU (1) LU86264A1 (sv)
NL (1) NL192986C (sv)
NO (1) NO163227C (sv)
NZ (1) NZ214901A (sv)
PH (2) PH22956A (sv)
PT (1) PT81889B (sv)
SE (3) SE462164B (sv)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester
US4916229A (en) * 1987-07-28 1990-04-10 Warner-Lambert Company Pyridine carboxylic acid derivates
IE62600B1 (en) * 1987-08-04 1995-02-22 Abbott Lab Naphtyridine antianaerobic compounds
DE3729852A1 (de) * 1987-09-05 1989-03-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1-alkylimidazol-5-carbonsaeuren sowie deren estern, amiden und nitrilen
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5585491A (en) * 1988-01-25 1996-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial agents
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
DE3934082A1 (de) * 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
AU1161492A (en) * 1991-01-14 1992-08-17 Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinolone compounds and processes for preparation thereof
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
AU679961B2 (en) * 1993-08-13 1997-07-17 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Novel quinolone carboxylic acid derivatives
WO1996002275A1 (fr) * 1994-07-20 1996-02-01 Toyama Chemical Co., Ltd. Onguent buccal a liberation prolongee
CN1114607C (zh) 1997-06-26 2003-07-16 同和药品工业株式会社 喹诺酮羧酸衍生物
EP1135132A2 (en) 1998-12-04 2001-09-26 Influx, Inc. Inhibitors of multidrug transporters
MY123528A (en) 1999-09-16 2006-05-31 Mitsubihsi Tanabe Pharma Corp Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds.
US20080027037A1 (en) * 2000-04-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic compounds
US7273868B2 (en) * 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
WO2001083460A1 (fr) * 2000-04-28 2001-11-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Composes cycliques
KR100540623B1 (ko) * 2001-02-26 2006-01-11 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 피리도피리미딘 또는 나프틸리딘 유도체
US6957105B2 (en) * 2002-03-26 2005-10-18 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for detecting oscillations in cardiac rhythm with electrogram signals
DE10312346A1 (de) * 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
WO2005051300A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
ATE539064T1 (de) * 2005-05-18 2012-01-15 Array Biopharma Inc Heterozyklische inhibitoren von mek und verwendungsverfahren damit
US20070196398A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone fatty acid salt compositions
US20070197548A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone compositions
US7973022B2 (en) * 2006-02-17 2011-07-05 Idexx Laboratories, Inc. Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions
DE102006010643A1 (de) 2006-03-08 2007-09-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
DE102006010642A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone
WO2007123939A2 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Laboratoires Serono S.A. Novel arylamino n-heteraryls as mek inhibitors
DE102007026550A1 (de) 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
DE102007055341A1 (de) * 2007-11-19 2009-05-20 Bayer Animal Health Gmbh Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren
EP2252588A2 (en) * 2008-02-11 2010-11-24 AstraZeneca AB Process for preparing pyridone derivatives
MX2013003684A (es) 2010-10-12 2013-05-31 Bayer Ip Gmbh Productos masticables blandos no basados en almidon.
MX2015007640A (es) 2012-12-19 2015-09-23 Bayer Animal Health Gmbh Comprimidos que tienen aceptacion mejorada y buena estabilidad durante el almacenamiento.
MD4291C1 (ro) * 2013-12-27 2015-02-28 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor
US20210068425A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Bayer Healthcare Llc Palatable granular veterinary compositions

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
GB1147336A (en) * 1965-06-14 1969-04-02 Lilly Industries Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivatives
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
DE2125310A1 (en) * 1971-05-21 1972-11-30 Sterling Drug Inc , New York, NY (V St A) 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac
GB1451912A (en) * 1972-08-14 1976-10-06 Dainippon Pharmaceutical Co 2-1-piperazino-5-oxopyrido-2,3-d-pyridine-6-carboxylic acids their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
US4350817A (en) * 1980-02-28 1982-09-21 American Home Products Corporation 4-Cl, Br or I-3-Carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives
DE3028520A1 (de) * 1980-07-28 1982-02-25 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur herstellung von chinolinen, naphtyridinen und anderen stickstoff-bi-heterocyclen
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS60228479A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩

Also Published As

Publication number Publication date
SE8902264L (sv) 1989-06-21
GB8811645D0 (en) 1988-06-22
ATA7286A (de) 1990-11-15
FI83313C (sv) 1991-06-25
SE469983B (sv) 1993-10-18
PH23202A (en) 1989-06-06
CA1340706C (en) 1999-08-17
NO860226L (no) 1986-07-24
DE3601517C2 (sv) 1989-11-16
FR2576305B1 (fr) 1991-04-19
GB2170804A (en) 1986-08-13
DK285190A (da) 1990-11-30
FI860250A0 (fi) 1986-01-20
PT81889B (pt) 1988-05-27
SE8600274D0 (sv) 1986-01-22
IL77688A (en) 1991-01-31
DK169570B1 (da) 1994-12-05
PH22956A (en) 1989-02-03
US4704459A (en) 1987-11-03
GB2204040A (en) 1988-11-02
DK170857B1 (da) 1996-02-12
FI87647C (sv) 1993-02-10
FI83313B (fi) 1991-03-15
DK285190D0 (da) 1990-11-30
KR860005817A (ko) 1986-08-13
DE3601517A1 (de) 1986-08-21
SE8902264D0 (sv) 1989-06-21
GB2170804B (en) 1989-09-20
FR2576305A1 (fr) 1986-07-25
SE8902265D0 (sv) 1989-06-21
DK285290D0 (da) 1990-11-30
SE8902265L (sv) 1989-06-21
NO163227C (no) 1990-04-25
NL192986C (nl) 1998-07-03
SE462164B (sv) 1990-05-14
GB2204040B (en) 1989-09-20
KR880001078B1 (ko) 1988-06-22
BE904086A (fr) 1986-07-22
NO163227B (no) 1990-01-15
LU86264A1 (fr) 1986-08-04
FI87647B (fi) 1992-10-30
GB8601045D0 (en) 1986-02-19
DE3637679C1 (de) 1992-08-27
DK32286A (da) 1986-07-24
IT8647562A0 (it) 1986-01-22
SE8600274L (sv) 1986-09-10
NL192986B (nl) 1998-03-02
AT392789B (de) 1991-06-10
CH671957A5 (sv) 1989-10-13
IT1190193B (it) 1988-02-16
CH667456A5 (de) 1988-10-14
FI893075A (fi) 1989-06-22
FI860250A (fi) 1986-07-24
PT81889A (en) 1986-02-01
CA1340783C (en) 1999-10-12
DK32286D0 (da) 1986-01-22
NZ214901A (en) 1989-01-27
DK285290A (da) 1990-11-30
DK170532B1 (da) 1995-10-16
NL8600138A (nl) 1986-08-18
FI893075A0 (fi) 1989-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE469984B (sv) 5-Fluoronikotinsyraderivat och förfarande för framställning därav
DK170642B1 (da) 1,4-dihydropyridinderivater, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser samt lægemiddel indeholdende disse
EP0228845B1 (en) N-containing heterocyclic compounds, processes for the preparation thereof and composition comprising the same
US4851535A (en) Nicotinic acid derivatives
CA1340648C (en) Process for producing 1-substituted aryl-1, 4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative, intermediates therefor and porcesses for producing the intermediates
CA1340793C (en) Process for producing 1-substituted aryl-1-4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative, intermediates therefor and processes for producing the intermediates
NO174888B (no) Nye 2-(5-fluornikotinoyl)-eddiksyrederivater
FI85703B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1,4 -dihydro-4-oxonaftyridinderivat.
CH669378A5 (en) 1-Fluoro:phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivs. prodn.
AT392791B (de) Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
DE3641633C2 (de) Neue 5-Fluornicotinsäurederivate, deren Salze und reaktive Derivate der Carboxylgruppe derselben
JPH0665672B2 (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JPH0665671B2 (ja) １−置換アリ−ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JPH0629246B2 (ja) ２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導体およびその塩
JPH0665670B2 (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
JPS62149661A (ja) ５−フルオロニコチン酸誘導体およびその塩
JPH07116154B2 (ja) 新規な５−フルオロニコチン酸類のカルボキシル基における反応性誘導体
JPS61257985A (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JPS6212785A (ja) ピリジル−置換イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8902265-1

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed