FI68823C - Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karboxylsyror - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karboxylsyror Download PDF

Info

Publication number
FI68823C
FI68823C FI800266A FI800266A FI68823C FI 68823 C FI68823 C FI 68823C FI 800266 A FI800266 A FI 800266A FI 800266 A FI800266 A FI 800266A FI 68823 C FI68823 C FI 68823C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
pyrimidine
cyclopropyl
carboxylic acid
oxo
Prior art date
Application number
FI800266A
Other languages
English (en)
Other versions
FI800266A7 (fi
FI68823B (fi
Inventor
Klaus Grohe
Hans-Joachim Zeiler
Karl Georg Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Priority to FI834051A priority Critical patent/FI834051A0/fi
Publication of FI800266A7 publication Critical patent/FI800266A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI68823B publication Critical patent/FI68823B/fi
Publication of FI68823C publication Critical patent/FI68823C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

\*λΜ&**\ KUULUTUSJULKAISU / ο ο λ 7 «fSHt *·Β] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 O 2 3 c Γη tentti s y en r. city 11 11 1935 (45) Γγtent (SD Kv Ik */lnt Cl 4 C 07 D ^71704 tf 07 D ^/Ο*», (51) Kv.lk. /Int.CI. £ Q? β c 0? D 221 :00) SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 800266 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 30.01 .80 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 30.01.80 (41) Tullut julkiseksi—Blivit offentlig 02.08.80
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.- n? ος
Patent- och registerstyrelsen 1 Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad ^ . U / . O 5 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 01 .02.79
Saksan L i i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2903850.^4 (71) Bayer Aktiengesel1schaft, Leverkusen, Saksan Liittotasava1ta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (72) Klaus Grohe, Odenthal, Hans-Joachim Zeiler, Velbert, Karl Georg Metzger, Wuppertal, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*4) Oy Koister Ab (5*0 Menetelmä uusien, antibakteerisesti vaikuttavien 2-amino-8-syk1o-propyy1i-5_okso-5,8-d ihydro-pyr ido/2,3_ci/pyr imid iini-6-karboksyy1i-happojen valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av nya, ant ibakter iel 1 a 2-amino-8-cyklopropy 1 -5-OXO-5,8-d ihydro-py r i do/2,3-d./-pyrimidin-6-karboxylsyror
Keksintö koskee menetelmää uusien, antibakteerisesti vaikuttavien 2-amino-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d7pyri-midiini-6-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I, R3 O
cooH
^ A
1 2 jossa R ja R voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä; C^_^2~alkyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksil- la, C^_2_alkoksilla tai di(C^_^-alkyyli)aminolla; tai C^j^-alkenyy- 2 60823 1 2 liä; tai R ja R voivat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, merkitä piperidyyliä, joka mahdollisesti on subs-tituoitu yhdellä tai useammalla C^g-alkyylillä tai yhdellä hydrok-silla tai yhdellä C^_^-alkoksikarbonyylillä; pyrrolidyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla C^_g-alkyylillä; heksametyleeni-iminoa; piperatsinyyliä, joka mahdollisesti on hiiliatomissa substituoitu C^_^-alkyylillä ja jossa toinen typpiatomeis-ta voi lisäksi sisältää substituentin R^, joka voi olla vety, C^_g-alkyyli, C^_g-hydroksialkyyli, C1_^-alkoksikarbonyyli, bentsyyliok-sikarbonyyli, formyyli, C^_g-alkanoyyli, di(C^^-alkyyli)aminosul-fonyyli, fenyyli(C^_^-alkyyli), naftyyli, pyridyyli, pyrimidyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä nitrolla tai trifluori-metyylillä tai yhdellä tai kahdella halogeenillä, Cj^-alkyylillä tai C-^^-alkoksilla; morfoliinoa; tiomorfoliinoa; tai tiatsoli-dinyyliä; ja 3 R on vety tai C^_3~alkyyli, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
On jo tullut tunnetuksi, että 2-amino-8-alkyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/T, 3-c£7pyrimidiini-6-karboksyylihappojohdannaisilla on antibakteerisia ominaisuuksia /Eur. J. Med. Chem. 9(1974) 591-596; FI-kuulutusjulkaisut 54 481, 56 Oli ja 62 084, DE-kuulutusjulkaisut 1 670 533 ja 2 143 369, DE-hakemusjulkaisut 2 338 325, 2 544 369 ja 2 733 194 sekä GB-patenttijulkaisut 1 426 070 ja 1 530 413/.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kuitenkin todettu olevan parempi antibakteerinen vaikutus kuin tunnetuilla pyridoZ.2,3-<J7-pyrimidiini-6-karboksyylihapoilla.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) 8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/^2.3-d/pyrimidiini-6-karboksyylihappo tai sen esteri, jolla on yleinen kaava II,
R3 O
(II) X Λ
A
3 60823 3 jossa R merkitsee vetyä tai alkyyliä, R merkitsee samaa kuin edellä ja X merkitsee halogeenia ja kun R merkitsee vetyä, X voi lisäksi merkitä alkyylimerkapto- tai alkoksiryhmää, jossa on 1-4 hiili-atomia, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava III, R1 (III) r2/ 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja mikäli saatu yhdiste on esteri, se saippuoidaan, tai b) 2-halogeeni-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydropyrido/T,3-d7~ pyrimidiini-6-karboksyylihappoesteri, jolla on kaava, 3 coor’
A
3 jossa R' merkitsee alkyyliä, R merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa, ja saatu 2-amino-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-/2,3-d_7pyrimidiini-6-karboksyylihappesteri dehydrataan ja saippuoidaan, tai c) 2-halogeeni-4-(N-2-alkoksikarbonyylialkyyli-N-syklopropyyli)-ami-no-pyrimidiini-5-karboksyylihappoesteri, jolla on kaava VIII, R3 n^W^coor’ jr (VIII) x^^^N^\N_ch -CH -COOR'
A
jossa R' ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa, ja saatu yhdiste syklisoidaan ja saatu tuote dehydrataan ja saippuoidaan.
, 6 S 8 2 3 4
Menetelmävaihtoehdon a mukaisesti kaavan I mukaisia 2-amino-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2, 3-^17pyrimidii-ni-6-karboksyylihappoja saadaan, jos pyrido/T, 3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihapon, jolla on kaava II, jossa R on vety, R"^ merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi tai alkyylimerkapto-tai alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava III, tai jos 2-halogeeni-pyrido7_2,3-d/-pyrimidiini-6-karboksyylihappoesteri, jolla on kaava II, jossa R on alkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa, mahdollisesti happoa sitovan aineen, kuten esim. trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, ja saadut 2-amino-pyrido/2,3-d7pyri-midiini-6-karboksyylihappoesterit saippuoidaan emäksisesti.
Menetelmävaihtoehdon c mukaisesti kaavan III mukaista amiinia vastaava amiinitähde voidaan myös liittää aikaisempana ajankohtana pyrimidiiniytimen 2-asemaan. Tällöin saadaan saattamalla kaavan VIII mukainen yhdiste reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa /reaktiovaiheiden kautta, jolloin 2,4-dikloori-6-metyyli-pyrimidiini-5-karboksyylihappoesterin molemmat klooriatomit on vaihdettu asteittain amiinitähteisiin vrt. Liebigs Ann. Chem. 1973, 1025-10357 kaavan XI mukainen 2,4-diamino-pyrimidiinikarboksyyli-happoesteri. Sen jälkeen suoritetaan Dieckmann-syklisointi, dehyd-raus esim. bromi/trietyyliamiinilla, ja saippuointi, jolloin saadaan kaava I mukainen 2-amino-pyridO/i7,3-d7pyrimidiini-6-karboksyy-lihappo.
f i r3 1 R i —OXR' ^k^COOR' I 1 --^ h1 ii N <^\N_(CH-)-COOR' -HC1 A Ά * , 2'2 XA N ^\n-(CH_) _coor·
A m *· A
VI11
Jos menetelmävaihtoehdon a mukaisesti esimerkiksi 2-etyyli-merkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5, 8-dihydro-pyrido/i2,3-d7pyrimi-diini-6-karboksyylihappo saatetaan reagoimaan N-metyylipiperatsii-nin kanssa, voidaan reaktionkulku ilmaista seuraavalla kaaviolla: 5 63823
J
N ^ ^ [ '"'jr —COOH /-^
Il J J + hn n-ch^-> H5C2S'""N |
A
o
/—v C00H
M ;ANAJ
A
+ C2H5SH
Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa eri menetelmien mukaisesti: 1) Hakijan aikaisemman ehdotuksen mukaisesti (DE-hakemusjulkaisu 28 080 70) sykloarasyloidaan 2-asemassa substituoidut kaavan IV mukaiset 4-kloori-pyrimidiini-5-karboksyylihappokloridit kaavan V mukaisilla β-syklopropyyliaminoakryylihappoestereillä kaavan II mukaisia karboksyylihappoja vastaaviksi estereiksi. Saippumoilla ne emäksisesti saadaan haluttuja, kaavan II mukaisia karboksyylihappoja.
R
i HC-COOR R g h^l^C0C1 fH ->
^ N , I Ι,τΛμΙΙ I.OH' ’ \ II
1 „ c A ^ X
V
Tämän menetelmän mukaisesti voidaan valmistaa edullisesti 2-alkyylimerkapto-- 8 -syklopropyyli-5-okso-pyrido/2,3-d/pyrimidiini- 6-karboksyylihappoja.
2) Toinen menetelmä lähtee 2-asemassa X:llä substituoiduista, kaavan VI mukaisista 4-halogeeni-pyrimidiini-5-karboksyylihappoes- 6 68823 tereistä, jotka reagoivat kaavan VII mukaisten /3-syklopropyyliami-no-propionihappoestereiden, edullisesti metyyli- tai etyyliesterei-den kanssa, joita saadaan helposti antamalla vastaavien akryylihap-poestereiden reagoida syklopropyyliamiinin kanssa, hyvin selektiivisesti vaihtaen 4-asemainen halogeeniatomi amiinitähteeseen, kaavan VIII mukaiseksi monosubstituutiotuotteeksi. Viimeksimainitut muuttuvat vahvan emäksen läsnäollessa, kuten esim. kalium-t-buta-nolaatin tai natriumhydridin läsnäollessa, Diekmann-syklisoinnin kaavan IX mukaisiksi tetra-hydro-pyrido/2",3-d7pyrimidiini-6-kar-boksyylihappoestereiksi. Käyttämällä bromia tai sulfuryylikloridia ja trietyyliamiinia tai pyridiiniä dehydrohalogenointiaineina saadaan kaavan IX mukaisesta yhdisteestä kaavan X mukainen karboksyyli-esteri, joka voidaan saippuoida emäksellä kaavan II mukaisiksi (R=H) karboksyylihapoiksi.
—coor ch2ch2coor 5 HN -~HC1 > χ. A N ^\Hal + Jf +NEt3 ^ F3 VI VII f
/'V^-COOR
N
N^-N- (CH2) 2COOR VIII
KOC(CH-)-
f Ϊ B3 P
KOH «Γ^Υ^Ύ^100* Br /NEt3 /A^A^COOR
II N F ^ r2 j N
^HAc jf J J ^ \ s
A A
IX
X
Kaavan IX mukaiset tetrahydrokarboksyylihappoesterit, joissa 3 R =CH3, voidaan dehydrata ainoastaan kloorianiililla tai rikillä tavanomaisissa reaktio-olosuhteissa kaavan X mukaisiksi yhdisteiksi.
7 68823 Käyttämällä bromia tai sulfuryylikloridia vaikutetaan tässä tapauksessa edullisesti 4-asemassa olevaan metyyliryhmään.
Laimennusaineina tulevat kysymykseen inertit orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti tolueeni, dioksaani, dimetyyli-formamidi, dimetyylisulfoksidi ja sulfolaani. Jos käytetään 2-al-kyylimerkapto-johdannaisen sijasta vastaavia 2-halogeeni-pyrido/2,3-d7* pyrimidiini-6-karboksyylihappoestereitä, niin silloin lisätään edullisesti happoa sitovaa ainetta. Sellaisina voivat toimia edullisesti alkalikarbonaatit, alkalihydroksidit, tert. orgaaniset emäkset, kuten esim. trietyyliamiini, pyridiini jne.
Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti. Yleensä työskennellään noin 20°:een ja noin 180°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 60-140°C:ssa.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös kohotetussa paineessa, erityisesti, kun on kysymys kaasumaisista ja alhaalla kiehuvista, kaavan III mukaisista amiineista. Yleensä työskennellään paineessa, joka noin 1- noin 100 bar, edullisesti 1-10 bar.
Menetelmää suoritettaessa käytetään 1 moolia karboksyylihap-poa kohden 1-4 moolia amiinia, edullisesti 1,5-2,5 moolia amiinia.
Uusina antibakteerisina vaikuttavina aineina mainittakoon yksittäin: 2-metyyliamino-, 2-dimetyyliamino-, 2-n-heksyyliamino-, 2-bentsyyliamino-, 2-(4-metoksibentsyyli-amino)-, 2-pyrrolidino-, 2-morofölino-, 2-piperidino-, 2-heksametyleeni-imino-, 2-piperatsino-, 2-(4-metyylipiperatsino)-, 2-(4-bentsyylipiperat-sino)-, 2-(4- f> -hydroksietyylipiperatsino)-, 2-(4-p-metoksibentsyyli-piperatsino)-, 2-pyrrolidino-4-metyyli- ja 2-morfolino-4-metyyli-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d7pyrimidiini-6-karboksyy-lihappo ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat tai alkalisuolat.
Kuten jo edellä todettiin keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on erinomaisia antimikrobisia ominaisuuksia.
Erityisesti niillä on laaja bakteriostaattinen ja bakteriosi-dinen vaikutusspektri, joka käsittää gram-positiiviset bakteerit, kuten stafylokokit ja streptokokit, ja gram-negatiiviset bakteerit kuten: Escherichia, Proteus, Providencia, Enterobacter, Klebsiella ja Pseudomonas. Minimiestopitoisuudet MIC(jig/ml) eräille kaavan I mukaisille yhdisteille ja vertailuyhdisteille on esitetty taulukossa I.
8 68823 i s i ; g i 1 I t" : j I 1 2 1-1 10 j m 30' - ! k
OJ rH O r-t ' O
I +> j I
0 I 1 £ !
j j __________ I I
u ό. ! ί ! s ω i
w <D , I
1 -1 , ' m >h : j 3 <D Γ0 j j 3 -H ^ 00 -r ^ 00 j
•Η Λ I
Ο CD I
+> Ή
•H ^ I
O-ι -—. ; i O rH-----------------------..............- 1
_p £ I
in i i (U Cn ! ji Ο. -H c i m 1
ξ W "j C OJ I
CUUgfM ,-ι ο , - i
•H M 3 ! I
a a · φ ! w s j
H I
in ! ° i 3 ;
x \ υ I 1 I
1 y * · '
3 ! O f I
Ή o !
3 ! 0 I
3 I -H j C30 CO 00 CO j
j x: ! I
Ι o ! i (Ö ί ι ! ! -3 ! ! w _ i_____________ J__________i j ^ ^ ^ : svH vf·*1 ! 2 ! <f S> , τ ‘ w -3 I V~C W ' < ·.., j 2 : _ Ö _ -¾ _ p ; U : ; , ^ -h u in f in ; ,........!__________________....,. ^________ _______________ö ________________________ 9 68823 » p- - I ί ' &
rH
3 Γ" i> rH
o m m m (/1 rH ' · * 1 3 o : ο ί o S ! ο ί
Oh ____ ί ά ! 05
<D
r—I rH
QJ CO
•H m rH IN IN
in X) ω
rH
.—. i—I ~~ nj e
O \ -H C
Λ! ΟΉ C
-P 3^0 (fl in (0 — υ g
ΓΊ 3 O rH rH
— U · 0) h w g H s o "" Λί tn ί M 3
3 ; O
rH j O
3 O
(0 U
Eh 0 rH 00 >1 CN : 00
X rH 00 00 CN
Pi rH 00 ιβ vi Λ
•P VIA
(SI
55 S as 8 8 8
I \ ^ 'V W
I /"A ..1 O-Z'^-'XI ., / i/1 /Λ < ) Γ; j s w z-<L *-< I n Q o i I ........_______________j______________!L.................. ! 10 6 882 3
Keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden parantunut antibak-teerinen vaikutus tulee erityisen selväksi esimerkkien 1 ja 7 mukaisissa yhdisteissä, jotka osoittautuivat paljon paremmiksi verrattuna 2-piperatsino-8-etyyli-5-okso-5, 8-dihydro-pyrido/_2,3-d7py-rimidiini-6-karboksyylihappoon ("Pipemidiini-happo") tai tunnettuun l-etyyli-7-metyyli-4-nafthyridoni-(1,8)-3-karboksyylihappoon ("Nalidiksiinihappo"; Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel, Band 2: Chemo-therapeutika, Verlag Chemie 1968, sivu 1568) in vitro tai in vivo Escherichia coli'n, Proteus-bakteerin, Klebsiella'n , Pseudomonas'in j.n.e. kohdalla. Minimiestopitoisuudet (MIC) määritettiin in vitro standardimenetelmällä Denley-Multipoint-Inokulaattorilla agarlaimen-nuskokeessa. Saadut tulokset käyvät ilmi taulukosta II, jossa on esitetty esimerkkien 1 ja 7 mukaisten yhdisteiden vaikutus sekä ko. tunnettujen yhdisteiden vaikutus. Voidaan todeta, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edullisempi antibakteerinen vaikutus kuin vertailuyhdisteillä.
il 6 S 8 2 3 •Η c
•H
•H
tn m λ:
—. ·Η tS^CSO^rHlOCSlO
0) Ό O ιο να in n m
C -H Λ CN <N
H H CU
(0 (tj (0 A
•H z x;
rH
:f0 >
H
Ui
Q I
" -H
— G
O -H
H -—' Ή
S -HO
g -H rHlDAIrHCNrHOO^lD
\ g O >H ro rs rH
tr> <D CU Ή
di CL CU CU
p '—’ Ή (0 3 CU Ä
tn O
H H
o s +> •h tn CU p o o -P tn tn -h m tl) o r- m in rs m •H -P rs rs rH rs g *h · " ** * •H CUg OoOOOCOOtSrHrs C O -H ro •h -p tn v | S tn cq Q)
•H
H g
H -H
C
O H
.* S
Λί H m p in rs rH · rs in «H m P g (0 -h ocoooooors^rts fn tn ro ro
W VI
H1
CO
in oo o 00 rH in o (0 oo ro o ro C \ P ·ν\ιοοοιοΓ^)Ηβιη C ro m rH a) o in ro iDinrOnjitJO+J®^
X Tl* rH rH rH rH O
•H rH rH rH (tj · · P -H-H(UQ)<l)tnXJgg
Q) rH rH -H -H -H P O O O
Φ OOtntntntupOO
P UUXIXI13+J<UPP
Λί ωωωο-ρωα) ρ · · I—I >—\ I—i P e tn tn
CQ WWZ««CUWCUCU
i2 68823
Keksinnön mukaisten yhdisteiden parantunut antibakteerinen vaikutus mahdollistaa niiden käytön vaikuttavina aineina sekä lääketieteessä että myös eläinlääketieteessä, jolloin niitä voidaan käyttää sekä systeemisten tai paikallisten bakteeri-infektioiden ennaltaehkäisemiseksi että myös hoitamiseksi, erityisesti urogeni-taalisysteemin sairauksien ennaltaehkäisemiseksi ja hoitamiseksi.
Uusien keksinnön mukaisten yhdisteiden ohella farmaseuttiset valmisteet sisältävät tavanomaisella tavalla ei-myrkyllisiä, inert-tejä, faramseuttisesti sopivia kantaja-aineita. Tällaisia farmaseuttisesti soveltuvia kantaja-aineita ovat esim. täyte- ja sivelyaineet, sideaineet, kosteutta säilyttävät aineet, liukenemista hidastavat aineet, imeytymistä kiihdyttävät aineet, kostut usaineet, adsorptio-aineet tai liukuaineet, joilla voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen koostumus. Tällaiset farmaseuttisesti soveltuvat kantaja-aineet ovat asiantuntijalle tunnettuja.
Farmaseuttisina valmisteina mainittakoon tabletit, lääkera-keet, kapselit, pillerit, granulaatit, peräpuikot, liuokset, suspensiot ja emulsiot, tahnat, salvat, geelit, voiteet, lotionit, jauheet ja sprayt. Tällaisten valmisteiden valmistus tapahtuu tunnettujen menetelmien mukaisesti tunnetulla tavalla esimerkiksi sekoittamalla uuteen keksinnön mukaiseen vaikuttavaan aineeseen tavanomaisia kantaja- ja lisäaineita. Vaikuttavaa ainetta tulee olla edelläesitetyis-sä farmaseuttisissa valmisteissa konsentraatiossa: noin 0,1-95,5 edullisesti noin 0,5-95 paino-% kokonaisseoksesta.
Tämänhetkistä tekniikan tasoa rikastuttaa uusien bakterio-sidisten aineiden käyttöönotto sellaisten bakteerien torjumiseksi, jotka ovat resistenttejä tunnettuja bakteriosidisia aineita vastaan.
Esimerkki 1 2-(4-metyyli-piperatsino)-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro- — 12 pyrido/2,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappo (I, R R N=4-metyy- 3 lipiperatsino, R =H)
Liuosta, jossa on 2,91 g 2-etyylimerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappoa ja 2,2 g N-metyylipiperatsiiniä 30 ml:ssa N-dimetyyliformamidia kuumennetaan 2,5 tuntia 110°C:ssa. Liuotin tislataan vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 2,4 g (73 % teoreettisesta saannosta) 2-(4-metyyli-piperatsino-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-_J7pyrimidiini-6-karboksyylihappoa, jonka sp. on 209-210°C.
13 68823
Esimerkit 2-55 Käytettäessä vastaavaa työskentelytapaa kuin esimerkissä 1.
Saadaan esimerkkien 2-55 karboksyylihapot. Ne on esitetty taulukos-12 3 sa 1. Ryhmien R , R ja R merkitykset viittaavat kaavaan I.
14 68823
Taulukko 1
Esimerkki R1 r2 R3 Hajoamispiste no. (°C) 2 -CH2CH2CH2CH2- CH3 253 3 -(CH2)20(CH2)2- CH3 270 4 -CH2CH2CH2CH2- H 306 5 -(CH2)20(CH2)2- H 264 6 -CH2(CH2)3CH2 H 252 7 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 246
H
8 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 178 + ) (ch2)2oh 9 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 232 10 -(CH0)0-N-(CH0)H 250 Z Z \ z z cooc2h5 11 CH3 CH3 H 228++* 12 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 302 so2n(ch3)2 13 -(CH2)2-CH-(CH2)2- H 207 C2H5 eristettiin N-hydroksyylietyylipiperatsiinisuolana ++^kaasumaista amiinia johdettiin 3 tuntia 110°C:ssa 2-alkyylimerkapto-pyrido/.2,3-d7pyrimidiinikarbok-syylihapon liuokseen 12 3
Esimerkki R R R Hajoamispiste no. (°C)
Taulukko 1 (jatkoa) 6 S 8 2 3 15 14 -CH2CH2(CH2)2CH2CH2- H 227 CH0CH0 < 3/ 3 15 -CH9-C-C-CH9- H 277 I \ CH3CH3 CH,
I J
16 -CH2-C-(CH2)2- H 267 tH3 CH,
I J
17 -CH2-C-(CH2)3- H 170 iH3 ch3 18 -(CH2)2-Ϊη-(CH2)2- H 212 19 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 229 ^H2»2C6H5 20 -(CH2)2CH=CH-CH2- H 245 21 -(CH2)2C(CH3) =CH-CH2- H 197 ch3 22 -(CH2)2-C-(CH2)2- H 276 6h3 23 -(CH2)2-f=CH-CH2- H 138 n_C8H17 24 -(CH2)2-N-(CH2) - H 226 CH2-C6H5 68823 12 3
Esimerkki R R R Hajoamispiste no. (°C) 16
Taulukko 1 (jatkoa) 25 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 228 0=C-CH(CH3)2 26 -(CH0)0-C=CH-CH„- H 173
Z Z | Z
n-C4H9 27 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 252 S>H5 28 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 217 ,CJ"CH3 ch3' ^ 29 -(CH0)0-N-(CH_)H 265 Z Z j z z OCH..
U 3 30 - (CH2) 2-Ijl- (CH2) 2- H 285
CHO
31 -(CH2)2-N-(CH2) - H 232 NO, o 32 H CH3 H 282++) 33 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 262 oo 34 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 218 -3-QT-cH3 + +) kaasumaista amiinia johdettiin 3 tuntia 110°C:ssa 2-alkyylimerkapto-pyrido£2,3-d7pyrimidiinikarbok-syylihapon liuokseen 68823 17 12 3
Esimerkki R R R Hajoamispiste no. <°C)
Taulukko 1 (jatkoa) 35 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 235 COOCH„C,Hc 2 6 5 CH_ CH0 | 3 | 3 36 -CH -CH-N-CH-CH-- H 142 2 I 2 C2H5 37 -(CH2)3-CH-CH2- H 287
OH
38 -(CH2)2-CH-(CH2) - H 215
OH
39 -(CH2)2-^-(CH2)2- H 232
Cl
Cl 40 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 237 i 'il cf3 41 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 314 42 CH3(CH2)5- H H 177 43 CH3 -CH2CH2OH H 194 44 H2C=CH-CH2- H H 265 45 CH3(CH2)ll“ H H 187 46 -(CH0)0-C ----- C-CH„- H 247 ch3 ch3 68823 12 3
Esimerkki R R R Hajoamispiste no. (°C) 18
Taulukko 1 (jatkoa) 47 (C2H5)2N-CH2CH2- H H 178 48 CH3OCH2CH2- H H 265 49 -CH2-CH2-S-CH2- H 284 50 -CH2CH-(CH2)3 H 188 cooc2h5 51 -(CH2)2-jtf-(CH2)2 H 190 (ch2)3oh 52 -(CH2)2-CH-(CH2)2 H 222 cooc2h5 53 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 299 in 54 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 342 1 -(CH2)2-S-(CH2)2 H 309 19 68823 Lähtöaineiden valmistus Lähtöaineina käytetyt 2-alkyylimerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d/pyrimidiini-6-karboksyylihapot voidaan syntetisoida käyttäen kahta erilaista menetelmää: A) Edellämainitun DE-hakemusjulkaisun 28 080 70 menetelmän mukaan.
B) käyttäen useampivaiheista reaktiosarjaa, esim. lähtien 4-kloori-2-etyylimerkapto-pyrimidiini-5-karboksyylihappo-etyyli-esteristä.
1) 2-etyylimerkapto-4-(N-2-etoksikarbonyylietyyli-N-syklo-propyyli)-amino-pyrimidiini-5-karboksyylihappoetyylies-teri (VIII, R-etyyli, X=etyylimerkapto, R3=H)
Liuokseen, jossa on 123 g 4-kloori-2-etyylimerkaptopyrimi-diini-5-karboksyylihappoetyyliesteriä 400 ml:ssa sykloheksaania lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen sekä nopeasti tiputtaen seos, jossa on 78,5 g β-syklopropyyli-amino-propionihappoetyyliesteriä ja 50,5 g trietyyliamiinia~10°C:ssa. Jäähaude poistetaan, jolloin lämpötila kohoaa ^ 35°C:een. Sen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön ajan, pestään vedellä, kuivataan Na2SO^:llä ja liuotin tislataan vakuumissa. Saadaan 168,1 g otsikonyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.
Reaktanttina käytettyä /3-syklopropyyliamino-propionihappo-etyyliesteria valmistettiin seuraavasti: -60°C...-70°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 57 g syklopro-pyyliamiinia 150 ml:ssa etanolia tiputetaan noin 3 tunnin sisällä 100 g -60°C:een jäähdytettyä, juuri tislattua akryylihappoetyyli-esteriä. Sitten annetaan hitaasti yön aikana lämmetä huoneen lämpötilaan, liuotin tislataan vakuumissa ja lopuksi fraktioidaan. 104-110°C:ssa/22 torr'ia saadaan 122 g /3-syklopropyyliamino-propio-nihappoetyyliesteriä.
2) 2-etyylimerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetra-hydro-pyrido/2/3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyyli- 3 esteri (IX), R=etyyli, X=etyylimerkapto, R =H) 168,1 g raakaa 2-etyylimerkapto-4-(N-2-etoksikarbonyyli-etyyli-N-syklopropyyli)-amino-pyrimidiini-5-karboksyylihappoetyyli-esteriä liuotetaan 600 ml:aan vedetöntä tolueeniä ja sekoittaen lisätään nopeasti 61,5 g kalium-tert.-butanolaattia. Annetaan seis- 20 6882 3 tä yön ajan, lisätään 35 g jääetikkaa ja 200 ml vettä, erotetaan faasit, tolueeniliuos pestään vielä kerran vedellä, kuivataan Na2SO^:llä ja tolueeni tislataan vakuumissa. Saadaan 168,1 g kar-boksyylihappoesteriä. Näyte, joka on kiteytetty uudelleen syklohek-saanista sulaa 86-89°C:ssa.
3) 2-etyylimerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-py- rido/2,3-~3r7pyrimidiini-6^karboksyylihappoetyyliesteri (X, 3 R=etyyli, X=etyylimerkapto, R = H) 168,1 g kohdan 2) mukaan valmistettua tetrahydro-pyrido-pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyyliesteriä liuotetaan 400 mlraan kloroformia ja jäällä jäähdyttäen lisätään nopeasti ^ 10-15°C :ssa tipoittain liuos, jossa on 80 g bromia 40 ml:ssa kloroformia. Sitten sekoitetaan vielä 10 min ajan ~ 10°C:ssa, lisätään 120 g tri-etyyliamiinia noin 10 min kuluessa ja jäähaude poistetaan, jolloin lämpötila kohoaa noin 60-65°C:een. Sekoitetaan vielä 1,5 tuntia, pestään kaksi kertaa kylmällä vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin tislataan vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen iso-propyylialkoholista. Saadaan 156 g 2-etyylimerkapto-8-syklopropyy-li-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappo-etyyliesteriä, jonka sp. on 138°C.
4) 2-etyylimerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro- pyrido/2,3r7pyrimidiini-6-karboksyy1ihappo (II, R=H, 3 X=etyylimerkapto, R =H) 110 g:aan kohdan 3) mukaan valmistettua esteriä lisätään liuos, jossa on 20 g kaliumhydroksidia 500 mlrssa vettä. Sekoittaen kuumennetaan 30 min ajan 85-95°C:ssa. Saatu liuos suodatetaan huoneen lämpötilassa ja saatetaan happameksi 25 g :11a jääetikkaa. Sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan vakuumikuivauskaa-pissa kalsiumkloridilla. Saadaan 85,3 g pyrido/2,3-d7pyrimidiini- 6-karboksyylihappoa, jonka sp. on 228-230°C, ja joka on riittävän puhdasta edelleensuoritettavaa reaktiota varten. Etanolista uudel-leenkiteytetty näyte sulaa 235-236°C:ssa.
Saman menetelmän mukaan valmistettiin myös vastaava 2-metyy-limerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-_57pyrimi-diini-6-karboksyylihappo, jonka sp. oli 251°C, saannon ollessa vertailukelpoinen .
21 6382 3
Esimerkki 56 2-piperidino-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido- ~_ _ ]_ 2 /2.3-d/pyrimidiini-6-karboksyylihappo (I, R , R N=piperi- dino, R^=H)
Liuokseen, jossa on 29,3 g 2-kloori-8-syklopropyyli-5-okso- 5,8-dihydro-pyridoZTf 3-37pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyylies-teriä 150 ml:ssa vedetöntä tolueeniä lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen tipoittain 18 g piperidiiniä (tai 8,6 g piperidii-niä ja 11 g trietyyliamiinia). Kuumennetaan 1 tunnin ajan paluu-jäähdyttäen kiehuvana, liuotin tislataan vakuumissa, jäännös liuotetaan veteen, sakka imusuodatetaan, se suspensoidaan 50 ml:aan etanolia ja siihen lisätään liuos, jossa on 6,2 g kaliumhydroksi-dia 80 ml:ssa vettä. Sitten kuumennetaan 2,5 tuntia paluujäähdyttäen kiehuvana, alkoholi tislataan vakuumissa, lisätään noin 100 ml H^Orta, suodatetaan ja suodos saatetaan happameksi jääetikalla.
Sakka imusuodatetaan, pestään IVOilla ja kuivataan vakuumikuivaus-kaapissa CaCl2:lla 80-100°C:ssa. Etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 26,7 g 2-piperidino-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-di-hydro-pyrido/_273id7pyrimidiini-6-karboksyylihappoa, jonka sp. on 2 50-2 52°C.
Tämän menetelmän mukaan voidaan valmistaa kaikkia muita taulukon 1 yhdisteitä paitsi 2-piperatsino-johdannaisia (no. 7), koska piperatsiini reagoi 2-kloori-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-py-rido/2~, 3id7pyrimidiini-6-karboksyylihappometyyliesterin kanssa mono- ja disubstituutiotuotteen seokseksi.
Lähtöaineen valmistus: Lähtöaineena käytettyä 2-kloori-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/y,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyyliesteriä voidaan valmistaa lähtien 2,4-dikloori-pyrimidiini-5-karboksyylihappo-etyyliesteristä 3 vaiheessa: 1) 2-kloori-4-(N-2-etoksikarbonyylietyyli-N-syklopropyyli)-amino-pyrimidiini-5-karboksyylihappoetyyliesteri (VIII, X=kloori, R=etyyli, R3-H)
Liuokseen, jossa on 22,1 g 2,4-dikloori-pyrimidiini-5-karbok-syylihappoetyyliesteriä 150 ml:ssa vedetöntä sykloheksaania lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen ^ 10-15°C:ssa tipoittain seos, jossa on 15,7 g ^-syklopropyyliamino-propionihappoetyyliesteriä ja 22 6 8 8 2 3 10,1 g trietyyliamiinia. Sekoitetaan 1 tunnin ajan 10-15°C:ssa, annetaan seistä yön ajan huoneen lämpötilassa, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan vakuumissa. Saadaan 34,1 g edelläolevaa esteriä ei-kiteytyvänä vaaleankeltaisena öljynä.
Vastaavasti valmistettiin 6-metyyliyhdistettä (VIII, X=kloo-ri, R=etyyli, R=CH^) lähtien 2,4-dikloori-6-metyyli-pyrimidiini- 5-karbonihappoetyyliesteristä.
2) 2-kloori-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido/2~, S-^pyrimidiini-g-karboksyylihappoetyyliesteri (IX, R=etyyli, X=kloori, R^=H)
Liuokseen, jossa on 34,1 g 2-kloori-4-(N-2-etoksikarbonyy-lietyyli-N-syklopropyyli)-amino-pyrimidiini-5-karboksyylihappoetyy-liesteriä 250 ml:ssa vedetöntä tolueeniä lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen annoksittain 11,2 g kalium-tert.-butanolaattia. Sekoitetaan 5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään 150 ml jäävettä, saatetaan happameksi 4n HCl:llä, erotetaan faasit, kuivataan Na_SO.:llä ja liuotin tislataan vakuumissa. Saadaan 25 g raakatuotetta, jota käytetään suoraan seuraavaan reaktiovaiheeseen.
Vastaava 4-metyyli-pyrido/2", 3-d7pyrimidiini-karboksyylihap-poetyyliesteri (IX, R=etyyli, X=kloori, R =01^) sulaa tolueeni/ke-vytbensiinistä uudelleenkiteyttämisen jälkeen 110-122°c:ssa.
3) 2-kloori-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido-Π ,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyyliesteri (X, 3 R=etyyli, X=kloori, R =H) 25 g kohdassa 2 kuvattua yhdistettä liuotetaan 100 mitään kloroformia ja jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään tipoittaan liuos, jossa on 11,7 g bromia 40 mltssa kloroformia 0-10°C:ssa. Sekoitetaan 30 min ajan 10°C:ssa, tiputetaan 10-15°C:ssa 15 g trietyyliamiinia hitaasti, sekoitetaan edelleen tunnin ajan jäällä jäähdyttäen ja sitten lopuksi 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Pestään jäävedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan vakuumissa. Sen jälkeen kun jäännös on kiteytetty uudelleen tolu-eeni/sykloheksaanista saadaan 16 g 2-kloori-8-syklopropyyli-5-ok-so-5,8-dihydro-pyrido/2,3id7pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyyli-esteriä, jonka sp. on 169°C.
23 6882 3
Esimerkki 57 2-pyrrolidino-8-syklopropyyli-5-okso-5, 8-dihydro-pyrido- 1 2 /2~,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappo (I, R R N = pyrroli- dino, - H)
Liuokseen, jossa on 17,1 g 2-kloori-4-(N-2-etoksikarbonyy-lietyyli-N-syklopropyyli)-amino-pyrimidiini-5-karboksyylihappo-etyyliesteria 100 ml:ssa vedetöntä tolueeniä lisätään tipoittain 7,8 g pyrrolidiiniä, jolloin liuoksen lämpötila kohoaa^ 40-50°C:een. Sekoitetaan 30 min ajan, keitetään 30 min ajan paluujäähdyttäen, pestään jäähtynyt liuos H^Ojlla, kuivataan Na2SO^:llä ja liuotin tislataan vakuumissa ja saadaan 18,5 g raakaa 2-pyrrolidino-4-(N-2-etoksikarbonyyli-etyyli-N-syklopropyyli)-amino-pyrimidiini- 5-karboksyylihappoetyyliesteriä, joka liuotetaan 120 mlraan tolueeniä ja johon lisätään nopeasti annoksittain 6,5 g kaiium-tert.-bu-tanolaattia. Annetaan seistä yön ajan huoneen lämpötilassa, lisätään 100 ml vettä ja 3,5 g jääetikkaa, erotetaan tolueenifaasi, pestään H^Orlla kuivataan Na2S0^:llä ja liuotin tislataan vakuumissa. Sykloheksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 12,5 g 2-pyrrolidini-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-pyridoZl,3-d7pvrimidiini-6-karboksyvlihappoetyyliesteriä, jonka sp. on 72-74°C, ja joka liuotetaan 150 ml:aan kloroformia ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen sekä tipoittain liuos, jossa on 6,2 g bromia 20 ml:ssa CHCl^ra. Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen sekä tipoittain 8,5 g trietyyliamiinia, sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa sekä tunnin ajan 50°C:ssa, pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja liuotin tislataan vakuumissa. Saadaan 11,5 g 2-pyrrolidino-8-syklopropyyli-5-okso-5,e-dihydro-pyrido^,3-d/py-rimidiini-6-karboksyylihappoetyyliesteriä, johon lisätään saippuoin-tia varten 50 ml etanolia ja liuos, jossa on 5 g kaliumhydroksidia 100 mlrssa vettä. Kuumennetaan 2 tuntia paluujäähdyttäen kiehuvana, alkoholi tislataan mahdollisimman täydellisesti vakuumissa, karbok-syylihappoinen suola saatetaan H20:n kanssa liuokseen, suodatetaan ja saatetaan happameksi jääetikka pH-arvoon 5. Sakka imusuodatetaan, pestään H20:lla ja kuivataan vakuumikuivauskaapissa CaCl2:lla 80-100°C:ssa. Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen dimetyyliforma-midi/etanolista saadaan 9,2 g 2-pyrrolidino-8-syklopropyyli-5-okso- 5,8-dihydro-pyrido/2.3-d7pyrimidiini-6-karboksvvlihappoa. jonka hajoamispiste on 306°C. (Taulukon 1. no 4).
24 6 8 8 2 3
Saman menetelmän mukaan valmistettiin myös 2-piperidino-sekä 2-morfolini-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2 ,3-d7-pyrimidiini-6-karboksyylihappoa (Taulukon 1. no:t 6 ja 5).
Esimerkki 58 2-pyrrolidino-4-metyyli-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-di- _ 2
hydro-pyrido/2,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappo (1/ R R
3 N=pyrrolidino, R =CH3) 3,4 g:aan 2-pyrrolidino-4-metyyli-8-syklopropyyli-5-okso- 5,6,7,8-tetrahydro-pyridoZ2,3-d/pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyy-liesteriä lisätään 100 ml tolueeniä ja 2,5 g kloorianiliinia. Lämmitetään 30 min ajan 80-90°C:ssa, liuotin tislataan vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Saatua 2,2 g esteriä, jonka sp. on 170-175°, kuumennetaan 20 ml:n etanolia kanssa ja liuoksen kanssa, jossa on 1,2 g kaliumhydroksidia 60 ml:ssa ^Orta 2,5 tunnin ajan paluujäähdyttäen kiehuvana. Alkoholi tislataan, suodatettu liuos saatetaan jääetikalla happameksi ja sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 1,6 g 2-pyrimidiini-6-karboksyylihappoa, jonka sp. on 253°C. (Taulukon 1 no. 2) .
Saman menetelmän mukaan valmistettiin myös taulukossa 1. no:11a 3 mainittua yhdistettä.
Lähtöaineen valmistus: Lähtöaineena käytettyä 2-pyrrolidino-4-metyyli-8-syklopropyy-li-5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido/2,3-57pyrimidiini-6-karboksvv-lihappo-etyyliesteriä valmistetaan seuraavasti: 31 g 2-kloori-4-metyyli-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido/2,3-d/-pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyyliesteriä liuotetaan 300 ml:aan tolueeniä ja lisätään tipoittain nopeasti 20 g pyrrolidiiniä, jolloin lämpötila kohoaa noin 40°C:een. Kuumennetaan 30 min ajan paluu jäähdyttäen kiehuvana, pestään vedellä, kuivataan Na2SOij:llä ja tislataan liuotin vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen pesubensiinistä (kp. 110-140°C). Saadaan 30 g värittömiä kiteitä, joiden sp. on 121-123°C.

Claims (7)

  1. 25
  2. 6 S 8 2 3
  3. 1. Menetelmä uusien, antibakteerisesti vaikuttavien 2-amino- 8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I, R3 0 nA-^0:ooh
  4. 1. J IJ I rvn I R A 1 2 jossa R ja R voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä; 2~alkyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu hyd- roksilla, C1 _3*-alkoksilla tai di (C1 _3-alkyyli) aminolla; tai C3_^3 — alkenyyliä; tai R^ ja R3 voivat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, merkitä piperidyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla _6~alkyylillä tai yhdellä hydroksilla tai yhdellä C^_^-alkoksikarbonyylillä; pyrrolidyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla C^_^-alkyylillä; heksametyleeni-iminoa; piperatsinyyliä, joka mahdollisesti on hiiliatomissa substituoitu C^_^-alkyyIillä ja jossa toinen typpiatomeista voi lisäksi sisältää substituentin R^, joka voi olla vety, _g-alkyyli, _g-hydroksialkyyli, C1_^-alkoksikarbo-nyyli, bentsyylioksikarbonyyli, formyyli, _g-alkanoyyli, di(C^_3~ alkyyli)aminosulfonyyli, fenyyli(C^_^-alkyyli), naftyyli, pyridyy-li, pyrimidyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä nitrolla tai trifluorimetyylillä tai yhdellä tai kahdella halogeenillä, _3-alkyylillä tai _3~alkoksilla; morfoliinoa; tiomorfoliinoa; tai tiatsolidinyyliä? ja 3 R on vety tai _3~alkyyli, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydropyrido/2,3-d/pyrimidiini- 6-karboksyylihappo tai sen esteri jolla on yleinen kaava II, J3 0 N'/W/Jk,^C00R (II) i I 1 X-'" \ N ^ N | Δ 26 68823 3 jossa R merkitsee vetyä tai alkyyliä, R merkitsee samaa kuin edellä ja X merkitsee halogeenia ja kun R merkitsee vetyä, X voi lisäksi merkitä alkyylimerkapto- tai alkoksiryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava III, R1 ^NH (III) R2" 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja, mikäli saatu yhdiste on esteri, se saippuoidaan, tai b) 2-halogeeni-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydropy-rido/,‘2,3-d/pyrimidiini-6-karboksyylihappoesteri , jolla on kaava, «3 9 l Ί X ^ COOR' N jl v N x I Δ 3 jossa R' merkitsee alkyyliä, R merkitsee samaa kuin edellä, ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa, ja saatu 2-amino-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido Cl,3-dJpyrimidiini-6-karboksyylihappoesteri dehydrataan ja saippuoidaan, tai c) 2-halogeeni-4-(N-2-alkoksikarbonyylialkyyli-N-syklopro- pyyli)-amino-pyrimidiini-5-karboksyylihappoesteri, jolla on kaava VIII, R3 X ^c°°R· (l (Vili) jr—\N N-CH- -CH0 -COOF.' 3 jossa R' ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa, ja saatu yhdiste syklisoidaan ja saatu tuote dehydrataan ja saippuoidaan.
  5. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-(4-metyyli-piperatsino) -8-syklopropvyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido^*2,3-dypyri- 27 6 8 8 2 3 midiini-6-karboksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-etyylimerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido-/'2,3-d/pyrimidiini-6-karboksyylihappo saatetaan reagoimaan N-metyy-lipiperatsiinin kanssa.
  6. 3. Patenttivaatimuksen 1a mukainen menetelmä 2-piperatsino- 8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d,7pyrimidiini-6-kar-boksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-etyy-limerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/f2,3-d_7pyrimi-diini-6-karboksyylihappo saatetaan reagoimaan piperatsiinin kanssa. 28 |ι __ 68823
  7. 1. Förfarande för framställning av nya, antibakteriella 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido/_2,3-d7pyrimidin-6- karboxylsyror med den allmänna formeln I, f o COOK rI Λν^νΝ ' 2> ' R A 1 2 väri R och R kan vara lika eller olika och star för väte; ci_-]2- alkyl, som eventuellt är substituerad med hydroxi, CΛ .,-alkoxi eller 1 1 2 di (C^ _2~alkyl) amino; eller ^-alkenyl; eller R och R kan till- sammans med den kväveatomen vid vilken de är bundna, stä för pipe-ridyl, som eventuellt är substituerad med en eller flera C. -ai- I “O kyler eller med en hydroxi eller med en _^-alkoxikarbonyl; pyr-rolidyl, som eventuellt är substituerad med en eller flera C., alkyler; hexametylenimino; piperazinyl, som eventuellt vid en kol-atom är substituerad med C^_^-alkyl och väri en av kväveatomerna kan därtill innehälla en substituent R^, som kan vara väte, C^_g-alkyl, C^_g-hydroxialkyl, C^_^-alkoxikarbonyl, bensyloxikarbony1, formyl, C^_g-alkanoyl, di(C^^-alkyl)aminosulfonyl, fenyl(C^_^-alkyl), naftyl, pyridyl, pyrimidyl eller fenyl, som kan vara substituerad med en nitro eller trifluormetyl eller med en eller tvä halogener, C^^-alkyler eller C1_^-alkoxer; morfolino; tiomorfo-lino; eller tiazolidinyl; och R^ är väte eller C^^-alkyl, samt farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att man a) omsätter en 8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido/.2,3-d7~ pyrimidin-6-karboxylsyra eller en ester därav, med den allmänna formeln II, |3 0 Il COOR p Xj ,ii) x I A 29 6 8 8 2 3 3 väri R star för väte eller alkyl, R har ovan angivna betydelse och X star för halogen och dä R star för väte, kan X därtill stä för en alkylmerkapto- eller alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, med en amin med formeln III, R1 ^NH (III) 1 2 väri R och R har ovan angivna betydelse, och om den erhällna fö-reningen är en ester, förtvälar den, eller b) omsätter en 2-halodjen-8-cyklopropyl-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hydro-pyrido£2,3-d7pyrimidin-6-karboxylsyraester med formeln, R3 0 C00R' I il N\ N ^ A 3 väri R' star för alkyl, R har ovan angivna betydelse och X är halogen, med en amin med formeln III, och dehydrerar och förtvälar den erhällna 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2 ,3-d/pyrimidin-6-karboxylsyraestern, eller c) omsätter en 2-halogen-4-(N-2-alkoxikarbonylalkyl-N-cyklo-propyl)-amino-pyrimidin-5-karboxylsyraester med formeln VIII, R3 ^ coor' N ^ II (VIII) X^N^\ N-CH2-CH2-COOR’ Λ 3 väri R' och R har ovan angivna betydelse och X är halogen, med en amin med formeln III, och cykliserar den erhällna föreningen och dehydrerar och förtvälar den erhällna produkten.
FI800266A 1979-02-01 1980-01-30 Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karboxylsyror FI68823C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI834051A FI834051A0 (fi) 1979-02-01 1980-01-30 Saosom fodertillsats anvaendbara 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d/pyrimidin-6-karboxylsyror och foerfarande foer deras framstaellning

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2903850 1979-02-01
DE19792903850 DE2903850A1 (de) 1979-02-01 1979-02-01 2-amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8- dihydro-pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu -pyrimidin-6-carnonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihrer verwendung als antibakterielle mittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI800266A7 FI800266A7 (fi) 1980-08-02
FI68823B FI68823B (fi) 1985-07-31
FI68823C true FI68823C (fi) 1985-11-11

Family

ID=6061940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI800266A FI68823C (fi) 1979-02-01 1980-01-30 Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karboxylsyror

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4556709A (fi)
EP (1) EP0014390B1 (fi)
JP (2) JPS5817758B2 (fi)
AT (1) ATE647T1 (fi)
AU (1) AU537475B2 (fi)
CA (1) CA1142923A (fi)
DE (2) DE2903850A1 (fi)
DK (1) DK152499C (fi)
ES (1) ES488186A1 (fi)
FI (1) FI68823C (fi)
IL (1) IL59253A (fi)
ZA (1) ZA80578B (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
IT1200470B (it) * 1985-05-10 1989-01-18 Schering Spa Composti ad attivita' antibatterica,loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative
GB2204867B (en) * 1986-12-02 1991-05-29 Malcolm Francis Graham Stevens Antifoliate pyrimidine compounds
US7642270B2 (en) 2005-09-14 2010-01-05 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido-pyrimidine as inhibitors of c-fms kinase
TW200800983A (en) * 2005-09-14 2008-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido-pyrimidines as inhibitors of C-FMS kinase
WO2009139834A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Bioactive compounds for treatment of cancer and neurodegenerative diseases

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4837279B1 (fi) * 1970-08-29 1973-11-09
US3673184A (en) * 1970-09-02 1972-06-27 Dainippon Pharmaceutical Co Certain 2-substituted-5,8-dihydro-5-oxopyrido{8 2,3-d{9 pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives
FR2194420B1 (fi) * 1972-08-02 1975-10-17 Bellon Labor Sa Roger
JPS5336478B2 (fi) * 1972-08-14 1978-10-03
GB1451912A (en) * 1972-08-14 1976-10-06 Dainippon Pharmaceutical Co 2-1-piperazino-5-oxopyrido-2,3-d-pyridine-6-carboxylic acids their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
US3992380A (en) * 1975-03-03 1976-11-16 Sterling Drug Inc. 5,8-Dihydro-5-oxo-2-(4-or 3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acids and esters
JPS5312889A (en) * 1976-07-22 1978-02-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd P-aminobenzylpiperazine dervatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5817758B2 (ja) 1983-04-09
EP0014390A1 (de) 1980-08-20
DK41880A (da) 1980-08-02
JPS55104281A (en) 1980-08-09
IL59253A0 (en) 1980-05-30
DK152499B (da) 1988-03-07
FI800266A7 (fi) 1980-08-02
CA1142923A (en) 1983-03-15
ATE647T1 (de) 1982-02-15
JPS5877816A (ja) 1983-05-11
DE3060162D1 (en) 1982-03-11
ES488186A1 (es) 1980-09-16
AU5502380A (en) 1980-08-07
DE2903850A1 (de) 1980-08-07
JPS6246523B2 (fi) 1987-10-02
ZA80578B (en) 1981-01-28
IL59253A (en) 1983-07-31
US4556709A (en) 1985-12-03
FI68823B (fi) 1985-07-31
EP0014390B1 (de) 1982-02-03
AU537475B2 (en) 1984-06-28
DK152499C (da) 1988-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71155C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido/1,2,3-de/ /1,4/bensoxazin-6-karboxylsyraderivat
US4690930A (en) Pyrazolo[4,3-c]quinoline-3-one and imidazo[4,3-c]cinnolin-3-one derivatives and their use as psychotropic agents
EP0404525B1 (en) Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use
TW593280B (en) CRF antagonistic quino- and quinazolines
DK161460B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carboxylsyrer
DK142498B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater.
JP2008505920A (ja) 抗菌剤
ZA200503233B (en) Pyridopyrimidinone compounds, method for production thereof and medicaments comprising the same
Ferrarini et al. Synthesis and evaluation of antimycobacterial activity of 4-phenyl-1, 8-naphthyridine derivatives
WO2019049024A1 (en) COMPOUNDS HAVING A BENZO [A] CARBAZOLE STRUCTURE AND THEIR USE
FI68823C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karboxylsyror
HU187356B (en) Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
EP0387802A2 (en) 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents
Wentland et al. Synthesis and bacterial DNA gyrase inhibitory properties of a spirocyclopropylquinolone derivative
NL8002610A (nl) Heterocyclische verbindingen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen.
EP0424851A1 (en) Quinolone compounds and a process for their preparation
CA2004693A1 (en) Antibacterial quinolone compounds
US3759912A (en) Quinoxalines
US5087621A (en) Substituted azetidinylisothiazolopyridone derivatives, their preparation and their application as medicinal products
Cecchetti et al. 1, 4‐Benzothiazine‐2‐carboxylic acid 1‐oxides as analogues of antibacterial quinolones
US5359066A (en) Certain tricyclic pyrido[3,2,1-ij]cinnoline-8-carboxylates, useful as antimicrobial agents
US4244952A (en) Imidazo[2&#39;,1&#39;:2,3]-thiazolo[5,4-c]pyridines and composition thereof for treating immune diseases
JPH08503224A (ja) β−カルボリンの新規製造方法
US4720495A (en) Benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids useful for treating bacterial infection
US4840953A (en) 9-(Substituted thio)-4H-pyrido[1,2,-A]pyrimidin-4-one derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT