DK152499B

DK152499B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyridooe2,3-daapyrimidin-6-carboxylsyrer

Info

Publication number: DK152499B
Application number: DK041880AA
Authority: DK
Inventors: Klaus Grohe; Hans-Joachim Zeiler; Karl Georg Metzger
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1979-02-01
Filing date: 1980-01-31
Publication date: 1988-03-07
Also published as: DK152499C; DE3060162D1; FI68823C; JPS6246523B2; IL59253A0; ATE647T1; EP0014390B1; IL59253A; JPS5877816A; FI800266A; EP0014390A1; ZA80578B; FI68823B; AU5502380A; CA1142923A; JPS5817758B2; JPS55104281A; DE2903850A1; AU537475B2; ES488186A1

Description

i

O

DK 152499B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-amino-8--cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6--carboxylsyrer.

5

Det er allerede kendt, at 2-amino-8-ethyl-5-oxo--5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyrer har an-tibakterielle egenskaber [Eur. J. Med. Chem. 591-596 (1974)].

Endvidere kendes der fra DE fremlæggelsesskrift 10 nr. 1.670.533 5-oxo-5,8-dihydro[2,3-d]pyrimidin-derivater, der har antibakterielle egenskaber.

Det har nu vist sig, at de hidtil ukendte 2-amino--8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-carboxyl syrer med den almene formel I 15 f 0. ·

C00H

, i R\ / k 20 y δ hvori 1 2 R og R kan være ens eller forskellige og betyder hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-12 25 carbonatomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med 2-12.

carbonatomer, der eventuelt kan være substitueret én gang med en hydroxylgruppe, en alkoxy-, alkylmercapto- eller dialkylaminogruppe med 1-3 carbonatomer pr. alkylgruppe, en nitrilgruppe, en alkoxycarbonylgruppe med 1-4 carbon-30 atomer i alkoholdelen samt en phenyl- eller naphthylgruppe, endvidere cycloalkyl med 3-6 carbonatomer og endvidere sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, og even- 4 tuelt et oxygen- eller svovlatom eller en gruppe NR , danner en 3-7-leddet. ring, der kan være substitueret 1-3 gan-

OO

ge med alkylgrupper med 1-6 carbonatomer eller alkenylgrup-

O

2

DK 152499B

per med 2-6 carbonatomer, hydroxylgrupper, alkoxy- og alkylmercaptogrupper med 1-3 carbonatomer, en alkoxy-carbonylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkoholdelen, en nitrilgruppe samt en phenyl- eller naphthylgruppe, og 5 endvidere kan indeholde en dobbeltbinding, 3 R betyder hydrogen, alkyl med indtil 3 carbonatomer, og 4 R betyder hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkyl-gruppe med 1-12 carbonatomer, en alkenyl- eller alkynyl-gruppe med 2-6 carbonatomer, der eventuelt kan være sub-10 stitueret 1-3 gange med hydroxyl, alkoxy- og alkylmercap- to- eller dialkylaminogrupper med 1-3 carbonatomer pr. al-kylgruppe eller alkoxycarbonylgrupper med 1-4 carbonatomer i alkoholdelen, en cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer, en phenyl-alkyl- eller naphthyl-alkylgruppe med 15 indtil 4 carbonatomer i alkylgruppen samt en phenyl- eller naphthylgruppe eller en pyridin-, pyrimidin-, thia-zol- eller benzthiazolkerne, endvidere en eventuelt med phenyl- eller naphthylgruppe substitueret alkoxycarbo-nylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkoholdelen, en alka-20 noylgruppe med 1-6 carbonatomer, en phenyl- eller naph-thyl-carbonylgruppe, en alkyl- eller phenyl- eller naphthyl (thio) carbamoylgruppe, en alkyl- eller phenyl-eller naphthylsulfonylgruppe samt en dialkylaminosulfonyl-gruppe, idet de ovennævnte phenyl- eller naphthylgrupper 25 kan være substitueret én eller to gange med halogen, alkyl-, alkoxy- eller alkylmercaptogrupper med 1-3 carbonatomer, phenyloxy- og thiophenylgrupper samt trifluorme-thyl, nitro, nitril eller en carboxylsyreestergruppe med 1-4 carbonatomer i alkoholdelen, eller deres farmaceutisk 30 anvendelige salte, udviser en i forhold til de ovennævnte kendte forbindelser overlegen antibakteriel virkning.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 2-amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin- 6-carboxylsyrer med formlen I er ejendommelig 35 ved, at

a) pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyrer med den almene formel II

O

3

DK 152499B

R-, 0

COOH

JL J-N J (II)

x A

hvori

O

R har den ovenfor angivne betydning, og to X betyder en alkylmercapto- eller alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, omsættes med aminer med formlen III

R1 ^NH (III) 2/

15 R

hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, eller b) pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyreestere med den almene formel Ila 20 R-, 0

CGOR

(Ila) * : a 25 hvori *3 R har den ovenfor angivne betydning, R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og X betyder et halogenatom, 30 omsættes med aminer med formlen III i nærværelse af et syrebindende middel, hvorefter esteren forsæbes alkalisk, eller

c) 2-halogen-4-(N-2-alkoxycarbonylalkyl-N-cyclopropyl)--amino-pyrimidin-5-carboxylsyreestere med formlen VIII

35

DK 152499B

4 °

CGOR

xAnAn-(ch2)2coor (viii>

A

5 3 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, og X betyder et halogenatom, omsættes med aminer med formlen III, de derved dannede forbindelser underkastes en ringslutning, og de fremstillede produkter dehydrogeneres og forsæ-10 bes, eller

d) 2-halogen-8-cyclopropyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyreestere med formlen IX

R3 0

15 ‘^COOR

anJAj <ix) Δ hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, og X be-20 tyder et halogenatom, omsættes med aminer med formlen III, hvorefter de dannede 2-amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,6,7,8--tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyreestere dehydrogeneres og forsæbes.

Ved omsætningen i trin c) af forbindelser med form-25 len VIII (X = halogen) med forbindelser med formlen III (vedrørende reaktionsbetingelserne ved trinvis ombytning af de to chloratomer i 2,4-dichlor-6-methylpyrimidin-5--carboxylsyreestere med aminogrupper jf. Liebigs Ann.

Chem. 1973, 1025-1035) fås 2,4-diamino-pyrimidincarboxyl-30 syreestere med formlen XI, jf. reaktionsskemaet nedenfor.

Ved påfølgende Dieckmann-ringslutning, dehydrogenering, f.eks. med brom/triethylamin, og forsæbning fås 2-amino-py-rido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyrerne med formlen I.

35 5

O

DK 152499B

i! 1 r3 I, COOR t „^γΟΟΟί

Cl N N-(CH2)2C00R -HC1 ^N'^'^N-tCHj.COOR

Λ r2 λ • VIII 111 ^

XI

10 Anvendes der ved omsætningen af forbindelser med formlen II med forbindelser med formlen III f.eks. 2-ethyl-mercapto-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-carboxylsyre og N-methylpiperazin som udgangsforbindelser, kan reaktionsforløbet gengives ved følgende 15 reaktionsskema: H,C,S ^ N ^ N ^ * HN N-CH3 —* 20 5 2 ^ r

25 ^ ?I'TVC00H

c¥wn-4nAn])

A

+ C2H5SH 30

Udgangsforbindelserne med formlen II kan fremstilles på forskellig måde: 1) Ifølge et ældre forslag (tysk patentansøgning nr.

35 P 28 080 70.8) cycloaracyleres 4-chlor-pyrimidin-5- -carboxylsyrechlorider med formlen IV, der er sub-

O

6

DK 152499B

stitueret i 2-stilling, med β-cyclopropylamino-acryl-syreestere med formlen V til estere, der svarer til carboxylsyreme med formlen II. Ved alkalisk forsæbning fås de ønskede carboxylsyrer med formlen II.

5 UP-, HC-COOR i ° N T N^V~XC00R (-) ♦ ih -» k 1 ' 1-0H „ x cl ™ -2HC1 ^ 10 IV Δ Λ

V

Ifølge denne metode kan der fortrinsvis fremstil-les 2-alkylmercapto-8-cyclopropyl-5-oxo-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-carboxylsyrer.

2) Den anden fremgangsmåde går ud fra i 2-stilling med X substituerede 4-halogen-pyrimidin-5-carboxylsyre-estere med formlen VI, der med β-cyclopropylamino-2Q -propionsyreestere med formlen VII, fortrinsvis methyl- eller ethylesterne, der let kan fremstilles ved omsætning af tilsvarende acrylsyreestere med cyclopro-pylamin, reagerer selektivt i vidt omfang under ombytning af halogenatomet i 4-stilling med aminogruppen 2^ til dannelse af monosubstitutionsproduktet med form len VIII. Det sidstnævnte omdannes i nærværelse af en stærk base, f.eks. kalium-tert.butanolat eller na-triumhydrid, ved en Dieckmann-ringslutning til di-hydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyreestere med 2Q formlen IX. Med brom eller sulfurylchlorid og tri- ethylamin eller pyridin som dehydrohalogeneringsmiddel fås der ud fra forbindelserne med formlen IX carboxylsyreesterne med formlen X, der med alkali kan forsæbes til carboxylsyreme med formlen II 35 (R = hydrogen) .

7

O

DK 152499B

R3 N^V COOR ,W* _HC1 Λ-Λ., + HN -* s x · Hal 1 +NEt3

VI VII

R3

COOR

10 i!

N-(CH5)«C00R

A

»III

15 1 K0C(CH3)3 KOH ,-YV« VNEt3

»-r A> V ^ A>«L. J

20 X Δ IX

Er s xabs ti tuen ten X i forbindelserne med formlen X derimod et halogenatom, omdannes forbindelsen med formlen 25 X med aminen (III) fortrinsvis til den carboxylsyreester, der svarer til forbindelsen med formlen I, og forsæbes derpå alkalisk til forbindelsen med formlen I.

Dihydrocarboxylsyreesterne med formlen IX, hvori 3 R betyder methyl, kan kun dehydrogeneres til forbindelser 30 med formlen X med chloranil eller svovl under de gængse reaktionsbetingelser. Med brom eller sulfurylchlorid angribes i dette tilfælde fortrinsvis methylgruppen i 4--stilling.

På tale som fortyndingsmidler kommer indifferente 35 organiske opløsningsmidler. Hertil hører fortrinsvis toluen, dioxan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og

O

8

DK 152499B

sulfonal. Anvendes der i stedet for 2-alkylmercapto- de tilsvarende 2-halogen-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxyl-syreestere, tilsættes der fortrinsvis et syrebindende middel.. Som sådanne kan der fortrinsvis anvendes alkali-5 metalcarbonater, alkalimetalhydroxider, tertiære organiske baser, f.eks. triethylamin eller pyridin.

Reaktionstemperaturerne kan varieres indenfor et større område. I almindelighed arbejdes der mellem ca.

20 og ca. 180°C, fortrinsvis mellem 60 og 140°C.

10 Omsætningen kan gennemføres ved normalt tryk, men også ved forhøjet tryk, især når der er tale om gasform! ge og lavtkogende aminer med fonalen III. I almindelighed arbejdes der ved et tryk mellem ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinsvis mellem 1 og 10 bar.

15 Ved gennemførelsen af fremgangsmåden anvendes der pr. mol carboxylsyre 1-4 mol arain, fortrinsvis 1,5--2,5 mol amin.

Som hidtil ukendte antibakterielt virksomme stoffer med formlen I kan der i enkeltheder nævnes: 20 2-Methylamino-, 2-dimethylamino-, 2-n-hexylamino-, 2-benzylamino-, 2-(4-methoxybenzyl-amino)-, 2-pyrrolidino-, 2-morpholino-, 2-piperidino-, 2-hexamethylenimino-, 2-piperazino-, 2-(4-methylpiperazino)-, 2-(4-benzylpiper-azino)-, 2-(4-p-hydroxyethylpiperazino)-, 2-(4-p-methoxy-25 benzylpiperazino)-, 2-pyrrolidino-4-methyl-, 2-morpholino- -4-methyl-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-carboxylsyre og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller alkalimetalsalte af disse forbindelser.

30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende udførelseseksempler.

Eksempel 1 35 2-(4-Methyl-piperazino)-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydro- 1 2 pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre (I, R R N = 4- 3 -methylpiperazino, R = H).

O

9

DK 152499B

En opløsning af 2,91 g 2-ethylmercapto-8-cyclo-propyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre og 2,2 g N-methylpiperazin i 30 ml N-dimethyl- formamid opvarmes i 2,5 timer til 110°C. Opløsningsmidlet 5 afdestilleres i vakuum/ og remanensen omkrystalliseres fra ethanol. Der fås 2,4 g (73% af det teoretiske udbytte) 2-(4-methyl-piperazino)-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8--dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre med et smeltepunkt på 209-210°C.

Eksempel 2-55

Analogt med den i eksempel 1 beskrevne arbejdsmåde fremstilles carboxylsyrerne ifølge eksempel 2-55.

12 3

De er sammenfattet i tabel I. Grupperne R , R og R

"15 refererer til formlen I.

20 25 30 35

Tabel I

DK 152499 B

10

Eks. R* R^ Smeltepunkt/- nr> sønderdelingspunkt (°C) 2 - CH2CH2CH2CH2- CH3 253 3 -(CH2)20(CH2)2- CH3 270 4 -CH2CH2CH2CH2- H 306 5 -(CH2)20(CH2)2- H 254 6 -CH2(CH2)3CH2- H 252 7 -(CH2)2-N-(CH2)2- . H 246

H

8 -(CH2)2-N-(CH2)2- h 178 +) (ch2)2oh 9 -(CH2)2-N-(CH2)2- h 232 0CH3 10 -(CH2)2-N-(CH2)2- h 250 cooc2h5 11 CH3 CH3 h 228 ++) 12 -(CH2)2-N-(CH2)2“ H 302 so2n(ch3)2 13 -(CH2)2-CH-(CH2)2- h 207 C2h5

DK 152499B

Tabel I (fortsat) 11

Eks > R* R3 R3 Smeltepunkt/- ’ sønderdelingspunkt (°C) 14 -CH2CH2(CH2)2CH2CH2- H 227 CH3CH3 15 -CFL-C-C-CH«- H . 277

2 i \ Z

CH3ch3 CH3 16 -CH2C-(CH2)2- H 267 ch3 CH3 17 -CH2-C-(CH2)3- H 170 ch3 ch3 18 -(CH2)2-CH-(CH2)2- H · 212 19 -(CH9)?-N-{CHjf H 229 (CH2)2C5H5 20 -(CH2)2CH=CH-CH2- H 245 21 -(CH2)2C(CH3)=CH-CH2- H 197 ch3 22 r(CH2)2-C-(CH2)2- H 276 CH3 23 -(CH2)2-C=CH-CH2- H 138 n -C8H17

Tabel I (fortsat)

DK 152499 B

12 i r2 Smeltepunkt/-

Eks. R sønderdelingspunkt (°C) nr.

24 -(CH2)2-N-(CH2)2- h 226 CH2"C6H5 25 -(CH2)2-N-(CH2)2> H 228 o=c-ch(ch3)2 26 -(CH2)2-C=CH-CH2- H 173 nAH9 27 -{CH2)2-N-(CH2)2- H 252 28 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 217 CH3 29 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 265 ér"3 30 H 285

CHO

31 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 232 6-“2 32 H CH3 h 282 ++) 33 -<CH2)2-N-(CH2)2- h 2g2

OO

DK 152499 B

Tabel I (fortsat) 13 1 2 r3 Smeltepunkt/- R R sønderdelingspur. kt (°C) nr.

34 " (CH2 ^2“^ ^ CH2 ^ 2' H 218 CHiØTcH3 35 -(CH2)2-N-(CH2)2- h 235 cooch2c6h5 CH3 CH3 36 -CH^^H-N-CH-CH^ ^ ^2 C2H5 37 -{CH2)3-CH-CH2- h 287

OH

38 -{CH2)2-CH-(CH2)2- . H z\S

OH

39 -{CH2)2-N-(CH2)2- H 232

Cl 40 . "{CH2)2"N“(CH2)2“ H 237 <X3 41 -(CH2)2-N-{CH2)2- H 314 h

14 DK 152499B

Tabel I (fortsat)

Eks. Smeltepunkt/- „„ sønderdelingspunkt (°C) 42 CH3(CH2)5- Η H 177 43 CH3 -CH2CH20H H 194 44 H2C=CH-CH2- Η H 265 45 CH3(CH2)11- Η H 187 46 -<CH2)2-C=-C-CH2- H 247 ch3 ch3 47 (C2H5)2N-CH2CH2- Η H 178 48 CH3OCH2CH2- Η H 265 49 -CH -CH2-S-CH2- H 234 50 -CH2CH-(CH2)3 H 188 cooc2h5 51 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 190 (ch2)3oh 52 -(CH2)2-CH~(CH2)2 H 222 cooc2h5 53 -(CH2)2-W-(CH2)2- H 299 Φ

OH

54 -(CH2)2-N-(CH2)2- H 342 N 7 55 -(CH2)2-S-(CH2)2 H 309

O

15

DK 152499B

+) Isoleret som N-hydroxyethyl-piperazinsaltet.

++) Den gasformige amin ledes til opløsningen af 2-alkyl-mercapto-pyrido[2,3-d]pyrimidin-carboxylsyren i 3 timer ved 110°C.

5 De som udgangsforbindelser anvendte 2-alkylmer- capto-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2/3-d]pyri-midin-6-carboxylsyrer kan syntetiseres ved to forskellige metoder: A) Ved fremgangsmåden ifølge den ovennævnte tyske patent- 10 ansøgning nr. P 28 080 70.8.

B) Ved en flertrins reaktionsfølge, f.eks. ud fra 4-chlor--2-ethylmercapto-pyrimidin~5-carboxylsyreethylester.

1) 2-Ethylmercapto-4-(N-2-ethoxycarbonylethyl)-N- -cyclopropyl)-amino-pyrimidin-5-carboxylsyreethyl-15 ester (VIII, R = ethyl, X - ethylmercapto, R^ = H).

Til en opløsning af 123 g 4-chlor-2-ethylmercap-to-pyrimidin-5-carboxylsyreethylester i 400 ml cyclo-hexan sættes hurtigt dråbevis under isafkøling og omrøring en blanding af 78,5 g β-cyclopropylamino-pro-20 pionsyreethylester og 50,5 g triethylamin ved ca. 10°C.

Isbadet fjernes, hvorved temperaturen stiger til ca.

35°C. Derefter henstilles reaktionsblandingen natten over ved stuetemperatur, vaskes med vand og tørres med natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres i 25 vakuum. Der fås 168,1 g af ovennævnte forbindelse som en lysegul olie. Den som udgangsforbindelse anvendte β-cyclopropylamino-propionsyreethylester fremstilles på følgende måde:

Til en opløsning af 57 g cyclopropylamin i 150 ml 30 ethanol, er afkølet til -60 til -70°C, sættes dråbevis i løbet af ca. 3 timer 100 g frisk destilleret acryl-syreethylester, der er afkølet til -60°C, Derefter hæves reaktionsblandingens temperatur natten over langsomt til stuetemperatur, opløsningsmidlet afdestilleres 35 i vakuum, og derpå destilleres der fraktioneret. Ved 104-110°C og 22 mm Hg går 122 g β-cyclopropylamino-pro-pionsyreethylester over.

O

16

DK 152499B

2) 2-Ethylmercapto-8-cyclopropyl-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyreethyl- 3 ester (IX, R = ethyl, X = ethylmercapto, R = H).

168.1 g rå 2-ethylmercapto-4-(N-2-ethoxycarbonyl-5 ethyl-N-cyclopropyl)-amino-pyrimidin-5-carboxylsyre- ethylester opløses i 600 ml vandfri toluen, og under omrøring tilsættes der hurtigt 61,5 g kalium-tert.butano-lat. Reaktionsblandingen henstilles natten over, der tilsættes 35 g iseddike og 200 ml vand, faserne adskilles, 10 toluenopløsningen vaskes endnu en gang med vand og tørres med natriumsulfat, og toluenen fjernes i vakuum.

Der fås 168,1 g carboxylsyreester. En prøve omkrystalliseret fra cyclohexan smelter ved 86-89°C.

3) 2-Ethylmercapto-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydro- 15 -pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyreethylester (X, R = ethyl, X = ethylmercapto, R^ = H).

168.1 g af den ifølge 2) fremstillede tetrahydro-pyridopyrimidin-6-carboxylsyreethylester opløses i 400 ml chloroform, og under isafkøling ved ca. 10-15°C tilsæt- 20 tes der hurtigt dråbevis en opløsning af 80 g brom i 40 ml chloroform. Derpå omrøres der i yderligere 10 minutter ved ca. 10°C, tilsættes 120 g triethylamin i løbet af ca. 10 minutter, og isbadet fjernes, hvorved temperaturen stiger til ca. 60-65°C. Der efteromrøres i yder-25 ligere 1,5 timer, vaskes 2 gange med koldt vand og tørres med natriumsulfat, opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og remanensen omkrystalliseres fra isopropyl-alkohol. Der fås 156 g 2-ethylmercapto-8-cyclopropyl--5-OXO-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxyl-30 syreethylester med et smeltepunkt på 138°C.

4) 2-Ethylmercapto-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydro--pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre (II, R = H, 3 X = ethylmercapto, R = H).

Til 110 g af den ifølge 3) fremstillede ester 35 sættes en opløsning af 20 g kaliumhydroxid i 500 ml vand. Der opvarmes under omrøring i 30 minutter til 85--95°C, og den fremkomne opløsning filtreres ved stuetem-

O

17

DK 152499B

peratur og gøres sur med 25 g iseddike. Bundfaldet fraskilles ved sugning, vaskes med vand og tørres over calciumchlorid i et vakuumtørreskab. Der fås 85,3 g pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre med et smelte-5 punkt på 228-230°C, der er tilstrækkelig ren til den videre omsætning. En prøve omkrystalliseret fra ethanol har et smeltepunkt på 235-236°C.

Ved den samme fremgangsmåde fremstilles også den tilsvarende 2-methylmercapto-8-cyclopropyl-5-oxo-10 -5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre med et smeltepunkt på 251°C i tilsvarende udbytte.

Eksempel 56 2-Piperidino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2,3-d] - 12 3 15 pyrimidin-6-carboxylsyre (I, R R N = piperidino, R = H).

Til en opløsning af 29,3 g 2-chlor-8-cyclopropyl--5-ΟΧΟ-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre-ethylester i 150 ml vandfri toluen sættes under isafkøling og omrøring dråbevis 18 g piperidin (eller 8,6 g 20 piperidin og 11 g triethylamin). Der opvarmes i én time til kogning under tilbagesvaling, opløsningsmidlet af-destilleres i vakuum, remanensen optages i vand, og bundfaldet fraskilles ved sugning, suspenderes i 50 ml ethanol og tilsættes en opløsning af 6,2 g kaliumhydroxid 25 i 80 ml vand. Derpå opvarmes der til kogning under tilbagesvaling i 2,5 timer, alkoholen afdestilleres i vakuum, der tilsættes ca. 100 ml vand, filtreres, og filtratet gøres surt med iseddike. Bundfaldet fraskilles ved sugning, vaskes med vand og tørres over calciumchlorid ved 30 80-100°C i et vakuumtørreskab. Efter omkrystallisation fra ethanol fås 26,7 g 2-piperidino-8-cyclopropyl-5-oxo--5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre med et smeltepunkt på 250-252°C.

Ved denne fremgangsmåde kan man fremstille alle 35 forbindelserne i tabel I med undtagelse af 2-piperazino-derivatet nr. 7, da piperazin reagerer med 2-chlor-8-

O

18

DK 152499B

-cyclopropyl-5-OXO-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6--carboxylsyremethylester til en blanding af mono- og disubstitutionsproduktet.

Den som udgangsforbindelse anvendte 2-chlor-8-5 -cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6- -carboxylsyreethylester kan fremstilles i 3 trin ud fra 2,4-dichlor-pyrimidin-5-carboxylsyreethylester: 1) 2-Chlor-4-(N-2-ethoxycarbonylethyl-N-cyclopropyl)--aminopyrimidin-5-carboxylsyreethylester (VIII, 10 X = chlor, R = ethyl, R^ = H).

Til en opløsning af 22,1 g 2,4-dichlor-pyrimidin--5-carboxylsyreethylester i 150 ml vandfrit cyclohexan sættes under isafkøling og omrøring ved ca. 10-15°C dråbevis en blanding af 15,7 g β-cyclopropylamino-pro-15 pionsyreethylester og 10,1 g triethylamin. Der omrøres i én time ved 10-15°C, henstilles natten over ved stuetemperatur, vaskes med vand og tørres med natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum. Der fås 34,1 g af den ovennævnte ester som en ikke-krystal-20 liserende lysegul olie.

Tilsvarende fremstilles 6-methylforbindelsen (VIII, X = chlor, R = ethyl, R3 = methyl) ud fra 2,4-di-chlor-6-methylpyrimidin-5-carboxylsyreethylester.

2) 2-Chlor-8-cyclopropyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro- 25 -pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyreethylester (IX, R = ethyl, X = chlor, R3 = H).

Til en opløsning af 34,1 g 2-chlor-4-(N-2-ethoxy-carbonylethyl-N-cyclopropyl)-amino-pyrimidin-5-carboxyl-syreethylester i 250 ml vandfrit toluen sættes under is-30 afkøling og omrøring portionsvis 11,2 g kalium-tert.- butanolat. Der omrøres i 5 timer ved stuetemperatur, tilsættes 150 ml isvand, syrnes med 4 N saltsyre, faserne adskilles, tørres med natriumsulfat, og opløsningsmidlet . fjernes i vakuum. Der fås 25 g råprodukt, der direkte 35 anvendes i det næste reaktionstrin.

O

19

DK 152499B

Den tilsvarende 4-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin--carboxylsyreethylester (IX, R = ethyl, X = chlor, 3 R = methyl) smelter efter omkrystallisation fra toluen/-letbenzin ved 110-112°C.

5 3) 2-Chlor-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido- [2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyreethylester (X, R = ethyl, X = chlor, R^ = H).

25 g af den ovenfor beskrevne forbindelse opløses i 100 ml chloroform, og under isafkøling og omrøring til-10 sættes der dråbevis en opløsning af 11,7 g brom i 40 ml chloroform ved 0-10°C. Der omrøres i 30 minutter ved ca.

10°C, tilsættes langsomt dråbevis ved 10-15°C 15 g tri-ethylamin, videreomrøres i én time under isafkøling og derpå i 6 timer ved stuetemperatur. Der vaskes med is-15 vand, tørres med natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Efter omkrystallisation af remanensen fra toluen/cyclohexan fås 16 g 2-chlor-8-cyclopropyl--5-OXO-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre-ethylester med et smeltepunkt på 169°C.

20

Eksempel 57 2-Pyrrolidino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]- 12 3 pyrimidin-6-carboxylsyre (I, R R N = pyrrolidino, R = H).

Til en opløsning af 17,1 g 2-chlor-4-(N-2-ethoxy-25 carbonylethyl-N-cyclopropyl)-amino-pyrimidin-5-carboxyl- syreethylester i 100 ml vandfri toluen sættes dråbevis 7,8 g pyrrolidin, hvorved opløsningens temperatur stiger til ca. 40-50°C. Der omrøres i 30 minutter, koges i 30 minutter under tilbagesvaling, den afkølede opløsning 30 vaskes med vand, tørres med natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, hvorved der fås 18,5 g rå 2-pyrrolidino-4-(N-2-ethoxycarbonylethyl-N-cyclopro-pyl)-amino-pyrimidin-5-carboxylsyreethylester, der opløses i 120 ml toluen, hvorefter der hurtigt portionsvis 35 tilsættes 6,5 g kalium-tert.butanolat. Reaktionsblandingen henstilles natten over ved stuetemperatur, der tilsættes 0 20

DK 152499B

100 ml vand og 3,5 g iseddike, toluenfasen fraskilles, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Efter omkrystallisation fra cyclohexan fås 12,5 g 2-pyrrolidino-8-cyclopropyl-5-oxo-5 -5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre- ethylester med et smeltepunkt på 72-74°C, der opløses i 150 ml chloroform, hvorefter der under isafkøling og omrøring dråbevis tilsættes en opløsning af 6,2 g brom i 20 ml chloroform. Der omrøres i 2 timer ved stuetem-10 peratur, tilsættes under isafkøling og omrøring dråbevis 8,5 g triethylamin, omrøres i én time ved stuetemperatur og i én time ved 50°C, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum. Der fås 11,5 g 2-pyrrolidino-8-cyclopropyl-5-oxo-15 -5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyreethyl- ester, hvortil der til forsæbning sættes 50 ml ethanol og en opløsning af 5 g kaliumhydroxid i 100 ml vand. Der opvarmes i 2 timer til kogning under tilbagesvaling, alkoholen afdestilleres mest muligt i vakuum, saltet op-20 løses i vand, og opløsningen filtreres og gøres sur til en ρΗ-værdi på 5 med iseddike. Bundfaldet fraskilles ved sugning, vaskes med vand og tørres over calcium-chlorid ved 80-100°C i et vakuumtørreskab. Efter omkrystallisation fra dimethylformamid/ethanol fås 9,2 g 25 2-pyrrolidino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]- pyrimidin-6-carboxylsyre med spp. 306°C. (Nr. 4 i tabel I) .

Ved den samme metode fremstilles også 2-piperi-dino- samt 2-morpholino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-30 pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre (nr. 6 og 5 i tabel I) .

Eksempel 58 2-Pyrrolidino-4-methyl-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydro- 1 2 35 pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre (I, R R N = pyrro- lidino, R^ = CH^).

O

21

DK 152499B

Til 3,4 g 2-pyrrolidino-4-methyl-8-cyclopropyl--5-OXO-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6--carboxylsyreethylester sættes 100 ml toluen og 2,5 g chloranil. Der opvarmes i 30 minutter til 80-90°C, op-5 løsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen omkrystalliseres fra acetonitril. De 2,2 g fremstillet ester med et smeltepunkt på 170-175°C opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 2,5 timer sammen med 20 ml ethanol og en opløsning af 1,2 g kaliumhydroxid i 60 ml vand. Al-10 koholen afdestilleres, den filtrerede opløsning gøres sur med iseddike, og bundfaldet fraskilles ved sugning, vaskes med vand og tørres. Der fås 1,6 g 2-pyrrolidino--4-methyl-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-carboxylsyre med et smeltepunkt på 253°C.

15 (Nr. 2 i tabel I) .

Ved den samme fremgangsmåde fremstilles også for-

A

bindelse nr. 3 i tabel I.

Den som udgangsforbindelse anvendte 2-pyrrolidino--4-methyl-8-cyclopropyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido-2o [2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyreethylester fremstilles på følgende måde. 31 g 2-chlor-4-methyl-8-cyclopropyl--5-ΟΧΟ-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxyl-syreethylester opløses i 300 ml toluen, og der tilsættes hurtigt dråbevis 20 g pyrrolidin, hvorved temperaturen 25 stiger til ca. 40°C. Der opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 30 minutter, vaskes med vand, tørres med natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum.

Remanensen omkrystalliseres fra vaskebenzin (kp. 110-140°C).

Der fås 30 g farveløse krystaller med et smeltepunkt på 30 121-123°C.

Det har vist sig, at de her omhandlede hidtil ukendte forbindelser har fremragende antimikrobielle egenskaber.

Især er de bredt bakteriostatisk og baktericidt virksomme mod grampositive bakterier, såsom Staphylokokker 35 og Streptokokker, og gramnegative bakterier, såsom

Escherichia, Proteus, Providencia, Enterobacter, Klebsiella og Pseudomonas. Den forbedrede antibakterielle virkning

O

22

DK 152499B

af de her omhandlede forbindelser er særlig tydelig for forbindelserne ifølge eksempel 1 og 7, der har vist sig langt overlegne i sammenligning med 2-piperazino-8-ethyl--5-OXO-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyre 5 ("Pipemidin-syre") eller den kendte l-ethyl-7-methyl-4- -naphthyridon-(1,8)-3-carboxylsyre ("Nalidixinsyre"; Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel, bind 2: Chemotherapeutika, Verlag Chemie 1968, side 1568) in vitro hhv. in vivo ved Escherichia coli, Proteus, Klebsiella, Pseudomonas osv.

10

Den forbedrede antibakterielle virkning af de her omhandlede forbindelser muliggør deres anvendelse som virksomme stoffer både indenfor humanmedicin og veterinærmedicinen, idet de både kan anvendes til forebyggelse og behandling af systemiske eller lokale bakterieinfek-15 tioner, især sygdomme i urogenitalsysternet.

Den forbedrede antibakterielle virkning af de her omhandlede forbindelser med formlen I i forhold til forbindelserne, der er kendt fra DE-fremlæggelsesskrift nr. 1.670.533, fremgår af den følgende tabel II, hvori der 20 er anført de minimale hæmmende koncentrationer (MIC) af de undersøgte forbindelser.

25 30 35

DK 152499 B

23 C— o w

•H

CO

bO

CO

> co 3

<D

•P

O

t.

CL, ___________

I—I

S ro

\ vO

S) i «ϋ w

<8 °° W

'•a *1 Λ Vi Λ Vi Λ Λ H Χ3 g Ά ^ ^_________ I ---- υ c Η § _ ε g 3 0) 00 CO CO coco coco

•H CM CM

H 8 vl a Vl A vi A

η! ω ___:-- w ---—-- ffl C ο * d o O m CO oo co O ® CM · JVJ ™

Q, /\ A A A

OJ

4-J

CO

32 CM 3C ~ CM X CM

o .,—. O CM O " ' o - * m o n O ‘"“V. O CO o n .j s s = s =r u g u g g - \_ ~ \ a \ - \_ - M ° o-(^f -5 o ~(~y~^ o=^js-5 o=^\:-o s s ^ ^ H Of 4>

” n aK =K "C K

Ρ ϋ i 0 0

f1 Ο I

5h nj — >1 0 U S1 (¾ ^ g cO____J-—---- 24

DK 152499B

ί- Ο ro Ή £* Π3 50 1 -1 > * ro 3 0) 4-5

O

£-

CU

m H '-3 S Q,

^ W

O

=L CtS

•w' rH

ro . 00 00 H -Η ™ Φ ro

5 g vi A

n d _ - <« i c

m E

f Uro S-ι ε 0 H =3 m φ ~ S 2 oo H 3

H O

O

g ffl < - * 3 υ o o 0 2 oo co >> 00 1 vi Λ 4->

CO

00

+J n g <M

« 8 -Γ1 Φ O pc

Mr- \ B

H Ό 0 -/ 2-0 φ H ° =\ / ω Γ^Λ H W / 2

Ό i

fi Η V

•ε p •s«. o o m Vr fc Ή 2 Λ 25

DK 152499B

>- δ r* n

•H

S-.

05 j? tn m 1 _J *» ** > <r , O "" ° n 3 0) +j o C- CU. ____ ro co ά w 05

rH

•S 00 ^ ^ 00 w d λ

^ H <D

-μ \ H

Rj tT> [fl 3-___ ,. . --—- +> “ ---

M

O s-l m <u

~ -ri S

V § h u i H f8 3 in

> Oi (\J

j 2 M 1 -H CM ^ ° ^

PQ rW

C O o EH υ H ω g____—--

Kl 3 υ o o υ o

§ 00 CO «5 CO

cx 05 p

CO

~ X CM CM

5 Λ1 _ OJOJ X CM CM O XX

Ό g g -S 8 5-5 § 5-5 8 V7

ϊ v \/ V v wV V

£ Or/^z-o °=(/~ΰ ° "VJ3 Η H V/ S d 7 d O) \ x 2- x_

ί 1 ΰ -o 0 O

O O 1-' x ----- $ 26

DK 152499B

Ρ- o w •r*i s*

Cd

bO

rH LO

P· O

M

α 0)

P

o b CL.

Cl

MD

o.

w cd

i—I

rH ‘ *“ ω ' ' Ή

rH W

S ^ ~ 5 d

-P

cd ___ ω

+J M

Z 0)

?“t i W

o £ S

m ^ <3 —. 5H g » 3 >0 x in

H

I -H O

J Ή M u 8 PQ .

§ H Cd 64 s___ n 3 ϋ

U

O

υ o i—I 00 00 >> c\l

I Vi A

4-)

CO

0 x C\J CNJ

g Q ” 33 H O 0-0 M °N \ / ω x

HH o =( S “O

0 .- \ /

Ti C /-¾ Λ g Z“\ u μ Z- o 0 Γί

fø m II

i

DK 152499 B

27 q, , 00 00 CO 00 a) t n co oo cm ™ U Π CM Ή '"’i.

# & Η VIΛ VIA

CO Oh 15 V|A

nj1 Vt ro co m 4-> cl ro ^

to Ιί H

00 00 co 00 • 5 CO 00 r\) 04 rrj ij CM ΗI Ή 0) (1) r—1 VIΛ VIΛ dl (O 15 VI Λ

_ ή, CO CO

H · p CO CO CO 00 <N

p irt li CM CM H

-5. tn tu h r~!. v|a t n Pc tti ffl VI Λ v I Λ n.

• . LO

U -P tnr-- o

(U O Η Η H CO O

-H H pi O id PM > H M S

> I

1 Λ (tj CO

U (D H ''F ^ y*. Η Η Γ0

-p Η & <U VO

ni „ ω s

P

u I

o -H

M-l M

—' Λ m lo „ 1) ri 03 CD. ™ Η Η Η O Ή vl

H tø (U CO

i—I

Q)

O *H

tfl H · CO

Em OS h

υρ H

• (U

w a -ri 1/1

HH CO O O

O CO CM ° °

O CN

H C UCM

PI

u ffi V,

8 S O

PI U S S

O \_ O P! -Q-« "h " %'“ s f\ \j ai

S w \ O

Η H sL f ^ ^

ii O V

_Q g O cj Ή U I « §

O O o u PI

fe m P! o 28

DK 152499B

+J

ft * CD 00 00

(U Di „ S CM

U O 9° Η H

+> £< „ ^ VIA A

uo ft S ft 1 Λ cd1 Μ ro ® 00 co cm Ρ 3 οο 2 oo cd η η|λ t S' æ ro 00 • 3 S cm cm

Ό U Η H

ro 0) _ G1 Λ A

(¾ Cd S A A

• 00 Λ S' m CO CM

rH · 3 ® ^ H

E Ό H ΰ H A

ro Q) 71 T

0> ft (i B A Λ A.

Μ -P D> r- cm

D 0 H r) CM

•H ft 3 O 01 ™

cd PU > H

M B

> I

1 Λ Ιβ ® ® £ 00 ooco

U dirl 2 H CM

rj H CO Γ")ιΛ VIA ft

+J H « (U CD VIA V‘A VIA

10 _h ro g

+J

n I

O -H

m ro *-· jo cd uo Q) ft 00 Η H r-l O 00 Ml* H « 01 00

r—I

a) Λ ·* fO H · 91 8 § co * . a) 00

Η Z

rl oro ® ® oo U CM ^ 00

W < VIA

« o 8 g }=\ . § § β K °=CH u, « W & o/jk]

I. 9 O G

is Φ S Λ Ο Ο « η η føm Ο ^ u 29

DK 152499B

-μ g* 4, oo æ co co

£ o 2 3 H

»Ss V| A VIA

• Λ & ‘ 00 00

td M f'O rvr <rH

+J 2 cn 3 ^ m HH N VIΛ

.S’ CO æ CO

•å S 2 a 3 p} S S Λ Λ Λ — Dl _

e 'ά S ™ S S

(¾ <ti ffl Λ £ H

μ -μ σ' r- Q) O H >-4 00 Η M Pi ° .. 00 h

T3 fe > H Al M

M

fij

> I

•H

1 n rn oo co oo „•5,2 CN 04 U (L) rH _I rn ~ ΗΗΠ Γ\ Λ 7 "

-μ H W 0) SO V|A A

<ΰ

ω S

+J

μ i

0 -H

Ή tfl ^ Λ (d m φ H 00 ^ H i—j H O m h W a) co ^

rH

a> λ -μ Π3 ^ * 00 00

fH O g CN CN

„ I “ ν,Λ

*iH

Η H

Π CN CO 00 00 ϋ CN CN ^

» < V I A

m o o u M O = ("z-o k o fT\ o ^ o vJ5 u i % u.

o=q-<j C ; °=(><3 S O CN w “ H g V 2 | § Λ *" *=<

-H H V V

o o 8" O O

fe ΐμ u —

Claims

10 K hvori 1 2 R og R kan være ens eller forskellige og betyder hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-12 carbonatomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med 2-12 15 carbonatomer, der eventuelt kan være substitueret én gang med en hydroxylgruppe, en alkoxy-, alkylmercapto-eller dialkylaminogruppe med 1-3 carbonatomer pr. alkylgruppe, en nitrilgruppe, en alkoxycarbonylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkoholdelen samt en phenyl- eller naph-20 thylgruppe, endvidere cycloalkyl med 3-6 carbonatomer og endvidere sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, og eventuelt et oxygen- eller svovlatom eller en 4 gruppe NR , danner en 3-7-leddet ring, der kan være substitueret 1-3 gange med alkylgrupper med 1-6 carbonato-25 mer eller alkenylgrupper med 2-6 carbonatomer, hydroxy1-grupper, alkoxy- og alkylmercaptogrupper med 1-3 carbonatomer, en alkoxycarbonylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkoholdelen, en nitrilgruppe samt en phenyl- eller naph-thylgruppe, og endvidere kan indeholde en dobbeltbinding, A

30 RJ betyder hydrogen, alkyl med indtil 3 carbonatomer, og 4 R betyder hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-12 carbonatomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med 2-6 carbonatomer, der eventuelt kan være substitueret 1-3 gange med hydroxyl, alkoxy- og alkylmercap-35 to- eller dialkylaminogrupper med 1-3 carbonatomer pr. al kylgruppe eller alkoxycarbonylgrupper med 1-4 carbonatomer i alkoholdelen, en cycloalkylgruppe med 3-7 carbona- O DK 152499B tomer, en phenyl-alkyl- eller naphthylalkylgruppe med indtil 4 carbonatomer i alkylgruppen samt en phenyl- eller naphthylgruppe eller en pyridin-, pyrimidin-, thiazol- eller benzthiazolkerne, endvidere en eventuelt med en phe-5 nyl- eller naphthylgruppe substitueret alkoxycarbonylgrup-pe med 1-4 carbonatomer i alkoholdelen, en alkanoylgrup-pe med 1-6 carbonatomer, en phenyl- eller naphthyl-car-bonylgruppe, en alkyl- eller phenyl- eller naphthyl(thio)-carbamoylgruppe, en alkyl- eller phenyl- eller naphthylsul-10 fonylgruppe samt en di-C^_^-alkylaminosulfonylgruppe, idet de ovennævnte phenyl- eller naphthylgrupper, kan være substitueret én eller to gange med halogen,. alkyl-, alkoxy-eller alkylmercaptogrupper med 1-3 carbonatomer, phenyl-oxy- og thiophénylgrupper samt trifluormethyl, nitro, ni-15 tril eller en carboxylsyreestergruppe med 1-4 carbonato mer i alkoholdelen, eller deres farmaceutisk anvendelige salte, kendetegnet ved, at a) pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyrer med den almene 20 formel II 0 COOH II · (id 25 1 hvori 3 R har den ovenfor angivne betydning, og X betyder en alkylmercapto- eller alkoxygruppe med 1-4 30 carbonatomer, omsættes med aminer med formlen III R\ NH (III) 1 hvori 1 2 R og R har den ovenfor angivne betydning, eller O DK 152499B b) pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyreestere med den almene formel IIa Rj 0 s coor ' (Ila) ' . A hvori 3 10. har den ovenfor angivne betydning, R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og X betyder et halogenatom, omsættes med aminer med formlen III i nærværelse af et syrebindende middel, hvorefter esteren forsæbes alkalisk, 15 eller c) 2-halogen-4-(N-2-alkoxycarbonylalkyl-N-cyclopropyl)--amino-pyrimidin-5-carboxylsyreestere med formlen VIII R3

20. COOR X N-(CHJ,C00R (VIII) A 3 25 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, og X betyder et halogenatom, omsættes med aminer med formlen III, de derved dannede forbindelser underkastes en ringslutning, og de fremstillede produkter dehydrogeneres og forsæbes , eller 30 d) 2-halogen-8-cyclopropyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyri-do[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyreestere med formlen IX R3 0 1^COOR 3a JUJLJ <IX) Λ DK 152499 B 3 O hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, og X betyder et halogenatom, omsættes med aminer med formlen III, hvorefter de dannede 2-amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,6,7,8--tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylsyreestere 5 dehydrogeneres og forsæbes. 10 15 20 25 30 35