FI68823C - Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karboxylsyror - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karboxylsyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI68823C FI68823C FI800266A FI800266A FI68823C FI 68823 C FI68823 C FI 68823C FI 800266 A FI800266 A FI 800266A FI 800266 A FI800266 A FI 800266A FI 68823 C FI68823 C FI 68823C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrimidine
- cyclopropyl
- carboxylic acid
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
\*λΜ&**\ KUULUTUSJULKAISU / ο ο λ 7 «fSHt *·Β] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 O 2 3 c Γη tentti s y en r. city 11 11 1935 (45) Γγtent (SD Kv Ik */lnt Cl 4 C 07 D ^71704 tf 07 D ^/Ο*», (51) Kv.lk. /Int.CI. £ Q? β c 0? D 221 :00) SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 800266 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 30.01 .80 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 30.01.80 (41) Tullut julkiseksi—Blivit offentlig 02.08.80
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.- n? ος
Patent- och registerstyrelsen 1 Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad ^ . U / . O 5 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 01 .02.79
Saksan L i i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2903850.^4 (71) Bayer Aktiengesel1schaft, Leverkusen, Saksan Liittotasava1ta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (72) Klaus Grohe, Odenthal, Hans-Joachim Zeiler, Velbert, Karl Georg Metzger, Wuppertal, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*4) Oy Koister Ab (5*0 Menetelmä uusien, antibakteerisesti vaikuttavien 2-amino-8-syk1o-propyy1i-5_okso-5,8-d ihydro-pyr ido/2,3_ci/pyr imid iini-6-karboksyy1i-happojen valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av nya, ant ibakter iel 1 a 2-amino-8-cyklopropy 1 -5-OXO-5,8-d ihydro-py r i do/2,3-d./-pyrimidin-6-karboxylsyror
Keksintö koskee menetelmää uusien, antibakteerisesti vaikuttavien 2-amino-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d7pyri-midiini-6-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I, R3 O
cooH
^ A
1 2 jossa R ja R voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä; C^_^2~alkyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksil- la, C^_2_alkoksilla tai di(C^_^-alkyyli)aminolla; tai C^j^-alkenyy- 2 60823 1 2 liä; tai R ja R voivat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, merkitä piperidyyliä, joka mahdollisesti on subs-tituoitu yhdellä tai useammalla C^g-alkyylillä tai yhdellä hydrok-silla tai yhdellä C^_^-alkoksikarbonyylillä; pyrrolidyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla C^_g-alkyylillä; heksametyleeni-iminoa; piperatsinyyliä, joka mahdollisesti on hiiliatomissa substituoitu C^_^-alkyylillä ja jossa toinen typpiatomeis-ta voi lisäksi sisältää substituentin R^, joka voi olla vety, C^_g-alkyyli, C^_g-hydroksialkyyli, C1_^-alkoksikarbonyyli, bentsyyliok-sikarbonyyli, formyyli, C^_g-alkanoyyli, di(C^^-alkyyli)aminosul-fonyyli, fenyyli(C^_^-alkyyli), naftyyli, pyridyyli, pyrimidyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä nitrolla tai trifluori-metyylillä tai yhdellä tai kahdella halogeenillä, Cj^-alkyylillä tai C-^^-alkoksilla; morfoliinoa; tiomorfoliinoa; tai tiatsoli-dinyyliä; ja 3 R on vety tai C^_3~alkyyli, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
On jo tullut tunnetuksi, että 2-amino-8-alkyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/T, 3-c£7pyrimidiini-6-karboksyylihappojohdannaisilla on antibakteerisia ominaisuuksia /Eur. J. Med. Chem. 9(1974) 591-596; FI-kuulutusjulkaisut 54 481, 56 Oli ja 62 084, DE-kuulutusjulkaisut 1 670 533 ja 2 143 369, DE-hakemusjulkaisut 2 338 325, 2 544 369 ja 2 733 194 sekä GB-patenttijulkaisut 1 426 070 ja 1 530 413/.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kuitenkin todettu olevan parempi antibakteerinen vaikutus kuin tunnetuilla pyridoZ.2,3-<J7-pyrimidiini-6-karboksyylihapoilla.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) 8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/^2.3-d/pyrimidiini-6-karboksyylihappo tai sen esteri, jolla on yleinen kaava II,
R3 O
(II) X Λ
A
3 60823 3 jossa R merkitsee vetyä tai alkyyliä, R merkitsee samaa kuin edellä ja X merkitsee halogeenia ja kun R merkitsee vetyä, X voi lisäksi merkitä alkyylimerkapto- tai alkoksiryhmää, jossa on 1-4 hiili-atomia, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava III, R1 (III) r2/ 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja mikäli saatu yhdiste on esteri, se saippuoidaan, tai b) 2-halogeeni-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydropyrido/T,3-d7~ pyrimidiini-6-karboksyylihappoesteri, jolla on kaava, 3 coor’
A
3 jossa R' merkitsee alkyyliä, R merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa, ja saatu 2-amino-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-/2,3-d_7pyrimidiini-6-karboksyylihappesteri dehydrataan ja saippuoidaan, tai c) 2-halogeeni-4-(N-2-alkoksikarbonyylialkyyli-N-syklopropyyli)-ami-no-pyrimidiini-5-karboksyylihappoesteri, jolla on kaava VIII, R3 n^W^coor’ jr (VIII) x^^^N^\N_ch -CH -COOR'
A
jossa R' ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa, ja saatu yhdiste syklisoidaan ja saatu tuote dehydrataan ja saippuoidaan.
, 6 S 8 2 3 4
Menetelmävaihtoehdon a mukaisesti kaavan I mukaisia 2-amino-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2, 3-^17pyrimidii-ni-6-karboksyylihappoja saadaan, jos pyrido/T, 3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihapon, jolla on kaava II, jossa R on vety, R"^ merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi tai alkyylimerkapto-tai alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava III, tai jos 2-halogeeni-pyrido7_2,3-d/-pyrimidiini-6-karboksyylihappoesteri, jolla on kaava II, jossa R on alkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa, mahdollisesti happoa sitovan aineen, kuten esim. trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, ja saadut 2-amino-pyrido/2,3-d7pyri-midiini-6-karboksyylihappoesterit saippuoidaan emäksisesti.
Menetelmävaihtoehdon c mukaisesti kaavan III mukaista amiinia vastaava amiinitähde voidaan myös liittää aikaisempana ajankohtana pyrimidiiniytimen 2-asemaan. Tällöin saadaan saattamalla kaavan VIII mukainen yhdiste reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa /reaktiovaiheiden kautta, jolloin 2,4-dikloori-6-metyyli-pyrimidiini-5-karboksyylihappoesterin molemmat klooriatomit on vaihdettu asteittain amiinitähteisiin vrt. Liebigs Ann. Chem. 1973, 1025-10357 kaavan XI mukainen 2,4-diamino-pyrimidiinikarboksyyli-happoesteri. Sen jälkeen suoritetaan Dieckmann-syklisointi, dehyd-raus esim. bromi/trietyyliamiinilla, ja saippuointi, jolloin saadaan kaava I mukainen 2-amino-pyridO/i7,3-d7pyrimidiini-6-karboksyy-lihappo.
f i r3 1 R i —OXR' ^k^COOR' I 1 --^ h1 ii N <^\N_(CH-)-COOR' -HC1 A Ά * , 2'2 XA N ^\n-(CH_) _coor·
A m *· A
VI11
Jos menetelmävaihtoehdon a mukaisesti esimerkiksi 2-etyyli-merkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5, 8-dihydro-pyrido/i2,3-d7pyrimi-diini-6-karboksyylihappo saatetaan reagoimaan N-metyylipiperatsii-nin kanssa, voidaan reaktionkulku ilmaista seuraavalla kaaviolla: 5 63823
J
N ^ ^ [ '"'jr —COOH /-^
Il J J + hn n-ch^-> H5C2S'""N |
A
o
/—v C00H
M ;ANAJ
A
+ C2H5SH
Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa eri menetelmien mukaisesti: 1) Hakijan aikaisemman ehdotuksen mukaisesti (DE-hakemusjulkaisu 28 080 70) sykloarasyloidaan 2-asemassa substituoidut kaavan IV mukaiset 4-kloori-pyrimidiini-5-karboksyylihappokloridit kaavan V mukaisilla β-syklopropyyliaminoakryylihappoestereillä kaavan II mukaisia karboksyylihappoja vastaaviksi estereiksi. Saippumoilla ne emäksisesti saadaan haluttuja, kaavan II mukaisia karboksyylihappoja.
R
i HC-COOR R g h^l^C0C1 fH ->
^ N , I Ι,τΛμΙΙ I.OH' ’ \ II
1 „ c A ^ X
V
Tämän menetelmän mukaisesti voidaan valmistaa edullisesti 2-alkyylimerkapto-- 8 -syklopropyyli-5-okso-pyrido/2,3-d/pyrimidiini- 6-karboksyylihappoja.
2) Toinen menetelmä lähtee 2-asemassa X:llä substituoiduista, kaavan VI mukaisista 4-halogeeni-pyrimidiini-5-karboksyylihappoes- 6 68823 tereistä, jotka reagoivat kaavan VII mukaisten /3-syklopropyyliami-no-propionihappoestereiden, edullisesti metyyli- tai etyyliesterei-den kanssa, joita saadaan helposti antamalla vastaavien akryylihap-poestereiden reagoida syklopropyyliamiinin kanssa, hyvin selektiivisesti vaihtaen 4-asemainen halogeeniatomi amiinitähteeseen, kaavan VIII mukaiseksi monosubstituutiotuotteeksi. Viimeksimainitut muuttuvat vahvan emäksen läsnäollessa, kuten esim. kalium-t-buta-nolaatin tai natriumhydridin läsnäollessa, Diekmann-syklisoinnin kaavan IX mukaisiksi tetra-hydro-pyrido/2",3-d7pyrimidiini-6-kar-boksyylihappoestereiksi. Käyttämällä bromia tai sulfuryylikloridia ja trietyyliamiinia tai pyridiiniä dehydrohalogenointiaineina saadaan kaavan IX mukaisesta yhdisteestä kaavan X mukainen karboksyyli-esteri, joka voidaan saippuoida emäksellä kaavan II mukaisiksi (R=H) karboksyylihapoiksi.
—coor ch2ch2coor 5 HN -~HC1 > χ. A N ^\Hal + Jf +NEt3 ^ F3 VI VII f
/'V^-COOR
N
N^-N- (CH2) 2COOR VIII
KOC(CH-)-
f Ϊ B3 P
KOH «Γ^Υ^Ύ^100* Br /NEt3 /A^A^COOR
II N F ^ r2 j N
^HAc jf J J ^ \ s
A A
IX
X
Kaavan IX mukaiset tetrahydrokarboksyylihappoesterit, joissa 3 R =CH3, voidaan dehydrata ainoastaan kloorianiililla tai rikillä tavanomaisissa reaktio-olosuhteissa kaavan X mukaisiksi yhdisteiksi.
7 68823 Käyttämällä bromia tai sulfuryylikloridia vaikutetaan tässä tapauksessa edullisesti 4-asemassa olevaan metyyliryhmään.
Laimennusaineina tulevat kysymykseen inertit orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti tolueeni, dioksaani, dimetyyli-formamidi, dimetyylisulfoksidi ja sulfolaani. Jos käytetään 2-al-kyylimerkapto-johdannaisen sijasta vastaavia 2-halogeeni-pyrido/2,3-d7* pyrimidiini-6-karboksyylihappoestereitä, niin silloin lisätään edullisesti happoa sitovaa ainetta. Sellaisina voivat toimia edullisesti alkalikarbonaatit, alkalihydroksidit, tert. orgaaniset emäkset, kuten esim. trietyyliamiini, pyridiini jne.
Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti. Yleensä työskennellään noin 20°:een ja noin 180°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 60-140°C:ssa.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös kohotetussa paineessa, erityisesti, kun on kysymys kaasumaisista ja alhaalla kiehuvista, kaavan III mukaisista amiineista. Yleensä työskennellään paineessa, joka noin 1- noin 100 bar, edullisesti 1-10 bar.
Menetelmää suoritettaessa käytetään 1 moolia karboksyylihap-poa kohden 1-4 moolia amiinia, edullisesti 1,5-2,5 moolia amiinia.
Uusina antibakteerisina vaikuttavina aineina mainittakoon yksittäin: 2-metyyliamino-, 2-dimetyyliamino-, 2-n-heksyyliamino-, 2-bentsyyliamino-, 2-(4-metoksibentsyyli-amino)-, 2-pyrrolidino-, 2-morofölino-, 2-piperidino-, 2-heksametyleeni-imino-, 2-piperatsino-, 2-(4-metyylipiperatsino)-, 2-(4-bentsyylipiperat-sino)-, 2-(4- f> -hydroksietyylipiperatsino)-, 2-(4-p-metoksibentsyyli-piperatsino)-, 2-pyrrolidino-4-metyyli- ja 2-morfolino-4-metyyli-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d7pyrimidiini-6-karboksyy-lihappo ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat tai alkalisuolat.
Kuten jo edellä todettiin keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on erinomaisia antimikrobisia ominaisuuksia.
Erityisesti niillä on laaja bakteriostaattinen ja bakteriosi-dinen vaikutusspektri, joka käsittää gram-positiiviset bakteerit, kuten stafylokokit ja streptokokit, ja gram-negatiiviset bakteerit kuten: Escherichia, Proteus, Providencia, Enterobacter, Klebsiella ja Pseudomonas. Minimiestopitoisuudet MIC(jig/ml) eräille kaavan I mukaisille yhdisteille ja vertailuyhdisteille on esitetty taulukossa I.
8 68823 i s i ; g i 1 I t" : j I 1 2 1-1 10 j m 30' - ! k
OJ rH O r-t ' O
I +> j I
0 I 1 £ !
j j __________ I I
u ό. ! ί ! s ω i
w <D , I
1 -1 , ' m >h : j 3 <D Γ0 j j 3 -H ^ 00 -r ^ 00 j
•Η Λ I
Ο CD I
+> Ή
•H ^ I
O-ι -—. ; i O rH-----------------------..............- 1
_p £ I
in i i (U Cn ! ji Ο. -H c i m 1
ξ W "j C OJ I
CUUgfM ,-ι ο , - i
•H M 3 ! I
a a · φ ! w s j
H I
in ! ° i 3 ;
x \ υ I 1 I
1 y * · '
3 ! O f I
Ή o !
3 ! 0 I
3 I -H j C30 CO 00 CO j
j x: ! I
Ι o ! i (Ö ί ι ! ! -3 ! ! w _ i_____________ J__________i j ^ ^ ^ : svH vf·*1 ! 2 ! <f S> , τ ‘ w -3 I V~C W ' < ·.., j 2 : _ Ö _ -¾ _ p ; U : ; , ^ -h u in f in ; ,........!__________________....,. ^________ _______________ö ________________________ 9 68823 » p- - I ί ' &
rH
3 Γ" i> rH
o m m m (/1 rH ' · * 1 3 o : ο ί o S ! ο ί
Oh ____ ί ά ! 05
<D
r—I rH
QJ CO
•H m rH IN IN
in X) ω
rH
.—. i—I ~~ nj e
O \ -H C
Λ! ΟΉ C
-P 3^0 (fl in (0 — υ g
ΓΊ 3 O rH rH
— U · 0) h w g H s o "" Λί tn ί M 3
3 ; O
rH j O
3 O
(0 U
Eh 0 rH 00 >1 CN : 00
X rH 00 00 CN
Pi rH 00 ιβ vi Λ
•P VIA
(SI
55 S as 8 8 8
I \ ^ 'V W
I /"A ..1 O-Z'^-'XI ., / i/1 /Λ < ) Γ; j s w z-<L *-< I n Q o i I ........_______________j______________!L.................. ! 10 6 882 3
Keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden parantunut antibak-teerinen vaikutus tulee erityisen selväksi esimerkkien 1 ja 7 mukaisissa yhdisteissä, jotka osoittautuivat paljon paremmiksi verrattuna 2-piperatsino-8-etyyli-5-okso-5, 8-dihydro-pyrido/_2,3-d7py-rimidiini-6-karboksyylihappoon ("Pipemidiini-happo") tai tunnettuun l-etyyli-7-metyyli-4-nafthyridoni-(1,8)-3-karboksyylihappoon ("Nalidiksiinihappo"; Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel, Band 2: Chemo-therapeutika, Verlag Chemie 1968, sivu 1568) in vitro tai in vivo Escherichia coli'n, Proteus-bakteerin, Klebsiella'n , Pseudomonas'in j.n.e. kohdalla. Minimiestopitoisuudet (MIC) määritettiin in vitro standardimenetelmällä Denley-Multipoint-Inokulaattorilla agarlaimen-nuskokeessa. Saadut tulokset käyvät ilmi taulukosta II, jossa on esitetty esimerkkien 1 ja 7 mukaisten yhdisteiden vaikutus sekä ko. tunnettujen yhdisteiden vaikutus. Voidaan todeta, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edullisempi antibakteerinen vaikutus kuin vertailuyhdisteillä.
il 6 S 8 2 3 •Η c
•H
•H
tn m λ:
—. ·Η tS^CSO^rHlOCSlO
0) Ό O ιο να in n m
C -H Λ CN <N
H H CU
(0 (tj (0 A
•H z x;
rH
:f0 >
H
Ui
Q I
" -H
— G
O -H
H -—' Ή
S -HO
g -H rHlDAIrHCNrHOO^lD
\ g O >H ro rs rH
tr> <D CU Ή
di CL CU CU
p '—’ Ή (0 3 CU Ä
tn O
H H
o s +> •h tn CU p o o -P tn tn -h m tl) o r- m in rs m •H -P rs rs rH rs g *h · " ** * •H CUg OoOOOCOOtSrHrs C O -H ro •h -p tn v | S tn cq Q)
•H
H g
H -H
C
O H
.* S
Λί H m p in rs rH · rs in «H m P g (0 -h ocoooooors^rts fn tn ro ro
W VI
H1
CO
in oo o 00 rH in o (0 oo ro o ro C \ P ·ν\ιοοοιοΓ^)Ηβιη C ro m rH a) o in ro iDinrOnjitJO+J®^
X Tl* rH rH rH rH O
•H rH rH rH (tj · · P -H-H(UQ)<l)tnXJgg
Q) rH rH -H -H -H P O O O
Φ OOtntntntupOO
P UUXIXI13+J<UPP
Λί ωωωο-ρωα) ρ · · I—I >—\ I—i P e tn tn
CQ WWZ««CUWCUCU
i2 68823
Keksinnön mukaisten yhdisteiden parantunut antibakteerinen vaikutus mahdollistaa niiden käytön vaikuttavina aineina sekä lääketieteessä että myös eläinlääketieteessä, jolloin niitä voidaan käyttää sekä systeemisten tai paikallisten bakteeri-infektioiden ennaltaehkäisemiseksi että myös hoitamiseksi, erityisesti urogeni-taalisysteemin sairauksien ennaltaehkäisemiseksi ja hoitamiseksi.
Uusien keksinnön mukaisten yhdisteiden ohella farmaseuttiset valmisteet sisältävät tavanomaisella tavalla ei-myrkyllisiä, inert-tejä, faramseuttisesti sopivia kantaja-aineita. Tällaisia farmaseuttisesti soveltuvia kantaja-aineita ovat esim. täyte- ja sivelyaineet, sideaineet, kosteutta säilyttävät aineet, liukenemista hidastavat aineet, imeytymistä kiihdyttävät aineet, kostut usaineet, adsorptio-aineet tai liukuaineet, joilla voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen koostumus. Tällaiset farmaseuttisesti soveltuvat kantaja-aineet ovat asiantuntijalle tunnettuja.
Farmaseuttisina valmisteina mainittakoon tabletit, lääkera-keet, kapselit, pillerit, granulaatit, peräpuikot, liuokset, suspensiot ja emulsiot, tahnat, salvat, geelit, voiteet, lotionit, jauheet ja sprayt. Tällaisten valmisteiden valmistus tapahtuu tunnettujen menetelmien mukaisesti tunnetulla tavalla esimerkiksi sekoittamalla uuteen keksinnön mukaiseen vaikuttavaan aineeseen tavanomaisia kantaja- ja lisäaineita. Vaikuttavaa ainetta tulee olla edelläesitetyis-sä farmaseuttisissa valmisteissa konsentraatiossa: noin 0,1-95,5 edullisesti noin 0,5-95 paino-% kokonaisseoksesta.
Tämänhetkistä tekniikan tasoa rikastuttaa uusien bakterio-sidisten aineiden käyttöönotto sellaisten bakteerien torjumiseksi, jotka ovat resistenttejä tunnettuja bakteriosidisia aineita vastaan.
Esimerkki 1 2-(4-metyyli-piperatsino)-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro- — 12 pyrido/2,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappo (I, R R N=4-metyy- 3 lipiperatsino, R =H)
Liuosta, jossa on 2,91 g 2-etyylimerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappoa ja 2,2 g N-metyylipiperatsiiniä 30 ml:ssa N-dimetyyliformamidia kuumennetaan 2,5 tuntia 110°C:ssa. Liuotin tislataan vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 2,4 g (73 % teoreettisesta saannosta) 2-(4-metyyli-piperatsino-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-_J7pyrimidiini-6-karboksyylihappoa, jonka sp. on 209-210°C.
13 68823
Esimerkit 2-55 Käytettäessä vastaavaa työskentelytapaa kuin esimerkissä 1.
Saadaan esimerkkien 2-55 karboksyylihapot. Ne on esitetty taulukos-12 3 sa 1. Ryhmien R , R ja R merkitykset viittaavat kaavaan I.
14 68823
Taulukko 1
Esimerkki R1 r2 R3 Hajoamispiste no. (°C) 2 -CH2CH2CH2CH2- CH3 253 3 -(CH2)20(CH2)2- CH3 270 4 -CH2CH2CH2CH2- H 306 5 -(CH2)20(CH2)2- H 264 6 -CH2(CH2)3CH2 H 252 7 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 246
H
8 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 178 + ) (ch2)2oh 9 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 232 10 -(CH0)0-N-(CH0)H 250 Z Z \ z z cooc2h5 11 CH3 CH3 H 228++* 12 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 302 so2n(ch3)2 13 -(CH2)2-CH-(CH2)2- H 207 C2H5 eristettiin N-hydroksyylietyylipiperatsiinisuolana ++^kaasumaista amiinia johdettiin 3 tuntia 110°C:ssa 2-alkyylimerkapto-pyrido/.2,3-d7pyrimidiinikarbok-syylihapon liuokseen 12 3
Esimerkki R R R Hajoamispiste no. (°C)
Taulukko 1 (jatkoa) 6 S 8 2 3 15 14 -CH2CH2(CH2)2CH2CH2- H 227 CH0CH0 < 3/ 3 15 -CH9-C-C-CH9- H 277 I \ CH3CH3 CH,
I J
16 -CH2-C-(CH2)2- H 267 tH3 CH,
I J
17 -CH2-C-(CH2)3- H 170 iH3 ch3 18 -(CH2)2-Ϊη-(CH2)2- H 212 19 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 229 ^H2»2C6H5 20 -(CH2)2CH=CH-CH2- H 245 21 -(CH2)2C(CH3) =CH-CH2- H 197 ch3 22 -(CH2)2-C-(CH2)2- H 276 6h3 23 -(CH2)2-f=CH-CH2- H 138 n_C8H17 24 -(CH2)2-N-(CH2) - H 226 CH2-C6H5 68823 12 3
Esimerkki R R R Hajoamispiste no. (°C) 16
Taulukko 1 (jatkoa) 25 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 228 0=C-CH(CH3)2 26 -(CH0)0-C=CH-CH„- H 173
Z Z | Z
n-C4H9 27 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 252 S>H5 28 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 217 ,CJ"CH3 ch3' ^ 29 -(CH0)0-N-(CH_)H 265 Z Z j z z OCH..
U 3 30 - (CH2) 2-Ijl- (CH2) 2- H 285
CHO
31 -(CH2)2-N-(CH2) - H 232 NO, o 32 H CH3 H 282++) 33 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 262 oo 34 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 218 -3-QT-cH3 + +) kaasumaista amiinia johdettiin 3 tuntia 110°C:ssa 2-alkyylimerkapto-pyrido£2,3-d7pyrimidiinikarbok-syylihapon liuokseen 68823 17 12 3
Esimerkki R R R Hajoamispiste no. <°C)
Taulukko 1 (jatkoa) 35 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 235 COOCH„C,Hc 2 6 5 CH_ CH0 | 3 | 3 36 -CH -CH-N-CH-CH-- H 142 2 I 2 C2H5 37 -(CH2)3-CH-CH2- H 287
OH
38 -(CH2)2-CH-(CH2) - H 215
OH
39 -(CH2)2-^-(CH2)2- H 232
Cl
Cl 40 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 237 i 'il cf3 41 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 314 42 CH3(CH2)5- H H 177 43 CH3 -CH2CH2OH H 194 44 H2C=CH-CH2- H H 265 45 CH3(CH2)ll“ H H 187 46 -(CH0)0-C ----- C-CH„- H 247 ch3 ch3 68823 12 3
Esimerkki R R R Hajoamispiste no. (°C) 18
Taulukko 1 (jatkoa) 47 (C2H5)2N-CH2CH2- H H 178 48 CH3OCH2CH2- H H 265 49 -CH2-CH2-S-CH2- H 284 50 -CH2CH-(CH2)3 H 188 cooc2h5 51 -(CH2)2-jtf-(CH2)2 H 190 (ch2)3oh 52 -(CH2)2-CH-(CH2)2 H 222 cooc2h5 53 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 299 in 54 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 342 1 -(CH2)2-S-(CH2)2 H 309 19 68823 Lähtöaineiden valmistus Lähtöaineina käytetyt 2-alkyylimerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d/pyrimidiini-6-karboksyylihapot voidaan syntetisoida käyttäen kahta erilaista menetelmää: A) Edellämainitun DE-hakemusjulkaisun 28 080 70 menetelmän mukaan.
B) käyttäen useampivaiheista reaktiosarjaa, esim. lähtien 4-kloori-2-etyylimerkapto-pyrimidiini-5-karboksyylihappo-etyyli-esteristä.
1) 2-etyylimerkapto-4-(N-2-etoksikarbonyylietyyli-N-syklo-propyyli)-amino-pyrimidiini-5-karboksyylihappoetyylies-teri (VIII, R-etyyli, X=etyylimerkapto, R3=H)
Liuokseen, jossa on 123 g 4-kloori-2-etyylimerkaptopyrimi-diini-5-karboksyylihappoetyyliesteriä 400 ml:ssa sykloheksaania lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen sekä nopeasti tiputtaen seos, jossa on 78,5 g β-syklopropyyli-amino-propionihappoetyyliesteriä ja 50,5 g trietyyliamiinia~10°C:ssa. Jäähaude poistetaan, jolloin lämpötila kohoaa ^ 35°C:een. Sen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön ajan, pestään vedellä, kuivataan Na2SO^:llä ja liuotin tislataan vakuumissa. Saadaan 168,1 g otsikonyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.
Reaktanttina käytettyä /3-syklopropyyliamino-propionihappo-etyyliesteria valmistettiin seuraavasti: -60°C...-70°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 57 g syklopro-pyyliamiinia 150 ml:ssa etanolia tiputetaan noin 3 tunnin sisällä 100 g -60°C:een jäähdytettyä, juuri tislattua akryylihappoetyyli-esteriä. Sitten annetaan hitaasti yön aikana lämmetä huoneen lämpötilaan, liuotin tislataan vakuumissa ja lopuksi fraktioidaan. 104-110°C:ssa/22 torr'ia saadaan 122 g /3-syklopropyyliamino-propio-nihappoetyyliesteriä.
2) 2-etyylimerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetra-hydro-pyrido/2/3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyyli- 3 esteri (IX), R=etyyli, X=etyylimerkapto, R =H) 168,1 g raakaa 2-etyylimerkapto-4-(N-2-etoksikarbonyyli-etyyli-N-syklopropyyli)-amino-pyrimidiini-5-karboksyylihappoetyyli-esteriä liuotetaan 600 ml:aan vedetöntä tolueeniä ja sekoittaen lisätään nopeasti 61,5 g kalium-tert.-butanolaattia. Annetaan seis- 20 6882 3 tä yön ajan, lisätään 35 g jääetikkaa ja 200 ml vettä, erotetaan faasit, tolueeniliuos pestään vielä kerran vedellä, kuivataan Na2SO^:llä ja tolueeni tislataan vakuumissa. Saadaan 168,1 g kar-boksyylihappoesteriä. Näyte, joka on kiteytetty uudelleen syklohek-saanista sulaa 86-89°C:ssa.
3) 2-etyylimerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-py- rido/2,3-~3r7pyrimidiini-6^karboksyylihappoetyyliesteri (X, 3 R=etyyli, X=etyylimerkapto, R = H) 168,1 g kohdan 2) mukaan valmistettua tetrahydro-pyrido-pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyyliesteriä liuotetaan 400 mlraan kloroformia ja jäällä jäähdyttäen lisätään nopeasti ^ 10-15°C :ssa tipoittain liuos, jossa on 80 g bromia 40 ml:ssa kloroformia. Sitten sekoitetaan vielä 10 min ajan ~ 10°C:ssa, lisätään 120 g tri-etyyliamiinia noin 10 min kuluessa ja jäähaude poistetaan, jolloin lämpötila kohoaa noin 60-65°C:een. Sekoitetaan vielä 1,5 tuntia, pestään kaksi kertaa kylmällä vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin tislataan vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen iso-propyylialkoholista. Saadaan 156 g 2-etyylimerkapto-8-syklopropyy-li-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappo-etyyliesteriä, jonka sp. on 138°C.
4) 2-etyylimerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro- pyrido/2,3r7pyrimidiini-6-karboksyy1ihappo (II, R=H, 3 X=etyylimerkapto, R =H) 110 g:aan kohdan 3) mukaan valmistettua esteriä lisätään liuos, jossa on 20 g kaliumhydroksidia 500 mlrssa vettä. Sekoittaen kuumennetaan 30 min ajan 85-95°C:ssa. Saatu liuos suodatetaan huoneen lämpötilassa ja saatetaan happameksi 25 g :11a jääetikkaa. Sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan vakuumikuivauskaa-pissa kalsiumkloridilla. Saadaan 85,3 g pyrido/2,3-d7pyrimidiini- 6-karboksyylihappoa, jonka sp. on 228-230°C, ja joka on riittävän puhdasta edelleensuoritettavaa reaktiota varten. Etanolista uudel-leenkiteytetty näyte sulaa 235-236°C:ssa.
Saman menetelmän mukaan valmistettiin myös vastaava 2-metyy-limerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-_57pyrimi-diini-6-karboksyylihappo, jonka sp. oli 251°C, saannon ollessa vertailukelpoinen .
21 6382 3
Esimerkki 56 2-piperidino-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido- ~_ _ ]_ 2 /2.3-d/pyrimidiini-6-karboksyylihappo (I, R , R N=piperi- dino, R^=H)
Liuokseen, jossa on 29,3 g 2-kloori-8-syklopropyyli-5-okso- 5,8-dihydro-pyridoZTf 3-37pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyylies-teriä 150 ml:ssa vedetöntä tolueeniä lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen tipoittain 18 g piperidiiniä (tai 8,6 g piperidii-niä ja 11 g trietyyliamiinia). Kuumennetaan 1 tunnin ajan paluu-jäähdyttäen kiehuvana, liuotin tislataan vakuumissa, jäännös liuotetaan veteen, sakka imusuodatetaan, se suspensoidaan 50 ml:aan etanolia ja siihen lisätään liuos, jossa on 6,2 g kaliumhydroksi-dia 80 ml:ssa vettä. Sitten kuumennetaan 2,5 tuntia paluujäähdyttäen kiehuvana, alkoholi tislataan vakuumissa, lisätään noin 100 ml H^Orta, suodatetaan ja suodos saatetaan happameksi jääetikalla.
Sakka imusuodatetaan, pestään IVOilla ja kuivataan vakuumikuivaus-kaapissa CaCl2:lla 80-100°C:ssa. Etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 26,7 g 2-piperidino-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-di-hydro-pyrido/_273id7pyrimidiini-6-karboksyylihappoa, jonka sp. on 2 50-2 52°C.
Tämän menetelmän mukaan voidaan valmistaa kaikkia muita taulukon 1 yhdisteitä paitsi 2-piperatsino-johdannaisia (no. 7), koska piperatsiini reagoi 2-kloori-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-py-rido/2~, 3id7pyrimidiini-6-karboksyylihappometyyliesterin kanssa mono- ja disubstituutiotuotteen seokseksi.
Lähtöaineen valmistus: Lähtöaineena käytettyä 2-kloori-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/y,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyyliesteriä voidaan valmistaa lähtien 2,4-dikloori-pyrimidiini-5-karboksyylihappo-etyyliesteristä 3 vaiheessa: 1) 2-kloori-4-(N-2-etoksikarbonyylietyyli-N-syklopropyyli)-amino-pyrimidiini-5-karboksyylihappoetyyliesteri (VIII, X=kloori, R=etyyli, R3-H)
Liuokseen, jossa on 22,1 g 2,4-dikloori-pyrimidiini-5-karbok-syylihappoetyyliesteriä 150 ml:ssa vedetöntä sykloheksaania lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen ^ 10-15°C:ssa tipoittain seos, jossa on 15,7 g ^-syklopropyyliamino-propionihappoetyyliesteriä ja 22 6 8 8 2 3 10,1 g trietyyliamiinia. Sekoitetaan 1 tunnin ajan 10-15°C:ssa, annetaan seistä yön ajan huoneen lämpötilassa, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan vakuumissa. Saadaan 34,1 g edelläolevaa esteriä ei-kiteytyvänä vaaleankeltaisena öljynä.
Vastaavasti valmistettiin 6-metyyliyhdistettä (VIII, X=kloo-ri, R=etyyli, R=CH^) lähtien 2,4-dikloori-6-metyyli-pyrimidiini- 5-karbonihappoetyyliesteristä.
2) 2-kloori-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido/2~, S-^pyrimidiini-g-karboksyylihappoetyyliesteri (IX, R=etyyli, X=kloori, R^=H)
Liuokseen, jossa on 34,1 g 2-kloori-4-(N-2-etoksikarbonyy-lietyyli-N-syklopropyyli)-amino-pyrimidiini-5-karboksyylihappoetyy-liesteriä 250 ml:ssa vedetöntä tolueeniä lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen annoksittain 11,2 g kalium-tert.-butanolaattia. Sekoitetaan 5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään 150 ml jäävettä, saatetaan happameksi 4n HCl:llä, erotetaan faasit, kuivataan Na_SO.:llä ja liuotin tislataan vakuumissa. Saadaan 25 g raakatuotetta, jota käytetään suoraan seuraavaan reaktiovaiheeseen.
Vastaava 4-metyyli-pyrido/2", 3-d7pyrimidiini-karboksyylihap-poetyyliesteri (IX, R=etyyli, X=kloori, R =01^) sulaa tolueeni/ke-vytbensiinistä uudelleenkiteyttämisen jälkeen 110-122°c:ssa.
3) 2-kloori-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido-Π ,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyyliesteri (X, 3 R=etyyli, X=kloori, R =H) 25 g kohdassa 2 kuvattua yhdistettä liuotetaan 100 mitään kloroformia ja jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään tipoittaan liuos, jossa on 11,7 g bromia 40 mltssa kloroformia 0-10°C:ssa. Sekoitetaan 30 min ajan 10°C:ssa, tiputetaan 10-15°C:ssa 15 g trietyyliamiinia hitaasti, sekoitetaan edelleen tunnin ajan jäällä jäähdyttäen ja sitten lopuksi 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Pestään jäävedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan vakuumissa. Sen jälkeen kun jäännös on kiteytetty uudelleen tolu-eeni/sykloheksaanista saadaan 16 g 2-kloori-8-syklopropyyli-5-ok-so-5,8-dihydro-pyrido/2,3id7pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyyli-esteriä, jonka sp. on 169°C.
23 6882 3
Esimerkki 57 2-pyrrolidino-8-syklopropyyli-5-okso-5, 8-dihydro-pyrido- 1 2 /2~,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappo (I, R R N = pyrroli- dino, - H)
Liuokseen, jossa on 17,1 g 2-kloori-4-(N-2-etoksikarbonyy-lietyyli-N-syklopropyyli)-amino-pyrimidiini-5-karboksyylihappo-etyyliesteria 100 ml:ssa vedetöntä tolueeniä lisätään tipoittain 7,8 g pyrrolidiiniä, jolloin liuoksen lämpötila kohoaa^ 40-50°C:een. Sekoitetaan 30 min ajan, keitetään 30 min ajan paluujäähdyttäen, pestään jäähtynyt liuos H^Ojlla, kuivataan Na2SO^:llä ja liuotin tislataan vakuumissa ja saadaan 18,5 g raakaa 2-pyrrolidino-4-(N-2-etoksikarbonyyli-etyyli-N-syklopropyyli)-amino-pyrimidiini- 5-karboksyylihappoetyyliesteriä, joka liuotetaan 120 mlraan tolueeniä ja johon lisätään nopeasti annoksittain 6,5 g kaiium-tert.-bu-tanolaattia. Annetaan seistä yön ajan huoneen lämpötilassa, lisätään 100 ml vettä ja 3,5 g jääetikkaa, erotetaan tolueenifaasi, pestään H^Orlla kuivataan Na2S0^:llä ja liuotin tislataan vakuumissa. Sykloheksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 12,5 g 2-pyrrolidini-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-pyridoZl,3-d7pvrimidiini-6-karboksyvlihappoetyyliesteriä, jonka sp. on 72-74°C, ja joka liuotetaan 150 ml:aan kloroformia ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen sekä tipoittain liuos, jossa on 6,2 g bromia 20 ml:ssa CHCl^ra. Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen sekä tipoittain 8,5 g trietyyliamiinia, sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa sekä tunnin ajan 50°C:ssa, pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja liuotin tislataan vakuumissa. Saadaan 11,5 g 2-pyrrolidino-8-syklopropyyli-5-okso-5,e-dihydro-pyrido^,3-d/py-rimidiini-6-karboksyylihappoetyyliesteriä, johon lisätään saippuoin-tia varten 50 ml etanolia ja liuos, jossa on 5 g kaliumhydroksidia 100 mlrssa vettä. Kuumennetaan 2 tuntia paluujäähdyttäen kiehuvana, alkoholi tislataan mahdollisimman täydellisesti vakuumissa, karbok-syylihappoinen suola saatetaan H20:n kanssa liuokseen, suodatetaan ja saatetaan happameksi jääetikka pH-arvoon 5. Sakka imusuodatetaan, pestään H20:lla ja kuivataan vakuumikuivauskaapissa CaCl2:lla 80-100°C:ssa. Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen dimetyyliforma-midi/etanolista saadaan 9,2 g 2-pyrrolidino-8-syklopropyyli-5-okso- 5,8-dihydro-pyrido/2.3-d7pyrimidiini-6-karboksvvlihappoa. jonka hajoamispiste on 306°C. (Taulukon 1. no 4).
24 6 8 8 2 3
Saman menetelmän mukaan valmistettiin myös 2-piperidino-sekä 2-morfolini-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2 ,3-d7-pyrimidiini-6-karboksyylihappoa (Taulukon 1. no:t 6 ja 5).
Esimerkki 58 2-pyrrolidino-4-metyyli-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-di- _ 2
hydro-pyrido/2,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappo (1/ R R
3 N=pyrrolidino, R =CH3) 3,4 g:aan 2-pyrrolidino-4-metyyli-8-syklopropyyli-5-okso- 5,6,7,8-tetrahydro-pyridoZ2,3-d/pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyy-liesteriä lisätään 100 ml tolueeniä ja 2,5 g kloorianiliinia. Lämmitetään 30 min ajan 80-90°C:ssa, liuotin tislataan vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Saatua 2,2 g esteriä, jonka sp. on 170-175°, kuumennetaan 20 ml:n etanolia kanssa ja liuoksen kanssa, jossa on 1,2 g kaliumhydroksidia 60 ml:ssa ^Orta 2,5 tunnin ajan paluujäähdyttäen kiehuvana. Alkoholi tislataan, suodatettu liuos saatetaan jääetikalla happameksi ja sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 1,6 g 2-pyrimidiini-6-karboksyylihappoa, jonka sp. on 253°C. (Taulukon 1 no. 2) .
Saman menetelmän mukaan valmistettiin myös taulukossa 1. no:11a 3 mainittua yhdistettä.
Lähtöaineen valmistus: Lähtöaineena käytettyä 2-pyrrolidino-4-metyyli-8-syklopropyy-li-5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido/2,3-57pyrimidiini-6-karboksvv-lihappo-etyyliesteriä valmistetaan seuraavasti: 31 g 2-kloori-4-metyyli-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido/2,3-d/-pyrimidiini-6-karboksyylihappoetyyliesteriä liuotetaan 300 ml:aan tolueeniä ja lisätään tipoittain nopeasti 20 g pyrrolidiiniä, jolloin lämpötila kohoaa noin 40°C:een. Kuumennetaan 30 min ajan paluu jäähdyttäen kiehuvana, pestään vedellä, kuivataan Na2SOij:llä ja tislataan liuotin vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen pesubensiinistä (kp. 110-140°C). Saadaan 30 g värittömiä kiteitä, joiden sp. on 121-123°C.
Claims (7)
- 25
- 6 S 8 2 3
- 1. Menetelmä uusien, antibakteerisesti vaikuttavien 2-amino- 8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d7pyrimidiini-6-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I, R3 0 nA-^0:ooh
- 1. J IJ I rvn I R A 1 2 jossa R ja R voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä; 2~alkyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu hyd- roksilla, C1 _3*-alkoksilla tai di (C1 _3-alkyyli) aminolla; tai C3_^3 — alkenyyliä; tai R^ ja R3 voivat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, merkitä piperidyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla _6~alkyylillä tai yhdellä hydroksilla tai yhdellä C^_^-alkoksikarbonyylillä; pyrrolidyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla C^_^-alkyylillä; heksametyleeni-iminoa; piperatsinyyliä, joka mahdollisesti on hiiliatomissa substituoitu C^_^-alkyyIillä ja jossa toinen typpiatomeista voi lisäksi sisältää substituentin R^, joka voi olla vety, _g-alkyyli, _g-hydroksialkyyli, C1_^-alkoksikarbo-nyyli, bentsyylioksikarbonyyli, formyyli, _g-alkanoyyli, di(C^_3~ alkyyli)aminosulfonyyli, fenyyli(C^_^-alkyyli), naftyyli, pyridyy-li, pyrimidyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä nitrolla tai trifluorimetyylillä tai yhdellä tai kahdella halogeenillä, _3-alkyylillä tai _3~alkoksilla; morfoliinoa; tiomorfoliinoa; tai tiatsolidinyyliä? ja 3 R on vety tai _3~alkyyli, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydropyrido/2,3-d/pyrimidiini- 6-karboksyylihappo tai sen esteri jolla on yleinen kaava II, J3 0 N'/W/Jk,^C00R (II) i I 1 X-'" \ N ^ N | Δ 26 68823 3 jossa R merkitsee vetyä tai alkyyliä, R merkitsee samaa kuin edellä ja X merkitsee halogeenia ja kun R merkitsee vetyä, X voi lisäksi merkitä alkyylimerkapto- tai alkoksiryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava III, R1 ^NH (III) R2" 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja, mikäli saatu yhdiste on esteri, se saippuoidaan, tai b) 2-halogeeni-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydropy-rido/,‘2,3-d/pyrimidiini-6-karboksyylihappoesteri , jolla on kaava, «3 9 l Ί X ^ COOR' N jl v N x I Δ 3 jossa R' merkitsee alkyyliä, R merkitsee samaa kuin edellä, ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa, ja saatu 2-amino-8-syklopropyyli-5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido Cl,3-dJpyrimidiini-6-karboksyylihappoesteri dehydrataan ja saippuoidaan, tai c) 2-halogeeni-4-(N-2-alkoksikarbonyylialkyyli-N-syklopro- pyyli)-amino-pyrimidiini-5-karboksyylihappoesteri, jolla on kaava VIII, R3 X ^c°°R· (l (Vili) jr—\N N-CH- -CH0 -COOF.' 3 jossa R' ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa, ja saatu yhdiste syklisoidaan ja saatu tuote dehydrataan ja saippuoidaan.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-(4-metyyli-piperatsino) -8-syklopropvyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido^*2,3-dypyri- 27 6 8 8 2 3 midiini-6-karboksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-etyylimerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido-/'2,3-d/pyrimidiini-6-karboksyylihappo saatetaan reagoimaan N-metyy-lipiperatsiinin kanssa.
- 3. Patenttivaatimuksen 1a mukainen menetelmä 2-piperatsino- 8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d,7pyrimidiini-6-kar-boksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-etyy-limerkapto-8-syklopropyyli-5-okso-5,8-dihydro-pyrido/f2,3-d_7pyrimi-diini-6-karboksyylihappo saatetaan reagoimaan piperatsiinin kanssa. 28 |ι __ 68823
- 1. Förfarande för framställning av nya, antibakteriella 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido/_2,3-d7pyrimidin-6- karboxylsyror med den allmänna formeln I, f o COOK rI Λν^νΝ ' 2> ' R A 1 2 väri R och R kan vara lika eller olika och star för väte; ci_-]2- alkyl, som eventuellt är substituerad med hydroxi, CΛ .,-alkoxi eller 1 1 2 di (C^ _2~alkyl) amino; eller ^-alkenyl; eller R och R kan till- sammans med den kväveatomen vid vilken de är bundna, stä för pipe-ridyl, som eventuellt är substituerad med en eller flera C. -ai- I “O kyler eller med en hydroxi eller med en _^-alkoxikarbonyl; pyr-rolidyl, som eventuellt är substituerad med en eller flera C., alkyler; hexametylenimino; piperazinyl, som eventuellt vid en kol-atom är substituerad med C^_^-alkyl och väri en av kväveatomerna kan därtill innehälla en substituent R^, som kan vara väte, C^_g-alkyl, C^_g-hydroxialkyl, C^_^-alkoxikarbonyl, bensyloxikarbony1, formyl, C^_g-alkanoyl, di(C^^-alkyl)aminosulfonyl, fenyl(C^_^-alkyl), naftyl, pyridyl, pyrimidyl eller fenyl, som kan vara substituerad med en nitro eller trifluormetyl eller med en eller tvä halogener, C^^-alkyler eller C1_^-alkoxer; morfolino; tiomorfo-lino; eller tiazolidinyl; och R^ är väte eller C^^-alkyl, samt farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att man a) omsätter en 8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido/.2,3-d7~ pyrimidin-6-karboxylsyra eller en ester därav, med den allmänna formeln II, |3 0 Il COOR p Xj ,ii) x I A 29 6 8 8 2 3 3 väri R star för väte eller alkyl, R har ovan angivna betydelse och X star för halogen och dä R star för väte, kan X därtill stä för en alkylmerkapto- eller alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, med en amin med formeln III, R1 ^NH (III) 1 2 väri R och R har ovan angivna betydelse, och om den erhällna fö-reningen är en ester, förtvälar den, eller b) omsätter en 2-halodjen-8-cyklopropyl-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hydro-pyrido£2,3-d7pyrimidin-6-karboxylsyraester med formeln, R3 0 C00R' I il N\ N ^ A 3 väri R' star för alkyl, R har ovan angivna betydelse och X är halogen, med en amin med formeln III, och dehydrerar och förtvälar den erhällna 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2 ,3-d/pyrimidin-6-karboxylsyraestern, eller c) omsätter en 2-halogen-4-(N-2-alkoxikarbonylalkyl-N-cyklo-propyl)-amino-pyrimidin-5-karboxylsyraester med formeln VIII, R3 ^ coor' N ^ II (VIII) X^N^\ N-CH2-CH2-COOR’ Λ 3 väri R' och R har ovan angivna betydelse och X är halogen, med en amin med formeln III, och cykliserar den erhällna föreningen och dehydrerar och förtvälar den erhällna produkten.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI834051A FI834051A0 (fi) | 1979-02-01 | 1983-11-03 | Saosom fodertillsats anvaendbara 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido/2,3-d/pyrimidin-6-karboxylsyror och foerfarande foer deras framstaellning |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19792903850 DE2903850A1 (de) | 1979-02-01 | 1979-02-01 | 2-amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8- dihydro-pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu -pyrimidin-6-carnonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihrer verwendung als antibakterielle mittel |
DE2903850 | 1979-02-01 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI800266A FI800266A (fi) | 1980-08-02 |
FI68823B FI68823B (fi) | 1985-07-31 |
FI68823C true FI68823C (fi) | 1985-11-11 |
Family
ID=6061940
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI800266A FI68823C (fi) | 1979-02-01 | 1980-01-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karboxylsyror |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4556709A (fi) |
EP (1) | EP0014390B1 (fi) |
JP (2) | JPS5817758B2 (fi) |
AT (1) | ATE647T1 (fi) |
AU (1) | AU537475B2 (fi) |
CA (1) | CA1142923A (fi) |
DE (2) | DE2903850A1 (fi) |
DK (1) | DK152499C (fi) |
ES (1) | ES488186A1 (fi) |
FI (1) | FI68823C (fi) |
IL (1) | IL59253A (fi) |
ZA (1) | ZA80578B (fi) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
US4670444B1 (en) * | 1980-09-03 | 1999-02-09 | Bayer Ag | and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds |
IT1200470B (it) * | 1985-05-10 | 1989-01-18 | Schering Spa | Composti ad attivita' antibatterica,loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative |
DE3786256T2 (de) * | 1986-12-02 | 1993-10-07 | British Tech Group | Antifolat-mittel. |
TW200800983A (en) | 2005-09-14 | 2008-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido-pyrimidines as inhibitors of C-FMS kinase |
US7642270B2 (en) | 2005-09-14 | 2010-01-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido-pyrimidine as inhibitors of c-fms kinase |
CN102098918A (zh) * | 2008-05-13 | 2011-06-15 | 帕纳德制药公司 | 用于治疗癌症和神经退行性疾病的生物活性化合物 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4837279B1 (fi) * | 1970-08-29 | 1973-11-09 | ||
US3673184A (en) * | 1970-09-02 | 1972-06-27 | Dainippon Pharmaceutical Co | Certain 2-substituted-5,8-dihydro-5-oxopyrido{8 2,3-d{9 pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives |
FR2194420B1 (fi) * | 1972-08-02 | 1975-10-17 | Bellon Labor Sa Roger | |
JPS5336478B2 (fi) * | 1972-08-14 | 1978-10-03 | ||
GB1451912A (en) * | 1972-08-14 | 1976-10-06 | Dainippon Pharmaceutical Co | 2-1-piperazino-5-oxopyrido-2,3-d-pyridine-6-carboxylic acids their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
US4017622A (en) * | 1972-12-18 | 1977-04-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
US3992380A (en) * | 1975-03-03 | 1976-11-16 | Sterling Drug Inc. | 5,8-Dihydro-5-oxo-2-(4-or 3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acids and esters |
JPS5312889A (en) * | 1976-07-22 | 1978-02-04 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | P-aminobenzylpiperazine dervatives |
-
1979
- 1979-02-01 DE DE19792903850 patent/DE2903850A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-01-24 AT AT80100363T patent/ATE647T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-24 EP EP80100363A patent/EP0014390B1/de not_active Expired
- 1980-01-24 DE DE8080100363T patent/DE3060162D1/de not_active Expired
- 1980-01-29 AU AU55023/80A patent/AU537475B2/en not_active Ceased
- 1980-01-29 IL IL59253A patent/IL59253A/xx unknown
- 1980-01-30 CA CA000344716A patent/CA1142923A/en not_active Expired
- 1980-01-30 JP JP55008893A patent/JPS5817758B2/ja not_active Expired
- 1980-01-30 FI FI800266A patent/FI68823C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 ZA ZA00800578A patent/ZA80578B/xx unknown
- 1980-01-31 DK DK041880A patent/DK152499C/da active
- 1980-02-01 ES ES488186A patent/ES488186A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-07-26 US US06/401,684 patent/US4556709A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-15 JP JP57180052A patent/JPS5877816A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5877816A (ja) | 1983-05-11 |
DE2903850A1 (de) | 1980-08-07 |
AU537475B2 (en) | 1984-06-28 |
ATE647T1 (de) | 1982-02-15 |
FI800266A (fi) | 1980-08-02 |
JPS5817758B2 (ja) | 1983-04-09 |
DK152499B (da) | 1988-03-07 |
ES488186A1 (es) | 1980-09-16 |
ZA80578B (en) | 1981-01-28 |
FI68823B (fi) | 1985-07-31 |
US4556709A (en) | 1985-12-03 |
JPS6246523B2 (fi) | 1987-10-02 |
DE3060162D1 (en) | 1982-03-11 |
DK41880A (da) | 1980-08-02 |
EP0014390A1 (de) | 1980-08-20 |
AU5502380A (en) | 1980-08-07 |
EP0014390B1 (de) | 1982-02-03 |
CA1142923A (en) | 1983-03-15 |
IL59253A0 (en) | 1980-05-30 |
DK152499C (da) | 1988-07-25 |
JPS55104281A (en) | 1980-08-09 |
IL59253A (en) | 1983-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI71155C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido/1,2,3-de/ /1,4/bensoxazin-6-karboxylsyraderivat | |
US4690930A (en) | Pyrazolo[4,3-c]quinoline-3-one and imidazo[4,3-c]cinnolin-3-one derivatives and their use as psychotropic agents | |
EP0404525B1 (en) | Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use | |
DK161460B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carboxylsyrer | |
ZA200503233B (en) | Pyridopyrimidinone compounds, method for production thereof and medicaments comprising the same | |
DK142498B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater. | |
JP2008505920A (ja) | 抗菌剤 | |
WO2019049024A1 (en) | COMPOUNDS HAVING A BENZO [A] CARBAZOLE STRUCTURE AND THEIR USE | |
FI68823C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karboxylsyror | |
HU193623B (en) | Process for producing 6,7-disubstituted-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtiridine-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
HU187356B (en) | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives | |
EP0387802A2 (en) | 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents | |
Wentland et al. | Synthesis and bacterial DNA gyrase inhibitory properties of a spirocyclopropylquinolone derivative | |
NL8002610A (nl) | Heterocyclische verbindingen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. | |
US3759912A (en) | Quinoxalines | |
US5087621A (en) | Substituted azetidinylisothiazolopyridone derivatives, their preparation and their application as medicinal products | |
Tominaga et al. | A new synthesis of imidazo [1, 2‐a] pyridine and imidazo [2, 1‐a] isoquinoline derivatives | |
CA2004693A1 (en) | Antibacterial quinolone compounds | |
Cecchetti et al. | 1, 4‐Benzothiazine‐2‐carboxylic acid 1‐oxides as analogues of antibacterial quinolones | |
EP0424851A1 (en) | Quinolone compounds and a process for their preparation | |
JPH08503224A (ja) | β−カルボリンの新規製造方法 | |
US5359066A (en) | Certain tricyclic pyrido[3,2,1-ij]cinnoline-8-carboxylates, useful as antimicrobial agents | |
US4244952A (en) | Imidazo[2',1':2,3]-thiazolo[5,4-c]pyridines and composition thereof for treating immune diseases | |
US4990515A (en) | Benzo[1,8]naphthyridine derivatives as antimicrobials | |
RU2302419C2 (ru) | Производные вариолина и их применение в качестве противоопухолевых средств |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |