FI87647B - Foerfarande foer framstaellning av nya 5-fluornikotinsyror eller till karboxylgruppens det reaktiva derivat daerav eller salter daerav och deras mellanprodukter - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya 5-fluornikotinsyror eller till karboxylgruppens det reaktiva derivat daerav eller salter daerav och deras mellanprodukter Download PDF

Info

Publication number
FI87647B
FI87647B FI893075A FI893075A FI87647B FI 87647 B FI87647 B FI 87647B FI 893075 A FI893075 A FI 893075A FI 893075 A FI893075 A FI 893075A FI 87647 B FI87647 B FI 87647B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
added
ethyl
fluoro
formula
Prior art date
Application number
FI893075A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI893075A0 (fi
FI87647C (fi
FI893075A (fi
Inventor
Hirokazu Narita
Yozo Todo
Isamu Saikawa
Tetsuo Yamafuji
Katsuyuki Nagumo
Isao Kitayama
Hideyoshi Nagaki
Shuntaro Takano
Yoshinori Konishi
Nee Shinagawa Mikako Miyajima
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP60009191A external-priority patent/JPH0629247B2/ja
Priority claimed from JP60028397A external-priority patent/JPH0629246B2/ja
Priority claimed from JP60043644A external-priority patent/JPH0665670B2/ja
Priority claimed from JP60069061A external-priority patent/JPH0665671B2/ja
Priority claimed from JP60097065A external-priority patent/JPH0662619B2/ja
Priority claimed from JP60129323A external-priority patent/JPH0665672B2/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of FI893075A0 publication Critical patent/FI893075A0/fi
Publication of FI893075A publication Critical patent/FI893075A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87647B publication Critical patent/FI87647B/fi
Publication of FI87647C publication Critical patent/FI87647C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

1 87647
Menetelmä uusien 5-fluorinikotiinihappojen tai niiden kar-boksyyliryhmän osalta reaktiivisten johdannaisten tai niiden suolojen valmistamiseksi ja näiden välituotteet 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 860250
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 5-fluori-nikotiinihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 p COOR1
K
HO NH
1 x U> (°r
F
jossa R1 on vetyatomi tai Cj^-alkyyliryhmä; ja X on vety-20 atomi tai fluoriatomi, tai niiden karboksyyliryhmän osalta reaktiivisten johdannaisten tai niiden suolojen valmistamiseksi .
Tämän keksinnön tarkoituksena on aikaansaada mene-telmä uusien kaavan I mukaisten 5-fluorinikotiinihappo- '-· 25 johdannaisten tai niiden suolojen valmistamiseksi helpos- : ti teollisessa mittakaavassa em. yhdisteiden ollessa : : käyttökelpoisia välituotteita 1-substituoituja aryyli- 1,4-dihydro-4-oksonaftyridiini johdannaisia, joilla on kaava IV-1
30 O
R23 I X
- Ψ
F
2 87647 jossa R2a on 3-amino-l-pyrrolidinyyliryhmä, jossa amino-ryhmä voidaan suojata, tai 1-piperatsinyyliryhmä, jossa iminoryhmä voidaan suojata, ja R1 ja X merkitsevät samaa kuin edellä.
5 Tämän keksinnön toisena tarkoituksena on aikaan saada välituote kaavan I mukaisen 5-fluorinikotiinihappo-johdannaisen tai sen suolan valmistamiseksi.
Julkaisussa Program and Abstracts of the 24th ICAAC, s. 102-104 ja japanilaisessa patenttihakemuksessa 10 Kokai (ei tutkittu) JP-228479/85 on esitetty, että kaavan IV-1 mukaisilla 1-substituoiduilla aryyli-1,4-dihydro-4-oksonaftyridiinijohdannaisilla ja niiden suoloilla on voimakas antibakteerinen vaikutus gram-positiivisiin ja gram-negatiivisiin bakteereihin ja annettaessa niitä suun kaut-15 ta tai parenteraalisesti niiden pitoisuus veressä tulee suureksi, ja niillä on erinomaisia ominaisuuksia, esim. erittäin hyvä käyttöturvallisuus.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten 5-fluorinikotiinihappojohdannaisten ja niiden 20 suolojen valmistamiseksi, jotka yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita yleisen kaavan IV-1 mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, on tunnusomaista, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava II
25 F -(O V NHCCH.COOR1 W II 2 di)
\ NH X
30 jossa R1 ja X merkitsevät samaa kuten edellä, tai sen suo-• . lan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III
H
V*: ^^.C=CC00R1 (III)
35 F
3 37647 jossa Z on hydroksyyliryhmä tai mahdollisesti substituoi-tu bentsoyylioksi-, C^j-alkaanisulfonyylioksi-, bentsee-nisulfonyylioksi- tai difenoksifosfinyylioksiryhmä; ja R1 merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa.
5 Keksinnön kohteena olevat välituotteet ovat puoles
taan yhdisteitä, joilla on kaava II
F -/oVnHCCH^COOR1 »0 Λ lm
X
jossa R1 on vetyatomi tai C,.4-alkyyliryhmä; ja X on vety-atomi tai fluoriatomi, tai niiden suoloja, jolloin Z:aa 15 merkitsevä C^-alkaanisulfonyylioksiryhmä on esimerkiksi metaanisulfonyylioksi tai etaanisulfonyylioksi.
Yllä mainitut Z:aa merkitsevät C^-alkaanisulfonyy-lioksi-, bentseenisulfonyylioksi-, ja difenoksifosfinyyli-oksiryhmät voivat olla substituoituja vähintään yhdellä 20 substituentilla, joka on halogeeniatomi kuten fluori, kloori, bromi, jodi tai vastaava; nitroryhmä; alempialkyy-liryhmä kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-, . butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli tai vastaa- va; tai alempialkoksiryhmä kuten metoksi, etoksi, n-pro-• “ 25 poksi, isopropoksi, n-butoksi, isobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi tai vastaava; tai muu ryhmä.
: V Kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola voidaan : ; : valmistaa antamalla GB-patenttijulkaisun 1 409 987 mukaan valmistetun kaavan II mukaisen yhdisteen tai sen suolan 30 reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen tai sen suolan .·. : kanssa, joka on valmistettu viitteissä Bull. Soc. Chim.
Fr., s. 1165-1169 (1975), J. Chem. Soc. s. 2206-2207 (1967) ja Program and Abstracts of the 105th Meeting of v " Japanese Pharmaceutical Society, s. 523 (1985) kuvatun 35 menetelmän mukaan.
4 87047 Tässä reaktiossa voidaan liuottimena käyttää mitä tahansa reaktion suhteen inerttiä liuotinta esim. vettä, alkoholeja, kuten metanolia, etanolia, isopropyylialkoho-lia, butyylialkoholia, etyleeniglykolia, metyylisellosol-5 via ja vastaavia, aromaattisia hiilivetyjä kuten bentsee-niä, tolueenia ja vastaavia, halogenoituja hiilivetyjä kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloorietaania ja vastaavia, eettereitä kuten tetrahydrofuraania, dioksaa-nia, anisolia, dietyleeniglykolidimetyylieetteriä, dime-10 tyylisellosolvia ja vastaavia, nitriilejä kuten asetonit-riiliä vastaavia, ketoneja kuten asetonia, metyylietyyli-ketonia ja vastaavia, estereitä kuten metyyliasetaattia, etyyliasetaattia ja vastaavia, amideja kuten N,N-dimetyy-liformamidia, N,N-dimetyyliasetamidia ja vastaavia, sul-15 foksideja kuten dimetyylisulfoksidia ja vastaavia, ym.
Näitä liuottimia voidaan käyttää käyttää kahden tai useamman seoksena.
Kondensointiaineita ovat esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kalium-tert-butoksidi, natriumhydridi, 20 natriummetoksidi, natriumetoksidi, kaliummetoksidi, ka- liumetoksidi ja vastaavat.
Tässä reaktiossa kaavan III mukaisen yhdisteen tai . . sen suolan käyttömäärä ei ole ratkaiseva, mutta sen on ;· : oltava vähintään ekvimoolinen kaavan II mukaisen yhdis-
: " 25 teen suhteen, edullisesti 1,0 - 3,0 moolia yhtä kaavan II
·...· mukaisen yhdisteen moolia kohti. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa 0 - 150 °C, edullisesti 15 -' ‘ ’ 100 °C:ssa, viidestä minuutista 30 tuntiin.
:V: Edellä kuvattua keksinnön mukaista valmistusmene- 30 telmää ja välituotteita käytetään seuraavissa valmistus- : vaiheissa, jolloin kaavan IV-1 mukaisia yhdisteitä tai . niiden suoloja voidaan valmistaa edullisesti teollisessa mittakaavassa.
‘ · Kaavan II mukainen lähtöaine tai sen suola voidaan 35 valmistaa GB-patenttijulkaisussa 1 409 987 kuvatun mene-;· telmän mukaan, kuten edellä on jo mainittu.
» 5 87647 Γ rH <-< _ c; PS (fl o (0 O *-j
O rH O O
CJ X O U. X 3 \ \ 3 \ \ « >=λ 7—v λ w /=s / \ — o-O-iq)-6· a o o=ö#-h > s 5¾ : 5¾ s u >* <0 fe O v -P σι A A I Λ « L^.-f N—- ^ i \ P, •H (0 (0
P (H -H
H PS PS
S ? / “ 0==/ x 0=\ » f 0=\_fA°>-fc s : .·. λ VOz w VO* ][' &4 >* p4 o * · <J\ a f t * ^^-—
. . rH rH
It? PS X g x 8 z-(ÖV-fe - 8 z-/5Vfa ~ v/ £ * W 3 © 3 © 3 : : : / v « r / O «
. ft, >< ft, O
• r· σ c .... A S a « « . · . m A « • * . ·Η '. (0 <0
P -P
Λ e 1 11 ~ ' —' - ' 1 1 l ' — - · Us---— 6 37647
r-H
. oi 8 ,Η Ο -----^ ^ 1/1 ^ / _. ^_ > s \Of Η_ Μ htÄ- 3 ί-L-^--f- Ή <-*.
CsL oi
o O
o o u\*\ * UV^ *\ 5 0=0\2ν^ g 1 0=O \2/ I i (Ö* - a (Ö* - g
\ / Q) \ / <U
/ \ m / \ w
W n m ' Cu t/J
.O -H O *H
Λ Λ tn nj jl H rt
O 4J /'V Ci -P
rH
oi _ —^- rtJ L^"v-4:-^ ^- O -~- $ Λ (rt —· rt
• ® Ci rH
~LJ o oi •ti o=( x o=/ ω o ==/ z—^ -> o =/ 5-γΟ^~h
S w mz W
-h [h n Cm Ui
E O O
* ίΛ°“ .Λ^“ > -« “Λ| \->.- _____ ^ ^^—'s_- s 1 ä
Kz ~i n
: Vf : *t s" S
A ° ® oi .
(/) -<2
fO
: Ä -h +» <0 ··. -u —>- * ; '- il 7 87647 -<- --^ ..
rH
iH OS
CS O
o o V-\ 0==^3-^0)-¾ - 0 o-p-®-h §s
(02 ^ 0 \ry - C
y~~c s f» A
tn O tn O
Ui -H tn -H
O rt ΛΑΟ (0
A -H 4J rH 4J
n Ci _ OS
ro ^ ^ ^"7 \ o
ij (T3 nJ
m ·"1 '“L
•n 05 OS
O O O
4j O ==/ X O =/ X
s 0=) > 0=^1^5)-.. g S (°< “ \2?
; oi tn O tn <N
- -h w o T e »<=> 1a tn : . rH Λ rH Λ o <TJ Jk OS Ή > _£__»_J « ·...· - —, -<---- ==" ' ......>1- t_~ _
rH
: rH OS X
; . os x ^ o V__ O k))-\ ^ 8 Z-(o\-Cn — ^ u\_vz\2/V< g l : (oz ~ c y-ι e
>“< 0) SI
.·: tn o w o tn , tn .
O -H O d
4s 1-1 5 '1 1 4J
: ; : I α ^ os —-- 1 , .. 1. ..... — ... - — 1.1 — ·;· -5»- •, — β 87647 -<- -Λ-4-Λ
ι—I
OJ Ή ο οί o o
U X O
o Χχ O ={ 2 —( O V- 0* — (¾ / _ \ . — <d /Τ' > υ \ ( \_/ > o (nz H 3 /Tn h 3 yi/ — w (Qz — to / S o c c
Cu O =0j <y Cu n O
. fN O .. 2 tn -k A _ /Vk
O -H -H
o nJ 1,1 (0 Ή -P *> O ci Λί L/'—--a-s-Ί- v -'-[W-<--
(0 I A
•n O
— »H (Tj
Cä -H
+J O oi
•Af O
V o =< / •H \ X θ5\ u o=/ K /—\ / s /T\ * \ /Λ2Λ1" = 0=WZ \2T - « (OJ > (Oz > : .·. «H &< O C*A rn (d O =cu 2 > AI ^ ♦
. ’·* O
·:> 1¾ - t - "Ov-=s vv* f , (Öz - § (Öz - § n )—( w ·" t/O tr N n c t0=t~ Sf* s -*’r S° « « —-<- ->- -=5»- 9 87647 -<— /. ^ * O W 10
O H rH
u X o 0=0^°}-“· "
Ss : CL, O Ό /A I +3 .
nj -^-v I \ <n \ W '"oi \ '’oi 5 rt +i o ' o £ *3
Ij o=/ * m o =4 * ^ § i 0=0-^2Vh g 1 °=C§^2>* s s @z ~ s Ä :
ts fr/ «J » &/ O S
|—I fNJ / K ^ !> M f 05 ^ / f : : : -P / - - « Ή r—^ :>;: g E : g; = :
N Ul K
- · - 1 '·[ (S . -H
¥ J_u •T: n ίο 8 7 6 4 7
Edellä mainituissa valmistusvaiheissa Rla on sama ryhmä kuin RJ:n yhteydessä on mainittu, C^-alkyyliryhmä, R90- on alkoksiryhmä, joka on esim. ()-alkoksiryhmä kuten esim. metoksi, etoksi, n-propoksi, isobutoksi, pen-5 tyylioksi, heksyylioksi, heptyylioksi, oktyylioksi, dode-kyylioksi tai vastaava, R10SO3- on sama alkaanisulfonyyli-oksi- tai bentseenisulfonyylioksiryhmä kuin Z:n yhteydessä on mainittu, R10S- on alkyylitio- tai aryylitioryhmä, joka on esim. (C1.12)-alkyylitioryhmä kuten metyylitio, 10 etyylitio, n-propyylitio, isopropyylitio, isobutyylitio, tert-butyylitio, pentyylitio, heksyylitio, heptyylitio, oktyylitio, dodekyylitio tai vastaava tai fenyylitio, naf-tyylitio tai vastaava, R10SO- on alkaanisulfinyyli- tai areenisulfinyyliryhmä, joka on esimerkiksi (C1_5)-alkaani-15 sulfinyyliryhmä kuten metaanisulfinyyli, etaanisulfinyyli tai vastaava tai bentseenisulfinyyli, naftaleenisulfinyyli tai vastaava, R10SO2- on alkaanisulfonyyli- tai areenisulfo-nyyliryhmä, joka on esim. (C^)-alkaanisulfonyyliryhmä kuten metaanisulfonyyli, etaanisulfonyyli tai vastaava tai 20 bentseenisulfonyyli, naftaleenisulfonyyli tai vastaava, (R100)2P0- on sama difenoksifosf inyyli oksi ryhmä kuin Z:n 0 yhteydessä on mainittu; jokainen näistä R9:ää ja R10:ntä merkitsevästä ryhmästä voi olla substituoitu ainakin yh-; 25 dellä substituentilla, joka on mainittu Z:n substituent- ‘ '·· teinä; ja R2a, X ja Y merkitsevät samaa kuten edellä on : : esitetty.
Yllä mainitut alkoksi-, alkyylitio-, aryylitio-, alkaanisulf inyyli-, alkaanisulfonyylioksi-, areenisulfo-. ·. 30 nyylioksi-, dialkoksifosfinyylioksi- ja diaryylioksifosfi- nyylioksiryhmät voivat olla substituoituja vähintään yh-. . dellä substituentilla, joka on halogeeniatomi kuten fluo- ri, kloori, bromi, jodi ja vastaava; nitroryhmä; alempi-alkyyliryhmä kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyy-35 li, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli ja vastaavat; ja alempialkoksiryhmä kuten metoksi, etoksi, n- 11 87647 propoksi, isopropoksi, n-butoksi, isobutoksi, sek-butok-si, tert-butoksi ja vastaavat; sekä muut ryhmät.
R2a:ta merkitsevän 3-amino-l-pyrrolidinyyliryhmän, jonka aminoryhmä voiodaan suojata, ja 1-piperatsinyyliryh-5 män, jonka iminoryhmä voidaan suojata, amino- ja iminoryh-mien suojaryhmät kuuluvat tekniikan tasolla tavanomaisesti käytettyihin, esim. aminon ja iminon suojaryhmiin, jotka mainitaan JP-patenttihakemuksessa Kokai (ratkaisematon) nro JP 80 665/84, esim. formyyli, asetyyli, etoksikarbo-10 nyyli, bentsyylioksikarbonyyli, N,N-dimetyyliaminomety-leeni ja vastaavat.
Kaikkien yllä mainittujen yhdisteiden suolalla tarkoitetaan suolaa, joka muodostuu emäksisten ryhmien kuten aminoryhmän ja vastaavien kanssa ja happamien ryhmien ku-15 ten karboksyyliryhmän, hydroksyyliryhmän ja vastaavien kanssa. Emäksisen ryhmän kanssa muodostuvia suoloja ovat esim. mineraalihappojen kuten kloorivetyhapon, bromivety-hapon, rikkihapon ja vastaavien kanssa muodostuvat suolat, orgaanisten karboksyylihappojen kuten oksaalihapon, sit-20 ruunahapon, trifluorietikkahapon ja vastaavien kanssa muodostuvat suolat, sulfonihappojen kuten metaanisulfoniha-pon, p-tolueenisulfonihapon, naftaleenisulfonihapon ja vstaavien kanssa muodostuvat suolat jne. Happaman ryhmän kanssa muodostuvia suoloja ovat esim. alkalimetallien ku-: 25 ten natriumin, kaliumin ja vastaavien kanssa muodostuvat : ’·· suolat, maa-alkalimetallien kuten magnesiumin, kalsiumin ι.,.ϊ ja vastaavien kanssa muodostuvat suolat ammoniumsuolat : ' : sekä typpipitoisten orgaanisten emästen kuten prokaiinin, dibentsyyliamiinin, N-bentsyyli-8-fenetyyliamiinin, .V. 30 1-efenamiinin, N,N-dibentsyylietyleenidiamiinin, trietyy- liamiinin, pyridiinin, N,N-dimetyylianiliinin, N-metyyli-t.# . piperidiinin, N-metyylimorfoliinin, dietyyliamiinin, di- sykloheksyyliamiinin ja vastaavien kanssa muodostuvat suolat.
• · · 35 Alla kuvataan yksityiskohtaisesti menetelmiä kaavan : *: (IV-1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
i2 87647 (1) Alkylointi
Kaavan (Vc) mukainen yhdiste tai sen suola, kaavan Vie mukainen yhdiste ja kaavan IVe mukainen yhdiste tai sen suola voidaan valmistaa antamalla kaavan I mukaisen 5 yhdisteen tai sen suolan, kaavan Via mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan IVa mukaisen yhdisteen tai sen suolan vastaavasti reagoida alkylointiaineen kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai ilman sitä.
Reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa reaktion 10 suhteen inerttiä liuotinta kuten vettä, alkoholeja, esim. metanolia, etanolia, isopropyylialkoholia ja vastaavia, eettereitä kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dioksaania ja vastaavia, ketoneja kuten asetonia, metyy-lietyyliketonia ja vastaavia, estereitä kuten metyyliase-15 taattia, etyyliasetaattia ja vastaavia, aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, tolueenia ja vastaavia, haloge-noituja hiilivetyjä kuten metyleenikloridia, kloroformia ja vastaavia, amideja kuten N,N-dimetyyliformamidia, N,N-dimetyyliasetamidia ja vastaavia, sulfoksideja kuten di-20 metyylisulfoksidia ja vastaavia ym. Näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena. Alkylointiai-neita ovat esim. diatsoalkaanit kuten diatsometaani, diat-soetaani ja vastaavat, dialkyylisulfaatit kuten dimetyyli-sulfaatti, dietyylisulfaatti ja vastaavat, alkyylihaloge-: 25 nidit kuten metyylijodidi, metyylibromidi, etylibromidi ja • '·’ vastaavat ym.
‘ : Kun alkylointiaineena on dialkyylisulfaatti tai :***: alkyylihalogenidi, voidaan käyttää happoa sitovaa ainetta.
Mainittuja happoa sitovia aineita ovat esim. epäorgaaniset 30 emäkset kuten alkalihydroksidi, alkalikarbonaatti ja vastaavat sekä amiinit kuten trimetyyliamiini, trietyyliamii-. . ni, tributyyliamiini, N-metyylipiperidiini, N-metyylimor- foliini, lutidiini, kolidiini, pyridiini ja vastaavat. Alkylointiaineena käytetyn dialkyylisulfaatin tai alkyyli-: 35 halogenidin määrä ja mahdollisesti käytetyn happoa sitovan ·*"; aineen määrä on vähintään ekvimoolinen kaavan I mukaisen li i3 87647 yhdisteen tai sen suolan, kaavan Via mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan iva mukaisen yhdisteen tai sen suolan suhteen, edullisesti 1,0 - 2,0 moolia mainittujen yhdisteiden moolia kohti. Tässä tapauksessa reaktio suori-5 tetaan tavallisesti lämpötilassa 0 - 150 °C, edullisesti 0 - 50 °C viidestä minuutista 30 tuntiin.
Kun alkylointiaineena käytetään diatsoalkaania, sen määrä on vähintään ekvimoolinen kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan, kaavan Via mukaisen yhdisteen tai sen 10 suolan tai kaavan IVa yhdisteen täisen suolan suhteen, edullisesti 1,0 - 1,5 moolia mainittujenyhdisteiden moolia kohti. Tässä tapauksessa reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa 0,50 °C, mieluiten 0 - 25 °C viidestä minuutista 30 tuntiin.
15 (2) Halogenointi (i) Kaavojen IVb ja Vb mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan saada antamalla kaavojen IVc ja I mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen vastaavasti reagoida halogenointiaineen kanssa. Reaktiossas voidaan 20 liuottimena käyttää mitä tahansa reaktion suhteen inerttiä liuotinta, esim. aromaattisia hiilivetyjä kuten bentsee-niä, tolueenia, ksyleeniä ja vastaavia, halogenoituja hiilivetyjä kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloori-etaania ja vastaavia, amideja kuten N,N-dimetyyliasetami-··· : 25 dia, N, N-dimetyyliasetamidia ja vastaavia ym. Näitä liuot- ^ “ timia voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena. Halo- • · m genointiaineita ovat esim. fosforioksikloridi, fosforiok-• V sibromidi, fosforipentakloridi, fosforipentabromidi, fos- : : : foritrikloridi, tionyylikloridi, fosgeeni ja vastaavat ja :Y* 30 näitä aineita voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena ja ne voivat toimia liuottimina. Halogenointiaineen käyt-.·. : tömäärä on vähintään ekvimoolinen kaavan IVc mukaisen yh- disteen tai sen suolan tai kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan suhteen. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa ’ 35 lämpötilassa 0 - 150 °C, mieluiten 50 - 110 °C 30 minuu- :.Y tista 30 tuntiin.
14 87647 (ii) Kaavan IVb mukainen yhdiste tai sen suola voidaan saada antamalla kaavan IVa mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan Vie, VId, VIh tai VIi mukaisen yhdisteen reagoida Vilsmeier-reagenssin kanssa, joka on johdettu 5 N,N-disubstituoidusta formamidista. Reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa reaktion suhteen inerttiä liuotinta, esim. aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, tolueenia diklooribentseeniä ja vastaavia, halogenoituja hiilivetyjä kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloorietaania ja 10 vastaavia, formamideja kuten N,N-dimetyyliformamidia ja vastaavia ym. Näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena.
Kun Vilsmeier-reagenssi on liuenneena, sitä voidaan käyttää liuottimena. Reaktiossa Vilsmeier-reagenssin käyt-15 tömäärä on vähintään ekvimoolinen kaavan Vie, VId, VIh tai VIi mukaisen yhdisteen suhteen, edullisesti 2,0 - 5,0 moolia edellä mainittujen yhdisteiden moolia kohti. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa 0 - 150 °C, mieluiten 0 - 90 °C viidestä minuutista 30 tuntiin.
20 N,N-disubstituoiduista formamideista johdettu
Vilsmeier-reagenssi voidaan saada antamalla N,N-disubsti-tuoidun formamidin reagoida yllä kuvatun epäorgaanisen tai orgaanisen halogenidin kanssa ekvimoolisina määrinä ja tämän Vilsmeier-reagenssin valmistus tapahtuu tavallisesti : 25 lämpötilassa 0-25 °C viidestä minuutista yhteen tuntiin.
: “* Vilsmeier-reagenssi voidaan myös valmistaa in situ.
- - Reaktio-olosuhteet eivät rajoitu yllä mainittuihin, **·': vaan niitä voidaan vaihdella käytetyistä reaktanteista riippuen.
30 (3) Sulfonylointi
Kaavan Vd mukainen yhdiste tai sen suola, kaavan . . VId mukainen yhdiste ja kaavan IVd mukainen yhdiste tai sen suola voidaan saada antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan, kaavan IVa mukaisen yhdisteen tai sen - 35 suolan ja kaavan IVa mukaisen yhdisteen tai suolan vastaa- : vasti reagoida sulfonylointiaineen kanssa happoa sitovan l! is 37647 aineen läsnäollessa tai ilman sitä. Reaktiossa voidaan liuottimena käyttää mitä tahansa reaktion suhteen inerttiä liuotinta, esim. vettä, aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä ja vastaavia, eettereitä 5 kuten dioksaania. tetrahydrofuraania, anisolia, dietylee-niglykolidimetyylieetteriä ja vastaavia, halogenoituja hiilivetyjä kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloo-rietaania ja vastaavia, ketoneja kuten asetonia, metyyli-etyyliketonia ja vastaavia, nitriilejä kuten asetonitrii-10 liä ja vastaavia, amideja kuten N,N-dimetyyliformamidia, N,N-dimetyyliasetamidia ja vastaavia, sulfoksideja kuten dimetyylisulfoksidia ja vastaavia, heksametyylifosforiami-dia, pyridiiniä ym. Näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena. Sulfonylointiaineita ovat esim. 15 alkaanisulfonyyli- ja areenisulfonyylihalogenidit kuten metaanisulfonyylikloridi,trifluorimetaanisulfonyyliklori-di, etaanisulfonyylikloridi, 1-metyylietaanisulfonyyliklo-ridi, 1,1-dimetyylietaanisulfonyylikloridi, bentseenisul-fonyylikloridi, tolueenisulfonyylikloridi, klooribentsee-20 nisulfonyylikloridi,2,5-diklooribentseenisulfonyyliklori- di, 2,3,4-triklooribentseenisulfonyylikloridi, 2,4,5-tri-klooribentseenisulfonyylikloridi ,2,4,6-trimetyylibentsee-nisulfonyylikloridi, 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfo-nyylikloridi, naftaleenisulfonyylikloridi ja vastaavat, 25 alkaanisulfoni-ja areenisulfonianhydridit kuten metaani- : " sulfonianhydridi, tolueenisulfonianhydridi ja vastaavat ym. Happoa sitovia aineita ovat esim. epäorgaaniset ja : orgaaniset emäkset kuten trietyyliamiini, di-isopropyyli- : : etyyliamiini, 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eeni (DBU), 30 pyridiini, kalium-tert-butoksidi, natriumhydridi, alkali- hydroksidit, alkalikarbonaatit ja vastaavat.
.·. : Käytetyt sulfonylointiaineen ja mahdolliseseti käy- tetyn happoa sitovan aineen määrä on vähintään ekvimooli-nen kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan, kaavan Via 35 mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan IVa mukaisen yhdisteen tai sen suolan suhteen, edullisesti 1,0 - 2,0 ie B 7 6 4 7 moolia mainittujen yhdisteiden moolia kohti. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa -10 . . . 150 °C, edullisesti 0 - 80 °C viidestä minuutista 30 tuntiin.
(4) Tiolointi 5 Kaavan Vie mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaa van VIb mukaisesta yhdisteestä tai sen suolasta tai kaavan VId mukaisesta yhdisteestä ja kaavan Ve mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi kaavan Vb tai Vd mukaisesta yhdisteestä tai sen suolasta annetaan kaavan VIb, VId, Vb 10 tai Vd mukaisen yhdisteen tai sen suolan reagoida tiolin tai sen suolan, esim. metaanitiolin, etaanitiolin, n-pro-paanitiolin, 1-metyylietaanitiolin, isobutanaitiolin, 1,1-dimetyylietaanitiolin, pentaanitiolin, heksaanitiolin, heptaanitiolin, oktaanitiolin, dodekaanitiolin, tiofeno-15 Iin, naftaleenitiolin tai vastaavien kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai ilman sitä. Tiolisuoloja ovat esim. kaavan IV mukaisen yhdisteen (sisältää yhdisteet IVa - IVj ) yhteydessä mainittujen happamien ryhmien ja vastaavien kanssa muodostuvat suolat. Reaktiossa voidaan 20 liuottimena käyttää mitä tahansa reaktion suhteen inerttiä liuotinta, esim. aromaattisia hiilivetyjä kuten bentsee-niä, tolueenia, ksyleeniä ja vastaavia, eettereitä kuten dioksaania, tetrahydrofuraania, anisolia, dietyleeniglyko-lidietyylieetteriä ja vastaavia, halogenoituja hiilivetyjä 25 kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloorietaania ja vastaavia, amideja kuten N,N-dimetyyliformamidia, N,N-di-metyyliasetamidia ja vastaavia, sulfoksideja kuten dime-; .* tyylisulfoksidia ja vastaavia ym. Näitä liuottimia voidaan ' käyttää kahden tai useamman seoksena. Happoa sitovia ai- :** : 30 neita ovat esim. epäorgaaniset emäkset kuten alkalihydrok- sidit, natriumhydridi, alkalikarbonaatit ja vastaavat, .·. : orgaaniset emäkset kuten trimetyyliamiini, trietyyliamii- ni, di-isopropyylietyyliamiini, DBU, kalium-tert-butoksi-di, tributyyliamiini, pyridiini, N-metyylipiperidiini, N-35 metyylimorfoliini, lutidiini, kollidiini ja vastaavat. Tiolin tai sen suolan käyttömäärä ja mahdollisesti käyte-
II
i7 37 047 tyn happoa sitovan aineen määrä ovat vähintään ekvimooli-sia kaavan VIb tai VId mukaisen yhdisteen tai yleisen kaavan Vb tai Vd mukaisen yhdisteen tai niiden suolojen suhteen, 1,0 - 2,0 moolia mainittujen yhdisteiden moolia koh-5 ti. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa 0 - 150 °C, edullisesti 0 - 70 °C viidestä minuutista 30 tuntiin.
(5) Fosforylointi
Kaavojen IVi, VIi ja Vi mukaiset yhdisteet tai nii-10 den suolat voidaan saada antamalla kaavojen IVa, Via ja I mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen vastaavasti reagoida fosforylointiaineen kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai ilman sitä. Reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa reaktion suhteen inerttiä liuotinta, mm. 15 erityisesti samoja liuottimia, joita käytetään edellä kuvatussa sulfonyloinnissa. Fosforylointiaineita ovat esim. dialkyylifosforyylihalogenidit kuten dimetyylifosforyyli-kloridi, dietyylifosforyylikloridi, dipropyylifosforyyli-kloridi, dibutyylifosforyylikloridi ja vastaavat, diaryy-20 lifosforyylihalogenidit kuten difenyylifosforyylikloridi ja vastaavat ym.
Reaktiossa käytettäviä happoa sitovia aineita ovat erityisesti samat happoa sitovat aineet, joita käytetään edellä kuvatussa sulfonyloinnissa. Fosforylointiaineen 25 käyttömäärä ja mahdollisesti käytetyn happoa sitovan aineen käyttömäärä ovat vähintään ekvimoolisia kaavan IVa, Via tai I mukaisen yhdisteen tai sen suolan suhteen, edullisesti 1,0 - 1,5 moolia mainittujen yhdisteiden moolia kohti. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa '' 30 0 - 150 °C, edullisesti 0 - 50 °C viidestä minuutista 30 tuntiin.
• ‘ . (6) Atsidointi
Kaavan VIj mukainen yhdiste tai kaavojen IVj ja Vj mukaiset yhdisteet tai niiden suolat antamalla kaavan Via 35 mukaisen yhdisteen tai sen suolan ja kaavojen IVa ja I ... mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen vastaavasti rea- ie 37647 goida atsldointiaineen kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai ilman sitä. Reaktiossa voidaan liuottimena käyttää mitä tahansa reaktion suhteen inerttiä liuotinta, erityisesti samoja liuottimia, joita käytettiin yllä kuva-5 tussa sulfonyloinnissa.
Atsidointiaineita ovat esim. dialkyylifosforyyliat-sidit kuten dietyylifosforyyliatsidi ja vastaavat, diar-yylifosforyyliatsidit kuten difenyylifosforyyliatsidi ja vastaavat ym. Reaktiossa voidaan happoa sitovina aineina 10 käyttää erityisesti samoja happoa sitovia aineita, joita käytettiin yllä kuvatussa sulfonyloinnissa.
Atsidointiaineen käyttömäärä ja mahdollisesti käytetyn happoa sitovan aineen määrä ovat vähintään ekvimoo-lisia kaavan IVa, Via tai I mukaisen yhdisteen tai sen 15 suolan suhteen, edullisesti 1,0 - 3,0 moolia mainittujen yhdisteiden moolia kohti. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa 0 - 150 °C, edullisesti 15 - 100 °C viidestä minuutista 30 tuntiin.
(7) Hapetus 20 Kaavojen VIg ja Vlh mukaiset yhdisteet voidaan val mistaa antamalla kaavan Vie mukaisen yhdisteen reagoida hapettimen kanssa ko. olosuhteissa; kaavojen IVg ja IVh mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan valmistaa antamalla kaavan IVe mukaisen yhdisteen tai sen suolan .·. 25 reagoida hapettimen kanssa ko. olosuhteissa ja kaavojen Vg ja Vh mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan valmis-]·.._ taa antamalla kaavan Ve mukaisen yhdisteen reagoida ha- pettimen kanssa ko. olosuhteissa.
Yllä mainitussa hapetuksessa voidaan liuottimena ' 30 käyttää mitä tahansa reaktion suhteen inerttiä liuotinta, esim. aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, toluee-nia, ksyleeniä ja vastaavia, halogenoituja hiilivetyjä * · • kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloorietaania ja : ! ; vastaavia, eettereitä kuten dietyylieetteriä, tetrahydro- . 35 f uraania, dioksaania ja vastaavia, rasvahappoja kuten muu rahaishappoa, etikkahappoa ja vastaavia, vettä ym. Näitä
II
i9 8 7 6 47 liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena. Hapettimia ovat esim. orgaaniset perhapot kuten permuura-haishappo, peretikkahappo, perbentsoehappo, m-klooriper-bentsoehappo ja vastaavat, vetyperoksidi, perjodihappo, 5 natriummetaperjodaatti, kaliummetaperjodaatti, kaliumper manganaatti, otsoni ym.
Hapettimia, jotka ovat erityisen suositeltavia kaavan VIg mukaisten yhdisteiden tai kaavojen IVg ja Vg mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen (sulfoksidien) 10 saamiseksi, ovat orgaaniset perhapot, natriummetaperjo daatti, kaliummetaperjodaatti ja vastaavat ja hapettimen käyttömäärä on 1,0 - 1,2 moolia kaavan Vie mukaisen yhdisteen tai kaavan IVe tai Ve mukaisen yhdisteen tai sen suolan moolia kohti.
15 Hapettimiin jotka ovat erityisen suositeltavia kaa van VIh mukaisen yhdisteen tai kaavojen IVh ja Vh mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen (sulfonien) saamiseksi, kuuluvat orgaaniset perhapot, vetyperoksidi ja vastaavat, ja hapettimen käyttömäärä on 2,0 - 2,5 moolia kaavan 20 Vie mukaisen yhdisteen tai kaavan IVe tai Ve mukaisen yhdisteen tai sen suolan moolia kohti. Kaavan VIg mukainen yhdiste tai kaavan IVg tai Vg mukainen yhdiste tai sen suola voidaan tarvittaessa hapettaa edelleen sulfoneiksi. Nämä reaktiot voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa f 25 0 - 100 °C, edullisesti 0 - 30 °C viidestä minuutista 30 tuntiin.
(8) Kaavan Vf mukainen yhdiste tai sen suola voi-*· · daan saada antamalla kaavan Vb tai Vd mukaisen yhdisteen tai sen suolan reagoida kaavan (VII) R2aH mukaisen amiinin ; 30 tai sen suolan kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa "· ‘ tai ilman sitä, ja myös kaavan Vlf mukainen yhdiste tai sen suola voidaan saada antamalla kaavan VIb tai VId mu-*. kaisen yhdisteen reagoida kaavan VII mukaisen amiinin tai •\ : sen suolan kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai 35 ilman sitä.
20 8 7 6 4 7
Reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa reaktion suhteen inerttiä liuotinta, esim. aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä ja vastaavia, alkoholeja kuten metanolia, etanolia, n-propyylialkoholia, 5 isopropyylialkoholia, n-butyylialkoholia, isobutyylialko-holia, tert-butyylialioholia ja vastaavia, eettereitä kuten dioksaania, tetrahydrofuraania, anisolia, dietyleeni-glykolidietyylieetteriä ja vastaavia, ketoneja kuten asetonia, metyylietyyliketonia ja vastaavia, nitroalkaaneja 10 kuten nitrometaania, nitroetaania ja vastaavia, estereitä kuten metyyliasetaattia, etyyliasetaattia ja vastaavia, nitriilejä kuten asetonitriiliä ja vastaavia, halogenoi-tuja hiilivetyjä kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloorietaania ja vastaavia, amideja kuten N,N-dimetyyli-15 formamidia, N,N-dimetyyliasetamidia ja vastaavia sulfok- sideja kuten dimetyylisulfoksidia ja vastaavia, ym. Näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena. Happoa sitovina aineina ovat erityisesti samat happoa sitovat aineet, joita käytettiin yllä kuvatussa sulfonyloin-20 nissa.
Kaavan VII mukaisen amiinin tai sen suolan määrä on edullisesti 2,0 - 5,0 moolia kaavan Vb mukaisen yhdisteen tai sen suolan, kaavan Vd mukaisen yhdisteen tai sen suolan, kaavan Vb mukaisen yhdisteen tai sen suolan, kaavan : 25 Vd mukaisen yhdisteen tai sen suolan, kaavan VIb mukaisen yhdisteen tai kaavan VId mukaisen yhdisteen moolia kohti, kun ei käytetä happoa sitovaa ainetta, ja määrää voidaan pienentää happoa sitovan aineen asianmukaisella käytöllä.
Yllä mainitut reaktiot voidaan tavallisesti suorit-30 taa lämpötilassa 0 - 150 °C, edullisesti 0 - 100 °C vii-‘ destä minuutista 30 tuntiin.
(g) Kaavan VI mukaiset yhdisteet, joihin sisältyvät yhdisteet Via, VIb, Vie, VId, Vie, Vlf, tai niiden suolat voidaan saada kaavan V-l mukaisten yhdisteiden karboksyy-35 liryhmien reaktiivisesta johdannaisesta seuraavalla taval- 2i 7 o 4 7 la, johon kaavan V-l mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat yhdisteet I, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg, Vh, Vi ja Vj, joissa R1 on vetyatomi.
Kaavan V-l mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmän 5 osalta reaktiivinen johdannainen
F COOH
Ä, <$r
F
(V-l) ^COOR13
15 2 \C00Rlb 1 COOR
H2C\
(VIII-1) / COOH
/ (VIIJ-2).
tai sen suola .,0 la / tai sen suola P Anu^'000" ja 'dekarboksy- 20 ~—C00R^ / l0lntl R2 N NH „ / F / 25 / (IX) tai sen suola /
Karboksyylin \ / suojaryhmän \ 30 poisto ja \ / dekarboksylointi \ 1 \ 0 . . F tcH-COORla ,¾¾ R N NH v :T: 35 A/
(vi) (OJ
F
tai sen suola 22 87647
Yllä olevissa kaavoissa R2 on halogeeniatomi, hydroksyyliryhmä, atsidoryhmä, mahdollisesti substituoitu alkoksi-, alkyylitio-, aryylitio-, alkaanisulfinyyli-, areenisulfinyyli-, alkanaisulfonyyli-, areenisulfonyy-5 li-, alkaanisulfonyylioksi-, areenisulfonyylioksi-, dial-koksifosfinyylioksi- tai diaryylioksifosfinyylioksiryhmä, 3-amino-l-pyrrolidinyyliryhmä, jonka aminoryhmä voi olla suojattu, tai 1-piperatsinyyliryhmä, jonka iminoryhmä voi olla suojattu; Rla ja X merkitsevät samaa kuten yllä ja Rlb 10 on tavanomainen karboksyylin suojaryhmä, esimerkiksi JP-patenttihakemuksessa 80665/84 mainittu karboksyylin suoja-ryhmä, kuten alkyyli tai bentsyyli.
Kaavan V-l mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmän kanssa muodostuvia reaktiivisia johdannaisia ovat esim. 15 happohalogenidit kuten happokloridi, happobromidi ja vastaavat, happoanhydridit, monoetyylikarbonaatin kanssa muodostuvat happoseka-anhydridit tai vastaavat, aktiiviset esterit kuten dinitrofenyyliesteri, syaanimetyyliesteri, sukkiini-imidoesteri ja vastaavat, imidatsolin kanssa muo-20 dostuvat aktiiviset happoamidit tai vastaavat ym.
Kaavojen VIII-I ja VIII-2 mukaisten yhdisteiden suoloja ovat esim. alkalimetallien kuten litiumin, kaliumin, natriumin ja vastaavien kanssa muodostuvat suolat, maa-alkalimetallien kuten magnesiumin ja vastaavien kanssa : 25 muodostuvat suolat magnesiumetoksidin kanssa muodostuvat suolat, ym.
Kaavan IX mukaisen yhdisteen suolat ovat samat, jotka mainitaan edellä.
- Kaavan VI tai IX mukainen yhdiste tai sen suola ‘ 30 voidaan valmistaa antamalla kaavan V-l mukaisen yhdisteen -.· karboksyyliryhmän kanssa muodostetun reaktiivisen johdan naisen reagoida kaavan VIII-2 mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai vastaavasti kaavan VIII-1 mukaisen yhdisteen : tai sen suolan kanssa asianmukaisessa liuottimessa. Liuot- 35 timena voidaan käyttää mitä tahansa reaktion suhteen li 23 37647 inerttiä liuotinta, esim. alkoholeja kuten metanolia, etanolia, isopropyylialkoholia ja vastaavia, aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, tolueenia ja vastaavia, ha-logenoituja hiilivetyjä kuten metyleenikloridia, kloro-5 formia, dikloorietaania ja vastaavia, eettereitä kuten di-etyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dioksaania ja vastaavia, nitriilejä kuten asetonitriiliä ja vastaavia, amideja kuten N,N-dimetyyliformamidia, N,N-dimetyyliasetami-dia ja vastaavia ym. Myös kaavan VIII-1 tai VIII-2 mukai-10 sen yhdisteen tai sen suolan käyttömäärä on vähintään ek-vimoolinen kaavan V-l mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmän kanssa muodostetun reaktiivisen johdannaisen suhteen edullisesti 1,0 - 2,5 moolia mainitun johdannaisen moolia kohti. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa 15 -50 - 100 °C, edullisesti -20 - 70 °C viidestä minuutista 30 tuntiin.
Kaavan IX mukaisen yhdisteen tai sen suolan muuttamiseksi kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suolaksi kaavan IX mukaisesta yhdisteestä tai sen suolasta 20 voidaan poistaa karboksyylin suojaryhmä R1 ja dekarboksy-loida trifluorietikkahapolla anisolissa tai p-tolueeni-sulfonihapolla vettä sisältävässä liuottimessa.
(10) Renkaan sulkeminen
Kaavojen iva, IVb, IVc, IVd, IVe, IV-1, IVg, IVh, j 25 IVi ja IVj mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen saamiseksi kaavojen Via, Vlb, VIc, VId, Vie, Vlf, VIg, VIh, VIi ja Vlj mukaisista yhdisteistä tai niiden suoloista .!’! vastaavasti (ts. kaavan VI mukaisista yhdisteistä tai nii- den suoloista) annetaan kaavan VI mukaisten yhdisteiden 30 tai niiden suolojen reagoida N,N-disubstituoidun formami-din asetaalien kanssa, joilla on kaava X, V : R30. OR4 .H5
Ht-(X) 35 ^R6 24 87647 jossa R3 ja R4, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat alkyyli- tai sykloalkyyliryhmiä, tai ne voivat yhdessä muodostaa alkyleeniryhmän, joka muodostaa renkaan yhdessä ryhmän 5 0-
-CH
0- 10 kanssa, ja R5 ja R6, jotka voivat olla samoja tai eri laisia, ovat alkyyliryhmiä tai ne voivat viereisen typpi-atomin kanssa muodostaa heterosyklisen ryhmän liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä.
Kaavan X mukaisiin N,N-disubstituoidun formamidin 15 asetaaleihin kuuluvat yleisesti tunnettujen N,N-disubsti- tuoitujen formamidien asetaalit, esim. N,N-di-C^-alkyy-liformamido-di-C^-alkyyliasetaalit kuten N,N-dimetyyli-formamidodimetyyliasetaali, N,N-dimetyyliformamidodietyy-liasetaali, N,N-dimetyyliformamidodipropyyliasetaali, N,N-20 dimetyyliformamidodibutyyliasetaali, N,N-dimetyyliform- amidodineopentyyliasetaali, N,N-dietyyliformamidodimetyy-liasetaali, N,N-dipropyyliformamidodimetyyliasetaali, N,N-dibutyyliformamidodimetyyliasetaali ja vastaavat, N,N-di-Cj.s-alkyyliformamido-di-Cj^-sykloalkyyliasetaalit kuten ·'· 25 N,N-dimetyyliformamidodisykloheksyyliasetaali ja vastaa vat, N, N-di-C1.5-alkyyliformamido-5- tai 6-jäseniset syk-. ··. liset asetaalit kuten 2-dimetyyliamino-l,3-dioksolaani, 2- ·. dimetyyliaminotetrametyyli-1,3-dioksolaani, 2-dimetyyli amino-l , 3-dioksaani ja vastaavat, N-formyyli-typpipitoi-30 set, tyydyttyneet heterosykliset di-Cj.p.-alkyyliasetaalit, jotka typpiatomin lisäksi voivat sisältää happiatomin, kuten N-dimetoksimetyylipyrrolidiini, N-dimetoksimetyyli-morfoliini, N-dimetoksimetyylipiperidiini ja vastaavat sekä muut ryhmät.
35 Reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa reaktion suhteen inerttiä liuotinta, esim. aromaattisia hiilivetyjä li 25 B 7 ö 4 7 kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä ja vastaavia, halo-genoituja hiilivetyjä kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloorietaania ja vastaavia, eettereitä kuten diok-saania, tetrahydrofuraania, dietyleeniglykolidimetyylieet-5 teriä ja vastaavia, estereitä kuten metyyliasetaattia, etyyliasetaattia ja vastaavia, ketoneja kuten asetonia, metyylietyyliketonia ja vastaavia, nitriilejä kuten aseto-nitriiliä ja vastaavia, alkoholeja kuten metanolia, etanolia ja vastaavia, amideja kuten N,N-dimetyyliformamidia, 10 N,N-dimetyyliasetamidia ja vastaavia, sulfoksideja kuten dimetyylisulfoksidia ja vastaavia ym. ja näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena.
Kaavan X mukaisen N,N-disubstituoidun formamidin asetaalin käyttömäärä on vähintään ekvimoolinen kaavan VI 15 mukaisen yhdisteen tai sen suolan suhteen ja käytettynä ylimäärin sitä voidaan käyttää liuottimena. Reaktio saadaan sujumaan rauhallisesti lisäämällä happoanhydridiä kuten asetanhydridiä tai vastaavaa. Tällöin happoanhydridiä lisätään määrä, joka on vähintään ekvimoolinen kaa-20 van VI mukaisen yhdisteen tai sen suolan suhteen, edul-lisedsti 1,0 - 5,0 moolia mainitun yhdisteen moolia kohti. Reaktio päättyy tavallisesti viiden minuutin - 30 tunnin . . aikana lämpötilassa 0 - 150 °C. Myös kaavan X mukaisen ; N,N-disubstituoidun formamidin asetaali voidaan valmistaa
‘‘25 reaktiosysteemissä. Tällöin reaktiossa syntyy kaavan XI
mukainen välituoteyhdiste.
o « la F ___ C-C-COORia loT I ^ ,X^N-\HC-<6 (XI)
R NH R
I „ Φ
F
26 87 647 jossa Rla, R2, R5, R6 ja X merkitsevät samaa kuten yllä.
Yllä mainittu välituoteyhdiste voidaan eristää tavanomaisin menetelmin, mutta se voidaan myös eristämättä muuttaa kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi tai tämän suolaksi. Kun 5 kaavan XI välituoteyhdiste tai sen suola eristetään, se voidaan rengassulkea hapon läsnäollessa tai ilman sitä kaavan IV mukaisen yhdisteen tai sen suolan saamiseksi. Renkaan sulkemisessa voidaan käyttää mitä tahansa reaktion suhteen inerttiä liuotinta, esim. samoja, joita käytettiin 10 yllä kuvatussa reaktiossa, rasvahappoja kuten muurahaishappoa, etikkahappoa ja vastaavia, vettä ym. Näitä voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena. Mahdollisesti käytettäviä happoja ovat esim. mineraalihapot kuten kloori-vetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo ja vastaavat, orgaa-15 niset karboksyylihapot kuten oksaalihappo, trifluorietik-kahappo ja vastaavat, sulfonihapot kluten metaanisulfoni-happo, p-tolueenisulfonihappo, naftaleenisulfonihappo ja vastaavat ym. ja näiden käyttömäärä on tavallisesti vähintään ekvimoolinen kaavan XI mukaisen yhdisteen suhteen. 20 Mainittu reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa 0 - 150 °C viidestä minuutista 30 tuntiin.
Kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola voidaan myös valmistaa antamalla trialkyyliortoformiaatin reagoida N,N-disubstituoidun formamidin asetaalin asemasta asetan-'* 25 hydridin läsnäollessa tai ilman sitä. Reaktio suoritetaan "... liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä ja liuottimena voi- f daan käyttää mitä tahansa reaktion suhteen inerttiä liuo- : tinta, esim. aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä ja vastaavia, eettereitä kuten diok-30 saania, tetrahydrofuraania, dietyleeniglykolidimetyylieet- ; teriä, dimetyylisellosolvia ja vastaavia, halogenoituja hiilivetyjä kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloo-rietaania ja vastaavia, alkoholeja kuten metanolia, eta-.· : nolia ja vastaavia, estereitä kuten metyyliasetaattia, / 35 etyyliasetaattia ja vastaavia, amideja kuten N,N-dimetyy- 27 8 7 6 47 liformamidia, N,N-dimetyyliasetamidia ja vastaavia, sul-foksideja kuten dimetyylisulfoksidia ja vastaavia ym. Näitä voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena. Trialkyy-liformiaatteja ovat myös trimetyyliortoformiaatti, tri-5 etyyliortoformiaatti ja vastaavat ja näitä voidaan käyttää liuottimena. Ortoformiaalin käyttömäärä on mieluiten vähintään ekvimoolinen kaavan VI mukaisen yhdisteen tai sen suolan suhteen. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa 0 - 150 °C, edullisesti 15 - 110 °C viidestä 10 minuutista 30 tuntiin.
(11) Korvaaminen amiinilla
Kaavan IV-1 mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen valmistamiseksi kaavojen iVd, IVe, iVg, IVh, IVi ja IVj mukaisista yhdisteistä tai niiden suoloista (joihin 15 viitataan tämän jälkeen kaavan IV-2 mukaisina yhdisteinä tai niiden suoloina) annetaan kaavan IV-2 mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen reagoida kaavan VII mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai ilman sitä. Reaktiossa voidaan käyttää mitä 20 tahansa reaktion suhteen inerttiä liuotinta, esim. alkoholeja kuten metanolia, etanolia, n-propyylialkoholia, iso-propyylialkoholia, n-butyylialkoholia, isobutyylialkoho-. . lia, tert-butyylialkoholia ja vastaavia, eettereitä kuten dioksaania, tetrahydrofuraania, anisolia, dietyleeniglyko-"25 lidietyylieetteriä ja vastaavia, ketoneja, kuten asetonia, .. metyylietyyliketonia ja vastaavia, nitroalkaaneja kuten nitrometaania, nitroetaania ja vastaavia, estereitä kuten metyyliasetaattia, etyyliasetaattia ja vastaavia, nitrii-lejä kuten asetonitriiliä ja vastaavia, aromaattisia hii-30 livetyjä kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä ja vastaa-.·. : via, halogenoituja hiilivetyjä kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloorietaania ja vastaavia, amideja kuten N,N-dimetyyliformamidia, N,N-dimetyyliasetamidia ja vastaavia, sulfoksideja kuten dimetyylisulfoksidia ja vastaa-35 via ym. Näitä voidaan käyttää kahden tai useamman seokse-: na.
28 37647
Happoa sitovia aineita ovat esim. orgaaniset tai epäorgaaniset emäkset kuten trietyyliamiini, di-isopropyy-lietyyliamiini, DBU, pyridiini, kaliumtert-butoksidi, kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumhydridi ja 5 vastaavat.
Kaavan VII mukaisen amiinin tai sen suolan käyttömäärä on edullisesti 2,0 - 5,0 moolia kaavan IV-2 mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen moolia kohti, kun ei käytetä happoa sitovaa ainetta, ja määrää voidaan pie-10 nentää happoa sitovan aineen asianmukaisella käytöllä.
Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa 0 - 150 °C, edullisesti 0 - 100 °C viidestä minuutista 30 tuntiin.
Kun yllä kuvatussa reaktiossa käytetään kaavan IVd 15 mukaista yhdistettä tai sen suolaa, kaavan R10SO3 mukainen ryhmä on edullisesti tilaa ottava alkaanisulfonyylioksi-tai areenisulfonyylioksiryhmä, erityisen edullisesti aree-nisulfonyylioksiryhmä, jossa vähintään yksi hiiliatomi, joka on oksisulfonyyliryhmään liittyvän hiiliatomin vie-20 ressä, on substituoitu yllä mainitulla substituentilla.
Kussakin yllä kuvatussa vaiheessa saadusta yhdisteestä voidaan mahdollisesti poistaa suojaryhmä tunnetulla . . tavalla, jolloin sdaadaan vastaava vapaa karboksyylihappo.
· Vapaalle karboksyylihapolle voidaanmyös mahdollisesti suo- “ 25 rittaa suolanmuodostusreaktio tai esteröinti sinänsä tun-netulla tavalla, jolloin saadaan vastaava suola tai esteri .
' - Yllä mainittujen reaktioiden avulla saadut yhdis- : teet voidaan eristää tai erottaa tavanomaisella tavalla 30 tai ne voidaan eristämättä tai erottamatta käyttää myöhem-: missä reaktioissa.
.·; Tämän keksinnön menetelmä sopii erityisen edulli sesti teollisuuten, jolloin kaavan IV-1 mukainen yhdiste • · tai sen suola voidaan saada siten, että reaktio ei tapah- 35 du 2,6-dikloori-5-fluoripyridiini johdannaisen kautta, joka on välituote menetelmissä, jotka on esitetty edellä maini- i, 29 3 7 6 4 7 tuissa lähteissä Program and Abstract of the 24th ICAAC, ja japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai (ei tutkittu) JP 228 479/85 (mainittu johdannainen aiheuttaa lääkevam-man, esim. ihottumaa tai vastaavaa).
5 Seuraavassa kuvataan yleisen kaavan IV-1 mukaisten tyypillisten yhdisteiden antibakteerista tehoa, jotka yhdisteet on syntetisoitu keksinnön mukaisista yleisen kaavan I mukaisista välituotteista.
Testimenettely 10 Japanin kemoterapiaseuran (Chemotherapy, 29(1), 76-79 (1981)) esittämän standardimenetelmän mukaan baktee-riliuos, joka saatiin viljelemällä bakteereja sydäninfuu-sioliemessä (valmistaja Eiken Kagaku) 37 °C:ssa 20 tuntia, inokuloitiin lääkeainetta sisältävälle sydäninfuusioaga-15 rille ja viljeltiin 20 tuntia 37 °C:ssa, jonka jälkeen bakteerikasvua tarkkailtiin minimikonsentraation havaitsemiseksi, jolla bakteerien kasvu estyi. Tästä konsentraa-tiosta käytetään lyhennettä MIC (pg/ml). Inokuloitujen bakteerien määrä oli 104 solua/malja (106 solua/ml). Alla 20 mainittujen testiyhdisteiden MIC-arvot ilmenevät taulukosta 1.
30 97647
Taulukko 1
WVC00H
nW,
5 Γ rV
NH2*HC1 lOJ F
10 X
Bakteeri ' F H
St. aureus FDA209P $0,05 <0,05 15 St. equidermidis IID886 <0,05 0,1
St. aureus F-137* <0,05 0,1 E. coli NIHJ <0,05 <0,05 20 ---- E. coli TK-111 <0,05 <0,05 E. coli GN5482** $0,05 <0,05 25 Ps. aeruginosa S-68 0,2 0,2
Aci. anitratus A-6 <0,05 <0,05
Ps. aeruginosa IF03445 0,2 0,2 30----
Ps. aeruginosa GN918** 0,1 0,1 .* penisillinaasia muodostava bakteeri ; 35 ** kefalosporinaasia muodostava bakteeri ‘ . Kun kaavan IV-1 mukaista yhdistettä tai sen suolaa käytetään lääkeaineena tai lääkkeenä, siihen sekoitetaan sopivalla tavalla farmaseuttisissa valmisteissa tavanomai-- 40 sesti käytettyjä kantajia ja seoksesta valmistetaan tavalliseen tapaan tabletteja, kapseleita, jauheita, siirappe-ja, rakeita, peräpuikkoja, voiteita, ruiskeita ja vastaa-- via. Annostelutapa, annostusta ja annostelutiheyttä voi- li 3i 8 7 6 4 7 daan asianmukaisella tavalla vaihdella potilaan oireiden mukaan ja aikuiselle annostus tapahtuu tavallisesti suun kautta tai parenteraalisti (esim. ruiskeena, tiputuksena, peräsuoleen) määränä 0,1 -100 mg/kg/vrk yhtenä tai useam-5 pana annoksena.
Seuraavat viite-esimerkit ja esimerkit selventävät keksintöä joiden tehtävänä on valaista keksintöä sitä rajoittamatta.
Viite-esimerkeissä ja esimerkeissä käytetään seulo raavia lyhenteitä:
Me = metyyliryhmä
Et = etyyliryhmä n-Pr = n-propyyliryhmä, i-Pr = isopropyyliryhmä, 15 Ac = asetyyliryhmä.
Esimerkki 1 (1) 300 ml:aan etyylisetaattia suspendoitiin 50 g etyyli-β-imino-B-fenoksipropionaattihydrokloridia ja 27,8 g 2,4-difluorianiliinia ja muodostuneen suspension 20 annettiin reagoida palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Saos tuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja pestiin kahdella 200 ml:n annoksella etyyliasetaattia, jolloin saatiin . . 47 g (saanto 82,2 %) etyyli-N-(2,4-difluorifenyyli)amidi- ; noasetaattihydrokloridia, sp. 196 - 197 °C.
" 25 IR (KBr) cm'1: vc.0 1730, NMR (DMS0-d6) δ-arvot: 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 4,07 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7 Hz), 7,02 - 7,78 (3H, m), 9,11 (1H, bs), 10,26 (1H, bs), 12,28 (1H, r. bs).
: Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin 30 yllä:
Metyyli-N-( 2,4-dif luorifenyyli )amidonoasetaattihydroklori-di, sp. 192 - 193 °C, IR (KBr) cm'1: vc__0 1735, NMR (DMS0-d6) 6-arvot: 3,74 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,91 - 7,73 (3H, m), 9,15 (1H, bs), 10,31 (1H, bs), 12,29 (1H, bs) .
: 35 Metyyli-N-( 4-f luorifenyyli )amidinoasetaattihydrokloridi, sp. 134 - 135 °C, IR (KBr cm'1: υ e=0 1730, NMR (DMS0-d6) 32 87 647 δ-arvot: 3,74, (3H, s), 405 (2H, s), 7,01 - 7,59 (4H, m), 8,96 (1H, bs), 10,06 (1H, bs), 12,26 (1H, bs) .
(2) Seokseen, jossa oli 92 ml vettä ja 92 ml mety-leenikloridia, liuotettiin 23,0 g metyyli-N-(2,4-difluori-5 fenyyli)amidinoasetaattihydrokloridia ja liuoksen pH säädettiin arvoon 13 2N natriumhydroksidivesiliuoksella. Tämän jälkeen orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 50 ml :11a vettä ja 50 ml :11a kyllästettyä natriumklo-ridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaa-10 tin päällä. Liuokseen lisättiin 27,1 g etyyli-a-formyyli-a-fluoriasetaatin natriumsuolaa huoneenlämpötilassa ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida palautuslämpöti-lassa neljä tuntia, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Näin saatuun jäännökseen 15 lisättiin 92 ml vettä ja 46 ml etyyliasetaattia ja näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla. Näin saadut kiteet suspendoitiin 184 ml:aan vettä, suspension pH säädettiin arvoon 1,0 6N kloorivetyhapolla, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 46 ml vettä ja 46 ml isopro-20 pyylialkoholia, jonka jälkeen kiteet eristettiin suodattamalla jolloin saatiin 15,0 g (saanto 57,9 %) metyyli-2-( 2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikotinaat-tia, sp. 222 - 223 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaa- >" : tista).
' ’·· 25 IR (KBr) cm'1: vc=0 1700, NMR (TFA-dj) δ-arvot: 4,06 (3H, s), :...· 6,71 - 7,65 (3H, m), 8,12 (1H, d, J = 11 Hz).
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin yllä:
Etyyli-2 - ( 2,4-di fluori fenyyli amino ) -5-f luori-6-hydroksini-30 kotinaatti, sp. 177 - 178 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista, IR (KBr) cm"1: υ c=0 1700, NMR (TFA-dj 6-arvot: 1,52 (3H, t, J = 7 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7 Hz), 6,80 -7,65 (3H, m), 8,15 (1H, J = 11 Hz).
Metyyli-5-fluori-2-(4-fluorifenyyliamino)-6-hydroksiniko-• **: 35 tinaatti, sp. 227 - 228 °C (kiteytetty uudelleen etyyli- 33 37647 asetaatista), IR (KBr) cm'1: vc=0 1690, NMR (TFA-dj) 6-arvot: 4,05 (3H, s), 6,89 - 7,53 (4H, m), 8,11 (1H, d, J = 11 Hz) (3) Seokseen, jossa oli 5 ml vettä ja 5 ml metylee-nikloridia, liuotettiin 500 mg metyyli-N-(2,4-difluorife-5 nyyli)amidinoasetaattihydrokloridia ja muodostuneen liuoksen pH säädettiin arvoon 13,0 2N natriumhydroksidivesi-liuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin peräkkäin 3 ml:lla vettä ja 3 ml:11a kyllästettyä natriumklori-divesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesium-10 sulfaatin päällä. Tähän liuokseen lisättiin 820 mg etyyli- 3-( 4-metyylibentseenisulfonyylioksi ) -2-f luoriakrylaattia ja sitten 120 mg natriummetoksidia (puhtaus 92,3 %) ja 5 ml metanolia huoneenlämpötilassa ja tämän jälkeen annettiin muodostuneen seoksen reagoida 24 tuntia samassa läm-15 pötilassa. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatuun jäännökseen lisättiin 10 ml vettä ja 2 ml etyyliasetaattia. Muodostuneen liuoksen pH säädettiin arvoon 1,0 6N kloorivetyhapolla, näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin 20 peräkkäin 2 ml :11a vettä ja 2 ml:11a isopropyylialkoholia, jolloin saatiin 370 mg (saanto 65,7 %) metyyli-2-(2,4-di-fluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikotinaattia. Tämän yhdisteen ja yllä kohdassa (2) saadun yhdisteen fy-• sikaaliset arvot olivat identtiset.
:--25 (4) Kohdan (3) menetelmä toistettiin sillä erolla, ettäetyyli-3-( 4-metyylibentseenisulfonyylioksi )-2-fluori-‘ : akrylaatti korvattiin yhdellä taulukossa 2 mainituista 3- : substituoiduista 2-fluoriakrylaateista. Saadut tulokset : ilmenevät taulukosta 2.
30 • · · 34 87 647
Taulukko 2 H\ ^C-OCOOEt, NaOMe _. Z F F^^^^COOMe F"\°/"NH^CH2C00Me--> Α9Λ 5 Il HO N NH _ F NH I / φτ
F
10 yhdiste saanto Z (%)
MeS03- 41,7
15 O
<(Ö)-o>2po- 50-7 20 0
/-\ N
\2/c0_ 25
Kussakin tapauksessa saatujen yhdisteiden ja yllä kohdassa (2) saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
Esimerkki 2 ·* 30 30 ml:aan metanolia suspendoitiin 3,00 g metyyli- ... 2 - ( 2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikoti-
naattia ja tähän lisättiin huoneenlämpötilassa 16,1 ml 2N
• · · natriumhydroksidivesiliuosta, jonka jälkeen muodostuneen seoksen annettiin reagoida neljä tuntia palautuslämpöti-35 lassa. Tämän jälkeen reaktioseos lisättiin seokseen, jossa .·. : oli 60 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä, ja vesikerros
- erotettiin. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 1,0 6N
kloorivetyhapolla ja näin saostuneet kiteet eristettiin : suodattamalla, pestiin peräkkäin 15 ml:11a vettä ja 15 - 40 ml:11a isopropyylialkoholia, jolloin saatiin 2,68 g (saan to 93,7 %) 2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydrok- li 35 3 7 ό 4 7 sinikotiinihappoa, sp. 213 - 216 °C. Sp. 215 - 216 °C (kiteytetty uudelleen asetoni-etanolista (tilavuussuhteessa 1:1), IR (KBr) cm'1: vc=c 1700, NMR (DMS0-d6) 6-arvot: 6,65 - 7,58 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 11 Hz), 8,12 - 8,68 (1H, 5 m), 10,49 (1H, bs).
Samalla tavoin kuin yllä saatiin 5-fluori-2-(4-fluorifenyyliamino)-6-hydroksinikotiinihappo, sp. 216 - 217 °C (kiteytetty uudelleen asetoni-metanolista (tilavuussuhteessa 1:1)), IR (KBr cm'1: vc=0 1685, (olkapää, NMR 10 (DMSO-d6) 6-arvot: 6,84 - 7,94 (5H, m), 10,33 (1H, bs).
Viite-esimerkki 1 6 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 200 mg metyyli- 2- ( 2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksini-kotinaattia ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin jäissä 15 jäähdyttäen liuos, jossa oli noin 40 mg diatsometaania dietyylieetterissä, jonka jälkeen muodostuneen seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin niin paljon etikkahappoa, että reaktio-seoksen vaahtoaminen lakkasi ja sitten liuotin poistettiin 20 tislaamalla alennetussa paineessa. Näin saadut kiteet pestiin 6 ml:11a isopropyylialkoholia, jolloin saatiin 150 mg (saanto 71,6 %) metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5- fluori-6-metoksinikotinaattia, sp. 160 - 161 °C. Sp.
160,5 - 161,5 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista, 25 IR (KBr) cm'1: vc.0 1690, NMR (CDC13) 6-arvot: 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,57 - 7,08 (2H, m) 7,81 (1H, d, J = 11 Hz), 8,10 - 8,97 (1H, m), 10,24 (1H, bs).
Viite-esimerkki 2 5 ml: aan N, N-dimetyyliformamidia liuotettiin 30 200 mg metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6- : hydroksinikotinaattia, muodostuneeseen liuokseen lisättiin ·-- huoneenlämpötilassa 110 mg kaliumkarbonaattia ja 93 mg dimetyylisulfaattia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia samassa lämpötilassa. Tämän 35 jälkeen reaktioseokseen lisättiin 20 ml vettä ja 20 ml etyyliasetaattia, sitten orgaaninen kerros erotettiin ja 36 87647 pestiin peräkkäin 10 ml :11a vettä ja 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja sitten kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin tislaamalla alennetussa paineessa näin saatuun kiteiseen 5 ainekseen lisättiin 5 ml isopropyylialkoholia, kiteet eristettiin suodattamalla, jolloin saatiin 180 mg (saanto 86,0 %) metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6- metoksinikotinaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 1 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset. 10 Viite-esimerkki 3 5 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia liuotettiin 200 mg metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikotinaattia ja lisättiin huoneenlämpötilassa 110 mg kaliumkarbonaattia ja 0,11 g metyylijodidia ja sit-15 ten muodostuneen seoksen annettiin reagoida tunti samassa lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin 20 ml vettä ja 20 ml etyyliasetaattia, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 10 ml:11a vettä ja 10 ml :11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja sitten kuivattiin vedettömän 20 magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja sitten näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 5 ml isopropyylialkoholia, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 190 mg (saanto 90,7 %) metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-f luori-6-metoksini-·* 25 kotinaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 1 saadun yhdisteen fysifkaaliset arvot olivat identtiset.
‘ Viite-esimerkki 4
Seoksen, jossa oli 9,5 g metyyli-2-( 2,4-difluori-·’·'· fenyyliamino)-5-f luori-6-hydroksinikotinaattia, 26,5 g 30 fosforipentakloridia ja 46,9 g fosforioksikloridia, annet-·. · tiin reagoida neljä tuntia 70 - 80 °C:ssa. Sitten reaktio- seos lisättiin vähissä erin 285 ml:aan vettä ja näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin sitten 57 ml:11a vettä. Näin saadut kiteet puhdistettiin pylväs-• 35 kromatografioimalla (Wako Silica Gel C-200, eluentti: to-lueeni), jolloin saatiin 3,5 g (saanto 34,7 %) metyyli-6-
II
37 8 7 ο 4 7 kloori-2-( 2,4-difluorifenyyliamino ) -5 - f luorinikotinaattia, sp. 137 - 139 °C. Sp. 139,5 - 140,5 °C (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteristä), IR (KBR) cm'1: v c=0 1695, NMR (CDClj) δ-arvot: 3,93 (3H, s), 6,61 - 7,06 (2H, m), 5 7,94 (1H, d, J = 9 Hz), 8,15 - 8,57 (1H, m), 10,13 (1H, bs).
Viite-esimerkki 5 10 ml:aan metyleenikloridia suspendsoitiin 500 mg metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksi-10 nikotinaattia, muodostuneeseen suspensioon lisättiin 440 mg 2,4,6-trimetyylibentseenisulfonyylikloridia ja 220 mg trietyyliamiinia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Tähän liuokseen lisättiin 15 ml vettä ja orgaaninen kerros ero-15 tettiin, pestiin 15 ml:11a vettä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 15 ml dietyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla saatiin 660 mg (saanto 81,9 %) metyyli-2-(2,4-20 difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-( 2,4,6-trimetyylibentsee nisulf onyylioksi )nikotinaattia, sp. 153 - 155 °C. Sp.
155 - 156 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm'1: vc=0 1700, NMR (CDC13) δ-arvot: 2,33 (3H, s), 2,59 (6H, s), 3,92 (3H, s), 6,32 - 6,84 (2H, m), 6,92 (2H, ' 25 s), 7,35 - 7,94 (1H, m), 8,05 (1H, d, J = 9 Hz), 10,17 (1H, bs).
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin yllä: * : ‘ Metyyli-2-( 2,4-dif luorifenyyliamino )-5-f luori-6-metaani- 30 sulfonyylioksikotinaatti, sp. 120 - 121 "C (kiteytetty
* uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm'1: v C=Q 1690, NMR
(CDClj) δ-arvot: 3,30 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,60 - 7,15 (2H, m), [7,73 - 8,33 (m) ja 8,07 (d, J = 9 Hz) (2H)] ja : 10,00 (1H, bs).
...* 35 Etyyli-2-( 2,4-dif luorifenyyliamino )-5-f luori-6-( 2,4,6- tri-isoropyylibentseenisulfonyylioksi)nikotinaatti, sp.
38 87 6 47 147 - 148 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm'1: υ C=G 1700, NMR (CDC13) 6-arvot: 1,21 (12H, d, J = 7Hz), 1,28 (6H, d, J = 7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 2,55 - 3,30 (1H, m) [3,70 - 4,60 (m) ja 4,73 (q, J = 7 Hz) 5 (4H)], [6,20 - 7,30 (m) ja 7,20 (s) (4H) ], [7,50 - 8,30 (m) ja 8,10 (d, J = 9 Hz) (2H) ], 10,33 (1H, bs).
Viite-esimerkki 6 7 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia suspendoitiin 700 mg metyyli-6-kloori-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-10 fluorinikotinaattia ja muodostuneeseen suspensioon lisät tiin huoneenlämpötilassa 340 mg trietyyliamiinia ja 210 mg etaanitiolia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida neljä tuntia 50 “C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseok-seen lisättiin 40 ml etyylisetaattia ja 30 ml vettä ja 15 seoksen pH säädettiin arvoon 2 2N kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 20 ml:11a vettä ja 20 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja 20 näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 10 ml heksaa-nia, sitten kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 620 mg (saanto 81,9 %) metyyli-6-etyylitio-2-(2,4-difluo-rifenyyliamino)-5-fluorinikotinaattia, sp. 113 - 114 °C. Sp. 113,5 - 114 °C (kiteytetty uudelleen di-isopropyyli-25 eetteristä), IR (KBr) cm'1: vc=0 1680, NMR (CDC13), 6-arvot: 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 3,07 (2H, q, J = 7 Hz), 3,90 (3H, s), 6,50 - 7,20 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 10 Hz), 7,80 - 8,50 (1H, m), 10,00 (1H, bs).
Metyyli-2-( 2,4-dif luorifenyyliamino ) -5 - f luori-6-fenyyli-30 tionikotinaatti saatiin samalla tavoin kuin yllä, sp.
128 - 128,5 °C (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieette-ristä), IR (KBr) cm'1: vc=0 1685, NMR (CDC13) 6-arvot: 3,90 : (3H, s), [6,80 - 8,0 (m) ja 7,77 (d, J = 10 Hz) (9H)], 10,25 (1H, bs).
35 li 39 87647
Viite-esimerkki 7 10 mitään N,N-dimetyyliformamidia suspendoitiin 1,00 g metyyli-6-kloori-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluorinikotinaattia ja muodostuneeseen supensioon lisät-5 tiin 750 mg 3-aminopyrrolidiinidihydrokloridia ja 1,44 g trietyyliamiinia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia 70 °C:ssa. Tämän jälkeen reaktio-seokseen lisättiin 50 ml kloroformia ja 50 ml vettä ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 25 ml:11a 10 vettä ja 25 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 5 ml dietyylieette-riä, sitten kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 15 1,10 g (saanto 95,1 %) metyyli-6-(3-amino-l-pyrrolidinyy- li)-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluorinikotinaattia, sp. 139 - 140 °C, IR (KBr) cm'1: v,. t) 1670, NMR (CDC13) 6-arvot: 1,58 - 2,27 (2H, m), [3,17 - 4,10 (m) ja 3,84 (m) (8H)], 6,57 - 7,12 (2H, m), 7,58 ( 1H, d, J = 14 Hz), 20 8,10 - 8,62 (UI, m), 10,32 ( 1H, bs) .
Samalla tavoin kuin edellä saatiin metyyli-6-( 4-asetyyli-l-piperatsinyyli )-2- ( 2,4-dif luorifenyyliamino ) - 5-fluorinikotinaatti, sp. 172 - 173 °C (kiteytetty uudel-. . leen etyylisetaatista), : 25 IR (KBr) cm'1: v c=0 1680, 1650 NMR (CDC13) δ-arvot: 2,13 (3H, s), [3,32 - 4,12 (m) ja 3,85 (s) (UH)], 6,57 -·: 7,07 (2H, m),7,68 (1H, d, J = 13 Hz) 7,77 - 8,18 (1H, m), 10,65 (1H, bs).
30 Viite-esimerkki 8 6,5 ml:aan kloroformia liuotettiin 650 mg metyyli-: 6-( 3-amino-l-pyrrolidinyyli)-2-(2,4-difluorifenyyliami- no)-5-fluorinikotinaattia, muodostuneeseen liuokseen lisättiin 190 mg asetanhydridiä ja sitten muodostuneen seok-35 sen annettiin reagoida 10 minuuttia huoneenlämpötilassa. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa pai- 4o 8 7 o 4 7 neessa. Näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 2 ml dietyylieetteirä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 720 mg (saanto 99,4 %) metyyli-6-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli )-2-( 2,4-dif luorifenyyliamino )-5-fluoriniko-5 tinaattia, sp. 199 -200 °C. Sp. 202 - 203 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm'1: v c=0 1675, NMR (CDCl3-DMSO-d6) 6-arvot: [1,63 - 2,27 (m) ja 1,91 (m) (5H)], [3,38 - 4,62 (m) ja 3,82 (s) (8H)], 6,63 - 7,17 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 14 Hz), 7,83 - 8,60 (2H, m), 10 10,30 (1H, bs).
Viite-esimerkki 9 3 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia suspendoitiin 120 mg 3-aminopyrrolidiinidihydrokloridia ja muodostuneeseen suspensioon lisättiin 250 mg trietyyliamiinia ja sitten 15 muodostuneen seoksen annettiin reagoida viisi minuuttia huoneenlämpötilassa. Sitten raktioseokseen lisättiin 300 mg metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4, ö^-trimetyylibentseenisulfonyylioksi )nikotinaattia ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida 1,5 tuntia huo-20 neenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin 10 ml kloroformia ja 10 ml vettä ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 10 ml :11a vettä ja 10 ml :11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Sitten orgaaniseen kerrokseen 25 lisättiin 100 mg asetanhydridiä ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida 10 minuuttia huoneenlämpötilassa ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 5 ml ' " dietyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saa- • : 30 tiin 210 mg (saanto 82,4 %) metyyli-6-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-2-(2,4-di-fluorifenyyliamino)-5-fluorini-kotinaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkkissä 8 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
Samalla tavoin kuin yllä saatiin metyyli-6-(4-ase-: 35 tyyli-l-piperatsinyyli)-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5- fluorinikotinaatti.
4i 87047 Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 7 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
Viite-esimerkki 10 39 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia liuotettiin 5 3,89 g metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6- (mesityleenisulfonyylioksi)nikotinaattia ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin 1,34 g tiofenolia ja 1,23 g tri-etyyliamiinia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida viisi tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen 10 reaktioseokseen lisättiin 120 mg etyyliasetaattia ja 120 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloo-rivetyhapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 80 ml :11a vettä ja 80 ml :11a kyllästettyä natrium-kloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsul-15 faatin päällä. Liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 20 ml n-heksaania, näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 2,85 g (saatno 90,2 %) metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-fenyylitionikoti-20 naattia, sp. 126 - 128 °C. Tämän yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat samat kuin viite-esimerkissä 6 saadun yhdisteen.
Samalla tavoin kuin yllä saatiin metyyli-2-(2,4-. . difluorifenyyliamino)-6-etyylitio-5-fluorinikotinaatti.
; - * 25 Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 6 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot.
·..." Viite-esimerkki 11 : ·' 60 ml: aan tetrahydrof uraania liuotettiin 2,00 g ' ' : metyyli-2-( 2,4-dif luorifenyyliamino ) -5-f luori-6-metoksini- 30 kotinaattia ja lisättiin huoneenlämpötilassa 25,5 ml IN natriumhydroksidivesiliuosta, jonka jälkeen muodostuneen .·. : seoksen annettiin reagoida 7 tuntia palautus jäähdy tysläm- pötilassa. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatuun jäännökseen lisät-’. * 35 tiin 100 ml etyylisetaattia ja 100 ml vettäja sitten muo- · dostuneen seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloorivety- 42 8 7 6 47 hapolla. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 50 ml :11a vettä ja 50 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin 5 saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 10 ml dietyylieet-teriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 1,40 g (saanto 73,3 %) 2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6- metoksinikotiinihappoa, sp. 237 - 240 °C. Sp. 239 - 240 °C (kiteytetty uudelleen asetonista), IR (KBr) cm'1: vc„0 1665, 10 NMR (DMS0-d6) 6-arvot: 3,98 (3H, s), 6,76 - 7,48 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 11 Hz), 8,10 - 8,60 (1H, m), 10,51 (1H, bs).
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin yllä: 15 6-kloori-2-( 2,4-dif luori fenyy.1 iamino )-5-f luorinikotiini- happo, sp. 226 - 228 “C (kiteytetty uudelleen bentseenis-tä), IR (KBr) cm'1: vc=0 1680, NMR (asetoni-d6) 6-arvot: 6,60 - 7,41 (2H, m), [7,90 - 8,50 (m) ja 81,10 (d, J = 9 Hz) (2H)], 10,30 (1H, bs), 10,64 (1H, bs).
20 2-( 2,4-difluorifenyyliamino)- 5-f luori-6 - ( 2,4, 6-trimetyyli- bentseenisulfonyylioksi)nikotiinihappo, sp. 179 - 180 °C (kiteytetty uudelleen bentseenistä, ), IR (KBr) cm'1: v c,0 1665, NMR (asetoni-db) 6-arvot: 2,32 (3H, s), 2,55 (6H, s), [6,37 - 8,52 (m) ja 7,05 (s) (7H)], 8,24 (d, J = 9 Hz), 7 25 10,37 (1H, bs).
2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-( 2,4,6-tri-isopro-pyylibentseenisulfonyylioksi)nikotiinihappo, sp. 163,5 -: 164,5 °C (kiteytetty uudelleen bentseenistä), IR (KBr) ’ cm'1: vc=0 1675, NMR (CDCl3-DMSO-d6) 6-arvot: 1,22 (12H, d, :V: 30 J = 7 Hz), 1,30 (6H, d, J = 7 Hz), 2,55 - 3,30 (1H, m), 3,70 - 4,40 (2H, m), [6,20 - 8,30 (m), 7,22 (s) ja 8,18 : (d, J = 9 Hz) (6H).
- - 6-etyylitio-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluorinikotii- nihappo, sp. 209 - 210 °C (kiteytetty uudelleen bentsee-35 nistä), IR (KBr cm'1: v c,0 1665, NMR (asetoni-d6) 6-arvot: 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 3,14 (2H, q, J = 7 Hz), 6,70 - li 43 'i 7 ό 4 7 7,50 (2H, m), [7,60 - 8,50 (m) ja 7,80 (d, J = 9 Hz) (2H)], 9,70 (1H, bs), 10,27 (1H, bs).
2-( 2,4-dif luorifenyyliamino) -5-fluori-6-fenyylitionikotii-nihappo, sp. 264 - 265 °C (kiteytetty uudelleen etyyliase-5 taattietanolista tilavuussuhteessa 1:1), IR (KBr) cm'1: vc,0 1660, NMR (DMS0-d6) δ-arvot: 6,00 - 7,73 (8H, m), 7,85 (1H, d, J = 10 Hz), 10,58 (1H, bs).
Viite-esimerkki 12
Seokseen, jossa oli 30 ml tetrahydrofuraania, 10 ml 10 metanolia ja 4 ml vettä, suspendoitiin 980 mg metyyli-6-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli )-2-( 2,4-difluori fenyyli-amino)-5-fluorinikotinaattia, lisättiin 5,3 ml IN natrium-hydroksidivesiliuosta ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida kolme tuntia 65 °C:ssa. Sitten reaktio-15 seos lisättiin seokseen, jossa oli 50 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä, vesikerros erotettiin ja kerroksen pH säädettiin arvoon 2,0 IN kloorivetyhapolla. Näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin peräkkäin 2 ml:11a vettä ja 2 ml :11a etanolia ja saatiin 880 mg (saan-20 to 93,0 %) 6-(3-asetyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-2-(2,4- difluorifenyyliamino)-5-fluorinikotiinihappoa, sp. 232 -234 °C. Sp. 233,5 - 236 “C (kiteytetty uudelleen asetoni-metanolista, tilavuussuhde 1:1), IR (KBr) cm"1: v c,a 1645, NMR (TFA-dJ δ-arvot: [2,00 - 2,88 (m) ja 2,28 (s) (5H)], ' 25 3,62 - 5,03 (5H, m), 6,82 - 7,80 (3H, m), 8,27 (1H, d, J = 13 Hz).
Samalla tavoin kuin yllä saatiin 6-(4-asetyyli-l-’ piperatsinyyli)-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluoriniko- tiinihappo, sp. 243 - 244 °C (kiteytetty uudelleen etyyli-30 asetaatti-etanolista (tilavuussuhteessa 1:1)), IR (KBr) cm-1: vc=0 1670, 1635 (olkapää), NMR (TFA-dj ) 6-arvot: 2,48 : (3H, s), 3,47 - 4,40 (8H, m), 6,83 - 7,82 (3H, m), 8,47 (1H, d, J = 13 Hz).
Viite-esimerkki 13 : 35 3,9 ml:aan metanolia suspendoitiin 130 mg metyyli- 6-( 4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-2-(2,4-difluorifenyyli- 44 87047 amino)-5-fluorinikotinaattia ja lisättiin 3,33 ml 2N nat-riumhydroksidivesiliuosta ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia palautuslämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin 2 ml vettä ja seoksen pH säädet-5 tiin arvoon 8,5 IN kloorivetyhapolla, sitten näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin 2 ml:11a vettä ja saatiin 110 mg (saanto 98,2 %), 2-(2,4-difluori-fenyyliamino)-5-fluori-6-(1-piperatsinyyli)-nikotiinihap-poa, sp. 279 - 281 °C, IR (KBr) cm'1: vCiQ 1625 (olkapää), 10 NMR (TFA-dJ δ-arvot: 3,53 - 4,33 (8H, m), 6,87 - 7,77 (3H, m), 8,53 (1H, d, J = 13 Hz).
Samalla tavoin kuin yllä saatiin 6-(3-amino-l-pyr-rolidinyyli )-2-( 2,4-dif luorifenyyliamino )-5-fluorinikotii-nihappo, sp. 249 - 250 °C, IR (KBr) cm'1: vc=0 1630 (olka-15 pää), NMR (TFA-dJ δ-arvot: 2,47 - 2,92 (2H, m), 3,72 - 4,23 (2H, m), 4,23 - 4,73 (3H, m), 6,95 - 7,77 (3H, m), 8,36 (1H, d, J = 13 Hz).
Viite-esimerkki 14 150 ml:aan metyleenikloridia suspendoitiin 5,00 g 20 2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-metoksinikotiini- happoa, lisättiin 5,98 g tionyylikloridia ja kolme tippaa N,N-dimetyyliformamidia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia palautuslämpötilassa. Liuotin ja tionyylikloridin ylimäärä poistettiin tislaa-25 maila alennetussa paineessa ja näin saatuun kiteiseen ai-: '·· nekseen lisättiin 10 ml n-heksaania, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 4,87 g (saanto 91,7 %) 2-(2,4- ’ : difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-metoksinikotinoyyliklori-
dia, sp. 153 - 154 °C. Sp. 154 -155 °C (kiteytetty uudel-30 leen metyleenikloridista), IR (KBr) cm"1: v c=0 1680, NMR
(CDC13) 6-arvot: 3,98 (3H, s), 6,60 - 7,10 (2H, m), [7,70 -.... 8,30 (m) ja 8,06 (d, J = 10 Hz) (2H) ] , 9,65 ( 1H, bs).
Taulukossa 3 esitetyt yhdisteet saatiin samalla * * ♦ « tavoin kuin yllä.
li 45 87 647 IT) —. _.
- O N ' 3 ·· ·—» κ ΠΤ O -—' 3 +j ra co m ro m E >c
0 I I! ·χ ro -P
> > in h i-i-v*· ces
Pam n K -n ces vo ·χ χ χ | CN ^ 1 —- tJ -.0^- ^ °0 N CO ~ Γ~-- ίΠ ·χ m ~ 04 x· s LO -—. α Γχ (N xj> -—- *» ε <—i n ·* —· i—*—> VO CN χ— h} ' <5? -x
Ό I ,—i . N
Γ0 I χ S 00 -χ x N in —.. —.a iH O —.^rcNcn Ό SC r*· E E σι U en en — X) -x “ n QS oo x II ro 13 u a - o χ a ι-o o o •»e a χ a cn -»τ^χΐη- * -κ m »x —. r-t r-π χ en "X Ό N_____ — e-χ E TS E r-~ —- co i i i a -s· o ' m ro χ « o cn o m
Jr S myosin cn r r cn cc n P Z » ·χ i—I *x X. CO r—I χ. *x x £ oi ό w u\ r-t—^vor^r^co ^ * * -P--- a> n h — <-> m u > ^ ° 2 a o o 2 « ·· t r>
5 H H H
ή fr* en i
° = £ 2 I
UWZ Α^λ1-----,- /TTV II I >1 \ Ä r—i 10 rH ^
\_/ CU -H CU CV
/ \ -a e ts o
Cp ή 3 m d p —.
·“·. —* d ees d QptsJ
K U en o -P
O >λΜ >i en tn — +j as +j -h -h
00 -p ,C -P I P
• · ro a) I QJ -H QJ
• · a -h .p e cN+j-d+J
“ ' CO I >1 «· >1 -P
in Q) e I—i <U e QJ
-· x 4J as —. i -P as eu
., VO -H CU ees O -H CU -H
• ' n^P4J ^Λ!ΗΗ
» - . rH rH
! I
P ro p ... i a o 04 ro i en i
O ·Η | -H
a) en <u \ I / y i V Ψ * r-4 T o! ... .p tl) 1 : . : as -h 46 87 6 47 o o o ro V V - - m r» —
I K X
'O (N <n SO —' — N *· , . „ .
K VO Γ-
Il * N N
'O —' K X —s — n o .—. —. a tn
m -X g rHOT ε H .Q
xl -p r- — il ja — n II ι-j
* ' l“3 ID - O X
X X ' O * X rH - rH
iH ro * —. k Ό H ** en Ό ~-* ~ CT ε o — 00'—· ·—· I I 'S·
Γ' ro « « o o "N o ro <n LO
Γ» <N X X CO ro O VO <Ti *.
^ vCNCN k k V
<js i-i —* - r*» r* σι vor-r-H
„ -te nj * * o___ Λ!
-P
fÖ •ro in o ro oo en vo vo
OH H
Λί -V ____ 3 >1 3 >i £ <β Hl m ,
eh H M 5 O
ϋ % >i 2 ir . oo
s h SS
H C ~ e
·* <D (0 S
: ~ ® +! H S H
. ^ “ CD ,Η UI
* ^ (11 C H i—I -H
°0 ω e i <u ε
1^2 σ> Ό P
10 2 S r- 3 0
00 P m rH 3 VH
en :·. s C°)
H
Λ · li 47 37047
Viite-esimerkki 15 10 mlraan metyleenikloridia liuotettiin 500 mg 2-( 2,4-di f luorifenyyliamino )-5-fluori-6-( mesityleenisul-fonyylioksi)nikotinoyylikloridia ja muodostuneeseen liuok-5 seen lisättiin tiputtaen -20 °C:ssa 1 ml metyleenikloridi-liuosta, jossa oli 77 mg imidatsolia ja 120 mg trietyyli-amiinia, ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseokseen lisättiin 5 ml vettä ja seoksen pH säädettiinarvoon 2,0 2N 10 kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 5 ml:11a vettä ja 5 ml :11a kyllästettyä natrium-kloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 2 15 ml di-isopropyylieetteriä, sitten kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 485 mg (saanto 91,1 %) l-[2-(2,4-di f luorifenyyliamino) -5-fluori-6 - ( mesityleenisul f onyyliok-si )nikotinoyyli] imidatsolia, sp. 98 - 101 “C. Sp. 103 -105 °C (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteri-dietyy-20 lieetteristä (tilavuussuhteessa 5:2)), IR (KBr) cm'1: υ c=0 1670 NMR (CDC1,) 6-arvot: 2,33 (3H, s), 2,60 (6H, s), 6,35 - 8,15 (9H, m), 9,60 (1H, bs).
Taulukossa 4 esitetyt yhdisteet saatiin samalla , , tavoin kuin yllä.
• · # · · 48 8 7 647 CD o
O (N
m » v · n m co +J s co i co 0 co Λ - m J3 >1 —. vo -
!-i in * N V
cd r- X X i£> K £
1 ^ r—I Γ"» iH
•O VO '—· It « '—·
>3 — K
S* ''s. *“ en N CM m vo —. Γ" * x vo m tn
T3 CO v +3 Γ" ·ν JQ
en I σι II cv i—I O ·> * >} O » ϋ ω x *· x - cn x Q S m — en - — v «h O Q —' £ —'CT'E co
* I
k -* m - ao - « m <o ^---/ en x cn x x o co k ·ν cn k «s X m — h ~ - co m S * 2 * * -k
Ϊ V
r — o
H ij O
^ Λ o o o 0 Sc5 vo r* 1 m «< m w Ή vo vo vo rr^ S - »- - ^ h ° U b 3 H g 3 Z B Va fl____ 5 0 = 0 Ä-(oVfc JS «=* 3 N—/ \—/ H I I “ CO / /N CO ·Η ·Η
Eh \ vJ ,¾ >ι -M <1> -PO) )-( Pm ~ +J Ό +3 Ό
, x :π3 ιίί 03 PX
™ >1+3 >, Cd 3 >i Π) 3 •~L· +3 tfl +J+Jlfl +3+3 0)
Ph +J -H +3 <D · +J CU ·
CD G 0) 10 r+ 1) W H
+3 CD +3 cd -H +3 cd -H
' r : >1 <U >i-r4 +J >1-H +j (1) CO O) iH QJ Γ-Η — +3+3 +3 >i ' +3>i- " O -H e -H >1 (0 -H >1 (0 O Λ* 0) Λ!+3+3 Λ!+3+3 ,. — — +3 — d> cn — <i) to
Η -H
•CnCrHCCr-lCC
Gj CD *< 03 <d I— CU 03 CO I—I Cl) IHOICO <U m
I r—I 1 I—I CO I iH CO
m η ιό h inH3i •.a) «. 0) 0) — ^0)0)
CM^JoTJ+CJrMo^tJX
γ·~ 3 n· 3 i ·· vo 3 I
m3 h 3 G ή m 3 G
1 ”« A A (°) £ <U +3 ^ s w
II
49 8 7 6 47
Viite-esimerkki 16 7 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania liuotettiin 200 mg 2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-metoksini-kotinoyylikloridia ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin 5 tiputtaen -20 ... -10 °C:ssa 1 ml vedettömän tetrahydro-furaanin liuosta, jossa oli 45 mg imidatsolia ja 65 mg trietyyliamiinia, ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Sitten seokseen lisättiin huoneenlämpötilassa 150 mg magnesiumetoksikar-10 bonyyliasetaattia, muodostunewen seoksen annettiin rea goida 30 minuuttia palautusjäähdytyslämpötilassa ja sitten reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 10 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä. Seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, siihen 15 lisättiin 5 ml vettä ja sitten sen pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä natriumvetykarbonaattivesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 5 ml :11a vettä ja 5 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. 20 Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 1 ml di-isopro-pyylieetteriä, sitten kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 190 mg (saanto 81,7 %) etyyli-2-[2-(2,4-difluori-: .·. fenyyliamino)-5-fluori-6-metoksinikotinoyyli]asetaattia, 25 sp. 148 - 149 °C, sp. 149 - 150 °C (kiteytetty uudelleen bentseenistä ), IR ( KBr ) cm'1: v C=Q 1745, NMR (CDC13) 6-arvot: 8 ; 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 3,90 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,27 : (2H, q, J=7 Hz), 6,65 - 7,35 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 10 · Hz), 7,73 (1H, d, J = 10 Hz), 7,90 - 8,40 (1H, m), 11,19 30 (1H, bs).
Viite-esimerkki 17 :*·.· Toistettiin viite-esimerkkien 14 ja 16 menetelmä ja saatiin taulukossa 5 esitetyt yhdisteet.
50 87 047 en en cn o Λ <n 3 m *» s. 0 33 ro ~ 33 n« Λ3 oi 33 ro +j '—' r~~ N (H — « Π3 IS-—1 ^ -n r-~ en en oi cn 4j σι eo II rH ro O V ». I"0 C7\ n ^ ^ o io -v r\i 33
ij - o CN
£ ' ' Ό H - — ‘h N N · ^ N O —.
K K 33 — 33 en K
.— r-- r~ f—i = r·" n ^ no II II — Il ro * ~ H *3) h) * 1-3 —- ,_ U en 33 - N —.
Q '-OH * 33 £ U +J ö1 - +Jcnr^'— '"'f' Il
- - O « - *“3 O
03 33 33 * m K 33 ro —.
2 COO!—*νΓΟΙΟ·»«ν(β 2 — — £ oo — '—err^'—
4J ^ I
n Huo-or-r^-mo s ro oi 33 o cn in 33 ro σ\
<, *" ** OI *V » n CN
<H'3,^coHeN'-'voeo -μ u 3 7 " § *. S § 0
o O h M O
M \ „ \_k -H — N
M Λ / ~ /~~\ tn W U m o 3 O =< 2 —( O ^ no -h \_/ \ / Q * r~ r»
3J /Τ' —· -H rH
« (02 * s
En oi ____
OS
1 e 1 I S
• · >1 <U -H -H $ cu £3* -μ - JJ ^ Q) en : · » U 5rS o'5 m -o -h ' λ ° 3 ^ en ** 33 e ^ no Ξ rL-h o 3 0) w cr 3 g' Π vo 0)
; . g «Λ TT-h Z I -P
___ *5 “·,ρ i 4j o -μ e :: d S e> -h « ^ 2 £ ^ σ^η-,φ H U35 ro
O
m <U CO <U
S SJL s Γ“ Φ ^ rH O) U 2 I: si 87647
- CT
tr ' * (N x K — χ x m x
fO N X CS x -H
X rs χ·* r~ χ— 3 r- χ- 3 oo II rs ~ o
(N t) so es —.rs -P
v o -s £ x P
«H * s rr oo * Ό ro χ i - - x o X -- *. - CT x -—. rs [—
CN NX Λ ^X -χ 01 — V
x" X SO x X X ™ N t— ^X
Γχ — —. so «3· '—' x x lo tn ' ' Il B - — —*—- r~ X ro « λ —x *”) en —« H rs *x —x n rs x /—1—v n .—. >-3 — r~ N x
—x x tn χ«χΧ-χ —. —» x tn IXX
£ tn Λ Ό H H E £ E Γχ Xl χ o es Η ι-t —’ll " —· x- — Il -ΡσινοιΗχ^ i-oxx* t^x x x. a
CN X X .—. LO O O O x χ CO lO l"0 SO
HxHCSNtSLO—.^«-xtNxf—I X 00 n 'O —-i x x v tn v tn *x^ eo x x x *x oo x— ''rxrn^^ixx'®— —· ^ .—. T3 o
I ro II I I I I fx NN iH
torson (Sh)Li-iorxoroooo m χ χ * ιο cxt x rs so r- on ro rs S3 o v es r~ Γχ χ ~ X -χ O X x χχχχχχχ—i x II II r—( .
Γχ r- m rH4Jrsroros3rxrxooiH h Ό 1-3 χ- £ O___
M
-P
(0 •γ ιο
^ ° O
_y ro ro o Γχ r*x
•—l '—t «-I
3 ffl Eh ---1--------
H I I
ai -x o tn Ό I :<ö tn -h
. . 3 O -P -HP
• · · 3 P tn id) . cvh -h +j
>1 O P >103 -P
: ·.. l0 -P tn (U _ -P cu “> +j -h +j C2 -p e qj ·· _? <u i -p ° o o -h
™ +J -H φ 'P-PtDrH
2J >ιΌ tU >iH >i T^QJ-H 1/1 Φ -H >, : +J e ή ** -p ti> a
Tj -h a) >i <n -h ό o - ^ il (D >1 O Λ! 3 P :<Ö
1-1 χ- <H CU <Hx^3Q,4J
P ro p Λ O Λ . : i en i
•H I *H
V φ : : p i cu en
. ‘- I -P
... - -H H
52 87647 cn (Π ^ m σ1 t" ,q ** η - m χ X O S k κ Η cn *s ro χ Γ' - χ — CO ΓΜ ι-l I — κ ο —
CH 00 CN —, CN
«a en ή «N £ υ-)
*»*«.—. \ ίΊ 00 «.CN
ro tn en cn ·* » ι * Λ ί1 Β η ~ ,-ι - ' «Ν Γ~ - χ ro r—ι N N X n — r-~ .—. n ό~ “ I I H X £ O «x uo '—‘ ' „ r~ r~—· r« cn * .Q r» — <-'-' . e
li II II ^ n _ Λ N
»-3h3(N »O X Γ- N * O) '---' N X
-H OIXX — — X —. TP X
' ' *i—ir^^Tr—I -6 6 r^giHi—I
P 01 pH P VO ι—I —' P ^ Il Il Ή ·* Il ö) hj ' n io h o - ro o oo oo XX X en tn ΧΓ'^αο^ » rH - ro
ro cn —. ro *» - - *v ro cn *» cn O1 ·> 'vJ
ro — Ό o — oj —· -^r —- ·—· (~^ — oo
I N >—1 II II
Γ~· O - X 00 X *· Γ^ΓΟίΝΠίΠΓ'Γ'ΓΟΟ on cn X cn ro [ x * cNcnoroeor—i^roo
·ν 0^ ^ K | >—I
ι—I ro b ^ E r—li—ι cn ro ro -n* vo r·" oo (0
O
λ;
P
(0 •r~ ___ * ·* m o o »no m «n ro Tp ro r-~ vo r~ vo
O »H f—I (—I ι—I pH
3----- pH III .
P . 1 C · .H :<U pH H
03 in I pH <U P m ΰ E-· (UC-h-h t) en -oitn -p <1) P -p 3 -H o m .h ^ : Ή φ -P 3 C 2Ϊ1η : * h rt * tu 3 ^ rH rt rt — >, <1) . 2 3 .
: · o) -P -P ό p m ;? Ί 5 ^ :-· ^ t3 a) w ·· p p ij -S m ro o in -H o O C InC^pg ; H 3 U Cd -ΗΡΦ jj .u ι h I -H rt vo Co 42 oo t. In . h h
ΙΛ >ipH rt <U HO) Ή ™ S
*· ·. P >( in Ό IPC iScIj.
CN P Cn Λί X O -HO) ^ -H m ,-H
ro Q) P 0) 3 KO X d) ooJjSS.h HPJIBI» Ή ~ rH 2 £
- 4 6 .P
.*·. O O
...‘ < < li 53 8 7 ö 4 7
Viite-esimerkki 18 4 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania liuotettiin 200 mg 1-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(mesi-tyleenisulfonyylioksi)nikotinoyyli]imidatsolia, lisättiin 5 90 mg magnesiumetoksikarbonyyliasetaattia ja sitten muo dostuneen seoksen annettiin reagoida 20 minuuttia 50 -60 °C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 10 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä, ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloorivetyhapolla. Orgaa-10 ninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 5 ml:11a vettä ja 5 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 1 ml dietyylieette-15 riä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 175 mg (saanto 84,2 %) etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(mesityleenisulfonyylioksi)nikotinoyyli]asetaat-tia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 17 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.
20 Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin yllä: etyyli-2- [2- ( 2,4-dif luorifenyyliamino) - 5-fluori-6-metoksi-nikotinoyyli]asetaatti . . etyyli-2-[ 2-( 2,4-dif luorifenyyliamino )-6-etyylitio-5-f luo- ;; 25 rinikotinoyyli]asetaatti etyyli-2-[2-( 2,4-difluorifenyyliamino )-5-f luori-6-fenyyli-tionikotinoyyli]asetaatti.
Näiden yhdisteiden ja viite-esimerkeissä 16 ja 17 : saatujen vastaavien yhdisteiden fysikaaliset arvot olivat - : 30 identtiset.
Viite-esimerkki 19 | 37 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania suspendoi- tiin 930 mg 6-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluorinikotiinihappoa, lisättiin 35 jäissä jäähdyttäen 760 mg N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja : .. sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida 12 tuntia 54 o 7 6 4 7 huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 570 mg magnesiumetoksikarbonyyliasetaattia ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia 60 °C:ssa. Reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 100 ml etyyli-5 asetaattia ja 50 ml vettä, seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloorivetyhapolla ja sitten orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaniseen kerrokseen lisättiin 50 ml vettä ja sen pH säädettiin arvoon 7,0 kyllästetyllä natriumvetykar-bonaattivesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin, pes-10 tiin peräkkäin 50 ml :11a vettä ja 50 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografroimalla (Wako Silica Gel C-200, eluentti 15 kloroformi-etanoli (tilavuussuhde 200:1) ja saatiin 610 mg (saanto 55,7 %) etyyli-2-[6-(3-asetyyliamino-l-pyrroli- dinyyli)-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluorinikotinoyy-li]asetaattia, sp. 182 - 184 °C.
Viite-esimerkki 20 20 94 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania suspendoi- tiin 2,34 g 2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydr-oksinikotiinihappoa, lisättiin jäissä jäähdyttäen 2,00 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. 25 Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 3,50 g magnesium-etoksikarbonyyliasetaattia, seoksen annettiin reagoida 1,5 ·; tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa, sitten reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 150 ml etyyliasetaattia ja .·’ 150 ml vettä, ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 6N kloo- \V 30 rivetyhapolla. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin peräkkäin 80 ml :11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-vesiliuosta ja 80 ml :11a vettä, sitten lisättiin 80 ml vettä ja pH säädettiin arvoon 2,0 6N kloorivetyhapolla.
Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 80 ml :11a 35 vettä ja 80 ml:Ilo kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ·’ ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä.
55 8 7 6 47
Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 8 ml dietyyli-eetteriä, sitten kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 1,93 g (saanto 66,2 %) etyyli-2-[2 —(2,4-difluori-5 fenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikotinoyyli]asetaattia, sp. 161 - 162 °C. Sp. 161,5 - 162 °C (kiteytetty uudelleen bentseenistä), IR (KBr) cm'1: v Ci0 1715, 1665, NMR (CDC13) 6-arvot: 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 3,74 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 6,57 - 7,69 (4H, m), 10,17 (1H, bs), 11,52 10 (1H, bs).
Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-2-[5-fluo-ri-2-(4-fluorifenyyliamino)-6-hydroksinikotinoyyli]ase-taatti, sp. 185 °C (hajoaa) (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm'1: vc=0 1715, 1685, NMR (CDC13) 6-15 arvot: 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 3,75 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 7,08 - 7,34 (4H, m), 7,48 (1H, d, J = 11 Hz), 11,86 (1H, bs).
(2) Toistettiin kohdan (1) menetelmä sillä erolla, että reaktiolämpötila ja reaktioaika muutettiin vastaavas-20 ti 60 °C:ksi ja kolmeksi tunniksi ja saatiin etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikotinoyy-li]asetaatti, saanto 34,5 %.
Viite-esimerkki 21 : 30 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania liuotettiin 25 700 mg 6-kloori-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluoriniko- tiinihappoa, lisättiin jäissä jäähdyttäen 1,13 g N,N'-kar-bonyylidi-imidatsolia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida kuusi tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 990 mg magnesiumetoksikarbonyyliasetaat-./ 30 tia, muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia 55 °C:ssa ja reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli ' 75 ml etyyliasetaattia ja 65 ml vettä. Seoksen pH säädet- • tiin arvoon 2,0 6N kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, lisättiin 30 ml vettä ja seoksen pH säädettiin ; _ 35 arvoon 7,5 kyllästetyllä natriumvetykarbonaattivesiliuok- sella. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 30 56 87047 ml:11a vettä ja 30 ml :11a kyllästettyä natriumkloridivesi-liuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-5 fioimalla (Wako Silica Gel C-200, eluentti:bentseeni) ja saatiin 680 mg (saanto 78,9 %) etyyli-2-[6-kloori-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluorinikotinoyyli]asetaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 17 saadun yhdisteen fysfikaaliset arvot olivat identtiset.
10 Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin yllä: etyyli-2- [2-( 2,4-di f luorifenyyliamino ) — 5 — f luori-6-metoksi-nikotinoyyli]asetaa tti etyyli-2-[2-( 2,4-difluorifenyyliamino ) -6-etyylitio-5-fluo-15 rinikotinoyyli]asetaatti etyyli-2- [2 - ( 2,4-dif luorifenyyliamino ) -5-f luori-6-fenyyli-tionikotinoyyli]asetaatti etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6-trimetyylibentseenisulfonyylioksi)nikotinoyyli]asetaatti 20 etyyli-2-[6-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli )-2-(2,4-difluori-fenyyliamino)-5-fluorinikotinoyyli]asetaatti.
Näiden yhdisteiden ja viite-esimerkeissä 16 ja 17 saatujen vastaavien yhdisteiden fysikaaliset arvot olivat . identtiset.
'25 Viite-esimerkki 22 (1)3 ml:aan metyleenikloridia suspendoitiin '···' 280 mg 2-( 2,4-dif luorifenyyliamino )-5-f luori-6-metoksini- kotiinihappoa, lisättiin huoneenlämpötilassa 580 mg tio-nyylikloridia ja yksi tippa N,N-dimetyyliformamidia ja " 30 sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin ja tionyylikloridin yli-määrä poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatu kiteinen aines liuotettiin 6 ml:an metyleenik-; loridia.
35 (2)6 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania liuotet tiin 590 mg difenyylimetyylietyylimalonaattia, lisättiin li 57 3 7 6 47 -20 °C:ssa 90 mg natriumhydridiä (puhtaus 50 %) ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida tunti 0 -10 °C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin -20 °C:seen, yllä kohdasa (1) saatu metyleenikloridiliuos 5 lisättiin tiputtaen reaktioseokseen samassa lämpötilassa ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 30 minuuttia -20 ... -10 °C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin 120 mg etikkahappoa, liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja sitten näin saatuun jäännökseen li-10 sättiin 20 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä. Seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 10 ml :11a vettä ja 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin 15 poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatuun jäännökseen lisättiin 5 ml di-isopropyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 430 mg (saanto 79,2 %) difenyylimetyylietyyli-2-(2,4-difluorifenyyliami-no)-5-fluori-6-metoksinikotinoyylimalonaattia, sp. 130 -20 131 °C (kiteytetty uudelleen bentseeni-n-heksaanista (tilavuussuhde 10:1)), IR (KBr) cm'1: v c__0 1740, 1730 (olka pää), NMR CDC13) 6-arvot: 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 3,94 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 3,94 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = ; 7 Hz), 5,14 (1H, s), 6,40 - 7,64 (14H, m), 7,70 - 8,20 25 ( 1H, m), 11, 10 ( 1H, bs ) .
(3)2 ml:aan anisolia liuotettiin 200 mg difenyyli-;·; metyylietyyli-2-( 2,4-di fluori f enyy li amino ) - 5-f luori-6-met- : oksinikotinoyylimalonaattia, lisättiin jäissä jäähdyttäen 2 ml trifluorietikkahappoa ja sitten annettiin muodostu-30 neen seoksen reagoida 10 minuuttia samassa lämpötilassa. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 2 ml di-isopro-pyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 120 mg (saanto 94,3 %) etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyli-35 amino)-5-fluori-6-metoksinikotinoyyli]asetaattia.
58 8 7 ό 4 7 Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 16 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
Viite-esimerkki 23 2 ml:aan etyyliasetaattia liuotettiin 100 mg etyy-5 li-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-ö-hydroksini- kotinoyyli] asetaattia, lisättiin jäissä jäähdyttäen 15 mg diatsometaania sisältävä dietyylieetteriliuos ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 10 niin paljon etikkahappoa, että reaktioliuoksen vaahtoami-nen lakkasi. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 2 ml di-isopropyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 80 mg (saanto 77,0 %) etyyli-2-[2-15 (2,4-di f luorifenyyliamino ) -5-f luori-ö-metoksinikotinoyy- li] asetaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 16 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
Viite-esimerkki 24 4 ml:aan metyleenikloridia liuotettiin 400 mg 20 etyyli-2-[2 —(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydrok-sinikotinoyyli]asetaattia, lisättiin jäissä jäähdyttäen 300 mg 2,4,6-trimetyylibentseenisulfonyylikloridia ja 150 mg trietyyliamiinia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän . ’ 25 jälkeen reaktioseokseen lisättiin 4 ml metyleenikloridia ja 4 ml vettä, orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin ;·; peräkkäin 4 ml :11a vettä ja 4 ml :11a kyllästettyä natrium- kloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla 30 alennetussa paineessa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 2 ml dietyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 520 mg (saanto 85,8 %) etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)- 5-fluori-6 - (2,4,6-trimetyyli-.· bentseenisulfonyylioksi)nikotinoyyli]asetaattia. Tämän yh- 35 disteen ja viite-esimerkissä 17 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
li 59 87647
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin yllä: etyyli-2-[2-( 2,4-difluorifenyyliamino] -5-fluori-6-metaani-sulfonyylioksinikotinoyyli]asetaatti, sp. 98 - 99 °C (ki-5 teytetty uudelleen bentseenistä), IR (KBR) cm"1: vc=0 1730, NMR (CDC13) δ-arvot: 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 3,28 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 6,63 - 7,43 (2H, m), [7,70 - 8,23 (m) ja 7,97 (d, 3 = 9 Hz) (2H)], 10,78 (1H, bs).
10 Etyyli-2 - [ 2 - ( 2,4-di f luori fenyylianiino ) - 5 - fluori - 6- (2,4,6- tri-isopropyylibentseenisul f onyylioksi )nikotinoyyli ] asetaatti .
Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 17 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
15 Viite-esimerkki 25 1,5 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia liuotettiin 150 mg etyyli-2-[6-kloori-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluorinikotinoyyli]asetaattia, lisättiin 70 mg tiofenolia ja 60 mg trietyyliamiinia ja sitten annettiin muodostuneen 20 seoksen reagoida tunti huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 20 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloorivety-hapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin . ,·. 10 ml :11a vettä ja 10 ml :11a kyllästettyä natriumkloridi- 25 vesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsul-... faatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa ..7 paineessa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 5 ml _ ; n-heksaania, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 170 mg (saanto 94,6 %) etyyli-2-[2—(2,4-difluorifenyyli-30 amino)-5-fluori-6-fenyylitionikotinoyyli]asetaattia.Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 17 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
Viite-esimerkki 26 1 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia liuotettiin 100 mg 35 etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6- trimetyylibentseenisulfonyylioksi )nikotinoyyli]asetaattia, 60 87647 lisättiin 17 mg etaanitiolia ja 28 mg trietyyliamiinia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 3 ml etyyliasetaattia ja 3 ml vettä ja seoksen 5 pH säädettiin arvoon 1,0 2N kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 2 ml :11a vettä ja 2 ml:lla kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vededttömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatu 10 jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla (Wako Silica Gel C-200, eluentti bentseeni-n-heksanai (tilavuus-suhde 1:2)) ja saatiin 50 mg (saanto 67,4 %) etyyli-2-[2-( 2,4-dif luorifenyyliamino) - 6-etyylitio-5-f luorinikotinoyy-li]asetaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 17 15 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-fenyylitionikotinoyyli]-asetaatti. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 17 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
20 Viite-esimerkki 27 5 ml:aan kloroformia liuotettiin 500 mg etyyli-2-[6-kloori-2-( 2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluorinikotinoyy-li]asetaattia, lisättiin 260 mg 3-aminopyrrolidiinidihyd-rokloridia ja 500 mg trietyyliamiinia ja sitten annettiin 25 muodostuneen seoksen reagoida 1,5 tuntia palautuslämpöti-; lassa. Tämän jälkeen reaktioseos lisättiin seokseen, jossa : oli 5 ml kloroformia ja 5 ml vettä ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 5 ml :11a vettä ja 5 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin ve-30 dettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin - tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 2 ml di-isopropyylieetteriä, kiteet eristettriin suodattamalla ja saatiin 480 mg (saanto 84,7 %) etyyli-2-[6-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-2-(2,4-di-* 35 fluorifenyyliamino)-5-fluorinikotinoyyli]asetaattia, sp.
:140 - 141 °C, IR (KBr) cm'1: vc=o 1730, NMR (DMS0-d6) 6-ar- li 6i 87647 vot: 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,50 - 2,30 (2H, m), 3,30 - 4.40 (9H, m), 6,80 - 7,60 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 14 Hz), 8,00 - 8,70 (1H, m), 11,45 (1H bs).
Viite-esimerkki 28 5 1,5 mitään etanolia liuotettiin 140 mg vedetöntä piperatsiinia, muodostuneeseen liuokseen lisättiin annoksittain 150 mg etyyli-2-[6-kloori-2-(2,4-difluorifenyyli-amino)-5-fluorinikotinoyyli]asetaattia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 30 minuuttia huoneenlämpö-10 tilassa. Tämän jälkeen reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 5 ml kloroformia ja 5 ml vettä, ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 3 ml:11a vettä ja 3 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin 15 poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 2 ml n-heksaania, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 70 mg (saanto 41,2 %) etyyli-2-[2 — (2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori- 6-(1-piperatsinyyli)nikotinoyyli]asetaattia, sp. 121 20 123 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatti-n-heksaanista (tilavuussuhde 10:1)), IR (KBr) cm'1: v t. 0 1745, 1730 (olkapää), NMR (CDC1,) δ-arvot: 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 2,76 - 3,10 (4H, m), 3,55 - 4,00 (6H, m), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz, 6.40 - 7,20 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 14 Hz), 7,75 - 8,35 25 (1H, m), 110,10 (1H, bs).
: : Viite-esimerkki 29 • "·- 1,5 ml:aan kloroformia suspendoitiin 50 mg 3-amino- : : pyrrolidiinidihydrokloridia, lisättiin 110 mg trietyyli- amiinia ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida 10 mi-30 nuuttia huoneenlämpötilassa. Sitten seokseen lisättiin 150 mg etyyli-2-[2-( 2, 4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6-trimetyylibentseenisulfonyylioksi)nikotinoyyli]-. . asetaattia ja muodostuneenseoksen annettiin reagoida 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen 35 lisättiin 5 ml kloroformia ja 5 ml vettä ja orgaaninen : kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 5 ml :11a vettä ja • » 62 87647 5 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 2 ml di-isopropyylieet-5 teriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 110 mg (saanto 93,2 %) etyyli-2-[6-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-2-( 2,4-di f luorifenyyli amino ) - 5 - f luorinikot inoyyli ] ase taa t-tia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 27 saadunyhdis-teen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
10 Viite-esimerkki 30 2 ml:aan metyleenikloridia liuotettiin 130 mg vedetöntä piperatsiinin, lisättiin jäissä jäähdyttäen 200 mg etyyli-2- [ 2- ( 2,4-di f luorifenyyli anti no ) -5- fluori -6- ( 2,4,6-trimetyylibentseenisulfonyylioksi)nikotinoyyli]asetaattia 15 ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 40 minuuttia samassa lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 10 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä, ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 2 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuos-20 ta ja 2 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 1 ml n-heksaa-nia, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 110 mg 25 (saanto 69,9 %) etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(1-piperatsinyyli)nikotinoyyli]asetaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 28 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
; Viite-esimerkki 31 .v. 30 1 ml:aan kloroformia liuotettiin 100 mg etyyli-2- [6-(3-amino-l - pyrrol idinyyl i )-2-(2,4-difluorifenyyli-amino)-5-fluorinikotinoyyli]asetaattia, lisättiin 26 mg asetanhydridiä ja sitten annettiin muodostuneen seoksen ; reagoida 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen - ' 35 reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 1 ml kloroformia ja 1 ml vettä, ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 63 87 647 peräkkäin 1 ml :11a vettä ja 1 ml :11a kyllästettyä natrium-kloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatuun kiteiseen ainekseen 5 lisättiin 0,5 ml di-isopropyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 80 mg (saanto 72,8 %) etyy- li-2-[6-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-2-(2,4-difluo-rifenyyliamino)-5-fluorinikotinoyyli]asetaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 17 saadun yhdisteen fysikaa-10 liset arvot olivat identtiset.
Samalla tavalla kuin edellä saatiin etyyli-2-[6-( 4-asetyyli-l-piperatsinyyli )-2-( 2,4-difluorifenyyliami-no)-5-fluorinikotinoyyli]asetaatti. Tämän yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat samat kuin viite-esimerkissä 15 17 saadun yhdisteen.
Viite-esimerkki 32 58 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia liuotettiin 5,80 g etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonyylioksi)nikotinoyy-20 li]asetaattia, lisättiin 1,24 g tiofenolia ja 1,23 g tri-etyyliamiinia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 400 ml etyyliasetaattia ja 200 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloo-25 rivetyhappoa. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 200 ml:11a vettä ja 200 ml :11a kyllästettyä natrium- kloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magne-: ; siumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatuun kiteiseen ainekseen 30 lisättiin 50 ml n-heksaania, kiteet eristettiin suodatta-.·.*. maila ja saatiin 3,99 g (saanto 95,6 %) etyyli-2-[ 2 — ( 2,4- difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-fenyylitionikotinoyyli]-. . asetaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 17 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
35 Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-2-[2-(2,4- • ’ · difuorifenyyliamino)-6-etyylitio-5-fluorinikotinoyyli]- 64 8 7 6 4 7 asetaatti. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 17 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
Viite-esimerkki 33 10 ml:aan vedetöntä asetonitriiliä suspendoitiin 5 1,00 g etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6- hydroksinikotinoyyli]asetaattia, lisättiin jäissä jäähdyttäen 390 mg trietyyliamiinia ja 670 mg dietyylifosforyyli-kloridia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Tähän reaktioseokseen li-10 sättiin 50 ml metyleenikloridia ja 50 ml vettä ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin neljällä 50 ml:n annoksella vettä ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsul-fatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatuun jäännökseen lisättiin 15 ml n-15 heksaania, näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 1,26 g (saanto 91,0 %) etyyli-2-dietoksifos-f inyylioksi-2-( 2,4-dif luorifenyyliamino ) -5-f luorinikoti-noyylijasetaattia, sp. 127 - 130 °C. Sp. 131,5 - 133 °C (kiteytetty uudelleen bentseenistä), IR (KBr) cm*1: v Cs0 20 1740, NMR (CDC13) δ-arvot: 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 3,95 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 7 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 6,65 - 7,35 (2H, m), 7,96 ( 1H, d, J = 9 Hz), 8.15 - 8,75 (1H, m), 11,05 (1H, bs).
25 Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-2-[2-(2,4- ' - difluorifenyyliamino)-6-difenoksifosfinyylioksi-5-fluori- ·.. nikotinoyylijasetaatti, sp. 85 - 86 °C (kiteytetty uudel- leen dietyylieetteristä), IR (KBr) cm'1: v c„0 1740, NMR (CDC13) δ-arvot: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 3,90 (2H, s), 4,20 .···. 30 (2H, q, J = 7 Hz), [6,30 - 8,60 (m) ja 7,22 (12H)], 7,75 - 8,55 (2H, m), 11,07 (1H, bs).
Viite-esimerkki 34 14 ml:aan metyleenikloridia liuotettiin 1,40 g • etyyli-2 - [2-( 2,4-dif luorifenyyliamino ) - 6-etyylitio-5-fluo- 35 rinikotinoyyli]asetaattia, lisättiin jäissä jäähdyttäen '. 1,59 g m-klooriperbentsoehappoa (puhtaus 80 %) ja sitten li 65 87647 annettiin muodostuneen seoksen reagoida kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Sakka eristettiin suodattamalla, näin saatuun suodokseen lisättiin 10 ml vettä ja sitten seoksen PH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä natriumvetykarbo-5 naattivesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 10 ml :11a vettä ja 10 ml :11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja sitten kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatuun jäännökseen lisät-10 tiin 10 ml dietyylieetteriä, näin sdaostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 1,28 g (saanto 84,6 %) etyyli-2- [2- ( 2,4-dif luorifenyyliamino ) -6-etaanisulfonyyli- 5- fluorinikotinoyyli]asetaattia, sp. 113 - 114,5 °C. Sp. 114 - 115 °C (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteris- 15 tä), IR (KBr) cm'1: υ 0 1740, NMR (CDC1.) 6-arvot: 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 3,27 (2H, q, J = 7 Hz), 4,00 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 6,55 - 7,10 (2H, m), [7,70 - 8,30 (m), 8,03 (d, J = 9 Hz) (2H) ] , 10,60 (1H, bs).
20 Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-2-[6-bent- seenisulfonyyli-2-( 2,4-difluorifenyyliamino ) -5-f luoriniko-tinoyyli]asetaatti, sp. 140 - 141 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm'1: v c=0 1740, NMR (CDC13) 6- arvot: 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 4,01 (2H, s), 4,21 (2H, 25 q, J = 7 Hz), 6,40 - 7,00 (2H, m), [7,20 - 8,20 (m) ja : 8,02 (d, J = 9 Hz) (7H) ] , 10,72 (1H, bs).
; Viite-esimerkki 35 20 ml:aan metyleenikloridia liuotettiin 2,0 g j'*': etyyli-2-[2-( 2,4-difluorifenyyliamino )-5-fluori-6-fenyyli- ." . 30 tionikotinoyyli]asetaattia, lisättiin jäissä jäähdyttäen 1,01 g m-klooriperbentsoehappoa (puhtaus 80 %) ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida viisi tuntia sa-. . massa lämpötilassa. Tämän jälkeen sakka eristettiin suo- ; dattamalla, näin saatuun suodokseen lisättiin 20 ml vettä '·’ 35 ja sitten seoksen pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä : natriumvetykarbonaattivesiliuoksella. Orgaaninen kerros 66 87647 erotettiin, pestiin 20 ml :11a vettä ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla (Wako Silica Gel 5 C-200, eluentti bentseeni-etyyliasetaatti (tilavuussuhde 50:1)) ja saatiin 1,39 g (saanto 67,1 %) etyyli-2-[6-bent-seenisulfinyyli-2-( 2,4-difluorifenyyliamino) -5-f luoriniko-tinoyyli]asetaattia, sp. 105 - 106,5 °C. Sp. 107 - 107.5 °C (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteristä). 10 IR (KBr) cm"1: v(.0 1730 NMR (CDC1,) 6-arvot: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 3,97 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 6,60 - 8,00 (8H, m), 8,30 - 8,85 ( 1H, m), 10,90 (1H, bs).
Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino )-6-etaanisulf inyyli-5-f luorinikoti-15 noyyli]asetaatti, sp. 115 - 116 °C (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteristä), IR (KBr) cm"1: v C=Q 1735, NMR
(CDC13) 6-arvot: 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 3,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,03 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 6,65 - 7,15 (2H, m), 7,97 ( 1H, d, J = 9 Hz), 20 8,40 - 9,00 (1H, m), 10,88 (1H, bs).
Viite-esimerkki 36 10 ml:aan vedetöntä asetonitriiliä suspendoitiin 1.05 g etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikotinoyyli]asetaattia, lisättiin jäissä jäähdyt- 25 täen 450 mg trietyylamiinia ja 1,22 g difenyylifosforyyli-- atsidia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida : neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Tähän reaktioseokseen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä ja orgaa-: ninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magne- .*··. 30 siumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin tislaamalla - - alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla (Wako Silica Gel C-200, eluentti bentseeni) ja saatiin 550 mg (saanto 48,9 %) etyyli-2-[6-atsido-2-( 2,4-dif luorifenyyliamino ) -5-f luorinikotinoyyli ] -35 asetaattia, sp. 130 - 131 ‘C. Sp. 130,5 - 131,5 °C (kitey-
- tetty uudelleen bentseeni s tä ), IR (KBr) cm'1: vCr,0 1750, NMR
II
67 8 7 647 (CDC13) δ-arvot: 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 3,92 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 6,60 - 8,45 (4H, m), 10,94 (1H, bs). Viite-esimerkki 37 2 ml:aan bentseeniä suspendoitiin 200 mg etyyli-2-5 C6 — ( 3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli )-2-(2,4-dif luorife- nyyliamino)-5-fluorinikotinoyyli]asettaattia, lisättiin 100 mg N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida seitsemän tuntia palautuslämpötilassa. Tämän jälkeen näin saostuneet kiteet 10 eristettiin suodattamalla, pestiin 2 ml :11a dietyylileet-teriä ja saatiin 180 mg (s 88,1 %) etyyli-7-(3-asetyyli-amino-l-pyrrolidinyyli)-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori- 1.4- dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia,sp. 233 - 236 °C, sp. 234 - 236 °C (kiteytetty uudelleen ase- 15 toni-metanlista (tilavuussuhde 1:1)), NMR (CDC13) 6-arvot: 1,33 (3H, t, J = 7 Hz, [1,76 - 2,47 (m) ja 2,10 (m) (5H)], 3,13 - 4,02 (4H, m), [4,02 - 4,93 (m) ja 4,32 (q, J = 7 Hz) (3H) ], 6,78 - 7,70 (4H, m), 8,10 (1H, d, J = 8 Hz), 8,31 (1H, s).
20 Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-7-(4-ase- tyyli-l-piperatsinyyli)-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori- 1.4- dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatti, saanto 84,2 %, sp. 219 - 220 °C (kiteytetty uudelleen asetonista ).
25 Viite-esimerkki 38 ·.; ; 2 ml: aan bentseeniä suspendoitiin 200 mg etyyli-2- [2-( 2,4-dif luorifenyyli amino )-5-f luori-6-hydroksinikotino-• : yyli]asetaattia, lisättiin 87 mg N,N-dimetyyliformamididi- metyyliasetaalia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen 30 reagoida 10 tuntia palautuslämpötilassa. Tämän jälkeen näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla. Näin saatuihin kiteisiin lisättiin 0,5 ml metanolia ja 1 ml . . vettä, seoksen pH säädettiin arvoon 1,0 2N kloorivetyha- *;.* polla, näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja 35 saatiin 80 mg (saanto 38,9 %) etyyli-l-(2,4-difluorifenyy-li )-6-fluori-1,4-dihydro-7-hydroksi-4-okso-l, 8-naf tyridii- 68 'j 7 6 4 7 ni-3-karboksylaattia, sp. 243 - 248 °C. Sp. 250 - 252 °C (kiteytetty uudelleen asetoni-metanolista (tilavuussuhde 1:1)), IR (KBr) cm'1: v c=0 1720, NMR (TFA-dx) 6-arvot: 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 4,70 (2H, q, J = 7 Hz), 7,00 - 8,10 5 (3H, m), 8,30 ( 1H, d, J = 8 Hz), 9, 11 ( 1H, s).
Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-6-fluori-1-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-7-hydroksi-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatti, sp. 252 - 253 °C (kiteytetty uudelleen asetoni-metanolista (tilavuussuhde (1:1)), IR 10 (KBr) cm'1: vc=0 1730 (olkapää), 1700, NMR (TFA-dj) 6-arvot: 1,50 (3H, t, J = 7 Hz), 4,64 (2H, q, J = 7 Hz), 7,15 - 7,84 (4H, m), 8,20 (1H, d, J = 9 Hz), 9,02 (1H, s).
Viite-esimerkki 39 4 ml:aan bentseeniä suspendoitiin 200 mg etyyli-2-15 [ 2 - ( 2,4-difluorifenyyliamino)- 5-fluori-6-metoksinikoti- noyyli]asetaattia, lisättiin 71 mg N,N-dimetyyliformamidi-di-metyyliasetaalia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida yhdeksän tuntia palautuslämpötilassa. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin 20 saatuun jäännökseen lisättiin 2 ml dietyylieetteriä, näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 130 mg (saanto 63,3 %) etyyli-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluo-ri-1,4-dihydro-7-metoksi-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karbok-sylaattia, sp. 190 -192 °C. Sp. 193 - 194 °C (kiteytetty 25 uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm"1: vc„0 1730, NMR I.;1; (CDC13) 6-arvot: 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 3,78 (3H, s), 4,39 (2H, q, J = 7 Hz), 6,82 - 7,82 (3H, m), 8,22 (1H, d, J = 9 Hz), 8,46 ( 1H, s) .
Taulukossa 6 esitetyt yhdisteet saatiin samalla 30 tavoin kuin yllä.
11 · · 69 87647 k» S. ·» M n tn 33 -_- » r* tn - o 33 II 33 00 n h * n ·% — 33 — r~ n
** i—( IS
· 1/1 tJ1 2 3 '—' (N OI <31
-pm H CD II
O ·» ·» rH *> V *73
> <N 33 'T H) VO
P CN *s - to » ·— co - - Ό CO N O' - N NN-
33 ro Λ 33 SKS
—, r~ 6 co iH
m il -o· il n n — H 1-3 - >n *3 i"3 U * S vo q » —. tn - - *· ..
O -p tn ό ^ t? n n —· co ,, « 33331033 SS '33 +J 2 m vo v pH m cn ,h 0 z---- ---£ ~ . 1 m in ίο n r> oi in * o <o m^rvo^mmxtn ·» ·*. k. *>* •k.^ro «k
U Zf. rHCNVOOOiH^^CO
Crl V
o “---
vo O O
^ U fa d II
0 \=^ V\ « τ u
3 °-\f“<Ö)-h -H g S
3 )—( N—/ M «H" a
s (O* ^ K ' 2 2* S
g )—< HU S
fel CS rl r| >_» (—I
Pi___
I I
o o
03 3-1 -P
PO 03 tn rH tn -H >ιΛ >i (0
CU -P P
* tn « -pc -PC
- - -H U 03 03 tO 03 0) '·“ go Γ*4->0)-Ρ 00-PQ3 ta ·— r» ϊηγη tn oo >iHrs
: · rH iH0)rH-H rH 03 i—I fO
C I -P 03 e I -P 03 -P
• - c/3 «r-ΗΌΡ r^-HTJtn
··' Γ» ,¾ 3 O OOrVC-H
- - ^ rH ^ 3 P rl w S Ö
·’-' I
. n
O
03 03 CO 0) P 2 I 2 « * « · · ψ 2 . t en 3 03
S S
70 8 7 6 47
Viite-esimerkki 40 3 ml:aan bentseeniä liuotettiin 160 mg etyyli-2-[ 2 - ( 2,4-difluorifenyyliamino)-6-etyylitio-5-fluoriniko-tinoyyli]asetaattia, lisättiin 72 mg N,N-dimetyyliform- 5 amididimetyyliasetaalia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida 2,5 tuntia palautuslämpötilassa. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla (Wako Silica Gel C-200, eluentti bentseeni-etyyliasetaatti (tilavuussuhde 10 10:1)) ja saatiin 115 mg (saanto 70,1 %) etyyli-l-(2,4- difluorifenyyli)-7-etyylitio-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso- 1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, sp. 169,5 - 171 °C.
Sp. 170 - 171 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm'1: v c=0 1730, NMR (C0DC13) 6-arvot: 1,08 (3H, t, 15 J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz), 6,88 - 7,83 (3H, m), 8,10 (1H, d, J = 9 Hz ), 8,48 (1H, s).
Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-l-(2,4-di-f luorifenyyli ) -6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-fenyylitio-20 1,8-naftyridiini-3-karboksylaatti, sp. 218,5 - 220 °C (ki teytetty uudelleen asetoni-metanolista (tilavuussuhde 1:1)), IR (KBr) cm'1: vc=0 1730, 1700 (olkapää), NMR (CDC13) 6-arvot: 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7 Hz), [6,44 - 7,55 (m) ja 7,25 (s) (8H)], 8,12 (1H, d, J = 25 9 Hz), 8,33 (1H, s).
: Viite-esimerkki 41 4 ml:aan tolueenia suspendoitiin 200 mg etyyli-2-[2-( 2,4-difluorifenyyliamino ) -5-f luori-6-hydroksinikotino-yyli]asetaattia, lisättiin 200 mg N,N-dimetyyliformamidi- 30 dineopentyyliasetaalia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, kiteisiin lisättiin 5 ml etanolia ja 5 ml vettä ja sitten seoksen pH säädettiin arvoon 1,0 2N kloorivetyhapolla. Tämän jälkeen 35 näin saastuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 155 mg (saanto 75,4 %) etyyli-1-(2,4-difluorifenyy- 7i 87 647 li )-6-f luori-1,4-dihydro-7-hydroksi-4-okso-l, 8-naf tyridii-ni-3-karboksylaattia, sp. 244 - 248 °C. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 38 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
5 Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-6-fluori- 1-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-7-hydroksi-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaatti, saanto 72,8 %. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 38 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
10 Viite-esimerkki 42 (1) 6 ml: n metyleenikloridia liuotettin 300 mg etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6-trimetyylibentseenisulfonyylioksi )nikotinoyyli ] asetaattia, lisättiin 135 mg N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia 15 ja 115 mg asetanhydridiä ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Reak-tioseokseen lisättiin 0,31 ml 2N kloorivetyhappoa ja 3 ml etanolia, muodostuneen seoksen annettiin reagoida tunti huoneenlämpötilassa ja sitten siihen lisättiin 6 ml mety-20 leenikloridia ja 6 ml vettä. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 6 ml :11a kyllästettyä natriumkloridivesi-liuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 2 ml di-isopropyyli-25 eetteriä, sitten kiteet eristettiin suodattamalla ja saa-‘ ' ‘ tiin 260 mg (saanto 85,1 %) etyyli-1-(2,4-difluorifenyy- • li ) - 6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-7- (2,4,6- tr ime tyyli bent - . seenisulfonyylioksi )-l, 8-naf tyridiini-3-karboksylaattia, *' sp. 170 - 173 °C. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 39 30 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
- Taulukossa 7 esitetyt yhdisteet saatiin samalla ta voin kuin yllä.
72 37647
O
•P —* CN tn VO
C «n* ·» ·» ·*. 3 (0 in (n r- 3 (0 oo cv i— js en +j -----<c •n Ö
· CU
-P -ο —* ' 0 0 N — > > K N N - μ μ r- es k rO rd II Γ' r> £ 1 f-D It It Ό e 1-3 CU '33
— CU Ό - - i—I
m -P o +j >— Ή en - U -H I a - - o q ό (n a a m O a !—i vo m * >1 — —· ~— m C t"· ro cv o i) Di o r-H n n r» o S 'O «* *·. «k ·*
s. 2 Ό H rH H <N
i. cO
"2 _ en__
.p cO
g p ^ O £ ~ " 5 \= V-x s
A< - /7Λ V (0 « “ O O
0 0==\ Z —( O/~ ^ CO — * Γί I ro Cv
1-1 )-( >-' -* rH ·* Γ' VO
3 /^ ·Η P* l t! rl H
(0 \0? tnHg^ H N—/ >1 U « &/TM ^ _ W _ « CU ~ ΓΊ I I- 1 +j I +j >,* a CU CUCU — CU >i CU 3 μ -μ ra n) -p -p a en • * Ή >1 03 -P rH >1 Cl) i · ' : o -h cu en ·· cu e h
·· -P > μ e -H H 4-ICI-H
:·. en -h cu -n -h cu -h -p ;-· -h -ΡΛί<υο<υ.να>-ρ ar ID - H CO ^ r-ι -P * en ^ en ,η Di h m
•h ° -h cu +j o 00 CU (0 -P rH
g -Pee^Ocuen f' Ό μ ra · (ö -P en ™ 3 E · Ή3(1).ηο • - i—i cen'0-Η-Η l o en fi r-i 3 (DC®) C-H r· r0 <0 en OcöH^o-p r- >rH tej cu
ΗΛί nj+jp'-' ή P h en tJ
i P ro μ . . (¾ o a.
·.: i en i
•H j »H
·.: I. Φ
g O ! A
: cu i—( i
2 CJ H
73 8 7 647 (N r- eri o V s S |0 oo m ι-l m 3 r* en en co Λί
+J
______<0 v -n Ό *· ^ ^ ^
. r-| CD <U <D
K *. >— ·ι—ι -n -r—t ^ ^ „ «sp « O O O ._. ._. ._, ._. „
330 f* f* h> N N N N ·» N
(——, m *r £ £ ” X 33 K DC — 33 v 'ö 03 *0 r" f" r·' £ o
-* , CO 11 II II II II
Ä . 5 S O ^^3^30 ^ O
ε £ e - S s Ä -*«*£*- ~ ~ m +| £ £ +J+Jcrcr-Otn VO - VO -* X 2 2 2 χ χ χ χ en 33 x
— O1 v tn rH ^ ^ ^ mmCNCN^r-tiH
Il ^ c cl d l o vo oo o o X g g g <n r- «r cn cn vo vd oo m «h Tr en ^ ^ ^ cn m o m en τρ vo •'•'•'•'•'Il ο ο o Λ on -sp vo θ' oo io „3 ^ ,,3 «h μ n τρ vo oo oo (0 co tn tn 0 --- M «sr o o +J m ·5ρ «p id •rn :td :td :id ^ co en tn tn tn en '
r-> -o -h -h o LO
M M n 03 O P P >H vo X (U O) 0) Ή Ή m e e e 3 Ή ·Η ·Η h tn tn tn 3--- CL) <D CU-- id lii .
EH O) <U (U .L
-P 4-) +j Jl
•h -H -H T
• - - -H -H -H C
: > > > : .. +J+J-P, ·? ω 2 tu <d <u +j e tn “ “ “ ® §·“
•H *r-| * rl CN jJ m ι I
«M Π3 +> rd -P ftj in v.jS tl :·.·. -P tn +j tn +J tn h :.- e tn e tn e tn I^m5 ,ä£,£5rS5 Ή ·Η rd Φ • "d {Q fd fQ d fO yj r-j rrt H * H J* H * h ~ § id ι en
O- I I
en en r n ι o = en <u -m I UJ +j 2 w w 74 87 647
en σ> OM
— ·» ^3 U7 r-4 ,-| 3 r- σι σι 4*! •4-1 _____m •n
- - N
_ - ^ ^ _ _—_ ^ _ . . »jp
NN * in NNNN-N NN ·» UI
B ϊ ~ K K X s K —«K X X - t- r-~ g oo r- r- r- g σ\ r- r- g oo
Il II II II II II II II II II II
1-31-3-1-3 4 b 13 6 * 6 4-3 β -
X XX
* * CO * —·» ···*·* ΓΟ ·* ^ 00 4-1 σ — T3 ΙΠ -P -P D1 O1 —- 13 en 44 o» —- Ό 3 - - in »«· --·-- cm - - «. - m ·.·.
X X r- χ x xxxxcoxx x x 00 x x ncN · -h iH m m cm 04 *» h r-ι ci m .* h >h I I *? β ri w in 1—1 r— 04 10 1—4 n- 01 inooooo 03 n as en m οι n 01 n σ in o m m m in in ^ ^ K K «- I- (kt — -k »— k, -k 1—I <f 10 00 co 1—1 r-ι ro n* m ao ao 1—1 in 00 co (¾-----
O
Λί ^ ^ t! :3 :3 :3 .2. :<Ö :3 :3 O * a .. a „ cu m m o o J o o 2 r- n cti Lj ,η o j rro-5 r> « ^ p- r- ΓΓ r- r- 7: O -H r-l 3 rH r-l 3 rH r-l 3 X X 3 3 Ί I 5J I--1-®-- JB H I b r-l r-4 T3 di <D(ö.c <D3 <i)ix ^ -04-13 D I 44 Ό 3 3 • - 3<l)in 3<l)<n 3 4-) (0 ; : : 3 E 3 in -h 30·
* * ' * "H 1—I (TS r-I -H rH
>1 C -H ^ >ι·Η O >1 C -H
4404-4 *·4)Η β -P O -P
4-»4-> ^ -P >, 3 4-> 44 <D -0) - --1(1) >1 44 O) Q) - '... Ό +4 IB 3 IN+J+Jd) m+JMifl >I®4) 1 >1(D-H r-l^nj-p - <“· dj 3 m aj +4 ΡΜφω I 4) fi ·Η r -44 C 44 I 44 Cl -H r-
^ ·Η φ H H (O -H (D 3 N -H (1) H H
04 ^ Hl O ·· H 4* φ 3 H O) o ·
H -H CIO CM '—· I-H 44 (M wH g H
O = en θ = ιή=θ o es) °i=° Θ li 75 87647
tn Γ~ in rH
*"* ·» ·>> m cn vo r- oo r- oo - c
<D
* % * p-j ·«. v ^ * * -n N N N N - 5 35 N N N N - N > 35 35 33 35 t" 35 £ 33 X 35 — * p r» r- r- r- E oo || r- σι r- r-· E σι <3'
Il II II II II In 11 H II II II
1^1^^0^-1-3 1-0351-0 ι-o »"o - i-o £ „ 35 - m 35 £ *5 **«·«» ΓΟ % 4J ·» ^ «* * *. pr) k - , Φ ^ +J -P O1 O1 - Ό W O1 — Ό »I +) CT Ό «I -P 1-1 *. to ·· v ^ s v c\j — — 35 — r~H — — - — in — — " ^ tp 33 35 35 35 00 35 35 n 3 H 3 I 35 35Γ-35 35 ^ 7 lOm^CN-iHrH^-CN-rHrHnCM-.HrH ^
I 0 ¥ T CS
r- 00 00 r- 1—1 m o n vo o id m σινο^σιαο b s es n σι m co in ·- es id in r~ m m co es -s· ,2 w ·»·****. ·* ·%. «». «S, f—\ ·*+»·*·*.·*>
— rHi—im^rvooooo * τ ιο αο αο ι—i -s· id oo co 2 R
03 (0 -H
n to -h *--i--1--~- +> -p ra m m ^ ti (5 X X \ ''' rn m r- H ·Η (5 _.Ä >
0 O λ; d, :<0 M
— — - ,π tn O
n» , ^ _ '—* O — . . to -0^
? m JQ :ιβ o - 0 9 -H
O C2 :rö 00 Γ* :o3 00 -00^ X tn X ^?:rtJvo ^ a to tn^io ^ P rj x 1-1 a --h --1.-1 tN :to ’—1 ^ ao u
3 r- :rö E Q
,-i i-1 di Ή CJ
e to . ^ ^ H 1 m 1 1 a) to
I G -H — I G -H —. -P QJ
>1 tu -P ·. .-I >, a) +0 - ih -h tn . ai tu -p to ·· tu φ -p 15 ·· -h .x +J H (ö -P o +jh u 4J0 > 3
-r-l 1—I flO 10 *H *Hi—IffltOrH ItO
* A3(U4->tH Λ3 0) -P -H -P -P
: “ —-O 41 e « —·τι a> e a> a> -p 3 tn 03 Ό btottiT) to -h
:: 3 ta to 35 00 3 oj 03 £5 r- -h S
n -h 01 3 "» -rt tn 3 r- -Pro * h ^ηλι in H tn -H -Pin ΐ-Ρϊχ,α). I -P >i tu · 1 e tn f> +j >1 £5 h Γ'4-ι>ιΛή m <D(5
n n) +j 1 -8 ί· φ -P 1 -·—1 r— Ό d E
H +1 dl C -P rH-P(l)C-P d HX O
_________3> --30
O
0=3-1 1 rs .:·. O — 1 O = ¾ O y2.
- s Λ O
•p IOJ 1 xz .··. w m υ — — z < 76 87647 (2) Toistettiin sama menetelmä kuin yllä kohdasa (1) sillä erolla, että N,N-dimetyyliformamididimetyyliase-taali korvattiin taulukossa 8 esitetyillä N,N-disubsti-tuoiduilla formamidiasetaateilla ja saatiin taulukossa 8 5 esitetyt tulokset:
Taulukko 8 0 0 F II COOEt Ν,Ν-disubstituoitu
formamidiasetaali Yo jT T
10 p ^5 * R2 N N
^ to/
F F
15 Yhdiste Ν,Ν-disubstituoitu Saanto Koeyhdisteen R2 formamidiasetaali (%) fysikaaliset arvot
Identtiset 20 MeO- —(h) 82,3 viite-esim.
—. 39 saadun yh- 0 disteen arvo jen kanssa 25 H Sama kuin yllä 87,6 Identtiset
AcN^ viite-esim.
f Vj_ 37 saadun yh- L/ disteen arvo- ί jen kanssa · 30---- : Sama 0—i kuin Me9N—Y 70,5 Samat kuin * - yllä z O-1 yllä 35 : : : Viite-esimerkki 43 (1) 4 ml:aan tolueenia lisättiin 540 mg (N,N-dime-'·: tyyliformamididimetyylisulfaatti)kompleksiyhdistettä, li- :·. 40 sättiin 0 °C:ssa 85 mg natriummetoksidia ja sitten annet- • tiin muodostuneen seoksen reagoida tunti 0-10 °C:ssa.
Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin vielä 200 mg etyy-...· li-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino ) - 5-fluori-6-metoksiniko- tinoyyli]asetaattia ja muodostuneen seoksen annettiin rea- 77 '61 o 4 7 goida 1,5 tuntia palautuslämpötilassa. Reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 8 ml etyyliasetaattia ja 8 ml vettä ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 5 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sit-5 ten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla 1 ml dietyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 170 mg (saanto 82,8 %) etyyli-1-( 2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-7-metoksi-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia. Tämän yhdisteen 10 ja viite-esimerkissä 39 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
(2) Toistettiin sama menetelmä kuin yllä kohdassa (1) sillä erolla, että (N,N-dimetyyliformamidi-dimetyyli-sulfaatti)kompleksiyhdiste korvattiin (N-formyylipyrroli-15 diini-dimetyylisulfaatti)kompleksiyhdisteellä ja saatiin taulukossa 9 esitetyt tulokset.
Taulukko 9 0 r—^IB Θ 0 20 F II COOEt N=CH-0Me *MeS0. F. Il COOEt
Yoi7 m r2AN^NH f -> κ2^Ν^ίΤ p Y/ NaOMe Y/ L- Y* ψ
F F
• ·· 25 r • Yhdiste Saanto (%) Kohdeyhdisteen fysikaaliset .R2 arvot 30--- :: MeO- 90,1 Identt. viite-esim. 39 saadun yhdisteen arvojen kanssa • - H Identt. viite-esim. 39 saadun 35 AcNn 95,9 yhdisteen arvojen kanssa
nl 1__I
40 78 '3 7 o 4 7
Viite-esimerkki 44 6 ml:aan metyleenikloridia lisättiin 335 mg (N,N-dimetyyliformamididimetyylisulfaatti)kompleksiyhdistettä, lisättiin 0 °C:ssa 65 mg natriummetoksidia ja sitten annet-5 tiin muodostuneen seoksen reagoida tunti 0-10 °C:ssa. Tämän jälkeen seokseen lisättiin 300 mg etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-( 2,4,6-trimetyylibentsee-nisulfonyylioksi)nikotinoyyli]asetaattia ja 115 mg asetan-hydridiä. Muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi 10 tuntia huoneenlämpötilassa, reaktioseokseen lisättiin 0,31 ml 2N kloorivetyhappoa ja 3 ml etanolia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 6 ml metyleenikloridia ja 6 ml vettä ja orgaaninen 15 kerros erotettiin, pestiin 6 ml:11a kyllästettyä natrium-kloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla va-kuumissa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 2 ml di-isopropyylieetteriä, kiteet eristettiin sitten suodat-20 tamalla ja saatiin 245 mg (saanto 80,2 %) etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli )-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-7-( 2,4,6-tri-metyylibentseenisulfonyylioksi )-l, 8-naftyridiini-3-karbok-sylaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 39 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
· 25 Viite-esimerkki 45 4 ml:aan tolueenia suspendoitiin 200 mg etyyli-2-[6-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-2-(2,4-difluorifenyyliami-- no)-5-fluorinikotinoyyli]asetaattia, lisättiin 170 mg N,N- ..·. dimetyyliformamididimetyyliasetaalia ja sitten annettiin 30 muodostuneen seoksen reagoida seitsemän tuntia palautus-lämpötilassa. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun jäännökseen lisättiin 1 ml di-etyylieetteriä, kiteet eristettiin sitten suodattamalla ja saatiin 195 mg (saanto 84,5 l) etyyli-1-(2,4-difluorife- 35 nyyli ) - 7- [ 3 - ( N, N-dimetyy 1 iaminometyleeni - imi no ) -1 - pyrro- il 79 87 647 lidinyyli] -6-fluori-l, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini- 3-karboksylaattia, sp. 136 - 138 °C. Yhdiste kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin kiteitä, joiden sulamispiste oli 137 - 139 °C. IR (KBr) cm'1: vc,0 1730, 1690, NMR 5 (CDC13) δ-arvot: 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65 - 2,15 (2H, m), 2,85 (6H, s), 3,10 - 3,95 (5H, m), 4,34 (2H, q, J = 7 Hz), 6,75 - 7,70 (4H, m), 7,92 (1H, d, J = 13 Hz), 8,30 (1H, s)
Viite-esimerkki 46 10 4 ml:aan tolueenia lisättiin 245 mg (N,N-dimetyyli- formamididimetyylisulfaatti)kompleksiyhdistettä,lisättiin jäissä jäähdyttäen 66 mg natriummetoksidia ja sitten annettiin näin muodostuneen seoksen reagoida 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen seokseen lisättiin 15 200 mg etyyli-2-[6-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-2- (2,4-difluorifenyyliamino )-5-fluorinikotinoyyli]asetaattia ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida viisi tuntia palautuslämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin 20 ml kloroformia ja 20 ml vettä ja orgaaninen kerros eristettiin, 20 pestiin 20 ml :11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografroimalla (Wako Si-: .·. lica Gel C-200, eluentti kloroformi-etanoli (tilavuussuhde 25 50:1)) ja saatiin 190 mg (saanto 84,9 %) etyyli-2-[6-(3- asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli )-2-( 2,4-difluorifenyyliami-no)-5-fluorinikotinoyyli]-3-(N,N-dimetyyliamino)akrylaat-tia, sp. 184 -186 °C. IR (KBr) cm'1: v C=Q 1680, 1635(sh) NMR (CDClj) 6-arvot: 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), [1,75 - 2,30 (m) 30 ja 1,93 (s) (5H) ], 2,91 (6H, s), 3,25 - 4,70 (7H, m), 6,45 - 7,10 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 14Hz), 7,53 (1H, s), -- 8,10 - 8,65 (1H, m), 11,62 ( 1H, bs) .
: ;’: Viite-esimerkki 47 1 ml:aan dioksaania liuotettiin 80 mg etyyli-2-[2-35 (2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikotinoyy- bo 87 647 li]asetaattia, 46 mg asetanhydridiä ja 50 mg etyyliorto-formiaattia, muodostuneen seoksen annettiin reagoida seitsemän tuntia palautuslämpötilassa ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatu jäännös liuo-5 tettiin 10 ml:aan metanolia ja 5 ml:aan vettä ja liuoksen pH säädettiin arvoon 8,5 10 paino-%:sella natriumkarbo-naattivesiliuoksella. Muodostuneen seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloorivetyhapolla ja seokseen 10 lisättiin sitten 20 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä.
Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 15 ml:11a vettä ja 15 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun 15 jäännökseen lisättiin 1 ml dietyylieetteriä, näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 43 mg (saanto 52,3 %) etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori- 1,4-dihydro-7-hydroksi-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksy-laattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 38 saadun 20 yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
Viite-esimerkki 48 1 ml:aan dioksaania liuotettiin 100 mg etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino) -5-fluori-6-metoksinikotino-yyli]asetaattia, 55 mg asetanhydridiä ja 60 mg etyyliorto-;· 25 formiaattia ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida '... seitsemän tuntia palautuslämpötilassa. Tämän jälkeen reak- tioseos lisättiin seokseen, jossa oli 3 ml etyyliasetaat-’ tia ja 3 ml vettä, ja orgaaninen kerros eristettiin, pes tiin peräkkäin 3 ml :11a vettä ja 3 ml :11a kyllästettyä '.· 30 natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 1 ml dietyylieetteriä, kiteet eristettiin sitten suodattamalla ja saatiin 45 mg (saanto 43,8 %) etyyli-l-(2,4-di-35 fluorifenyy1i)-6-fluori -1,4-dihydro-7-metoksi-4-okso-l,8- ei ö 7 ό 4 7 naftyridiini-3-karboksylaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 39 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
Viite-esimerkki 49 5 (1)4 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia tiputettiin jäissä jäähdyttäen 250 mg fosforioksikloridia ja kun oli sekoitettu 10 minuuttia samassa lämpötilassa lisättiin 200 mg etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-metoksinikotinoyyli]asetaattia. Muodostuneen seoksen an-10 nettiin reagoida 3,5 tuntia 50 - 60 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 50 ml:aan jäävettä, lisättiin 20 ml kloroformia ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 20 ml:11a vettä ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun 15 jäännökseen lisättiin 5 ml dietyylieetteriä, kiteet eristettiin sitten suodattamalla ja saatiin 150 mg (saanto 72,2 %) etyyli-7-kloori-6-fluori-1-(2,4-difluorifenyyli)- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-nnftyridiini-3-karboksylaattia, sp. 217 - 220 "C. Yhdiste kiteytettiin uudelleen asetonin 20 ja metanolin seoksesta (tilavuussuhde 1:1) ja saatiin kiteitä, joiden sulamispiste oli 219 - 221 °C. Alkuaineanalyysiarvot C17H10N2O3CIF3 Laskettu (%): C 53,35, H 2,63, N 7,32 i :·; Saatu (%): C 53,61, H 2,47, N 6,96 25 (2) Toistettiin sama menetelmä kuin yllä kohdassa (1) lähtien taulukossa 10 esitetyistä lähtöyhdisteistä ja saatiin taulukossa 10 esitetty kohdeyhdiste taulukossa 10 esitetyin saannoin.
82 :j 7 6 4 7 0
Taulukko 10
Il O
F CCH-COOEt F K COOEt
s H )oxV
F F
10 Lähtöyhdiste R2 Kohdeyhdlsteen saanto (%) HO- 88,9 15------
MeS03- 96,6
Me 84,8 20 Me-{OV-S03-
Me (Et0)oP0- 84,6 25 Δ0 ^(0>0)2Γ 76,9 30 0
EtS02- 76,5 35 (®)-S02~ 78/9
Kohdeyhdisteen ja yllä kohdassa (1) saadun yhdis-40 teen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
: (3) Toistettiin sama menetelmä kuin yllä kohdassa .·*. (1) käyttäen etyyli-2-[2-(4-fluorifenyyliamino)-5-fluori- 6-hydroksinikotinoyyli]asetaattia ja saatiin etyyli-7-’ kloori-1-(4-fluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- li 83 87 647 1,8-naftyridiini-3-karboksylaatti, saanto 74,9 %. Sp.
230 - 232 °C (kiteytetty uudelleen asetonista). IR (KBr) cm'1: vc,0 1730, 1700, NMR (CDC13) 6-arvot: 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7 Hz), 6,90 - 7,60 (4H, m), 8,37 5 (1H, d, J = 7 Hz), 8,53 (1H, s).
Alkuaineanalyysiarvot: C17HUN203C1F2
Laskettu (%): C, 55,98, H, 3,04, N, 7,68
Saatu (%): C, 56,09, H, 2,92, N, 7,68.
(4) Toistettiin sama menetelmä kuin yllä kohdassa 10 (1) sillä erolla, että fosforioksikloridi korvattiin jol lakin taulukossa 11 esitetyllä halogenidilla ja saatiin taulukossa 11 esitetyt tulokset.
Taulukko 11 Ö ° 15 F icH2C00Et VJLC00Et
X°X T
Meo^f* F Cl N Jf (of ^ ψ
20 F F
Halogenidi (panostettu määrä) Saadun kohdeyhdisteen mää- ___ rä (saanto) _ _ 25 Difosgeeni (160 mg) 150 mg (72,2 %)
Fosforipentakloridi (340 mg) 145 mg (69,8 %)
Fosforitrikloridi (225 mg) 125 mg (60,1 %) 30 Saatujen kohdeyhdisteiden ja yllä kohdassa (1) saa- .· . dun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
• - Viite-esimerkki 50 (1)2 ml:aan 1,2-dikloorietaania liuotettiin 130 mg N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin tiputtaen ja jäissä 35 jäähdyttäen 270 mg fosforioksikloridia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 10 minuuttia samassa lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 200 mg etyyli-2- [2-( 2,4-difluorifenyyliamino) -5-f luori-6-metoksi- 84 87 6 47 nikotinoyyli]asetaattia ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida 4,5 tuntia palautuslämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin 30 ml:aan vettä ja sitten lisättiin 30 ml kloroformia. Tämän jälkeen orgaaninen kerros erotettiin, pes-5 tiin peräkkäin 20 ml :11a vettä ja 20 ml :11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografioimalla (Wako Silica Gel C-200, eluentti bentseeni-10 etyyliasetaatti (tilavuussuhde 10:1)) ja saatiin 130 mg (saanto 62,6 %) etyyli-7-kloori-l-(2,4-difluorifenyyli)- 6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naf tyridiini-3-karboksy-laattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 49 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
15 (2) Toistettiin sama menetelmä kuin yllä kohdassa (1) sillä erolla, että N, N-dimetyyliformamidi korvattiin 160 ml:11a N-formyylipyrrolidiinia ja saatiin 135 mg (saanto 65,0 %) etyyli-7-kloori-l-(2,4-difluorifenyyli)- 6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naf tyridiini-3-karboksy-20 laattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 49 (1) saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
Viite-esimerkki 51 4 ml:aan etanolia suspendoitiin 200 mg etyyli-2-[6-( 3-ase tyyli amino-1-pyrrol idinyy li )-2-(2,4-difluorife-;·. 25 nyyliamino)-5-fluorinikotinoyyli]-3-(N,N-dimetyyliamino)- akrylaattia, lisättiin 0,4 ml IN kloorivetyhappoa ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida viisi minuuttia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 10 ml kloroformia ja 10 ml vettä ja orgaaninen 30 kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 10 ml :11a vettä ja 10 ml :11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuo-: tin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun ki- ' teiseen ainekseen lisättiin 4 ml dietyylieetteriä, sitten 35 kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 180 mg (saanto il 85 8 7 6 47 98,6 %) etyyli-7-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-1-( 2,4-difluorifenyyli )-6-fluori-l, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naf-tyridiini-3-karboksylaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 37 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat 5 identtiset.
Viite-esimerkki 52 4 ml:aan etanolia suspendoitiin 200 mg etyyli-2-[6-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli )-2-( 2,4-difluorife-nyyliamino)-5-fluorinikotinoyyli]-3-(N,N-dimetyyliamino)-10 akrylaattia, lisättiin 4 ml 6N kloorivetyhappoa ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 3,5 tuntia palau- tuslämpötilassa. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin muodostuneeseen kiteiseen ainekseen lisättiin 2 ml etanolia, kiteet eristettiin sitten suodat-15 tamalla ja saatiin 145 mg (saanto 85,4 %) 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli )-1-(2,4-difluorifeny yli) - 6- fluori -1,4-di-hydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappohydroklo-ridia. Sp. 247 - 250 °C (haj.) (kiteytetty uudelleen väkevän kloorivetyhapon ja etanolin seoksesta (tilavuussuhde 20 1:3)) IR (KBr) cm'1: vf.Q 1730, NMR (TFA-d,) 6-arvot: 2,23 - 2,95 (2H, m), 3,38 - 4,83 (5H, m), 6,95 - 7,90 (3H, m), 8,22 (1H, d, J = 11 Hz), 9,18 (1H, s).
Viite-esimerkki 53 : 20 ml: aan N, N-dimetyyliformamidia liuotettiin 25 1,00 g etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-l,4-dihyd- ... ro-7-hydroksi-4-okso-l, 8-naf tyridiini-3-karboksylaattia, lisättiin huoneenlämpötilassa 570 mg kaliumkarbonaattia ja 520 mg dimetyylisulfaattia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida neljä tuntia samassa lämpötilassa. 30 Reaktioseokseen lisättiin 50 ml vettä ja 50 ml etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 100 ml :11a vettä ja 20 ml :11a kyllästettyä natrium-kloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla va-35 kuumissa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 5 ml 86 3 7 6 47 dietyylieetteriä, kiteet eristettiin sitten suodattamalla ja saatiin 950 mg (saanto 91,5 %) etyyli-l-(2,4-difluori-fenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-7-metoksi-4-okso-l,8-nafty-ridiini-3-karboksylaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esi-5 merkissä 39 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
Viite-esimerkki 54 30 ml:aan metyleenikloridia suspendoitiin 3,00 g etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-l,4-dihydro-7-10 hydroksi-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia,lisät tiin jäissä jäähdyttäen 1,02 g trietyyliamiinia ja 2,20 g ortonitrobentseenisulfonyylikloridia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 30 minuuttia samassa lämpötilassa ja sitten kuusi tuntia huoneenlämpötilassa. Reak-15 tioseos pestiin kolmella 50 ml:n annoksella vettä ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamolla vakuumissa, näin saatuun jäännökseen lisättiin seos, jossa oli 6 ml etyyliasetaattia ja 12 ml dietyylieetteriä, näin saostuneet kiteet eristettiin 20 sitten suodattamalla ja saatiin 4,40 g (saanto 97,2 %) etyyli-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-7-(2-nitrobentseenisulfonyylioksi ) - 4-okso-l, 8-naf tyridiini-3-karboksylaattia, sp. 157 - 160 °C. Sp. 162 - 163 °C (kitey-: ·'. tetty uudelleen asetoni-n-heksaanista (tilavuussuhde
25 10:1)), IR (KBr) cm'1: vc=c 1730, 1700 (olkapää), NMR
.··. (DMS0-d6) ö-arvot: 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7 Hz), 7,03 - 8,26 (7H, m), 8,64 (1H, d, J = 9 Hz), 8,72 (1H, s).
Taulukossa 12 esitetyt yhdisteet saatiin samalla • 30 tavoin kuin yllä.
li 87 8 7 6 47
Γ-H N
V£> 3 3 oo 3· «(Nm 3
ro Γ' co ro co il X
.. — -- *T3 -P
4J 3· Γ' - 3· Γ- 3 0 I — I ·ΓΊ > - o tn ·* ι-n ό P —' <Ti <T\ 3 N · - N »n - 1 K «3 K K vr> 3
KO r- -H r- (H
Il ^ — Il - —- — *33 -—· — -Ό —
VO N Γ- N N CO
Ό - 3 LO 3 -33· — I -P r- «» σι -p r- ** en ro o II oo II II oo H dl * b >3 -3) - U S 3 ' 3 - 3
Q Ω ro - — - ro - — iH
u -k — σ1 ε d 1 tr £ — * * o o - - - r- - - m
> 3-333 ro 3 3 LO
m 3 - (N ro rH cn r— - (C g i—, — '— ·—' rH — oo +j 2 * *
<D
tn o 1 •H || 3
-H u o M
w S * 3 o n — ··
OJ o „ rH ° o OO
m uv*\ “ g »- ® 5;° N-- V— n £ »e yo ^ | 0=^-^5)-3 _u ^^
rH (02 -H I 3 -H
3 )_( rH X tn H
3 r / 0) >1 0) · >i -P >13 Ή >i « tn -P i -h -P — •H >i(l) C-P >idl 3
ft -PI -P -P
tn -pc-h- -pctn
h— O) (U +J 3 — <DQ)tH
- - gUrH-PdJ-P-PrHOO+JtU-P
30 (N >i(—I 3 tn ·· VO >irH 3 rH I-1 3 rH 3 -H O rH <1) rH 3
3 |-p<U-pCrH|-pQ)-P
K/i O H fl J) ιί Γ- -H Ό OJ
rH3dtn33vo3(:3tn rH 3 3 tn -d H - 3 li X ft ft ro 0) o s 7
5 N 'ro KS
£ * g C°J
ro rH
ft O
88 37647 «k K * p vo X - O LO k 2 ^ ~ rn (N ns 2 -'f-' ·ν<Τι V -. ,—| jj ^r *v äo -^r v ' rr - ,—ι--.,. Tl f" ^ r->— ~ *i*n »im - aa — - vo i Λ Γ- 00 — Γ" — 00 N .—. ΟΛ
Ns, N -s - N N — 2S N - —
K VO - 33 VO X X X „ Γ' I (N
r" -—· f-' <h oo r- ' -' Il r- —*—> II - m II - ~ Il II * — O Il k _
<D— 4 b « NN t-3 N
N- N M N — S S - N X
*“ K X 'Xsfk -xgcncn — Ό - X E ο- 4->r~i—i 4-) r- *v 'd 4-> r·» "— h il en t3 t— —· u
Il ^ Il oo il o o - il 2) · *"3 *— » i"3 - ki-am -Skt^jo >*. ' ) N X k 2a LO k k 22 04 23 vo k
fO *- ·*Τ X m kÄr_t (-T) k^rQfQ,-) rHLO k - CP
CT *kOo '— ty Ξ '—’ '— σ1 oo —' ·—--- —- — +j tt
00 II I I
LO k (-J VO k k CJL r- k f-k T3- O LO LO O k O LO
oox k ro χ x n* (N s m m n ίο r-ι ro χ vo ro -k CN — k s N LO k —— CN k k k k k k fr) k «k Ή w E Ό >—I ^ 00 iH VO Γ- 00 00 rHr-l'-'ro-c· * * * 4c ^ * 0_____
+J
(0 :(Ö -r- :r0 — Cu » k - k
pg OO LO O OO^ LO O
,_t m a\ coo ro o ,_) n ai ("'•VO o- r- r~ r~ o r- vo 0 ιΗ I—I (H r-H i—I ,—{ s—, r—l r—( *-------
X i i i T
r-1 -H -H -H — x i—i <“· i—i 2 ro >1 >1 >1 H Ä E-r >i >i >i m ^ 4J gj — 4-* — VL) f
>i 1) Λ >i 0) rt >4 rt rt Ϊ -TV
4-)4-) 4-1+4 4-)4-) 4-) C tn -PGtn 4-) e tn Ijctnaj 0) Q) -H 0) rt -H rt rt -H m ω -r4 rn . VO+JOJ+J H 4) ll+J O 4) 1)4) f"· jj m ^4 ? VO >41—I rt t >ιιΗ rt Γ'· >ιΉ rt 00 κ__I o r-j <H rt Ή (0 H l)H m i—| rt Ή rt Ή it1 Ij ? m 14-)0)4-) I 4-> 0) 4-> 1+)0)4-) | m m 5 , Ί1 Ή T) 0) m -ΗΌ 0) CO -H Tl rt VO .tg rrt ΰ ^-1 ό Λ 3 m vo Λ< rt en vo 3 K) oo .3 3 ai iH — rt rt ,Η ~ rt rt r-l — rt rt H 3 3 g ^ fci Cu Pn 2a I l l V4 *m 5-t
n ro ro O, O CU
O O O i en i
ή w h en en -H JL -H
f> f
I'. <H r-4 U CN I
u u o -h 89 87647
N Ή ν' X
K I X r-l co oo oo - oo 73 ·τγ ι — in II oo x oo il *- co bj G v i-h - - ·- bi vo — oo 0) rH — id X cn ro tn ** ^ ‘ f J r—4 ^ ^
" » - «· oo Ό O ·» >—i «. —· .—. v CP CO
— —- — — > -—- ·*τ -—. tn — X
X N NN·»- G N κ N Γ- N - ' rH
VO X XX — X <e χοοχ^-χχ - — '-'co r— r~- S i—i r- r- · X r- cn g - Il II II — β II - Il 00 H II — co
^ b 4 ® b) — b) — b) »TT
— . XCN<i> N - 00 X κ
g ' « * CO m -P * X - — rH - 00 f- CD
— Ό -PO1 — s ® Pr-C'gin.pK- co £ Il - rr p» - - - σν ^ -pj - - oo - τι· —.
<3· — X X X rH - ·« X XX X - Γ- N
κ W rH — 00 CN k .—. -H CO » M n - 00.—. *»x r- — — tn -- m ai -73--- - — tn r- en
I ib N I II
oo r— o - m oi m - h r- - vor-χ vo « o o oo i—i m x cn rH <n x ^ ooxoor-tri ooxcd k K — f—1 —Kv rH k VO — k K k 00 — - vor-oo — i—|tj>vo — [“ rl — m p b h — vn b * -K * * ^__00___ <0 o «e ~ ~ tn :n3 :<u +j tn :nJ “0 (Ö Ή Dj Dj
•ro X ' (0 *“ CO
tn o o o o o ^
ro o m -^r o r_i «· o rH
OM r-r- g r-r-o r-n~0 ,_j -H rH .5 rHrH-r rH rH — tn 0--<D---
M I I
X 10) -H
G 0 -P I T1 rH -P -H X >1 p 0) -H O Ph ro tn > -H -P —
En >i (0 >ib >iJI β
4J -p 4-> -P -P
in 4j e d) σι +) e - in P G tn •>0)D tn OI φ UH! κ0)0)·Η
VO+JQ) -H rH -P d) -P inPDP
00 >|rH — +J(Ö | >1 rH tn ΙΟ >ιΗ β HUHU) -ΡΐηΐηφΉ-ιΗ rH O) rH m
. .. I+JOJ-P etn ·» -P <U G | +> <U -P
to H b in tu G oo ή bJ to m ·ηό J) oo AI o -h b m oi A! 3 m to ^ 3 in
- rH — G G HA H - G in rH — G G
: X Cm Cm Cm I I oo
ro ro O
- - . cn o o ω '·· '- OM M 1 - 'ώ f A Φ
<u di d> <U
2 2 2 2 90 87 647 m co C G ^ .
0 0) Tf 00 . .
'f1 'H-* I W
£ g - ^ 1 f —. r~ ~ *
" " N E N
Ό E vo H E
c a " ~ 00 SS11'» S S ^ ~ £ ^ m jj n n •H -H 4J r- 00 Ό Ό τ) 1 E E ' ^ ' '
*s* ^y. X «**' X
* ·* ro * £ h C C —- CP ^ 3 3 J" _ Έ fQ ·ν ' μ-, Γ0
rn S ro E o TT
(0 (0 K CN r-( to tn rH — — co *
— σν (N
ra _ ro h
O
Λί :π3 :ιτ5 +J to to (0 tn tn
*i 1 Ή -H
— M X
G i-ι m o ΓΝ Q) Q) CO 00 γη g g r- uo
•H *H rH rH
O tn tn M - 0) ai--._ * 1 1 Ϊ 3 0)0) L h
H Jj Jj -HP
3 ·Η ·Η “
H > > 4) E H
jj xj >i 0) I E
a) 0) m £ c .5 .
•H H ·“ 0) 0) +) (0 r-s Z> « Ett) E £ S'" ii n Etn _, >ih m tn ··
G S G S V E m 5 G S
0) G 0) G vo h -rt 1u S
2 S H )S ^ E 3 tn <ö a> ... H^t ΗΛί <H — 3 (β M Ό &< fct Ch
Sh ro in I 1¾ O Cu
ro l tn I I
O -H I H ro a) en a> V^N/ o /—v ^r* ψ “Ί T CU '—'
0) I
S H
si 37647
Viite-esimerkki 55 5 ml:aan vedetöntä asetonitriiliä suspendoitiin 500 mg etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-l,4-dihyd-ro-7-hydroksi-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksylaattia, 5 lisättiin jäissä jäähdyttäen 150 mg trietyyliamiinia ja 410 mg difenyylifosforyylikloridia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin 25 ml metyleenikloridia ja 25 ml vettä ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 10 peräkkäin kahdella 20 ml:n annoksella vettä ja 20 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun jäännökseen lisättiin 15 ml dietyylieetteriä, näin saostuneet kiteet 15 eristettiin suodattamalla ja saatiin 700 mg (saanto 85,5 %) etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-7-(difenoksifosfi-nyylioksi ) -5-fluori-l, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naf tyridiini- 3-karboksylaattia, sp. 144 - 147 °C. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 42 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot 20 olivat identtiset.
Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-7-(dietok-sifosfinyylioksi)-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatti ja tämän . . yhdisteen ja viite-esimerkissä 42 saadun yhdisteen fysi- 25 kaaliset arvot olivat identtiset.
Viite-esimerkki 56 - - 5 ml:aan pyridiiniä suspendoitiin 500 mg etyyli-1- ( 2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-7-hydroksi-4-: okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, lisättiin 770 mg ' · ·’ 30 difenyylifosforyyliatsidia ja sitten annettiin muodostu neen seoksen reagoida neljä tuntia 80 °C:ssa. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun jäännökseen lisättiin 10 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vet-; tä ja sitten muodostuneen seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 35 6N kloorivetyhapolla. Tämän jälkeen orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 5 ml :11a kyllästettyä nat- 92 87047 riumvetykarbonaattivesiliuosta ja 5 ml :11a vettä ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun jäännökseen lisättiin 5 ml dietyylieetteriä, näin saostuneet 5 kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 440 mg (saanto 82,3 %) etyyli-7-atsido-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-1, 8-naftyridiini-3-karboksylaattia,sp. 176 - 177,5 °C. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 42 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
10 Viite-esimerkki 57 10 ml:aan metyleenikloridia liuotettiin 1,00 g etyyli-1- ( 2,4-dif luorif enyyli ) - 7-etyylitio-6-f luori -1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, lisättiin 580 mg m-klooriperbentsoehappoa (puhtaus 80 %) ja 15 sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida jäissä jäähdyttäen viisi tuntia. Sakka eristettiin suodattamalla, näin saatuun suodokseen lisättiin 10 ml vettä ja seoksen pH säädettiin sitten arvoon 7,5 kyllästetyllä natriumvety-karbonaattivesiliuoksella. Sitten orgaaninen kerros eris- 20 tettiin, pestiin 10 ml :11a vettä ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla (Wako Silica Gel C-200, eluentti tolueeni-etyyliasetaatti (tilavuussuhde 10:1)) ja saatiin ' 25 810 mg (saanto 77,9 %) etyyli-1-( 2,4-dif luorifenyyli )-7- ‘..7 etyyli uifinyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyri- '···’ diini-3-karboksylaattia, sp. 150 - 151 °C. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 42 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
30 Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-7-bentsee- nisulf inyyli-1-( 2,4-dif luori f enyyl i )-6-f luori-1,4-dihydro-: 4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatti ja tämän yhdis teen ja viite-esimerkissä 42 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
II
35 93 8 7047
Viite-esimerkki 58 14 ml:aan metyleenikloridia liuotettiin 1,00 g etyyli-1-(2,4-difluorifenyyli)-7-etyylitio-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, lisät-5 tiin 1,06 g m-klooriperbentsoehappoa (puhtaus 80 %) ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida jäissä jäähdyttäen 30 min. ja sitten huoneenlämpötilassa neljä tuntia. Sakka eristettiin suodattamalla, näin saatuun suo-dokseen lisättiin 10 ml vettä ja seoksen pH säädettiin 10 arvoon 7,5 kyllästetyllä natriumvetykarbonaattivesiliuok-sella. Sitten orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 10 ml:11a vettä ja 10 ml :11a kyllästettyä natrium-kloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla va-15 kuumissa, näin saatuun jäännökseen lisättiin 10 ml dietyy-lieetteriä, näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 940 mg (saanto 87,2 %) etyyli-l-(2,4-di-fluorifenyyli)-7-etyylisulfonyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, sp. 215 - 217 °C. 20 Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 42 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
Samalla tavoin kuin yllä saatiin etyyli-7-bentsee-nisulfonyyli-1-( 2,4-di f luorifenyyli ) - 6- f luori-1,4-dihydro-: 4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatti ja tämän yhdis- 25 teen ja viite-esimerkissä 42 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
Viite-esimerkki 59 8,0 ml:aan dioksaania suspendoitiin 800 mg etyyli- 7-bentseenisulfonyyli-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-30 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, lisättiin 4,9 ml IN kloorivetyhappoa ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida neljä tuntia palautuslämpö-: . ; tilassa. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografroimalla (Wa-35 ko Silica Gel C-200, eluentti bentseeni-etyyliasetaatti (tilavuussuhde 10:1)) ja saatiin 560 mg (saanto 74,3 %) 7- 94 87647 bentseenisulfonyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, sp. 252 - 258 °C. Sulamispiste 259 - 263 °C (kiteytetty uudelleen dioksaanista), IR (KBr) cm"1: v c=0 1730, NMR (DMS0-d6) 5 δ-arvot: 7,05 - 7,85 (8H, m), 8,85 (1H, d, J = 9 Hz), 8,98 (1H, s).
Viite-esimerkki 60 2,5 ml:aan fosforioksikloridia suspendoitiin 500 mg etyyli-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-7-rae-10 toksi-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia ja muodostuneen suspension annettiin reagoida 1,5 tuntia palautus-lämpötilassa. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatu kiteinen aines pestiin 10 ml:11a dietyylieetteriä ja saatiin 430 mg (saanto 85,0 %) etyyli-15 7-kloori-l-( 2,4-dif luorifenyyli ) - 6-f luori-1,4-dihydro-4- okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, sp. 216 - 219 °C. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 49 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
Viite-esimerkki 61 20 10 miinan väkevää kloorivetyhappoa suspendoitiin 500 mg etyyli-7-kloori-1-(2,4-difluorifenyy1i)-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia ja muodostuneen suspension annettiin reagoida tunti palautus-lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin 10 ml:11a vettä ja 25 näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin sitten 2 ml :11a vettä ja saatiin 450 mg (saanto 97,1 %) 7-kloori-1-( 2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-di-hydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, sp.
238 - 242 °C. Sulamispiste 242,5 - 243,5 °C (kiteytetty 30 uudelleen kloroformi-etanolista (tilavuussuhde 2:1)).
Viite-esimerkki 62 5 ml:aan etanolia suspendoitiin 150 mg 3-aminopyr-'"· rolidiinidihydrokloridia ja lisättiin 310 mg trietyyli- amiinia ja muodostuu liuos. Tämän jälkeen lisättiin 500 mg 35 etyyli-1- ( 2,4-di fluori fenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-ok-so-7-( 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonyylioksi)-1,8-
II
95 υ 7 6 47 naftyridiini-3-karboksylaattia ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 6 ml vettä ja näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin 5 5 ml :11a vettä ja saatiin 330 mg (saanto 96,3 %) etyyli-7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli )-1-(2,4-dif luori fenyyli ) -6-fluori-1, 4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, sp. 200 - 202 °C. Sulamispiste 206 - 209 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatti-etanolista (tilavuussuhde 1:1)), 10 NMR (TFA-dJ δ-arvot: 1,48 (3H, t, J = 7 Hz), 2,19 - 2,86 (2H, m), 3,33 - 4,90 (7H, m), 6,89 - 7,85 (3H, m), 8,18 (1H, d, J = 11 Hz), 9,04 (1H, s).
Taulukossa 13 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin yllä.
96 87 647
Taulukko 13
FvJLC00Et V-A/00Et
F F
10 --- Lähtöyhdiste Kohdeyhdisteen fysi- Saanto X R2 kaaliset arvot (%) 15 F Cl Identtiset yllä olevien 90,2 _/ fysikaalisten arvojen /oV-SOj- kanssa
Cl 20--- F Cl Samat kuin yllä 92,8 C1^-S03- 25 Cl F Me -<5}s°3- Samat kuin yllä 55,5 30 F Me Samat kuin yllä 91,0
MeH(^-S03-Me 35--- H Sp. 192 - 194 °C 95,9 : i-Pr NMR (TFA-d1 6-arvot: . /—( 1,49 (3H, t} J = 7 Hz), 1_pr-( O >S03- 2,13-3,13 (2H, m), 3,23- 40 ^ 4,93 (7H, m), 7,03-7,73 i-Pr (4H, m), 8,18 (1H, d, J = 12 Hz), 9,06 (1H, s) 45
Viite-esimekki 63 4 ml:aan metyleenikloridia liuotettiin 270 mg vede-... töntä piperatsiinia, muodostuneeseen liuokseen lisättiin 97 87 647 400 mg etyyli-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-7-( 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonyyliok-si)-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida jäissä jäähdyttäen tunti.
5 Reaktioseokseen lisättiin 20 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 10 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin 10 poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 5 ml dietyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 250 mg (saanto 91,2 %) etyy li- l-( 2 , 4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia,sp. 15 208 - 211 °C. Sulamispiste 220 - 223 °C (kiteytetty uudel leen asetoni-metanolista (tilavuussuhde 1:1)), NMR (TFA-dj) δ-arvot: 1,50 (3H, t, J = 7 Hz), 3,39 - 3,93 (4H, m), 3,93 - 4,44 (4H, m), 4,66 (2H, q, J = 7 Hz), 6,89 -7,82 (3H, m), 8,32 (1H, d, J = 12 Hz), 9,14 (1H, s).
20 Taulukossa 14 esitetyt tulokset saatiin samalla tavoin kuin yllä.
98 87 6 47
Taulukko 14 0 0 F II COOEt F II COOEt cfr w tfr
F F
10 Lähtöyhdiste Kohdeyhdisteen fysi- Saanto X R2 kaaliset arvot (%) H Sp. 215 - 217 °C NMR 90,1 15 Nq (TFA-d,) 6-arvot: / 2 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), /TOvco _ 3,40-3,88 (4H, m), 4,06- X±T 3 4,46 (4H, m), 4,70 (2H, q, J = 7 Hz), 7,16-7,78 (4H, 20 m), 8,38 (1H, d, J = 12 Hz), 9,21 (1H , s) H i-Pr I Samat kuin yllä 91,1 25 i-Pr-^Ö^-S03- i-Pr 30 F MeSO^- Samat kuin viite-esimer- 64,7 kissa 63 fysikaaliset : ominaisuudet F Me. Samat kuin yllä 70,6 35 J.CHS0--
Me ^ F F^CSO^- Samat kuin ylllä 63,1 40 F d-^O^- SO^— Samat kuin yllä 42,7 F 0?N-^Q^-SO^- Samat kuin yllä 47,0 ' F Samat kuin yllä 90,5 45 (g^-so3-___ ' · F Samat kuin yllä 66,7 50 ®°) il 99 37647
Viite-esimerkki 64 (1) 2 ml:aan etanolia suspendoitiin 64 mg 3-amino-pyrrolidiinidihydrokloridia ja muodostuneeseen suspensioon lisättiin 130 mg trietyyliamiinia ja muodostui liuos. Tä- 5 män jälkeen liuokseen lisättiin 200 mg etyyli-1-(2,4-di-fluorifenyyli)-7-difenoksifosfinyylioksi-6-fluori-1,4-di-hydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida tunti huoneenlämpö-tilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 3 ml vet-10 tä ja näin saostuneet kiteet eristettiin ja pestiin 3 ml:11a vettä ja saatiin 110 mg (saanto 75,9 %) etyyli-7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli )-1-(2, 4-di f luorifenyyli )-6-f luori-1, 4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia. Näin saadun yhdisteen ja viite-esimerkissä 62 saadun yh-15 disteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
(2) Toistettiin yllä olevan kohdan (1) menetelmä sillä erolla, että etyyli-1-(2,4-difluorifenyyli)-7-dife-noksifosfinyylioksi-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-nafty-ridiini-3-karboksylaatti korvattiin 170 mg:11a etyyli-7- 20 dietoksifosf inyylioksi-1 - ( 2,4-di f luorifenyyli ) -6-f luori- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia ja saatiin 105 mg (saanto 71,5 %) etyyli-7-(3-amino-l-pyrro-lidinyyli )-1-(2,4-di f luori f enyyl i ) - 6- fluori -1,4-dihydro-: 4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksylaattia. Tämän yhdisteen ^ 25 ja viite-esimerkissä 62 saadun yhdisteen fysikaaliset ar- . ··. vot olivat identtiset.
;· Viite-esimerkki 65
Seokseen, jossa oli 4,5 ml etanolia ja 4,5 ml N, N-dimetyyliformamidia, liuotettiin 400 mg vedetöntä pipe-30 ratsiinia, muodostuneeseen liuokseen lisättiin 450 mg etyyli-7-atsido-l-( 2,4-di f luorifenyyli ) -6- f luori-1,4-di-hydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia ja sitten : muodostuneen seoksen annettiin reagoida tunti 80 °C:ssa.
Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun -·. 35 jäännökseen lisättiin 30 ml etyyliasetaattia ja 30 ml vet tä ja seoksen pH säädettiin sitten arvoon 1,0 2N kloorive- 100 87647 tyhapolla. Vesikerros eristettiin, siihen lisättiin 15 ml kloroformia ja seoksen pH säädettiin sitten arvoon 8,5 IN natriumhydroksidivesiliuoksella. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 10 ml :11a vettä ja 10 ml:11a 5 kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun jäännökseen lisättiin 5 ml dietyylieetteriä, näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 420 mg (saanto 10 84,0%) etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-l,4-dihyd- ro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-1,8-naftyridiini-3-karbok-sylaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 63 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
Viite-esimerkki 66 15 12 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia suspendoitiin 400 mg etyyli-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-l,4-dihyd-ro-4-okso-7-fenyylitio-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia ja 380 mg vedetöntä piperatsiinia ja annettiin muodostuneen suspension reagoida kuusi tuntia 95 - 100 °C:ssa. Tä-20 män jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun jäännökseen lisättiin 10 ml etyyliasetaattia ja 30 ml vettä ja seoksen pH säädettiin sitten arvoon 0,5 6N kloorivetyhapolla. Vesikerros eristettiin, siihen li- sättiin 30 ml etyyliasetaattia ja sen pH säädettiin sitten : . 25 arvoon 9,0 10 %:sella kaliumkarbonaattivesiliuoksella. Or- gaaninen kerros eristettiin, vesikerros uutettiin kahdella 20 ml:n annoksella etyyliasetaattia ja uutteet yhdistet-tiin sitten orgaaniseen kerrokseen. Yhdistetty kerros pes-; tiin 20 ml :11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja 30 kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä.
Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 5 ml dietyylieetteriä, ki-: : teet eristettiin suodattamalla ja saatiin 230 mg (saanto . ;· 60,7 %) etyyli-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-l,4-dihyd- I.. 35 ro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-l,8-naftyridiini-3-karbok- ιοί 87 6 47 sylaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 63 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
Viite-esimerkki 67 (1) 3 ml:aan etanolia suspendoitiin 120 mg 3-amino- 5 pyrrolidiinidihydrokloridia, lisättiin 250 mg trietyyli- amiinia ja sitten lisättiin 300 mg etyyli-7-bentseenisul-finyyli-1-(2,4-difluori fenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia. Muodostuneen seoksen annettiin reagoida kolme tuntia huoneenlämpötilas-10 sa, reaktioseokseen lisättiin 10 ml dietyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin 12 ml :11a vettä ja saatiin 230 mg (saanto 83,8 %) etyyli-7-(3-amino-l-pyrro-lidinyyli )-1-(2,4-di f luori f enyyl i )-6-fluori-l, 4-dihydro- 4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia. Tämän yhdisteen 15 ja viite-esimerkissä 62 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
(2) Toistettiin yllä kohdan (1) menetelmä sillä erolla, että etyyli-7-bentseenisulfinyyli-l-(2,4-difluori-f enyyli ) - 6- f luori-1,4-dihydro-4-okso -1,8-naftyridiini-3- 20 karboksylaatti korvattiin 270 mg :11a etyyli-l-(2,4-difluo-rifenyyli )-7-etyylisulf inyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso- 1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia ja saatiin 230 mg (saanto 83,6 %) etyyli-7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-l-: (2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8- :·. 25 naftyridiini-3-karboksylaattia. Tämän yhdisteen ja viite- esimerkissä 62 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
·-- Viite-esimerkki 68 (1)3 ml:aan etanolia suspendoitiin 120 mg 3-amino-' ' 30 pyrrolidiinidihydrokloridia ja lisättiin 250 mg trietyyli- amiinia ja muodostui liuos. Tämän jälkeen liuokseen lisät-tiin 300 mg etyyli-7-bentseenisulfonyyli-l-( 2,4-difluori-·_·' - fenyyli )-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naf tyridiini-3- karboksylaattia ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida i.. 35 neljä tuntia 45 - 50 °C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin 102 ^ 7 6 4 7 10 ml dietyylieetteriä ja kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin 12 ml :11a vettä ja saatiin 230 mg (saanto 86,6 %) etyyli-7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-1-(2,4-difluo-rifenyyli )-6-fluori-l, 4-dihydro-4-okso - 1,8-naftyridiini-5 3-karboksylaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 62 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
(2) Toistettiin yllä kohdan (1) menetelmä sillä erolla, että etyyli-7-bentseenisulfonyyli-l-(2,4-difluori-fenyyli )-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-10 karboksylaatti korvattiin 270 mg :11a etyyli-l-(2,4-difluo-rifenyyli )-7-etyylisulfonyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso- 1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia ja saatiin 225 mg (saanto 84,9 %) etyyli-7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-1-( 2,4-dif luorifenyyli ) - 6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naf-15 tyridiini-3-karboksylaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 62 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
Viite-esimerkki 69 2 ml:aan metyleenikloridia suspendoitiin 70 mg N-20 asetyylipiperatsiini-monohydrokloridia ja lisättiin 80 mg trietyyliamiinia ja muodostui liuos. Tämän jälkeen liuokseen lisättiin 200 mg etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7- ( 2,4,6-tri-isopropyylibentsee-: nisulfonyylioksi )-l, 8-naftyridiini-3-karboksylaattia ja 25 muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia huo neenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin 8 ml metylee-nikloridia ja 10 ml vettä ja orgaaninen kerros eristet-_ · tiin, pestiin peräkkäin 10 ml:lla vettä ja 10 ml:lla kyl- lästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten 30 vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa, näin saatuun jäännökseen lisättiin 5 ml dietyylieetteriä, näin saostuneet kiteet eristettiin : ·': suodattamalla ja saatiin 140 mg (saanto 93,1 %) etyyli-7- ( 4-asetyyli-l-piperatsinyyl i ) - 1 - ( 2,4 - di f luorifenyyli ) -6-35 fluori-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naf tyridiini-3-karboksylaat- I: 103 87 6 47 tia, sp. 217 - 219 °C. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 37 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
Viite-esimerkki 70 6 ml:aan 6N kloorivetyhappoa suspendoitiin 1,00 g 5 etyyli-7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-1-(2,4-difluorifenyy- li )-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naf tyridiini-3-karbok-sylaattia ja muodostuneen suspension annettiin reagoida kaksi tuntia palautuslämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 6 ml vettä ja kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin 10 sitten 2 ml :11a vettä ja saatiin 920 mg (saanto 90,2 %) 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli )-1-( 2,4-dif luorifenyyli )-6-fluo-ri-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naf tyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridia, sp. 247 - 250 °C (hajoaa). Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 52 saadun yhdisteen fysikaaliset ar-15 vot olivat identtiset.
Samalla tavoin kuin yllä saatiin 7-(3-amino-l-pyr-rolidinyyl i ) -6 - fluori -1 - (4-fluorifenyyli ) -1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappohydrokloridi. Sulamispiste 210 - 217 °C (hajoaa), NMR (TFA-dj) 6-arvot: 20 2,20 - 2,85 (2H, m), 3,48 - 4,98 (5H, m), 7,07 - 7,78 (4H, m), 8,18 (1H, d, J = 11 Hz), 9,18 (1H, s).
Viite-esimerkki 71 1,2 ml:aan 6N kloorivetyhappoa suspendoitiin 200 mg . etyyli-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4- 25 okso-7-(1-piperatsinyyli ) -1,8-naf tyridiini-3-karboksylaat- ·-- tia ja muodostuneen suspension annettiin reagoida kaksi tuntia palautuslämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 2 ml .; vettä ja kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin 1 ml:lla vettä ja saatiin 190 mg (saanto 93,2 %) l-(2,4-di-30 fluorifenyyli )-6-f luori-1,4-di hydro-4-okso-7-(1-piperatsi nyyli ) -1,8-naftyridi ini-3-karboksyy1ihappohydrokloridia, ·; sp. 249 - 252 UC (hajoaa). Sulamispiste 249 - 252 °C (ha- : joaa) (kiteytetty uudelleen väkevän kloorivetyhapon ja metanolin seoksesta (tilavuussuhde 1:2)); NMR (TFA-dj) 6-35 arvot: 3,33 - 3,92 (4H, m), 3,92 - 4,50 (4H, m), 6,90 - 7,90 (3H, m), 8,30 (1H, d, J = 12 Hz), 9,18 (1H, s).
104 61647
Viite-esimerkki 72 1 ml:aan 6N kloorivetyhappoa suspendoitiin 100 mg etyyli-l-( 2,4-dif luorifenyyli ) - 7- [3 - ( N, N-dimetyyliamino-metyleeni-imino ) -1-pyrrol id inyy li ]-6-fluori-l, 4-dihydro-5 4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia ja muodostuneen suspension annettiin reagoida kaksi tuntia palautuslämpö-tilassa. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla va-kuumissa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 1 ml etanolia, kiteet eristettiin sitten suodattamalla ja saa-10 tiin 85 mg (saanto 94,0 %) 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-1 — (2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-l, 4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappohydrokloridia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 52 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
15 ViJ-te-esimerkki 73 5 ml:aan 6N kloorivetyhappoa liuotettiin 500 mg etyyli-7-( 3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli )-1-(2,4-difluo-rifenyyli ) - 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini- 3-karboksylaattia ja muodostuneen liuoksen annettiin rea-20 goida neljä tuntia palautuslämpötilassa. Tämän jälkeen näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin 1 ml:11a vettä ja saatiin 390 mg (saanto 84,0 %) 7-(3-ami-no-1-pyrrol id inyy li )-1-(2,4-dif luorifenyyli )-6-f luori-1,4-. dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksyylihappohydro- .. ’ 25 kloridia, sp. 247 - 250 °C (hajoaa). Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 52 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.
Viite-esimerkki 74
Samalla tavoin kuin viite-esimerkissä 73, mutta .. 30 sillä erolla, että reaktioaika muutettiin kahdeksi tunnik si, saatiin l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-7-(1-piperat-r sinyyli)-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyy- lihappohydrokloridi, saanto 91,5 %. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 71 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot ; 35 olivat identtiset.
I:

Claims (9)

105 0 7 ό 4 7
1. Menetelmä 5-fluorinikotiinihappojohdannaisten valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 p\^/coob1 x°x
10 H° Λ^Χ Ψ F 15 jossa R1 on vetyatomi tai C, ,,-alkyyl iryhmä; ja X on vety-atomi tai fluoriatomi, tai niiden karboksyyliryhmän osalta reaktiivisten johdannaisten tai niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava II 20 F -(5V NHCCHjCOOR1 (ii) \ NH X *·. 25 jossa R1 ja X merkitsevät samaa kuten edellä, tai sen suo-,-v. lan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III H
30 J^C=CC00Rl (III) · ·: F jossa Z on hydroksyyliryhmä tai mahdollisesti substituoi-.*··. tu bentsoyylioksi-, C^-alkaanisulf onyylioksi-, bentsee- 35 nisulfonyylioksi- tai difenoksifosfinyylioksiryhmä; ja R1 • “ merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa. 106 -37 647
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on hydroksyyliryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpöti- 5 lassa 0-150 °C.
4. Yhdiste, jolla on kaava II F -/Π \-NHCCH-C00R1 W H 2 (II)
10. NH jossa R1 on vetyatomi tai Cj^-alkyyliryhmä; ja X on vety-atomi tai fluoriatomi, tai sen suola. li
107 O 7 647
FI893075A 1985-01-23 1989-06-22 Foerfarande foer framstaellning av nya 5-fluornikotinsyror eller till karboxylgruppens det reaktiva derivat daerav eller salter daerav och deras mellanprodukter FI87647C (fi)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP919185 1985-01-23
JP60009191A JPH0629247B2 (ja) 1985-01-23 1985-01-23 ５−フルオロニコチン酸誘導体およびその塩
JP2839785 1985-02-18
JP60028397A JPH0629246B2 (ja) 1985-02-18 1985-02-18 ２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導体およびその塩
JP4364485 1985-03-07
JP60043644A JPH0665670B2 (ja) 1985-03-07 1985-03-07 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
JP6906185 1985-04-03
JP60069061A JPH0665671B2 (ja) 1985-04-03 1985-04-03 １−置換アリ−ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JP9706585 1985-05-08
JP60097065A JPH0662619B2 (ja) 1985-05-08 1985-05-08 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JP60129323A JPH0665672B2 (ja) 1985-06-14 1985-06-14 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JP12932385 1985-06-14

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI893075A0 FI893075A0 (fi) 1989-06-22
FI893075A FI893075A (fi) 1989-06-22
FI87647B true FI87647B (fi) 1992-10-30
FI87647C FI87647C (fi) 1993-02-10

Family

ID=27548185

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI860250A FI83313C (fi) 1985-01-23 1986-01-20 Ny foerfarande foer framstaellning av 1-(substituerad aryl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridinderivat och mellanprodukter vilka aer anvaendbara i foerfarandet.
FI893075A FI87647C (fi) 1985-01-23 1989-06-22 Foerfarande foer framstaellning av nya 5-fluornikotinsyror eller till karboxylgruppens det reaktiva derivat daerav eller salter daerav och deras mellanprodukter

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI860250A FI83313C (fi) 1985-01-23 1986-01-20 Ny foerfarande foer framstaellning av 1-(substituerad aryl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridinderivat och mellanprodukter vilka aer anvaendbara i foerfarandet.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4704459A (fi)
KR (1) KR880001078B1 (fi)
AT (1) AT392789B (fi)
BE (1) BE904086A (fi)
CA (2) CA1340706C (fi)
CH (2) CH671957A5 (fi)
DE (2) DE3637679C1 (fi)
DK (3) DK169570B1 (fi)
FI (2) FI83313C (fi)
FR (1) FR2576305B1 (fi)
GB (2) GB2170804B (fi)
IL (1) IL77688A (fi)
IT (1) IT1190193B (fi)
LU (1) LU86264A1 (fi)
NL (1) NL192986C (fi)
NO (1) NO163227C (fi)
NZ (1) NZ214901A (fi)
PH (2) PH23202A (fi)
PT (1) PT81889B (fi)
SE (3) SE462164B (fi)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester
US4916229A (en) * 1987-07-28 1990-04-10 Warner-Lambert Company Pyridine carboxylic acid derivates
IE62600B1 (en) * 1987-08-04 1995-02-22 Abbott Lab Naphtyridine antianaerobic compounds
DE3729852A1 (de) * 1987-09-05 1989-03-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1-alkylimidazol-5-carbonsaeuren sowie deren estern, amiden und nitrilen
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5585491A (en) * 1988-01-25 1996-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial agents
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
DE3934082A1 (de) * 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
EP0571400A1 (en) * 1991-01-14 1993-12-01 Hanmi Pharmaceutical Co.,Ltd. Novel quinolone compounds and processes for preparation thereof
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
EP0713487B1 (en) * 1993-08-13 2000-04-19 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Novel quinolone carboxylic acid derivatives
WO1996002275A1 (fr) * 1994-07-20 1996-02-01 Toyama Chemical Co., Ltd. Onguent buccal a liberation prolongee
US6313299B1 (en) 1997-06-26 2001-11-06 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Quinolone carboxylic acid derivatives
AU757777B2 (en) 1998-12-04 2003-03-06 Influx, Inc. Inhibitors of multidrug transporters
PT1219609E (pt) * 1999-09-16 2007-06-19 Tanabe Seiyaku Co ''compostos cíclicos aromático azotados de seis membros''
WO2001083460A1 (fr) * 2000-04-28 2001-11-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Composes cycliques
US7273868B2 (en) * 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
US20080027037A1 (en) * 2000-04-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic compounds
WO2002068419A1 (fr) * 2001-02-26 2002-09-06 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Derive de pyridopyrimidine ou naphthyridine
US6957105B2 (en) * 2002-03-26 2005-10-18 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for detecting oscillations in cardiac rhythm with electrogram signals
DE10312346A1 (de) * 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AU2004293019B2 (en) * 2003-11-19 2010-10-28 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
TWI441637B (zh) * 2005-05-18 2014-06-21 Array Biopharma Inc Ｍｅｋ雜環抑制劑及其使用方法
US7973022B2 (en) * 2006-02-17 2011-07-05 Idexx Laboratories, Inc. Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions
US20070196398A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone fatty acid salt compositions
US20070197548A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone compositions
DE102006010643A1 (de) 2006-03-08 2007-09-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
DE102006010642A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone
US7772233B2 (en) 2006-04-19 2010-08-10 Merck Serono, S.A. Arylamino N-heteroaryl compounds as MEK inhibitors
DE102007026550A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
DE102007055341A1 (de) * 2007-11-19 2009-05-20 Bayer Animal Health Gmbh Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren
BRPI0908782A2 (pt) * 2008-02-11 2017-06-13 Astrazeneca Ab processo para preparar um composto, e, composto
US9744127B2 (en) 2010-10-12 2017-08-29 Bayer Intellectual Property Gmbh Non-starch based soft chewables
NZ708741A (en) 2012-12-19 2019-11-29 Bayer Animal Health Gmbh Tablets with improved acceptance and good storage stability
MD4291C1 (ro) * 2013-12-27 2015-02-28 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor
CA3150301A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Stacy ROSS GRANULAR VETERINARY COMPOSITIONS OF PLEASANT TASTE

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
GB1147336A (en) * 1965-06-14 1969-04-02 Lilly Industries Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivatives
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
DE2125310A1 (en) * 1971-05-21 1972-11-30 Sterling Drug Inc , New York, NY (V St A) 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac
GB1451911A (en) * 1972-08-14 1976-10-06 Dainippon Pharmaceutical Co 2-1-piperazino-5-oxopyrido-2,3,d-pyrimidine-6-carboxylic acids their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
US4350817A (en) * 1980-02-28 1982-09-21 American Home Products Corporation 4-Cl, Br or I-3-Carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives
DE3028520A1 (de) * 1980-07-28 1982-02-25 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur herstellung von chinolinen, naphtyridinen und anderen stickstoff-bi-heterocyclen
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS60228479A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩

Also Published As

Publication number Publication date
FR2576305A1 (fr) 1986-07-25
DK285190D0 (da) 1990-11-30
SE8902265L (sv) 1989-06-21
FI860250A0 (fi) 1986-01-20
DK32286D0 (da) 1986-01-22
SE469984B (sv) 1993-10-18
IT1190193B (it) 1988-02-16
SE469983B (sv) 1993-10-18
NO163227C (no) 1990-04-25
CH667456A5 (de) 1988-10-14
AT392789B (de) 1991-06-10
DK285290D0 (da) 1990-11-30
LU86264A1 (fr) 1986-08-04
BE904086A (fr) 1986-07-22
DK169570B1 (da) 1994-12-05
PT81889A (en) 1986-02-01
NZ214901A (en) 1989-01-27
GB2170804A (en) 1986-08-13
CH671957A5 (fi) 1989-10-13
FI893075A0 (fi) 1989-06-22
SE8902265D0 (sv) 1989-06-21
DK285290A (da) 1990-11-30
FI87647C (fi) 1993-02-10
NO860226L (no) 1986-07-24
US4704459A (en) 1987-11-03
SE8600274D0 (sv) 1986-01-22
GB8601045D0 (en) 1986-02-19
PT81889B (pt) 1988-05-27
DK170532B1 (da) 1995-10-16
ATA7286A (de) 1990-11-15
NO163227B (no) 1990-01-15
FI83313B (fi) 1991-03-15
PH23202A (en) 1989-06-06
GB2170804B (en) 1989-09-20
KR860005817A (ko) 1986-08-13
PH22956A (en) 1989-02-03
SE8902264D0 (sv) 1989-06-21
CA1340783C (en) 1999-10-12
SE8600274L (sv) 1986-09-10
DE3601517C2 (fi) 1989-11-16
NL192986C (nl) 1998-07-03
NL8600138A (nl) 1986-08-18
DK32286A (da) 1986-07-24
FI860250A (fi) 1986-07-24
DE3637679C1 (de) 1992-08-27
IT8647562A0 (it) 1986-01-22
FI83313C (fi) 1991-06-25
CA1340706C (en) 1999-08-17
DK170857B1 (da) 1996-02-12
IL77688A (en) 1991-01-31
SE8902264L (sv) 1989-06-21
KR880001078B1 (ko) 1988-06-22
NL192986B (nl) 1998-03-02
FI893075A (fi) 1989-06-22
DK285190A (da) 1990-11-30
GB8811645D0 (en) 1988-06-22
SE462164B (sv) 1990-05-14
DE3601517A1 (de) 1986-08-21
GB2204040B (en) 1989-09-20
GB2204040A (en) 1988-11-02
FR2576305B1 (fr) 1991-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87647B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 5-fluornikotinsyror eller till karboxylgruppens det reaktiva derivat daerav eller salter daerav och deras mellanprodukter
FI80453C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat.
WO2004014910A1 (en) Dihydropyrazolopyridine compounds
EP0228845B1 (en) N-containing heterocyclic compounds, processes for the preparation thereof and composition comprising the same
US6977262B2 (en) Dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof
US4851535A (en) Nicotinic acid derivatives
FI82456B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat.
FI85703B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1,4 -dihydro-4-oxonaftyridinderivat.
CA1340648C (en) Process for producing 1-substituted aryl-1, 4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative, intermediates therefor and porcesses for producing the intermediates
CA1340793C (en) Process for producing 1-substituted aryl-1-4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative, intermediates therefor and processes for producing the intermediates
NO174888B (no) Nye 2-(5-fluornikotinoyl)-eddiksyrederivater
PL182517B1 (pl) Tiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter
JPS61289088A (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
AT392791B (de) Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
JPS61189269A (ja) ２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導体およびその塩
CH669378A5 (en) 1-Fluoro:phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivs. prodn.
JPH0665671B2 (ja) １−置換アリ−ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JPH0665670B2 (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
JPH0662619B2 (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: TOYAMA CHEMICAL CO., LTD.

MA Patent expired