FI85703B - Foerfarande foer framstaellning av 1,4 -dihydro-4-oxonaftyridinderivat. - Google Patents

Description

χ ε 5 7 03

Menetelmä 1,4-dihydro-4-okso-naftyridilni johdannaisen valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 860250 (patentti 83313) 5 Tämä keksintö koskee menetelmää 1,4-dihydro-4-okso-naftyrIdiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava i, o 10 F J1 COOR1

ΎοΊΓ J

- ’ Φ "

F

jossa R1 on vetyatomi tai pyridonikarboksyylihappokemiassa 20 tavanomainen karboksyylin suojaryhmä, X on vetyatomi tai fluoriatomi ja Y on halogeeniatomi, tai sen suolan valmistamiseksi .

Julkaisussa Program and Abstracts of the 24th ICAAC, ss. 102-104 ja japanilaisessa patenttihakemuksessa 25 Kokai (ei tutkittu) JP 228 479/85 on esitetty, että 1-substituoiduilla aryyli-1,4-dihydro-4-oksonaftyridiini-johdannaisilla, joilla on kaava III

r2s I x (ui)

F

35 r ΰ 7 n 7 2 ' w . u Ο jossa R1 ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja R2a on 3-amino-1-pyrrolidinyyliryhmä, jonka aminoryhmä voidaan suojata, tai 1-piperatsinyyliryhmä, jonka iminoryhmä voidaan suojata, ja niiden suoloilla on voimakas antibakteerinen 5 vaikutus gram-positiivisiin ja gram-negatiivisiin bakteereihin. Kun niitä annetaan suun kautta tai parenteraa-listi, niiden pitoisuus veressä tulee suureksi. Lisäksi niillä on erinomaisia ominaisuuksia, esimerkiksi erittäin hyvä käyttöturvallisuus.

10 Suomalaisissa patenttijulkaisuissa 66 379, 77 862 ja 80 453 on kuvattu menetelmiä 1,4-dihydro-l,8-naftyri-diinijohdannaisten valmistamiseksi. Nämä tunnetut menetelmät ovat kuitenkin erilaisia kuin keksinnön mukainen menetelmä.

15 Esillä olevan keksintö kohdistuu aivan uuteen mene telmään 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiinijohdannaisten valmistamiseksi. Tämä uusi menetelmä on yksivaiheinen menetelmä, jolla saadaan helposti 1,8-naftyridiinirengas lähtöaineena käytetystä 2-(5-fluorinikotinyyli)etikkaha-20 posta kun samanaikaisesti halogenoidaan renkaan 7-asema.

FI-patentissa 66 379 esitetään toisenlainen menetelmä 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiinijohdannaisten valmistamiseksi.

FI-patentissa 77 862 puolestaan on kuvattu mene-25 telmä sekä 1,2,3,4-tetrahydro-4-okso-l,8-naftyridiinin että 1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiinin valmistamiseksi.

FI-patentit 66 379 ja 77 862 koskevat menetelmiä, joissa tapahtuu vain renkaan muodostuminen. Sitävastoin esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä yhdessä ja : 30 samassa vaiheessa tapahtuu sekä renkaan muodostuminen että 7-aseman halogenoituminen. Aikaisemmin renkaan muodostami-• f nen ja halogenointi on jouduttu suorittamaan erillisinä vaiheina.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat 35 käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa yleisen kaavan III mukaisia yhdisteitä.

3 - ^

Keksinnön mukaiselle uudelle menetelmälle kaavan I mukaisten 1,4-dihydro-4-oksonaftyridiinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava II 5 0 11 la

F . C-CH_COOR

.. ,¾¾.

F

15 jossa R11 on pyridonikarboksyylihappokemiassa tavanomainen karboksyylin suojaryhmä; R2b on hydroksyyliryhmä tai mahdollisesti substituoitu C1.12-alkoksi-, C1.5-alkaanisulfonyy-li-, bentseenisulfonyyli-, C^-alkaanisulfonyylioksi-, 20 bentseenisulfonyylioksi-, di-C^-alkoksifosfinyylioksi-tai difenoksifosfinyylioksiryhmä; ja X merkitsee samaa kuin edellä;

tai sen suolan reagoida Vilsmeier-reagenssin kanssa, joka on johdettu Ν,Ν-disubstituoidusta formamidista, jolla on . 25 kaava III

R3. 0 \ Il J^NCH (III) R4^ : 30 jossa R3 ja R4 voivat samoina tai erilaisina olla C^g-al-kyyliryhmiä tai ne voivat sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostaa typpeä sisältävän heterosykli-sen ryhmän, ja fosforyylihalogenidista tai karbonyylihalo-35 genidista, ja c 7 n 7 4 υ ; / υ j tarvittaessa poistetaan karboksyylin suojaryhmä tai muutetaan tuote suolaksi.

Keksinnön mukainen menetelmä voidaan esittää reak-tiokaaviolla 1.

5 Reaktiokaavio 1

Vilsmeier-reagenssi, q ' joka on johdettu

Il i F c-cn rnnn α ' s N,N-disubstituoiduista 10 Q formamideista

R2b NH

, X

O ^ 15 WV°°r1 (II) tai sen suola j q j

20 Y 1 X

7 F 1 · . 25 (I) tai sen suola

Edellä olevissa yleisissä kaavoissa I ja II R1, Rla, R2b X ja Y merkitsevät samaa kuten edellä.

: Kun keksinnön mukainen menetelmä liitetään seuraa- '7 30 vaan tunnettuun valmistusreittiin, voidaan kaavan III mukaiset yhdisteet tai niiden suolat valmistaa edullisesti teollisessa mitassa.

5 15 7 03

O

Fxr^TA^C00Rl X?XJ + *2a" —>

Sf

tai sen suola F

10 (I) tai sen suola is 'NroTJV"°"1

R2 I X

iir 20 f

F

(lii) tai sen suola jossa R1, R2a, X ja Y merkitsevät samaa kuten edellä.

'25 Tämän keksinnön tehtävänä on tarjota menetelmä kaavan I mukaisen l,4-dihydro-4-oksonaftyridiinijohdannaisen tai sen suolan valmistamiseksi helposti ja teollisessa mitassa, jotka yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa bakteerilääkettä.

30 Tässä selityksessä Rx:n ja Rla:n karboksyylin suojaryhmä kuuluu tekniikan tasolla tavanomaisesti käytettyihin, esim. tavanomaisiin karboksyylin suojaryhmiin, jotka mainitaan japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai (ei tutkittu) JP 80 665/84, esim. alkyyli, bentsyyli, pi- 35 valoyylioksimetyyli, trimetyylisilyyli ja vastaavat.

6 t’ S / O 3 Y:tä merkitsevä halogeeniatomi on esim. fluori, kloori, bromi tai jodi. R2b:n C^^-alkoksiryhmänä voi olla esim. metoksi, etoksi, n-propoksi, isobutoksi, pentyyliok-si, heksyylioksi, heptyylioksi, oktyylioksi tai dodekyyli-5 oksi ja vastaavat; Cj^-alkaanisulfonyyliryhmänä voi olla esim. metaanisulfonyyli tai etaanisulfonyyli ja vastaavat; Cj.j-alkaanisulfonyylioksiryhmänä voi olla esim. metaanisul-fonyylioksi tai etaanisulfonyylioksi ja vastaavat; di-(C^i-alkoksifosfinyylioksiryhmänä voi olla esim. dimetok-10 sifosfinyylioksi, dietoksifosfinyylioksi, dipropoksifosfi- nyylioksi tai dibutoksifosfinyylioksi ja vastaavat.

Edellä mainitut R2b:tä merkitsevät alkoksi-, alkaa-nisulfonyyli-, bentseenisulfonyyli-, alkaanisulfonyyliok-si-, bentseenisulfonyylioksi-, dialkoksifosfinyylioksi- ja 15 difenoksifosfinyylioksiryhmät voivat olla substituoituja vähintään yhdellä substituentilla, joita voivat olla halogeeniatomi t, kuten fluori, kloori, bromi, jodi ja vastaavat; nitroryhmä, alemmat alkyyliryhmät, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, 20 sek-butyyli, tert-butyyli ja vastaavat ja alemmat alkok-siryhmät, kuten metoksi, etoksi, n-propoksi, isopropoksi, n-butoksi, isobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi ja vastaavat sekä muut ryhmät.

Vilsmeier-reagenssien valmistukseen sopivia kaavan .....: 25 III mukaisia N,N-disubstituoituja formamideja ovat esim.

^N-di-tC^J-alkyyliformamidit, kuten N,N-dimetyyliformami-di, Ν,Ν-dietyyliformamidi, Ν,Ν-dibutyyliformamidi ja vastaavat, ja N-formyyli-typpipitoiset tyydyttyneet hetero-sykliset ryhmät, kuten N-formyylipyrrolidiini, N-formyyli-30 piperidiini, N-formyylimorfoliini, N-formyylitiomorfoliini ja vastaavat, sekä muut ryhmät.

Vilsmeier-reagenssien valmistukseen sopivia epäorgaanisia halogenideja ovat fosfonyylihalogenidit, kuten — fosforioksikloridi ja fosforioksibromidi ja vastaavat; ja 35 sopivia orgaanisia halogenideja ovat karbonyylihalogeni- 7 b b / O 3 dit, kuten fosgeeni, difosgeeni, etyylikloorikarbonaatti ja vastaavat.

Kaikkien edellä mainittujen yhdisteiden suolalla tarkoitetaan suolaa, joka muodostuu emäksisten ryhmien, 5 kuten aminoryhmän ja vastaavien, kanssa tai happamien ryhmien, kuten karboksyyliryhmän, hydroksyyliryhmän ja vastaavien, kanssa. Emäksisen ryhmän kanssa muodostuvia suoloja ovat esim. mineraalihappojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon ja vastaavien, kanssa muodostuit) vat suolat; orgaanisten karboksyyloihappojen, kuten oksaalihapon, sitruunahapon, trifluorietikkahapon ja vastaavien, kanssa muodostuvat suolat; sulfonihappojen, kuten metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, naftaleeni-sulfonihapon ja vastaavien, kanssa muodostuvat suolat jne. 15 Happaman ryhmän kanssa muodostuvia suoloja ovat esim. al-kalimetallien, kuten natriumin, kaliumin ja vastaavien kanssa muodostuvat suolat; maa-alkalimetallien, kuten magnesiumin, kalsiumin ja vastaavien, kanssa muodostuvat suolat; ammoniumsuolat sekä typpipitoisten orgaanisten emäs-20 ten, kuten prokaiinin, dibentsyyliamiinin, N-bentsyyli-B-fenetyyliamiinin, 1-efenamiinin, N,N-dibentsyylietyleeni-diamiinin, trietyyliamiinin, pyridiinin, N,N-dimetyyliani-liinin, N-metyylipiperidiinin, N-metyylimorfoliinin, di-etyyliamiinin, disykloheksyyliamiinin ja vastaavien, kans-—25 sa muodostuvat suolat.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan II mukai nen yhdiste tai sen suola saatetaan reagoimaan Vilsmeier-reagenssin kanssa missä tahansa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, esim. aromaattisessa hiilivedyssä, kuten 30 bentseenissä, tolueenissa, diklooribentseenissä tai vas taavassa; halogenoidussa hiilivedyssä, kuten metyleeniklo-ridissa, kloroformissa, dikloorietaanissa tai vastaavassa; formamidissa, kuten N,N-dimetyyliformamidissa tai vastaavassa, ym. Näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai 35 useamman seoksena.

8 tb/03

Kun Vilsmeier-reagenssi on liuenneena, sitä voidaan käyttää liuottimena. Reaktiossa Vilsmeier-reagenssin käyttömäärä on vähintään ekvimoolinen kaavan II mukaisen yhdisteen suhteen, edullisesti 2,0-5,0 moolia kaavan II mu-5 kaisen yhdisteen moolia kohti. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa 0-150 °C, edullisesti 0-90 °C viidestä minuutista 30 tuntiin.

Ν,Ν-disubstituoidusta formamidista johdettu Vilsmeier-reagenssi voidaan saada antamalla N,N-disubstituoi-10 dun formamidin reagoida edellä kuvatun epäorgaanisen tai orgaanisen halogenidin kanssa ekvimoolisina määrinä, ja tämän Vilsmeier-reagenssin valmistus tapahtuu tavallisesti lämpötilassa 0-25 °C viidestä minuutista yhteen tuntiin. Vilsmeier-reagenssi voidaan myös valmistaa in situ.

15 Reaktio-olosuhteet eivät rajoitu edellä mainittui hin, vaan niitä voidaan vaihdella käytetyistä reaktanteis-ta riippuen.

Kaavan II mukainen yhdiste (sisältää yhdisteet Ha, Hb, Ile, Ilf ja Ilg, jotka seuraavaksi tullaan esittä-20 mään) ja kaavojen Ha ja Ile mukaiset yhdisteet, jotka seuraavaksi tullaan esittämään, tai niiden suola voidaan valmistaa seuraavien valmistussreittien mukaisesti: 9 6 5/03

Valmistusreitit 1 0 ° 5 F COOR1 F (il ,

—> YoY --------------~ VoT 0R

w A M AuA

Y Nil v V Y ΧΝΠ v φτ φτ

F F

<Vh> (Uh) tai sen suola 1 ° °

F COORX 3 F H H

— yst -lp: w^on R5 'mii f 5 r/'N'^NH y φτ <¥

F F

<vb> (Hb) tai sen suola , 0 0 F COOR1 . F H H .

—r A" 4fr ΪΚ^”"

RbSO- NH v R SO/ NH v J I Λ J i Λ Φ" φ·

F F

(Vc) \t (Ile) tai sen suola

V

L b / ϋ 3 ίο 1 I 00 F COOR _A F || || ^ j ^ Y^y^/^or1 c /^mA — fi A^mA.

5 V R6 S Nil v R S NH χ φ " Φ

F F

(Vd) (lid) 10 tai son suola / --> fyVcoor1 h ^o»1» 6 lil —H lii

R6 SO N Nil v R6 SO NH

φ . φ

20 T F

(Ve) (Ile) k tai sen suola j ' 1 Ί oo 25 F COOR1 F 11 | , U W · - U )pX^or r6S°2 N Nil x R6 SO/ N NH χ Φ Φ

30 l F

(Vf) (Ilf) tai sen suola 35 11 L b 7 O 3 o o F COOR1 E ‘ - 1 1 „la (of (of j i pt F* (Vg) ,II9> 10 tai ien suola rs^ o o F COOR1 \FY^AA0Rla “ JK, —* Ä f f 20 (VM «IIa) , , , tai sen suola tai sen suola 25 N.

H

F -{qV NHCCl^COOR1 + ^C^COOR1 'n, nh z f x 30 (VI) (vii) tai sen suola tai sen suola 35 8 5 7 0 3 12

Edellä kuvatuissa valmistusreiteissä R50- on sama alkoksiryhmä kuin R2b:n yhteydessä mainittu; R6S03- on sama alkaanisulfonyylioksi- tai bentseenisulfonyylioksiryhmä kuin R2b:n yhteydessä mainittu; R6S02- on sama alkaanisul-5 fonyyli- tai bentseenisulfonyyliryhmä kuin R2b:n yhteydessä on mainittu; (R60)2P0- on sama dialkoksifosfinyylioksi- 0 tai ditenyylioksifosfinyylioksiryhmä kuin R2b:n yhteydessä on mainittu; R6S- on alkyylitioryhmä, esimerkiksi (C1.12)-10 alkyylitioryhmä, kuten metyylitio, etyylitio, n-propyyli-tio, isopropyylitio, isobutyylitio, tert-butyylitio, pen-tyylitio, heksyylitio, heptyylitio, oktyylitio, dodekyyli-tio tai vastaava, tai tenyylitioryhmä; R6S- on alkaanisul-finyyliryhmä, esimerkiksi (Cj_5 )-alkaanisulfinyyliryhmä, 15 kuten metaanisulfinyyli, etaanisulfinyyli tai vastaava tai bentseenisulfinyyliryhmä; Z on poistuva ryhmä, joka voi olla halogeeniatomi, hydroksyyliryhmä tai mahdollisesti substituoitu asyylioksi-, alkaanisulfonyylioksi-, areeni-sulfonyylioksi, dialkoksifosfinyylioksi- tai diaryylioksi-20 fosfinyylioksiryhmä; ja R1, Rla, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä.

Edellä mainitut valmistusreitit kuvataan seuraa-vaksi yksityiskohtaisesti.

1) Kaavan Va mukainen yhdiste tai sen suola voi--· 25 daan valmistaa antamalla brittiläisen patentin GB

. ··. 1 409 987 mukaan valmistetun kaavan VI mukaisen yhdisteen tai sen suolan reagoida kaavan VII mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, joka on valmistettu lähteissä Bull. Soc. Chem. Fr., ss. 1165-1169 (1975), J. Chem. Soc. (C) s.

30 2206-2207 (1967) ja Program and Abstracts of the 105th

Meeting of Japanese Pharmaceutical Society, s. 523 (1985) kuvatun menetelmän mukaan.

Tässä reaktiossa voidaan liuottimena käyttää mitä tahansa reaktioinerttiä liuotinta esim. vettä, alkoholeja 35 kuten metanolia, etanolia, isopropyylialkoholia, butyyli- 13 ε 5 7 O 3 alkoholia, etyleeniglykolia, metyyliseilosolvia ja vastaavia; aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia ja vastaavia; halogenoituja hiilivetyjä, kuten metyleeni-kloridia, kloroformia, dikloorietaania ja vastaavia; eet-5 tereitä, kuten tetrahydrofuraania, dioksaania, anisolia, dietyleeniglykolidimetyylieetteriä, dimetyylisellosolvia ja vastaavia; nitriilejä, kuten asetonitriiliä ja vastaavia, ketoneja, kuten asetonia, metyylietyyliketonia ja vastaavia; estereitä, kuten metyyliasetaattia, etyyliase-10 taattia ja vastaavia; amideja, kuten N,N-dimetyyliform-amidia, N,N-dimetyyliasetamidia ja vastaavia; sulfokside-ja, kuten dimetyylisulfoksidia ja vastaavia ym. Näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena.

Kondensointiaineita ovat esim. natriumhydroksidi, 15 kaliumhydroksidi, kalium-tert-butoksidi, natriumhydridi, natriummetoksidi, natriumetoksidi, kaliummetoksidi, ka-liumetoksidi ja vastaavat.

Tässä reaktiossa kaavan VII mukaisen yhdisteen tai sen suolan käyttömäärä ei ole ratkaiseva, mutta sen on 20 oltava vähintään ekvimoolinen kaavan VI mukaisen yhdisteen suhteen edullisesti 1,0-3,0 moolia kaavan VI mukaisen yhdisteen moolia kohti. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa 0-150 °C, edullisesti 15-100 °C, viidestä minuutista 30 tuntiin.

•25 2) Alkylointi

Kaavan Vb mukainen yhdiste tai sen suola ja kaavan Hb mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan Va mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan Ha mukaisen yhdisteen tai sen suolan vastaavasti reagoida alkylointi-30 aineen kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai ilman sitä.

Reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa reaktio-inerttiä liuotinta esim. vettä, alkoholeja, kuten metano-lia, etanolia, isopropyylialkoholia ja vastaavia; eette-35 reitä kuten dietyyl ieet teriä, tetrahydrof uraania, dioksaa- 14 ^'03 nia ja vastaavia; ketoneja, kuten asetsonia, metyylietyy-liketonia ja vastaavia; estereitä, kuten metyyliasetaat-tia, etyyliasetaattia ja vastaavia; aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia ja vastaavia; halogenoi-5 tuja hiilivetyjä, kuten metyleenikloridia, kloroformia ja vastaavia; amideja, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidia, N,N-dimetyyliasetamidia ja vastaavia; sulfoksideja, kuten di-metyylisulfoksidia ja vastaavia ym. Näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena. Alkylointiai-10 neita ovat esim. diatsoalkaanit, kuten diatsometaani, di-atsoetaani ja vastaavat; dialkyylisulfaatit, kuten dime-tyylisulfaatti, dietyylisulfaatti ja vastaavat; alkyyliha-logenidit, kuten metyylijodidi, metyylibromidi, etyylibro-midi ja vastaavat ym.

15 Kun alkylointiaineena on dialkyylisulfaatti tai alkyylihalogenidi, voidaan käyttää happoa sitovaa ainetta. Mainittuja happoa sitovia aineita ovat esim. epäorgaaniset emäkset, kuten alkalihydroksidi, aikaiikarbonaatti ja vastaavat; sekä amiinit, kuten trimetyyliamiini, trietyyli-20 amiini, tributyyliamiini, N-metyylipiperidiini, N-metyyli- morfoliini, lutidiini, kollidiini, pyridiini ja vastaavat.

Alkylointiaineena käytetyn dialkyylisulfaatin tai alkyylihalogenidin määrä ja mahdollisesti käytetyn happoa sitovan aineen määrä ovat vähintään ekvimoolinen kaavan Va - ' 25 mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan Ha mukaisen yhdisteen tai sen suolan suhteen, edullisesti 1,0-2,0 moolia mainittujen yhdisteiden moolia kohti. Tässä tapauksessa reaktio voidaan suorittaa tavallisesti lämpötilassa 0-150 °C, edullisesti 0-50 °C viidestä minuutista 30 tun-30 tiin.

Kun alkylointiaineena on diatsoalkaani, sen määrä on vähintään ekvimoolinen kaavan Va mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan Ha mukaisen yhdisteen tai sen suolan suhteen, edullisesti 1,0-1,5 moolia mainittujen yhdis-* - 35 teiden moolia kohti. Tässä tapauksessa reaktio voidaan S ' 7 Π 2 15 ' ~ · u 3 suorittaa tavallisesti lämpötilassa 0-50 °C, edullisesti 0-25 °C viidestä minuutista 30 tuntiin.

3) Halogenointi

Kaavan Vh mukainen yhdiste tai sen suola voidaan 5 saada antamalla kaavan Va mukaisen yhdisteen tai sen suolan reagoida halogenointiaineen kanssa. Reaktiossa voidaan liuottimena käyttää mitä tahansa reaktiossa inerttiä liuotinta, esim. aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentsee-niä, tolueenia, ksyleeniä ja vastaavia; halogenoituja hii-10 livetyjä, kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloori-etaania ja vastaavia; amideja, kuten N,N-dimetyyliasetami-dia, Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja vastaavia ym. Näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena. Halo-genointiaineita ovat esim. fosforioksikloridi, fosforiok-15 sibromidi, fosforipentakloridi, fosforipentabromidi, fos-foritrikloridi, tionyylikloridi, fosgeeni ja vastaavat ja näitä aineita voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena ja ne voivat myös toimia liuottimina. Halogenointiaineen käyttömäärä on vähintään ekvimoolinen kaavan Va mukaisen 20 yhdisteen tai sen suolan suhteen. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa 0-150 °C, edullisesti 50-110 °C 30 minuutista 30 tuntiin.

4) Sulfonylointi

Kaavan Vc mukainen yhdiste tai sen suola ja kaavan .25 Ile mukainen yhdiste voidaan saada antamalla kaavan Va mukaisen yhdisteen tai sen suolan ja kaavan Ha mukaisen yhdisteen tai sen suolan vastaavasti reagoida sulfonyloin-tlaineen kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai ilman sitä. Reaktiossa voidaan liuottimena käyttää mitä 30 tahansa reaktiossa inerttiä liuotinta, esim. vettä, aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä ja vastaavia; eettereitä, kuten dioksaania, tet-rahydrofuraania, anisolia, dietyleeniglykolidimetyylieet-teriä ja vastaavia; halogenoituja hiilivetyjä, kuten mety-35 leenikloridia, kloroformia, dikloorietaania ja vastaavia; 16 t.:. g 3 ketoneja, kuten asetonia, metyylietyyliketonia ja vastaavia; nitriilejä, kuten asetonitriiliä ja vastaavia; amideja, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidia, N,N-dimetyyliasetamidia ja vastaavia; sulfoksideja, kuten dimetyylisulfoksidia ja 5 vastaavia, heksametyylifosforiamidia, pyridiiniä ym. Näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena. Sulfonylointiaineita ovat esim. alkaanisulfonyyli- ja areenisulfonyylihalogenidit, kuten metaanisulfonyyliklo-ridi, trifluorimetaanisulfonyylikloridi, etaanisulfonyyli-10 kloridi, 1-metyylietaanisulfonyylikloridi, 1,1-dimetyyli- etaanisulfonyylikloridi, bentseenisulfonyylikloridi, tolu-eenisulfonyylikloridi, klooribentseenisulfonyylikloridi, 2,5-diklooribentseenisulfonyylikloridi, 2,3,4-trikloori-bentseenisulfonyylikloridi, 2,4,5-triklooribentseenisul-15 fonyylikloridi, 2,4,6-trimetyylibentseenisulfonyyliklori- di, 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonyylikloridi, naf-taleenisulfonyylikloridi ja vastaavat, alkaanisulfoni-ja areenisulfonianhydridit, kuten metaanisulfonianhydridi, tolueenisulfonianhydridi ja vastaavat ym. Happoa sitovia 20 aineita ovat esim. epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, 1,8-dfiatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eeni (DBU), pyridiini, ka-lium-tert-butoksidi, natriumhydridi, alkalihydroksidit, alkalikarbonaatit ja vastaavat.

. . 25 Sulfonylointlaineen ja mahdollisesti käytetyn hap poa sitovan aineen määrät ovat vähintään ekvimoolisia kaavan Va mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan Ha mukaisen yhdisteen tai sen suolan suhteen, edullisesti 1,0-2,0 moolia mainittujen yhdisteiden moolia kohti. Reak-30 tio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa -10- 150 eC, edullisesti 0-80 °C viidestä minuutista 30 tuntiin.

5) Tiolointi

Kaavan Ild mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaa-35 van Ilh mukaisesta yhdisteestä tai sen suolasta tai kaavan

Ile mukaisesta yhdisteestä ja kaavan Vd mukaisen yhdisteen 17 C b / ΰ 3 tai sen suolan valmistamiseksi kaavan Vh tai Vc mukaisista yhdisteistä tai niiden suolasta annetaan kaavan Uh, Ile,

Vh tai Vc mukaisen yhdisteen tai sen suolan reagoida tio-lin tai sen suolan kanssa, esim. metaanitiolin, etaanitio-5 Iin, n-propaanitiolin, 1-metyylietaanitiolin, isobutaani-tiolin, 1,1-dimetyylietaanitiolin, pentaanitiolin, heksaa-nitiolin, heptaanitiolin, oktaanitiolin, dodekaanitiolin, tiofenolin, naftaleenitiolin tai vastaavien kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai ilman sitä. Tiolisuoloja 10 ovat esim. kaavan (I) tai (II) mukaisen yhdisteen yhteydessä mainittujen happamien ryhmien ja vastaavien kanssa muodostuvat suolat. Reaktiossa voidaan liuottimena käyttää mitä tahansa reaktiossa inerttiä liuotinta, esim. aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä 15 ja vastaavia; eettereitä, kuten dioksaania, tetrahydrofu-raania, anisolia, dietyleeniglykolidietyylieetteriä ja vastaavia; halogenoituja hiilivetyjä, kuten metyleeniklo-ridia, kloroformia, dikloorietaania ja vastaavia; amideja, kuten N,N-dimetyyliformamidia, N,N-dimetyylisetamidia ja 20 vastaavia; sulfoksideja, kuten dimetyylisulfoksidia ja vastaavia ym. Näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena. Happoa sitovia aineita ovat esim. epäorgaaniset emäkset, kuten alkalihydroksidit, natriumhydri-di, alkalikarbonaatit ja vastaavat; orgaaniset emäkset, - 25 kuten trimetyyliamiini, trietyyliamiini, di-isopropyyli- etyyliamiini, DBU, kalium-tert-butoksidi, tributyyliamii-ni, pyridiini, N-metyylipiperidiini, N-metyylipiperidiini, N-metyylimorfoliini, lutidiini, kollidiini ja vastaavat. Tiolin tai sen suolan käyttömäärä ja mahdollisesti käyte-30 tyn happoa sitovan aineen käyttömäärä ovat vähintään ekvi-moolisia kaavan Uh tai Ile mukaisen yhdisteen tai yleisen kaavan Vh tai Vc mukaisen yhdisteen tai niiden suolojen suhteen, edullisesti 1,0-2,0 moolia mainittujen yhdisteiden moolia kohti. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa 35 lämpötilassa 0-150 °C, edullisesti 0-70 °C viidestä 30 tuntiin.

ie ίί 7 03 6) Fosforylointi

Kaavojen Ilg ja Vg mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan saada antamalla kaavojen Ha ja Va mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen vastaavasti reagoida 5 fosforylointiaineen kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai ilman sitä.

Reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa reaktiossa inerttiä liuotinta, mm. erityisesti samoja liuottimia, joita käytetään edellä kuvatussa sulfonyloinnissa. Fos-10 forylointiaineita ovat esim. dialkyylifosforyylihalogeni-dit, kuten dimetyylifosforyylikloridi, dietyylifosforyyli-kloridi, dipropyylifosforyylikloridi, dibutyylifosforyyli-kloridi ja vastaavat; diaryylifosforyylihalogenidit, kuten difenyylifosforyylikloridi ja vastaavat ym.

15 Reaktiossa käytettäviä happoa sitovia aineita ovat erityisesti samat happoa sitovat aineet, joita käytetään edellä kuvatussa sulfonyloinnissa. Fosforylointiaineen käyttömäärä ja mahdollisesti käytetään happoa sitovan aineen käyttömäärä ovat vähintään ekvimoolisia kaavan Ha 20 tai Va mukaisen yhdisteen tai sen suolan suhteen, edullisesti 1,0-1,5 moolia mainittujen yhdisteiden moolia kohti. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa 0-150 eC, mieluiten 0-50 °C viidestä minuutista 30 tuntiin.

7) Hapetus 25 Kaavojen Ile ja Ilf mukaiset yhdisteet voidaan val mistaa antamalla kaavan Ild mukaisen yhdisteen reagoida hapettimen kanssa ko. olosuhteissa ja kaavojen Ve ja Vf mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan valmistaa antamalla kaavan Vd mukaisen yhdisteen reagoida hapet-30 timen kanssa ko. olosuhteissa.

Yllä mainitussa hapetuksessa voidaan liuottimena käyttää mitä tahansa reaktiossa inerttiä liuotinta, esim. aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä ja vastaavia; halogenoituja hiilivetyjä, kuten 35 metyleenikloridia, kloroformia, dikloorietaania ja vastaa via; eettereitä, kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraa- 19 r E 703 nia, dioksaania ja vastaavia; rasvahappoja, kuten muurahaishappoa, etikkahappoa ja vastaavia, vettä ym. Näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena. Hapettimia ovat esim. orgaaniset perhapot, kuten permuura-5 haishappo, peretikkahappo, perbentsoehappo, m-klooriper-bentsoehappo ja vastaavat, vetyperoksidi, perjodihappo, natriummetaperjodaatti, kaliummetaperjodaatti, kaliumpermanganaatti, otsoni ym.

Hapettimia, jotka ovat erityisen edullisia kaavan 10 Ile mukaisen yhdisteen tai kaavan Ve mukaisen yhdisteen tai niiden suolojen (sulfoksidien) saamiseksi, ovat orgaaniset perhapot, natriummetaperjodaatti, kaliummetaperjodaatti ja vastaavat, ja hapettimen käyttömäärä on 1,0-1,2 moolia kaavan Ild mukaisen yhdisteen tai kaavan Vd mukai-15 sen yhdisteen tai niiden suolan moolia kohti.

Hapettimia, jotka ovat erityisen edullisia kaavan Ilf mukaisen yhdisteen tai kaavan Vf mukaisen yhdisteen tai niiden suolojen (sulfonien) saamiseksi, ovat orgaaniset perhapot, vetyperoksidi ja vastaavat, ja hapettimen 20 käyttömäärä on 2,0-2,5 moolia kaavan Ild mukaisen yhdisteen tai kaavan Vd mukaisen yhdisteen tai sen suolan moolia kohti. Kaavan Ile mukainen yhdiste tai kaavan Ve mukainen yhdiste tai sen suola voidaan tarvittaessa hapettaa edelleen sulfoneiksi. Nämä reaktiot voidaan tavallisesti 25 suorittaa lämpötilassa 0-100 °C, edullisesti 0-30 °C viidestä minuutista 30 tuntiin.

8) Kaavojen Ha, Hb, lie, Ilf ja Ilg mukaiset yhdisteet tai niiden suolat (ts. kaavan II mukaiset yhdisteet tai niiden suolat) voidaan saada kaavan V mukaisen 30 yhdisteen, joka sisältää kaavojen Va, Vb ja Vc, Vf ja Vg mukaiset yhdisteet, jossa R1 on vetyatomi, karboksyyliryh-män reaktiivisesta johdannaisesta tai sen suoloista ja vastaavasti kaavojen Ild, lie ja Uh mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan saada kaavojen Vd, Ve ja Vh mu-35 kaisten yhdisteiden karboksyyliryhmän reaktiivisesta johdannaisesta tai sen suoloista seuraavalla tavalla: ϊ ί 7 O 3 20

Reaktiivinen johdannainen alla olevan yhdisteen karboksyy-liryhmässä:

F ^ C00H

Ä.

F

(V) 10 C00Rla ^COOR1* L /C00Rla (viii-1) 2 Ncooh / (VIII-2) tai sen suola ,, 0 „__la / tai sen suola 15 F Ψ "rrTr^C00R ja dekarboksy- Y£V Ji-^COORlb / lolntl χ / & 20 Y /

F

(IX) / tai sen suola f 25 Karboksyylin \ / suojaryhmän \

poisto ja \ I

dekarboksylointi \ i

; Y O T

' F CCH-C00Rla

ypY

30 r2^n\hy ΐ· & T <XI>

F

‘ : (II) tai sen suola 35 Edellä olevassa kaaviossa Rla, R2b ja X merkitsevät samaa kuten edellä ja Rlb on karboksyylin suojaryhmä, joi- i i 7 O 3 21 la on sama merkitys kuin Rla:n yhteydessä mainitut esimerkit ja joka voi olla sama tai erilainen kuin Rla.

Kaavan V mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmän kanssa muodostuvia reaktiivisia johdannaisia ovat esim. happo-5 halogenidit, kuten happokloridi, happobromidi ja vastaavat; happoanhydridit, monoetyylikarbonaatin kanssa muodostuvat sekahappoanhydridit tai vastaavat; aktiiviset esterit, kuten dinirofenyyliesteri, syaanimetyyliesteri, sukkini-imidoesteri ja vastaavat; imidatsolin kanssa muo-10 dostuvat aktiiviset happoamidit tai vastaavat ym.

Kaavojen VIII-1 ja VIII-2 mukaisten yhdisteiden suoloja ovat esim. alkalimetallien, kuten litiumin, kaliumin, natriumin ja vastaavien kanssa muodostuvat suolat; maa-alkalimetallien, kuten magnesiumin ja vastaavien kans-15 sa muodostuvat suolat ym.

Kaavan IX mukaisen yhdisteen suolat ovat samoja, jotka mainitaan kaavan I mukaisen yhdisteen suoloina sekä vastaavat.

Kaavan II tai IX mukainen yhdiste tai niiden suola 20 voidaan valmistaa antamalla kaavan V mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmän kanssa muodostuvan reaktiivisen johdannaisen reagoida kaavan VIII-2 mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai vastaavasti kaavan VIII-1 mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa asianmukaisessa liuottimessa. Liuot-25 timena voidaan käyttää mitä tahansa reaktiossa inerttiä liuotinta, esim. alkoholeja, kuten metanolia, etanolia, isopropyylialkoholia ja vastaavia; aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia ja vastaavia; halogenoitu-ja hiilivetyjä, kuten metyleenikloridia, kloroformia, di-30 kloorietaania ja vastaavia; eettereitä, kuten dietyylieet-teriä, tetrahydrofuraania, dioksaania ja vastaavia; nit-riilejä, kuten asetonitriiliä ja vastaavia; amideja, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidia, N,N-dimetyyliasetamidia ja vastaavia ym. Kaavan VIII-1 tai VIII-2 mukaisen yhdisteen tai 35 sen suolan käyttömäärä on vähintään ekvimoolinen kaavan V mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmän kanssa muodostuvan 22 < - r;- o 7 «. ,, U ύ reaktiivisen johdannaisen suhteen, edullisesti 1,0-2,5 moolia mainitun johdannaisen moolia kohti. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa -50 - 100 °C, edullisesti -20 - 70 °C viidestä minuutista 30 tuntiin.

5 Kaavan IX mukaisen yhdisteen tai sen suolan muut tamiseksi kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suolaksi kaavan IX mukaisesta yhdisteestä tai sen suolasta voidaan poistaa karboksyylin suojaryhmä R1 ja dekarboksy-loida trifluorietikkahapolla anisolissa tai p-tolueeni-10 sulfonihapolla vettä sisältävässä liuottimessa.

Kussakin edellä kuvatussa vaiheessa saadusta yhdisteestä voidaan valinnaisesti poistaa suojaryhmä tunnettuun tapaan, jolloin saadaan vastaava vapaa karboksyylihappo. Vapaa karboksyylihappo voi myös mahdollisesti läpikäydä 15 suolanmuodostusreaktion tai esteröinnin sinänsä tunnetul la tavalla, jolloin saadaan vastaava suola tai esteri.

Edellä mainittujen reaktioiden avulla saadut yhdisteet voidaan eristää tai erottaa tavalliseen tapaan tai ne voidaan eristämättä tai erottamatta käyttää myö-20 hemmissä reaktioissa.

Tämän keksinnön menetelmä sopii erityisen edullisesti teollisuuteen, koska kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola voidaan saada siten, että reaktio ei tapahdu 2,6-dikloori-5-fluoripyridiinijohdannaisen kautta, joka on 25 välituote menetelmissä, jotka on esitetty edellä maini tuissa lähteissä Program and Abstract of the 24th ICAAC, ja japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai (ei tutkittu) JP 228 479/85 (mainittu johdannainen aiheuttaa lääke-vamman, esim. ihottumaa tai vastaavaa).

. . 30 Yleisen kaavan III mukaisten tyypillisten yhdistei den, jotka on syntetisoitu keksinnön yleisen kaavan I mukaisista välituotteista, antibakteerisia aktiivisuuksia kuvataan alla.

Japanin kemoterapiaseuran [Chemotherapy, 29(1), 35 76-79 (1981)] esittämän standardimenetelmän mukaan baktee- riliuos, joka saatiin viljelemällä bakteereja sydäninfuu- ε 5 7 O 3 23 sioliemessä (valmistaja Eiken Kagaku) 37 °C:ssa 20 tuntia, inokuloitiin lääkeainetta sisältävälle sydäninfuusioaga-rille ja viljeltiin 20 tuntia 37 °C:ssa, jonka jälkeen bakteerikasvua tarkkailtiin minimikonsentraation havait-5 semiseksi, jolla bakteerien kasvu estyi. Tästä konsentraa-tiosta käytetään lyhennettä MIC (pg/ml). Inokuloitujen bakteerien määrä oli 104 solua/malja (106 solua/ml). Alla mainittujen testiyhdisteiden MIC-arvot ilmenevät taulukosta 1.

10 Taulukko 1 n»" 15 /

nh2*hci lOJ

F

Bakteeri —---F H

20 --

St. aureus FDA209P SO,05 SO,05

St. equidermidis IID886 SO,05 0,1

St. aureus F-137* SO,05 0*1 E. coli NIHJ SO,05 SO.05 25--1--1- • ‘ E. coli TK-111 SO, 05 SO,05 E. coli GN 5 4 8 2 * * SO,05 <0,05

Ps. aeruginosa S-68 0,2 0,2 3Q Aci. anitratus A-6 SO,05 SO,05

Ps. aeruginosa IF03445 0,2 0,2

Ps. aeruginosa GN918** 0,1 0,.1 ... 35 x penisillinaasia tuottava bakteeri xx kefalosporinaasia tuottava bakteeri t; ί 7 O 3 24

Kun kaavan III mukaista yhdistettä tai sen suolaa käytetään lääkeaineena tai lääkkeenä, siihen sekoitetaan sopivalla tavalla farmaseuttisissa valmisteissa tavanomaisesti käytettyjä kantajia, ja seoksesta valmistetaan ta-5 vailiseen tapaan tabletteja, kapseleita, jauheita, siirappeja, rakeita, peräpuikkoja, voiteita, ruiskeita ja vastaavia. Antoteitä, annostusta ja antotiheyttä voidaan asianmukaisella tavalla vaihdella potilaan oireiden mukaan ja aikuiselle anto tapahtuu tavallisesti suun kautta tai 10 parenteraalisti (esim. ruiskeena, tiputuksena, peräsuo leen) määränä 0,1-100 mg/kg/vrk yhtenä tai useampana annoksena .

Seuraavat viite-esimerkit ja esimerkit selventävät keksintöä ja esimerkkien tehtävänä on valaista esillä ole-15 vaa keksintöä.

Viite-esimerkeissä ja esimerkeissä käytetään seu-raavia lyhenteitä:

Me = metyyliryhmä

Et = etyyliryhmä 20 i-Pr = isopropyyliryhmä

Esimerkki 1 (1) Tiputettiin jäissä jäähdyttäen 4 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 250 mg fosforioksikloridia ja kun oli sekoitettu 10 minuuttia samassa lämpötilassa lisättiin 25 200 mg etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6- metoksinikotinoyylijasetaattia. Muodostuneen seoksen annettiin reagoida 3,5 tuntia 50-60 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 50 ml:aan jäävettä, lisättiin 20 ml kloroformia ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 20 ml:11a vettä ja 30 kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä.

Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatuun jäännökseen lisättiin 5 ml dietyylieetteriä, kiteet eristettiin sitten suodattamalla ja saatiin 150 mg (saanto 72,2 %) etyyli-7-kloori-6-fluori-l-(2,4-difluori-35 fenyyli)-l,4-dihydro-4-okso-l, 8-naf tyridiini-3-karboksy- laattia, sp. 217-220 °C. Yhdiste kiteytettiin uudelleen 25 65703 asetonin ja metanolin seoksesta (tilavuussuhde 1:1) ja saatiin kiteitä, joiden sulamispiste oli 219-221 eC. Alkuaineanalyysiarvot C17H10N203C1F3 Laskettu (%): C 53,35, H 2,63, N 7,32 5 Saatu (%): C 53,61, H 2,47, N 6,96 (2) Toistettiin sama menetelmä kuin edellä kohdassa (1) lähtien taulukossa 2 esitetyistä lähtöyhdisteistä ja saatiin taulukossa 2 esitetty kohdeyhdiste taulukossa 2 esitetyin saannoin.

10 0 Taulukko 2

Il 0 FVVCCH2COOEt Fv~JLC00Et

R27°7nH f -> C1-^V F

15 C°7 φΓ _£____F_ Lähtöyhdiste : Kohdeyhdisteen saanto R2b _(%^_ 20 HO- 88j9

MeS03- 96,6

Me ‘ 25 Me-^O^-S03- 84 f 8

Ma (Et0)2|°- 84,6

7' ' O

30 ---

76r 9 O

EtS0_- 76,5 35 _f__ <O>-S02- 78,9 26 ί 5 703

Kohdeyhdisteen ja edellä kohdassa (1) saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.

(3) Toistettiin sama menetelmä kuin edellä kohdassa (1) käyttäen etyyli-2-[2-(4-fluorifenyyliamino)-5-fluori- 5 6-hydroksinikotinoyyli]asetaattia ja saatiin etyyli-7- kloori-1-(4-fluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 1,8-naftyridiini-3-karboksylaatti, saanto 74,9 %. Sp. 230-232 eC (kiteytetty uudelleen asetonista).

IR (KBr) cm"l:y 1730, 1700 10 NMR (CDClg) 6-arvot: 1,38 (3H, t, J=7Hz), 4,34 (2H, q, J=7Hz), 6,90-7,60 (4H, m), 8,37 (1H, d, J«7Hz), 8,53 (1H, s) Alkuaineanalyysiarvot: C17H11N203C1F2 Laskettu (%): C 55,98, H 3,04, N 7,68 15 Saatu (%): C 56,09, H 2,92, N 7,68 (4) Toistettiin sama menetelmä kuin edellä kohdassa (1) sillä erolla, että fosforioksikloridi korvattiin jollakin taulukossa 3 esitetyllä halogenidilla ja saatiin taulukossa 3 esitetyt tulokset.

20 Taulukko 3 25 MeO^Vr Hflogenid^ <*" 1/

(o/ ^ C°J

: _______T__!_

Halogenidl (panostettu määrä) Saadun kohdeyhdisteen määrä (saanto) 30 Difosgeeni (160 mg) 150 mg (72,2 %)

Fosforipentaklorldi (340 mg) 145 mg (69,8 %)

Fosforibrikloridi (225 mg) 125 mg (60,1 %J

... 35 27 65703

Saatujen ko. kohdeyhdisteiden ja edellä kohdassa (1) saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.

Esimerkki 2 (1) Liuotettiin 2 ml:aan 1,2-dikloorietaania 130 mg 5 Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin tipottain ja jäissä jäähdyttäen 270 mg fosforioksikloridia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 10 minuuttia samassa lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 200 mg etyyli-2- [2-( 2,4-dif luorifenyyliamino)-5-fluori-6-metok-10 sinikotinoyyli]asetaattia ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida 4,5 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin 30 ml:aan vettä ja sitten siihen lisättiin 30 ml kloroformia. Tämän jälkeen orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 20 ml:11a vettä ja 15 20 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kui vattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla [Wa-ko Silica Gel C-200, eluentti bentseeni-etyyliasetaatti 20 (tilavuussuhde 10:1)] ja saatiin 130 mg (saanto 62,6 %) etyyli-7-kloori-l-( 2,4-di fluori f enyyli )-6-f luori-1,4-di-hydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 1 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.

25 (2) Toistettiin sama menetelmä kuin edellä kohdas sa (1) sillä erolla, että Ν,Ν-dimetyyliformamidi korvattiin 160 ml:11a N-formyylipyrrolidiinilla ja saatiin 135 mg (saanto 65,0 %) etyyli-7-kloori-l-(2,4-difluorife-nyyli ) -6-f luori-1 , 4-dihydro-4-okso-l , 8-naf tyridiini-3-kar-30 boksylaattia. Tämän yhdisteen ja esimerkissä 1 kohdassa (1) saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.

Esimerkki 3

Suspendoitiin 10 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa — 500 mg etyyli-7-kloori-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori- .··*. 35 l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia ja fc C 7 03 28 muodostuneen suspension annettiin reagoida tunti palautus-jäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin 10 ml:11a vettä ja näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin sitten 2 ml:11a vettä ja saatiin 450 mg (saanto 5 97,1 %) 7-kloori-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-l,4-di- hydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, sp. 238-242 °C. Sulamispiste 242,5-243,5 °C [kiteytetty uudelleen kloroformi-etanolista (tilavuussuhde 2:1)]. Viite-esimerkki 1 10 (1) 300 ml:aan etyyliasetaattia suspendoitiin 50 g etyyli-ö-imino-8-fenoksipropionaattihydrokloridia ja 27,8 g 2,4-difluorianiliinia ja muodostuneen suspension annettiin reagoida palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin 15 kahdella 200 ml:n annoksella etyyliasetaattia ja saatiin 47 g (saanto 82,2 %) etyyli-N-(2,4-difluorifenyyli)amidi-noasetaattihydrokloridia, sp. 196-197 °C.

IR (KBr) cm'1: V^c-o 1730 NMR (DMSO-DJ 6-arvot: 1,26 (3H, t, J - 7 Hz), 4,07 (2H, 20 s), 4,19 (2H, q, J=7 Hz), 7,02-7,78 (3H,m), 9,11 (1H, bs), 10,26 (1H, bs), 12,28 (1H, bs).

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin edellä: Metyyli-N- ( 2,4-difluorifenyyli )amidinoasetaattihydro-kloridi, sp. 192-193 °C, IR (KBr) cm'1:)/^ 1735, NMR 25 (DMS0-d6) 6-arvot: 3,74 (3H, s), 4,09 (2H,s), 6,91-7,73 (3H,m), 9,15 (lH,bs), 10,31 (lH,bs), 12,29 (lH,bs). Metyyli-N-(4-fluorifenyyliamidinoasetaattihydrokloridi, sp. 134-135 eC, IR (KBr) cm*1:^^ 1730, NMR (DMSO-d6) 6-arvot: 3,74, (3H,s), 4,05 (2H,s), 7,01-7,59 (4H,m), 8,96 30 (lH,bs), 10,06 (1H,bs), 12,26 (lH,bs).

(2) Seokseen, jossa oli 92 ml vettä ja 92 ml mety-leenikloridia, liuotettiin 23,0 g metyyli-N-(2,4-difluori-fenyyli)amidinoasetaattihydrokloridia ja liuoksen pH säädettiin arvoon 13 2N natriumhydroksidivesiliuoksella. Tä-35 män jälkeen orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräk- 29 85703 käin 50 ml:11a vettä ja 50 ml:11a kyllästettyä natrium-kloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Tähän liuokseen lisättiin 27,1 g etyyli-a-formyyli-a-fluoriasetaatin natriumsuolaa huoneenlämpöti-5 lassa, muodostuneen seoksen annettiin reagoida palautus-jäähdytyslämpötilassa neljä tuntia ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 92 ml vettä ja 46 ml etyyliasetaattia ja näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla. 10 Näin saadut kiteet suspendoitiin 184 ml:aan vettä, suspension pH säädettiin arvoon 1,0 6N kloorivetyhapolla, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 46 ml vettä ja 46 ml isopropyylialkoholia, sitten kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 15,0 g (saanto 57,9 %) metyyli-2-(2,4-15 difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikotinaattia, sp. 222-223 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista).

IR (KBr) cm'1: Vc„0 1700, NMR (TFA-dJ 6-arvot: 4,06 (3H, s), 6,71-7,65 (3H, m), 8,12 (1H, d, J=ll Hz). Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin edellä: 20 Etyyli-2-( 2,4-difluorifenyyliamino)-5-f luori-6-hydroksini- kotinaatti, sp. 177-178 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm'1: Y^c,0 1700, NMR (TFA-dx) 6-arvot: 1,52 (3H, t, J=7 Hz), 4,50 (2H, q, J=7 Hz), 6,80- 7,65 (3H, d, J=ll Hz), 8,15 (1H, d, J=ll Hz).

‘ 25 Metyyli-5-fluori-2-(4-fluorifenyyliamino)-6-hydroksiniko- tinaatti, sp. 227-228 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm*1: Vc-o 1690, NMR (TFA-di) 6-arvot: 4,05 (3H, s), 6,89-7,53 (4H, m), 8,11 (1H, d, J-ll Hz).

(3) Seokseen, jossa oli 5 ml vettä ja 5 ml mety-30 leenikloridia, liuotettiin 500 mg metyyli-N-(2,4-difluori- fenyyli)amidinoasetaattihydrokloridia ja muodostuneen liuoksen pH säädettiin arvoon 13,0 2N natriumhydroksidi-vesiliuoksella. Orgaaninen kerros eristettiin ja pestiin peräkkäin 3 ml:11a vettä ja 3 ml:11a kyllästettyä natrium-35 kloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magne- 30 i S/03 siumsul£aatin päällä. Tähän liuokseen lisättiin 820 mg etyyli-3-(4-metyylibentseenisulfonyylioksi)-2-fluoriakry-laattia ja sitten 120 mg natriummetoksidia (puhtaus 92,3 %) ja 5 ml metanolia huoneenlämpötilassa ja tämän 5 jälkeen annettiin muodostuneen seoksen reagoida 24 tuntia samassa lämpötilassa. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatuun jäännökseen lisättiin 10 ml vettä ja 2 ml etyyliasetaattia. Muodostuneen liuoksen pH säädettiin arvoon 1,0 6N kloorivetyha-10 polla, näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin peräkkäin 2 ml:11a vettä ja 2 ml:11a isopropyy-lialkoholia ja saatiin 370 mg (saanto 65,7 %) metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikotinaat-tia. Tämän yhdisteen ja edellä kohdassa (2) saadun yhdis-15 teen fysikaaliset arvot olivat identtiset.

(4) Kohdan (3) menetelmä toistettiin sillä erolla, ettäetyyli-3-(4-metyylibentseenisulfonyylioksi)-2-fluori-akrylaatti korvattiin yhdellä taulukossa 4 mainituista 3-substituoitu-2-fluoriakrylaateista. Saadut tulokset 20 ilmenevät taulukosta 4.

31 85703

Taulukko 4 H\ c ^C=C-C00Et, NaOMe ö Z F FY~yC00Me

F —(oV"NHCCH^COOMe -> 12 A

Il 2 HO N NH _ F NH Γ7 ψ

10 F

yhdiste Saanto Z (%) 15 MeS03- 41,7

O

/—V N

(\Oj-0) 2PO- 50,7

O

20 /—v II

mV· CO- 44,4 ·: · 25

Kussakin tapauksessa saatujen yhdisteiden ja edellä kohdassa (2) saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.

Viite-esimerkki 2 30 Liuotettiin 6 ml:aan tetrahydrofuraania 200 mg me- tyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksini-kotinaattia ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen liuos, jossa oli noin 40 mg diatsometaania dietyylieetterissä, ja sitten muodostuneen seoksen annet-35 tiin reagoida 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tämän jäi- 32 & 5 703 keen lisättiin niin paljon etikkahappoa, että reaktioseok-sen vaahtoaminen lakkasi ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Näin saadut kiteet pestiin 6 ml:11a isopropyylialkoholia ja saatiin 150 mg 5 (saanto 71,6 %) metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5- fluori-6-metoksinikotinaattia, sp. 160-161 °C. Sp. 160,5- 161,5 eC (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm’1: c,0 1690, NMR (CDC13) 6-arvot: 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,57-7,08 (2H, m) 7,81 (1H, d, J=ll Hz), 10 8,10-8,97 (1H, m), 10,24 (1H, bs).

Viite-esimerkki 3

Liuotettiin 5 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 200 mg metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksi-nikotinaattia, muodostuneeseen liuokseen lisättiin huo-15 neenlämpötilassa 110 mg kaliumkarbonaattia ja 93 mg dime-tyylisulfaattia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia samassa lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 20 ml vettä ja 20 ml etyyliasetaattia, sitten orgaaninen kerros eristettiin ja pestiin 20 peräkkäin 10 ml:11a vettä ja 10 ml:11a kyllästettyä nat-riumkloridivesiliuosta ja sitten kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin tislaamalla alennetussa paineessa näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 5 ml isopropyylialkoholia, kiteet eristet-25 tiin suodattamalla ja saatiin 180 mg (saanto 86,0 %) me-tyyli-2-( 2,4-dif luorifenyyliamino) -5-f luori-6-metoksini-kotinaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 2 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.

. . Viite-esimerkki 4 30 Liuotettiin 5 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 200 mg metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksi-nikotinaattia ja lisättiin huoneenlämpötilassa 110 mg kaliumkarbonaattia ja 0,11 g metyylijodidia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida tunti samassa lämpö-35 tilassa. Reaktioseokseen lisättiin 20 ml vettä ja 20 ml „ ti/03 33 etyyliasetaattia, orgaaninen kerros eristettiin ja pestiin peräkkäin 10 ml:11a vettä ja 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja sitten kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla 5 alennetussa paineessa ja sitten näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 5 ml isopropyylialkoholia, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 190 mg (saanto 90,7 %) metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-metoksinikotinaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 10 2 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.

Viite-esimerkki 5

Seoksen, jossa oli 9,5 g metyyli-2-(2,4-difluori-fenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikotinaattia, 26,5 g fosforipentakloridia ja 46,9 g fosforioksikloridia, annet-15 tiin reagoida neljä tuntia 70-80 eC:ssa. Sitten reaktio-seos lisättiin vähissä erin 285 ml:aan vettä ja näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin sitten 57 ml:11a vettä. Näin saadut kiteet puhdistettiin pylväs-kromatografioimalla (Wako Silica Gel C-200, eluentti: to-20 lueeni) ja saatiin 3,5 g (saanto 34,7 %) metyyli-6-kloori- 2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluorinikotinaattia, sp.

137-139 °C. Sp. 139,5-140,5 °C (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteristä), IR (KBr) cm'1: C.Q 1695, NMR

(CDC13) δ-arvot: 3,93 (3H, s), 6,61-7,06 (2H, m),7,94 (1H, 25 d, J=9 Hz), 8,15-8,57 (1H, bs).

Viite-esimerkki 6

Suspendoitiin 10 ml:aan metyleenikloridia 500 mg metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksi-nikotinaattia, muodostuneeseen suspensioon lisättiin 440 30 mg 2,4,6-trimetyylibentseenisulfonyylikloridia ja 220 mg trietyyliamiinia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Tähän liuokseen lisättiin 15 ml vettä ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 15 ml:11a vettä ja kuivattiin vedettömän magne-35 siumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla 34 ΓοΓ;ο3 alennetussa paineessa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 15 ml dietyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 660 mg (saanto 81,9 %) metyyli-2-(2,4-dif luorifenyyliamino)-5-f luori-6- ( 2,4,6-trimetyyli-5 bentseenisulfonyylioksi)nikotinaattia, sp. 153-155 °C.

Sp. 155-156 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm‘l:Vc.o 1700/ N”1* (CDC13) 6-arvot: 2,33 (3H, s), 2,59 (6H, s), 3,92 (3H, s), 6,32-6,84 (2H,s), 7,35-7,94 (1H, m), 8,05 (1H, d, J=9 Hz), 10,17 (1H, bs).

10 Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin edellä.

Metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-flfuori-6-metaani-sulfonyylioksinikotinaatti, sp. 120-121 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm'1: C.Q

15 1690, NMR (CDC13) 6-arvot: 3,30 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,60-7,15 (2H, m), 7,73-8,33 (m) Ί (2H)

8,07 (d, J=9 Hz) J

10,00 (1H, bs).

20 Etyyli-2- (2,4-dif luorifenyyliamino) -5-f luori-6- (2,4,6-tri- isopropyylibentseenisulfonyylioksiJnikotinaatti, sp. 147-148 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm'1: c'° 1700, NMR (CDC13) 6-arvot: 1,21 (12H, d, J»7 Hz), 1,28 (6H, d, J-7 Hz), 1,40 (3H, t, J=7 Hz), 2,55-3,30 (1H, .:25 m), 3,70-4,60 (m) 1 (4H) 4,73 (q, J-7 Hz) J 6,20-7,30 (m) 7,20 (s) J (4H) 30 7,50-8,30 (m) > 8,10 (d, J-9 Hz) J (2H) 10,33 (1H, bs).

Viite-esimerkki 7

Suspendoitiin 7 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 35 700 mg metyyli-6-kloori-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5- 35

Lb/ 03

fluorinikotinaattia ja muodostuneeseen suspensioon lisättiin huoneenlämpötilassa 340 mg trietyyliamiinia ja 210 mg etaanitiolia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida neljä tuntia 50 °C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseok-5 seen lisättiin 40 ml etyyliasetaattia ja 30 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 2 2N kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 20 ml:11a vettä ja 20 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuo-10 tin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 10 ml heksaania, sitten kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 620 mg (saanto 81,9 %) metyyli-6-etyylitio-2-(2,4-difluorifenyy-liamino)-5-fluorinikotinaattia, sp. 113-114 "C. Sp. 113,5-15 114 °C (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteristä), IR

(KBr) cm'1: V c-o 1680, NMR (CDC13) 6-arvot: 1,29 (3H, t, J-7 Hz), 3,07 (2H, q, J=7 Hz), 3,90 (3H, s), 6,50-7,20 (2H, m),7,66 (1H, d, J-10 Hz), 7,80-8,50 (1H, m), 10,00 (1H, bs).

20 Metyyli-2-( 2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-fenyyli-tionikotinaatti saatiin samalla tavoin kuin edellä, sp. 128-128,5 °C (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteristä), IR (KBr) cm-1: ^c.0 1685, NMR (CDC13) 6-arvot: 3,90 (3H, s), 25 6,0-8,0 (m) Ί 7,77 (d, J=10 Hz) J (9H) 10,25 (1H, bs).

Viite-esimerkki 8

Liuotettiin 39 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 30 3,89 g metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6- (mesityleenisulfonyylioksiJnikotinaattia ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin 1,34 g tiofenolia ja 1,23 g trietyyliamiinia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin raegoida viisi tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen 35 reaktioseokseen lisättiin 120 ml etyyliasetaattia ja 36 15703 120 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloo-rivetyhapolla. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 80 ml:11a vettä ja 80 ml:11a kyllästettyä natrium-kloridivesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsul-5 faatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatuun kiteiseen aineeseen lisättiin 20 ml n-heksaania, näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 2,85 g (saanto 90,2 %) metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-fenyylitionikoti-10 naattia, sp. 126-128 °C. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 7 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.

Samalla tavoin kuin saatiin metyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino )-6-etyylitio-5-fluorinikotinaatti. Tämän 15 yhdisteen ja viite-esimerkissä 7 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.

Viite-esimerkki 9

Suspendoitiin 30 ml:aan metanolia 3,00 g metyyli-2 - ( 2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikoti-20 naattia ja lisättiin huoneenlämpötilassa 16,1 ml 2N nat-riumhydroksidivesiliuosta ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida neljä tuntia palautusjäähdytyslämpöti-lassa. Tämän jälkeen reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 60 ml etyyliasetaattia ja 60 ml vettä, ja vesikerros 25 eristettiin. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 1,0 6N kloorivetyhapolla ja näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin peräkkäin 15 ml :11a vettä ja 15 ml:11a isopropyylialkoholia ja saatiin 2,68 g (saanto 93,7 %) 2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksi-30 nikotiinihappoa, sp. 213-216 ®C. Sp. 215-216 °C [kiteytetty uudelleen asetoni-etanolista (tilavuussuhteessa 1:1)], IR (KBr) cm'1: c.0 1700, NMR (DMS0-d6) 6-arvot: 6,65-7,58 T· (2H, m), 7,86 (1H, d, J-ll Hz), 8,12-8,68 (1H, m), 10,49 (1H, bs).

35 Samalla tavoin kuin yllä saatiin 5-fluori-2-(4- fluorifenyyliamino)-6-hydroksinikotiinihappo, sp. 216- 37 b t i 0 3 217 °C [kiteytetty uudelleen asetoni-metanolista (tilavuussuhteessa 1:1)], IR (KBr) cm'^V^ 1685, (olkapää) NMR (DMSO-d6) 6-arvot: 6,84-7,94 (5H, m), 10,33 (1H, bs).

Vilte-eslmerkki 10 5 Liuotettiin 60 ml:aan tetrahydrofuraania 2,00 g metyyli-2-( 2,4-difluorifenyyliamino )-5-f luori-6-metoksi-nikotinaattia ja lisättiin huoneenlämpötilassa 25,5 ml IN natriumhydroksidivesiliuosta ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida seitsemän tuntia palautusjäähdytys-10 lämpötilassa. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatuun jäännökseen lisättiin 100 ml etyylisetaattia ja 100 ml vettä ja sitten-muodostuneen seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloori-vetyhapolla. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 50 ml:11a 15 kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin ve dettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 10 ml dietyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 1,40 g (saanto 73,3 %) 2-20 ( 2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-metoksinikotiini- happoa, sp. 237-240 °C. Sp. 239-240 °C (kiteytetty uudelleen asetonista), IR (KBr) cm'1 :Vc-o 1665, (DMS0-d6) 6-ar-vot: 3,98 (3H, s), 6,76-7,48 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=ll Hz), 8,10-8,60 (1H, m), 10,51 (1H, bs).

25 Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin yllä: 6-kloori-2-( 2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluorinikotiini-happo, sp. 226-228 °C (kiteytetty uudelleen bentseenistä), IR (KBr) cm‘1:ft\/c.0 1680, NMR (asetoni-d6) 6-arvot: 6,60-7,41 (2H, m), 7,90-850 (m) Ί 30 8,10 (d, J=9 Hz) J (2H) 10,30 (1H, bs), 10,64 (1H, bs).

2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-f luori-6-( 2,4,6-trimetyyli-bentseenisulfonyylioksi)nikotiinihappo, sp. 179-180 eC (kiteytetty uudelleen bentseenistä), IR (KBr) em'^Vc-o 35 1665, NMR (asetoni-d6) 6-arvot: 2,32 (3H, s), 2,55 38

liVQZ

(6H, s), 6,37-8,52 (m) ^ 7.05 (s) (7H)

8,24 (d, J=9Hz)J

5 10,37 (1H, bs).

2-( 2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6-tri-iso-propyylibentseenisulfonyylioksi)nikotiinihappo, sp. 163,5- 164.5 °C (kiteytetty uudelleen bentseenistä), IR (KBr) cm'1: c.0 1675, NMR (CDCl3-DMSO-d6) 6-arvot: 1,22 (12H, d, 10 3=7 Hz), 1,30 (6H, d, 3=7 Hz), 2,55-3,30 (1H, m), 3,70- 4,40 (2H, m), 6,20-8,30 (m) Λ 7,22 (s) J (6H)

8,18 (d, 3=9 Hz) J

15 10,57 (1H, bs).

6-etyylitio-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluorinikotii-nihappo, sp. 209-210 °C (kiteytetty uudelleen bentseenistä), IR (KBr) cm'1: C.Q 1665, NMR (asetoni-d6) 6-arvot: 1,30 (3H, t, J=7 Hz), 3,14 (2H, q, J=7 HZ), 6,70-7,50 (2H, 20 m), 7,60-8,50 (m) 7,80 (d, J=9 Hz)J (2H) 9,70 (1H, bs), 10,27 (1H, bs).

2-(2,4-dif luorifenyyliamino )-5-fluori-6-f enyylitionikotii-25 nihappo, sp. 264-265 °C [kiteytetty uudelleen etyylise- taattietanolista (tilavuussuhteessa 1:2)], IR (KBr) cm'1: c.0 1660, NMR (DMS0-d6) 6-arvot: 6,00-7,73 (8H, m), 7,85 (1H, d, J=10 Hz), 10,58 (1H, bs).

Viite-esimerkki 11 30 Suspendoitiin 150 ml:aan metyleenikloridia 5,00 g 2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-metoksinikotiini-happoa, lisättiin 5,98 g tionyylikloridia ja kolme tippaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia palautusjäähdytyslämpöti-35 lassa. Liuotin ja tionyylikloridin ylimäärä poistettiin 39 >5 703 tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 10 ml n-heksaania, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 4,87 g (saanto 91,7 %) 2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-metoksinikotinoyy-5 likloridia, sp. 153-154 eC. Sp. 154-155 °C (kiteytetty uudelleen metyleenikloridista), IR (KBr) cm-1: \J CmQ 1680, NMR (CDC13) δ-arvot: 3,98 (3H, s), 6,60-7,10 (2H, m), 7,70-8,30 (m) Ί 8,06 (d, J=10 Hz9J (2H) 10 Taulukossa 5 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin edellä.

40 ίί 703 % in —n - o n - .. —. ♦, x o — 4j tn oo <n ro m £ 0 I II V m > - in ^ >-)·>·-

U S m ro K

(0 io ' - I CM

1 — r- Ό — o — _

N lO ,— X

'-O r- *· * K ·» m x cm in —» B r-' m rr —· -—. ε ή n *· — ,—*— CM «“ -—

ID *· —· I .—‘—. N

Ό - B co - n m — ^ b mi ^-.rrcMi/i ΌΒη-Ε £ σι r—I O U) '—’ - Λ Γ'ν.-' —Il CJ co oo «· Il m 1-3 QS -O *> B *") O o u Q B Ή » B (N » ^ m * K m S —· i-t r-i ' — tn S fl PK K — γ- E — — τι g n- — CO — O — I il > CK TTO-inm*«orsioin P g m-τΒΐη cm B B cm co m fö X ta. V, Γ~4 ta "» ID r—( ta, ta» ta. ta.

cMio — σι r-ι — — ιογ~γ^οο -P

01* M

0) _ •H 1 ~~ — "

Ή — O

(0 P II

(0 « u ^ ta» in o . ·ρ ^ o o >-1 Cm in .. ita. ta.

y \ >i k i—i ^ O —i y \ Cm M i υν_γζ Λ2/-1· g ©* : -- / \ i q li b 3 3 f « 1 'g 1 & 3 3 3 p — ^ <0 QPfÖ 00 fr M fr o p -p M -p « w

' * · « -Jr! O} 4-* ·Η *H

Ί Φ B <u i p 1 -P I (M p -ΓΗ Q)

____ TT m S c m· PtaTJ -P

Cl _ d) »H Q) 4-1 0 VO -p G I -P C 0) — 3? ·Η ID O H I) $

dl M* Q) H

. - . i-H rH '—*" i—( r—< ei in w -------ta-1-- 0 p m p

Λί I Λ O CU

: M m I in I

3 O *H i Ή ή ω en a; \ 1 / .¾ V Φ w 1 cu h ai i t3 S h x? _^____ _ 41 *:;7ö3 O o o en K V ^ CO f* —s -- i s a: - o cn en — «i —* -- N - _ 33 vo

Il ·* N N

<-3 — K x ~ .—. n .—. o .—. .—. o cn cn - x g r-π cn g h λ XI u n ^ H j3 w n

Il ^ * -e·} in - o 33 a: x - o *· s r-ι - ή .-t n * « ► Ό h ► M Ό - “ - tT E m - w oo '— I l «r r~ n - - o vo cn o n cn tn r— <~g X X -a· oo ro o vo crt *v

K ta (NJ CN ta ta. ta. ta k* ta. O

es r-π ^ r- r* cr* vor^r^fH

* * * in o ^ co o φ vo vo

O Ή f—I

ii (0 ------ ^ I >, (0 p tn >i (¾ p p tn 0) i

δ P Ai PO

2 <U 0) >, M

3 P X O) O

H >ι I P f—I

2 <u e -H Ji S p * ^ -H e -3- A! (1) <D (0

w Φ r-t φ P

' l-Η Λ oo h w

. . >—I fti i—I H *H

CO 0) P I CU g 1 Ό cn ji ϋ ^

- £ 3 Ή t^ 3 O

00 3 C rH 3 p 03 2 (°)

W

y ·ν 7 o 7 42

Viite-esimerkki 12

Liuotettiin 10 ml:aan metyleenikloridia 500 mg

2-( 2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(mesityleenisul-fonyylioksi)nikotinoyylikloridia ja muodostuneeseen liuok-5 seen lisättiin tiputtaen -20 °C:ssa 1 ml metyleenikloridi-liuosta, jossa oli 77 mg imidatsolia ja 120 mg trietyyli-amiinia, ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseokseen lisättiin 5 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 10 2N kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 5 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesi-liuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 2 ml di-iso-15 propyylieetteriä, sitten kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 485 mg (saanto 91,1 %) 1-[2-(2,4-difluorife-nyyliamino)-5-fluori-6-(mesityleenisulfonyylioksi)nikoti-noyyli]imidatsolia, sp 98-101 °C. Sp. 103-105 °C [kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteri-dietyylieetteristä 20 (tilavuussuhteessa 5:2)], IR (KBr) em'^Vc-o 1670, NMR

(CDC13) 6-arvot: 2,33 (3H, s), 2,60 (6H, s), 6,35-8,15 (9H, m), 9,60 (1H, bs).

: Taulukossa 6 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin edellä.

43 £-57-03

4J 00 O

0 O (N

> tn j_i ro —. ro oo .—.

(0 ^ tn i en 1 oo/3 » m Λ l — CO - i VO UO N *> - —» r* a a <o s g •O r-\ Γ- Ή to -— Il *· w -

K

/---\ - in N (N (N — ' vo — r— - b ό r-ι in Ό ϋϊ'χ-ΡΓ'^—Χ} ro i σι II oo

r—I O - - ^3 O

ϋ tn B * B -OIB

QS ro.— ro - ·— or-l UP — £ - O’ E co —

k I

ro - oo - - tn oo -P V___✓ σι B rs B K O oo 0 *\ Γ- *\ fS Γ- K ·> > B ro —· <—( '—· —’ »-o «Ti M S * (tJ Z * * *

4J

<U---- tn

Z\ O

« 11 O b, * ia p O O o ^ ή ^ vo r— tn 2 „ N- “ —Ή VO VO Ό ° = o " g 'g

Sz -------

B (N Ή L

^ I H I H

K -rl -H ·· >0 44 0) 3-1 Ή

44 4J "O -P

44 :nj k Λ£ . Φ ω (D-PiottioSonj'd +Jtn4J-ptn+J4JB >1 -H il dl · -P 0) 2 <DC<uwHa)infn 44 (D ij nj -η -P rd

_ f-J (LI SrH 4-1 £i-H -H

1— MV) OI H tl) »—I *H

U — ϋ 44 >i - -P ^44

O G Ή >ι Π3 -H S

-^3λ;·Ρ4-)α:44-ro/3 —· ω tn — <u (tj I— -r-ί 4Ö * Li G -H G G rHCtn

Cu , 53 -o- ω r3 r"· 53 -h CO ' Φ H O (Ö h I s tn 1—1 1 h ui 11--1¾ — *—I in r-H Λς in i—I (Ö njtu-tug-tutn ι^'Πο'ϋΒσΐ'ΠΛί

Li 3 if 3 1 to, a a

^3 r-1 5 C ή 3 .G

vo —---— ------- i to

- - x e) jC

3 M I I Γθ1

H -H O CO U

3 t) ’“L G -P

ro B w s a

Ei >( 44 5 7 03

Viite-esimerkki 13

Liuotettiin 7 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania 200 mg 2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-metoksinko-tinoyylikloridia ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin 5 tiputtaen -20 ... -10 °C:ssa 1 ml vedettömän tetrahydro-furaanin liuosta, jossa oli 45 mg imidatsolia ja 65 mg trietyyliamiinia, ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Sitten seokseen lisättiin huoneenlämpötilassa 150 mg magnesiumetoksikar-10 bonyyliasetaattia, muodostuneen seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia palautusjäähdytyslämpötilassa ja sitten reak-tioseos lisättiin seokseen, jossa oli 10 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä. Seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros eristettiin, siihen 15 lisättiin 5 ml vettä ja sitten sen pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä natriumvetykarbonaattivesiliuoksella. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 5 ml:11a vettä ja 5 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. 20 Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 1 ml di-isopro-pyylieetteriä, sitten kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 190 mg (saanto 81,7 %) etyyli-2-[2-(2,4-difluori-fenyyliamino)-5-f luori-6-metoksinikotinoyyli] asetaattia, 25 sp. 148-149 °C, sp. 149-150 °C (kiteytetty uudelleen bent-seenistä), IR (KBr) cnf^Voo 1745, NMR (CDClg δ-arvot: 1,30 (3H, t, J=7 Hz), 3,90 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,27 (2H, q, J«7 Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 7,73 (1H, d, J=10 Hz), 7,73 (1H, d, J-10 Hz), 7,90-8,40 (1H, m), 11,19 (1H, bs). 30 Viite-esimerkki 14

Toistettiin viite-esimerkkien 11 ja 13 menetelmä ja saatiin taulukossa 7 esitetyt yhdisteet.

45 t 5 7 O 3 * ^ CO CO CO o

Xl <N

* in » ·«.

S m » ·» k n· cn >, —» a m —" Γ~ N i—( '—’ .. i a — — _jj t" in cn cn to 0 et to II h n > v. - ^ CTt V. - K n vo v cn a

id - o (N

1 * « Ό i—i * —’ N N - *> N O -- a X E — K cn a λ r~ r- r—i £ r-~ v m 11 II — Il n « w H l"3 1"3 - 1-3 — .-‘—,

O in a - N

p - » co h - a e U iJ o1 v - p cn r·- — — r- Il

*- - O » ·» >"3 O

a aa - m aa m-~ 21 n cn —« v m vo ·> v io 2 — — B co —· ~ σ r- -

P I I

O .Hm - o r^t— - m o > ncNaocNcnacnc^ P »-vCNa-v'-CNt·'^

Id iH'3,—03rlCN'— tO tO

P --- O) CO ··

•p *rl r*H

W H | O nl £ O id o u a a o _ / X /T\ « *M U tn o O =< 2 —( Ο a TT cn \ / N_/ fea r- r-

— rH rH

®2 S

a cn ____ a i ~ P | | u φ i ai >i o p -h -p a> a S-lTd P PO) ai ai -h ai r·» • - ‘ ai p c cu x h ;cd p -h ai -h ^ H p tn x w <-h ai tn

•H — <—I >t LO Ό -H

a h >, * 3 c co m <u a o 3 ai •h ot d o —> vo ai S ι 3 P :nl -n >, cn

id tn 3 ftp i p P

H - O tn o p c 3 CN >i CO *h vo ai ai C/3 OlpH μ rH+JXl __j______________ i" 1 n

O O

X O) U C/3 Cl ^ -p S I Σ 3 cn --¾ s « Ts) m x: .

EH Jn I I

rH 01

U S

46

ii'/QZ

J — T—- — ------------ — ‘ -¾ . — ' σ ^ cr to “ ' - CM - ® — 1 X UO X .. π

m ti X in <S ,Η V- A

— X 1 Γ' ^ CD II CM 1 O v 00 VOCN-^CN σ, oo T" ° k ε 1 oo m Ή - 1ν Μ· 00 ' 73 _ 07 ' ' m m en — - K o n X — ' 'CT ' —. CM Γ- ...

CM N ES —. r— X .—. CO ’—- m ^ w tnco-K 33<N N Γ'—VNN~- . <"- ^ —« vo m· x - uo en w aj ΓΙ

Il S ’— ~ —1—> r- X ro - Λ — —1· (Ti —<—. -— n cm —n II il N — (M ---- N ·— C~3 —’ Γ-- N h h e

-EM 1 -> X --- — ·"- X M I X X rH

e θ' Λ T3 —· <—I G ε ε r-~ Λ » o cm <-π <—ι ^ s '“'Il ^ '“Il ^ ® ® Η “ U O1 rl

Ι-S1·1- Ι"3 « - Λ. II

cm χ χ r— in ο ο ο χ 1 η « 6 ω ..

f—I 1· rH CM N CM LO -—-CM -H X 00 XX-.

—' Γ0 1 fH X ^»01 N 0] s T3 ' co f. «» fc. (v^ pvj ' oo —· r- m rj< —· r-—-00--- — —. —.oo — p 1 tn II 11 1 1 r- n n h r-cMo cMOcnor-oroooo o χ χ - r^o >- mo v. cm 10 r- en ro cm 10 o - cm r- x - cmcnx *· ' O — Il ||r—|f^ ^ 1r σ\ Γ'-Γ'-γΗ H -UcNrOrOCOr-f-OOH H X X —- £ rH H ~ O o LT) 00 m Oi r- r- p~

Ή <—I r—C

, -H ^ gfe «1 1, ’r"1

IL la SjiS

”-$$3 s $33 :s!s =:::= 3|1S ·φ$ Pi h <β H.y g J £> ti § ti ^4J>iU)r-l ° 2SI3 2ä|« S«i-S« fX Ή rH r-i H w rH JJ t]l _r; Tj - . <tJ --------

Γ I

M ro I-I

r- ΧΟΛ

I Cfl I

• I v x I ? 2 ©

H W

· 1? 47 15 703

Viite-esimerkki 15

Liuotettiin 4 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania 200 mg l-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(mesity-leenisulfonyylioksi)nikotinoyyli]imidatsolia, lisättiin 90 5 mg magnesiumetoksikarbonyyliasetaattia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida 20 minuuttia 50-60 °C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 10 ml etyleeniasetaattia ja 10 ml vettä, ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros 10 eristettiin, pestiin peräkkäin 5 ml:11a vettä ja 5 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 1 ml dietyylieetteriä, ki-15 teet eristettiin suodattamalla ja saatiin 175 mg (saanto 84,2 %) etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori- 6-(mesityleenisulfonyylioksi)nikotinoyyli]asetaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 14 saadun yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset.

20 Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin edellä.

Etyyli-2- [2-( 2,4-difluorifenyyliamino )-5-fluori-6-metok-sinikotinoyyli]asetaatti

Etyyli-2-[ 2-(2,4-difluorifenyyliamino )-6-etyylitio-5-f luo-.. 25 rinikotinoyyli] asetaatti

Etyyl i-2-[2-(2,4-di fluori f enyy 1 i amino )-5-fluori-6-f enyy 1 i -tionikotinoyyli]asetaatti.

Näiden yhdisteiden ja viite-esimerkeissä 13 ja 14 saatujen vastaavien yhdisteiden fysikaaliset arvot olivat - 30 identtiset.

Viite-esimerkki 16 . (1) Suspendoitiin 94 ml:aan vedetöntä tetrahydro- furaania 2,34 g 2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikotiinihappoa, lisättiin jäissä jäähdyttäen 35 2,00 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja sitten muodostu- 11 j 03 48 neen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia huoneenlämpö-tilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 3,50 g magnesiumetoksikarbonyyliasetaattia, seoksen annettiin reagoida 1,5 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa, sitten 5 reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 150 ml etyyliasetaattia ja 150 ml vettä, ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 6N kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros eristettiin ja pestiin peräkkäin 80 ml:11a kyllästettyä natrium-vetykarbonaattivesiliuosta ja 80 ml:11a vettä, sitten li-10 sättiin 80 ml vettä ja pH säädettiin arvoon 2,0 6N kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 80 ml:11a vettä ja 80 ml:11a kyllästettyä natriumklo-ridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesium-sulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alenne-15 tussa paineessa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 8 ml dietyylieetteriä, sitten kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 1,93 g (saanto 66,2 %) etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikotinoyy-lijasetaattia, sp. 161-162 °C. Sp. 161,5-162 eC (kiteytet-20 ty uudelleen bentseenistä), IR (KBr) cnf^Vc-o 1725, 1665, NMR (CDC13) δ-arvot: 1,29 (3H, t, J=7 Hz), 3,74 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7 Hz), 6,57-7,69 (4H, m), 10,17 (1H, bs), 11,52 (1H, bs).

Samalla tavoin kuin edellä saatiin etyyli-2-[5-... 25 fluori-2-(4-fluorifenyyliamino)-6-hydroksinikotinoyyli]- asetaatti, sp. 185 °C (hajoaa) (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cm*x:\/c.0 1715, 1685, NMR (CDC13) 6-arvot:l,30 (3H, t, J=7 Hz), 3,75 (2H, s), 4,25 (2H, q, J*7 Hz), 7,08-7,34 (4H, m), 7,48 (1H, d, J=ll Hz), 11,86 .30 (1H, bs).

(2) Toistettiin kohdan (1) menetelmä sillä erolla, että reaktiolämpötila ja reaktioaika muutettiin vastaavas-ti 60 eC:ksi ja kolmeksi tunniksi ja saatiin etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikotinoyy-***: 35 lijasetaatti, saanto 34,5 %.

(' Γ" O 7

4g - ' U O

Viite-esimerkki 17

Liuotettiin 30 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania 700 mg 6-kloori-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluoriniko-tiinihappoa, lisättiin jäissä jäähdyttäen 1,13 g Ν,Ν’-kar-5 bonyylidi-imidatsolia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida kuusi tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 990 mg magnesiumetoksikarbonyyliasetaat-tia, muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tuntia 55 eC:ssa ja reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 75 10 ml etyyliasetaattia ja 65 ml vettä. Seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 6N kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros eristettiin, lisättiin 30 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä natriumvetykarbonaattivesiliuok-sella. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 30 15 ml:11a vettä ja 30 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesi-liuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromato-grafioimalla (Wako Silica Gel C-200; eluentti bentseeni) 20 ja saatiin 680 mg (saanto 78,9 %) etyyli-2-[6-kloori-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-f luorinikotinoyyli]asetaat-tia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 14 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin 25 edellä.

Etyyli-2-[2-(2,4-dif luorifenyyliamino) -5-fluori-6-metok-sinikotinoyyli]asetaatti

Etyyli-2-[ 2-(2,4-dif luorifenyyliamino )-6-etyylitio-5-f luo-rinikotinoyyli]asetaatti ... 30 Etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-fenyyli- tionikotinoyyli]asetaatti

Etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6-trimetyylibentseenisulfonyylioksi)nikotinoyyli]asetaatti Etyyli-2-[6-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-2-(2,4-di-' 35 fluorifenyyliamino)-5-fluorinikotinoyyli]asetaatti.

50 ί ί 7 O 3 Näiden yhdisteiden ja viite-esimerkeissä 13 ja 14 saatujen vastaavien yhdisteiden fysikaaliset arvot olivat identtiset.

Viite-esimerkki 18 5 (1) Suspendoitiin 3 ml:aan metyleenikloridia 280 mg 2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-metoksini-kotiinihappoa, lisättiin huoneenlämpötilassa 580 mg tio-nyylikloridia ja yksi tippa N,N-dimetyyliformamidia ja sitten muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi tun-10 tia palautusjäähdytyslämpötilassa. Liuotin ja tionyyli- kloridin ylimäärä poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatu kiteinen aines liuotettiin 6 mitään metyleenikloridia.

(2) Liuotettiin 6 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraa-15 nia 590 mg difenyylimetyylietyylimalonaattia, lisättiin 20 °C:ssa 90 mg natriumhydridiä (puhtaus 50 %) ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida tunti 0-10 °C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin -20 °C:seen, edellä kohdassa (1) saatu metyleenikloridiliuos lisättiin ti-20 puttaen reaktioseokseen samassa lämpötilassa ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 30 minuuttia -20 ... -10 °C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin 120 mg etikka-happoa, liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja sitten näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml 25 etyyliasetaattia ja 10 ml vettä. Seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 10 ml:11a vettä ja 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistet-. . 30 tiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatuun jään nökseen lisättiin 5 ml di-isopropyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 430 mg (saanto 79,2 %) difenyylimetyylietyyli-2-(2,4-difluorifenyyli- amino)-5-fluori-6-metoksinikotinoyylimalonaattia, sp. 130-35 131 eC [kiteytetty uudelleen bentseeni-n-heksaanista (ti- 51 Γ ::7 03 lavuussuhde 10:1)], IR (KBr) cm*1:1^^ 1740, 1730 (olkapää), NMR (CDC13) 6-arvot: 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 3,94 (3H, s)4,28 (2H, q, J=7 Hz), 5,14 (1H, s), 6,40-7,64 (14H, m), 11,10 (1H, bs).

5 (3) Liuotettiin 2 ml:aan anisolia 200 mg difenyyli- metyylietyyli-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-met-oksinikotinoyylimalonaattia, lisättiin jäissä jäähdyttäen 2 ml trifluorietikkahappoa ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 10 minuuttia samassa lämpötilassa.

10 Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 2 ml di-isopro-pyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 120 mg (saanto 94,3 %) etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyli-amino)-5-fluori-6-metoksinikotinoyyli]asetaattia.

15 Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 13 saadun yh disteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.

Viite-esimerkki 19

Liuotettiin 2 ml:aan etyyliasetaattia 100 mg etyyli-2- [2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksi-20 nikotinoyyli]asetaattia, lisättiin jäissä jäähdyttäen 15 mg diatsometaania sisältävä dietyylieetteriliuos ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin niin paljon etikkahappoa, että reaktioliuoksen vaahtoami-25 nen lakkasi. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 2 ml di-isopropyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 80 mg (saanto 77,0 %) etyyli-2-[2-(2,4-dif luorifenyyliamino)-5-f luori-6-metoksinikotinoyy-- 30 li]asetaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 13 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.

Viite-esimerkki 20

Liuotettiin 4 ml:aan metyleenikloridia 400 mg etyyli-2- [2- ( 2, 4-dif luorifenyyliamino )- 5- fluori- 6-hydroksini-35 kotinoyyli]asetaattia, lisättiin jäissä jäähdyttäen 52 tS;;°3 300 mg 2,4,6-trimetyylibentseenisulfonyylikloridia ja 150 mg trietyyliamiinia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 4 ml metyleenikloridia 5 ja 4 ml vettä, orgaaninen kerros eristettiin ja pestiin peräkkäin 4 ml:11a vettä ja 4 ml:11a kyllästettyä natrium-kloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatuun kiteiseen ainekseen 10 lisättiin 2 ml dietyylieetteriä, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 520 mg (saanto 85,8 %) etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-( 2,4,6-trimetyyli-bentseenisulfonyylioksi)nikotinoyyli]asetaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 14 saadun yhdisteen fysi-15 kaaliset arvot olivat identtiset.

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin edellä.

Etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-metaanisulfonyylioksinikotinoyylijasetaatti, sp. 98-99 °C 20 (kiteytetty uudelleen bentseenistä), IR (KBr) cm'1: V/c-0 1730, NMR (CDC13) 6-arvot: 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 3,28 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7 Hz), 6,63-7,43 (2H, m), 7,70-8,23 (m) 1 - 25 7,97 (d, J-9 Hz) J (2H),

Etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonyylioksi )nikotinoyyli] ase-taatti.

Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 14 saadun yh-. 30 disteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.

Viite-esimerkki 21

Liuotettiin 1,5 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 150 mg etyyli-2-[6-kloori-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluorinikotinoyyli]asetaattia, lisättiin 70 mg tiofenolia 35 ja 60 mg trietyyliamiinia ja sitten annettiin muodostuneen 111 0 3 53 seoksen reagoida tunti huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 20 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloorivety-hapolla. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 5 10 ml:11a vettä ja 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloridi- vesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa näin saatuun kiteiseen ainekseen lisättiin 5 ml n-heksaania, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 10 170 mg (saanto 94,6 %) etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyli- amino)-5-fluori-6-fenyylitionikotinoyy1i]asetaattia.Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 14 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.

Viite-esimerkki 22 15 Liuotettiin 1 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 100 mg etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6-trimetyylibentseenisulfonyylioksi )nikotinoyyli] asetaattia, lisättiin 17 mg etaanitiolia ja 28 mg trietyyliamiinia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida neljä tun-20 tia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 3 ml etyyliasetaattia ja 3 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 1,0 2N kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 2 ml:11a vettä ja 2 ml:11a kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ja kuivat-25 tiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liouotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla [Wako Silica Gel C-200, eluentti bentseeni-n-heksaani (tilavuus-suhde 1:2)] ja saatiin 50 mg (saanto 67,4 %) etyyli-2-[2-30 (2,4-difluorifenyyliamino)-6-etyylitio-5-f luorinikotinoyy- li]asetaattia. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 14 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.

Samalla tavoin kuin edellä saatiin etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-fenyylitionikotino-35 yyli]asetaatti. Tämän yhdisteen ja viite-esimerkissä 14 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.

54 ^ O 3

Viite-esimerkki 23

Liuotettiin 58 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 5,80 g etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-(2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonyylioksi Jnikotinoyy-5 li]asetaattia, lisättiin 1,24 g tiofenolia ja 1,23 g tri-etyyliamiinia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 400 ml etyyliasetaattia ja 200 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2N kloo-10 rivetyhapolla. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 200 ml:11a vettä ja 200 ml:11a kyllästettyä nat-riumkloridivesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatuun kiteiseen ainekseen 15 lisättiin 50 ml n-heksaania, kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 3,99 g (saanto 95,6 %) etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-fenyylitionikotinoyyli]-asetaattia. Tämän yhdisteedn ja viite-esimerkissä 14 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.

20 Samalla tavoin kuin edellä saatiin etyyli-2-[2- (2,4-difluorifenyyliamino)-6-etyylitio-5-fluorinikotino-yyli]asetaatti. Tämän yhdisteen ja viite-esimekrissä 14 saadun yhdisteen fysikaaliset arvot olivat identtiset.

Viite-esimerkki 24 >·· 25 Suspendoitiin 10 ml:aan vedetöntä asetonitriiliä 1,00 g etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-hydroksinikotinoyyli]asetaattia, lisättiin jäissä jäähdyttäen 390 mg trietyyliamiinia ja 670 mg dietyylifosforyyli-kloridia ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida 30 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Tähän reaktioseokseen lisättiin 50 ml metyleenikloridia ja 50 ml vettä ja orgaaninen kerros eristettiin, pestiin neljällä 50 ml:n annoksella vettä ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa 35 paineessa ja näin saatuun jäännökseen lisättiin 15 ml n-heksaania, näin saostuneet kiteet eristettiin suodatta- 55 * - ' ^ 3 maila ja saatiin 1,26 g (saanto 91,0 %) etyyli-2-[6-di-etoksifosfinyylioksi-2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluo-rinikotinoyyli]asetaattia, sp. 127-130 °C. Sp. 131,5-133 °C (kiteytetty uudelleen bentseenistä), IR (KBr) 5 cm~lt\/Cm0 1740, NMR (CDC13) 6-arvot: 1,30 (3H, t, J=7 Hz), 1,33 (3H, t, J=7 Hz), 1,35 (3H, t, J=7 Hz), 3,95 (2H, s), 4,15 (2H, q, 3=7 Hz), 4,25 (2H, q, 3=7 Hz), 4,30 (2H, q,J=7 Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 7,96 (1H, d, J=9 Hz), 8,15- 8,75 (1H, m), 11,05 (1H, bs).

10 Samalla tavoin kuin edellä saatiin etyyli-2-[2- (2,4-difluorifenyyliamino)-6-difenoksifosfinyylioksi-5-fluorinikotinoyylijasetaatti, sp. 85-86 °C (kiteytetty uudelleen dietyylieetteristä), IR (KBr) cm_1:V/c.0 1740, NMR (CDC13) 6-arvot: 1,25 (3H, t, 3=7 Hz),3,90 (2H, s), 4,20 15 (2H, q, 3=7 Hz), 6,30-7,60 (m) Ί 7,22 (bs) J (12H), 7,75-8,55 (2H, m), 11,07 (1H, bs).

Viite-esimerkki 25 20 Liuotettiin 14 ml:aan metyleenikloridia 1,40 g etyyli-2- [ 2- (2,4-dif luorifenyyli amino) -6-etyylitio-5-f luo-rinikotinoyyli]asetaattia, lisättiin jäissä jäähdyttäen 1,59 g m-klooriperbentsoehappoa (puhtaus 80 %) ja sitten annettiin muodostuneen seoksen reagoida kolme tuntia huo-25 neen lämpötilassa. Sakka eristettiin suodattamalla, näin saatuun suodokseen lisättiin 10 ml vettä ja sitten seoksen pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä natriumvetykarbo-naattivesiliuoksella. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin peräkkäin 10 ml:11a vettä ja 10 ml:11a kyllästettyä 30 natriumkloridivesiliuosta ja sitten kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatuun jäännökseen lisättiin 10 ml dietyylieetteriä, näin saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 1,28 g (saanto 84,6 %) 35 etyyli-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-6-etaanisulfonyyli- 5-fluorinikotinoyyli]asetaattia, sp. 113-114,5 °C. Sp.

56 114-115 °C (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteris-tä), IR (KBr) cm-1:\/c.0 1740, NMR (CDC13) 6-arvot: 1,24 (3H, t, J-7 Hz), 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 3,27 (2H, q, J-7 Hz), 4.00 (2H, s), 4,18 (2H, q, J=7 Hz), 6,55-7,10 (2H, m), 5 7,70-8,30 (m) 1 8,03 (d, J-9 Hz) J (2H), 10,60 (1H, bs).

Samalla tavoin kuin edellä saatiin etyyli-2-[6-bentseenisulfonyyli-2-( 2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-10 nikotinoyylijasetaatti, sp. 140-141 °C (kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista), IR (KBr) cnf^Voo 1740, NMR (CDC13) 6-arvot: 1,27 (3H, t, J-7 Hz), 4,01 (2H, s), 4,21 (2H, q, J-7 Hz), 6,40-7,00 (2H, m), 7,20-8,20 (m) 0 15 802 (d, J-9 Hz) J (7H), 10,72 (1H, bs).

Viite-esimerkki 26

Liuotettiin 20 ml:aan metyleenikloridia 2,0 g etyy-li-2-[2-(2,4-difluorifenyyliamino)-5-fluori-6-fenyylitio-20 nikotinoyyli]asetaattia, lisättiin jäissä jäähdyttäen 1.01 g m-klooriperbentsoehappoa (puhtaus 80 %) ja sitten muodostuneen seoksen annettiin raegoida viisi tuntia samassa lämpötilassa. Tämän jälkeen sakka eristettiin suodattamalla, näin saatuun suodokseen lisättiin 20 ml vettä .25 ja sitten seoksen pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä natriumvetykarbonaattivesiliuoksella. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 20 ml:11a vettä ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, näin saatu jäännös puh-30 distettiin pylväskromatografioimalla [Wako Silica Gel C-200; eluentti bentseen!-etyyliasetaatti tilavuussuhde 50:1)] ja saatiin 1,39 g (saanto 67,1 %) etyyli-2-[6-bentseenisulfinyyli-2-( 2,4-dif luorifenyyliamino )-5-fluori-nikotinoyyli]asetaattia, sp. 105-106 °C. Sp. 107-107,5 “C 35 (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteristä). IR (KBr) cm'1: \J c.0 1730 NMR (CDC13) 6-arvot: 1,25 (3H, t, J-7 Hz), 57 lii 703 3,97 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7 Hz), 6,60-8,00 (8H, m), 8,30-8,85 (1H, m),10,90 (1H, bs).

Samalla tavoin kuin edellä saatiin etyyli-2-[2,4-difluorifenyyliamino)-6-etaanisulfinyyli-5-fluorinikotino-5 yyli]asetaatti, sp. 115-116 °C (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteristä), IR (KBr) cm'1: c„0 1735, NMR

(CDC13) 6-arvot: 1,29 (3H, t, J=7 Hz), 1,31 (3H, t, J=7 Hz), 3,08 (2H, q, J=7 Hz), 4,03 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7 Hz), 6,65-7,15 (2H, m), 7,97 (1H, d, J=9 Hz), 8,40-9,00 10 (1H, m), 10,88 (1H, bs).

Claims (3)

58. c & 3

1. Menetelmä l,4-dihydro-4-oksonaftyridiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava I, 5 0 F Jl COOR1 ψ · F 15 jossa R1 on vetyatomi tai pyridonikarboksyylihappokemiassa tavanomainen karboksyylin suojaryhmä; X on vetyatomi tai fluoriatomi; ja Y on halogeeniatomi; tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, 20 että annetaan yhdisteen, jolla on kaava II o * la F - _ C-CH.COOR “ "joT : 25 (ii) r^d nh φ' 30 1 F jossa Rla on pyridonikarboksyylihappokemiassa tavanomainen karboksyylin suojaryhmä; R2b on hydroksyyliryhmä tai mah-dollisesti substituoitu C^j-alkoksi-, C^-alkaanisulfonyy-35 li-, bentseenisulfonyyli-, C^-alkaanisulfonyylioksi-, bentseenisulfonyylioksi-, di-C^-alkoksifosfinyylioksi- Z : 0 3 59 tai difenoksifosfinyylioksiryhmä; ja X merkitsee samaa kuin edellä; tai sen suolan reagoida Vilsmeier-reagenssin kanssa, joka on johdettu N,N-disubstituoidusta formamidista, jolla on 5 kaava III R3 0 \ Il NCH (III) R4^ 10 jossa R3 ja R4 voivat samoina tai erilaisina olla Ca.5-al-kyyliryhmiä tai ne voivat sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostaa typpeä sisältävän heterosykli-sen ryhmän, ja fosforyylihalogenidista tai karbonyylihalo-15 genidista, ja tarvittaessa poistetaan karboksyylin suojaryhmä tai muutetaan tuote suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-7-kloori- 20 l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-4-okso-l,8-naftyridiini- 3-karboksylaatti.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-7-kloori- l-( 4-f luorifenyyli )-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-nafty- - 25 ridiini-3-karboksylaatti. 60 ί: · g 3