NO174888B - Nye 2-(5-fluornikotinoyl)-eddiksyrederivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår nye 2-(5-fluornikotinoyl)-eddik-syrederivater med formel (I)

hvor Rla betyr en C-l-C^ alkylgruppe;

R<2> betyr et halogenatom, en hydroksylgruppe, en azidogruppe, en C-^- C^ alkoksy-, C1-C4<a>lkyltio-, fenyltio-, C^- C^ alkan-sulfinyl-, benzensulfinyl-, C1-C4 alkansulfonyl-, benzensulfonyl-, C-^- Cq alkansulfonyloksy, benzensulfonyloksy- (hvor benzenringen kan være substituert med 1-3 C^-- C^ alkyl eller halogen eller med en nitrogruppe), naftalensul-

fonyloksy-, di-C1-C4-alkoksyfosfinyloksy- eller difenyloksyfosfinyloksy-gruppe, en 3-amino-l-pyrrolidinylgruppe hvor aminogruppen kan være beskyttet med C^- C^ alkanoyl eller N,N-dimetylaminometylen, eller en 1-piperazinylgruppe hvor iminogruppen kan være beskyttet med C-^- C^ alkanoyl; og X betyr et hydrogen- eller fluoratom, eller et salt derav.

Forbindelsene med formel (I) og deres salter er egnet som mellomprodukter for fremstilling av 1-substituert-aryl-l,4-dihydro-4-oksonaftyridin-derivater med den generelle formel (II-l) eller et salt derav:

hvor R<1> betyr et hydrogenatom eller en karboksyl-beskyttende gruppe; R<2a> betyr en 3-amino-l-pyrrolidinylgruppe, hvor aminogruppen kan være beskyttet, eller en 1-piperazinylgruppe hvor iminogruppen kan være beskyttet, og X betyr et hydrogen- eller fluor-atom. Derivatene har sterkt antibakteriell virkning mot Gram-positive og Gram-negative bakterier.

Av Program and Abstracts of the 24th I.C.A.A.C, side 102-104 og utlagt japansk patentsøknad Kokai nr. 228.479/85, fremgår det at l-substituert-aryl-l,4-dihydro-4-okson-aftyridin-derivater med formel (II-l) og salter derav har sterkt antibakterielle virkninger mot Gram-positive og Gram-negative bakterier, at de ved peroral eller parenteral admini-strasjon fører til høye blodnivå og at de har utmerkede egenskaper såsom høy grad av sikkerhet og lignende.

Forbindelsene med formel (I) og salter derav fremstilles og anvendes ved de følgende reaksjoner, og muliggjør en for-delaktig industriell fremstilling av forbindelsen med formel (II-l).

I de ovennevnte syntesemetoder, betyr R<9>0- C1_4alkoksy-gruppene nevnt under R2;R10SO3- C1_4alkansulfonyloksy- eller benzensulfonyloksy-grupper nevnt under R<2>; R<10>S- C1_4alkyltio-eller fenyltiosulfinyl-gruppene nevnt under R<2>; R<10>SO-C1_4alkansulfinyl- eller benzensulfinyl-gruppene nevnt under R<2>; R10SO2-<C>1_4alkansulfonyl eller benzensulfonylgruppene nevnt under R<2>;

_4alkoksyfosfinyloksy- eller difenyloksy-

fosfinyloksy-grupppene nevnt under R<2>; og R<1>, R<la>, R2a, X, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger.

Formålet med oppfinnelsen er å tilveiebringe et mellomprodukt for fremstilling av et 1-substituert-aryl-l,4-dihydro-4-oksonaftyridin-derivat med formelen (II-l) eller et salt derav. Det er viktig at hensiktsmessige industrielle fremgangsmåter kan anvendes for fremstilling av mellomproduktet.

En detaljert beskrivelse av oppfinnelsen er gitt i det følgende.

I denne beskrivelse innbefatter de karboksyl-beskyttende gruppene for R<1>, slike som vanligvis benyttes innen feltet, for eksempel de konvensjonelle karboksyl-beskyttende gruppene nevnt i utlagt japansk patentsøknad Kokai nr. 80.665/84 så som alkyl, benzyl, pivaloyloksymetyl, trimetylsilyl og lignende.

Halogenatomene for R<2>, Y og Z innbefatter for eksempel fluor, klor, brom og jod. IR<2> inkluderer C-j^alkoksygruppen for eksempel metoksy, etoksy, n-propoksy, isobutyloksy og lignende; C1_4alkyltiogruppene inkluderer for eksempel metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio, isobutyltio og lignende; C1-4 alkansulfinylgruppene inkluderer for eksempel metansulfinyl, etansulfinyl og lignende; C1_4alkansulfonyl-gruppene inkluderer for eksempel metansulfonyl, etansulfonyl og lignende; C1_4alkansulfonyloksygruppene inkluderer for eksempel metansulfonyloksy, etansulfonyloksy og lignende; di-C1_4alkoksyfosfinyloksygruppene inkluderer for eksempel di-metyloksyfosfinyloksy, dietoksyfosfinyloksy, dipropoksyfos-finyloksy, dibutoksyfosfinyloksy og lignende.

Aminogruppen i 3-amino-l-pyrrolidinylgruppen kan være beskyttet med C1-4alkanoyl eller N,N-dimetylaminometylen, og iminogruppen i 1-piperazinylgruppen kan være beskyttet med C1_4alkanoyl.

De eventuelt substituerte C1_4alkansulfonyloksy-, benzensulf onyloksy-, di-C1_4alkoksyfosfinyloksy- og difenyloksyfosfinyloksy-gruppene for Z, innbefatter grupper nevnt under R<2>, og de eventuelt substituerte acyloksygruppene for Z, innbefatter for eksempel acetyloksy, benzoyloksy og lignende.

Når det gjelder forbindelsene ifølge oppfinnelsen, vil saltene omfatte salter med basiske grupper, så som aminogrupper og lignende og med sure grupper så som hydroksylgrupper og lignende. Salter dannet med basiske grupper utgjøres for eksempel av salter med mineralsyrer, så som saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre; salter med organiske karboksylsyrer, så som oksalsyre, sitronsyre, trifluoreddiksyre; salter med sulfonsyrer, såsom metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalensulfonsyre. Salter dannet med sure grupper utgjøres for eksempel av salter med alkalimetaller så som natrium, kalium og lignende; salter med jordalkalimetaller såsom magnesium, kalsium og lignende; ammoniumsalter; og salter med nitrogenholdige organiske baser såsom prokain, dibenzylamin, N-benzyl-Ø-fenyletylamin, 1-efenamin, N,N-di-benzyletylendiamin, trietylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicykloheksylamin og lignende.

I hver av fremstillingsmåtene vil saltene omfatte salter med basiske grupper, såsom aminogrupper og lignende og med sure grupper såsom karboksylgrupper, hydroksylgrupper og lignende. Salter dannet med basiske grupper utgjøres for eksempel av salter med mineralsyrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre; salter med organiske karboksylsyrer, så som oksalsyre, sitronsyre, trifluoreddiksyre; salter med sulfonsyrer, såsom metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalensulfonsyre. Salter dannet med sure grupper utgjøres for eksempel av salter med alkalimetaller så som natrium, kalium og lignende; salter med jordalkalimetaller såsom magnesium, kalsium og lignende; ammoniumsalter; og salter med nitrogenholdige organiske baser såsom prokain, dibenzylamin, N-benzyl-/3-fenyletylamin, 1-efenamin, N,N-dibenzyletylen-diamin, trietylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicykloheksylamin og lignende.

Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene i henhold oppfinnelsen er beskrevet mer utførlig i det følgende. (1) Forbindelsene med formel (Illa) eller salter derav, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (IV) eller et salt derav, fremstillet i henhold til fremgangsmåten beskrevet i britisk patent 1.409.987, med en forbindelse med formel (V) , eller et salt derav, fremstillet på basis av fremgangsmåten beskrevet i Bull. Soc. Chim. Fr., s. 1165 til 1169 (1975), J. Chem. Soc, (C) s. 2206 til 2207 (1967) og Program and Abstracts of the 105th Meeting of Japanese Pharmaceutical Society s. 523 (1985).

Oppløsningsmidler som herunder kan benyttes, kan være et hvilket som helst reaksjonsinert oppløsningsmiddel, som for eksempel vann; alkoholer, så som metanol, etanol, isopropanol, butanol, etylenglykol, metyl-Cellosolve og lignende; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og lignende, halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform, dikloretan og lignende; etere så som tetrahydrofuran, dioksan anisol, dietylenglykoldimetyleter, dimetyl-Cellosolve og lignende; nitriler så som acetonitril og lignende; ketoner så som aceton, metyletylketon og lignende; estere såsom metylacetat, etylacetat og lignende; amider så som N,N-dimetyl-formamaid, N,N-dimetylacetatamid og lignende; sulfoksyder såsom dimetylsulfoksyd og lignende. Blandinger av to eller flere av disse oppløsningsmidler kan også benyttes.

Kondensasjonsmidlene innbefatter for eksempel natrium-hydroksyd, kaliumhydroksyd, kalium-tert-butoksyd, natriumhydrid, natriummetoksyd, natriumetoksyd, kaliummetoksyd, kaliumetoksyd og lignende.

I denne reaksjonen er mengden av forbindelse (V) ikke av avgjørende betydning, men det er hensiktsmessig å benytte minst ekvimolare mengder, fortrinnsvis 1,0 til 3,0 mol pr. mol forbindelse (IV). Omsetningen foretas vanligvis ved 0 til 150°C, fortrinnsvis 15 til 100°C, med reaksjonstider fra 5 minutter til 30 timer.

(2) <C>1_4Alkylering

Forbindelsen med formel (Ille) eller et salt derav, forbindelsen med formel (Ic) og forbindelsen med formel (lic) eller et salt derav, kan fremstilles ved omsetning av henholdsvis forbindelse (Illa), forbindelse (la), forbindelse (Ila) eller salter av disse, med et alkyleringsmiddel, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel.

Som oppløsningsmiddel kan det herunder benyttes reaksjonsinerte oppløsningsmidler som for eksempel vann; alkoholer, så som metanol, etanol, isopropanol og lignende; etere, så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende; ketoner, så som aceton, metyletylketon og lignende; estere så som metylacetat, etylacetat og lignende; aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen og lignende; halogenerte hydrokarboner, så som metylenklorid, kloroform og lignende; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd og lignende. To eller flere av oppløsningsmidlene kan eventuelt benyttes i blanding. C1_4-alkyleringsmidlet kan for eksempel være diazo-C_1_4alkaner så som diazometan, diazoetan og lignende, di-C1_4alkylsulfater så som dimetylsulfat, dietylsulfat og lignende; C1_4alkylhalogenider som metyljodid, metylbromid, etylbromid og lignende.

Når det som alkyleringsmiddel benyttes et di-C1_4alkyl-sulfat eller et C1_4alkylhalogenid, kan det benyttes et syrebindende middel. Dette kan eksempelvis være en uorganisk base som for eksempel et alkalihydroksyd, et alkalikarbonat og lignende; og aminer så som trimetylamin, trietylamin, tributylamin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, lutidin, kollidin, pyridin og lignende. Mengden av di-C1_4alkylsulfatet eller C1_4alkylhalogenidet som utgjør C1_4alkyleringsmidlene, og mengden av det eventuelt anvendte syrebindende middel er minst ekvimolart med, utgjør fortrinnsvis 1,0 til 2,0 mol pr. mol av forbindelsen med formel (Illa), (Ia), (Ila) eller et salt av en av disse forbindelser. Reaksjonen foretas herunder ved 0 til 150°C, fortrinnsvis 0 til 50"C, med reaksjonstider fra 5 minutter til 3 0 timer.

Når det som C1_4alkyleringsmiddel benyttes et diazo-Ci_4alkan, er mengden av dette minst ekvimolart med, utgjør fortrinnsvis 1,0 til 1,5 mol pr. mol av, forbindelsen (Illa), (Ia), (Ila) eller et salt av en av disse forbindelser. Reaksjonen foretas herunder ved 0 til 50°C, fortrinnsvis 0 til 25°C, med reaksjonstider fra 5 minutter til 30 timer.

(3) Halogenering

(i) Forbindelsene (Ilb) og (Illb), eller salter derav, kan oppnås ved å omsette henholdsvis forbindelsene (lic) og (Illa), eller salter derav, med et halogeneringsmiddel. Opp-løsningsmidlet kan herunder være et hvilket som helst reaksjonsinert oppløsningsmiddel, som for eksempel aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen, xylen og lignende; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform, dikloretan og lignende; amider så som N,N-dimetylformamaid, N,N-dimetylacetamid og lignende. To eller flere av disse oppløsningsmidlene kan benyttes i blanding. Halogeneringsmidlet innbefatter for eksempel fosforoksyklorid, fosforoksybromid, fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosfor-triklorid, tionylklorid, fosgen og lignende. Midlene kan benyttes i blanding og kan også benyttes som oppløsnings-middel. Mengden av halogeneringsmidlet er minst ekvimolart med forbindelsen med formel (lic) eller et salt derav eller forbindelsen med formel (Illa) eller et salt derav. Reaksjonen utføres vanligvis ved 0 til 150°C, fortrinnsvis 50 til 110°C, med reaksjonstider fra 3 0 minutter til 3 0 timer. (ii) Forbindelsen med formel (Ilb) eller et salt derav kan oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel (Ia) eller et salt derav eller av en forbindelse med formel (Ic), (Id), (Ih) eller (Ii) [herefter henvist til som forbindelsene med formel (I-l) eller salter derav] med et Vilsmeier-reagens oppnådd fra et N,N-di-substituert formamid. Som oppløsnings-middel benyttes et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som for eksempel aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen, diklorbenzen og lignende; halogenerte hydrokarboner, så som metylenklorid, kloroform, dikloretan og lignende; formamider, så som N,N-dimetylformamid og lignende. To eller flere av disse oppløsningsmidler kan benytte i blanding.

Vilsmeier-reagenset oppnådd fra N,N-di-substituert formamid innbefatter reagenser som er kjent som Vilsmeier-reagenser oppnådd fra N,N-disubstituerte formamider, spesielt Vilsmeier-reagenser oppnådd ved omsetning av N,N-di-substituerte formamider med formel:

hvor R<7> og R<8>, som kan være like eller forskjellige, betyr alkyl- eller aryl-grupper, eller sammen med en nabo-nitrogenatomet danner en nitrogenholdig, mettet heterocyklisk gruppe, hvor den resulterende ring foruten nitrogenatomet, kan inneholde et svovel-eller oksygen-atom, med et uorganisk eller organisk halogenid som vanligvis inngår i Vilsmeier-reaksjonen.

N,N-di-substituerte formamider med formel (VIII) innbefatter for eksempel N,N-di-C1_5alkylformamider, så som N,N-dimetylformamid, N,N-dietylformamid, N,N-dibutylformamid og lignende; N-C1_5alkyl-N-arylformamider, så som N-metyl-formanilid og lignende; N,N-diarylformamider, så som N,N-difenylformamid og lignende; N-formyl-nitrogen med mettede, heterocykliske grupper som kan inneholde et oksygen- eller svovelatom i tillegg til nitrogenatomet, så som N-formylpyrrolidin, N-formylpiperidin, N-formylmorfolin, N-formyl-tiomorfolin og lignende.

De uorganiske og organiske halgoenidene omfatter slike som er kjent ved fremstilling av Vilsmeier-reagenser. De uorganiske halogenidene innbefatter for eksempel fosforhalogenider, så som fosforoksyklorid, fosforoksybromid, fos-fortriklorid, fosfortribromid, fosforpentaklorid og lignende; svovelhalogenider så som tionylklorid, tionylbromid, sulfurylklorid, tionylbromid, sulfurylklorid og lignende. De organiske halogenidene innbefatter for eksempel karbonyhalogenider så som fosgen, difosgen, etylklorkarbonat og lignende; oksalylhalogenider, så som oksalylklorid og lignende; organiske fosforhalogenider, så som dibromtrifenylfosforan og lignende.

Når Vilsmeier-reagenset foreligger som oppløsning, kan det benyttes som oppløsningsmiddel. Under omsetningen er mengden av Vilsmeier-reagenset minst ekvimolart med, utgjør fortrinnsvis 2,0 til 5,0 mol pr. mol av, forbindelsen med formel (I-l). Reaksjonen foretas vanligvis ved 0 til 150°C, fortrinnsvis ved 0 til 99°C, med reaksjonstider fra 5 minutter til 30 timer.

Vilsmeier-reagenset fra N,N-di-substituert formamider kan oppnås ved å omsette et N,N-di-substituert formamid med ekvimolare mengder av de ovenfor beskrevne uorganiske eller organiske halogenider ved 0,25°C i 5 minutter til 1 time. Vilsmeier-reagenset kan dessuten fremstilles in situ.

Reaksjonsbetingelsene er imidlertid ikke begrenset til de ovenfor nevnte, men kan varieres avhengig av hvilke reaktanter som benyttes.

(4) Sulfonering

Forbindelsen med formel (Uld) eller et salt derav, forbindelsen med formel (Id) eller forbindelsen med formel (Ild) eller et salt derav, kan oppnås ved omsetning av henholdsvis forbindelse (Illa), (Ia) eller (Ila), eller et salt av en av disse, med et sulfoneringsmiddel, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel. Som oppløsningsmiddel kan det benyttes et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, som for eksempel vann; aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen, xylen og lignende; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykoldimetyleter og lignende; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform, dikloretan og lignende; ketoner så som aceton, metyletylketon og lignende; nitriler så som acetonitril og lignende, amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd og lignende; heksametyl-fosforamid, pyridin etc. To eller flere av oppløsningsmidlene kan eventuelt benyttes i blanding. Sulfoneringsmidlene innbefatter for eksempel C1_4alkansulfonyl og benzensulfonyl halogenider, så som metansulfonylklorid, trifluormetan-sulfonylklorid, etansulfonylklorid, l-metylensulfonylklorid, 1,l-dimetyletansulfonylklorid, benzensulfonylklorid, C1-4-alkansulfonsyrer og benzensulfonsyre-anhydrider så som metan-sulf onsyreanhydr id og lignende. De syrebindende midler kan dessuten være uorganiske og organiske baser, som for eksempel trietylamin, diisopropyletylamin, l,8-diazabicyklo[5,4,0]-undek-7-en (DBU), pyridin, kalium-tert-butoksyd, natriumhydrid, alkalihydroksyder, alkalikarbonater og lignende.

Mengden av sulfoneringsmiddel og av det eventuelt anvendte syrebindende middel er minst ekvimolart med, utgjør fortrinnsvis 1,0 til 2,0 mol pr. mol av, forbindelsen med formel (Illa), forbindelse (Ia), forbindelse (Ila) eller salter av disse forbindelser. Reaksjonen foretas herunder ved temperaturer fra -10°C til 150°C, fortrinnsvis 0 til 80"C i 5 minutter til 30 timer.

(5) Tiolering

For fremstilling av forbindelse (le) fra forbindelse (Ib), eventuelt et salt derav, eller fra forbindelse (Id), og likeledes for fremstilling av forbindelse (Ille) eller et salt derav, fra forbindelse (Illb) eller (Uld), eventuelt et salt derav, kan forbindelsen (Ib), (Id), (Illb) eller (Uld) , eller et salt derav, omsettes med et tiol, eller et salt derav såsom metantiol, etantiol, n-propantiol, 1-metyletantiol, isobutantiol, 1,1-dimetyletantiol, tiofenol, eller lignende, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel. Tiolsaltene innbefatter for eksempel salter med de sure grupper beskrevet i sammenheng med forbindelse (I) eller lignende. Oppløsnings-midlet for reaksjonen kan være et hvilket som helst reaksjonsinert oppløsningsmiddel, som for eksempel aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen, xylen og lignende; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykoldietyleter og lignende; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform, dikloretan og lignende; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd og lignende. To eller flere av oppløsningsmidlene kan benyttes i blanding. Det syrebindende middel innbefatter for eksempel uorganiske baser så som alkalihydroksyder, natriumhydrid, alkalikarbonater og lignende; organiske baser så som trimetylamin, trietylamin, diisopropyletylamin, DBU, kalium-tert-butoksyd, tributylamin, pyridin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, lutidin, kollidin og lignende. Mengden av tiolet og av det eventuelt anvendte syrebindende middel er minst ekvimolare med, utgjør fortrinnsvis 1,0 til 2,0 mol pr. mol av, forbindelse (Ib) eller (Id) eller forbindelse (Illb) eller (Uld) eller salter derav. Reaksjonen utføres vanligvis ved 0 til 150°C, fortrinnsvis 0 til 70°C, i 5 minutter til 30 timer.

(6) Fosforylering

Forbindelsene med formel (Ili) , (Ii) og (Uli) eller salter derav kan oppnås ved omsetning henholdsvis av forbindelsene (Ila), (Ia) og (Illa) eller salter derav, med et fosforyleringsmiddel, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel.

Oppløsningsmidlet som kan benyttes i denne reaksjon kan være et hvilket som helst reaksjonsinert oppløsningsmiddel, spesielt slike som benyttes i den ovennevnte sulfonylering. Fosforyleringsmidlet innbefatter for eksempel di-C1_4alkyl-fosforylhalogenider, så som dimetylfosforylklorid, dietylfosforylklorid, dipropylfosforylklorid, dibutylfosforylklorid og lignende; difenylfosforylhalogenider så som difenylfos-forylklorid og lignende.

Det syrebindende middel som kan benyttes under omsetningen innbefatter de samme syrebindende midler som i den ovennevnte sylfonylering. Mengden av fosforyleringsmiddel og av det eventuelt anvendte syrebindende middel er minst ekvimolare med, utgjør fortrinnsvis 1,0 til 1,5 mol pr. mol av forbindelsen med formel (Ila), (Ia) eller (Illa) eller et salt derav. Reaksjonen utføres vanligvis ved 0 til 150°C, fortrinnsvis 0 til 50°C i 5 minutter til 3 0 timer.

(7) Azidering

Forbindelsen med formel (Ij) eller forbindelsene med formel (Ilj) og (Illj), eller salter derav, kan oppnås ved omsetning henholdsvis av forbindelse (Ia) eller et salt derav og forbindelsene (Ila) og (Illa) eller salter derav, med et azideringsmiddel, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel. Oppløsningsmidlet som kan benyttes i denne reaksjon kan være hvilket som helst reaksjonsinert oppløsningsmiddel og innbefatter de samme oppløsningsmidler som benyttes i den ovennevnte sulfonylering.

Azideringsmidlet innbefatter for eksempel dialkylfos-forylazider så som dietylfosforylazid og lignende; diarylfos-forylazider så som difenylfosforylazid og lignende. Det syrebindende middel som kan benyttes innbefatter de samme syrebindende midler som ble benyttet i den ovennevnte sulfonylering.

Mengden av azideringsmidlet og av det eventuelt anvendte syrebindende middel er minst ekvimolare med, utgjør fortrinnsvis 1,0 til 3,0 mol pr. mol av, forbindelsen med formel (Ila), (Ia) eller (Illa) eller et salt derav. Reaksjonen foretas vanligvis ved 0 til 150°C, fortrinnsvis 15 til 100°C i 5 minutter til 30 timer.

(8) Oksydering

Forbindelsene med formel (lg) og (Ih) kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (le) med et oksydasjonsmiddel. Forbindelsene med formel (Ilg) og (Ilh) eller salter derav kan fremstilles ved å omsette forbindelsen (Ile) eller et salt derav med et oksydasjonsmiddel, og forbindelsene med formel (Hig) og (Illh) eller salter derav kan fremstilles ved å omsette forbindelse (Ille) med et oksydasjonsmiddel.

Oppløsningsmidlet som kan benyttes under oksydasjonen kan være et hvilket som helst reaksjonsinert oppløsningsmiddel og innbefatter for eksempel aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen, xylen og lignende; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform, dikloretan og lignende; etere så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende; fettsyrer så som maursyre, eddiksyre og lignende; vann; etc. To eller flere av disse oppløsningsmidler kan benyttes i blanding. Oksydasjonsmidlet innbefatter for eksempel organiske persyrer så som permaursyre, pereddiksyre, perbenzosyre, m-klorperbenzosyre og lignende; hydrogenperoksyd, perjodsyre; natriummetaperjodat; kalium-metaperjodat; kaliumpermanganat; ozon; etc.

Spesielt foretrukne oksydasjonsmidler for å oppnå forbindelsen med formel (lg) eller forbindelsen med formel (Hg) eller (Hig) eller salter derav (sulfoksyder) innbefatter organiske persyrer, natrium-metaperjodat, kalium-metaperjodat og lignende. Mengden av oksydasjonsmiddel utgjør 1,0 til 1,2 mol pr. mol av forbindelse (le) eller pr. mol av forbindelsene (Ile) eller (Ille) eller salter derav.

Spesielt foretrukne oksydasjonsmidler for å oppnå forbindelsen med formel (Ih) eller forbindelsene med formel (Ilh) og (Illh) eller salter derav (sulfoner), innbefatter organiske persyrer, hydrogenperoksyd og lignende. Mengden av oksydasjonsmiddel utgjør 2,0 til 2,5 mol pr. mol av forbindelsen med formel (le) eller pr. mol av forbindelsen med formel (Ile) eller (Ille) eller et salt derav. Forbindelsen med formel (lg) eller forbindelsene med formel (Hg) eller (Hig) eller et salt derav, kan ved behov, oksyderes videre til sulfoner. Disse reaksjoner foretas Vanligvis ved 0 til 100°C, fortrinnsvis 0 til 30°C i 5 minutter til 30 minutter. (9) Forbindelsen med formel (Ulf) eller et salt derav, kan oppnås ved omsetning av forbindelsene (Illb) eller (Uld) eller et salt derav, med et amin med formel (VII); R<29>H hvor R<29> har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel. Forbindelsen med formel (If) eller et salt derav., kan oppnås ved omsetning av forbindelse (Ib) eller (Id) med et amin med formel (VII) eller et salt derav, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel.

Oppløsningsmidlet som kan benyttes under denne reaksjon kan være et hvilket som helst reaksjonsinert oppløsnings-middel , som for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende; alkoholer så som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol og lignende; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykoldietyleter og lignende; ketoner så som aceton, metyletylketon, og lignende; nitroalkaner så som nitrometan, nitroetan og lignende; estere så som metylacetat, etylacetat og lignende; nitriler så som acetonitril og lignende; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform, dikloretan og lignende; amider så som N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid og lignende; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd og lignende. To eller flere av oppløsnings-midlene kan benyttes i blanding. Det syrebindende middel innbefatter de samme syrebindende midler som under den ovennevnte sulfonylering.

Mengden av aminet med formel (VII) eller et salt derav, utgjør fortrinnsvis 2,0 til 5,0 mol pr. mol av forbindelse (Illb) eller et salt derav, eller pr. mol av forbindelse (Vd) eller et salt derav, forbindelse (Ib) eller (Id) når det ikke benyttes syrebindende middel. Mendeforholdet kan reduseres ved hensiktsmessig anvendelse av det syrebindende middel.

Omsetningene foretas vanligvis ved 0 til 150°C, fortrinnsvis 0 til 100°C i 5 minutter til 30 timer.

(10) Forbindelsene med formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (lg), (Ih), (Ii) og (Ij) eller salter derav [det vil si forbindelsene med formel (I) eller salter derav] kan oppnås fra det reaktive derivat i karboksylgruppen i forbindelser med formel (III-l), som omfatter forbindelsene med formel (Illa) til (Illj) hvor R<1> er hydrogen, eller salter derav, på følgende måte:

I formlene ovenfor har R<la>, R<2> og X samme betydning som ovenfor mens R1*3 betyr en karboksyl-beskyttende gruppe inn-befattet eksemplene angitt for R<1>.

Det reaktive derivat i karboksylgruppen av forbindelse (III-l) innbefatter for eksempel syrehalogenider, så som syreklorid, syrebromid og lignende; syreanhydrider; blandede syreanhydrider med monoetylkarbonat eller lignende; aktive estere så som dinitrofenylester, cyanometylester, succinimido-ester og lignende; aktive syreamider med imidazol eller lignende; etc.

Saltene av forbindelsene med formel (VIII-1) og (VIII-2) innbefatter for eksempel salter med alkalimetaller så som litium, kalium, natrium og lignende; salter med jordalkalimetaller så som magnesium og lignende; salter med magnesium-etoksyd; etc.

Saltene av forbindelsen med formel (IX) innbefatter saltene nevnt som salter av forbindelsen med formel (I).

Forbindelsen med formel (I) eller (IX) eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette et reaktivt derivat i karboksylgruppen av forbindelse (III-l) med henholdsvis en forbindelse med formel (VIII-2) eller et salt derav, eller en forbindelse med formel (VIII-1) eller et salt derav i et passende oppløsningsmiddel. Oppløsningmidlet kan være et hvilket som helst reaksjonsinert oppløsningmiddel, som for eksempel alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol og lignende; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og lignende; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform, dikloretan og lignende; etere så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende; nitriler så som acetonitril og lignende; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende. Mengden av forbindelse (IX-1) eller (IX-2) eller et salt derav, er minst ekvimolar med, utgjør fortrinnsvis 1,0 til 2,5 mol pr. mol av, det reaktive derivat av forbindelse (III-l). Reaksjonen utføres vanligvis ved -50 til 100°C, fortrinnsvis ved -20 til 70oC, i 5 minutter til 30 timer.

For å omdanne forbindelsen med formel (IX) eller et salt derav, til en forbindelse med formel (I) eller et salt derav, kan den karboksyl-beskyttende gruppe av R<1> fjernes fra forbindelse (IX) eller et salt derav, ved bruk av trifluoreddiksyre i anisol eller p-toluensulfonsyre i et vandig oppløsnings-middel .

(11) Ringslutning

For å oppnå forbindelsene med formel (Ila), (Ilb), (lic), (Ild), (Ile), (Hf) , (Hg) , (Uh) , (Ili) og (Ilj) eller salter derav [i det følgende referert til som forbindelser med formel (II-4) eller salter derav] fra henholdsvis forbindelsene med formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (lg), (Ih), (Ii) og (Ij) eller salter derav [det vil si forbindelsene med formel (I) eller salter derav], kan forbindelsene med formel (I) eller salter derav omsettes med acetaler av N,N-di-substituerte formamider med formel (X):

hvor

R<3> og R<4>, som kan være lik eller forskjellige, betyr alkyl-eller cykloalkylgrupper, eller i sammenkoblet form, en alkyl-engruppe som danner en ring sammen med

-gruppen, og R<5> og R<6>, som kan være like eller

forskjellige, betyr alkylgrupper eller danner en heterocyklisk gruppe sammen med nabo-nitrognet, eventuelt i nærvær av et oppløsningsmiddel.

Acetalene av N,N-di-substituert formamid med formel (X) innbefatter acetaler av kjente N,N-di-substituert formamider, for eksempel N,N-di-C1_5alkylformamido-di-C1_5alkylacetaler så som N,N-dimetylformamido-dimetylacetal, N,N-dimetylformamido-dietylacetal, N,N-dimetylformamido-dipropylacetal, N,N-dimetylformamido-dibutylacetal, N,N-dimetylformamido-dineo-pentylacetal, N,N-dietylformamido-dimetylacetal, N,N-dipropyl-formamido-dimetylacetal, N,N-dibutylformamido-dimetylacetal og lignende; N,N-di-C1_5<a>lkylformamido-di-C3_6c<y>kloalkylacetaler, så som N,N-dimetylformamido-dicykloheksylacetal og lignende; N,N-di-C1_5alkylformamido-5- eller 6-leddede, cykliske acetaler så som 2-dimetylamino-l,3-dioksolan, 2-dimetylamino-tetrametyl-1,3-dioksolan, 2-dimetylamino-l,3-dioksan og lignende; N-formyl-nitrogen-holdig, mettet heterocyklisk di-C-L_5alkylacetaler som kan inneholde et oksygenatom i tillegg til nitrogenatomet, så som N-dimetoksymetylpyrrolidin, N-dimetyoksymetylforfolin, N-dimetoksymetylpyrrolidin, N-dimetyoksymetylmorfolin, N-dimetoksymetylpiperidin og lignende.

Oppløsningsmidlet som kan benyttes under reaksjonen, kan være et hvilket som helst reaksjonsinert oppløsningmiddel inklusivt for eksempel aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen, xylen og lignende; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform, dikloretan og lignende; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, dietylenglykoldimetyleter og lignende; estere så som metylacetat, etylacetat og lignende; ketoner så som aceton, metyletylketon og lignende; nitriler så som acetonitril og lignende; alkoholer så som metanol, etanol og lignende; amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid og lignende; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd og lignende; pyridiner; etc, hvorav to eller flere kan benyttes i blanding.

Mengden av acetalet av N,N-disubstituert formamid med formel (X) er minst ekvimolar med forbindelsen med formel (I) eller et salt derav, og kan benyttes i overskudd for å tjene som oppløsningsmiddel. Reaksjonen kan gis et rolig forløp ved å tilsette et syreanhydrid så som eddiksyreanhydrid eller lignende. Mengden av syreanhydridet er herunder fortrinnsvis minst ekvimolart med, utgjør fortrinnsvis 1,0 til 5,0 mol pr. mol av, forbindelsen med formel (I) eller et salt derav. Reaksjonen er vanligvis fullført i løpet av 5 minutter til 30 timer ved en temperatur på 0 til 150"C. Acetalet av det N,N-disubstituerte formamid med formel (X) kan fremstilles i reaksjonssystemet. Under reaksjonen dannes herunder mellomproduktet (XI) eller et salt derav:

hvor R<l>a, R2, R<5>, R<6> og X har de samme betydninger som ovenfor. Mellomforbindelsen kan isoleres etter kjente metoder, men kan også omdannes til forbindelse (II) eller et salt derav uten isolering av dette mellomprodukt. Når mellomproduktet (XI) eller et salt derav, isoleres, kan det foretas en ringslutning med eller uten nærvær av syre, for å oppnå forbindelse (II) eller et salt derav. Oppløsningmidlet for ringslutningen kan være et hvilket som helst reaksjonsinert oppløsningmiddel inklusiv de ovenfor nevnte oppløsningmidler, samt fettsyrer så som maursyre, eddiksyre og lignende eller vann. To eller flere av disse kan benyttes i blanding. Den eventuelt anvendte syre inbefatter for eksempel mineralsyre så som saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre og lignende; organiske karboksylsyrer så som oksalsyre, trifluoreddiksyre og lignende; sulfonsyrer så som metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalensulfonsyre og lignende. Disse benyttes vanligvis i en mengde som er minst ekvimolar med forbindelse (XI). Omsetningen foretas vanligvis ved 0 til 150°C i 5 minutter til 3 0 timer.

Forbindelsen med formel (II) eller et salt derav, kan også fremstilles ved omsetning av et trialkyloksymetan i stedet for acetalet av N,N-di-substituert formamid, eventuelt i nærvær av eddiksyreanhydrid. Reaksjonen foretas med eller uten et oppløsningsmiddel som kan være et hvilket som helst reaksjonsinert oppløsningsmiddel inklusivt aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen, xylen og lignende, etere så som dioksan, tetrahydrofuran, dietylenglykoldimetyleter, dimetyl-Cellosolve og lignende; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform, dikloretan og lignende; alkoholer så som metanol, etanol og lignende; estere så som metylacetat, etylacetat og lignende; amider så som N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid og lignende; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd og lignende. To eller flere av disse kan benyttes i blanding. Trialkyloksymetanet innbefatter tri-metoksymetan, trietoksymetan og lignende og disse kan benyttes som oppløsningmsiddel. Mengden av det anvendte trialkoksymetan er minst ekvimolart med forbindelse (II) eller et salt derav. Reaksjonen foretas vanligvis ved 0 til 150°C, fortrinnsvis ved 15 til 110°C, i 5 minutter til 30 timer.

(12) Substitusjon med et amin

For fremstilling av forbindelsene med formel (II-l) eller et salt derav, fra forbindelsene (Ild) , (Ile) , (Ilg) , (Uh) , (Ili) og (Ilj) eller salter derav [idet følgende referert til som forbindelsene med formel (II-2) eller salter derav], kan forbindelser med formel (II-2) eller salter derav, omsettes med et amin méd formel (VII) eller et salt derav, med eller uten syrebindende middel. Oppløsningsmidlet som herunder kan benyttes kan være et hvilket som helst reaksjonsinert opp-løsningmiddel inklusivt alkoholer, så som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol og lignende; etere så som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykoldietyleter og lignende; ketoner så som aceton, metyletylketon og lignende; nitroalkaner så som nitrometan, nitroetan og lignende; estere så som metylacetat, etylacetat og lignende; nitriler så som acetonitril og lignende; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid; kloroform, dikloretan og lignende; amider så som N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid og lignende; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd og lignende. To eller flere av disse kan benyttes i blanding.

Det syrebindende middel innbefatter for eksempel organiske eller uorganiske baser, så som trietylemin, diisopropyletylamin, DBU, pyridin, kalium-tert-butoksyd, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrid og lignende.

Mengden av det anvendte amin med formel (VII) eller et salt derav, er fortrinnsvis 2,0 til 5,0 mol pr. mol av forbindelse (II-2) eller et salt derav, når det ikke benyttes et syrebindende middel, og denne mengde kan reduseres ved passende bruk av syrebindende middel.

Reaksjonen foretas vanligvis ved 0 til 150°C, fortrinnsvis ved 0 til 100°C, i 5 minutter til 30 timer.

Når det i ovennevnte reaksjon er tale om forbindelse (Ild) eller et salt derav, er gruppen med formel R<10>S03-fortrinnsvis en plasskrevende C1_4alkansulfonyloksy- eller benzensulfonyloksygruppe, og spesielt foretrukket er en benzensulfonyloksygruppe hvor minst ett karbonatom i nabo-stilling til karbonatomet som bærer oksylsulfonylgruppen, er substituert med ovennevnte substituent.

Den forbindelse som oppnås i hvert av de ovenfor angitte trinn, kan eventuelt på kjent måte befris for beskyttelses-gruppen for å oppnå den korresponderende frie karboksylsyre. Den frie karboksylsyre kan dessuten eventuelt underkastes en saltdannende omsetning eller forestring på i og for seg kjent måte for å oppnå det korresponderende salt eller ester.

Forbindelsene oppnådd ved de ovennevnte reaksjoner kan isoleres eller separeres på konvensjonell måte eller benyttes i etterfølgende reaksjoner uten isolering eller separasjon.

I industriell sammenheng har forbindelsen i henhold til oppfinnelsen den store fordel at forbindelsen med formel (II-l) eller et salt derav, kan oppnås uten å gå via et 2,6-diklor-5-fluor-pyridin-derivat som er et mellomprodukt i de fremgangsmåter som er beskrevet i det ovennevnte Program and Abstract of the 24th I.C.A.A.C. og i den utlagte japanske patentsøknad (Kokai) nr. 228.479/85, idet det nevnte derivat forårsaker bivirkninger, så som utslett eller lignende.

Antibakterielle virkninger av typiske forbindelser med

den generelle formel (II-l) fremstilt fra mellomproduktet med den generelle formel (1-2) i henhold til oppfinnelsen, er omtalt i det følgende.

Testmetode

Ved standardmetoden ifølge Japan Society of Chemotherapy [CHEMOTHERAPY, 29 (1), 76-79 (1981)] ble en bakterieoppløsning oppnådd ved dyrkning i hjerte-infusjonsbuljong (fremstillet av Eiken Kagaku) ved 37°C i 2 0 timer, inokulert i et medikament-holdig hjerte-infusjons-agar og dyrket ved 37°C i 20 timer, hvorpå bakterieveksten ble vurdert for å fastslå den minimal-konsentrasjon, MIC ( -ug/ml) som inhiberte bakterieveksten. Den inokulerte bakteriemengde utgjorde 10 4 celler/plate (106 celler/ml). MIC-verdiene av følgende testforbindelser er angitt i Tabell 1 .

Når forbindelsen med formel (II-l) eller et salt derav, benyttes som medikament, blandes det på hensiktsmessig måte med konvensjonelle bæremidler og tilberedes i form av tabletter, kapsler, pulvere, siruper, granulater, suppositorier salver, injektabilier og lignende på konvensjonell måte. Administrasjonsmåte, dosering og dose-antall tilpasses pasientens symptomer og gis vanligvis peroralt eller par-enteralt (for eksempel som injeksjon, drypp eller rektalt) til en voksen person i en mengde på 0,1-100 mg/kg/dag, eventuelt

1 flere porsjoner.

I de etterfølgende eksempler og referanseeksempler betyr:

Me: metylgruppe,

Et: etylgruppe,

n-Pr: n-propylgruppe,

i-Pr: isopropylgruppe,

Ac: actetylgruppe

Eksempel 1

I 150 ml metylenklorid ble det suspendert 5,00 g 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksynikotinsyre og 5,98 g tionylklorid som ble tilsatt 3 dråper N,N-dimetylformamid, hvorpå den resulterende blanding ble omsatt under tilbake-løpskjøling i 2 timer. Oppløsningsmidlet og overskytende tionylklorid ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnåddde krystallinske materialet tilsatt 10 ml n-heksan, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å oppnå 4,87 g (utbytte 91,7%) 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksy-nikotinoylklorid med et smeltepunkt på 153 - 154°C.

Smeltepunkt: 154 - 155°C (omkrystallisert fra metylenklorid)

IR (KBr) cm-<1>: Xc=0 1680

NMR (CDC13) <S-verdier: 3,98 (3H, s) , 6,60 - 7,10 (2H, m) ,

7,70-8,30 (m) ^

8,06 (d, J=10Hz) V (2H),

9,65 (1H, bs)

På samme måte som ovenfor ble forbindelsene vist i Tabell 2 oppnådd.

Eksempel 2

I 10 ml metylenklorid ble det løst opp 500 mg 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloksy)nikotinoyl-klorid og i den resulterende oppløsning ble det ved -20°C dryppet inn 1 ml metylenkloridoppløsning inneholdende 77 mg imidazol og 120 mg trietylamin, hvorpå blandingen fikk reagere ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 5 ml vann og blandingens pH justert til 2,0 med 2N saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 5 ml vann og 5 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og til det oppnådde krystallinske materialet ble det tilsatt 2 ml diisopropyleter, hvoretter krystallene ble frafiltrert for å gi 485 mg (utbytte 91,1 %), 1-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(mesitylen-sulfonyloksy)nikotionyl]imidazol med et smeltepunkt på 98-101°C.

Smeltepunkt: 103-105°C (omkrystallisert fra diisopropyleter-dietyleter (5:2 volumdeler)) IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1670

NMR (CDC13) 6-verdier: 2,33 (3H, s), 2,60 (6H, s),

6,35-8,15 (9H, m), 9,60 (1H, bs)

På samme måte som ovenfor ble forbindelsene vist i

Tabell 3 oppnådd.

Eksempel 3

I 7 ml vannfri tetrahydrofuran ble det løst opp 200 mg 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksynikotinoylklorid,

og til den resulterende oppløsning ble det ved -20 til -10°C dryppet inn 1 ml av en vannfri tetrahydrofuranoppløsning inneholdende 45 mg imidazol og 65 mg trietylamin, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble tilsatt 150 mg magnesiumetoksykarbonylacetat ved romtemperatur og deretter omsatt under til-bakeløpskjøling i 30 minutter, hvoretter reaksjonsblandingen ble tilsatt til en blanding av 10 ml etylacetat og 10 ml vann. Blandingens pH ble justert til 2,0 med 2N saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt og tilsatt 5 ml vann, hvorpå pH ble justert til 7,5 med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 5 ml vann og 5 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 1 ml diisopropyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 190 mg (utbytte 81,7 %) etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksynikotinoyl]acetat med et smeltepunkt på 148-149°C.

Smeltepunkt: 149-150°C (omkrystallisert fra benzen)

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1745

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,90 (2H, s),

4,02 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 7,73 (1H, d, J=10Hz), 7,90-8,40 (1H, m),

11,19 (1H, bs).

Eksempel 4

Den samme fremgangsmåte som i Eksemplene 1 og 3 ble gjentatt for å oppnå forbindelsene vist i Tabell 4.

Eksempel 5

I 4 ml vannfri tetrahydrofuran ble det løst opp 200 mg 1 -[ 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyl-oksy) nikotinoyl] imidazol som ble tilsatt 90 mg magnesiumetoksykarbonylacetat, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved 50-60°C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til en blanding av 10 ml etylacetat og 10 ml vann og pH justert til 2,0 med 2N saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 5 ml vann og 5 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og til det derved oppnådde krystallinske materialet ble det tilsatt 1 ml dietyleter, hvoretter krystallene ble frafiltrert for å gi 175 mg (utbytte 84,2 %) etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloksy)-nikotinoyl]acetat. Denne forbindelse hadde samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i Eksempel 4.

På samme måte som ovenfor ble følgende forbindelser oppnådd: etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksy-nikotinoyl]acetat

etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-6-etyltio-5-fluor-nikotinoyl]acetat

etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyltio-nikotinoyl]acetat

Disse forbindelsene hadde samme fysikalske egenskaper

som de respektive forbindelser oppnådd i Eksemplene 3 og 4.

Eksempel 6

I 37 ml vannfri tetrahydrofuran ble det suspendert

930 mg 6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenyl-amino) -5-f luornikotinsyre som under avkjøling med is, ble tilsatt 760 mg N,N'-karbonyldiimidazol, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 12 timer. Den resulterende blanding ble omsatt med 670 mg magnesiumetoksykarbonylacetat ved 60°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen

ble tilsatt til en blanding av 100 ml etylacetat og 50 ml vann, og blandingens pH ble justert til 2,0 med 2N saltsyre, hvorpå det organiske lag ble fraskilt. Det organiske lag ble tilsatt 50 ml vann og pH justert til 7,0 med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 50 ml vann og 50 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum renset ved søylekromatografi [Wako Silica Gel C-200, eluent: kloroform-etanol (200:1 volumdeler)] for å oppnå 610 mg (utbytte 55,7 %) etyl-2-[6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl]acetat med et smeltepunkt på 182-184°C.

Eksempel 7

(1) I 94 ml vannfri tetrahydrofuran ble det suspendert 2,34 g 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinsyre som under avkjøling med is ble tilsatt 2,00 g N,N'-karbonyl-diimidazol, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtenperatur i 2 timer. Blandingen ble deretter omsatt med 3,50 g magnesiumetoksykarbonylacetat under tilbakeløps-betingelser i 1,5 timer, hvorpå reaksjonsblandingen ble tilsatt til en blanding av 150 ml etylacetat og 150 ml vann og blandingens pH justert til 2,0 med 6N saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt og vasket suksessivt med 80 ml mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og 80 ml vann, hvorpå 80 ml vann ble tilsatt og pH justert til 2,0 med 6N saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 80 ml vann og 80 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 8 ml dietyleter, hvoretter det ble frafiltrert for å gi 1,93 g (utbytte 66,2 %) etyl-2 [2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinoyl]-acetat med et smeltepunkt på 161-162°C.

Smeltepunkt: 161,5-162°C (omkrystallisert fra benzen)

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1725, 1665

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,74 (2H, s),

4,20 (2H, q, J=7Hz), 6,57-7,69

(4H, m) , 10,17 (1H, bs) , 11,52 (1H,bs)

På samme måte som ovenfor ble etyl-2-[5-fluor-2-(4-fluorfenylamino)-6-hydroksynikotinoyl]acetat oppnådd.

Smeltepunkt: 185°C (dekomp.) (omkrystallisert fra etylacetat)

IR (KBr) cm<-1>: vc=0 1715, 1685

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,75 (2H, s),

4,25 (2H, q, J=7Hz), 7,08-7,34

(4H, m), 7,48 (1H, d, J=11Hz), 11 ,86 (1H, bs) . (2) Fremgangsmåten under (1) ble gjentatt, bortsett fra at reaksjonstemperaturen og reaksjonstid ble endret til henholdsvis 60°C og 3 timer, for å oppnå etyl-2-[2-(2,4-difluorfenyl-amino) -5-fluor-6-hydroksynikotinoyl]acetat i et utbytte på 34,5 %.

Eksempel 8

I 30 ml vannfri tetrahydrofuran ble det løst opp 700 mg 6-klor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinsyre som under avkjøling med is ble tilsatt 1,13 g N,N<*->karbonyldiimidazol hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen ble tilsatt 990 mg magnesiumetoksy-. karbonylacetat og omsatt ved 55°C i 2 timer, hvorpå reaksjonsblandingen ble tilsatt en blanding av 75 ml etylacetat og 65 ml vann og justert til pH 2,0 med 6N saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt og tilsatt 30 ml vann, hvorpå pH ble justert til 7,5 med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 30 ml og 30 ml mettet natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum renset ved søylekromatografi [Wako Silica Gel C-200, eluent: benzen] for å oppnå 680 mg (utbytte 78,9 %) etyl-2-[6-klor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl]acetat. Forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i Eksempel 4.

På samme måte som ovenfor ble følgende forbindelser oppnådd: etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksy-nikotinoyl]acetat

etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-6-etyltio-5-fluor-nikotinoyl]acetat

etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyltio-nikotinoyl]acetat

etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-tri-metylbenzensulfonyloksy)nikotinoyl]acetat

etyl-2-[6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-difluorfenyl-amino) -5-fluornikotinoyl]acetat

Disse forbindelsene hadde samme fysikalske egenskaper

som de respektive forbindelser oppnådd i Eksemplene 3 og 4.

Eksempel 9

(1) I 3 ml metylenklorid ble det suspendert 280 mg 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksynikotinsyre, og til suspensjonen ble det tilsatt 580 mg tionylklorid og 1 dråpe N,N-dimetylformamid, hvorpå den resulterende blanding ble omsatt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Oppløsningsmidlet og tionylklorid-overskuddet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet løst opp i 6 ml metylenklorid. (2) I 6 ml vannfri tetrahydrofuran ble det løst opp 590 mg difenylmetyletylmalonat, hvorpå den resulterende blanding ble tilsatt 90 mg natriumhydrid (renhet: 50 %) ved -20°C og ble omsatt ved 0-10°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter av-kjølt til -20°C og dråpevis tilsatt metylenkloridoppløsningen oppnådd under (1) ved samme temperatur, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved -20 til -10°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 120 mg eddiksyre og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, hvorpå det oppnådde residuum ble tilsatt 20 ml etylacetat og 10 ml vann før justering av pH til 2,0 med 2N saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 10 ml vann og 10 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og til det oppnådde residuum ble det tilsatt 5 ml diisopropyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 43 0 mg (utbytte 79,2 %) difenylmetyletyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksy-nikotionylmalonat.

Smeltepunkt: 130-131°C (omkrystallisert fra benzen-n-heksan (10:1 volumdeler) )

IR (KBr) cm<-1>: vc=0 1740, 1730 (sh)

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,24 (3H, t, J=7Hz), 3,94 (3H, s),

4,28 (2H, q, J=7Hz), 5,14 (1H, s)

6,40-7,64 (14H, m), 7,70-8,20 (1H, m) 11,10 (1H, bs)

I 2 ml anisol ble det løst opp 200 mg difenylmetyletyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksynikotionylmalonat, og under avkjøling med is ble oppløsningen tilsatt 2 ml trifluoreddiksyre, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved samme temperatur i 10 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 2 ml diisopropyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 120 mg (utbytte 94,3 %) etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksynikotinoyl]-acetat.

Denne forbindelse hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i Eksempel 3.

Eksempel 10

I 2 ml etylacetat ble det løst opp 100 mg etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinoyl]acetat, og under avkjøling med is ble en dietyleteroppløsning inneholdende 15 mg diazometan tilsatt, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt eddiksyre inntil skumming i reaksjonsblandingen opphørte. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 2 ml diisopropyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 80 mg (utbytte 77,0 %) etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksynikotinoyl]-acetat. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i Eksempel 3»

Eksempel 11

I 4 ml metylenklorid ble det løst opp 400 mg etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinoyl]acetat,

og under avkjøling med is ble det tilsatt 300 mg 2,4,6-trimetylbenzensulfonylklorid og 150 mg trietylamin, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 4 ml metylenklorid og 4 ml vann, hvoretter det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 4 ml vann og 4 ml mettet, vandig natriumklorid-oppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 2 ml dietyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 520 mg (utbytte 85,8 %) etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimetylbenzensulfonyloksy)nikotinoyl]acetat. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i Eksempel 4.

På samme måte som ovenfor ble følgende forbindelser oppnådd: etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metan-sulf onyloksynikotinoyl] acetat.

Smeltepunkt: 98-99°C (omkrystallisert fra benzen)

IR (KBr) cm"<1> vc=0 1730

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,28 (3H, s),

3,93 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 6,63-7,43 (2H, m),

7,70-8,23 (m) / (2R) ^ 10f78 (1ftbs)

7,97 (d, J=9Hz)J

etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triiso-propylbenzensulfonyloksy)nikotinoyl]acetat.

Denne forbindelse hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i Eksempel 4.

Eksempel 12

I 1,5 ml N,N-dimetylformamid ble løst opp 150 mg etyl-2-[6-klor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl]acetat og oppløsningen tilsatt 70 mg tiofenol og 60 mg trietylamin, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 20 ml etylacetat og 10 ml vann og blandingens pH justert til 2,0 med 2N saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 10 ml vann og 10 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og til det oppnådde krystallinske materialet ble det tilsatt 5 ml n-heksan, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 170 mg (utbytte 94,6 %) etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyltionikotinoyl]acetat. Denne forbindelse hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i Eksempel 4.

Eksempel 13

I 1 ml N,N-dimetylformamid ble det løst opp 100 mg etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimetylbenzen-sulfonyloksy) nikotinoyl] acetat og oppløsningen tilsatt 17 mg etantiol og 28 mg trietylamin, hvorpå den resulterende "blanding fikk reagere ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 3 ml etylacetat og 3 ml vann og blandingens pH justert til 1,0 med 2N saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 2 ml vann og 2 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum renset ved søylekromatografi [Wako Silica Gel C-200, eluent: benzen-n-heksan (1:2 volumdeler)] for å gi 50 mg (utbytte 67,4 %) etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-6-etyltio-5-fluor-nikotinoyl] acetat. Denne forbindelse hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i Eksempel 4.

På samme måte som ovenfor ble etyl-2-[2-(2,4-difluor-fenylamino) -5-fluor-6-fenyltionikotinoyl]acetat oppnådd. Denne forbindelse hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i Eksempel 4.

Eksempel 14

I 5 ml kloroform ble det løst opp 500 mg etyl-2-[6-klor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl]acetat og opp-løsningen tilsatt 260 mg 3-aminopyrrolidin-dihydroklorid og 500 mg trietylamin, hvorpå den resulterende blanding ble behandlet under tilbaksløpsbetingelser i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt en blanding av 5 ml kloroform og 5 ml vann, hvoretter det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 5 ml vann og 5 ml mettet, vandig natriumklorid-oppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 2 ml diisopropyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 480 mg (utbytte 84,7 %) etyl-2-[6-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl]acetat som hadde et smeltepunkt på 140-142°C.

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1730

NMR (DMSO-dg) 6-verdier: 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,50-2,30

(2H, m), 3,30-4,40 (9H, m), 6,80-7,60 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=14Hz), 8,00-8,70 (1H, m) , 11,45 (1H, bs).

Eksempel 15

I 1,5 ml etanol ble det løst opp 140 mg vannfri piperazin, og den resulterende oppløsning ble porsjonsvis tilsatt 150 mg etyl-2-[6-klor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl]-acetat, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til en blanding av 5 ml kloroform og 5 ml vann og det organiske lag fraskilt, vasket suksessivt med 3 ml vann og 3 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 2 ml n-heksan, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 70 mg (utbytte 41,2 %) etyl-2-[2-{2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(1-piperazinyl)-nikotinoyl]acetat.

Smeltepunkt: 121-123°C (omkrystallisert fra etylacetat-n-heksan (10:1 volumdeler))

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1745, 1730 (sh)

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 2,76-3,10

(4H, m), 3,55-4,00 (6H, m), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 6,40-7,20 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=14Hz), 7,75- 8,35

(1H, m) , 11,10 (1H, bs)

Eksempel 16

I 1,5 ml kloroform ble det suspendert 50 mg 3-aminopyrrolidin-dihydroklorid og suspensjonen tilsatt 110 mg trietylamin, hvoretter den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 10 minutter. Blandingen ble deretter tilsatt

150 mg etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimetylbenzensulfonyloksy)nikotinoyl]acetat og omsatt ved romtemperatur i 1,5 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen tilsatt 5 ml kloroform og 5 ml vann og det organiske lag fraskilt, vasket suksessivt med 5 ml vann og 5 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 2 ml diisopropyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 110 mg (utbytte 93,2 %) etyl-2-[6-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl]-acetat. Denne forbindelse hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i Eksempel 14.

Eksempel 17

I 2 ml metylenklorid ble det løst opp 130 mg vannfri piperazin, og under avkjøling med is ble det tilsatt 200 mg etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimetyl-benzensulfonyloksy)nikotinoyl]acetat, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved samme temperatur i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til en blanding av 10 ml etylacetat og 10 ml vann, hvorpå det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 2 ml mettet, vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og 2 ml mettet, vandig natriumklorid-oppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 1 ml n-heksan, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 110 mg (utbytte 69,9 %) etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(1-piperazinyl)nikotinoyl]acetat. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i Eksempel 15.

Eksempel 18

I 1 ml kloroform ble det løst opp 100 mg etyl-2-[6-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-nikotinoyl] acetat og oppløsningen tilsatt 26 mg eddiksyreanhydrid, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt en blanding av 1 ml vann og 1 ml kloroform, hvoretter det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 1 ml vann og 1 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 0,5 ml diisopropyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 80 mg (utbytte 72,8%) etyl-2-[6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenyl-amino) -5-fluornikotinoyl]acetat. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i Eksempel 4.

På samme måte som ovenfor ble etyl-2-[6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl]-acetat oppnådd. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i Eksempel 4.

Eksempel 19

I 58 ml N,N-dimetylformamid ble det løst opp 5,80 g etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triiso-propylbenzensulf onyloksy) nikotinoyl] acetat og oppløsningen tilsatt 1,24 g tiofenol og 1,23 g trietylamin, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 400 ml etylacetat og 200 ml vann og pH justert til 2,0 med 2N saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 200 ml vann og 200 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 50 ml n-heksan, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 3,99 g (utbytte 95,6 %) etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyltio-nikotionyl]acetat. Denne forbindelse hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i Eksempel 4.

På samme måte som ovenfor ble etyl-2-[2-(2,4-difluor-fenylamino) -6-etyltio-5-fluornikotionyl]acetat oppnådd. Denne forbindelse hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i Eksempel 4.

Eksempel 20

I 10 ml vannfri acetonitril ble det suspendert 1,00 g etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinoyl]-acetat, og suspensjonen ble under avkjøling med is tilsatt 390 mg trietylamin og 670 mg dietylfosforylklorid, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 50 ml metylenklorid og 50 ml vann og det organiske lag fraskilt, vasket med fire 50 ml porsjoner vann og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum tilsatt 15 ml n-heksan, hvorpå de avleirede krystallene ble frafiltrert for å gi 1,26 g (utbytte 91,0 %) etyl-2-[6-dietoksyfosfinyloksy-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-nikotinoyl]acetat med et smeltepunkt på 127-130°C.

Smeltepunkt: 131,5-133°C (omkrystallisert fra benzen)

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1740

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 1,33 (3H, t,

J=7Hz), 1,35 (3H, t, J=7Hz), 3,95

(2H, s), 4,15 (2H, q, J=7Hz),

4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 7,96

(1H, d, J=9Hz), 8,15-8,75 (1H, m), 11,05 (1H, bs).

På samme måte som ovenfor ble etyl-2-[2-(2,4-difluorfenyl-amino) -6-difenoksyfosfinyloksy-5-fluor-nikotinoyl]acetat oppnådd.

Smeltepunkt: 85-86°C (omkrystallisert fra dietyleter)

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1740

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,90 (2H, s),

4,20 (2H, q, J=7Hz),

6,30-7,60 (m) (12H)#

7,22 (bs) j

7,75-8,55 (2H, m), 11,07 (1H, bs)

Eksempel 21

I 14 ml metylenklorid ble det løst opp 1,40 g etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-6-etyltio-5-fluornikotinoyl]acetat,

og under avkjøling med is ble det tilsatt 1,59 g m-klorperbenzosyre (renhet: 80 %), hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 3 timer. Bunnfallet ble frafiltrert, hvorpå filtratet ble tilsatt 10 ml vann og justert til pH 7,5 med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 10 ml vann og 10 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum tilsatt 10 ml dietyleter, hvorpå de avleirede krystallene ble frafiltrert for å gi 1,28 g (utbytte 84,6 %) etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-6-etansulfonyl-5-fluor-nikotinoyl] acetat med et smeltepunkt på 113-114,5°C.

Smeltepunkt: 114-115°C (omkrystallisert fra diisopropyl-

eter)

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1740

NMR (CDC13): 6-verdier: 1,24 (3H, t, J=7Hz), 1,27 (3H, t,

J=7Hz), 3,27 (2H, q, J=7Hz), 4,00

(2H, s), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 6,55-7,10 (2H, m),

7,70-8,30 (m) > {2R) ^

8,03 (d, J=9Hz) )

10,60 (1H, bs)

På samme måte som ovenfor ble etyl-2-[6-benzensulfonyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl]acetat oppnådd.

Smeltepunkt: 140-141°C (omkrystallisert fra etylacetat) IR (KBr) cm<-1>: vc=0 1740

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,27 (3H, t, J=7Hz), 4,01 (2H, s),

4,21 (2H, q, J=7Hz), 6,40-7,00

(2H, m),

7,20-8,20 (m) i {?H)^

8,02 (d, J=9Hz)

10,72 (1H, bs)

Eksempel 22

I 20 ml metylenklorid ble det løst opp 2,0 g etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyltionikotinoyl]acetat, og under avkjøling med is ble det tilsatt 1,01 g m-klorperbenzosyre (renhet: 80 %), hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved samme temperatur i 5 timer. Bunnfallet ble deretter frafiltrert, hvorpå filtratet ble tilsatt 20 ml vann og justert til pH 7,5 med mettet, vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 20 ml vann og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum renset ved søylekromatografi -

[Wako Silica Gel C-200, eluent: benzen-etylacetat (50:1 volumdeler)] for å gi 1,39 g (utbytte 67,1 %) etyl-2-[6-benzensulf inyl-2- (2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl]acetat med et smeltepunkt på 105-106,5°C.

Smeltepunkt: 107-107,5°C (omkrystallisert fra diisopropyleter)

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1730

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,97 (2H, s),

4,21 (2H, q, J=7Hz), 6,60-8,00

(8H, m), 8,30-8,85 (1H, m), 10,90 (1H, bs)

På samme måte som ovenfor ble etyl-2-[2-(2,4-difluor-fenylamino) -6-etansulfinyl-5-fluornikotinoyl]acetat oppnådd.

Smeltepunkt: 115-116°C (omkrystallisert fra diisopropyleter)

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1735

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,31 (3H, t,

- ^V-:'^^S^^_J=Wz^ ;3,08 (2H, q, J=7Hz) , 4,03 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,15 (2H, m), 7,97 (1H, d, J=9Hz), 8,40-9,00 (1H, m), 10,88 (1H, bs)

Eksempel 23

I 10 ml vannfri acetonitril ble det suspendert 1,05 g etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksy-nikotinoyl]acetat, og suspensjonen ble under avkjøling med is tilsatt 450 mg trietylamin og 1,22 g difenylfosforylazid, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 50 ml etylacetat og 50 ml vann og det organiske lag fraskilt og vasket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum renset ved søylekromatografi [Wako Silica Gel C-200, eluent: benzen] for å gi 550 mg (utbytte 48,9 %) etyl-2-[6-azido-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl]acetat med et smeltepunkt på 130-131°C.

Smeltepunkt: 130,5-131,5°C (omkrystallisert fra benzen) IR (KBr) cm~<1>:vN 2130, vc=Q 1750

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,92 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz) , 6,60-8,45

(4H, m) , 10,94 (1H, bs)

Referanseeksempel 1

(1) I 300 ml etylacetat ble det suspendert 50 g etyl-3-imino-3-fenoksypropionat-hydroklorid og 27,8 g 2,4-difluoranilin, hvorpå den resulterende suspensjon fikk reagere under til-bakeløpsbetingelser i 2 timer. De avleirede krystallene ble frafiltrert og vasket med to 200 ml porsjoner etylacetat for å oppnå 47 g (utbytte 82,2 %) etyl-N-(2,4-difluorfenyl)amidino-acetat-hydroklorid med et smeltepunkt på 196-197°C.

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1730

NMR (DMSO-dg) 6-verdier: 1,26 (3H, t, J=7Hz), 4,07 (2H, s),

4,19 (2H, q, J=7Hz), 7,02-7,78 (3H, m), 9,11 (1H, bs), 10,26 (1H, bs), 12,28 (1H, bs) .

På samme måte som ovenfor ble følgende forbindelser oppnådd: Metyl-N-(2,4-difluorfenyl)amidinoacetat-hydroklorid Smeltepunkt: 19 2-193°C

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1735

NMR (DMSO-d6): 6-verdier: 3,74 (3H, s), 4,09 (2H, s),

6,91-7,73 (3H, m), 9,15 (1H, bs), 10,31 (1H, bs), 12,29 (1H, bs).

Metyl-N-(4-fluorfenyl)amidinoacetat-hydroklorid Smeltepunkt: 134-135°C

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1730

NMR (DMSO-d6) 6-verdier: 3,74 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,01-7,59 (4H, m), 8,96 (1H, bs), 10,06 (1H, bs) , 12,26 (1H, bs) .

(2) I en blanding av 9 2 ml vann og 92 ml metylenklorid ble

det løst opp 23,0 g metyl-N-(2,4-difluorfenyl)amidinoacetat-hydroklorid, hvorpå oppløsningens pH ble justert til 13 med 2N natriumhydroksydoppløsning. Det organiske lag ble deretter fraskilt, vasket suksessivt med 50 ml vann og 50 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningen ble deretter tilsatt 27,1 g av natriumsaltet av etyl-a-formyl-a-fluoracetat ved romtemperatur og den resulterende blanding omsatt under tilbakeløpsbehandling i 4 timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det oppnådde residuum ble tilsatt 9 2 ml vann og 4 6 ml etylacetat og de avleirede krystallene frafiltrert. Krystallene ble suspendert i 184 ml vann som ble justert til pH 1,0 med 6N saltsyre, hvorpå det oppnådde krystallinske materialet ble tilsatt 46 ml vann og 46 ml isopropanol. Krystallene ble deretter frafiltrert, hvorved det ble oppnådd 15,0 g (utbytte 57,9 %) metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinat med et smeltepunkt på 222-223°C.

Smeltepunkt: 222-223°C (omkrystallisert fra etylacetat)

IR (KBr) cm"<1>: vc_Q 1700

NMR (TFA-d^) 6-verdier: 4,06 (3H, s), 6,71-7,65 (3H, m),

8,12 (1H, d, J=11HZ).

På samme måte som ovenfor ble følgende forbindelser oppnådd : Etyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinat. Smeltepunkt: 177-178°C (omkrystallisert fra etylacetat)

IR (KBr) cm"<1> vc=Q 1700

NMR (TFA-d^) 6-verdier: 1,52 (3H, t, J=7Hz), 4,50 (2H, q,

J=7Hz), 6,80-7,65 (3H, m), 8,15

(1H, d, J=11Hz).

Metyl-5-fluor-2-(4-fluorfenylamino)-6-hydroksynikotinat. Smeltepunkt: 227-228°C (omkrystallisert fra etylacetat)

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1690

NMR (TFA-d^) 6-verdier: 4,05 (3H, s), 6,89-7,53 (4H, m) .

8,11 (1H, d, J=11Hz). (3) I en blanding av 5 ml vann og 5 ml metylenklorid ble 500 mg metyl-N-(2,4-difluorfenyl)amidinoacetat-hydroklorid oppløst og pH av den resulterende oppløsning justert til 13,0 med 2N natriumhydroksydoppløsning. Det organiske lag ble fraskilt og vasket suksessivt med 3 ml vann og 3 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningen ble tilsatt 820 mg etyl-3-(4-metylbenzensulfonyloksy)-2-fluorakrylat og deretter 120 mg natriummetoksyd (renhet: 9 2,3 %) og 5 ml metanol ved romtemperatur, hvorpå den resulterende blanding ble omsatt ved samme temperatur i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum tilsatt 10 ml vann og 2 ml etylacetat. pH av den resulterende oppløsning ble justert til 1,0 med 6N saltsyre og de avleirede krystallene frafiltrert og vasket suksessivt med 2 ml vann og 2 ml isopropanol for å oppnå 370 mg (utbytte 65,7 %) metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinat.

De fysikalske egenskapene av denne forbindelse var identiske med dem for den ovenfor oppnådde forbindelse (2).

(4) Fremgangsmåten under (3) ble gjentatt, bortsett fra at én av de 3-substituerte-2-fluorakrylatene vist i Tabell 2 ble benyttet i stedet for etyl-3-(4-metylbenzensulfonyloksy)-2-fluorakrylat for å oppnå resultatene vist i Tabell 5v

De fysikalske egenskapene av de respektive forbindelsene var identiske med egenskapene til forbindelsene oppnådd under (2).

Referanseeksempel 2

I 6 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 200 mg metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinat som ble tilsatt en oppløsning av ca. 40 mg diazometan i dietyleter under avkjøling med is, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 30 minutter. Eddiksyre ble deretter tilsatt inntil skumming i reaksjonsblandingen opphørte, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. De derved oppnådde krystaller ble vasket med 6 ml isopropanol for å gi 150 mg (utbytte 71,6 %) metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksynikotinat med et smeltepunkt på 160-161°C.

Smeltepunkt: 160,5-161,5°C (omkrystallisert fra etyl acetat).

IR (KBr) cm~<1>: vc=Q 1690

NMR (CDC13) 6-verdier: 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,57-7,08 (2H m), 7,81 (1H, d, J=11Hz), 8,10-8,97 (1H, m) , 10,24 (1H, bs) .

Referanseeksempel 3

I 5 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 200 mg metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinat som ble tilsatt 110 mg kaliumkarbonat og 93 mg dimetylsulfat ved romtemperatur hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved samme temperatur i 2 timer. Deretter ble 20 ml vann og 20 ml etylacetat tilsatt, hvoretter det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 10 ml vann og 10 ml mettet,vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 5 ml isopropanol, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 180 mg (utbytte 86,0 %) metyl-2-(2,4-difluorfenyl-amino) 5-f luor-6-metoksynikotinat. Forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 2.

Referanseeksempel 4

I 5 ml N,N-dimetylformamid ble det løst opp 200 mg metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinat som ble tilsatt 110 mg kaliumkarbonat og 0,11 g metyljodid ved romtemperatur, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 20 ml vann og 20 ml etylacetat , hvorpå det organiske lag fraskilt, vasket suksessivt med 10 ml vann og 10 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, hvorpå det oppnådde krystallinske materialet ble tilsatt 5 ml isopropanol. Krystallene ble deretter frafiltrert for å gi 190 mg (utbytte 90,7 %) metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksy-nikotinat.Forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 2.

Referanseeksempel 5

En blanding av 9,5 g metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinat, 26,5 g fosforpentaklorid og 46,9 g fosforoksyklorid ble omsatt ved 70-80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter gradvis tilsatt til 285 ml vann og de derved avleirede krystallene frafiltrert og vasket med 57 ml vann. Krystallene ble renset ved søylekromatografi [Wako Silikagel C-200, eluent: toluen] for å gi 3,5 g (utbytte 34,7 %) metyl-6-klor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat med et smeltepunkt på 137-139°C.

Smeltepunkt: 139,5-140,5°C (omkrystallisert fra diisopropyleter)

IR (KBr) cm<-1>: ^ C=Q 1695

NMR (CDC13) 6-verdier: 3,93 (3H, s), 6,61-7,06 (2H, m),

7,94 (1H, d, J=9Hz), 8,15-8,57

(1H, m) , 10,13 (1H, bs) .

Referanseeksempel 6

I 10 ml metylenklorid ble det suspendert 500 mg metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinat som ble tilsatt 440 mg 2,4,6-trimetylbenzensulfonylklorid og 220 mg trietylamin, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningen ble tilsatt 15 ml vann og det organiske lag fraskilt, vasket med 15 ml vann og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Opp-løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 15 ml dietyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 660 mg (utbytte 81,9 %) metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimetylbenzensulfonyloksy)nikotinat med et smeltepunkt på 153-155°C.

Smeltepunkt: 155-156°C (omkrystallisert fra etylacetat)

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1700

NMR (CDC13) 6-verdier: 2,33 (3H, s), 2,59 (6H, s), 3,92

(3H, s), 6,32-6,84 (2H, m), 6,92 (2H, s), 7,35-7,94 (1H, m), 8,05 (1H, d, J=9Hz), 10,17 (1H, bs).

På samme måte som ovenfor ble følgende forbindelser oppnådd: Metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metansulfonyl-oksynikotinat.

Smeltepunkt: 120-121°C (omkrystallisert fra etylacetat)

IR (KBr) cm~<1>: vc=0 1690

NMR (CDC13) 6-verdier: 3,30 (3H, s) , 3,94 (3H, s) , 6,60-7,15 (2H, m),

7,73-8,33 (m) ,m 10'00 (1H bs) 8,07 (d, J=9Hz)<>>

Etyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triiso-propylbenzensulfonyloksy)nikotinat.

Smeltepunkt: 14 7-148°C (omkrystallisert fra etylacetat)

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1700

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,21 (12H, d, J=7Hz), 1,28 (6H, d,

J=7Hz), 1,40 (3H, t, J=7Hz), 2,55-3,30 (1H, m) ,

3,70-4,60 (m) x (4H)^

4,73 (q, J=7Hz)J

6,20-7,30 (m) ) (4H)/

7,20 (s)

<7>,<50-8>,30 (m) { 2R) f 1Q ^3 (1R fas) 8,10 (d, J=9Hz)J

Referanseeksempel 7

I 7 ml N,N-dimetylformamid ble det suspendert 700 mg metyl-6-klor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat som ble tilsatt 340 mg trietylamin og 210 mg etantiol ved romtemperatur, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere i 4 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 40 ml etylacetat og 30 ml vann og blandingens pH justert til 2 med 2N saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 20 ml vann og 20 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 10 ml heksan, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 620 mg (utbytte 81,9 %). metyl-6-etyltio-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat med et smeltepunkt på 113-114°C.

Smeltepunkt : 113,5-114°C (omkrystallisert fra diisopropyleter) .

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1680

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,07 (2H, q,

J=7Hz), 3,90 (3H, s), 6,50-7,20

(2H, m), 7,66 (1H, d, J=10Hz), 7,80-8,50 (1H, m), 10,00 (1H, bs) .

På samme måte som ovenfor ble metyl-2-(2,4-difluorfenyl-amino) -5-fluor-6-fenyltionikotinat oppnådd.

Smeltepunkt: 128-128,5°C (omkrystallisert fra diisopropyleter) .

IR (KBr) cm~<1>: vc=0 1685

NMR (CDC13) 6-verdier: 3,90 (3H, s), 6,0-8,0 (m) (9R)

7,77 (d, J=10Hz)<> >10,25 (1H, bs).

Referanseeksempel 8

I 10 ml N,N-dimetylformamid ble det suspendert 1,00 g metyl-6-klor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat som ble tilsatt 750 mg 3-aminopyrrolidin-dihydroklorid og 1,44 g trietylamin, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere i 30 minutter ved 70°C.

Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 50 ml kloroform og 50 ml vann og det organiske lag fraskilt, vasket suksessivt med 25 ml vann og 25 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 5 ml dietyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 1,10 g (utbytte 9 5,1 %) metyl-6-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenyl-amino) -5-f luornikotinat med et smeltepunkt på 139-140°C.

IR (KBr) cm~<1>: vc=0 1670

NMR (CDC13) 6-verdier:1,58-2,27 (2H, m), 3,17-4,10 (mH (gH)

3,84 (s) 6,57-7,12 (2H, m), 7,58 (1H, d, J=14Hz), 8,10-8,62 (1H, m), 10,32

(1H, bs).

På samme måte som ovenfor ble metyl-6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat oppnådd.

Smeltepunkt: 172-173°C (omkrystallisert fra etylacetat) IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1680, 1650

NMR (CDC13) 6-verdier: 2,13 (3H, s), 3,32-4,12 (m) \ (llH)

3,85 (s) 6,57-7,07 (2H, m), 7,68 (1H, d, J=13Hz), 7,77-8,18 (1H, m), 10,05

(1H, bs).

Referanseeksempel 9

I 6,5 ml kloroform ble det oppløst 650 mg metyl-6-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat som ble tilsatt 190 mg eddiksyreanhydrid, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere i 10 minutter ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det oppnådde krystallinske materialet ble tilsatt 2 ml dietyleter, hvoretter krystallene ble frafiltrert for å gi 720 mg (utbytte 99,4 %) metyl-6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat med et smeltepunkt på 199-200°C.

Smeltepunkt: 202-203°C (omkrystallisert fra etylacetat) IR (KBr) cm<-1>: vc=0 1675

NMR (CDCl3-DMSO-d6) 6-verdier: 1,63-2,27 (mM j5Rj

1,91 (s)

3,38-4,62 (mn mu 3,82 (s)

6,63-7,17 (2H, m), 7,62 (1H, d, J=14Hz), 7,83-8,60 (2H, m), 10,30 (1H, bs).

Referanseeksempel 10

I 3 ml N,N-dimetylformamid ble det suspendert 120 mg 3-aminopyrrolidin-dihydroklorid som ble tilsatt 250 mg trietylamin, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere i 5 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 300 mg metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimetylbenzensulfonyloksy)nikotinat, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere i 1,5 timer ved rom-

temperatur. Til reaksjonsblandingen ble det deretter tilsatt 10 ml kloroform og 10 ml vann, hvoretter det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 10 ml vann og 10 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Det organiske lag ble deretter tilsatt 100 mg eddiksyreanhydrid, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 10 minutter, før oppløsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det oppnådde krystallinske materialet ble tilsatt 5 ml dietyleter og krystallene frafiltrert for å gi 210 mg (utbytte 82,4 %) metyl-6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenyl-amino) -5-f luornikotinat . Forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksemp. 9.

På samme måte som ovenfor ble metyl-6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat opp-

nådd .

Denne forbindelse hadde de samme fysikalske egenskaper

som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 8.

Referanseeksempel 11

I 39 mg N,N-dimetylformamid ble det oppløst 3,89 g metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(mesitylen-sulf onyloksy) nikotinat som ble tilsatt 1,34 g tiofenol og 1,23 g trietylamin, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 120 ml etylacetat og 120 ml vann og blandingens pH justert til 2,0 med 2N saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 80 ml vann og 80 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde, krystallinske materialet tilsatt 20 ml n-heksan, hvorpå de avleirede krystallene ble frafiltrert for å gi 2,85 g (utbytte 90,2 %) metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyltionikotinat med et smeltepunkt på 126-128°C.

Denne forbindelse hadde samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 7.

På samme måte som ovenfor ble metyl-2-(2,4-difluorfenyl-amino) -6-etyltio-5-fluornikotinat oppnådd. Denne forbindelse hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 7.

Referanseeksempel 12

I 30 ml metanol ble det suspendert 3,00 g metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinat som ved romtemperatur ble-tilsatt 16,1 ml 2N natriumhydroksydoppløsning, hvorpå den resulterende blanding ble omsatt under tilbake-løpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til en blanding av 60 ml etylacetat og 60 ml vann, hvoretter det vandige lag ble fraskilt. Det vandige lag ble justert til pH 1,0 med 6N saltsyre og de derved avleirede krystallene frafiltrert, vasket suksessivt med 15 ml vann og 15 ml isopropanol for å oppnå 2,68 g (utbytte 9 3,7 %) 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinsyre med et smeltepunkt på 213-216°C.

Smeltepunkt: 215-216°C (omkrystallisert fra aceton-etanol (1:1 volumdeler)) IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1700

NMR (DMSO-d6) 6-verdier: 6,65-7,58 (2H, m), 7,86 (1H, d,

J=11Hz), 8,12-8,68 (1H, m), 10,49 (1H, bs) .

På samme måte som ovenfor ble 5-fluor-2-(4-fluorfenyl-amino) -6-hydroksynikotinsyre oppnådd.

Smeltepunkt: 216-217°C (omkrystallisert fra aceton-metanol (1:1 volumdeler))

IR (KBr) cm~<1>: vc=Q 1685 (sh)

NMR (DMSO-d6) 6-verdier: 6,84-7,94 (5H, m), 10,33 (1H, bs).

Referanseeksempel 13

I 60 ml tetrahydrofurran ble det oppløst 2,00 g metyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksynikotinat som ble tilsatt 2 5,5 ml 1N vandig natriumhydroksydoppløsning ved romtemperatur, hvorpå den resulterende blanding ble omsatt under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det derved oppnådde residuum tilsatt 100 ml etylacetat og 100 ml vann, hvorpå den resulterende blanding ble justert til pH 2,0 med 2N saltsyre. Det organiske lag ble vasket suksessivt med 50 ml vann og 50 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 10 ml dietyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 1,40 g (utbytte 73,3 %) 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksynikotinsyre med et smeltepunkt'<*>'på 237-240°C.

Smeltepunkt: 239-240°C (omkrystallisert fra aceton)

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1665

NMR (DMSO-d6) 6-verdier: 3.98 (3H, s), 6,76-7,48 (2H, m),

7,86 (1H, d, J=11Hz), 8,10-8,60

(1H, m), 10,51 (1H, bs).

På samme måte som ovenfor ble følgende forbindelser oppnådd : 6-klor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinsyre. Smeltepunkt: 226-228°C (omkrystallisert fra benzen).

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1680

NMR (aceton-d6) 6-verdier: 6,60-7,41 (2H, m),

7,90-8,50 (m) j (2R)^

8,10 (d, J=9Hz)'

10,30 (1H, bs), 10,64 (1H, bs)

2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimetylbenzen-sulf onyloksy ) nikotinsyre.

Smeltepunkt: 179-180°C (omkrystallisert fra benzen).

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1665

NMR (aceton-dg) 6-verdier: 2,32 (3H, s), 2,55 (6H, s),

6,37-8,52 (m)

7,05 (s) (7H)

8,24 (d, J=9Hz) (

10,37 (1H bs)

2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triisopropyl-benzensulfonyloksy)nikotinsyre.

Smeltepunkt: 163,5-164,5°C (omkrystallisert fra benzen) IR (KBr) cm~<1>: vc=Q 1675

NMR (CDCl3-DMSO-d6) 6-verdier: 1,22 (12H, d, J=7Hz),

1,30 (6H, d, J=7Hz), 2,55-3,30 (1H, m), 3,70-4,40 (2H, m), 6,20-8,30 (m)

7,22 (s) (6H), 8,18 (d, J=9Hz)

9,66 (1H, bs), 10,57 (1H, bs)

6-etyltio-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-nikotinsyre. Smeltepunkt: 209-210°C (omkrystallisert fra benzen).

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1665

NMR (aceton-d6) 6-verdier: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,14 (2H,

q, J=7Hz) , 6,70-7,50 (2H, m) , 7,60-8,50 (m) J ^

7,80 (d, J=9Hz)(

9,70 (1H, bs), 10,27 (1H, bs)

2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenyltionikotinsyre. Smeltepunkt: 264-265°C (omkrystallisert fra etylacetat-etanol (1:1) volumdeler))

IR (KBr) cm~<1>: vc=0 1660

NMR (DMSO-dg) 6-verdier: 6,00-7,73 (8H, m), 7,85 (1H, d,

J=10Hz), 10,58 (1H, bs)

Referanseeksempel 14

I en blanding av 30 ml tetrahydrofuran, 10 ml metanol og

4 ml vann ble det suspendert 980 mg metyl-6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat, som ble tilsatt 5,3 ml 1N vandig natriumhydroksydoppløsning, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved 65°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til en blanding av 50 ml etylacetat og 50 ml vann og det vandige lag fraskilt, hvorpå lagets pH ble justert til 2,0 med 1N saltsyre. De derved avleirede krystallene ble frafiltrert og suksessivt vasket med 2 ml vann og 2 ml etanol for å oppnå 880 mg (utbytte 93,0 %) 6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinsyre med et smeltepunkt på 232-234°C.

Smeltepunkt: 233,5-236°C (omkrystallisert fra aceton-metanol (1:1 volumdeler))

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1645

NMR (TF A-d..) 6-verdier: 2,00-2,68 (m) )

(5H)

2,28 (s) 3,62-5,03 (5H,m)

6.82- 7,80 (3H, m), 8,27 (1H, d, J=13Hz).

På samme måte som ovenfor ble 6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinsyre oppnådd.

Smeltepunkt: 243-244°C (omkrystallisert fra etylacetat-etanol (1:1 volumdeler))

IR (KBr) cm<-1> vc=0 1670, 1635 (sh)

NMR (TFA-d^) 6-verdier: 2,48 (3H, s), 3,47-4,40 (8H,m),

6.83- 7,82 (3H, m), 8,47 (1H d, J = 13Hz) .

Referanseeksempel 15

I 3,9 ml metanol ble det suspendert 130 mg metyl-6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinat som ble tilsatt 3,33 ml 2N vandig natriumhydroksyd-oppløsning, hvorpå den resulterende blanding ble omsatt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 2 ml vann og blandingens pH justert til 8,5 med 1N saltsyre, hvorpå de derved avleirede krystallene ble frafiltrert og vasket med 2 ml vann for å oppnå 110 mg (utbytte 98,2 %) 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(1-piperazinyl)nikotin-syre med et smeltepunkt på 279-281°C.

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1625 (<sh>)

NMR (TFA-d^) 6-verdier: 3,53-4,33 (8H, m), 6,87-7,77 (3H, m)

8,53 (1H, d, J=13Hz)

På samme måte som ovenfor ble 6-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinsyre oppnådd.

Smeltepunkt: 249-250°C

IR (KBr) cm"<1> vc=Q 1630 (sh)

NMR (TFA-d.,) 6-verdier: 2,47-2,92 (2H, m) , 3,72-4,23

(2H, m), 4,23-4,73 (3H, m), 6,95-7,77 (3H, m), 8,36 (1H, d, J=13Hz)

Referanseeksempel 16

I 2 ml benzen ble det suspendert 200 mg etyl-2-[6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl]acetat, og suspensjonen ble tilsatt 100 mg N,N-dimetylformamid-dimetylacetal, hvorpå den resulterende blanding ble omsatt under tilbakeløpskjøling i 7 timer. De avleirede krystallene ble deretter frafiltrert og vasket med 2 ml dietyleter for å gi 180 mg (utbytte 88,1 %) etyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat med et smeltepunkt på 233-236°C.

Smeltepunkt: 234-236°C (omkrystallisert fra aceton-metanol (1:1 volumdeler))

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,33 (3H, t, J=7Hz),

1 ,76-2,47 (m) { (5R)#

2,10 (s)

3,13-4,02 (4H, m),

4,02-4,93 (m> . ^

4,32 (q, J=7Hz) )

6,78-7,70 (4H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz) , 8,31 (1H, s)

På samme måte som ovenfor ble etyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat oppnådd.

Utbytte: 84,2 %

Smeltepunkt: 219-220°C (omkrystallisert fra aceton)

Referanseeksempel 17

I 2 ml benzen ble det suspendert 200 mg etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinoyl]acetat, og suspensjonen ble tilsatt 87 mg N,N-dimetylformamid-dimetyl-acetal, hvorpå den resulterende blanding ble omsatt under til-bakeløpskjøling i 10 timer. Deretter ble de avleirede krystallene frafiltrert. Krystallene ble deretter tilsatt 0,5 ml metanol og 1 ml vann og blandingens pH justert til 1,0 med 2N saltsyre, hvorpå de avleirede krystallene ble frafiltrert for å gi 80 mg (utbytte 38,9 %) etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroksy-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat med et smeltepunkt på 243-248°C.

Smeltepunkt: 250-252 C (omkrystallisert fra aceton-metanol (1:1 volumdeler))

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1720

NMR (TFA-d^) 6-verdier: 1,51 (3H, t, J=7Hz), 4,70 (2H, q,

J=7Hz), 7,00-8,10 (3H, m),

8,30 (1H, d, J=8Hz), 9,11 (1H, s)

På samme måte som ovenfor ble etyl-6-fluor-1-(4-fluor-fenyl)-1,4-dihydro-7-hydroksy-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat oppnådd.

Smeltepunkt: 252-253 C (omkrystallisert fra aceton-metanol (1:1 volumdeler))

IR (KBr) cm~<1>: vc=Q 1730 (sh), 1700

NMR (TFA-di) 6-verdier: 1,50 (3H, t, J=7Hz), 4,64 (2H, q,

J=7Hz), 7,15-7,84 (4H, m),

8,20 (1H, d, J=9Hz), 9,02 (1H, s)

Referanseeksempel - 18

I 4 ml benzen ble det suspendert 200 mg etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksynikotionyl]acetat, og suspensjonen ble tilsatt 71 mg N,N-dimetylformamid-dimetyl-acetal, hvorpå den resulterende blanding ble omsatt under til-bakeløpskjøling i 9 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum tilsatt 2 ml dietyleter, hvorpå de avleirede krystallene ble frafiltrert for å gi 130 mg (utbytte 63,3 %) etyl-1-(2,4-di-fluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat med et smeltepunkt på 190-192°C.

Smeltepunkt: 193-194°C (omkrystallisert fra etylacetat) IR (KBr) cm~<1>: vc=0 1730

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,38 (3H, t, J=7Hz), 3,78 (3H, s),

4,39 (2H, q, J=7Hz), 6,82-7,82

(3H, m), 8,22 (1H, d, J=9Hz), 8,46 (1H, s)

På samme måte som ovenfor ble forbindelsene vist i Tabell 6 oppnådd.

Referanseeeksempel 19

I 3 ml benzen ble det løst opp 160 mg etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-6-etyltio-5-fluornikotinoyl]acetat, og oppløsningen ble tilsatt 72 mg N,N-dimetylformamid-dimetyl-acetal, hvorpå den resulterende blanding ble omsatt under til-bakeløpskjøling i 2,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum renset ved søylekromatografi [Wako Silica Gel C-200, eluent: benzen-etylacetat (10:1 volumdeler)] for å oppnå 115 mg (utbytte 70,1 %) etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-7-etyltio-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat med et smeltepunkt på 169,5-171°C.

Smeltepunkt: 170-171°C (omkrystallisert fra etylacetat)

IR (KBr) cm"<1>; vc=Q 1730

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,08 (3H, t, J=7Hz), 1,38 (3H, t,

J=7Hz), 2,79 (2H, q, J=7Hz),

4,38 (2H, q, J=7Hz), 6,88-7,83

(3H, m), 8,10 (1H, d, J=9Hz),

8,48 (1H, s)

På samme måte som ovenfor ble etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-fenyltio-1,8-naftyridin-3-karboksylat oppnådd.

Smeltepunkt: 218,5-220°C (omkrystallisert fra aceton-metanol (1:1 volumdeler))

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1730, 1700 (sh)

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,36 (3H, t, J=7Hz), 4,33 (2H, q,

J=7Hz),

6,44-7,55 (m) j (8R)/

7,25 (s)

8,12 (1H, d, J=9Hz) , 8,33 (1H, s)

Referanseeksempel 20

I 4 ml toluen ble det suspendert 200 mg etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinoyl]acetat, og suspensjonen ble tilsatt 200 mg N,N-dimetylformamid-dineopentyl-acetal, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 4 timer. De avleirede krystallene ble frafiltrert og tilsatt 5 ml etanol og 5 ml vann, hvorpå pH ble justert til 1,0 med 2N saltsyre. Krystallene ble deretter frafiltrert for å gi 155 mg (utbytte 75,4 %) etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroksy-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat med et smeltepunkt på 244-248°C. Denne forbindelse hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 17.

På samme måte som ovenfor ble etyl-6-fluor-1-(4-fluor-fenyl) -1,4-dihydro-7-hydroksy-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat oppnådd i et utbytte på 72,8 %. Denne forbindelse hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 17.

Referanseeksempel 21

(1) I 6 ml metylenklorid ble det løst opp 300 mg etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimetylbenzen-sulf onyloksy) nikotinoyl] acetat , og oppløsningen ble tilsatt 135 mg N,N-dimetylformamid-dimetylacetal og 115 mg eddiksyreanhydrid, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 0,31 ml 2N saltsyre og 3 ml etanol og den resulterende blanding omsatt ved romtemperatur i 1 time, hvorpå 6 ml metylenklorid og 6 ml vann ble tilsatt. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 6 ml mettet, vandig natriumkloridopp-løsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Opp-løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 2 ml diisopropyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 260 mg (utbytte 85,1 %) etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,4,6-trimetylbenzensulfonyloksy)-1,8-naftyridin-3-karboksylat med et smeltepunkt på 170-173°C.

Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 18.

På samme måte som ovenfor ble forbindelsene vist i

Tabell 7 oppnådd.

(2) Den samme fremgangsmåte som under (1) ovenfor ble gjentatt, bortsett fra at et av de N,N-disubstituerte-formamid-acetaler vist i Tabell 8 ble benyttet i stedet for N,N-dimetyl-formamid-dimetylacetal, for å oppnå resultatene vist i Tabell 8.

Referanseeksempel 22

(1) Til 4 ml toluen ble det tilsatt 54 0 mg (N,N-dimetylform-amid-dimetylsulfat) kompleksforbindelse, og blandingen ble

ved 0°C tilsatt 85 mg natriummetoksyd, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved 0-10°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 200 mg etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-

5-fluor-6-metoksynikotinoyl acetat]og den resulterende blanding omsatt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til en blanding av 8 ml etylacetat og 8 ml vann, hvoretter det organiske lag ble fraskilt, vasket med 5 ml mettet, vandig natriumkloridopp-løsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Opp-løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 1 ml dietyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 170 mg (utbytte 8 2,8 %) etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 18. (2) Den samme fremgangsmåte som under (1) ovenfor ble gjentatt, bortsett fra at en (N-formylpyrrolidin-dimetylsulfat)-kompleksforbindelse ble benyttet i stedet for (N,N-dimetyl-formamid-dimetylsulfat)-komplekset, for å oppnå resultatene vist i Tabell 9.

Referanseeksempel 23

Til 6 ml metylenklorid ble det tilsatt 335 mg (N,N-dimetyl-formamid-dimetylsulfat) kompleksforbindelse, og ved 0°C ble det deretter tilsatt 65 mg natriummetoksyd, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved 0-10°C i 1 time. Blandingen ble tilsatt 300 mg etyl-2-[2-(2,4-difluorfenyl-amino) -5-fluor-6-(2,4,6-trimetylbenzensulfonyloksy)nikotinoyl]-acetat og 115 mg eddiksyreanhydrid. Den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 2 timer og ble deretter tilsatt 0,31 ml 2N saltsyre og 3 ml etanol, hvorpå blandingen fikk reagere ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til en blanding av 6 ml metylenklorid og 6 ml vann, hvorpå det organiske lag ble fraskilt, vasket med 6 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 2 ml diisopropyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 24 5 mg (utbytte 80,2 %) etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,4,6-trimetylbenzensulfonyloksy)-1,8-naftyridin-3-karboksylat. Denne forbindelse hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 18.

Referanseeksempel 24

I 4 ml toluen ble det suspendert 200 mg etyl-2-[6-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino) -5-fluor-nikotinoyl] acetat, og suspensjonen ble tilsatt 170 mg N,N-dimetylformamid-dimetylacetal og den resulterende blanding omsatt under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, det oppnådde residuum tilsatt 1 ml dietyleter og krystallene frafiltrert for å gi 195 mg (utbytte 84,5 %) etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-7-[3-(N,N-dimety1aminometylenimino)-1-pyrroiidinyl]-6-fluor-1 ,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat med et smeltepunkt på 136-138°C. Produktet ble omkrystallisert fra etanol for å oppnå krystaller med et smeltepunkt på 13 7-139°C.

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1730, 1690

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,38 (3H, t, J=7Hz), 1,65-2,15

(2H, m), 2,85 (6H, s), 3,10-3,95 (5H, m) , 4,34 (2H, q, J=7Hz), 6,75-7,70 (4H, m) , 7,92 (1H, d, J=13Hz), 8,30 (1H, s)

Referanseeksempel 25

Til 4 ml toluen ble det tilsatt 24 5 mg (N,N-dimetylform-amid-dimetylsulfat) kompleksforbindelse og deretter under is-avkjøling 66 mg natriummetoksyd, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 30 minutter. Etter tilsetning av 200 mg etyl-2-[6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl]acetat ble blandingen omsatt under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 20 ml kloroform og 20 ml vann, hvorpå det organiske lag ble fraskilt, vasket med 20 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum renset ved søyle-kromatografi [Wako Silica Gel C-200, eluent: kloroform-etanol (50:1 volumdeler)] for å gi 190 mg (utbytte 84,9 %) etyl-2-[6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl]-3-(N,N-dimetylamino)akrylat med et smeltepunkt på 184-186°C.

IR (KBr) cm"<1>: vc=Q 1680, 1635 (sh)

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,15 (3H, t, J=7Hz),

1,75-2,30 (m) i

1,93 (s) j (<5H>)

2,91 (6H, s), 3,25-4,70 (7H, m), 6,45-7,10 (2H, m), 7,38 (1H, d, J=14Hz), 7,53 (1H, s); 8,10-8,65

(1H, m), 11,62 (1H, bs)

Referanseeksempel 26

I 1 ml dioksan ble det løst opp 80 mg etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksynikotinoyl]acetat, 46 mg eddiksyreanhydrid og 50 mg trietoksymetan som ble omsatt under tilbakeløpskjøling i 7 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det derved oppnådde residuum ble løst opp i 10 ml metanol og 5 ml vann og justert til pH 8,5 med 10 % vandig natriumkarbonatoppløsning. Den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 30 minutter, hvorpå pH ble justert til 2,0 med 2N saltsyre og 20 ml etylacetat og 10 ml vann tilsatt. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 15 ml vann og 15 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det derved oppnådde residuum tilsatt 1 ml dietyleter, hvorpå de avleirede krystallene ble frafiltrert for å gi 43 mg (utbytte 52,3 %) etyl-1-(2,4-difluor-fenyl) -6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroksy-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 17.

Referanseeksempel 27

I 1 ml dioksan ble det løst opp 100 mg etyl-2-[ 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksynikotionyl] acetat, 55 mg eddiksyreanhydrid og 60 mg trietoksyrnetan, som ble omsatt under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til en blanding av 3 ml etylacetat og 3 ml vann og det organiske lag fraskilt, vasket suksessivt med 3 ml vann og 3 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 1 ml dietyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 45 mg (utbytte 43,8 %) etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 18.

Referanseeksempel 28

(1) Til 4 ml N,N-dimetylformamid ble det under avkjøling med is, dråpevis tilsatt 250 mg fosforoksyklorid og etter omrøring ved samme temperatur i 10 minutter, 200 mg etyl-2-[2-(2,4-dif luorfenylamino)-5-fluor-6-metoksynikotinoyl]acetat. Den resulterende blanding fikk reagere ved 50-60°C i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 50 ml is-avkjølt vann og tilsatt 20 ml kloroform, hvorpå det organiske lag ble fraskilt, vasket med 2 0 ml vann og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum tilsatt 5 ml dietyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 150 mg (utbytte 72,2 %) etyl-7-klor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat med et smeltepunkt på 217-220°C. Produktet ble omkrystallisert fra en aceton-metanol- blanding (1:1 volumdeler) for å oppnå krystaller med et smeltepunkt på 219-221°C.

Elementanalyse av ^H^ q^O^CIF^ :

Beregnet (%): C, 53,35; H, 2,63; N, 7,32

Funnet (%): C, 53,61; H, 2,47; N, 6,96

(2) Den samme fremgangsmåte som under (1) ovenfor, ble gjentatt ved å benytte utgangsforbindelsene vist i Tabell 10 for å oppnå de respektive forbindelser i de utbytter som er angitt i Tabell 10.

Disse forbindelsene hadde de samme fysikalske egenskaper som de respektive forbindelser oppnådd under (1) ovenfor. (3) Den samme fremgangsmåte som under (1) ovenfor, ble gjentatt med etyl-2-[2-(4-fluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroksy-nikotinoyl]acetat for å oppnå etyl-7-klor-l-(4-fluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat i et utbytte på 74,9 %.

Smeltepunkt: 230-232°C (omkrystallisert fra aceton)

IR (KBr) cm<-1>: vc=0 1730, 1700

NMR (CDC13) 6-verdier: 1,38 (3H, t, J=7Hz), 4,34 (2H, q,

J=7Hz), 6,90-7,60 (4H, m),

8,37 (1H, d, J=7Hz), 8,53 (1H, s)

Elementanalyse av ^H^1N203C1F2:

Beregnet (%) : C, 55,98; H, 3,04; N, 7,68

Funnet (%): C, 56,09; H, 2,92; N, 7,68

(4) Den samme fremgangsmåte som under (1) ovenfor ble gjentatt, bortsett fra at et av halogenidene angitt i Tabell 11 ble benyttet i stedet for fosforoksyklorid for å oppnå resultatene vist i Tabell 11.

Disse forbindelsene hadde de samme fysikalske egenskaper som de respektive forbindelser oppnådd under (1) ovenfor.

Referanseeksempel 29

(1) I 2 ml 1,2-dikloretan ble det løst opp 130 mg N,N-dimetyl-formamid, og oppløsningen under avkjøling med is, dråpevis tilsatt 270 mg fosforoksyklorid, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved samme temperatur i 10 minutter. Deretter ble 200 mg etyl-2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-metoksynikotinoyl]acetat tilsatt og den resulterende blanding omsatt under tilbakeløpskjøling i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 30 ml vann og tilsatt 30 ml kloroform. Det organiske lag ble deretter fraskilt, vasket suksessivt med 20 ml vann og 20 ml mettet, vandig natriumkloridopp1 <*sning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum renset ved søylekromatografi [Wako Silica Gel C-200, eluent: benzen-etylacetat (10:1 volumdeler)] for å oppnå 130 mg (utbytte 62,6 %) etyl-7-klor-1-(2,4-difluor-fenyl) -6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 28. (2) Den samme fremgangsmåte som under (1) ovenfor, ble gjentatt bortsett fra at 160 ml N-formylpyrrolidin ble benyttet i stedet for N,N-dimetylformamid for å oppnå 135 mg (utbytte 65,0 %) etyl-7-klor-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 28(1).

Referanseeksempel 30

I 4 ml etanol ble det suspendert 200 mg etyl-2-[6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl]-3-(N,N-dimetylamino)akrylat og suspensjonen tilsatt 0,4 ml 1N saltsyre, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 10 ml kloroform og 10 ml vann, hvorpå det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 10 ml vann og 10 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 4 ml dietyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å oppnå 180 mg (utbytte 98,6 %) etyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorfenyl) - 6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 16.

Referanseeksempel 31

I 4 ml etanol ble det suspendert 200 mg etyl-2-[6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornikotinoyl]-3-(N,N-dimetylamino)akrylat og suspensjonen tilsatt 4 ml 6N saltsyre, hvorpå den resulterende blanding ble omsatt under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 2 ml etanol, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å oppnå 145 mg (utbytte 85,4 %) 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluor-fenyl) -6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid.

Smeltepunkt: 247-250°C (dekomp.) (omkrystallisert fra kons. saltsyre-etanol(1:3 volumdeler) )

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1730

NMR (TFA-d-j) 6-verdier: 2,23-2,95 (2H, m) , 3,38-4,83

(5H, m), 6,95-7,90 (3H, m), 8,22 (1H, d, J=11Hz), 9,18 (1H, s)

Referanseeksempel 32

I 20 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 1,00 g etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroksy-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat og deretter ble oppløsningen tilsatt 570 mg kaliumkarbonat og 520 mg dimetylsulfat ved romtemperatur, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved samme temperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 50 ml vann og 50 ml etylacetat, hvorpå det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 100 ml vann og 20 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsraiulet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 5 ml dietyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å oppnå 950 mg (utbytte 91,5 %) etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-1,8-naf tyridin-3-karboksylat. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 18.

Referanseeksempel 33

I 30 ml metylenklorid ble det suspendert 3,00 g etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroksy-4-okso-1,8-naf tyridin-3-karboksylat og til suspensjonen ble det under avkjøling med is, tilsatt 1,02 g trietylamin og 2,20 g o-nitro-benzensulfonylklorid, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved samme temperatur i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med tre 50 ml porsjoner vann og deretter tørket over vannfri magnesium-sulf at. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og til det oppnådde residuum ble det tilsatt en blanding av 6 ml etylacetat og 12 ml dietyleter, hvorpå de avleirede krystallene ble frafiltrert for å gi 4,40 g (utbytte 97,2 %) etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-nitrobenzensulfonyloksy)-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat med et smeltepunkt på 157-160°C.

Smeltepunkt: 162-163°C (omkrystallisert fra aceton-n-heksan (10:1 volumdeler))

IR (KBr) cm~<1>: vc=0 1739, 1700 (sh)

NMR (DMSO-d6) 6-verdier: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 4,24 (2H,

q, J=7Hz), 7,03-8,26 (7H, m), 8,64 (1H, d, J=9Hz), 8,72 (1H, s)

På samme måte som ovenfor ble forbindelsene vist i

Tabell 12 oppnådd.

Referanseeksempel 34

I 5 ml vannfri acetonitril ble det suspendert 500 mg etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroksy-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat og under avkjøling med is, ble suspensjonen tilsatt 150 mg trietylamin og 410 mg difenyl-fosforylklorid, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 25 ml metylenklorid og 25 ml vann, hvorpå det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med to 20 ml porsjoner vann og 20 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum tilsatt 15 ml dietyleter, hvorpå de avleirede krystallene ble frafiltrert for å gi 700 mg (utbytte 85,5 %) etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-7-(difenoksyfosfinyloksy)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat med et smeltepunkt på 144-147°C. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 21.

På samme måte som ovenfor ble etyl-7-(dietoksyfosfinyloksy) -1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naf tyr idin-3-karboksylat, som hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 21, oppnådd.

Referanseeksempel 35

I 5 ml pyridin ble det suspendert 500 mg etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroksy-4-okso-1,8-naf tyridin-3-karboksylat og suspensjonen ble tilsatt 770 mg difenylfosforylazid, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved 80°C i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum tilsatt 10 ml etylacetat og 10 ml vann, hvorpå pH

ble justert til 2,0 med 6N saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 5 ml mettet, vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og 5 ml vann og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum tilsatt 5 ml dietyleter, hvorpå de avleirede krystallene ble frafiltrert for å gi 440 mg (utbytte 82,3 %) etyl-7-

azido-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naf tyridin-3-karboksylat med et smeltepunkt på 176-177,5°C. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 21.

Referanseeksempel 36

I 10 ml metylenklorid ble det oppløst 1,00 g etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-7-etyltio-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naf tyridin-3-karboksylat og oppløsningen ble tilsatt 58 0 mg m-klorperbenzosyre (renhet: 80 %), hvorpå den resulterende blanding fikk reagere i 5 timer under isavkjøling. Bunnfallet ble frafiltrert og filtratet tilsatt 10 ml vann, hvorpå pH ble justert til 7,5 med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Det organiske lag ble deretter fraskilt, vasket med 10 ml vann og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum renset ved søylekromatografi [Wako Silica Gel C-200, eluent: toluen-etylacetat (10:1 volumdeler)] for å oppnå 810 mg (utbytte 77,9 %) etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-7-etylsulfinyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naf tyridin-3-karboksylat med et smeltepunkt på 150-151°C.

Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 21.

På samme måte som ovenfor ble etyl-7-benzensulfinyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat oppnådd, og denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 21.

Referanseeksempel 37

I 15 ml metylenklorid ble det oppløst 1,00 g etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-7-etyltio-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naf tyr idin-3 -karboksylat og til oppløsningen ble det tilsatt 1,06 g m-klorperbenzosyre (renhet: 80 %), hvorpå den resulterende blanding fikk reagere under isavkjøling i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 4 timer. Bunnfallet ble frafiltrert og filtratet tilsatt 10 ml vann, hvorpå pH ble justert til 7,5 med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Det organiske lag ble deretter fraskilt, vasket suksessivt med 10 ml vann og 10 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum tilsatt 10 ml dietyleter, hvorpå de avleirede krystallene ble frafiltrert for å gi 940 mg (utbytte 87,2 %) etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-7-etylsulfonyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat med et smeltepunkt på 215-217°C. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 21.

På samme måte som ovenfor ble etyl-7-benzensulfonyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat oppnådd, og denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 21.

Referanseeksempel 38

I 8,0 ml dioksan ble det suspendert 8 00 mg etyl-7-benzensulfonyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat og suspensjonen ble tilsatt 4,9 ml 1N saltsyre, hvorpå den resulterende blanding ble omsatt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum renset ved søylekromatografi [Wako Silica Gel C-200, eluent: benzen-etylacetat (10:1 volumdeler)] for å

oppnå 560 mg (utbytte 74,3 %) 7-benzensulfonyl-1-(2,4-difluor-fenyl) -6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre med et smeltepunkt på 252-258°C.

Smeltepunkt: 259-263°C (omkrystallisert fra dioksan)

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1730

NMR (DMSO-d6): 6-verdier: 7,05-7,85 (8H, m), 8,85 (1H, d,

J=9Hz), 8,98 (1H, s)

Referanseeksempel 39

I 2,5 ml fosforoksyklorid ble det suspendert 500 mg etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat som fikk reagere under tilbake-løpsk jøling i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet vasket med 10 ml dietyleter for å gi 430 mg (utbytte 85,0 %) etyl-7-klor-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat med et smeltepunkt på 216-219°C. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 28.

Referanseeksempel 40

I 10 ml kons. salt-syre ble det suspendert 500 mg etyl-7-klor-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naf tyr idin-3-karboksylat som ble omsatt under tilbakeløps-kjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 10 ml vann og de avleirede krystallene frafiltrert og vasket med 2 ml vann for å gi 450 mg (utbytte 97,1 %) 7-klor-1-(2,4-difluor-fenyl) -6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksy1-syre med et smeltepunkt på 238-242°C.

Smeltepunkt: 24 2,5-243,5°C (omkrystallisert fra kloroform-etanol (2:1 volumdeler))

Referanseeksempel 41

I 5 ml etanol ble det suspendert 150 mg 3-aminopyrrolidin-dihydroklorid som ble brakt i oppløsning ved tilsetning av 310 mg trietylamin. Oppløsningen ble tilsatt 500 mg etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,4,6-triisopropylbenzensulfonyloksy)-1,8-naftyridin-3-karboksylat, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 6 ml vann og de avleirede krystallene frafiltrert og vasket med 5 ml vann for å gi 330 mg (utbytte 96,3 %) etyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat med et smeltepunkt på 200-202°C.

Smeltepunkt: 206-209°C (omkrystallisert fra etylacetat-etanol (1:1 volumdeler))

NMR (TFA-d^) 6-verdier: 1,48 (3H, t, J=7Hz), 2,19-2,86

(2H, m), 3,33-4,90 (7H, m), 6,89-7,85 (3H, m), 8,18 (1H, d, J=11Hz), 9,04 (1H, s)

på samme måte som ovenfor ble forbindelsene vist i

Tabell 13 oppnådd.

Referanseeksempel 42

I 4 ml metylenklorid ble det løst opp 2 70 mg vannfri piperazin og til den resulterende oppløsning ble det tilsatt 400 mg etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,4,6-triisopropylbenzensulfonyloksy)-1,8-naftyridin-3-karboksylat, hvorpå blandingen fikk reagere under isavkjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 20 ml etylacetat og 10 ml vann, hvoretter det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 10 ml mettet, vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og 10 ml mettet, vandig natrium-kloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesium-sulf at. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 5 ml dietyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 250 mg (utbytte 91,2 %) etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylat med et smeltepunkt på 208-211°C.

Smeltepunkt: 220-223°C (omkrystallisert fra aceton-metanol (1:1 volumdeler))

NMR (TFA-d^) 6-verdier: 1,50 (3H, t, J=7Hz), 3,39-3,93

(4H, m), 3,93-4,44 (4H, m),

4,66 (2H, q, J=7Hz), 6,89-7,82

(3H, m) , 8,32 (1H, d, J=12Hz), 9,14 (1H, s)

På samme måte som ovenfor ble resultatene vist i Tabell 14 oppnådd.

Referanseeksempel 43

(1) I 2 ml etanol ble det suspendert 64 mg 3-aminopyrrolidin-dihydroklorid som ble brakt i oppløsning ved tilsetning av 130 mg trietylamin. Oppløsningen ble deretter tilsatt 200 mg etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-7-difenoksyfosfinyloksy-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat og den resulterende blanding omsatt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 3 ml vann og de avleirede krystallene frafiltrert og vasket med 3 ml vann for å gi 110 mg (utbytte 75,9 %) etyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat.

Denne forbindelsen hadde fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 41.

(2) Den samme fremgangsmåte som under (1) ovenfor, ble gjentatt bortsett fra at 170 mg etyl-7-dietoksyfosfinyloksy-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat ble benyttet i stedet for etyl-1-(2,4-difluor-fenyl) -7-difenoksyfosfinyloksy-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naf tyridin-3-karboksylat for å oppnå 105 mg (utbytte 71,5 %) etyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1 -(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 41.

Referanseeksempel 44

I en blanding av 4,5 ml etanol og 4,5 ml N,N-dimetyl-formamid ble det oppløst 400 mg vannfri piperazin, og opp-løsningen tilsatt 450 mg etyl-7-azido-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat, hvorpå den resulterende blanding fikk reagere ved 80°C i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum tilsatt 30 ml etylacetat og 30 ml vann, hvorpå pH ble justert til 1,0 med 2N saltsyre.

Det vandige lag ble fraskilt og tilsatt 15 ml kloroform, hvorpå pH ble justert til 8,5 med 1N vandig natriumhydroksydoppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 10 ml vann og 10 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum tilsatt 5 ml dietyleter, hvorpå de avleirede krystallene ble frafiltrert for å gi 420 mg (utbytte 84,0 %) etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylat. Denne forbindelse hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 42.

Referanseeksempel 45

I 12 ml N,N-dimetylformamid ble det suspendert 400 mg etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-fenyltio-1,8-naftyridin-3-karboksylat og 380 mg vannfri piperazin som ble omsatt ved 95-100°C i 6 timer. Oppløsnings-midlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum tilsatt 10 ml etylacetat og 30 ml vann, hvorpå pH ble justert til 0,5 med 6N saltsyre.

Det vandige lag ble fraskilt og tilsatt 30 ml etylacetat, hvoretter pH ble justert til 9,0 med 10 % vandig kaliumkarbonat-oppløsning. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med to 20 ml porsjoner etylacetat, hvorpå ekstraktene ble slått sammen med det organiske lag. De kombinerte lagene ble vasket med 20 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 5 ml dietyleter, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 23 0 mg (utbytte 60,7 %) etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylat. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 42.

Referanseeksempel 46

(1) I 3 ml etanol ble det suspendert 120 mg 3-aminopyrrolidin-dihydroklorid og suspensjonen tilsatt 250 mg trietylamin og deretter 300 mg etyl-7-benzensulfinyl-1-(2,4-difluor-fenyl) -6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat. Den resulterende blanding fikk reagere ved romtemperatur i 3 timer og ble deretter tilsatt 10 ml dietyleter, hvoretter krystallene ble frafiltrert og vasket med 10 ml vann for å gi 230 mg (utbytte 83,8 %) etyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 41. (2) Den samme fremgangsmåte som (1) ovenfor, ble gjentatt, bortsett fra at 270 mg etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-7-etyl-sulfinyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat ble benyttet i stedet for etyl-7-benzensulfinyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naf tyr idin-3-karboksylat for å oppnå 230 mg (utbytte 83,6 %) etyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1 -(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 41.

Referanseeksempiet 47

(1) I 3 ml etanol ble det suspendert 120 mg 3-aminopyrrolidin-dihydroklorid som ble brakt i oppløsning ved tilsetning av 2 50 mg trietylamin. Oppløsningen ble deretter tilsatt 3 00 mg etyl-7-benzensulfonyl-1- (2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat og den resulterende blanding omsatt ved 45-50°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 10 ml dietyleter og krystallene frafiltrert og vasket med 12 ml vann for å gi 230 mg (utbytte 86,6 %) etyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 41. (2) Den samme fremgangsmåte som i (1) ovenfor ble gjentatt, bortsett fra at 270 mg etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-7-etyl-sulfonyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat ble benyttet i stedet for etyl-7-benzensulfonyl-1-(2,4-difluor-fenyl) -6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat for å gi 225 mg (utbytte 84,9 %) etyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl) - 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 41.

Referanseeksempel 48

I 2 ml metylenklorid ble det suspendert 70 mg N-acetyl-piperazin-monohydroklorid som ble brakt i oppløsning ved tilsetning av 80 mg trietylamin. Oppløsningen ble tilsatt 200 mg etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,4,6-triisopropylbenzensulfonyloksy)-1,8-naftyridin-3-karboksylat og den resulterende blanding omsatt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 8 ml metylenklorid og 10 ml vann, hvorpå det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med 10 ml vann og 10 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde residuum tilsatt 5 ml dietyleter, hvoretter de avleirede krystallene ble fra-

filtrert for å gi 140 mg (utbytte 93,1 %) etyl-7-(4-acetyl-

1-piperazinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat med et smeltepunkt på 217-219°C: Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 16.

Referanseeksempel 49

I 6 ml 6N saltsyre ble det suspendert 1,00 g etyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat og den resulterende suspensjon omsatt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter tilsetning av 6 ml vann ble krystallene frafiltrert og deretter vasket med 2 ml vann for å gi 920 mg (utbytte 90,2 %) 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid med et smeltepunkt på 247-250°C (dekomp.). Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 31.

På samme måte som ovenfor, ble 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid oppnådd.

Smeltepunkt: 210-217°C (dekomp.).

NMR (TFA-d^) 6-verdier: 2,20-2,85 (2H, m), 3,48-4,98

(5H, m), 7,07-7,78 (4H, m),

8,18 (1H, d, J=11Hz), 9,18 (1H, s)

Referanseeksempel 50

I 1,2 ml 6N saltsyre ble det suspendert 200 mg etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1 ,8-naftyridin-3-karboksylat og den resulterende suspensjon ble omsatt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter tilsetning av 2 ml vann, ble krystallene frafiltrert og vasket med 1 ml vann for å gi 190 mg (utbytte 93,2 %) 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid med et smeltepunkt på 249-252°C (dekomp.).

Smeltepunkt: 249-252°C (dekomp.) (omkrystallisert fra kons. saltsyre-metanol (1:2 volum deler))

NMR (TFA-d-j) 6-verdier: 3,33-3,92 (4H, m) , 3,92-4,50 (4H,

m), 6,90-7,90 (3H, m), 8,30 (1H,

d, J=12Hz), 9,18 (1H, s)

Referanseeksempel 51

I 1 ml 6N saltsyre ble det suspendert 100 mg etyl-1-(2,4-difluorfenyl)-7-[3-(N,N-dimetylaminometylenimino)-1 - pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat og den resulterende suspensjon ble omsatt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk og det oppnådde krystallinske materialet tilsatt 1 ml etanol, hvorpå krystallene ble frafiltrert for å gi 85 mg (utbytte 94,0 %) 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 31.

Referanseeksempel 52

I 5 ml 6N saltsyre ble det oppløst 500 mg etyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat og den resulterende oppløsning omsatt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. De avleirede krystallene ble deretter frafiltrert og vasket med 1 ml vann for å gi 390 mg (utbytte 84,0 %) 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid med et smeltepunkt på 24 7-250°C (dekomp.). Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 31.

Referanseeksempel 53

På samme måte som i Eksempel 75, bortsett fra at reaksjonstiden ble endret til 2 timer, ble 1-(2,4-difluor-fenyl) 6-fluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naf tyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid oppnådd i et utbytte på 91,5 %. Denne forbindelsen hadde de samme fysikalske egenskaper som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 50.

Claims (2)

1. Et 2-(5-fluornikotinoyl)-eddiksyrederivat, karakterisert ved formelen: hvor R<la> betyr en C-^- C^ alkylgruppe; R<2> betyr et halogenatom, en hydroksylgruppe, en azidogruppe, en C1-C4 alkoksy-, C1-C4 alkyltio-, fenyltio-, C;j_-C4 alkansulf inyl-, benzensulf inyl-, C-^-C^ alkansulf onyl-, benzensulfonyl-, C^-C^ alkansulfonyloksy, benzensulfonyloksy-(hvor benzenringen kan være substituert med 1-3 C-^-C^ alkyl eller halogen eller med en nitrogruppe), naftalensul-fonyloksy-, di-C1-C4-alkoksyfosfinyloksy- eller difenyloksyfosfinyloksy-gruppe, en 3-amino-l-pyrrolidinylgruppe hvor aminogruppen kan være beskyttet med C1-C4 alkanoyl eller N,N-dimetylaminometylen, eller en 1-piperazinylgruppe hvor iminogruppen kan være beskyttet med C^-C4 alkanoyl; og X betyr et hydrogen- eller fluoratom, eller et salt derav.

2. • Forbindelse ifølge krav 1 eller et salt derav, karakterisert ved at R<2> betyr et halogenatom, en hydroksylgruppe, en 3-amino-l-pyrrolidinylgruppe hvor aminogruppen kan være beskyttet med C-^- C^ alkanoyl eller N,N-dimetylaminometylen, eller en C-^- C^ alkoksy- eller benzensulfonylgruppe, og X betyr et fluoratom.